CN100463668C

CN100463668C - 可逆性热凝胶化水性药物组合物

Info

Publication number: CN100463668C
Application number: CNB2005100434124A
Authority: CN
Inventors: 凌沛学; 张建强; 张玲; 董爱梅; 祝美华; 张新房
Original assignee: Individual
Current assignee: Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Priority date: 2005-05-09
Filing date: 2005-05-09
Publication date: 2009-02-25
Anticipated expiration: 2025-05-09
Also published as: CN1706365A

Abstract

可用于药理性治疗或诊断的眼科用，鼻腔用及其他体腔用和皮肤科用的可逆性热凝胶化水性药物组合物。该组合物由不同作用的有效量药物、一定浓度的甲基纤维素、多价酸盐以及pH调节剂等组成，具有给药或涂布前为流动性强的液体，给药或涂布后在局部的体温下迅速凝胶化的特征。

Description

可逆性热凝胶化水性药物组合物

技术领域：

本发明涉及含有一种药效成份，以甲基纤维素和多价酸盐的组合为基质的可逆性热凝胶化水性药物组合物。其特征在于该水性药物组合物在低于室温或室温下为可流动的液体，用在人体和其他哺乳动物的需治疗部位时，由于温度上升达到体温或接近体温，可较短时间内实现凝胶化，由此具有延长药效成份在用药部位的滞留时间，增加药效成份的生物学利用度，延长药效持续时间的特点。

背景技术：

根据相关资料的调查和检索，发现目前溶胶——凝胶的变化基于三种不同的机制，分别为温度，pH值和离子强度。这些系统的特征是：随着温度，pH值和/或离子浓度的变化，由此可以引起溶胶——凝胶的变化。其中，近年来公开过多种在室温或室温以下为液体，在人体温下为半固体或凝胶化的水性药物组合物。美国专利第4188373号中公开了Pluronic(商品名PLURONIC)的水性组合物因热而凝胶化，调整Pluronic的浓度，由此得所希望的溶胶——凝胶转移温度的热凝胶化水性药物组合物。另外，美国专利4474751号，第4474752号，第4474753号和第4478822号中记载了采用该热凝胶化水性药物组合物的药剂释放系统。但是，该基质应用浓度较高，在室温及室温以下温度时即有一定粘度，应用到眼部、鼻腔等部位有困难，不方便，而且该系统需要大量的聚合物，是某些敏感部位如眼部所不能忍受的。

pH值变化敏感型凝胶是在用药后，因用药部位的pH值而形成凝胶。但是基质与用药部位的pH差别必然导致用药部位的刺激和不适感，因此不易为患者接受。同时出现了因pH变化和温度上升同时变化而在局部凝胶化的水性药物组合物(专利WO91/19481)。

特开昭62—181228中公开了依离子强度产生的溶胶——凝胶相转移水性药物组合物。中国在ZL86106631.5中公布了依离子强度增加而胶凝用于眼科的组合物。与前面的热凝胶化水性药物组合物相比，引起溶胶——凝胶相转移的物质浓度降低了10～100倍，并且具有贮藏过程中随环境温度上升没有凝胶化的危险性的特点，但只适用于特定部位(例如眼)。而且，该系统要应用于药物和临床还受到了载体质量的限制，目前尚无药用规格的辅料载体，其安全性还需进一步验证。

因此，相对而言，热敏型凝胶是目前较为理想的。

甲基纤维素水溶液加热凝胶化而冷却则恢复溶胶状态，即溶胶——凝胶相转移是可逆的，这也是可逆性热凝胶的特点。

中国专利93121431.9公开了利用甲基纤维素(甲氧基含有率范围为26～33％)0.2～2.0％(W/V)，柠檬酸1.2～2.3％(W/V)和聚乙二醇0.5～13％(W/V)可实现低于室温或室温下为液体，在人体温下凝胶化的水性药物组合物。

甲基纤维素水溶液受热凝胶化的温度受很多因素影响，其中包括盐离子浓度，这是众所周知的事实，已被多版药剂学教科书认为是甲基纤维素作为药用材料的特性之一。日本文献报道了以一定速度加热甲基纤维素水溶液生成凝胶，甲基纤维素的聚合度和浓度与凝胶化温度的相互关系以及离子添加产生的凝胶化温度的变化。然而，关于人体温附近凝胶化的甲基纤维素配合水性组合物却没有任何记载。

另外，E.Heymann测定了采用甲氧基含有率35.4％的甲基纤维素水溶液(甲基纤维素浓度1.6％)，在不同的盐离子浓度影响下的溶胶——凝胶的转移温度。但未研究在哺乳动物体温附近的凝胶化情况，也未研究可应用的具体的盐的影响。而且该文献中应用的甲基纤维素的甲氧基含有率偏高，超过了中国药典规定的甲氧基含有率为27～32％的范畴，其安全性有待进一步验证。而且根据我们的研究，甲基纤维素在不同盐离子浓度影响下的溶胶——凝胶转移温度可能与甲氧基含有率的多少有关，因此使用药典规定的甲基纤维素，其结果可能不同。这得到了实验的证明：有后人根据该文献，采用甲基纤维素(甲氧基含有率26～30％)，盐浓度为0.2mol的甲基纤维素水溶液(甲基纤维素浓度为1.6％)在人体温附近未完成凝胶化。

发明内容：

我们根据甲基纤维素的这—特性，使用符合规定的甲基纤维素和盐，优选出效果较好的人体可应用的盐(以多价酸盐效果较好，包括枸橼酸盐、酒石酸盐和磷酸盐，其中以前两者的效果最为理想)，并调节甲基纤维素和盐的浓度使这种组合具有在人体温附近可以快速胶凝的特点，并成功地应用到药物制剂中，尚属第一次。而相对于专利93121431.9，我们的组合物仅包含两种主要成份——甲基纤维素和多价酸盐，两者均是来源广泛，质量可控，安全有保障的药用辅料，可广泛应用于眼部，鼻腔等多种体腔和皮肤等部位。本组合物不含有聚乙二醇，减少了组份，节省了资源，降低了成本，保证了安全性，也减少了药物中的聚合物含量，相对地提高了患者的依从性。而且经过试验证明，在我们所采用的药物范围内，其成凝胶特性更加优越。在相同条件下，成凝胶时间更短，成凝胶温度和凝胶硬度更加适宜于人各部位给药。

本发明采用可适用于需要治疗的全部部位的安全性确立的凝胶化物质来开发和优化室温或低于室温时为液体，在人体温下凝胶的水性药物组合物。反复锐意研究的结果得到：甲基纤维素，多价酸盐以适当量配合可使室温或低于室温时为液体的水性药物组合物在人局部体温温度下凝胶化，且给药后没有不适感，于是完成了本发明。

作为本发明的可逆性热凝胶化水性药用组合物的实施形式，依据以下理由对甲基纤维素和多价酸盐的浓度范围进行限定。

甲基纤维素的粘度依20℃条件下测定2％(W/V)的甲基纤维素水溶液而测得。用于本发明的甲基纤维素的粘度范围为3～4000MPa·S，优选5～400MPa·S，更优选10～50MPa·S。根据中华人民共和国药典规定，药用辅料甲基纤维素的甲氧基含有率在27～32％，因此可用于本发明的甲基纤维素的甲氧基含有率应在这个范围内。其使用浓度在1.0～5.0％(W/V)的范围内。浓度低于1.0％(W/V)时，在局部很难生成凝胶，而高于5.0％(W/V)时，溶液的粘度过高，使用时给药量不准确，使用起来也不方便。以2.0％～4.0％(W/V)范围内效果较好，在3.0％～3.5％(W/V)范围内效果最好。

多价酸盐的浓度依盐的种类和应用的部位不同而做具体的介定。在眼部和鼻腔等要考虑渗透压的部位中，多价酸盐的浓度不能使制剂的渗透压超过等渗渗透压×120％。因此在这些部位中，酒石酸盐(C₄H₄O₆M·2H₂O)、磷酸盐(MPO₄·12H₂O)、枸橼酸盐(MC₆H₅O₇·2H₂O)和硼酸盐(MB₄O_7·10H₂O)的浓度范围分别定为2.0～4.0％(W/V)，1.0～6.0％(W/V)，2.0～4.0％(W/V)，1.0～3.0％(W/V)的范围内。浓度低于2.0％、1.0％、2.0％、1.0％(W/V)时在人体温附近很难生成凝胶，而浓度高于4.0％、6.0％、4.0％、3.0％(W/V)时，盐浓度增大导致制剂渗透压超过人体可忍受的±20％等渗范围，对眼部，鼻腔等部位的刺激性增大，患者依从性差；而且成凝胶温度降低，在室温下粘度增加导致其在位凝胶的特点难以发挥，而且贮存困难。使用浓度分别在2.5％～4.0％(W/V)，2.0％～5.0％(W/V)，2.5％～4.0％(W/V)，1.2％～2.8％(W/V)范围内效果较好，而分别在3.2％～3.8％(W/V)，3.0％～4.0％(W/V)，3.2％～3.8％(W/V)，1.8％～2.5％(W/V)范围内效果最好。

在皮肤等不受渗透压影响的部位，多价酸盐的浓度范围可以更大一些。考虑实际的应用需要，将酒石酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐和硼酸盐的浓度范围分别定为2.0％～15％、1.0％～10.0％、2.0％～15％、1.0％～4.0％(W/V)。浓度低于2.0％、1.0％、2.0％、1.0％(W/V)时在人体温附近很难生成凝胶，而浓度太高时，成凝胶温度降低，在室温下粘度增加导致其在位凝胶的特点难以发挥，而且贮存困难，造成不必要的浪费。使用浓度分别在3.0％～12.0％(W/V)，2.0％～8.0％(W/V)，3.0％～12.0％(W/V)，1.5％～3.5％(W/V)范围内较好，而分别在4.0％～10.0％(W/V)，3.0％～6.0％(W/V)，4.0％～10.0％(W/V)，2.0％～3.0％(W/V)范围内效果最好。

经过多次的试验发现，酒石酸钠、钾等酒石酸盐，磷酸钠、钾等磷酸盐，枸橼酸钠、钾等枸橼酸盐和硼酸钠、钾等硼酸盐等多价酸盐与甲基纤维素配伍均能够达到良好的可逆化热凝胶特性。其中枸橼酸盐和酒石酸盐的刺激性稍小，成凝胶效果稍好，其中以枸橼酸盐为更好；进一步，钠盐的刺激性较钾盐更小，因此以枸橼酸钠效果最好。在应用中，可根据具体的用药部位的要求和成凝胶效果来选择多价酸盐的种类，并调节多价酸盐和甲基纤维素的浓度来达到体温附近成凝胶的最佳效果。

另外，由于期望在室温或室温以下为液体，在人的体温附近凝胶化，所以组合物的凝胶化温度为约25℃～约40℃较适宜。

为考察该药物组合物的基质“溶液—凝胶”随温度转变的特性，选择两种组份的浓度(甲基纤维素浓度为3.5％，枸橼酸钠浓度为3.5％)制备一基质。该基质在0℃保存两个小时后，根据药典黏度的测定方法，应用平氏黏度计测量该基质在5、10、15、20、25、30、32、33、34℃下保存10、20、30min后的黏度变化。发现从30℃开始，基质的黏度开始大幅增加，并随温度的升高和保存时间的延长而增加迅速。将黏度大幅增加的基质样本再放置于0℃保存，其黏度又迅速降低至初始值，即说明基质又恢复至溶液状态。试验结果说明该基质的“溶液—凝胶”随温度转变的特性良好。

根据上述各组份的浓度范围，选择一个适用于马来酸噻吗洛尔滴眼液的处方，如下：甲基纤维素浓度3.5％，枸橼酸钠浓度3.5％，用枸橼酸调节pH值到6.8左右，制备0.5％马来酸噻吗洛尔凝胶型滴眼液，与购买的进口日本的93121431.9专利产品0.5％马来酸噻吗洛尔凝胶型滴眼液(RYSMON^TG)比较两者的成凝胶特性。

在30℃恒温水浴中，保温20min，两者均未成凝胶，但我们产品的粘度明显比进口产品粘度大，有胶凝趋势，而进口产品流动性仍和液体一样。在33℃恒温水浴中，保温20min，我们产品可实现胶凝，取出后轻轻倒转，凝胶不向下滑和变形；而进口产品的粘度较以前增大，也出现乳光，但取出后轻轻倒转，1min内即可滑落。从而认为以我们的基质和方法制备的0.5％马来酸噻吗洛尔凝胶型滴眼液的在位成凝胶特性，包括成凝胶温度和凝胶硬度均好于日本的专利产品RYSMON^TG。

在人的眼部，鼻腔的温度均约在32～34℃之间，因此33℃恒温水浴中静置20min是应用的理想情况，成凝胶试验结果也是最理想的。因此，认为我们的基质在人应用时可以在体温附近较快地形成凝胶但不会因为凝胶硬度太大而有不舒适的感觉。因此认为我们的基质特性比专利93121431.9的更加优越。

本发明的水性药物组合物可用于例如眼，鼻腔以及其他体腔和皮肤疾病的治疗和诊断。

本发明组合物中含有的可施用于人眼部的药剂或诊断剂的例子如下所示。作为抗生素的例如红霉素，氯霉素，甲磺酸钠，庆大霉素，四环素，林可霉素，克林霉素，两性霉素B，诺氟沙星，硝酸双氯苯咪唑，氟洛沙星，克霉唑，特比萘芬，利福平，阿昔洛韦，碘苷和三氟胸苷；作为抗过敏药的例如3—(1H-四唑—5—基)苯胺羰酸(以下简称MTOC)，富马酸酮替芬，色甘酸钠，诺朵腈酸，奥帕他定，非尼拉敏，左卡巴斯汀；作为消炎药的倍他米松，地塞米松，氟甲龙，甘草次酸二钾，溶菌酶，二氟苯胺乙酸钠，吡喃洛芬，消炎痛，醋酸皮质酮，尿囊素，6—氨基乙酸，双氯酚酸钠，酮咯酸；作为缩瞳剂的例如毛果芸香碱，碳酰胆碱；作为维生素类的黄素腺嘌呤二核苷酸，磷酸吡哆醛，维生素B12；作为血管收缩药的例如萘甲唑啉，苯福林，羟甲唑啉，四氢唑啉，噻洛唑啉；作为抗组胺剂的朴尔敏，苯海拉明；作为散瞳剂的例如托品酰胺，羟苯丙胺，阿托品，东莨菪碱，丙胺太林，乙酰环戊苯，去氧肾上腺素；作为青光眼治疗药的例如噻吗心安，卡得心安，溴莫尼定，阿洛尼定，美托洛尔，卡替洛尔，倍他洛尔，胍乙啶，多佐胺，布吲佐胺，拉坦前列素，乌诺前列酮；作为白内障治疗药的例如谷胱甘肽，卡他林，法可林，索比尼尔；作为局部麻醉药的例如利多卡因，丁氧普鲁卡因，布比卡因；作为眼科用诊断剂的例如荧光素钠；作为免疫抑制剂的例如环孢子菌素，硫唑嘌呤，丝裂霉素；作为代谢拮抗剂的例如氟尿嘧啶，呋氟尿嘧啶，氨甲蝶呤；例如充血去除剂的例如肾上腺素；例如糖尿病网膜治疗剂的例如〔5-(3-噻吩基)-四唑-1-基〕乙酸(以下简称TAT)；作为氨基酸类的硫酸软骨素钠，磺酸氨基乙酸；作为自律神经剂的例如甲基硫酸新斯的明。以及上述的混合物，还可使用其他的治疗眼部病症核病灶的药剂。

本发明组合物中含有的可施用于人鼻腔的药剂的例子如下所示。作为抗生素的例如新霉素，链霉素，氯霉素，庆大霉素，卡那霉素，呋喃西林，氟哌酸，磺胺甲基异恶唑，莫匹罗星；作为抗组胺剂的例如阿伐斯汀，咪唑斯汀，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，氯马斯汀，依巴斯汀，氯雷他定，西替利嗪，特非那定，氯苯那敏，茶苯海明，赛庚啶，苯茚胺，曲吡那敏，曲普利定，阿司咪唑；作为抗过敏消炎的例如色甘酸钠，富马酸酮替芬，扎普司特，曲安奈德，莫米松，氟替卡松，布地奈德，醋酸可的松，醋酸泼尼松龙，地塞米松，强的松龙，倍他米松，氟尼缩松；作为局部麻醉剂的例如丁卡因，普鲁卡因；作为血管收缩药和减充血剂的例如麻黄素，萘甲唑啉，羟甲唑啉，四氢唑啉，茚唑啉，噻洛唑啉，丁苄唑啉；作为氨基酸类的例如硫酸软骨素；作为鼻腔系统吸收退烧的例如安乃近；作为鼻腔系统吸收抗病毒的例如阿昔洛韦；作为鼻腔系统吸收的维生素类药例如维生素B12；作为通过鼻腔吸收中枢起作用的很多药物。以及上述的混合物，还可使用其他的治疗鼻腔病症和病灶的药剂。

本发明组合物中含有的可施用于人体腔即耳道，口腔或口窝，直肠，尿道，阴道的药剂的例子如下所示。作为耳道用剂的抗菌消炎剂例如氧氟沙星，红霉素，氯霉素，林可霉素，新霉素，白霉素，洛美沙星，磺胺醋酰钠等；作为口腔或口窝用剂的例如地喹氯胺，溶菌酶，三氮唑核苷，环戊硫酮，胸腺蛋白，制霉菌素，环孢菌素等；作为生殖器官用剂的克霉唑，甲硝唑，氯己定等；作为支气管扩张剂的例如安茶碱；作为代谢拮抗剂的例如氟尿嘧啶；作为催眠镇静剂的例如安定；作为解热镇痛消炎剂的例如阿司匹林，消炎痛，舒茚酸，保泰松，布洛芬等；作为肾上腺激素剂的例如地塞米松，去炎松，氢化可的松；作为局部麻醉剂的例如利多卡因；作为化脓疾患用药的例如磺胺异恶唑，卡那霉素，托普霉素和红霉素；作为合成抑菌剂的例如诺氟沙星和萘啶酸。以及上述的混合物，还可使用其他的治疗体腔病症和病灶的药剂。

本发明组合物中含有的可施用于人皮肤的药剂的例子如下所示。作为寄生性皮肤病用剂的例如苯苄眯唑，氟康唑，环吡司胺，癣可宁，醋酸双癸喹啉，克霉唑，水杨酸，新霉素，磺胺嘧啶；作为化脓性疾患用剂的例如新诺明钠，红霉素，硫酸庆大霉素；作为消炎镇痛剂的例如消炎痛，苯酮苯丙酸，戊酸倍他米松，肤轻松，氢化可的松，泼尼松，莫米松，泼尼卡酯，尿囊素，地塞米松；作为止痒剂的例如苯海拉明；作为局部麻醉剂的例如普鲁卡因，利多卡因；作为局部麻醉剂的例如氧苄烷胺，洗必泰，过氧化苯酰，三溴甲酚，间苯二酚，羟甲硫脲，聚羟甲脲，甲酚磺酸，他扎洛特；作为维生素类衍生物的例如维A酸，异维A酸，依曲替酯；作为强氧化剂的例如地蒽酚；作为代谢抑制剂的例如鬼臼毒素。以及上述的混合物，还可使用其他的治疗皮肤病症和病灶的药剂。

有效药剂的含量因药剂的种类不同而有差异。一般较好的在约0.001％～10％范围内。本发明水性药物组合物可含有根据需要加入的医药上可容许的缓冲剂，盐，防腐剂和增溶剂等。可用作pH调节剂的有盐酸，硫酸，枸橼酸，酒石酸，磷酸，硼酸，醋酸等酸类，氢氧化钠，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺等碱类。该水性药物组合物应调节pH值与应用部位生理pH值相适应。可使用作防腐剂的有氯化苄胺，氯化苄乙氧胺等阳性皂类；对羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸乙酸，对羟苯甲酸丙酯和对羟苯甲酸丁酯等对羟苯甲酸酯类；氯丁醇，苯乙醇，苄醇，三氯叔丁醇，苯氧乙醇等醇类；苯扎溴胺，苯扎氯胺等；去氢醋酸钠，山梨酸和山梨酸钠等有机酸及其盐类。

另外可适当加入表面活性剂或螯合剂，这些成份一般可使用的范围为约0.001～2％，较好的为约0.002～1％。增溶剂可列举土温80，缩聚山梨醇，硬化蓖麻油和环糊精，可采用范围为0～15％。

本发明水性药物组合物的制法没有特定的限制，例如将枸橼酸盐在灭菌蒸馏水中溶解，用pH调节剂调节该溶液的pH值，加入药剂和合适的防腐剂后，加入事先溶于灭菌蒸馏水的甲基纤维素溶液，再次调节pH值，用灭菌蒸馏水补齐，边水冷边搅拌混合物。如果需要，这之后可加入各种添加剂，例如缓冲剂，盐和防腐剂。此外，药剂为难溶性或不溶性时，可使其悬浮或用增溶剂溶解之。

该组合物在上述要求的浓度范围内具有的由溶液到凝胶转变的这种特性，不仅适用于人体也适用于其他一切哺乳动物，可在其他哺乳动物眼部，鼻腔以及其他体腔和皮肤等部位局部用药。

以下实施例，说明本发明各种各样的形式，而非限定本发明的范围。

具体实施方式：

实施例1

将红霉素0.1g、枸橼酸钠3.8g、氯丁醇0.5g溶于灭菌蒸馏水50ml中溶解，往其中加入溶于25ml灭菌蒸馏水中的MC1004.5g，彻底搅拌用枸橼酸或氢氧化钠调节pH7.0，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，得滴眼液。

实施例2

将盐酸左氧氟沙星0.3g、枸橼酸钠3.5g、苯扎氯铵0.01g溶于灭菌蒸馏水50ml中溶解，往其中加入溶于25ml灭菌蒸馏水中的MC153.5g，彻底搅拌用枸橼酸或氢氧化钠调节pH7.0，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，得滴眼液。

实施例3

将三磷酸钠6.0g溶于灭菌蒸馏水50ml中，用枸橼酸调节pH5.0。往其中加入诺氟沙星0.3g、氯化苄铵0.005g，再加入溶于25ml灭菌蒸馏水中的MC40003.5g。用枸橼酸调节pH5.5，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，得滴眼液。

实施例4

将三磷酸钠5.0g、苯扎氯胺0.01g溶解于灭菌蒸馏水50ml中，往其中加入溶于3N氢氧化钠10ml中的碘苷0.1g和溶于25ml灭菌蒸馏水中的MC100 3.5g。用3N氢氧化钠调节pH6.0，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，得滴眼液。

实施例5

将吡喃洛芬0.1g、酒石酸钠3.0g加入50ml灭菌蒸馏水中彻底搅拌，用乙醇胺调节pH6.5。往其中加入苯扎氯胺0.01g，再加入溶于25ml灭菌蒸馏水中的MC400 3.0g。用乙醇胺调节pH7.4，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，得滴眼液。

实施例6

将对羟基苯甲酸甲酯0.026g、对羟基苯甲酸丙酯0.014g加入预热约60℃的灭菌蒸馏水50ml中，充分搅拌溶解。此液体在室温下冷却后，加入四硼酸钠3g溶解。往其中加入噻吗心安0.3g，再加入溶于25ml灭菌蒸馏水中的MC55 3.5g。用氢氧化钠调节pH6.8，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，得滴眼液。

实施例7

根据实施例6，用同样的方法，得表中所示组成的滴眼剂。

实施例8

根据实施例5，用同样的方法，得表中所示组成的滴眼剂。

实施例9 根据实施例6，用同样的方法，得表中所示组成的滴眼剂。

实施例10

根据实施例3，用同样的方法，得表中所示组成的滴鼻剂。

实施例11

根据实施例6，用同样的方法，得表中所示组成的滴鼻剂。

实施例12～13

根据实施例1，用同样的方法，得表中所示组成的滴鼻剂。

实施例14根据实施例6，用同样的方法，得表中所示组成的滴鼻剂

实施例15

根据实施例5，用同样的方法，得表中所示组成的滴鼻剂。

实施例16

根据实施例1，用同样的方法，得表中所示组成的体腔用剂

实施例17～20

根据实施例6，用同样的方法，得表中所示组成的体腔用剂

实施例21

根据实施例6，用同样的方法，得表中所示组成的皮肤用剂

实施例22-23

根据实施例1，用同样的方法，得表中所示组成的皮肤用剂。

实施例24

根据实施例5，用同样的方法，得表中所示组成的皮肤用剂。

实施例25～26

根据实施例1，用同样的方法，得表中所示组成的皮肤用剂。

表

Claims

1.一种可逆性热凝胶化水性药物组合物，其包含有效量药剂和基质，特征在于其基质由一定浓度的甲基纤维素和多价酸钠/钾盐组成，其中甲基纤维素具有以下特点:2％(克/毫升)的甲基纤维素水溶液在20℃粘度范围为3～4000mPa·S，甲氧基含有率范围为27％～32％，使用浓度范围为1.0％～5.0％(克/毫升)；其中多价酸钠/钾盐选自酒石酸钠/钾盐、磷酸钠/钾盐、枸橼酸钠/钾盐和硼酸钠/钾盐，其浓度分别为:酒石酸钠/钾盐2.0％～15.0％(克/毫升)，磷酸钠/钾盐1.0％～10.0％(克/毫升)，枸橼酸钠/钾盐2.0％～15.0％(克/毫升)，硼酸钠/钾盐1.0％～4.0％(克/毫升)。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中多价酸钠/钾盐的浓度为:酒石酸钠/钾盐2.0～4.0％(克/毫升)，磷酸钠/钾盐1.0～6.0％(克/毫升)，枸橼酸钠/钾盐2.0～4.0％(克/毫升)，硼酸钠/钾盐1.0～3.0％(克/毫升)。

3.根据权利要求1的药物组合物，其中甲基纤维素具有以下特点:2％(克/毫升)甲基纤维素水溶液在20℃粘度范围为5～400mPa·S，使用浓度为2.0％～4.0％(克/毫升)。

4.根据权利要求1的药物组合物，其中还包含医药上可容许的pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、增溶剂、表面活性剂、螯合剂或其组合。

5.根据权利要求1的药物组合物，其中有效量药剂选自眼科、鼻腔、耳道、口腔或口窝、直肠、尿道、阴道和皮肤科用单复方药物。

6.根据权利要求5的药物组合物，其中眼科用单复方药物选自抗生素，抗过敏药，抗炎症药，缩瞳剂，维生素类，血管收缩药，抗组胺剂，散瞳剂，青光眼治疗药，白内障治疗药，局部麻醉剂，眼科用诊断剂，免疫抑制剂，代谢拮抗剂，充血去除剂，自律神经剂，糖尿病性网膜症治疗剂，氨基酸类以及上述的混合物。

7.根据权利要求6的药物组合物，其中眼科用单复方药物具体选自:红霉素，羧苄西林，青霉素，庆大霉素，氯霉素，链霉素，四环素，林可霉素，克林霉素，两性霉素B，诺氟沙星，硝酸双氯苯咪唑，左氟沙星，克霉唑，特比萘芬，利福平，阿昔洛韦，碘苷和三氟胸苷，3-(1H-四唑-5-基)苯胺羰酸，富马酸酮替芬，色甘酸钠，诺朵腈酸，奥帕他定，非尼拉敏，左卡巴斯汀，倍他米松，地塞米松，氟甲龙，甘草次酸二钾，溶菌酶，二氟苯胺乙酸钠，吡喃洛芬，消炎痛，醋酸皮质酮，尿囊素，6-氨基乙酸，双氯酚酸钠，酮咯酸，毛果芸香碱，碳酰胆碱，黄素腺嘌呤二核苷酸，磷酸吡哆醛，维生素B12，萘甲唑啉，苯福林，羟甲唑啉，四氢唑啉，噻洛唑啉，朴尔敏，苯海拉明，托品酰胺，羟苯丙胺，阿托品，东莨菪碱，丙胺太林，乙酰环戊苯，去氧肾上腺素，噻吗心安，卡得心安，溴莫尼定，阿洛尼定，美托洛尔，卡替洛尔，倍他洛尔，胍乙啶，多佐胺，布吲佐胺，拉坦前列素，乌诺前列酮，谷胱甘肽，卡他林，法可林，索比尼尔，利多卡因，丁氧普鲁卡因，布比卡因，荧光素钠，环孢子菌素，硫唑嘌呤，丝裂霉素，氟尿嘧啶，呋氟尿嘧啶，氨甲蝶呤，肾上腺素，〔5-(3-噻吩基)-四唑-1-基〕乙酸，硫酸软骨素钠，磺酸氨基乙酸或甲基硫酸新斯的明。

8.根据权利要求5的药物组合物，其中所述的鼻腔科用单复方药物选自抗生素，抗组胺类药，局部麻醉剂，抗过敏消炎药，血管收缩和减充血药，氨基酸类药以及上述的混合物。

9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述鼻腔科用单复方药物具体选自:新霉素，链霉素，氯霉素，庆大霉素，卡那霉素，呋喃西林，氟哌酸，磺胺甲基异恶唑，莫匹罗星，阿伐斯汀，咪唑斯汀，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，氯马斯汀，依巴斯汀，氯雷他定，西替利嗪，特非那定，氯苯那敏，茶苯海明，赛庚啶，苯茚胺，曲吡那敏，曲普利定，阿司咪唑，色甘酸钠，富马酸酮替芬，扎普司特，曲安奈德，莫米松，氟替卡松，布地奈德，醋酸可的松，醋酸泼尼松龙，地塞米松，强的松龙，倍他米松，氟尼缩松，丁卡因，普鲁卡因，麻黄素，萘甲唑啉，羟甲唑啉，四氢唑啉，茚唑啉，噻洛唑啉，丁苄唑啉，硫酸软骨素，安乃近，阿昔洛韦，维生素B12，尼古丁，二氢麦角胺、利福平，吗啡可卡因，利多卡因，多巴胺，头孢氨苄或5-氟尿嘧啶。

10.根据权利要求5的药物组合物，其中所述的耳道，口腔或口窝，直肠，尿道，阴道用的单复方药物选自耳科用药，口腔科用药，生殖器官用药，支气管扩张剂，代谢拮抗剂，催眠镇静剂，解热镇痛消炎剂，肾上腺激素剂，局部麻醉剂，化脓疾患用剂，合成抑菌剂以及上述的混合物。

11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述耳道，口腔或口窝，直肠，尿道，阴道用的单复方药物具体选自氧氟沙星，红霉素，氯霉素，林可霉素，新霉素，白霉素，洛美沙星，磺胺醋酰钠，地喹氯胺，溶菌酶，三氮唑核苷，环戊硫酮，胸腺蛋白，制霉菌素，环孢菌素，克霉唑，甲硝唑，氯己定，安茶碱，氟尿嘧啶，安定，阿司匹林，消炎痛，舒茚酸，保泰松，布洛芬，地塞米松，去炎松，氢化可的松，利多卡因，磺胺异恶唑，卡那霉素，托普霉素，诺氟沙星或萘啶酸。

12.根据权利要求5的药物组合物，其中所述皮肤科用单复方药物选自寄生性皮肤病用剂，化脓性疾患用剂，消炎镇痛剂，止痒剂，局部麻醉剂，表皮用杀菌消毒剂，强氧化剂，代谢抑制剂，维生素类药物及上述的混合物。

13.根据权利要求12的药物组合物，其中所述皮肤科用单复方药物具体选自:苯苄咪唑，氟康唑，环吡司胺，癣可宁，醋酸双癸喹啉，克霉唑，水杨酸，新霉素，磺胺嘧啶，新诺明钠，红霉素，硫酸庆大霉素，消炎痛，苯酮苯丙酸，戊酸倍他米松，肤轻松，氢化可的松，泼尼松，莫米松，泼尼卡酯，尿囊素，地塞米松，苯海拉明，普鲁卡因，利多卡因，氧苄烷胺，洗必泰，过氧化苯酰，三溴甲酚，间苯二酚，羟甲硫脲，聚羟甲脲，甲酚磺酸，他扎洛特，维A酸，异维A酸，依曲替酯，地蒽酚或鬼臼毒素。

14.权利要求1所述组合物在制备局部用于哺乳动物眼部、鼻腔、耳道、口腔或口窝、直肠、尿道、阴道和皮肤部位的药物中的应用。