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JP2729859B2 - 可逆性熱ゲル化水性医薬組成物 - Google Patents

可逆性熱ゲル化水性医薬組成物

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Publication number
JP2729859B2
JP2729859B2 JP6522964A JP52296494A JP2729859B2 JP 2729859 B2 JP2729859 B2 JP 2729859B2 JP 6522964 A JP6522964 A JP 6522964A JP 52296494 A JP52296494 A JP 52296494A JP 2729859 B2 JP2729859 B2 JP 2729859B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
agent
hydrochloride
composition
sodium
drug
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP6522964A
Other languages
English (en)
Inventor
正史 武内
浩恵 高橋
利枝 高橋
浩樹 丸山
宮子 福島
恵子 増田
徹 小熊
正義 後藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WAKAMOTO SEIYAKU KK
Original Assignee
WAKAMOTO SEIYAKU KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by WAKAMOTO SEIYAKU KK filed Critical WAKAMOTO SEIYAKU KK
Priority to JP6522964A priority Critical patent/JP2729859B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、薬効成分、メチルセルロース、クエン酸及
びポリエチレングリコール(以下PEGと略称する)を配
合した可逆性熱ゲル化水性医薬組成物、更に詳しくは該
水性医薬組成物が室温またはそれ以下で流動可能な液体
で哺乳動物の目や体腔に投与した場合または皮膚に塗布
した場合、哺乳動物の体温でゲル化し、それによって薬
効成分の生物学的利用能を増加せしめ長時間にわたり薬
効が持続する特性を有する水性医薬組成物に関する。
背景技術 これまで、治療を必要とする哺乳動物に薬効成分を効
率良く放出する水性医薬組成物として室温またはそれ以
下では液体で、哺乳動物の体温で半固体又はゲル化する
水性医薬組成物がいくつも開示されている。米国特許第
4,188,373号にはプルロニック〔商品名PLURONIC〕の水
性組成物が熱によってゲル化し、プルロニックの濃度を
調整することによって希望のゾル−ゲル転移温度が得ら
れる熱ゲル化水性医薬組成物が開示されている。また、
米国特許第4,474,751号、第4,474,752号、第4,474,753
号及び第4,478,822号には熱ゲル化水性医薬組成物を用
いた薬剤放出系が記載されている。これらの系の特徴は
pHおよび/またはイオン濃度ならびに重合体濃度を調整
することによってゾル−ゲル転移温度および/またはゲ
ルの硬さを変えることができることである。さらに最近
では、pH変化と温度上昇との同時変化により局所でゲル
化する水性医薬組成物(特許WO91/19481)が提案されて
いる。
しかしながら、これら上記の水性組成物に用いられて
いるゲル化物質はまだ治療を必要とする全ての部位での
安全性が確立されておらずかつ水性組成物中の重合体濃
度が高いので液体状態での粘度が高くなり治療を必要と
する部位(例えば目)によっては使用しにくいという難
点がある。特開昭62−181228にはイオン強度によるゾル
−ゲル相転移水性医薬組成物が開示されている。これは
前記の熱ゲル化水性医薬組成物に比べ、ゾル−ゲル相転
移を起こす物質の濃度を10〜100倍低い濃度におさえら
れること及び貯蔵中の環境温度の上昇によるゲル化の危
険性の無いことを特徴としているが、特定の部位(例え
ば目)にしか適用できない。
一方、メチルセルロース水溶液が加熱によりゲル化し
冷却によってゾル状態に戻る、すなわちゾル−ゲル相転
移が可逆的であることはよく知られており、その機構に
ついての研究はかなり行われている。
大場は、メチルセルロース水溶液を一定の速度で加熱
してゲルを生成させ、メチルセルロースの重合度や濃度
とゲル化温度との相関関係及びイオンの添加によるゲル
化温度の変化を報告している(函館工業高等専門学校紀
要 22号、113−120,1987)。しかしながら、哺乳動物
の体温付近でゲル化するメチルセルロース配合水性組成
物については何ら記載されていない。
またE.Heymannはメトキシル基含有率35.4%のメチル
セルロース水溶液(メチルセルロース濃度:1.6%)を用
いて塩との組み合わせによるゾルーゲル転移温度を測定
している。しかしながら、本発明者らの実験によれば本
発明に用いられるメチルセルロース(メトキシル基含有
率:26〜33%)では、塩濃度が0.2molのメチルセルロー
ス水溶液(メチルセルロース濃度:1.6%)では哺乳動物
の体温付近で全くゲル化しない。
発明の開示 本発明者らは、治療を必要とするすべての部位に適用
可能な安全性の確立しているゲル化物質を用いて室温ま
たはそれ以下で液体で哺乳動物の体温でゲル化する水性
医薬組成物を開発するため鋭意研究を重ねた結果、メチ
ルセルロース、クエン酸及びある範囲の分子量のPEGを
適当量配合することにより局所の温度でゲル化し、か
つ、投与後に不快感のない優れた水性医薬組成物が得ら
れることを見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は、薬理的治療または診断に用いら
れる有効量の薬剤を含有する可逆性熱ゲル化水性医薬組
成物であって、メチルセルロース(メトキシル基の含有
率が26〜33%の範囲であるもの)0.2〜2.1(W/V)%、
クエン酸1.2〜2.3(W/V)%、ポリエチレングリコール
0.5〜13(W/V)%と組成物のpHを3〜10の範囲に調製す
るために十分な量の医薬的に容認し得るpH調整剤を含有
することを特徴とする上記の組成物にかかるものであ
る。本発明の水性医薬組成物は、室温またはそれ以下で
流動性が良いので治療を必要とする部位に一定量を投与
又は塗布することが容易でかつ適用後速やかにゲル化す
るのですべての部位において薬剤の滞留性が良く、長時
間にわたり薬効を持続させることができる。
本発明の組成物の優れた特性の一つは、重合体である
メチルセルロースの濃度が低いので哺乳動物の体温より
低い温度では粘性の低い液体であり、治療を必要とする
哺乳動物と接触させたときは速やかに非常に高粘度の半
固体又はゲルを形成することである。更にもう一つの特
性は、低粘性の液体なので治療部位への到達が速くかつ
接触性が良いことである。さらにもう一つの特性は、眼
刺激性が無いので皮膚や体腔に用いた場合でも患者に与
える苦痛を最小限に止めることができることである。
本発明で用いられるメチルセルロース(メトキシル基
含有率:26%〜33%)は、その2%水溶液の20℃におけ
る粘度が13〜12,000ミリパスカル・秒の範囲のものであ
ればいずれのメチルレスロースでも単独または混合して
使用することができる。メトキシ基の含有率は水に対す
る溶解性の観点から26%から33%の範囲内が好ましい。
このようなメチルセルロースは信越化学工業(株)から
はメトローズSM15、同SM25、同SM100、同SM400、同SM15
00、同SM4000、同SM8000(数字は2%水溶液の20℃粘度
のミリパスカル・秒値)、松本油脂製薬工業(株)から
はマーポローズM又はダウケミカル社からはメトセルA
という商品名で販売されており、いずれも容易に入手す
ることができる。
本発明に用いられるPEGは、PEG−200、−300、−60
0、−1,000、−1,540、−2,000、−4,000、−6,000、−
20,000、−50,000、−500,000、−2,000,000及び−4,00
0,000の商品名で和光純薬工業(株)から又マクロゴー
ル−200、−300、−400、−600、−1,500、−1,540、−
4,000、−6,000、及び−20,000の商品名で日本油脂
(株)より販売されている。
本発明に用いられるPEGの重量平均分子量は300〜50,0
00が好ましく、1,000〜20,000が特に好ましい。重量平
均分子量が300より低い場合には局部でゲル化しにく
く、重量平均分子量が50,000より高いと液体状態での粘
度が高くなり好ましくない。2種以上のPEGを混合して
重量平均分子量を上記の至適範囲内に調整することも可
能である。
本発明の可逆性熱ゲル化水性医薬組成物の実施態様と
しては、メチルセルロースとクエン酸とPEGの濃度範囲
が以下の理由により限定される。
本発明に用いられるメチルセルロースの濃度は、0.2
〜2.1(W/V)%の範囲で、濃度が0.2(W/V)%より低い
場合は局所でのゲルは生成しにくく、また、2.1(W/V)
%より高い場合はゾルの粘度が高すぎて投与量が不正確
になるので好ましくない。
クエン酸の濃度は、1.2〜2.3(W/V)%の範囲で、濃
度が1.2(W/V)%より低い場合は局所でのゲルが生成し
にくく、また、濃度が2.3(W/V)%より高くなると眼刺
激の点で好ましくない。
PEGの濃度は0.5〜13(W/V)%の範囲で、濃度が0.5
(W/V)%より低い場合は局所でのゲルが生成しにくく
実用性に乏しく、また、13(W/V)%より高いとゾルの
粘度が高くなり好ましくない。
また組成物のゲル化温度は、室温またはそれ以下では
液体であり哺乳類の体温でゲル化することが所望される
ことから、約20℃〜約40℃であることが好ましい。
本発明の水性医薬組成物は、たとえば目、皮膚及び体
腔の疾患の治療又は診断に用いられる。本発明の組成物
に含まれる哺乳動物の目に施すことのできる薬剤又は診
断剤の例を以下に示す。化学療法薬としては、例えばア
ムホテリシンB、ノルフロキサシン、硝酸ミコナゾー
ル、オフロキサシン及びイドクスウリジン;抗生物質と
しては、例えばクロラムフェニコール、コリスチンメタ
ンスルホン酸ナトリウム、カルベニシリンナトリウム及
び硫酸ゲンタマイシン;抗アレルギー薬として3′−
(1H−テトラゾール−5−イル)オキサニリックアシド
(以下、MTCCと略す。)、フマル酸ケトチフェン及びク
ロモグリク酸ナトリウム;抗炎症薬としてリン酸ベタメ
タゾンナトリウム、デキサメタゾン、フルオロメトロ
ン、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化リゾチーム、ジ
クロフェナクナトリウム、プラノプロフェン、インドメ
タシン、酢酸コルチゾン、アズレン、アラントイン及び
イプシロン−アミノカプロン酸;縮瞳剤として塩酸ピロ
カルピン及びカルバコール;ビタミン類としてフラビン
アデニンジヌクレオチド、リン酸ピリドキサール及びシ
アノコバラミン;血管収縮薬として硝酸ナファゾリン及
び塩酸フェニレフリン;抗ヒスタミン剤としてマレイン
酸クロルフェニラミン及び塩酸ジフェンヒドラミン;散
瞳剤としてトロピカミド;緑内障治療薬としてマレイン
酸チモロール及び塩酸カルテオロール;白内障治療薬と
してグルタチオン及びピレノキシン;局所麻酔薬として
塩酸リドカイン及び塩酸オキシブプロカイン;眼科用診
断剤としてフルオレセインナトリウム;免疫抑制剤とし
てシクロスポリン及びアザチオプリン;代謝拮抗剤とし
てフルオロウラシル及びテガフール;充血除去剤として
塩酸エピネフリン;糖尿病性網膜症治療剤として〔5−
(3−チエニル)テトラゾール−1−イル〕酢散(以
下、TATと略す。);アミノ酸類としてコンドロイチン
硫酸ナトリウム及びアミノエチルスルホン酸;自律神経
剤としてメチル硫酸ネオスチグミン及びそれらの混合物
があげられるが、目の症状及び病巣の治療に他の薬剤を
使用することもできる。
本発明の組成物に含まれ哺乳動物の皮膚に施すことの
できる薬剤の例を以下に示す。寄生性皮膚疾患用剤とし
ては、ビフォナゾール、シッカニン、酢酸ビスデカリニ
ウム、クロトリマゾール及びサリチル酸;化膿性疾患用
剤としてスルファメトキサゾールナトリウム、エリスロ
マイシン及び硫酸ゲンタマイシン;消炎鎮痛剤としては
インドメタシン、ケトプロフェン、吉草酸ベンメタゾン
及びフルオシノロンアセトニド;鎮痒剤としてはジフェ
ンヒドラミン;局所麻酔剤としては塩酸プロカイン及び
塩酸リドカイン、外皮用殺菌消毒剤としてはヨウ素、ポ
ビドンヨード、塩化ベンザルコニウム及びグルコン酸ク
ロルヘキシジンがあげられる。
本発明の組成物に含まれる哺乳動物の体腔すなわち直
腸、尿道、鼻腔、膣、耳道、口腔または口窩に施すこと
ができる薬剤の例を以下に示す。抗ヒスタミン剤として
は塩酸ジフェンヒドラミン及びマレイン酸クロルフェニ
ラミン;生殖器官用剤としてはクロトリマゾール、硝酸
ナファゾリル、フマル酸ケトチフェン及び硝酸ミコナゾ
ール;耳鼻科用剤としては塩酸テトリゾリン;気管支拡
張剤としてはアミノフィリン;代謝拮抗剤としてはフル
オロウラシン;催眠鎮静剤としてはジアゼパム;解熱鎮
痛消炎剤としてはアスピリン、インドメタシン、スリン
ダク、フェニルブタゾン及びイブプロフェン;副腎ホル
モン剤としてはデキサメタゾン、トリアムシノロン及び
ヒドロコルチゾン;局所麻酔剤としては塩酸リドカイ
ン;化膿疾患用剤としてはスルフィソキサゾール、カナ
マイシン、トブラマイシン及びエリスロマイシン;合成
抗菌剤としてはノルフロキサシン及びナリジクス酸があ
げられる。
有効薬剤の含有量は、薬剤の種類により異なるが、一
般的には約0.001%から10重量%の範囲内であることが
好ましい。
本発明の組成物に用いられるpH調整剤としては塩酸、
硫酸、ホウ酸、リン酸、酢酸などの種類、水酸化ナトリ
ウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミンなどの塩基類があげられる。
本発明の水性医薬組成物は必要に応じて医薬的に容認
し得る緩衝剤、塩、保存剤及び可溶化剤などを含むこと
ができる。保存剤としては塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウムおよびグルコン酸クロルヘキシジンなど
の逆性石鹸類、メチルパラベン、エチルパラベン、プロ
ピルパラベン及びブチルパラベンなどのパラベン類、ク
ロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジ
ルアルコールなどのアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリ
ウム、ソルビン酸及びソルビン酸ナトリウムなどの有機
酸及びその塩類が使用できる。また、界面活性剤かキレ
ート剤を適宜加えることもできる。これらの成分は一般
に約0.001〜2重量%、好ましくは約0.002〜1重量%の
範囲で用いられる。緩衝剤としてはリン酸、ホウ酸、酢
酸、酒石酸、乳酸及び炭酸などの酸のアルカリ金属塩
類、グルタミン酸、イプシロンアミノカプロン酸、アス
パラギン酸、グリシル、アルギニン及びリジンなどのア
ミノ酸類、タウリン、トリスアミノメタンなどがあげら
れる。これらの緩衝剤は組成物のpHを3〜10に維持する
のに必要な量を組成物に加える。
可溶化剤としては、ポリソルベート80、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油及びシクロデキストリンがあげら
れ、0〜15重量%の範囲で用いられる。
本発明の水性医薬組成物の製法は、特に限定されるも
のではないが、例えばクエン酸塩とPEGを滅菌精製水に
溶解し、その溶液のpHをpH調整剤で調整し、薬剤と必要
により保存剤を加えた後、予め滅菌精製水にメチルセル
ロースを溶解した溶液を加え、再度pHを調整し、滅菌精
製水でメスアップし氷冷しながら混合物を攪拌する。必
要ならばこの後に各種の添加剤、例えば緩衝剤、塩及び
保存剤が加えられる。また薬剤が難溶性又は不溶性であ
る場合には、懸濁させるか又は可溶化剤で可溶化させて
使用する。
図面の簡単な説明 図1は水性組成物中のメトローズ濃度およびpHとゲル
化温度との関係を示す。縦軸はメトローズSM400濃度
((W/V)%)を、横軸はpHを表す。
図2は水性組成物の点眼後の家兎血中濃度と時間との
関係を示す。縦軸はチモロール濃度(ng/ml)を、横軸
は時間(hr)を表す。
発明を実施するための最良の形態 以下の実施例は、本発明の様々な態様を説明するもの
であり、本発明の範囲を限定するものではない。
〔実施例〕
実施例1 滅菌精製水50mlにクエン酸2.3g、ポリエチレングリコ
ール4000(重量平均分子量3000、和光純薬工業(株)
製)6.0g、クロロブタノール0.5gを溶解させる。これ
に、イドクスウリジン0.1gを3N水酸化ナトリウム10mlに
溶解させたものとメトローズSM400(信越化学工業
(株)製)0.5gを25mlの滅菌精製水に溶解させたものを
加える。3N水酸化ナトリウムでpHを6.0に調整し、滅菌
精製水で100mlにメスアップし、氷冷しながらよく攪拌
して溶解させ点眼剤とする。
実施例2 滅菌精製水50mlにクエン酸2.3g、ポリエチレングリコ
ール4000 6.0gを溶解させ、3N水酸化ナトリムウでpH5.
0に調整する。これにノルフロキサシン0.3g、塩化ベン
ザルコニウム0.005gを加え、さらに、メトローズSM400
0.5gを25mlの滅菌精製水に溶解させたものを加える。
3N水酸化ナトリウムでpHを5.5に調整し、滅菌精製水で1
00mlにメスアップし、氷冷しながらよく攪拌して溶解さ
せ点眼剤とする。
実施例3〜6 実施例2に従い、同様の方法で、第1表に示す組成の
点眼剤とする。
実施例7 約60℃に予熱した滅菌精製水50mlにメチルパラベン0.
026g、プロピルパラベン0.014gを加え、よく攪拌して溶
解する。この液を室温まで冷却した後、クエン酸2.3g、
ポリエチレングリコール4000 6.0g、クロロブタノール
0.25gを加えて溶解させ、モノエタノールアミンでpHを
5.0に調整する。これに、MTCC0.1gを加え、さらに、メ
トローズSM400 0.5gを25mlの滅菌精製水に溶解したも
のを加える。モノエタノールアミンでpHを5.5に調整
し、滅菌精製水で100mlにメスアップし、氷冷しながら
よく攪拌して溶解させ点眼剤とする。
実施例8 実施例7に従い、同様の方法で、表1に示す組成の点
眼剤とする。
実施例9 滅菌精製水50mlにプラノプロフェン0.1g、クエン酸2.
3g、ポリエチレングリコール4000 6.0gを加えよく攪拌
し、モノエタノールアミンでpHを6.5に調整する。これ
に塩化ベンザルコニウム0.005gを加え、さらに、メトロ
ーズSM400 0.5gを25mlの滅菌精製水に溶解したものを
加える。モノエタノールアミンでpHを7.4に調整し、滅
菌精製水で100mlにメスアップし、氷冷しながらよく攪
拌して溶解させ点眼剤とする。
実施例10 約60℃に予熱した滅菌精製水50mlにメチルパラベン0.
026g、プロピルパラベン0.014gを加え、よく攪拌して溶
解する。この液を室温まで冷却した後、硝酸ナファゾリ
ン0.05g、クエン酸三ナトリウム二水和物3.5g、ポリエ
チレングリコール4000 6.0gを加えて溶解する。これ
に、メトローズSM400 0.5gを25mlの滅菌精製水に溶解
したものを加えてよく攪拌する。1N塩酸でpHを5.8に調
整し、滅菌精製水で100mlにメスアップし、氷冷しなが
らよく攪拌して溶解させ点眼剤とする。
実施例11〜13 実施例10に従い、同様の方法で、表1に示す組成の点
眼剤とする。
実施例14 滅菌精製水50mlにマレイン酸チモロール0.34g、クエ
ン酸三ナトリウム二水和物3.5g、ポリエチレングリコー
ル4000 6.0g、塩化ベンザルコニウム0.005gを加えて溶
解する。これに、メトローズSM400 0.5gを25mlの滅菌
精製水に溶解したものを加えてよく攪拌する。1N塩酸ま
たは1N水酸化ナトリウムでpHを6.8に調整し、滅菌精製
水で100mlにメスアップし、氷冷しながらよく攪拌して
溶解させ点眼剤とする。
実施例15〜19 実施例14に従い、同様の方法で、表1に示す組成の点
眼剤とする。
実施例20〜22 実施例14に従い、同様の方法で、表1に示す組成の皮
膚科用剤とする。
実施例23 実施例10に従い、同様の方法で、表1に示す組成の皮
膚科用剤とする。
実施例24〜31 実施例14に従い、同様の方法で、表1に示す組成の体
腔用剤とする。
試験例1(メトローズ濃度、pHとゲル化濃度) 滅菌精製水50mlにクエン酸三ナトリウム二水和物3.5
g、ポリエチレングリコール4000 6.0gを溶解させ、メ
トローズSM400 0.3〜2.0gを25mlの滅菌精製水に溶解さ
せたものを加え、3N塩酸または3N水酸化ナトリウムでpH
を3.0〜10.0に調整し、滅菌精製水で100mlにメスアップ
し、氷冷しながらよく攪拌して溶解させ、水性組成物を
調製した。その各水性組成物に関しゲル化温度を測定し
た。得られた結果を図1に示す。
試験例2(ヒト使用感試験) 滅菌精製水50mlにクエン酸1.9〜2.9g、ポリエチレン
グリコール4000 4.2gを溶解させ、3N水酸化ナトリウム
でpHを6.8に調整し、滅菌精製水で100mlにメスアップ
し、氷冷しながらよく攪拌して溶解させ、水性組成物1
〜4を調製した。また、滅菌精製水50mlにクエン酸1.9
〜2.9g、ポリエチレングリコール4000 4.2gを溶解さ
せ、ジエタノールアミンでpHを6.0に調整する。これに
メトローズSM400 0.7gを25mlの滅菌精製水に溶解させ
たものを加え、ジエタノールアミンでpHを6.8に調整
し、滅菌精製水で100mlにメスアップし、氷冷しながら
よく攪拌して溶解させ、水性組成物5〜8を調製した。
その各水性組成物の眼刺激性に関し、パネル20名にて
官能試験を行った。評価基準は「無刺激」を「−」、
「わずかにしみる」を「+」、「しみる」を「++」と
した。同試験の結果を表2、3に示す。
表2、3の結果から明らかなように、クエン酸塩の種
類に係わらずクエン酸の濃度を2.5(W/V)%以上にした
ときは眼刺激が生じる。それに対し、本発明の水性組成
物に眼刺激は無かった。
試験例3(家兎房水移行試験) 実施例14においてメチルセルロース、クエン酸ナトリ
ウム、PEGを加えず、代わりに塩化ナトリウム0.9gを加
えたものを調製し、水性組成物9とした。また、実施例
14においてPEGを加えないものを調製し、水性組成物10
とした。実施例14、水性組成物9及び10の房水移行性に
関し、雄性白色家兎(体重2.5〜3.5kg)を1群6眼とし
て用い試験した。家兎に50μl点眼し、投与後10分、30
分、1時間、2時間、4時間の房水中チモロール濃度を
測定した。同試験の結果を表4に示す。
表4の結果から明らかなように、本発明の水性組成物
は、局所でゲル化しない点眼液に比べ長時間、高濃度を
維持した。
試験例4(家兎血中移行試験) 実施例14、水性組成物9の血中移行性に関し、雄性白
色家兎(体重2.5〜3.5kg)を1群、5〜6羽として用い
試験した。家兎に50μl点眼し、投与後10分、30分、1
時間、2時間、4時間、6時間の血中チモロール濃度を
測定した。同試験の結果を図2に示す。
図2の結果から明らかなように、本発明の水性組成物
は、局部でゲル化しない点眼液に比べ、チモロールの血
中移行を抑制し、全身系での副作用を低減させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 丸山 浩樹 東京都中央区日本橋室町1丁目5番3号 わかもと製薬株式会社内 (72)発明者 福島 宮子 東京都中央区日本橋室町1丁目5番3号 わかもと製薬株式会社内 (72)発明者 増田 恵子 東京都中央区日本橋室町1丁目5番3号 わかもと製薬株式会社内 (72)発明者 小熊 徹 東京都中央区日本橋室町1丁目5番3号 わかもと製薬株式会社内 (72)発明者 後藤 正義 東京都中央区日本橋室町1丁目5番3号 わかもと製薬株式会社内

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】薬理的治療または診断に用いられる有効量
    の薬剤を含有する可逆性熱ゲル化水性医薬組成物であっ
    て、メチルセルロース(メトキシル基の含有率が26〜33
    %の範囲であるもの)0.2〜2.1(W/V)%、クエン酸1.2
    〜2.3(W/V)%、ポリエチレングリコール0.5〜13(W/
    V)%と組成物のpHを3〜10の範囲に調整するために十
    分な量の医薬的に容認し得るpH調整剤を含有することを
    特徴とする上記の組成物。
  2. 【請求項2】薬理的に有効な薬剤が化学療法薬、抗生物
    質、抗アレルギー薬、抗炎症薬、縮瞳剤、ビタミン類、
    血管収縮薬、抗ヒスタミン剤、散瞳剤、緑内障治療薬、
    白内障治療薬、局所麻酔薬、眼科用診断剤、免疫抑制
    剤、代謝拮抗剤、充血除去剤、自律神経剤、糖尿病性網
    膜症治療剤、アミノ酸類、およびそれらの混合物からな
    る群より選ばれる請求項1記載の眼科用水性医薬組成
    物。
  3. 【請求項3】薬剤がアムホテリシンB、ノルフロキサシ
    ン、硝酸ミコナゾール、オフロキサシン、イドクスウリ
    ジン、クロラムフェニコール、コリスチンメタンスルホ
    ン酸ナトリウム、カルベニシリンナトリウム、硫酸ゲン
    タマイシン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナ
    トリウム、3′−(1H−テトラゾール−5−イル)オキ
    サニリックアシド、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デ
    キサメタゾン、フルオロメトロン、グリチルリチン酸ジ
    カリウム、塩化リゾチーム、ジクロフェナクナトリウ
    ム、プラノプロフェン、インドメタシン、酢酸コルチゾ
    ン、アズレン、アラントイン、イプシロン−アミノカプ
    ロン酸、塩酸ピロカルピン、カルバコール、フラビンア
    デニンジヌクレオチド、リン酸ピリドキサール、シアノ
    コバラミン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、
    マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミ
    ン、トロピカミド、マレイン酸チモロール、塩酸カルテ
    オロール、グルタチオン、ピレノキシン、塩酸オキシブ
    プロカイン、塩酸リドカイン、フルオレセインナトリウ
    ム、シクロスポリン、アザチオプリン、フルオロウラシ
    ル、テガフール、塩酸エピネフリン、メチル硫酸ネオス
    チグミン、〔5−(3−チエニル)テトラゾール−1−
    イル〕酢酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムからなる化
    合物の群より選ばれる請求項2記載の組成物。
  4. 【請求項4】化学療法薬がイドクスウリジンまたはノル
    フロキサシン、抗生物質が硫酸ゲンタマイシン、抗アレ
    ルギー薬が3′−(1H−テトラゾール−5−イル)オキ
    サニリックアシドまたはクロモグリク酸ナトリウム、抗
    炎症薬がリン酸ベタメタゾンまたはプラノプロフェン、
    ビタミン類がフラビンアデニンジヌクレオチド、局所麻
    酔薬が塩酸リドカイン、血管収縮薬が硝酸ナファゾリ
    ン、縮瞳薬がピロカルピン塩酸塩、緑内障治療薬がマレ
    イン酸チモロール、白内障治療薬がピレノキシン、免疫
    抑制剤がシクロスポリン、代謝拮抗剤がフルオロラウシ
    ル、眼科用診断薬がフルオレセインナトリウム、散瞳薬
    がトロピカミド及び糖尿病性網膜治療剤が〔5−(3−
    チエニル)テトラゾール−1−イル〕酢酸である請求項
    2記載の組成物。
  5. 【請求項5】薬理的に有効な薬剤が寄生性皮膚疾患用
    剤、化膿性疾患用剤、消炎鎮痛剤、鎮痒剤、局所麻酔剤
    及び外皮用殺菌消毒剤からなる群より選ばれる請求項1
    記載の局所または皮膚科用水性医薬組成物。
  6. 【請求項6】薬剤がクロトリマゾール、サリチル酸、ビ
    フォナゾール、シッカニン、酢酸ビスデカリニウム、ス
    ルファメトキサゾールナトリウム、エリスロマイシン、
    硫酸ゲンタマイシン、インドメタシン、ケトプロフェ
    ン、ジフェンヒドラミン、塩酸プロカイン、塩酸リドカ
    イン、ヨウ素、ポビドンヨード、塩化ベンザルコニウ
    ム、グルコン酸クロルヘキシジン、吉草酸ベタメタゾ
    ン、フルオシノロンアセトニドからなる化合物より選ば
    れる請求項5記載の組成物。
  7. 【請求項7】寄生性皮膚疾患用剤がクロトリマゾール、
    化膿性疾患用剤が硫酸ゲンタマイシン、消炎鎮痛剤がイ
    ンドメタシン、鎮痒剤がジフェンヒドラミン、局所麻酔
    剤が塩酸リドカイン及び外皮用殺菌消毒剤がポビドンヨ
    ードである請求項5記載の組成物。
  8. 【請求項8】薬理的に有効な薬剤が抗ヒスタミン剤、生
    殖器官用剤、耳鼻科用剤、気管支拡張剤、代謝拮抗剤、
    催眠鎮痛剤、解熱鎮痛消炎剤、副腎ホルモン剤、局所麻
    酔剤、化膿性疾患用剤、及び合成抗菌剤並びにそれらの
    混合物からなる群から選ばれる請求項1記載の体腔に投
    与するための水性医薬組成物。
  9. 【請求項9】薬剤が塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン
    酸クロルフェニラミン、クロトリマゾール、硝酸ミコナ
    ゾール、塩酸テトリゾリン、硝酸ナファゾリン、フマル
    酸ケトチフェン、アミノフィリン、フルオロウラシル、
    ジアゼパム、アスピリン、インドメタシン、スリンダ
    ク、フェニルブタゾン、イブプロフェン、デキサメタゾ
    ン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、塩酸リドカ
    イン、スルフィソキサゾール、カナマイシン、トブラマ
    イシン、エリスロマイシン、ノルフロキサシン及びナリ
    ジクス酸からなる化合物より選ばれる請求項8記載の組
    成物。
  10. 【請求項10】抗ヒスタミン剤が塩酸ジフェンヒドラミ
    ン、生殖器官用剤が硝酸ミコナゾール、耳鼻科用剤が塩
    酸テトリゾリン、気管支拡張剤がアミノフィリン、代謝
    拮抗剤がフルオロウラシル、催眠鎮静剤がジアゼパム、
    解熱鎮痛剤がインドメタシン、副腎ホルモン剤がデキサ
    メタゾン、局所麻酔剤が塩酸リドカイン、化膿性疾患用
    剤がエリスロマイシン及び合成抗菌剤がノルフロキサシ
    ンである請求項8記載の組成物。
  11. 【請求項11】メチルセルロースの2.0%水溶液が20℃
    において粘度13〜12,000ミリパスカル・秒である請求項
    1記載の組成物。
  12. 【請求項12】ポリエチレングリコールが重量平均分子
    量300〜50,000である請求項1記載の組成物。
  13. 【請求項13】組成物のゲル化温度が約20℃〜約40℃
    で、該組成物がこの温度よりも低い温度で液体である請
    求項1記載の組成物。
  14. 【請求項14】医薬的に容認しえる緩衝剤、塩、保存剤
    及び可溶化剤の少なくとも1種を包含している請求項1
    記載の組成物。
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