EA008737B1 - Средство для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии (варианты), способ его применения - Google Patents
Средство для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии (варианты), способ его применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA008737B1 EA008737B1 EA200600146A EA200600146A EA008737B1 EA 008737 B1 EA008737 B1 EA 008737B1 EA 200600146 A EA200600146 A EA 200600146A EA 200600146 A EA200600146 A EA 200600146A EA 008737 B1 EA008737 B1 EA 008737B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- treatment
- keratitis
- conjunctivitis
- water
- salt
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 28
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims abstract description 14
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 claims abstract description 12
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 claims abstract description 12
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 58
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 29
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 abstract description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 2
- 230000007810 virus-infected cell apoptotic process Effects 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 33
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 23
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 16
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 10
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 10
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 organic disulfide glutathione salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 8
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 8
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 7
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 6
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 5
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 5
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 5
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 4
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229940035275 tobrex Drugs 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 3
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 3
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000403 immunocorrecting effect Effects 0.000 description 3
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HQULDBYHEHYKRS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=CC=NC(O)=N1.NC=1C=CNC(=O)N=1 HQULDBYHEHYKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 2
- 206010011026 Corneal lesion Diseases 0.000 description 2
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 2
- 206010062028 Keratitis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 208000010415 Low Vision Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 2
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 201000009285 hypopyon Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- KXEBLAPZMOQCKO-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 KXEBLAPZMOQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087412 maxidex Drugs 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- YNCLPFSAZFGQCD-UHFFFAOYSA-N picloxydine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N=C(N)N=C(N)N(CC1)CCN1C(N)=NC(N)=NC1=CC=C(Cl)C=C1 YNCLPFSAZFGQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005100 picloxydine Drugs 0.000 description 2
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 2
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 2
- JJOFNSLZHKIJEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-chloro-5-cyano-3-(oxaloamino)anilino]-2-oxoacetic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C(=O)NC1=CC(C#N)=CC(NC(=O)C(O)=O)=C1Cl JJOFNSLZHKIJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHTZFPUWMRSEMG-PXQDNWDYSA-L 36h4ogy275 Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O IHTZFPUWMRSEMG-PXQDNWDYSA-L 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010059406 Eubetal Proteins 0.000 description 1
- 208000014260 Fungal keratitis Diseases 0.000 description 1
- 241000224421 Heterolobosea Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010053459 Secretion discharge Diseases 0.000 description 1
- 241001180364 Spirochaetes Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108010074506 Transfer Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 210000003001 amoeba Anatomy 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000005668 blepharoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 1
- 230000004452 decreased vision Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000021373 epidemic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 229960000558 lodoxamide tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 201000006476 shipyard eye Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000034005 thiol-disulfide exchange Effects 0.000 description 1
- 229940035274 tobradex Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229940108442 valtrex Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано в медицинской практике в режиме монотерапии и в комплексном лечении конъюнктивитов и кератитов различной этиологии. Предложены средства, получаемые путем взаимодействия дисульфидсодержащих пептидов и азотистых оснований и/или нуклеозидов пуриновой либо пиримидиновой природы. Разработано лекарственное средство (варианты) на основе этих веществ, которое включает в себя также другие дисульфидсодержащие пептиды и фармакологически приемлемые растворители. Разработанное средство (варианты) обладает цитопротекторным действием, а также способно индуцировать апоптоз вирусинфицированных клеток и повышать устойчивость непораженных клеток к инфицированию бактериями, вирусами и другими агентами. Разработанное средство (варианты) для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии выполнено в форме глазных капель и содержит органическую соль аденина и дисульфидглутатиона, литиевую соль липоевой кислоты, диметилсульфоксид и воду для инъекций; или органическую соль цитозина и дисульфидглутатиона, цистин, диметилсульфоксид и воду для инъекций; или органическую соль инозина и дисульфидглутатиона, цистин, диметилсульфоксид и воду для инъекций; или органическую соль аденозина и дисульфидглутатиона, литиевую соль липоевой кислоты, диметилсульфоксид и воду для инъекций. Предложен способ профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано в медицинской практике в режиме монотерапии и в комплексном лечении конъюнктивитов и кератитов различной этиологии.
Одним из тревожных моментов современной офтальмологии является резкое повышение роли контактных линз в возникновении язвенных поражений роговицы. Считается, что в США от 27 до 33% всех бактериальных кератитов связано с ношением контактных линз [1]. По мнению 8. РПидГс16сг. вероятность риска бактериального кератита при ношении контактных линз составляет 0,21% в год. увеличиваясь в 10-15 раз у тех. кто оставляет линзы на ночь [2]. По другим данным. из 1500 пациентов. носивших контактные линзы. язва роговицы возникала у 0.8% [3]. По нашим наблюдениям. почти все больные. поступившие с тяжелой язвой роговицы. вызванной синегнойной палочкой. пользовались контактными линзами. нарушая указания по их ношению или хранению. Длительное ношение контактных линз (более 24 ч) приводит к повышению десквамации роговичного эпителия. и возникающая эпителиопатия (микроэрозия) способствует адгезии синегнойной палочки. Показано. что чем хуже транспорт кислорода через линзу. тем сильнее десквамация эпителия и тем больше вероятность адгезии синегнойной палочки [4]. Соотношение возбудителей язвенных поражений в наибольшей достоверности выражают следующие цифры: стафилококк - 45%. стрептококк - 12%. синегнойная палочка - 10%. грибы - 7%. акантамебы - 1.6%. а при язвах роговицы у детей: стафилококк - 43.7%. стрептококк - 18.8%. синегнойная палочка - 9.4%. грибы - 17.2% . акантамебы - 1.6% [5].
В целом в последнее время отмечается сдвиг в сторону увеличения удельного веса грамотрицательных возбудителей: так. согласно исследованиям. проведенным в США. соотношение грамположительных и грамотрицательных возбудителей бактериальных кератитов с 81.8%/18.2% в 1993 г. изменилось до 51.4%/48.6% в 1997 г. [6].
Другой особенностью бактериальных язв роговицы является большое число штаммов возбудителей. устойчивых к антибиотикам группы аминогликозидов: так. по литературным данным. 63.6% возбудителей были устойчивы к гентамицину [7]. Особую тревогу вызывают сведения о нарастании устойчивости к новым антибиотикам хинолоновой группы. По результатам исследований в США. число штаммов стафилококка. устойчивых к ципрофлоксацину. возросло с 5.8 в 1993 г. до 35% в 1997 г.. а число штаммов стафилококка к офлоксацину - соответственно с 4.7 до 35% [6]. В Индии было выделено 22 штамма синегнойной палочки. устойчивых к ципрофлоксацину [7]. Считается. что широкое применение ципрофлоксацина в общей медицинской практике привело к скачку числа устойчивых возбудителей до 76-82% [6].
Показано. что ношение контактных линз является фактором риска возникновения грибковых кератитов; но особого внимания заслуживают сведения о том. что с линзами связано до 85-86% акантамебных кератитов [8. 9]. Медленное развитие акантамебных кератитов. слабые возможности диагностики и трудности химиотерапии приводят к тому. что распознаются они обычно в далеко зашедших случаях или после кератопластики [10]. В практическом плане заслуживают внимания исследования. выявившие вторичную бактериальную инфекцию при акантамебном кератите от 10 [9] до 58% больных [11]. Это позволило предположить. что вторичная микрофлора играет патогенетическую роль в развитии акантамебного кератита. т. е. бактерии служат источником питания для амеб до тех пор. пока некроз стромы не сделает доступным для питания продукты разрушения роговицы [12]. Серьезным и частым последствием аденовирусных конъюнктивитов является синдром сухого глаза (ССГ). Если в 1995 г. мы предполагали. что примерно у 20% больных. перенесших аденовирусную инфекцию глаз. развивается ССГ [13]. то последние исследования. выполненные совместно с Е.В. Яни. показали. что нарушение слезоотделения выявляется в легкой степени у 21% и в тяжелой степени у 22% больных.
Лечение инфекционных заболеваний глаз связано с большими трудностями и всегда должно быть комплексным. включающим средства как специфической (антибактериальные. противовирусные. антигрибковые. антипаразитарные). так и патогенетической (противовоспалительные и антиаллергические. метаболического и иммунологического воздействия) терапии.
Известны средства. применяемые в последние годы в практике для лечения кератитов и конъюнктивитов различной этиологии [14-16].
Антибактериальные средства
Глазные капли и глазная мазь с 0.3% тобрамицина (Тобрекс) нашли широкое применение в офтальмологической практике. При язвах роговицы средней тяжести. обычно вызванных стафилококком или стрептококком. глазные капли Тобрекс применяют 6-8 раз. а глазную мазь - 3-4 раза в сутки. Для профилактики инфекции при хирургических вмешательствах на роговице была убедительно показана эффективность Тобрекса на примере инсталляций глазных капель после эксимерлазерной рефракционной кератоэктомии.
Глазные капли Окацин содержат 0.3% ломефлоксацина. антибиотика широкого спектра действия из группы хинолонов. Капли оказывают выраженный терапевтический эффект в лечении тяжелых язв роговицы. в том числе вызванных синегнойной палочкой и гонококком (инстилляция 6-8 раз в сутки). в лечении стафилококковых. стрептококковых и других бактериальных язв роговицы (инстилляция 6 раз в день). в лечении бактериальных конъюнктивитов и блефаритов. в профилактике инфекции при травме
- 1 008737 роговицы и хирургических вмешательствах на роговице. Глазные капли Окацин эффективны также в лечении хламидийных конъюнктивитов.
В случаях тяжелых язвенных поражений роговицы необходим ургентный выбор антибиотикотерапии, так как активное течение болезни может уже через 1-2 дня привести к перфорации роговицы. Следует учитывать, что монотерапия ципрофлоксацином гарантирует до 70% положительных результатов [6], а применявшаяся в США с 1978 г. в качестве стандартной методика сочетания гентамицина и цефазолина - максимум 96% [17]. Видимо, сегодня следует считать наиболее перспективной комплексную терапию, включающую два антибиотика - Окацин и Тобрекс.
Витабакт - 0,05% пиклоксидина - антисептик с широким антибактериальным спектром действия. Витабакт эффективен против многих видов бактерий, вызывающих такие широко распространенные заболевания глаз, как конъюнктивиты, хронические и подострые, блефароконъюнктивиты, блефариты.
Колбиоцин - антибактериальный препарат, выпускаемый в виде глазных капель и мази. Колбиоцин включает 3 антибиотика: хлорамфеникол, колистин, ромететрациклин. Препарат активен против грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохет, хламидий, микоплазм, риккетсий и других возбудителей [18].
Комбинированные средства, включающие в себя антибиотик и кортикостероид
Гаразон - глазные капли, включающие гентамицин (0,3%) и бетаметазон (0,1%). Капли обладают двойным действием - широким антибактериальным и мощным противовоспалительным. Наиболее часто Гаразон используют для ведения послеоперационного периода.
Тобрадекс - глазные капли, включающие тобрамицин (0,3%) и дексаметазон (0,1%). Препарат применяют при воспалительных заболеваниях глаз, когда необходимо комплексное воздействие, для профилактики инфекции и противовоспалительного действия после хирургического вмешательства на конъюнктиве и глазном яблоке.
Эубетал - глазные капли и мазь, содержащие 3 антибиотика (хлорамфеникол, колистин, ромететрациклин) и бетаметазон.
Противовирусные средства
Валацикловир (Валтрекс) представляет собой Ь-валиловый эфир ацикловира. Валацикловир, как и ацикловир, активен против вируса герпеса, но превышает последний в 4-5 раз по биодоступности [19].
Локферон - человеческий лейкоцитарный α-интерферон с активностью 10000 МЕ во флаконе, разработан и выпускается АО Биомед им. И.И. Мечникова [20]. Глазные капли Локферон хорошо переносятся, оказывают терапевтический эффект в лечении герпетического кератита, сокращая продолжительность лечения в среднем на 4 дня по сравнению с каплями ИДУ, и в лечении эпидемического кератоконъюнктивита, сокращая продолжительность лечения в среднем на 4,3 дня по сравнению с интерфероном нативным.
Иммуномодулирующие средства
Аффинолейкин - препарат, содержащий трансферфакторные белки, выделенные из лейкоцитов человека. Подкожные инъекции Аффинолейкина в комплексной терапии герпетических кератитов позволяют сократить сроки лечения в среднем на 5-7 дней [21].
Циклолип - отечественные липосомальные глазные капли, содержащие 2% циклоспорина - мощного селективного иммуносупрессорного препарата. Циклолип оказывает выраженный терапевтический эффект при кератопластике и в лечении воспалительных глазных болезней с доказанным или предполагаемым иммунологическим механизмом развития: увеитов, кератоувеитов, кератитов, гипопионувеита при болезни Бехчета, склеритов, синдрома сухого глаза [22].
Офтальмоферон - 1 мл глазных капель содержит рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2Ь не менее 10000 МЕ, антигистаминного препарата - дифенгидрамина - 0,001 г, искусственную слезу.
Противоаллергические и противовоспалительные средства
Аллергодил - глазные капли, содержащие 0,05% ацеластина гидрохлорида. Препарат является блокатором гистаминовых ^-рецепторов. Кроме того, ингибирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток.
Глазные капли Сперсаллерг содержат антазолин, оказывающий антигистаминное действие, и тетризолин - сосудосуживающее. Именно такое сочетание обеспечивает наиболее быстрый и выраженный эффект.
Аломид - глазные капли, содержащие 0,1% лодоксамида трометамина. Капли стабилизируют мембраны тучных клеток, предотвращают антиген индуцированное выделение гистамина и других медиаторов аллергии. В то же время Аломид подавляет миграцию эозинофилов и выброс из них ферментов и цитотоксических факторов. Глазные капли Аломид оказались эффективными в комплексном лечении синдрома сухого глаза, аденовирусного конъюнктивита, хламидийного конъюнктивита.
Максидекс, глазные капли и глазная мазь, содержащие дексаметазон (0,1%). По сравнению с другими каплями дексаметазона, Максидекс выгодно отличается своей полимерной основой, которая создает мелкодисперсную суспензию, что, с одной стороны, обеспечивает пролонгированное действие дексаметазона и, с другой - лучшую переносимость препарата.
- 2 008737
Пренацид - глазные капли и глазная мазь, содержащие дезонида динатрия фосфат.
Наклоф - глазные капли, содержащие диклофенак натрия. Как и другие нестероидные противовоспалительные средства, Наклоф ингибирует синтез простагландинов.
Указанные препараты, за редким исключением (Аффинолейкин, Офтальмоферон), содержат антибактериальные препараты широкого спектра действия, либо препараты стероидной группы и поэтому являются мощными иммунодепрессантами. Это означает, что система местного иммунитета, будучи изначально слабым местом при заболеваниях инфекционно-воспалительного характера, в процессе лечения все более разрушается. Ремиссии становятся все реже, восприимчивость к инфекции нарастает, и процесс становится хроническим с развитием метаболических нарушений в клетках. На определенном этапе деструктивные процессы становятся превалирующими, определяя характер и тяжесть хронического инфекционно-воспалительного процесса.
Известны индивидуальные вещества, полученные на основе химического взаимодействия дисульфидсодержащих пептидов с азотистыми основаниями и/или нуклеозидами пуриновой либо пиримидиновой природы [23]. Данные органические соли обладают уникальными биолого-фармакологическими эффектами, интегративными результатами которых являются возможность регулирования соотношения гуморального и клеточного иммунитета, а также метаболические процессы, лежащие в основе пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток.
Задачей заявляемого изобретения является создание средства для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии, обладающего одновременно антибактериальной и противовирусной активностью, иммунокорригирующим действием с активацией системы местного иммунитета, в том числе резистентных макрофагов тканей глаза.
Техническим результатом заявляемого изобретения является разработка средства в виде глазных капель, обладающего цитопротекторным действием (способного восстанавливать метаболизм клеток), а также способного индуцировать апоптоз вирусифицированных клеток и повышающего устойчивость непораженных клеток к инфицированию бактериями, вирусами и другими агентами, а также разработка способа применения этого средства. Решены проблемы лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии за счет использования средств, обладающих цитопротекторным и иммунокорригирующим действием, а также являющихся средствами противовоспалительной и метаболической терапии.
Технический результат достигается за счет использования в составе средства веществ, полученных на основе взаимодействия дисульфидсодержащих пептидов и азотистых оснований и/или нуклеозидов пуриновой или пиримидиновой природы, других дисульфидсодержащих пептидов и фармакологически приемлемых растворителей.
В качестве предпочтительного воплощения заявляемого изобретения, обеспечивающего новый уровень решения проблемы местных инфекционно-воспалительных заболеваний, кератитов и конъюнктивитов, предлагаются фармацевтические композиции, включающие в себя органические соли бис-( у-Ь-глутамил)-Ь-цистинил-бис-глицината натрия (дисульфидглутатиона) с азотистыми основаниями: 6-аминопурином (аденином) и/или 2-оксо-4-аминопиримидином (цитозином);
органические соли дисульфидглутатиона с нуклеозидами: 9-3-0-рибофуранозилгипоксантином (инозином) и/или 9-3-О-рибофуранозиладенином (аденозином);
бис-[6,8-дитиооктан](липоевую кислоту) и/или цистин;
диметилсульфоксид (ДМСО) в качестве фармацевтически приемлемого носителя предшествующих ингредиентов.
Сущность изобретения заключается в том, что разработано средство (варианты) для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии в виде глазных капель, в состав которых входят, мас.% органическая соль аденина и дисульфидглутатиона, литиевая соль липоевой кислоты, диметилсульфоксид и вода для инъекций при следующем их соотношении:
ор ганич еская сол ь аденин аи дисульфидглутатиона 1,0-3,0 литиевая соль липоевой кислоты 0,1-0,3 диметилсульфоксид 0,05-0,5 вода для инъекций остальное органическая соль цитозина и дисульфидглутатиона, цистин, диметилсульфоксид и вода для инъекций при следующем их соотношении:
органическая соль цитозина и дисульфидглутатиона 1,0-3,0 цистин 1,0-3,0 диметилсульфоксид 0,05-0,5 вода для инъекций остальное органическая соль инозина и дисульфидглутатиона, цистин, диметилсульфоксид и вода для инъекций при следующем их соотношении:
органическая соль инозина и дисульфидглутатиона 1,0-3,0 цистин 1,0-3,0 диметилсульфоксид 0,05-0,5 вода для инъекций остальное органическая соль аденозина и дисульфидглутатиона, литиевая соль липоевой кислоты, диметилсульфоксид и вода для инъекций при следующем их соотношении:
органическая соль аденозина и дисульфидглутатиона 1,0-3,0 литиевая соль липоевой кислоты 0,1 -0,3 диметилсульфоксид 0,05-0,5 вода для инъекций остальное
Разработан способ профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии, в соответствии с которым указанное средство (варианты) применяют в виде инстилляций 3 раза в день, по мере купирования воспалительного процесса число инстилляций уменьшают до 2 раз в день, лечение проводят в течение времени, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
Необходимо отметить, что до настоящего времени предлагаемые фармацевтические композиции не использовались в клинической практике для лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии.
В случае получения органических солей дисульфидглутатиона с азотистыми основаниями и/или нуклеозидами пуриновой или пиримидиновой природы в качестве анионобразующей соли выступает ионизированная карбоксильная группа остатка глицина молекулы дисульфидглутатиона, а в качестве катиона - протонированный атом азота внутри гетероцикла молекулы азотистого основания (например, аденина или цитозина) или нуклеозидов (например, инозина или аденозина) с протонированным атомом азота N1.
Способ получения органической соли 6-аминопурина (аденина) и/или 2-оксо-4-аминопиримидина (цитозина) и бис-(у-Е-глутамил)-Ь-цистинил-бис-глицина (дисульфидглутатиона), в которой в качестве аниона выступает молекула дисульфидглутатиона, а в качестве катиона - молекула аденина и/или цитозина, заключается в том, что к раствору дилитиевой соли дисульфидглутатиона при перемешивании и температуре 45°С прибавляют эквивалентное количество порошкообразного аденина и/или цитозина, перемешивание продолжают до полного растворений вещества (веществ), после чего раствор фильтруют и выделяют конечный продукт с помощью лиофилизации.
Способ получения органической соли инозина (9-3-0-рибофуранозил-гипоксантина) и/или аденозина (9-3-Э-рибофуранозиладенина) и дисульфидглутатиона (бис-(у-Е-глутамил)-Ь-цистинил-бисглицина), в которой в качестве аниона выступает молекула дисульфидглутатиона, а в качестве катиона молекула инозина и/или аденозина, заключается в том, что к раствору дилитиевой соли дисульфидглутатиона при перемешивании и температуре 45°С прибавляют эквивалентное количество порошкообразного инозина и/или аденозина, перемешивание продолжают до полного растворения вещества (веществ), после чего раствор фильтруют и выделяют конечный продукт с помощью лиофилизации.
Примеры конкретного воплощения изобретения
Пример 1 (рецептура 1).
| Органическая соль 6-аминопурина (аденина) | |
| и бис-(у-Ь-глутамил)-Ь-цистинил-бис-глицината лития (литиевая соль дисульфидглутатиона) | 20,0 г |
| Бис-[6,8-дитиооктанат литая] (литиевая соль липоевой кислоты) | 2,0 г |
| Диметилсульфоксид (ДМСО) | 1,0 г |
| Вода для инъекций | до 1 л. |
Готовят рассчитанное количество 0,1% раствора ДМСО в воде для инъекций и нагревают его до температуры 45°С. В полученном растворе при указанной температуре последовательно растворяют литиевую соль липоевой кислоты и органическую соль аденина и литиевой соли дисульфидглутатиона. Полученный раствор подвергают стерильной фильтрации и разливают во флаконы. Флаконы герметично укупоривают.
-4008737
Пример 2 (рецептура 2).
| Органическая соль 2-оксо-4-аминопиримидина | |
| (цитозина) и бис-(у-Ь-глутамил)-Ь-цистинилбис-глицината лития (литиевая соль дисульфидглутатиона) | 20,0 г |
| Цистин | 20,0 г |
| Диметилсульфоксид (ДМСО.) | 1,0 г |
| Вода для инъекций | до 1л. |
Готовят рассчитанное количество 0,1% раствора ДМСО в воде для инъекций и нагревают его до температуры 45°С. В полученном растворе при указанной температуре последовательно растворяют цистин и органическую соль цитозина и литиевой соли дисульфидглутатиона. Далее поступают, как описано в примере 1 (рецептура 1).
Пример 3 (рецептура 3).
| Органическая соль 9-р-О-ри.бофуранозилгипоксантина (инозина) и бис-(у -Ь-глутамил)Ь-цистинил-бис-глицината лития (литиевая | |
| соль дисульфид глутатиона) | 20,0 г |
| Цистин | 20,0 г |
| Диметилсульфоксид (ДМСО) | 1,0 г |
| Вода для инъекций | до 1 л. |
Готовят рассчитанное количество 0,1% раствора ДМСО в воде для инъекций и нагревают его до температуры 45°С. В полученном растворе при указанной температуре последовательно растворяют цистин и органическую соль инозина и литиевой соли дисульфидглутатиона. Далее поступают, как описано в примере 1 (рецептура 1).
Пример 4 (рецептура 4).
| Органическая соль 9-Р-О-рибофуранозиладенина (аденозина) и бис-(у -Ь-глутамил)Ь-цистинил-бис-глицината лития (литиевая соль дисульфидглутатиона) | 20,0 г |
| Бис-[6,8-дитиооктанат лития] (литиевая соль липоевой кислоты) | 2,0 г |
| Диметилсульфоксид (ДМСО) | 1,0 г |
| Вода для инъекций | до 1 л. |
Готовят рассчитанное количество 0,1% раствора ДМСО в воде для инъекций и нагревают его до температуры 45°С. В полученном растворе при указанной температуре последовательно растворяют литиевую соль липоевой кислоты и органическую соль аденозина и литиевой соли дисульфидглутатиона. Далее поступают, как описано в примере 1 (рецептура 1).
В результате доклинических исследований установлено, что предлагаемое средство (варианты) обладает уникальными биолого-фармакологическими эффектами, обеспечивая иммуномодулирующее действие, в том числе активацию противоинфекционного иммунитета, нормализацию метаболических процессов в клетках тканей глаза, следовательно, активацию репаративных процессов, т. е. эпителизацию участков повреждения, наряду с наработкой противовоспалительных цитокинов.
При этом дисульфидсодержащие пептиды (липоевая кислота, цистин) регулируют тиолдисульфидный обмен клеток, лежащий в основе их биоэнергетики, следовательно, определяют устойчивость к повреждающим факторам.
Органические соли дисульфидглутатиона с азотистыми основаниями и/или нуклеозидами наряду с выраженными метаболическими эффектами осуществляют регуляцию эндогенной продукции цитокинов, в том числе интерферона (ИФН) альфа и гамма, что определяет их иммунореабилитирующие и противовирусные эффекты.
Кроме того, данные соединения корригируют соотношение продукции цитокинов ТМ/ТИ2 класса с преимущественной активацией Т111 клеток вследствие стимуляции эндогенной продукции ИЛ-12, что обеспечивает стабильный уровень клеточно-опосредованного иммунного ответа, в том числе функциональную дееспособность резидентных макрофагов.
Диметилсульфоксид, являясь уникальным транспортером ингредиентов, обеспечивает функции фармацевтически приемлемого носителя, а также обладает бактерицидным действием.
Результаты доклинических исследований общетоксического действия позволили отнести заявляемые средства к практически нетоксичным лекарственным веществам - 5 класс [24, 25].
- 5 008737
В микробиологических экспериментах с культурой золотистого стафилококка была установлена достаточно высокая бактериостатическая активность фармацевтических композиций 1 и 2 в отношении штаммов данного микроорганизма, что позволило провести исследования по оценке лечебной эффективности препарата на модели вирусно-бактериального конъюнктивита, вызванного у животных З.аигеик в сочетании с энтеровирусами. Таким образом, по данным офтальмологического, включая биомикроскопию, гистоморфологического и микробиологического исследований специфической активности фармацевтических композиций 1 и 2 установлено, что эффективность препаратов не уступает, а в отношении устранения отека конъюнктивы превосходит эффективность препаратов традиционной терапии данного заболевания глаз. При лечении фармацевтическими композициями 1 и 2 ни в одном случае не было отмечено остаточных явлений конъюнктивита, тем более осложнений в виде повреждения эпителия роговицы. Весьма успешным было лечение фармацевтическими композициями 1 и 2 в сочетании с препаратами-каплями традиционной терапии (левомицетин, интерферон). Терапия вирусно-бактериального конъюнктивита во всех случаях приводила к устранению бактериальной флоры - по окончании эксперимента роста колоний З.аигеик не наблюдалось ни у одного леченного животного. Кроме того, новые капли обладают широким спектром антибактериальной активности.
Все варианты лекарственного средства с учетом их дифференцированного применения при различных нозологических формах заболеваний глаз в условиях клинических исследований продемонстрировали высокий терапевтической эффект, обусловленный иммуномодулирующей активностью препаратов вследствие активации местного иммунитета наряду с регулируемой стимуляцией функции резидентных макрофагов; цитопротекторной активностью препаратов вследствие активации метаболизма и биоэнергетики клеток тканей глаза;
антибактериальной и противовирусной активностью препаратов вследствие иммунокорригирующих эффектов, в том числе за счет стимуляции наработки эндогенных интерферонов;
противовоспалительным и репаративным действием препаратов вследствие регуляции содержания провоспалительных цитокинов и продуктов свободнорадикального окисления, вследствие регуляции системы перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты (системы ПОЛ-АОЗ);
индукцией препаратами апоптоза инфицированных клеток, что обеспечивает потенцирование эффектов традиционной антибактериальной и противовирусной химиотерапии;
десенсибилизирующим действием препаратов вследствие регуляции иммунологической и биохимической фаз аллергической реакции в тканях глаза.
Способ применения средства для лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии
Предлагаемое средство (варианты) применяют в виде глазных капель для профилактики и лечения следующих нозологических форм:
аденовирусные и герпетические поражения глаз;
острый бактериальный конъюнктивит;
аллергические конъюнктивиты;
сухой кератоконъюнктивит с выраженным поражением роговицы;
язвы роговицы;
передние увеиты, дистрофий роговицы, особенно с буллезными явлениями и выраженным отеком роговицы;
кератоувеиты инфекционные (вирусные, бактериальные, грибковые) с выраженными метаболическими поражениями роговицы;
кератиты и кератоувеиты аллергические (аутоиммунные) с метаболическими поражениями роговицы;
синдром сухого глаза;
послеоперационная реабилитация; посттравматическая реабилитация; состояния после фоторефракционной кератоэктомии.
Согласно изобретению для лечения аденовирусных и герпетических поражений глаз предпочтительно применение средства в соответствии с примерами 2 и 3 (рецептуры 2 и 3).
Согласно изобретению для лечения конъюнктивитов и кератитов бактериальной этиологии предпочтительно применение средства в соответствии с примерами 1 и 4 (рецептуры 1 и 4).
Согласно изобретению для лечения кератитов и кератоувеитов с метаболическими поражениями роговицы, дистрофий роговицы, особенно с буллезными явлениями и выраженным отеком роговицы, состояния после фоторефракционной кератоэктомии, синдрома сухого глаза, сухого кератоконъюнктивита с выраженным поражением роговицы предпочтительно применение средства в соответствии с примером 1 (рецептура 1).
Согласно изобретению для проведения послеоперационной и посттравматической реабилитации предпочтительно применение средства в соответствии с примером 3 (рецептурой 3).
Согласно изобретению при тяжелых язвах роговицы предпочтительно применение средства в соответствии с примером 4 (рецептура 4) в остром периоде и средства в соответствии с примером 1 (рецепту
- 6 008737 ра 1) в периоде реконвалесценции.
Согласно изобретению способ лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии заключается в назначении пациенту, нуждающемся в этом, предлагаемых фармацевтических композиций, причем их применяют по крайней мере три раза в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
Согласно изобретению предлагаемое средство (варианты) применяют в виде инстилляций 3 раза в день, по мере купирования воспалительного процесса число инстилляций уменьшают до 2 раз в день, курс лечения продолжают до исчезновения симптомов заболевания.
Ниже приведены примеры конкретного применения средства (вариантов) при лечении больных конъюнктивитами и кератитами различной этиологии.
Примеры клинического применения предлагаемого средства (вариантов)
Пример 5.
Фамилия, имя, отчество пациента:
Г. Андрей Владимирович
Пол: мужской
Возраст: 32 года
| Амбулаторная карта | № 2198 |
| Диагноз: | ΟΏ - Аденовирусный кератоконъюнктивит. |
| Жалобы при осмотре: | На светобоязнь, слезотечение, снижение зрения, чувство инородного тела в правом глазу, покраснение глазного яблока. |
| Анамнез заболевания: | Заболел неделю назад, когда заметил чувство инородного тела в глазу, затем покраснение глазного яблока. Утром следующего дня заметил отек верхнего и нижнего век, более интенсивное покраснение глазного яблока, слезотечение. Обратился к офтальмологу по месту жительства. Была назначена терапия, которая не привела к положительному эффекту, из жалоб присоединилось ухудшение зрения на правом глазу. |
| Предшествующее лечение: | Глазные капли: Офтан-ИДУ, 4 раза в день, Интерферон лейкоцитарный, 7-8 раз в день. Глазная мазь: тетрациклиновая, 2 раза в день. |
| Объективный осмотр: | Конъюнктива резко гиперемирована, слизистая в виде «булыжной мостовой», обильное слизистое отделяемое, выраженное слезотечение, на роговице мелкие эпителиальные точечные помутнения, окрашивающиеся флуоресцеином. Острота зрения - ОО - 0,6; 08 - 1,0. |
| Курс терапии средством в соответствии с примерами 2 и 3 (рецептурами 2 иЗ): | Средство в соответствии с примером 2 (рецептурой 2): закапывали 3 раза в день по 5 капель в правый глаз, по 3 капли в левый глаз в течение 5-7 дней. Средство в соответствии с примером 3 (рецептурой 3): закапывали 2 раза в день в правый и левый глаз в течение 5-7 дней в режиме монотерапии. |
Заключение.
Проведение курса терапии указанным средством обеспечило положительную динамику, которая выразилась в отсутствии признаков воспаления правого глазного яблока: слизистая конъюнктивы бледно-розовая, гладкая, чувство инородного тела в глазу и слезотечение отсутствуют, на роговице 2 точечных помутнения на периферии роговицы, неокрашивающиеся флуоресцеином, острота зрения - ΘΌ и 08=1,0.
- 7 008737
Пример 6.
Фамилия, имя, отчество пациента: В. Галина Ардалионовна
Пол: женский
Возраст: 56 лет
История болезни № 6006
| Диагноз: | 08 - герпетический древовидный кератит. |
| Жалобы при осмотре: | Снижение остроты зрения левого глаза, боли в глазу, чувство инородного тела в глазу, светобоязнь, слезотечение. |
| Анамнез заболевания: | Первое клиническое проявление герпетического кератита было около 3 лет назад, обострения наблюдаются около 6 раз в год. Данное обострение началось 28.11.2004, когда почувствовала боли, слезотечение и светобоязнь в левом глазу. Обратилась в клинику глазных болезней государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. |
| Объективный осмотр: | Конъюнктива левого глазного яблока гиперемирована, на роговице помутнение в виде ветки дерева, окрашивающееся флуоресцеином. Помутнения в виде пятен, неокрашивающиеся флуоресцеином. Чувствительность роговицы отсутствует. Острота зрения 08 - 0,2 (не корригируется), Οϋ — 0,6 δρίι +2,0 дптр= 1,0. |
| Предшествую щая терапия: | Реаферон 500 тыс., субконъюнктивально, 7 дней, мезатон 0,5 мл, субконъюнктивально, 7 дней. Получена слабая положительная динамика, заключающаяся в уменьшении окрашивания роговицы, некотором повышении чувствительности. Для получения стабильного терапевтического эффекта, назначен курс с применением фармацевтических композиций. |
| Курс терапии средством в соответствии с примерами 1, 2 и 3 (рецептурами 1, 2 иЗ): | Средство в соответствии с примером 1 (рецептурой 1) : закапывали 3 раза в день в левый глаз по 5 капель, в правый глаз по 3 капли в течение 7 дней после чего Перешли к средству по примеру 2 (рецептуре 2). Средство в соответствии с примером 2 (рецептурой 2) : закапывали в левый глаз по 5 капель, в правый глаз по 3 капли 3 раза в день в течение 7 дней после чего перешли к средству 3 (рецептуре 3), Средство в соответствии с примером 3 (рецептурой 3) : закапывали в левый глаз по 5 капель 3 раза в день в течение 14 дней в режиме монотерапии. |
Состояние пациентки после окончания курса лечения:
Конъюнктива левого глазного яблока бледно-розовая.
На роговице сохраняются легкие помутнения, неокрашивающиеся флуоресцеином. Чувствительность роговицы восстановлена.
Острота зрения 08 - 0,6 8рН+2,0 дптр=0,8; Οϋ - 0,6 8рН+2,0 дптр=1,0.
Уровень цитокинов в слезе до и после лечения средством в соответствии с примерами 1-3 (рецептурами 1-3)
| Срок обследования | ИЛШета (пкг/мл) | ФНО альфа (пкг/мл) | ИФН альфа (пкг/мл) |
| Норма | 30,0 | 0,05 | 119,2 |
| До лечения | 225 | 307 | 126,2 |
| После лечения | 41,8 | 4,3 | 205,8 |
Заключение.
Комбинированная терапия с использованием средства в соответствии с примерами 1, 2 и 3 (рецептуры 1, 2 и 3):
отсутствие жалоб пациента;
эпителизация повреждения роговицы;
восстановление чувствительности роговицы;
значительное улучшение остроты зрения;
увеличение уровня ИФН альфа в слезе;
снижение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1 бета и ФНО альфа в слезе.
Пример 7.
Фамилия, имя, отчество пациента: Пол:
Возраст:
Диагноз:
М. Александр Николаевич мужской лет
- язва роговицы, иридоциклит, гипопион.
Жалобы при осмотре:
Анамнез заболевания:
Объективный осмотр:
Предшествующее лечение:
Курс терапии средством в соответствии с примерами 1 и 4 (рецептурами 1 и 4):
Снижение зрения левого глаза, боли и чувство инородного тела в глазу, слезотечение.
Заболел 3 недели назад, когда получил травму левого глаза, к врачу обратился через 5 дней, была диагностирована язва роговицы левого глаза. Пациент был госпитализирован в глазное отделение Городской офтальмологической больницы №7, где было назначено лечение (см. ниже). Данный курс лечения уменьшил воспаление, однако, добиться заживления язвы роговицы не удалось. Рекомендовано к терапии добавить глазные капли Глутофтал.
Конъюнктива левого глазного яблока гиперемирована, в центре роговицы язва, размером 2 на 3 мл в диаметре, окрашивающаяся флуоресцеином. Реакция зрачка на свет снижена (действие мезатона), передняя камера нормальных размеров, гипопиона нет. Чувствительность роговицы повышена. Острота зрения 08 - 0,06 (не корригируется), Οϋ -1,0.
Местно: левомицетин 0,25% глазные капли, 5 раз в день, субконъюнктивально гентамицин 0,3% 0,5 мл, мезатон - 0,5 мл. Парентеральное введение: в\м гентамицин 80 мг № 5, витамины группы В и С. После окончания данного курса терапии, получен терапевтический эффект в виде уменьшения воспалительного компонента, однако, заживление язвы не произошло. В связи с этим, назначен курс терапии с применением фармацевтических композиций.
Средство в соответствии с примером 1 (рецептурой 1): закапывали в левый глаз 3 раза в день в течение 7 дней.
Средство в соответствии с примером 4 (рецептурой 4): закапывали 3 раза в день в течение 14 дней.
Средство в соответствии с примером 1 (рецептурой 1) - на фоне традиционной терапии, средство в соответствии с примером 4 (рецептурой 4) - в режиме монотерапии.
- 9 008737
Состояние пациента после окончания курса лечения: Конъюктива левого глазного яблока розовая.
На роговице помутнение в виде пятна, неокрашивающееся флуоресцеином. Чувствительность роговицы нормальная.
Острота зрения 08 - 0,4; ΟΌ - 1,0.
Реакция зрачка на свет живая.
Передняя камера нормальной глубины, гипопиона нет.
Рекомендовано проведение рассасывающей терапии.
Пример 8.
Фамилия, имя, отчество пациента: Пол: Возраст:
История болезни:
Диагноз:
Н. Людмила Игоревна женский лет № 1043
ΟΏ - синдром сухого глаза, нитчатый кератит.
Жалобы при осмотре:
Анамнез заболевания:
Предшествующее лечение:
Объективный осмотр:
Снижение зрения, чувство сухости и инородного тела в глазу.
Появилось снижение зрения больше месяца тому назад. Обратилась к офтальмологу, которым был поставлен диагноз (см. выше) и назначено лечение (см. ниже). Через месяц терапии не отмечается эпителизации роговицы, чувство сухости несколько уменьшилось.
8о1. ТаиГош 2% (разводить в соотношении 1:1 с раствором полиглюкина) по 1 капле 3 раза в день -30 дней.
8о1. Те аг 8 ЫаШгак капли глазные, по 1 капле 5-6 раз в день - 21 день.
На момент осмотра конъюнктива правого глазного яблока несколько гиперемирована, отмечается нитчатая деэпителизация роговицы, окрашивающаяся флуоресцеином. Острота зрения правого глаза - 0,5 (не корригируется), левого глаза - 1,0.
Средство в соответствии с примером 1 (рецептурой 1): закапывали 3 раза в день в правый глаз в течение 14 дней в режиме монотерапии.
Объективный осмотр:
Курс терапии средством в соответствии с примером 1 (рецептурой 1):
Состояние пациента после окончания курса лечения:
~ ' На момент осмотра конъюнктива правого глазного яблока бледно-розовая, отмечаются нежные нитчатые помутнения роговицы, которые не окрашиваются флуоресцеином. Острота зрения правого глаза - 0,9 (не корригируется), левого глаза 1,0.
Источники информации
1. Васоп А.8., Егагег Ό.Θ., ΌαΓΐ Ι.Κ. е! а1. Еуе. 1993; 7 (7):719-725.
2. Ваит I. Орй!йа1то1оду. 1999; 106 (7):1318.
3. Сауа11аго Ν., Сауа11аго Е., Οΐΐ ЕР. е! а1. Ιηΐ. Соп£. оп Оси1аг тГесйоп. 1егиза1ет. 1995; 45.
4. 1)аД 1.К.О. Соттипйу Еуе Неа1!й. 1995; 8:2-3.
5. Е1скег Ь.А., Кнкпезз С., №пдй! Р. Орй!йа1то1о§у. 1993; 100 (1); 105-109.
6. Оагд Р., 8йагта 8., Као Ο.Ν. Орй!йа1то1о§у. 1999; 106 (7):1319, 1320.
7. ОоМз!ет Μ.Ν., Ко^а1зк1 К.Р., Оогбоп У.Е Орй!йа1то1оду. 1999; 106 (7):1313-1318.
8. 1тауази М., Ре!го11 Т’.М., 1ез!ег ЕВ. е! а1. Орй!йа1то1оду. 1994; 101:371-388.
9. КаиГтап Н.Е., Ваггоп В.А., МсОопаМ М.В. Сотеа. С1шгс1ч11 Е1ушд-8!опе. 1997.
- 10 008737
10. Кишшо1о ϋ.Υ., Зйагта 8., Кеббу М.К. с1 а1. Ор1И11а1то1оду. 1998; 105 (2):252-262.
11. РПидГс1бсг 8. Сотеа, ех!ета1 б15еа5е5 апб агИспог ведшей 1гаита. ЬЕО. 8ап Егапс1всо. 1996; 17.
12. Ео\\ъ1у и., 81о11ес1р11ег К.С., 1епвеп Н.С. с1 а1. Сотеа 2-пб Ιηΐ. СопГсг. Ргадие. 1996; 77.
13. Тепу А.С., Ьетр М.А., МагдоНв Т.Р. с1 а1. Вас1епа1 кегаббв. А.А.О. 8ап Егапс1всо. 1995; 19.
14. Энциклопедия лекарств/Ежегодный сборник. М., ООО «РЛС-2003», 2003, вып.10.
15. Видаль. Лекарственные препараты в России. /Справочник, изд. 8-е, М., «Астрафармсервис», 2002.
16. РЛС-Аптекарь. /Ежегодный сборник, М., ООО «РЛС-2003», 2003, вып.5.
17. Казаченко М.А., Майчук Ю.Ф., Яни Е.В. Новые лекарственные препараты. 1998; 10:22-25.
18. Кононенко Л.А., Майчук Ю.Ф. Соврем, проблемы офтальмологии. Иркутск, 1998; 317-319.
19. Майчук Д.Ю., Экспериментальная медико-биологическая оценка и разработка методов применения липосомальных глазных капель циклоспорина: автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1997; 24.
20. Майчук Ю.Ф. Основные тенденции развития современной офтальмологии. М., 1995:41-48.
21. Майчук Ю.Ф.Рус. мед. журн. 1999; 7 (1):16-19.
22. Майчук Ю.Ф., ВаховаЕ.С. Вести, офтальмол. 1998; 2:32-34.
23. Международная заявка \¥О 97/21144, опубликована 19.06.97.
24. Патент РФ № 2178710, 2001.
25. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (СЬР). РД 64-126-91, М., ФК, 1992.
26. Проблемы нормы в токсикологии. /Под ред. проф. И.М. Трахтенберга, М., «Медицина», 1991.
Claims (5)
1. Средство для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии, характеризующееся тем, что оно представляет собой глазные капли, содержащие органическую соль аденина и дисульфидглутатиона, литиевую соль липоевой кислоты, диметилсульфоксид и воду для инъекций при следующем их соотношении, мас.%:
органическая соль аденина и дисульфидглутатиона 1,0-3,0 литиевая соль липоевой кислоты 0,1 -0,3 диметилсульфоксид 0,05-0,5 вода для инъекций остальное
2. Средство для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии, характеризующееся тем, что оно представляет собой глазные капли, содержащие органическую соль цитозина и дисульфидглутатиона, цистин, диметилсульфоксид и воду для инъекций при следующем их соотношении, мас.%:
органическая соль цитозина и дисульфидглутатиона 1,0-3,0 цистин 1,0-3,0 диметилсульф оксид 0,05-0,5 вода для инъекций остальное
3. Средство для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии, характеризующееся тем, что оно представляет собой глазные капли, содержащие органическую соль инозина и дисульфидглутатиона, цистин, диметилсульфоксид и воду для инъекций при следующем их соотношении, мас.%:
органическая соль инозина и дисульфидглутатиона 1,0-3,0 цистин 1,0-3,0 диметилсульфоксид 0,05-0,5 вода для инъекций остальное
4. Средство для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии, характеризующееся тем, что оно представляет собой глазные капли, содержащие органическую соль аденозина и дисульфидглутатиона, литиевую соль липоевой кислоты, диметилсульфоксид и воду для инъекций при следующем их соотношении, мас.%:
органическая соль аденозина и дисульфидглутатиона 1,0-3,0 литиевая соль липоевой кислоты 0,1 -0,3 диметилсульфоксид 0,05-0,5 вода для инъекций остальное
5. Способ профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии, характеризующийся тем, что лекарственные средства по пп.1-4 применяют в виде инстилляций 3 раза в день, по мере купирования воспалительного процесса число инстилляций уменьшают до 2 раз в день, лечение проводят в течение времени, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200600146A EA008737B1 (ru) | 2005-12-07 | 2005-12-07 | Средство для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии (варианты), способ его применения |
| PCT/EA2006/000013 WO2007065450A1 (fr) | 2005-12-07 | 2006-09-11 | Agent de prevention et de traitement de keratites et de conjonctivites d'etiologies differentes (et variantes) et procede de son utilisation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200600146A EA008737B1 (ru) | 2005-12-07 | 2005-12-07 | Средство для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии (варианты), способ его применения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200600146A1 EA200600146A1 (ru) | 2007-06-29 |
| EA008737B1 true EA008737B1 (ru) | 2007-08-31 |
Family
ID=38122503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200600146A EA008737B1 (ru) | 2005-12-07 | 2005-12-07 | Средство для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии (варианты), способ его применения |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA008737B1 (ru) |
| WO (1) | WO2007065450A1 (ru) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1441017A (en) * | 1972-10-13 | 1976-06-30 | Bfb Soc | Ophthalmological medicaments |
| RU2108112C1 (ru) * | 1993-04-16 | 1998-04-10 | Вакамото Фармасьютикал Ко., Лтд. | Водная лекарственная композиция, обладающая свойством обратимого терморегулируемого гелеобразования |
| RU2145963C1 (ru) * | 1994-07-07 | 2000-02-27 | Де Вэллкам Фаундейшн Лимитед | Производные 5,6-дихлорбензимидазола, способ их получения, фармацевтический состав и способ лечения и профилактики вирусных инфекций |
| RU2178710C1 (ru) * | 2001-02-08 | 2002-01-27 | Кожемякин Леонид Андреевич | Индивидуальные вещества, полученные на основе химического взаимодействия дисульфидсодержащих пептидов с производными пуриновых или пиримидиновых оснований, фармацевтические композиции и препараты на их основе, способы их применения для лечения инфекционных заболеваний и профилактики осложнений |
| RU2191012C1 (ru) * | 2001-06-20 | 2002-10-20 | Научно-исследовательский испытательный центр (медико-биологической защиты) Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины МО РФ | Глазные капли для лечения эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы |
| RU2223099C1 (ru) * | 2002-07-31 | 2004-02-10 | Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца | Глазные капли для терапии глаукомы |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5420297A (en) * | 1990-10-24 | 1995-05-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides having substance P antagonistic activity |
-
2005
- 2005-12-07 EA EA200600146A patent/EA008737B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-11 WO PCT/EA2006/000013 patent/WO2007065450A1/ru active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1441017A (en) * | 1972-10-13 | 1976-06-30 | Bfb Soc | Ophthalmological medicaments |
| RU2108112C1 (ru) * | 1993-04-16 | 1998-04-10 | Вакамото Фармасьютикал Ко., Лтд. | Водная лекарственная композиция, обладающая свойством обратимого терморегулируемого гелеобразования |
| RU2145963C1 (ru) * | 1994-07-07 | 2000-02-27 | Де Вэллкам Фаундейшн Лимитед | Производные 5,6-дихлорбензимидазола, способ их получения, фармацевтический состав и способ лечения и профилактики вирусных инфекций |
| RU2178710C1 (ru) * | 2001-02-08 | 2002-01-27 | Кожемякин Леонид Андреевич | Индивидуальные вещества, полученные на основе химического взаимодействия дисульфидсодержащих пептидов с производными пуриновых или пиримидиновых оснований, фармацевтические композиции и препараты на их основе, способы их применения для лечения инфекционных заболеваний и профилактики осложнений |
| RU2191012C1 (ru) * | 2001-06-20 | 2002-10-20 | Научно-исследовательский испытательный центр (медико-биологической защиты) Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины МО РФ | Глазные капли для лечения эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы |
| RU2223099C1 (ru) * | 2002-07-31 | 2004-02-10 | Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца | Глазные капли для терапии глаукомы |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200600146A1 (ru) | 2007-06-29 |
| WO2007065450A1 (fr) | 2007-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2316867T3 (es) | Uso de rimexolona en el tratamiento del ojo seco. | |
| CA2801145C (en) | N-acetyl-dl-leucine, neuroprotective and retinoprotective medicament | |
| EA025414B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для применения в медицинской и ветеринарной офтальмологии | |
| Uwaydat et al. | The use of topical honey in the treatment of corneal abrasions and endotoxin-induced keratitis in an animal model | |
| KR20190031596A (ko) | 신규한 요오드포 조성물 및 사용 방법 | |
| US20220265783A1 (en) | Viral conjunctivitis treatment using ranpirnase and/or amphinase | |
| US10973758B2 (en) | Methods of eye treatment using therapeutic compositions containing dipyridamole | |
| WO2016060917A2 (en) | Formulations for histatin therapeutics | |
| EP3413871B1 (en) | Composition for the use in the treatment of bacterial infections | |
| EP2818180A1 (en) | Antiviral eye drops | |
| JP2724711B2 (ja) | 医薬品生成物 | |
| EP2895161B1 (en) | Method of treatment or prophylaxis of infections of the eye | |
| WO2016068278A1 (ja) | 水晶体硬化抑制剤 | |
| WO2012068998A2 (zh) | 一种曲安奈德眼用制剂及其制备方法 | |
| EP1121929B1 (en) | Composition comprising di- and trisodiumsalts of echinochrome for treating ocular conditions | |
| JP2001010971A (ja) | 眼感染症治療用眼軟膏剤 | |
| EA008737B1 (ru) | Средство для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии (варианты), способ его применения | |
| RU2561046C1 (ru) | Гелеобразные глазные капли для лечения воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз | |
| RU2434607C1 (ru) | Способ лечения инфекционных воспалительных заболеваний роговицы | |
| WO2013148155A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of dry eye disease | |
| KR20130006110A (ko) | 제대혈청을 포함하는 재발성 각막미란의 치료용 약학조성물 | |
| Al-Saedi | Formulation and in vitro evaluation of cyclosporine A inserts prepared using HPMC for treating dry eye disease | |
| CA2602850A1 (en) | Ocular delivery of interferon-tau |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KG MD TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): TJ |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ RU |