[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP6427257B2 - Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン - Google Patents

Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン Download PDF

Info

Publication number
JP6427257B2
JP6427257B2 JP2017243651A JP2017243651A JP6427257B2 JP 6427257 B2 JP6427257 B2 JP 6427257B2 JP 2017243651 A JP2017243651 A JP 2017243651A JP 2017243651 A JP2017243651 A JP 2017243651A JP 6427257 B2 JP6427257 B2 JP 6427257B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
alkyl
chloro
ethyl
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017243651A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018044008A5 (ja
JP2018044008A (ja
Inventor
ユン−ロン・リ
ウェンチン・ヤオ
アンドリュー・ピー・コームズ
エディ・ダブリュー・ユー
メイ・ソン
ウェンユー・ジュー
ジョセフ・グレン
トーマス・ピー・マダスキエ・ジュニア
リチャード・ビー・スパークス
ブレント・ダウティ
ヘ・チュンホン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Holdings Corp
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of JP2018044008A publication Critical patent/JP2018044008A/ja
Publication of JP2018044008A5 publication Critical patent/JP2018044008A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6427257B2 publication Critical patent/JP6427257B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本出願は、２０１１年、９月２日に出願された米国特許仮出願第６１／５３０，８６６号、２０１２年、２月３日に出願された米国特許仮出願第６１／５９４，８８２号、および２０１２年、７月３０日に出願された米国特許仮出願第６１／６７７，４４５号の利益を主張し、そのそれぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性を調節し、例えば炎症性障害、免疫に基づく障害、がん、および他の疾患などを含む、ＰＩ３Ｋの活性に関連する疾患の治療において有用な、ヘテロシクリルアミン誘導体、例えば、ピラゾロピリミジンを提供する。
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環のＤ３位置でホスホイノシチドをリン酸化する、脂質シグナル伝達キナーゼの大きなファミリーに属する（Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655-7）。ＰＩ３Ｋは、それらの構造、調節および基質特異性に従って、３つのクラス（クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ）に分類される。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδを含むクラスＩ ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシト−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）のリン酸化を触媒して、ホスファチジルイノシト−３，４，５−トリスホスフェート（ＰＩＰ３）を生成する、二重特異性の脂質およびタンパク質キナーゼのファミリーである。ＰＩＰ３は、増殖、生存、接着および遊走を含む、いくつかの細胞プロセスを調節するセカンドメッセンジャーとして機能する。４つのクラスＩ ＰＩ３Ｋアイソフォームはすべて、触媒サブユニット（ｐ１１０）、ならびにそれらの発現、活性化、および細胞内局在性を調節する、緊密に結合した調節サブユニットからなる、ヘテロ二量体として存在する。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδは、ｐ８５として知られる調節サブユニットと結合し、チロシンキナーゼ依存性の機序を介して、成長因子およびサイトカインにより活性化されるが（Jimenez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62）、一方ＰＩ３Ｋγは２つの調節サブユニット（ｐ１０１およびｐ８４）と結合し、その活性化はＧタンパク質共役型受容体の活性化により駆動される（Brock, et al., J Cell Biol., 2003, 160(1):89-99）。ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは偏在的に発現する。これに対して、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδは、主に白血球において発現する（Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4):194-204）。
ＰＩ３Ｋアイソフォームの差次的な組織分布は、それらの明白に異なる生物学的機能の要因となる。ＰＩ３ＫαまたはＰＩ３Ｋβのいずれかの遺伝的除去（genetic ablation）は、胎生致死をもたらし、これはＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβが、少なくとも発達の間において、不可欠かつ重複しない機能を有することを示す（Vanhaesebroeck, et al., 2005）。これに対してＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδを欠くマウスは、免疫系の変化を示すものの、生存可能で繁殖力があり、かつ正常な寿命を有する。ＰＩ３Ｋγの欠損は、マクロファージおよび好中球の炎症部位への動因の障害、ならびにＴ細胞活性化の障害を引き起こす（Sasaki, et al., Science, 2000, 287(5455):1040-6）。ＰＩ３Ｋδ変異体マウスは、Ｂ細胞発達の障害および抗原刺激後の抗体応答の減少をもたらす、Ｂ細胞のシグナル伝達における特異的欠陥を有する（Clayton, et al., J Exp Med. 2002, 196(6):753-63; Jou, et al., Mol Cell Biol. 2002, 22(24):8580-91; Okkenhaug, et al. , Science, 2002, 297(5583):1031-4）。
ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδ変異体マウスの表現型は、これらの酵素が、炎症および他の免疫に基づく疾患において役割を担い得ることを示唆し、これは前臨床モデルにおいて実証されている。ＰＩ３Ｋγ変異体マウスは、関節リウマチ（ＲＡ）および喘息のマウスモデルにおいて、概ね疾患から保護される（Camps, et al., Nat Med. 2005, 11(9):936-43; Thomas, et al., Eur J Immunol. 2005, 35(4):1283-91）。さらに、ＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤による野生型マウスの処置は、全身性ループス腎炎（ＳＬＥ）のＭＲＬ−ｌｐｒモデルにおいて、糸球体腎炎を減少させ、生存率を延長すること、ならびにＲＡモデルにおいて関節の炎症および損傷を抑制することを示した（Barber, et al., Nat Med. 2005, 11(9):933-5; Camps, et al., 2005)）。同様に、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤で処置したＰＩ３Ｋδ変異体マウスおよび野生型マウスの両方で、喘息のマウスモデルにおいてはアレルギー性気管支炎および応答亢進が減弱し（Ali, et al., Nature. 2004, 431(7011):1007-11; Lee, et al., FASEB J. 2006, 20(3):455-65）、およびＲＡモデルにおいては疾患が減弱することが示されている（Randis, et al., Eur. J. Immunol., 2008, 38(5):1215-24）。
炎症性疾患におけるそれらの可能性のある役割に加え、４つのクラスＩ ＰＩ３Ｋアイソフォームはすべて、がんにおいても役割を担い得る。ｐ１１０αをコードする遺伝子は、乳がん、前立腺がん、結腸がんおよび子宮内膜がんを含む一般的ながんにおいて、頻繁に変異している（Samuels, et al., Science, 2004, 304(5670):554; Samuels, et al., Curr Opin Oncol. 2006, 18(1):77-82）。これらの変異のうちの８０％は、酵素のヘリカルドメインまたはキナーゼドメインにおける３つのアミノ酸置換のうちの１つを示し、細胞培養および動物モデルにおいて、キナーゼ活性の有意な上方制御を引き起こして、発癌性の形質転換をもたらす（Kang, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005, 102(3):802-7; Bader, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2006, 103(5):1475-9）。このような変異は、他のＰＩ３Ｋアイソフォームにおいて特定されていないが、それらが悪性病変の発症および進行に寄与し得るという証拠が存在する。急性骨髄芽球性白血病では、ＰＩ３Ｋδの一貫した過剰発現が観察され（Sujobert, et al., Blood, 2005, 106(3):1063-6）、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、白血病細胞の増殖を予防し得る（Billottet, et al., Oncogene. 2006, 25(50):6648-59）。慢性骨髄性白血病では、ＰＩ３Ｋγの発現増加がみられる（Hickey, et al., J Biol Chem. 2006, 281(5):2441-50）。ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの発現における変化は、脳がん、結腸がんおよび膀胱がんにおいても観察されている（Benistant, et al., Oncogene, 2000, 19(44):5083-90; Mizoguchi, et al., Brain Pathol. 2004, 14(4):372-7; Knobbe, et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2005, 31(5):486-90）。さらに、これらのアイソフォームはすべて、細胞培養において、発癌性であることが示されている（Kang, et al., 2006）。
このように、ＰＩ３Ｋなどのキナーゼを阻害する、新たなまたは改善された薬剤が、免疫および炎症性経路の増強または抑制を目的とする、新たなかつより有効な医薬品（例えば、臓器移植のための免疫抑制剤など）；ならびに自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、喘息、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性甲状腺障害、アルツハイマー病、腎炎）、過活性炎症反応を含む疾患（例えば、湿疹）、アレルギー、肺疾患、がん（例えば、前立腺がん、乳がん、白血病、多発性骨髄腫）、および他の治療により生じるいくつかの免疫反応（例えば、皮膚皮疹または接触性皮膚炎または下痢）の予防および治療のための薬剤；の開発のために、継続して必要とされている。本明細書に記載される化合物、組成物、および方法は、これらの必要性などに関する。
本発明は、特に、式Ｉ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中、変数は下記の通り定義される。
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
本発明はまた、ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を調節する方法であって、前記キナーゼを、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、患者において疾患を治療する方法であって、前記疾患がＰＩ３Ｋキナーゼの異常な発現または活性と関連し、前記方法が前記患者に、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、患者において免疫に基づく疾患を治療する方法であって、前記患者に、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、患者においてがんを治療する方法であって、前記患者に、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、患者において肺疾患を治療する方法であって、前記患者に、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するための、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用する薬剤の製造のための、化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用を提供する。
実施例２６９の化合物の結晶構造を示す図である。
詳細な説明
本発明は、特に、式Ｉ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中：
ＸはＣＲ９またはＮであり；
ＷはＣＲ７またはＮであり；
ＹはＣＲ８、ＣＲ８ａ、またはＮであり；
Ｚは結合またはＣ（＝Ｏ）であり；
但し、−Ｗ＝Ｙ−Ｚ−が、−ＣＲ７＝ＣＲ８、−Ｎ＝ＣＲ８−、−ＣＲ７＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＲ７＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件とし；
Ｒ１はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり；ここで前記フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、３、または４個の置換基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ３はＣｙ、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ４はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ５はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ６はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ８ａはＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ９はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣｙから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ３ｂ基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
各ＲｅはＨ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
各Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、および５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ３ａはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換され；
各Ｒ３ｂは、Ｃｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換され；
各Ｃｙ１は、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｃｙ２は、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃおよびＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；ならびに
各Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
本発明はまた、式I：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中：
ＸはＣＲ９またはＮであり；
ＷはＣＲ７またはＮであり；
ＹはＣＲ８、ＣＲ８ａ、またはＮであり；
Ｚは結合またはＣ（＝Ｏ）であり；
但し、−Ｗ＝Ｙ−Ｚ−が、−ＣＲ７＝ＣＲ８、−Ｎ＝ＣＲ８−、−ＣＲ７＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＲ７＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件とし；
Ｒ１はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり；ここで前記フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、３、または４個の置換基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ３はＣｙ、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ４はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ５はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ６はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ８ａはＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ９はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣｙから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ３ｂ基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
各ＲｅはＨ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
各Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、および５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ３ａはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換され；
各Ｒ３ｂは、Ｃｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換され；
各Ｃｙ１は、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｃｙ２は、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または９〜１０員の二環式ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃおよびＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；ならびに
各Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
前述の実施形態のどちらかの一実施形態において、Ｃｙは：
ではなく、式中：
ＧはＮＨ、ｎは１、およびＶはＯであるか；または
ＧはＮＨ、ｎは０、およびＶはＯもしくはＣＨ２であるか；または
ＧはＯ、ｎは０、およびＶはＮＨである。
前述の実施形態のうちの一実施形態において、Ｒ３は：
である。
前述の実施形態のうちの一実施形態において、Ｒ３はＣｙであり、ここで各Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、アゼチジン環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、およびフェニル環から独立して選択される。
いくつかの実施形態において：
部分は：
である。
いくつかの実施形態において：
部分は、
である。
いくつかの実施形態において：
部分は
である。
いくつかの実施形態において：
部分は
である。
いくつかの実施形態において：
部分は
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により、所望により置換される。
いくつかの実施形態において、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣｙである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、各Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、各Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、アゼチジン環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、およびフェニル環から独立して選択される。
いくつかの実施形態において：
各Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨまたはＣ１−３アルコキシである。
いくつかの実施形態において：
各Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択される１個のＲ３ｂで所望により置換される、アゼチジン環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、フェニル環から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨまたはＣ１−３アルコキシである。
いくつかの実施形態において：
各Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態において：
各Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択される１個のＲ３ｂで所望により置換される、アゼチジン環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、フェニル環から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はハロまたはＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１または２個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、およびジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルから選択される１個のＲ１１で所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、メチル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが、ＯＨ、ＣＮ、フルオロ、メチル、２−ヒドロキシエチル、ジメチルカルバミル、アミノ、メチルカルバミル、およびジメチルカルバミルから選択される１個のＲ１１で所望により置換される、シクロプロピル、フェニル、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリミジン環から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、またはＩである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＩである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣｙ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはＨまたはハロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨである。
いくつかの実施形態において：
部分は：
であり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で所望により置換され；
Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれＨであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１または２個の独立して選択されるＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８ａはＨまたはハロであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態において：
部分は：
であり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で所望により置換され；
Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれＨであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１個のＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８ａはＨまたはハロであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態において：
部分は：
であり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ３はＣｙであり；
Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれＨであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１または２個の独立して選択されるＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８ａはＨまたはハロであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態において：
部分は：
であり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により所望により置換され；
Ｒ３はＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれＨであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１または２個の独立して選択されるＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８ａはＨまたはハロであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態において：
部分は：
であり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ３はＣｙであり；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれＨであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１個のＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８ａはＨまたはハロであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態において：
部分は：
であり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により所望により置換され；
Ｒ３はＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれＨであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１個のＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８ａはＨまたはハロであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＶ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｖ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩａ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩｂ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩａ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ３ｂは、Ｆ、ＯＨ、およびＣ１−３アルコキシ基から独立して選択される１または２個の基により所望により置換される、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＦ、ＣＮ、メチルまたはエチルであり；ならびに
Ｒ５はＦ、Ｃｌ、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩｂ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ３ｂはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；
Ｒ４はＦ、ＣＮ、メチルまたはエチルであり；ならびに
Ｒ５はＦ、Ｃｌ、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩａ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で所望により置換され；
Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１個のＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、ＩＩＩａ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で所望により置換され；
Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＶａ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で所望により置換され；
Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｖａ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で所望により置換され；
Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１個のＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
式ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩｖａまたはＶａについての上述の実施形態において、Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；およびＲ３はＣｙである。
式ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩｖａまたはＶａに関する上述の実施形態において、Ｒ２は、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により所望により置換されるフェニルであり；およびＲ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ２またはＲ３は、少なくとも１つの環状部分を含む。
いくつかの実施形態において、化合物は以下から選択される：
１−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（１−｛５−クロロ−３−［１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［５−クロロ−３−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［３−（１−ｓｅｃ−ブチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル］−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
１−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
２−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−４−カルボキサミド；
３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ，６’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ニコチノニトリル；
４−アミノ−８−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−８−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピリミジン−５−イルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン；
３’−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５’−クロロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン；
３’−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５’−クロロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−３−スルホンアミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−４−クロロ−Ｎ−エチル−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−（１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル）−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛４−アミノ−１−［１−（５−クロロ−３−｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（５−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−オキセタン−３−イルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド；および
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
または前述のもののいずれかの薬剤的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、化合物は以下から選択される：
４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
４−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
４−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；および
（Ｒ）−４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
または前述のもののいずれかの薬剤的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、式Ｉ：
の星印の炭素は、キラル炭素であり、前記化合物または前記塩は（Ｓ）−エナンチオマーである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩａ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、−ＯＣＨＦ２、メチル、−Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ４はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；および
Ｒ５はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩａ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、−ＯＣＨＦ２、メチル、−Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ４はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；
Ｒ５はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；および
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、メチル、またはＣｙ２であり；ここで前記Ｃｙ２は、それぞれが、ＯＨ、ＣＮ、フルオロ、メチル、２−ヒドロキシエチル、ジメチルカルバミル、アミノ、メチルカルバミル、およびジメチルカルバミルから選択される１個のＲ１１により所望により置換される、シクロプロピル、フェニル、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリミジン環から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩｂ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、−ＯＣＨＦ２、メチル、−Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ４はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；および
Ｒ５はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩａ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、−ＯＣＨＦ２、メチル、−Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ４はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；および
Ｒ５はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＶａ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、−ＯＣＨＦ２、メチル、−Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ４はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；および
Ｒ５はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｖａ：
またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、−ＯＣＨＦ２、メチル、−Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ４はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；および
Ｒ５はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩＩＩ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＸ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
明確にするために、別個の実施形態との関連において記載される、本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態での組み合わせにおいても提供され得ることが、さらに理解される。
本出願はさらに、式ＶＩＩ：
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中：
ＧはＮＨ、ｎは１、およびＶはＯであるか；または
ＧはＮＨ、ｎは０、およびＶはＯもしくはＣＨ２であるか；または
ＧはＯ、ｎは０、およびＶはＮＨであり；
ＸはＣＲ９またはＮであり；
ＷはＣＲ７またはＮであり；
ＹはＣＲ８、ＣＲ８ａ、またはＮであり；
Ｚは結合またはＣ（＝Ｏ）であり；
但し、−Ｗ＝Ｙ−Ｚ−が、−ＣＲ７＝ＣＲ８、−Ｎ＝ＣＲ８−、−ＣＲ７＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＲ７＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件とし；
Ｒ１はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり；ここで前記フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、３、または４個の置換基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ４はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ５はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ６はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ８ａはＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ９はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
各ＲｅはＨ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
各Ｃｙ２は、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または９〜１０員の二環式ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃ2およびＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；ならびに
各Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
一実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、実施例３１０〜３１１および３２３〜３２５の化合物ではない。別の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、実施例３１０〜３１１および３２３〜３２５の化合物から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１−３アルコキシである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はハロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はクロロまたはフルオロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨである。
いくつかの実施形態において、ＧはＮＨ、ｎは０およびＶはＯである。
いくつかの実施形態において、ＧはＮＨ、ｎは０およびＶはＣＨ２である。
いくつかの実施形態において、ＧはＮＨ、ｎは１およびＶはＯである。
いくつかの実施形態において、ＧはＯ、ｎは０およびＶはＮＨである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩＩａ：
の構造を有する化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩＩｂ：
の構造を有する化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において：
ＧはＮＨであり；
ｎは０であり；
ＶはＯであり；
Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロであり；および
Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において：
ＧはＮＨであり；
ｎは０であり；
ＶはＣＨ２であり；
Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロであり；および
Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において：
ＧはＮＨであり；
ｎは１であり；
ＶはＯであり；
Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロであり；および
Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において：
ＧはＯであり；
ｎは０であり；
ＶはＮＨであり；
Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４はハロであり；
Ｒ５はハロであり；および
Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、化合物は以下から選択される：
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝モルホリン−３−オン；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン３−イル）ベンゾニトリル；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；および
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
または、前述のもののいずれかの薬剤的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、化合物は以下から選択される：
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
または、前述のもののいずれかの薬剤的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ：
の星印の炭素は、キラル炭素であり、前記化合物または塩は（Ｓ）−エナンチオマーである。
逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の状況において記載される本発明の種々の特徴は、別個にまたはいずれかの好適なサブコンビネーションにおいても、提供され得る。
本明細書の様々な箇所に、二価の連結置換基が記載される。それぞれの二価の連結置換基が、連結置換基の順方向および逆方向形態の両方を含むことが、具体的に意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含む。構造が明らかに連結基を必要とする場合には、その基に関して記載されるマーカッシュ変数は、連結基であると理解される。
「ｎ員」（ｎは整数である）という用語は、一般的に、環形成原子の数がｎである部分における、環形成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは６員のヘテロアリール環の例であり、および１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員のシクロアルキル基の例である。
本明細書において使用される場合、「所望により置換される」という表現は、非置換または置換を意味する。本明細書において使用される場合、「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基により置き換えられていることを意味する。所与の原子での置換は、原子価により限定されることが理解される。
定義全体に渡って、「Ｃｎ−ｍ」という用語は、終点を含む範囲を示し、ここでｎおよびｍは整数であり、炭素の数を示す。例としてはＣ１−４、Ｃ１−６等が挙げられる。
本明細書において使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する、直鎖または分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、限定されないが、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等の化学基；例えば２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等の、より高次のホモログが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、かつｎ〜ｍ個の炭素を有する、アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられる。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有し、かつｎ〜ｍ個の炭素を有する、アルキル基を指す。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、等が挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含む。
本明細書において使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、限定されないが、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイル等が挙げられる。
本明細書において使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ−ｍアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）で表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で表される基を指す。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）で表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２で表される基を指し、ここで各アルキル基は独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２で表される基を指す。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）で表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２で表される基を指し、ここで各アルキル基は独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２で表される基を指す。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）で表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２で表される基を指し、ここで各アルキル基は独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルカルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）で表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「チオ」という用語は、式−ＳＨで表される基を指す。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２で表される基を指す。
本明細書において使用される場合、「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で表される基を指す。
本明細書において使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
本明細書において使用される場合、「シアノ−Ｃ１−３アルキル」という用語は、式−（Ｃ１−３アルキレン）−ＣＮで表される基を指す。
本明細書において使用される場合、「ＨＯ−Ｃ１−３アルキル」という用語は、式−（Ｃ１−３アルキレン）−ＯＨで表される基を指す。
本明細書において使用される場合、「Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル」という用語は、式−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）で表される基を指す。
本明細書において使用される場合、「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される基を指す。
本明細書において使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍ−アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）２で表される基を指し、ここで２つのアルキル基はそれぞれ独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍ−アルキル）カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２で表される基を指し、ここで２つのアルキル基はそれぞれ独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。いくつかの実施形態において、ハロ基はＦまたはＣｌである。
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍハロアルコキシ」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、式−Ｏ−ハロアルキルで表される基を指す。ハロアルコキシ基の例は、ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態においてハロアルコキシ基は、フッ素化されるのみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ−ｍハロアルキル」という用語は、同じであっても異なっていてもよい、１個のハロゲン原子〜２ｓ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基を指し、ここで「ｓ」はアルキル基の炭素原子の数であり、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はフッ素化されるのみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」は、環化アルキルおよび／またはアルケニル基を含む、非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）基およびスピロ環を含み得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、または７個の環形成炭素（Ｃ３−７）を有し得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドにより、所望により置換され得る。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンも含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル等が挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキル環に縮合した（すなわち、結合を共有している）１つまたは複数の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン等のベンゾまたはチエニル誘導体もまた、シクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むいずれかの環形成原子を介して、結合することができる。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式の芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分のいかなる環形成Ｎも、Ｎ−オキシドであり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５〜１０個の環原子、および窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子、および窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリール環である。
５員のヘテロアリール環は、５個の環原子を有する環を含むヘテロアリールであり、ここで１つまたは複数の（例えば、１、２、または３個の）環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。例となる５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルである。
６員のヘテロアリール環は、６個の環原子を有する環を含むヘテロアリールであり、ここで１つまたは複数の（例えば、１、２、または３個の）環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。例となる６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
「二環式Ｃ９−１０ヘテロアリール」は、９〜１０個の環員を有する、二環式縮合ヘテロアリールである。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の環形成ヘテロ原子を有する、非芳香族の単環式または多環式複素環を指す。単環式の４、５、６、および７員のヘテロシクロアルキル基が、ヘテロシクロアルキルに含まれる。ヘテロシクロアルキル基はまた、スピロ環も含み得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン−２−オン、１，３−イソオキサゾリジン−２−オン、ピラニル、テトラヒドロプラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンゾアザペン等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の、環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドにより、所望により置換され得る（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２等）。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含む。シクロアルキル環に縮合した１つまたは複数の芳香環（すなわち、結合を共有している）を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン等のベンゾまたはチエニル誘導体もまた、ヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むいずれかの環形成原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む、４〜１０、４〜７または４〜６個の環原子を有し、１つまたは複数の酸化型の環員を有する。
ある特定の場所では、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環等）を指す。別途指示がない限り、これらの環は、原子の原子価を超えないことを条件とし、いずれかの環員を介して結合することができる。例えば、アゼチジン環は、環のいかなる位置でも結合し得るが、アゼチジン−３−イル環は、３位で結合している。
本明細書に記載される化合物は、不斉（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）であり得る。特に指示がない限り、すべての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーが意図される。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物を、光学活性形態またはラセミ形態に単離することができる。ラセミ混合物の分割または立体選択的合成などにより、光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する方法は、当技術分野で公知である。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合等も、本明細書に記載される化合物中に存在し得、全てのそのような安定な異性体が、本発明において意図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物として、または分離された異性体型として、記載されており、かつ単離され得る。
いくつかの実施形態において、化合物は（Ｒ）−立体配置を有する。いくつかの実施形態において、化合物は（Ｓ）−立体配置を有する。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のうちのいずれかにより実施することができる。方法の例としては、光学活性であり、塩を形成する有機酸であるキラル分割酸を使用する、分別再結晶法が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えばＤおよびＬ型酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または種々の光学活性カンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸である。分別再結晶法に好適な他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形態のα−メチル−ベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ型、またはジアステレオ異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出により、実施することもできる。好適な溶出溶媒組成物は、当業者により決定され得る。
本発明の化合物はまた、互変異性型も含む。互変異性型は、プロトンの同時移動とともに、単結合と隣接する二重結合との交換により生じる。互変異性型には、同一の実験式および全電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、および１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡であり得るか、または適切な置換により、１つの形態に立体的に固定され得る。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中に生じる原子の、すべての同位体をも含み得る。同位体には、同一の原子番号を有するが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素を含む。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、示される構造の、すべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。名称または構造により、１つの特定の互変異性型として特定される本明細書の化合物は、別途指示がない限り、他の互変異性型を含むことが意図される。
すべての化合物、およびその薬剤的に許容される塩は、水および溶媒などの他の物質とともに存在し得（例えば水和物および溶媒和物）、または単離され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離された」とは、化合物が、それが形成されたかまたは検出された環境から、少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本発明の化合物を豊富に含む組成物が含まれ得る。実質的分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含む組成物が含まれ得る。化合物およびそれらの塩の単離方法は、当技術分野において、通例である。
「薬剤的に許容される」という表現は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に好適であり、過度な毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的な利益／リスク比に釣り合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。
本明細書で使用される「周囲温度」および「室温」または「室温（rt）」という表現は、当技術分野において理解され、一般的に、例えば、反応が実施される部屋のおよその温度である反応温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
本発明にはまた、本明細書に記載される化合物の、薬剤的に許容される塩も含まれる。本明細書において使用される場合、「薬剤的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、ここで親化合物は、既存の酸または塩基部分を、その塩形態に変換することにより、修飾される。薬剤的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。本発明の薬剤的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の、慣用の非毒性塩が含まれる。本発明の薬剤的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により、合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中またはその２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより、調製することができる；一般的に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの非水性の媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見いだされ、そのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
合成
本発明の化合物は、その塩を含め、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能性のある合成経路のうちのいずれかに従って、合成することができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る、好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凝結温度〜溶媒の沸騰温度までの範囲の温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応を、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実施し得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのための好適な溶媒は、当業者により選択され得る。
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は、当業者により容易に判断され得る。保護基の化学反応は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)に見出すことができる。
当技術分野で公知のいずれかの好適な方法に従って、反応をモニタすることができる。例えば、核磁気共鳴法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外〜可視）、質量分析法などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分光法（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法により、生成物の形成をモニタすることができる。化合物は、当業者により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、“Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883）および順相シリカクロマトグラフィーを含む、種々の方法により精製され得る。
例えば、式Ｉの化合物を、スキームＩに示す通りに形成することができる。化合物（ｉ）をＮ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミドでハロゲン化して、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、化合物（ｉｉ）を得ることができる。（ｉｉ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒、および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ３−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒、および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、ケトン（ｉｉｉ）を得ることができる。テトラヒドロホウ酸ナトリウムなどの好適な試薬によるケトン（ｉｉｉ）の還元により、アルコール（ｉｖ）を得、それを脱離基（例えば、脱離基は、塩化シアヌルとの反応による塩化物であるか、またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）を有する誘導体（ｖ）に変換することができる。最後に、化合物（ｖ）を、適切な複素環（ｖｉ）（例えば、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンまたは４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン）と、塩基性条件下（例えば、ＮａＨまたはＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）で反応させて、式Ｉの化合物（ｖｉｉ）を得ることができる。
スキームＩ
あるいは、式Ｉの化合物を、スキームＩＩに示す通りに形成することもできる。ケトン化合物（ｉ）を、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミドでハロゲン化して、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、化合物（ｉｉ）を得ることができる。ケトン（ｉｉ）を、テトラヒドロホウ酸ナトリウムなどの好適な試薬により還元して、アルコール（ｉｉｉ）を得、それを脱離基（例えば、脱離基は、塩化シアヌルとの反応による塩化物であるか、またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）を有する誘導体に変換し、次いで複素環と反応させて、複素環誘導体（ｉｖ）を得ることができる。化合物のエナンチオマー（ｉｖ）を、キラルクロマトグラフィーにより分離して、複素環化合物の単一のエナンチオマー（ｖ）を得ることができる。最後に、（ｖ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒、および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）、または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式Ｉの誘導体（ｖｉ）を得ることができる。
スキームＩＩ
ＬがＯ、Ｎ、またはＳである式Ｉの化合物を、スキームＩＩＩに示す通りに、形成することができる。チオール、フェノールまたはアミン（ｉ）を、光延条件（例えば、Ｒ’ＯＨ、ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）または標準的なアルキル化条件（Ｒ’−Ｌｇ、Ｌｇ＝脱離基）を使用してアルキル化し、それぞれ、チオエ−テル、エーテル、またはアルキルアミン誘導体（ｉｉ）を得ることができる。（ｉｉ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒、および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ３−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、式（ｉｉｉ）の化合物を得ることができる。スキームＩおよびＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ケトン（ｉｉｉ）を変換し、式Ｉの化合物（ｉｖ）を得ることができる。あるいは、スキームＩおよびＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ハロ−ケトン（ｉｉ）を変換し、ハロ中間体（ｖ）を得ることができる。スキームＩおよびＩＩに記載されるものと類似の方法による、Ｒ３−Ｍとハロ中間体（ｖ）との、鈴木、スティル、根岸またはブッフバルドカップリングによっても、式Ｉの化合物（ｖｉ）を得ることもできる。
スキームＩＩＩ
式Ｉの化合物を、スキームＩＶに示す通り形成することができる。好適なアシル化試薬（例えば、Ｒ１−ＣＯＣｌ）で、化合物（ｉ）をアシル化してエステルを形成し、それをルイス酸条件下（例えば、ＢＦ３／ＨＯＡｃ錯体）で再編成して、ケトン（ｉｉ）を得ることができる。ＮＸ１Ｓ（例えば、ＮＸ１Ｓ＝Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミド）を使用する、ケトン（ｉｉ）のハロゲン化により、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。標準的な条件（例えば、Ｔｆ２Ｏ）を使用して、フェノールを、トリフレート（ｉｖ）に変換することができる。（ｉｖ）のトリフレート基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）、または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｖ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ２−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｖ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、ケトン（ｖ）を得ることができる。（ｖ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）でカップリングさせて、式（ｖｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ３−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｖ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、ケトン（ｖｉ）を得ることができる。スキームＩおよびＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ケトン（ｖｉ）を変換し、式Ｉの化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができる。
あるいは、スキームＩおよびＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ハロ−ケトン（ｖ）を変換し、ハロ中間体（ｖｉｉ）を得ることができる。スキームＩおよびＩＩに記載されるものと類似の方法による、Ｍ−Ｒ３と化合物（ｖｉｉ）との、鈴木、スティル、根岸またはブッフバルドカップリングによっても、式Ｉの化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができる。
スキームＩＶ
スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩのプロセスで使用し得るケトンを、以下のスキームＶで示す通りに形成することができる。カルボン酸（ｉ）をカップリング剤（例えば、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＥＤＣ）により活性化させ、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド誘導体（ｉｉ）を得ることができる。次いで、アミド（ｉｉ）を、式Ｒ１−ＭｇＸ１（Ｘ１＝ハロ）のグリニャール試薬と反応させて、ケトン（ｉｉｉ）を得ることができる。スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ケトン（ｉｉｉ）を変換し、式Ｉの化合物を得ることができる。
スキームＶ
スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩのプロセスにおいて使用し得るケトンを、以下のスキームＶＩに示す通りに、形成することもできる。カルボン酸（ｉ）を、カップリング剤（例えばＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ）により活性化し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミドを得ることができる。チオール、フェノールまたはアミンを、光延条件（例えば、Ｒ’ＯＨ、ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）または標準的なアルキル化条件（Ｒ’−Ｌｇ、Ｌｇ＝脱離基）を使用してアルキル化し、それぞれ、チオエ−テル、エーテルまたはアルキルアミン誘導体（ｉｉ）を得ることができる。（ｉｉ）のハロ基（Ｘ１がハロである）を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）、または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ３−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、アミド（ｉｉｉ）を得ることができる。化合物（ｉｉｉ）と、式Ｒ１−ＭｇＸ２（Ｘ２＝ハロ）のグリニャール試薬との反応により、ケトン（ｉｖ）を得ることができる。スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ケトン（ｉｖ）を変換し、式Ｉの化合物を得ることができる。
スキームＶＩ
スキームＩ〜ＩＩＩのプロセスにおいて使用し得る化合物を、スキームＶＩＩに示される通りに形成することもできる。標準的なシアノ化条件（例えば、Ｐｄ（０）およびＺｎ（ＣＮ）２）を使用して、ハロ−ケトン（ｉ）（Ｘ１がハロである）をシアノ−ケトン（ｉｉ）に変換することができる。酸または塩基条件下での（ｉｉ）のシアノ基の加水分解により、カルボン酸を得、それをカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ）および適切なアミン（ＨＮＲｃＲｄ）を使用してアミンとカップリングさせて、アミド（ｉｉｉ）を得ることができる。いくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環化して４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができる（それにより、Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂが４〜７員のヘテロシクロアルキルである、化合物を提供する）。スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、アミド（ｉｉｉ）のケトンを変換して、式Ｉの化合物を得ることができる。
スキームＶＩＩ
スキームＩ〜ＩＩＩのプロセスにおいて使用し得る追加の化合物を、スキームＶＩＩＩに示す通りに形成することができる。標準的なニトロ化条件（例えば、ＨＮＯ３）を使用して、ケトン（ｉ）をニトロ−ケトン（ｉｉ）に変換することができる。標準的な条件下（例えば、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｐｄ／Ｃ上Ｈ２）での（ｉｉ）のニトロ基の還元により、アミノ化合物を得ることができ、それを適切なアシル化剤（例えば、ＲＣ＝ＯＣｌ、ＲＯＣ＝ＯＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ、ＲＲＮＣ＝Ｏ）によりアシル化して、ケトン（ｉｉｉ）を得ることができる。スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ケトン（ｉｉｉ）を変換し、式Ｉの化合物を得ることができる。いくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環化して、４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができる（それにより、Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂが４〜７員のヘテロシクロアルキルである、化合物を提供する）。
スキームＶＩＩＩ
スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩのプロセスにおいて使用し得るケトンを、以下のスキームＩＸに示す通り形成することもできる。（ｉ）のハロ基（例えば、Ｘ１＝Ｉ）を、亜鉛試薬Ｒ３−Ｚｎ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレートとＺｎ末など）と、標準的なＫｎｏｃｈｅｌ／根岸条件下（例えば、パラジウム（０）触媒、例えばトリ−（２−フリル）ホスフィンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、ならびに１，２−ジブロモエタンおよびクロロトリメチルシランの存在下）でカップリングさせ、式（ｉｉ）の誘導体を得ることができる。アゼチジン（ｉｉ）を脱保護し（例えば、Ｐｇ＝Ｂｏｃ、ＴＦＡを使用して）、次いでアルキル化、アシル化または還元的アミノ化（例えば、Ｒ−Ｂｒ、ＲＣＯＣｌ、Ｒ−ＳＯ２Ｃｌ、ＲＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲＣＨＯなどのＲＸおよび還元剤）条件下で反応させて、ケトン誘導体（ｉｉｉ）を得、それをスキームＩ、ＩＩ、およびＩＩＩに示されるものと類似の方法により、式Ｉの化合物（ｖ）に、変換することができる。あるいは、ケトン（ｉｉ）を、好適な試薬（アルコールの主に１つの異性体を得るための、ＮａＢＨ４またはコーリーのキラルＣＢＳ触媒）により還元して、得られたアルコールを脱離基（例えば、脱離基は、塩化シアヌルとの反応による塩化物であるか、またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）に変換し、次いで塩化物またはメシレートを、適切な複素環と反応させて（例えば、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに示される方法と同様に）、式（ｉｖ）の誘導体を得ることができる。アミン上の保護基を標準的な条件下で除去し、次いでアルキル化、アシル化または還元的アミノ化条件下（例えば、Ｒ−Ｂｒ、ＲＣＯＣｌ、Ｒ−ＳＯ２Ｃｌ、ＲＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲＣＨＯなどのＲＸおよび還元剤）で反応させて、式Ｉの化合物（ｖ）を得ることができる。
スキームＩＸ
式Ｉの化合物を、スキームＸに示す通りに、形成することもできる。化合物（ｉ）を、塩基性条件（例えば、ＮａＨまたはＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）下、ハロで置換された複素環（ｉｉ）（例えば、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンまたは４−アミノ−６−ヨードピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン）と反応させ、Ｖ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。（ｉｉｉ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ８−ＭがＲ８−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ８−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ８である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）、または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ８−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉｉ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、式Ｉの化合物（ｉｖ）を得ることができる。
スキームＸ
式Ｉの化合物を、スキームＸＩに示す通りに形成することもできる。シアノ誘導体（ｉ）を酸に加水分解して（例えば酸または塩基の存在下で）、対応する酸（ｉｉ）を得ることができる。カルボン酸（ｉｉ）を、アミン（例えば、ＨＮＲｃ２Ｒｄ２はジメチルアミンである）（ｉｉｉ）と、適切なカップリング剤（例えばＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ）を、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で使用してカップリングさせ、アミド（ｉｉｉ）を得ることができる。カルボン酸（ｉｉ）を、適切な還元剤（例えばＬＡＨまたはＮａＢＨ４）により、Ｒｔ＝Ｈであるアルコール（ｉｖ）に還元するか、またはエステルに変換し、グリニャール試薬（例えばＲｔＭｇＢｒ）またはアルキルリチウム（例えばＲｔＬｉ）と反応させて、２級または３級アルコール（ｉｖ）を得ることもできる。塩化シアヌルなどの好適な試薬と反応させることにより、ハロゲン化物などの脱離基に変換することによって、アルコール（ｉｖ）を活性化させ、ついで適切なアミン（例えばＨＮＲｃ２Ｒｄ２）と反応させて、式Ｉの化合物（ｖ）を得ることができる。あるいは、アルコール（ｉｖ）を、光延条件下（例えば、ＤＥＡＤ、トリフェニルホスフィンおよび化合物Ａ（例えばＮＨを有するフェノールまたはヘテロアリール、例えばイミダゾール）の存在下）で反応させて、式Ｉの化合物（ｖｉ）を得ることができる。スキームＸＩ（例えば、アルコールのエステル化等）に示される化合物から出発する、他の改変が、当業者には明らかとなるであろう。
スキームＸＩ
式Ｉの化合物を、スキームＸＩＩに示す通り、酸塩化物化合物（ｉ）から合成することができる。水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での、酸塩化物（ｉ）とマロノニトリルとの縮合によりジシアノエノール中間体を得、それを炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、硫酸ジメチルなどの適切な試薬でＯ−メチル化して、エノールエーテル（ｉｉ）を得ることができる。トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下での、エノールエーテル（ｉｉ）とヒドラジン二塩酸塩の反応により、ピラゾール化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。次いでピラゾール化合物（ｉｉｉ）をホルムアミドと反応させて、ピラゾロピリミジン（ｉｖ）を得ることができる。最後に、化合物（ｉｖ）を、塩基性条件下、脱離基を有する適切な化合物（ｖ）と反応させて、式Ｉの化合物（ｖｉ）を得ることができる。
スキームＸＩＩ
式Ｉの化合物を、市販の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（ｉ）から合成することができる。Ｎ−ハロスクシンアミド（Ｘ１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、ＮＸ１Ｓ）などの好適な試薬による、化合物（ｉ）のハロゲン化により、対応するハロ化合物（ｉｉ）を得ることができる。好適な塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下での、ハロ誘導体（ｉｉ）と脱離基を有する化合物（ｉｉｉ）との反応により、化合物（ｉｖ）を得ることができる。ハロ化合物（ｉｖ）を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ８ａ−ＭがＲ８ａ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ８ａ−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ８ａである）Ｒ８ａ−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）、または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ８ａ−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉｉ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、式Ｉの化合物（ｖ）を得ることができる。
スキームＸＩＩＩ
式Ｉの化合物を、スキームＸＩＶに示す通りに形成することもできる。（ｉ）のハロ基、Ｘ１を、アルケン（例えば、アクリレートまたはアクリルアミド）と、標準的なヘック条件下（例えば、酢酸パラジウムなどのパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉ）のアルケンを得ることができる。ＤＢＵの存在下での、アルケン（ｉｉ）とニトロメタンとの反応によりニトロ誘導体（ｉｉｉ）を得、それを標準的な条件下（例えば、ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４）で還元して、遊離アミンを得、それを環化してラクタム（ｉｖ）を形成することができる。ラクタムを、標準的な条件下（例えば、ＴＥＡまたはＮａＨなどの塩基の存在下での、Ｘ２＝ハロであるＲ３ａ−Ｘ２）でアルキル化して、Ｎ−アルキル−ラクタム（ｖ）を得ることができる。式（ｖ）の化合物、およびＬｉＡｌＨ４などの好適な還元剤によるラクタム（ｖ）の還元により得られたピロリジンを、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに記載される条件を使用して、式Ｉの化合物に変換することができる。
スキームＸＩＶ
式Ｉの化合物を、スキームＸＶに示す通りに形成することもできる。（ｉ）のハロ基Ｘ１を、Ｍが適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３Ｂ（ＯＨ）２である；Ｒ３−Ｍを生成するための適切な出発物質はスキームＸＩＩに示されるが、これらに限定されない）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下で）でカップリングさせ、式（ｉｉ）のアルケンを得ることができる。ｍＣＰＢＡによるアルケン（ｉｉ）のエポキシ化によりエポキシド（ｉｉｉ）を得、それを２級または１級アミン（アミン＝ＮＨＲｃＲｄ；１級アミンに関してはＲｃ＝Ｈ）と反応させて、式（ｉｖ）のアミノ化合物を得ることができる。２級または３級アミン誘導体（ｉｖ）を、カルボニルジアミダゾールまたはホスゲンとさらに反応させて、オキサゾリジノン（ｖ）を形成するか、またはハロゲン化アセチルと反応させて（例えば、ＴＥＡなどの塩基の存在下での塩化クロロアセチル）Ｎ−アシル誘導体を得、それを塩基（例えば、ＮａＨ）で処理してモルホリノン誘導体（ｖｉ）に変換することができる。式（ｉｖ、ｖ、およびｖｉ）の化合物を、標準的な条件（例えば、ＴＨＰ基で保護された化合物を、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸で処理し得る）を使用して脱保護し、式Ｉの化合物を得ることができる。
スキームＸＶ
式Ｉの化合物を、スキームＸＶＩに示す通りに形成することもできる。好適な条件下（JACS, 2001, 123(9), 1862-1871およびJ. Org. Chem, 2011, 76, 358-372に記載される、ＡまたはＢ）での、式（ｉ）のアルケンのシャープレスアミノ−ヒドロキシル化により、アミノ−ヒドロキシ異性体（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のいずれかを得ることができる。化合物（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を、カルボニルジアミダゾールまたはホスゲンと反応させて、オキサゾリジノン（ｉｖ）を形成するか、またはハロゲン化アセチルと反応させて（例えば、ＴＥＡなどの塩基の存在下での塩化クロロアセチル）Ｎ−アシル誘導体を得、それを塩基（例えば、ＮａＨ）で処理してモルホリノン誘導体（ｖ）に変換することができる。スキームＸＶに示す通りに、交互性のアミノ−ヒドロキシ異性体（ｉｉｉ）を、オキサゾリジノンおよびモルホリノン誘導体に変換することができる。
スキームＸＶＩ
式Ｉの化合物を、スキームＸＶＩＩに示す通りに、合成することができる。（ｉ）のハロ基（例えば、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、標準的な条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下の、ピナコールボロネートエステル（pinnacle boronate ester））、ボロネートエステル（ｉｉ）に変換することができる。ボロネート（ｉｉ）を、鈴木条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒およびＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下）、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（例えば、Ｒ３−Ｘ２）と反応させて、式（ｉｉｉ）を得ることができる。スキームＩ、ＩＩまたはＩＩＩに記載される反応条件を使用して、式（ｉｉｉ）を式Ｉに変換することができる。
スキームＸＶＩＩ
Ｒ４＝ＦまたはＣＮである、式Ｉの化合物を、スキームＸＶＩＩＩに示す通りに形成することができる。化合物（ｉ）を、好適なアシル化試薬（例えば、Ｒ１−ＣＯＣｌ）でアシル化してエステルを形成し、それをルイス酸条件下（例えば、ＢＦ３／ＨＯＡｃ錯体）で再編成して、ケトン（ｉｉ）を得ることができる。ケトン（ｉｉ）を、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミドでハロゲン化して、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであるフェノール（ｉｉｉ）を得ることができる。化合物（ｉｉｉ）を、アルキル化して（例えばＲ２−Ｘ、およびＮａＨまたはＮａ２ＣＯ３などの塩基；または光延条件下）、エーテル（ｉｖ）を得ることができる。（ｉｖ）のフルオロ基を、置換して（例えば、ＮａＣＮまたはＫＣＮで）、シアノ誘導体（ｖ）を得ることができる。（ｖ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）、または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｖｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ３−Ｍは、環状アミンであり得（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により、化合物（ｖ）とカップリングさせて、ケトン（ｖｉ）を得ることができる。テトラヒドロホウ酸ナトリウムまたはコーリーのＣＢＳ試薬などの好適な試薬によるケトン（ｖｉ）の還元によりアルコールを得、それを脱離基（例えば、脱離基は、塩化シアヌルとの反応による塩化物であるか、またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）を有する誘導体に変換し、次いで塩基性条件下（例えば、ＮａＨまたはＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）で、適切な複素環（例えば、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンまたは４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン）と反応させて、式Ｉの化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができる。あるいは、ケトン（ｖ）を還元してアルコールを得、それを脱離基に変換し、それをまず複素環で置換し、次いで鈴木、スティル、根岸またはブッフバルドカップリングを実施して、式Ｉの化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができるように、最後の２ステップを逆にすることができる。スキームＸＶＩＩＩのシアノ化ステップを除くことにより、フルオロ誘導体（ｉｖ）を、式Ｉの化合物に変換することもできる。
スキームＸＶＩＩＩ
式Ｉの化合物を、スキームＸＩＸに示されるとおりに、形成することもできる。化合物（ｉ）を、好適なアシル化試薬（例えば、Ｒ１−ＣＯＣｌ）でアシル化してエステルを形成し、それをルイス酸条件下（例えば、ＡｌＣｌ３またはＢＦ３／ＨＯＡｃ錯体）で再編成して、ケトン（ｉｉ）を得ることができる。ＮＸ１Ｓ（例えば、ＮＸ１Ｓ＝Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミド）を使用するケトン（ｉｉ）のハロゲン化により、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。フェノールを、標準的な条件（例えば、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基、およびＥｔ−Ｉなどのハロゲン化アルキル）を使用してエーテル（ｉｖ）に変換することができる。（ｉｖ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３であり、Ｒ３が置換または非置換オレフィン、例えばビニルである）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）でカップリングさせて、式（ｖ）の誘導体を得ることができる。次いでシャープレスの条件を使用して、アルケンをジヒドロキシル化して、ジオール（ｖｉ）を得ることができる。２級アルコールの１つのエナンチオマーの強化は、標準的なシャープレス不斉ジヒドロキシル化法を使用して、達成することができる。２級アルコールを、６ステップのプロセス（例えば１級アルコールのシリル保護（例えば、ＴＢＳ−ＣｌおよびＤＩＥＡ）、２級アルコールのメシル化、ＮａＮ３によるメシレートの置換、Ｐｈ３Ｐによるアジドの還元、得られた１級アミンのＢｏｃ保護、次いでＴＢＡＦによる１級アルコールのシリル保護基の脱保護）を介して、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンに変換し、アミノ−アルコール（ｖｉｉ）を得ることができる。アミノ−アルコール（ｖｉｉ）を、ホスゲンでの処理によりオキサゾリジノンに変換し、およびその後の、テトラヒドロホウ酸ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な試薬によるケトンの還元により、アルコール（ｖｉｉｉ）を得、それを脱離基（例えば、脱離基は、塩化シアヌルとの反応による塩化物であるか、またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）を有する誘導体（ｉｘ）に変換することができる。最後に、化合物（ｉｘ）を、適切な複素環（ｘ）（例えば、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンまたは４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン）と、塩基性条件下（例えば、ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）で反応させて、式Ｉの化合物（ｘｉ）を得ることができる。
スキームＸＩＸ
方法
本発明の化合物は、例えばホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含む、種々のキナーゼのうちの１つまたは複数の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、ＰＩ３Ｋファミリーの１つまたは複数のメンバーの活性を増加または減少させる能力を指すことを意図する。従って、ＰＩ３Ｋと本明細書に記載される化合物または組成物のうちのいずれか１つまたは複数を接触させることにより、ＰＩ３Ｋを調節する方法において、本発明の化合物を使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数のＰＩ３Ｋの阻害剤として作用し得る。さらなる実施形態において、調節量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することにより、本発明の化合物を、受容体の調節を必要とする個体において使用して、ＰＩ３Ｋの活性を調節することができる。いくつかの実施形態において、調節することは阻害することである。
がん細胞の増殖および生存が複数のシグナル伝達経路による影響を受けることを考慮すると、本発明は、薬剤耐性のキナーゼ変異体を特徴とする疾患状態の治療において有用である。さらに、活性を調節するキナーゼにおいて異なる選好を示す異なるキナーゼ阻害剤を、組み合わせて使用し得る。このアプローチは、複数のシグナル伝達経路を標的とすることににより、疾患状態の治療において非常に有効であり得、細胞において生じる薬剤耐性の可能性を減少させ、かつ疾患に対する治療の毒性を減少させ得る。
本発明の化合物が結合および／または調節する（例えば、阻害する）キナーゼには、ＰＩ３Ｋファミリーのあらゆるメンバーが含まれる。いくつかの実施形態において、ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、またはＰＩ３Ｋδである。いくつかの実施形態において、ＰＩ３ＫはＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδである。いくつかの実施形態において、ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋγである。いくつかの実施形態において、ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋδである。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋには変異が含まれる。変異は、１つのアミノ酸の別のものによる置換、または１つまたは複数のアミノ酸の欠失であり得る。そのような実施形態において、変異は、ＰＩ３Ｋのキナーゼドメインに存在し得る。
いくつかの実施形態においては、２つ以上の本発明の化合物を使用して、１つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害する。
いくつかの実施形態においては、２つ以上の本発明の化合物を使用して、２つ以上のキナーゼ、例えば少なくとも２つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）を阻害する。
いくつかの実施形態においては、化合物のうちの１つまたは複数を、別のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用して、１つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害する。
いくつかの実施形態においては、化合物のうちの１つまたは複数を、別のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用して、２つ以上のキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）、例えば少なくとも２つのキナーゼの活性を阻害する。
本発明の化合物は、選択的であり得る。「選択的」とは、少なくとも１つの他のキナーゼと比較して、化合物が、より大きな親和性または作用強度で、それぞれ、キナーゼと結合するかまたは阻害することを意味する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋαおよび／またはＰＩ３Ｋβよりも、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδに対して選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤である（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγよりも）。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤である（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδよりも）。いくつかの実施形態において、選択性は、少なくとも約２倍、５倍、１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍または少なくとも約１０００倍であり得る。選択性は、当技術分野で通例の方法により、測定することができる。いくつかの実施形態においては、各酵素のＫｍ ＡＴＰ濃度において、選択性を試験することができる。いくつかの実施形態においては、特定のＰＩ３Ｋキナーゼ活性と関連する細胞アッセイにより、本発明の化合物の選択性を判定することができる。
本発明の別の態様は、個体において、キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋ）関連疾患または障害を治療することを、そのような治療を必要とする個体（例えば、患者）に、治療的有効量または用量の１つまたは複数の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することにより行う方法に関する。ＰＩ３Ｋ関連疾患は、過剰発現および／または異常活性レベルを含む、ＰＩ３Ｋの発現または活性と直接または間接的に関連するいかなる疾患、障害または状態をも含み得る。いくつかの実施形態において、疾患は、Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）、ラパマイシンの哺乳類の標的（ｍＴＯＲ）、またはホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）と関連し得る。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ関連疾患は、炎症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、骨障害、膵炎、血管新生、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、関節炎、免疫学的障害、腎疾患、またはがんであり得る。ＰＩ３Ｋ関連疾患はまた、ＰＩ３Ｋの活性を調節することにより予防、寛解、または治癒が可能な、いかなる疾患、障害または状態をも含み得る。いくつかの実施形態において、疾患は、ＰＩ３Ｋの異常な活性を特徴とする。いくつかの実施形態において、疾患は、変異体ＰＩ３Ｋを特徴とする。そのような実施形態において、変異は、ＰＩ３Ｋのキナーゼドメインに存在し得る。
ＰＩ３Ｋ関連疾患の例としては、例えば、関節リウマチ、アレルギー、喘息、糸球体腎炎、ループス、または上述のうちのいずれかに関連する炎症を含む系に関与する、免疫に基づく疾患が挙げられる。
ＰＩ３Ｋ関連疾患のさらなる例としては、乳がん、前立腺がん、結腸がん、子宮内膜がん、脳がん、膀胱がん、皮膚がん、子宮がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、腎臓がん、胃がん、または血液がんなどのがんが挙げられる。
いくつかの実施形態において、血液がんは、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）もしくは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、またはＢ細胞リンパ腫である。
ＰＩ３Ｋ関連疾患のさらなる例としては、急性肺傷害（ＡＬＩ）および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの肺疾患が挙げられる。
ＰＩ３Ｋ関連疾患のさらなる例としては、変形性関節症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、炎症、血管新生、膵炎、腎疾患、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、またはシェーグレン症候群等が挙げられる。
本明細書において使用される場合、「接触させること」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系中で示される部分を一緒にすることを指す。例えば、ＰＩ３Ｋを本発明の化合物と「接触させること」には、ＰＩ３Ｋを有する、ヒトなどの個体または患者に本発明の化合物を投与すること；および、例えばＰＩ３Ｋを含む細胞調製物または精製調製物を含む試料中に、本発明の化合物を導入すること、が含まれる。
本明細書において使用される場合、互換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、いかなる動物をも指す。
本明細書において使用される場合、「治療的有効量」という表現は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師または他の臨床医により探求される、生物学的応答または医薬応答を誘発する、活性化合物または医薬品の量を指す。いくつかの実施形態において、患者または個体に投与される、化合物またはその薬剤的に許容される塩の用量は、約１ｍｇ〜約２ｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
本明細書において使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は：（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害に対する素因を有し得るが、まだ疾患の病理または総体症状を経験していないかまたは示してはいない個体において、疾患、状態または障害を予防すること；（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または総体症状のさらなる進行を抑止すること）；ならびに（３）疾患を寛解させること；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を寛解させること（すなわち、病理および／または総体症状を逆転させること）、例えば疾患の重症度を減少させること；のうちの１つまたは複数を指す。
併用療法
ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態の治療のために、１つまたは複数の追加の医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド剤、免疫抑制剤、ならびにＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ（例えば、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２）、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃＫｉｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲＡＦ、ＦＡＫ、ＡｋｔｍＴＯＲ、ＰＩＭ、およびＡＫＴ（例えば、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、またはＡＫＴ３）キナーゼ阻害剤、例えば、国際公開第２００６／０５６３９９号に記載されるもの、または治療用抗体などの他の薬剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。１つまたは複数の追加の医薬品を、同時にまたは順次に、患者に投与することができる。
併用療法で使用するための抗体の例としては、限定されないが、トラスツズマブ（例えば抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば抗ＶＥＧＦ−Ａ）、ベバシズマブ（商標名アバスチン、例えば抗ＶＥＧＦ、パニツムマブ（例えば抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（抗ＣＤ２０）およびｃ−ＭＥＴに対する抗体が挙げられる。
以下の薬剤のうちの１つまたは複数を、本発明の化合物との組み合わせで使用することができ、非限定的なリストとして提示する：細胞分裂阻害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスタール（camptostar）、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック（商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン（leucovirin）、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７．アルファ．−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルビン（Navelbene）、アナストロゾール（Anastrazole）、レトラゾール（Letrazole）、カペシタビン、レロキサフィン（Reloxafine）、ドロロキシフェン（Droloxafine）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール（Lerozole）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド（Ifosfomide）、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィディコリン（aphidicolon）、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン（tezacitabine）、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス（didox）、トリミドックス、アミドックス（amidox）、３−ＡＰ、ＭＤＬ−１０１，７３１、およびベンダムスチン（Treanda）。
化学療法薬の例としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、およびＤＮＡ損傷剤、例えばメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
ステロイド剤の例としては、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾンが挙げられる。
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の例としては、米国特許第５，５２１，１８４号、国際公開第０４／００５２８１号、および米国特許出願番号第６０／５７８，４９１号に開示される属および種の、化合物およびその薬剤的に許容される塩が挙げられる。
好適なＦｌｔ−３阻害剤の例としては、国際公開第０３／０３７３４７号、同第０３／０９９７７１号、および同第０４／０４６１２０号に開示される、化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
好適なＲＡＦ阻害剤の例としては、国際公開第００／０９４９５号および同０５／０２８４４４号に開示される、化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
好適なＦＡＫ阻害剤の例としては、国際公開第０４／０８０９８０号、同０４／０５６７８６号、同第０３／０２４９６７号、同第０１／０６４６５５号、同第００／０５３５９５号、および同第０１／０１４４０２号に開示される、化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
好適なｍＴＯＲ阻害剤の例としては、国際公開第２０１１／０２５８８９号に開示される、化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態においては、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性である患者を治療するために、本発明の化合物を、イマチニブを含む１つまたは複数の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物を、多発性骨髄腫などのがんの治療において、化学療法薬と組み合わせて使用することができ、化学療法薬単独に対する応答と比較して、その毒性作用を悪化させることなく、治療応答を改善し得る。多発性骨髄腫の治療において使用される追加の医薬品の例としては、限定されないが、例えばメルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド（ボルテゾミブ）を挙げることができる。多発性骨髄腫の治療において使用されるさらなる追加の薬剤としては、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦおよびＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。相加効果または相乗効果が、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と追加の薬剤を組み合わせることの、望ましい結果である。さらに、デキサメタゾン等の薬剤に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤による治療において、可逆性であり得る。薬剤を、単一または連続剤形で、本発明の化合物と組み合わせることができ、または薬剤を別個の剤形として、同時にもしくは順次に投与することができる。
いくつかの実施形態においては、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドを、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与し、ここでデキサメタゾンは、連続的ではなく断続的に投与される。
いくつかのさらなる実施形態においては、本発明の化合物と他の治療薬との組み合わせを、骨髄移植または幹細胞移植の前、間、および／または後に、患者に投与し得る。
医薬製剤および剤形
医薬品として用いる場合、本発明の化合物を、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物を、医薬品分野に周知の方法で調製することができ、ならびに、局所治療または全身治療のどちらが望ましいかに応じて、および治療される部位に応じて、種々の経路により投与することができる。投与は、局所投与（経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣および直腸を含む粘膜への送達を含む）、径肺投与（例えば、噴霧器によるものを含む散剤もしくはエアゾルの吸入または吹送；気管内または鼻腔内）、経口投与または非経口投与であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内への注射または注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態、または、例えば連続灌流ポンプによる形態であり得る。局所投与用の医薬組成物および製剤は、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤および散剤を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基材、増粘剤等が必要であるかまたは望ましい場合もある。本発明にはまた、活性成分として本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を、１つまたは複数の薬剤的に許容される担体（賦形剤）との組み合わせで含む、医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態において、組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物の調製において、活性成分は一般的に賦形剤と混合され、賦形剤により希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態の、そのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤の機能を果たす場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する固体、半固体、または液体材料であり得る。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアゾル剤（固体として、または液体媒体中の）、軟膏剤（例えば活性化合物を最大１０重量％を含む）、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射剤、ならびに無菌包装された散剤の形態であり得る。
製剤の調製において、活性化合物を他の成分と組み合わせる前に、粉砕して適切な粒径にすることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合は、それを２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、製剤中で実質的に均一に分布するように粉砕することにより、粒径を、例えば約４０メッシュに調節することができる。
本発明の化合物を、湿式粉砕などの公知の粉砕手順を使用して粉砕し、錠剤形成および他の製剤種類に適切な粒径を得ることができる。本発明の化合物の、微細化された（ナノ微粒子）製剤を、当技術分野で公知のプロセスにより調製することができる。例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照のこと。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチルベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；ならびに着香剤を含み得る。当技術分野で公知の手順を用いて患者に投与した後に、活性成分の急速放出、徐放または遅延放出を提供するように、本発明の組成物を製剤し得る。
該組成物を単位剤形に製剤することができ、各用量は約５〜約１０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００〜約５００ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳類のための単位用量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療的効果を生じるように計算された所定の量の活性材料を、好適な医薬賦形剤とともに含む。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約５〜約５０ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これが、約５〜約１０、約１０〜約１５、約１５〜約２０、約２０〜約２５、約２５〜約３０、約３０〜約３５、約３５〜約４０、約４０〜約４５、または約４５〜約５０ｍｇの活性成分を含む組成物を具体化するということを理解するであろう。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約５０〜約５００ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これが、約５０〜約１００、約１００〜約１５０、約１５０〜約２００、約２００〜約２５０、約２５０〜約３００、約３５０〜約４００、または約４５０〜約５００ｍｇの活性成分を含む組成物を具体化するということを理解するであろう。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約５００〜約１０００ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これが、約５００〜約５５０、約５５０〜約６００、約６００〜約６５０、約６５０〜約７００、約７００〜約７５０、約７５０〜約８００、約８００〜約８５０、約８５０〜約９００、約９００〜約９５０、または約９５０〜約１０００ｍｇの活性成分を含む組成物を具体化するということを理解するであろう。
本明細書に記載される化合物のものと類似する用量を、本発明の方法および使用において用い得る。
活性化合物は、広範な用量範囲に渡って有効であり得、一般的に薬剤的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度等を含む、関連する状況に応じて、医師により判断されるということが理解されるであろう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む、固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一であると表す場合、組成物を、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの同等に有効な単位剤形中に容易に再分割し得るように、活性成分は一般的に、組成物に渡って均一に分散している。次いで、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上述の種類の単位剤形に、この固体予備処方を再分割する。
本発明の錠剤または丸剤を、コーティングするかまたは別の方法により配合して、持続作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、外側の製剤成分が内側の製剤成分を包み込む形態である、内側の製剤成分および外側の製剤成分を含み得る。２つの成分は腸溶層により分離され得、腸溶層は、胃中での崩壊に耐え、内側の成分を十二指腸にインタクトなまま通過させるかまたはその放出を遅延させる役割を果たす。種々の材料を、そのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、そのような材料としては、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロース等の材料との混合物が挙げられる。
経口または注射による投与のために、本発明の化合物および組成物を組み込むことができる液体形態としては、水溶液、好適に風味づけされたシロップ剤、水性または油性懸濁液、および綿実油、ごま油、ヤシ油、またはピーナッツ油などの食用油を含む風味づけされた乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬ビヒクルが挙げられる。
吸入または吹送用の組成物としては、薬剤的に許容される、水性溶媒もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上述のとおり、好適な、薬剤的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態においては、組成物を、局所または全身性作用のために、経口または経鼻呼吸経路により投与する。不活性ガスの使用により、組成物を噴霧することができる。噴霧された溶液を、噴霧デバイスから直接吸入することができ、または噴霧デバイスを顔用マスク、テント、または間欠陽圧人工呼吸器に取り付けることもできる。溶液、懸濁液、または粉末組成物を、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、経口または経鼻投与することができる。
局所製剤は、１つまたは複数の従来の担体を含み得る。いくつかの実施形態において、軟膏は、水、および例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される１つまたは複数の疎水性の担体を含み得る。クリーム剤の担体組成物は、水と、グリセロールおよび１つまたは複数の他の成分、例えばグリセリンモノステアリン酸、ＰＥＧ−グリセリンモノステアリン酸およびセチルステアリルアルコールとの組み合わせをベースとし得る。ゲル剤は、イソプロピルアルコールおよび水を、好適には他の成分、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等と組み合わせて使用して、製剤することができる。いくつかの実施形態において、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含む。局所製剤を、例えば、乾癬または他の皮膚状態などの、選択された適応症の治療のための説明書を所望により添付した、例えば１００ｇのチューブなどに、好適にパッケージすることができる。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与するもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与方法等に応じて異なる。治療用途においては、すでに疾患を患っている患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒させるかまたは少なくとも部分的に抑止するために十分な量で、組成物を投与する。有効な用量は、治療される疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重および一般的な状態等の要因に応じた、担当医による判断に依存する。
患者に投与する組成物は、上述の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物を、従来の滅菌技術により滅菌するか、または滅菌濾過することができる。水溶液は、そのまま使用するためにパッケージするか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥された製剤は、投与前に無菌の水性担体と混合される。化合物製剤のｐＨは、一般的に３〜１１の間であり、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちのある特定のものの使用が、医薬塩の形成をもたらすということが、理解されるであろう。
本発明の化合物の治療的用量は、例えば、治療が行われる特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方医の判断に応じて、変化し得る。医薬組成物中の、本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特徴（例えば、疎水性）、および投与経路を含む、いくつかの要因に応じて変化し得る。例えば、非経口投与のために、約０．１〜約１０重量／体積％の化合物を含む水性の生理緩衝溶液中で、本発明の化合物を提供し得る。いくつかの一般的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の処方、およびその投与経路などの可変要素に、依存する可能性が高い。ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデルの試験系から得られる用量反応曲線から、有効な用量を推定することができる。
本発明の組成物は、化学療法薬、ステロイド剤、抗炎症化合物、または免疫抑制剤などの、１つまたは複数の追加の医薬品をさらに含み得、その例は本明細書に記載される。
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の態様は、撮像技術においてのみならず、ヒトを含む組織試料においてＰＩ３Ｋを局在化および定量化するための、ならびに標識化合物の阻害結合によりＰＩ３Ｋリガンドを特定するための、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ両アッセイにおいても有用であろう、標識された本発明の化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関する。従って、本発明には、そのような標識化合物を含むＰＩ３Ｋアッセイが含まれる。
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物も含む。「同位体的に」または「放射性標識された」化合物は、１つまたは複数の原子が、一般に自然界に存在する（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数と異なる、原子質量または質量数を有する原子により、置き換えられたかまたは置換された、本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込み得る好適な放射性核種としては、限定されないが、３Ｈ（トリチウムを表すＴとも表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本発明の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＰＩ３Ｋの標識および競合アッセイにおいては、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込んだ化合物が、一般的に最も有用であろう。放射性イメージング用途においては、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが、一般的に最も有用であろう。
「放射性標識された」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒから成る群から選択される。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載されるいずれかの化合物における１つまたは複数のＨ原子が、それぞれ重水素原子により置換される。
本発明は、放射性同位元素を本発明の化合物に組み込むための合成方法を、さらに含み得る。放射性同位元素を有機化合物に組み込むための合成方法は、当技術分野で公知であり、当業者は、本発明の化合物に適用可能な方法を容易に理解するであろう。
本発明の標識化合物をスクリーニングアッセイにおいて使用して、化合物を特定／評価することができる。例えば、標識の追跡を介して、ＰＩ３Ｋと接触させる際のその濃度変化をモニタすることにより、標識された、新たに合成されたかまたは特定された化合物（すなわち、試験化合物）の、ＰＩ３Ｋと結合する能力を評価することができる。例えば、ＰＩ３Ｋと結合することが知られる別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を減少させる、（標識された）試験化合物の能力を評価することができる。従って、ＰＩ３Ｋとの結合に対して標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイにおいては、標準化合物を標識し、試験化合物は標識しない。従って、標準化合物および試験化合物間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度をモニタし、試験化合物の相対的な結合親和性をこのように確認する。
キット
本発明はまた、例えばがんなどの、ＰＩ３Ｋ関連疾患または障害の治療または予防において有用な、医薬品キットも含まれ、該キットには、治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含む、１つまたは複数の容器が含まれる。そのようなキットは、所望の場合、当業者には容易に明らかとなる通り、１つまたは複数の種々の従来の医薬品キットの構成要素、例えば、１つまたは複数の薬剤的に許容される担体を含む容器、追加の容器などを、さらに含み得る。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書またはラベルのいずれかとしての説明書もまた、キットに含まれ得る。
特定の実施例により、本発明をより詳細に説明する。以下の実施例は、例示の目的のために提供され、いかなる様式においても、本発明を限定することを意図してはいない。当業者は、変更または改変しても本質的に同一の結果をもたらし得る、種々の決定的ではないパラメータを、容易に理解するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイにより、ＰＩ３Ｋ阻害剤であることが判っている。
別途指示がない限り、１つまたは複数のキラル中心を含む以下の実施例の化合物は、ラセミ化合物の形態または異性体混合物として得た。以下の生成物のうちのいずれにおいて示される塩の化学量論も、確率の高い化学量論を示すことのみを意図し、可能性のある、他の化学量論での塩の形成を除外するものと解釈されるべきではない。「時間（h）」および「分間（min）」という略語は、それぞれ時間および分間を示す。
実施例１： １−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１： １−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン
酢酸（３００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（オークウッド社（Oakwood）製、５０．０ｇ、２７１ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７３．１ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、加熱マントル上、６０〜８０℃で３．５時間に渡り撹拌し、次いで室温まで冷却し、一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を、何回かに分けて混合物に添加し、それにより暗色の固体が形成された。１０分間撹拌した後、追加の水で洗浄しながら、固体を濾過した。淡〜濃褐色の固体を真空下で４時間乾燥し、次いで週末の間ずっと風乾して、８１．３ｇ（９７％）の所望の生成物を得た。Ｃ９Ｈ９ＣｌＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３１０．９；実測値：３１１．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ １３．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ２： １−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
炭酸カリウム（７２．４ｇ、５２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（８１．３ｇ、２６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１９．６ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）混合物に添加した。混合物を、室温で４時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。暗色の固体を濾過し、真空中で乾燥して、４２．３ｇの所望の生成物を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（４ｘ）。合わせた濾液を水（２ｘ）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。固体を真空中で乾燥して、追加の３７．２ｇの所望の生成物を得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２４．９；実測値：３２５．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ７．６２（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
亜鉛（１．７１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５．０ｍＬ）中に懸濁し、１，２−ジブロモエタン（２１０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（３３０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１０分間撹拌し、室温まで冷却した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（オークウッド社（Oakwood）製、６．２５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、トリ−（２−フリル）ホスフィン（３５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．７０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を順に添加し、反応混合物を７０℃まで温め、一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、３．０ｇ（５５％）の橙色固体の所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７６．１；実測値：３７６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ７．５２（ｓ、１Ｈ）、４．３２、（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
０℃で撹拌中のメタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１６７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．３ｇ（１００％）の所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７８．２；実測値：３７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ７．３７（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｑ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ５： ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
塩化シアヌル（アルドリッチ社（Aldrich）製、１．２２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に秤り入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５１２ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。数分間撹拌した後、塩化メチレン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。水を添加し、次いでジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望の生成物（１．３６ｇ、８６％）を得た。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ−Ｃｌ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２３８．１；実測値：２３８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．４４、（ｑ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ６： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
室温にて、水素化ナトリウム（０．３２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ケンブリッジ社（ChemBridge）製、０．５９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で２５分間撹拌し、その間に懸濁液はほぼ透明な溶液になった。得られた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．３５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ５より）溶液を添加した。混合物を、５０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上で、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１．０３ｇ（５９％）の黄色ゴム状の所望の生成物を得た。ラセミ生成物を、１８ｍＬ／分の流量、４ｍｇ／注入にて、ヘキサン中１０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−セルロース２カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）に適用して、２つのエナンチオマーを得た。第１ピークの保持時間は８．３４分間であり、第２ピークの保持時間は１０．９２分間であった。ピーク１（４６３ｍｇ）、Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２；実測値：４８７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．３０、（ｑ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１７〜４．００（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｄ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ７： １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
塩化メチレン（３．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（３１８ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）（上述のピーク１）溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（１．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で７５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥して、ビス−塩酸塩として、０．３０ｇの所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３８７．２；実測値：３８７．１。
ステップ８： １−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アセトン（１８．５μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４．５μＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの樹脂（１０８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、ＴＦＡ塩として、５０ｍｇ（６０％）の所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．１。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．３９〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．８Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２： １−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート
ステップ１： １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
塩化メチレン（１．５ｍＬ）中のラセミのｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１４６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ６からのラセミ中間体）溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（０．７５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を真空中で乾燥しで、塩酸塩として、１３８ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３８７．２；実測値：３８７．１。
ステップ２： １−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート
塩化メチレン（０．２０ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０．０ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ１より）およびトリエチルアミン（３０．３μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）混合物に、塩化アセチル（６．１８μＬ、０．０８７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｑ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２８〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．７５〜１．７１（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３： １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート
塩化アセチルの代わりに塩化プロパノイルを使用し、実施例２と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｑ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２７〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｑ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４： １−（１−｛５−クロロ−３−［１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
実施例２、ステップ１からのラセミの１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩、およびアセトンの代わりにシクロプロパンカルボアルデヒド（アルドリッチ社（Aldrich）製）を用いて、実施例１と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４１．２；実測値：４４１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｑ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、３Ｈ）、０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．２４（ｍ、２Ｈ）、０．０１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５： １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例２、ステップ１からのラセミの１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩、およびアセトンの代わりにホルムアルデヒドを用いて、実施例１と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値：４０１．２。
実施例６： １−｛１−［５−クロロ−３−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例２、ステップ１からのラセミの１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩、およびアセトンの代わりにアセトアルデヒドを用いて、実施例１と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１５．２；実測値：４１５．１。
実施例７： １−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例２、ステップ１からのラセミの１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸、およびアセトンの代わりにイソブチルアルデヒドを用いて、実施例１と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｑ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｔ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｄ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８： １−｛１−［３−（１−ｓｅｃ−ブチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例２、ステップ１からのラセミの１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩、およびアセトンの代わりに、２−ブタノンを用いて、実施例１と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．１。
実施例９： １−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル］−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例２、ステップ１からのラセミの１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩、およびアセトンの代わりにメトキシアセトアルデヒドを用いて、実施例１と類似した手順を使用し、この化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４５．２；実測値：４４５．２。
実施例１０： ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド
塩化アセチルの代わりにメチルイソシアネートを用いて、実施例２と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４４．２；実測値：４４４．２。
実施例１１： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１： １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
酢酸（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、オークウッド社（Oakwood）製）撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．９３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で１８時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、不溶性スクシンイミドを濾過して除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望の生成物（２．６６ｇ、３８％）を得た。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２７７．０；実測値：２７７．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）： δ ７．７０（１Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ステップ２： ５−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（ペプテック社（PepTech）製、０．４６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２ｍＬ）中炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４７．１；実測値：３４７．１
ステップ３： ５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
０℃で冷却されたメタノール（２ｍＬ）中の５−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１０６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、未精製のアルコールを得た。Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４９．１；実測値：３４９．１。
ステップ４： ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
塩化シアヌル（８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。白色固体の形成後（１０分間）、塩化メチレン（２ｍＬ）を添加し、その後５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、実施例１１、ステップ３より）を添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（７６ｍｇ、６３％）を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３６７．１；実測値：３６７．０。
ステップ５： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１５．０ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。未精製の混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．１。
実施例１２： ５−｛３−［１−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９１ｍＬ）中の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンサルフェート（オークウッド社（Oakwood）製、２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．４ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）混合物に、５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１４０℃で１時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値：４６５．１。
実施例１３： １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１： １−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
４−クロロ−３−フルオロフェノール（アルドリッチ社（Aldrich）製、２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）に、塩化アセチル（１４．１ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、撹拌しながら添加した。得られた混合物は、室温で透明な溶液に素早く変化し、それを６０℃で2時間加熱した。得られた混合物に、三塩化アルミニウム（２５．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加し、反応混合物を、１８０℃で３０分間加熱した。固体を、高温度でゆっくり溶解した。次いで、固体がフラスコ内に薄層を形成するように、フラスコを注意深く回しながら、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、氷浴中で冷却しながら、１．０ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、一晩撹拌した。黄色の沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥して、黄色の固体の所望の生成物（２３．８ｇ）を得、それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２： １−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン
酢酸（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２３．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３４．１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、発泡が止まるまで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、除去して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ３： １−（５−クロロ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１．３ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化メチル（３．９ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）、その後炭酸カリウム（１１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈した。有機層を分離して合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（１０ｇ、７０％）を得た。Ｃ９Ｈ８ＣｌＦＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２８．９；実測値：３２８．９。
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
亜鉛（０．６８２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の１，２−ジブロモエタン（０．０５９８ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）で懸濁した。混合物を７０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（０．０８８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を１時間続けた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を４０℃で１時間加熱し、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（０．０８１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）混合物を添加した。反応混合物を７０℃まで温め、一晩撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、エーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．８ｇ）を得た。Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＦＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３８０．１；実測値：３８０．１。
ステップ５： ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
０℃で冷却されたメタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮して、未精製のアルコールを得た（０．１９ｇ）。Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３８２．１；実測値：３８２．０。
ステップ６： ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
塩化シアヌル（１４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。白色固体の形成後（約１０分間）、塩化メチレン（４ｍＬ）、その後ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、５３％）を得た。
ステップ７： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を、３５℃で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップで直接使用した。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９１．２；実測値：４９１．１。
ステップ８： １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
塩化メチレン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１時間、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで溶媒を除去して、１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩を得た。アセトニトリル（０．１ｍＬ）／メタノール（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の未精製の塩酸塩混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、その後アセトン（０．０５０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０３０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでクエンチし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値：４３３．１。
実施例１４： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１： １−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（１８．９ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ１より）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．８ｍＬ）中に溶解した。ヨードエタン（７．３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）、その後炭酸カリウム（１７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈した。有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（１８．９ｇ、９１．７％）を得た。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３３９．０；実測値：３３９．０。
ステップ２： ５−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（０．６９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（０．６８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）混合物に、水（３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２を通気した。反応物を、９５℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．６ｇ、８２％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３６１．１；実測値：３６１．０。
ステップ３： ５−［３−クロロ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
０℃で冷却したメタノール（１０ｍＬ）中の５−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（０．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、未精製のアルコールを得た（０．６ｇ）。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３６３．１；実測値：３６３．０。
ステップ４： ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
塩化シアヌル（０．４３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。白色固体の形成後（１０分間）、塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、その後５−［３−クロロ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．５８、９０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３８１．１；実測値：３８１．０。
ステップ５： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１２．６ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を０ｏＣで添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップ４より）溶液を添加した。反応物を、３５℃で一晩撹拌した。反応をクエンチし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）に供して、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９４．２；実測値：４９４．１。
実施例１５： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＣＮＨテクノロジー社製、１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）混合物に、５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップ４より）を添加し、混合物を１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、所望の生成物（０．１２ｇ、４７％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＩＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝６０６．１；実測値：６０６．０。
実施例１６： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ステップ１： １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．３１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（実施例１１、ステップ１より）（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）混合物に、０℃にて添加し、得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（０．３０ｇ、９０％）。
ステップ２： ４−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の、１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（コンビ−ブロックス社（Combi-Blocks）製、０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物を脱気し、次いでＮ２を再充填した。反応物を９５℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（０．２４９ｇ、７５％）。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０３．１；実測値：３０３．０。
ステップ３： ４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
塩化シアヌル（１７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（４ｍＬ）中の４−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を、室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、精製することなく、次のステップで直接使用した（１２１ｍｇ、６０％）。Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ２ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２１．０；実測値：３２１．０。
ステップ４： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル
水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）混合物に添加し、反応物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水で処理し、次いで濾過して、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３４．１；実測値：４３４．２。
ステップ５： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸
水中の水酸化ナトリウム（１．０Ｍ）（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．０ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に添加し、得られた混合物を、９５℃で６時間加熱した。この時点で、濃塩酸を添加して、ｐＨを約３に調節した。溶媒を除去し、残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５３．１；実測値：４５３．２
ステップ６： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミン（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（９．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、未精製の混合物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。
実施例１７： ４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミンの代りに、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン溶液を用いて、実施例１６、ステップ６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６６．２；実測値：４６６．２。
実施例１８： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミンの代りにエタノールアミンを用いて、実施例１６、ステップ６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９６．２；実測値：４９６．２。
実施例１９： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミンの代りに、２−（メチルアミノ）エタノールを用いて、実施例１６、ステップ６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１０．２；実測値：５１０．２。
実施例２０： ２−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
ステップ１： ３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン
塩化シアヌル（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１０μＬ、９．２ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（３４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（実施例１６、ステップ１より）（１．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１．０１ｇ、６０％）。
ステップ２： １−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）混合物に添加し、反応物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した（１０３ｍｇ、５０％）。Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＣｌＮ５ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１０．０；実測値：４１０。ラセミ生成物を、１８ｍＬ／分の流量、約１３ｍｇ／注入にて、ヘキサン中５％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−セルロース１カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）に供して、２つのエナンチオマーを得た。
ステップ３： １−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ）（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にて添加した。反応混合物を、室温で５分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１７Ｈ３４ＢＮ２Ｏ３Ｓｉについての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３５３．２；実測値：３５３．１。
ステップ４： ２−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
アセトニトリル（０．５ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の、１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０２６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）（キラル純粋、ステップ２から第１ピーク）、１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０２４ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（６．１ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）混合物を、脱気し、次いでＮ２を再充填した。反応混合物を９５℃で２時間撹拌し、次いで濃塩酸（０．１ｍＬ）で処理し、次いで室温で１時間撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、未精製の混合物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４２．２；実測値：４４２．２。
実施例２１： ３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ステップ１： メチル３’−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボキシレート
アセトニトリル（１．２ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、キラル純粋、実施例２０、ステップ２からの第１ピーク）、［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（コンビブロックス社（Combi-Blocks）製、０．０４１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）混合物を、真空にし、次いでＮ２で再充填した。反応物を、９５℃で２時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、未精製の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（５４ｍｇ、７５％）を得た。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８４．２；実測値：４８４．１
ステップ２： ３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）／水（０．０９ｍＬ）中の、上で調製したメチル３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボキシレート（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応物を、室温で１．５時間撹拌し、次いで、濃塩酸（６０μＬ）で処理して、ｐＨを２に調節した。溶媒を除去して粗生成物を得、それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７０．１；実測値：４７０．２
ステップ３： ３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミン（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の、上で調製した３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（１１μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、水でクエンチした。未精製の混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）に供して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９７．２；実測値：４９７．２。
実施例２２： ３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ，６’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミンの代りに、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミンを用いて、実施例２１、ステップ３と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８３．２；実測値：４８３．２。
実施例２３： ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミドトリフルオロアセテート
ステップ１： ５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の、１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（フロンティア社（Frontier）製、０．１４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（５２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）混合物を、脱気し、次いでＮ２を再充填した。反応物を９５℃で２時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１１４ｍｇ、７０％）を得た。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０３．１；実測値：３０３．０
ステップ２： ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
塩化シアヌル（１７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（４ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した（１１０ｍｇ、５５％）。Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ２ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２１．０；実測値：３２１．０
ステップ３： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル
水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）混合物に添加し、反応物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を水で処理し、次いで濾過して、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３４．１；実測値：４３４．２
ステップ４： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸
水中の水酸化ナトリウム（１．０Ｍ）（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．０ｍＬ）中５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に添加した。反応物を９５℃で６時間加熱し、その後濃塩酸を添加して、ｐＨを約３に調節した。溶媒を除去し、得られた残渣を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５３．１；実測値：４５３．２
ステップ５： ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミドトリフルオロアセテート
エタノールアミン（１５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（９．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。未精製の混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）に供して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９６．２；実測値：４９６．２。
実施例２４： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート
エタノールアミンの代りに２−（メチルアミノ）エタノールを用いて、実施例２３と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１０．２；実測値：５１０．２。
実施例２５： ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ステップ１： ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
塩化シアヌル（アルドリッチ社（Aldrich）製、６９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９０μＬ、３．７ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（１４ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（８６９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
ステップ２： ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（ＶＷＲ社製、４．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．５０ｍｇ、０．００３０ｍｍｏｌ）混合物に、５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）に供して、所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９３．２；実測値：４９３．１。ラセミ生成物を、１８ｍＬ／分の流量、４．２ｍｇ／注入にて、ヘキサン中３０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−セルロース１カラムに供して（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）、２つの単離されたエナンチオマーを得た。この最初に単離されたピークは、１５．３９分間の保持時間を有し、第２ピークは、２２．９８分間の保持時間を有した。第２ピークについて：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） δ ９．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２６： ４−アミノ−８−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１： ３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン
塩化シアヌル（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１０μＬ、９．２ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（３４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（１．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
ステップ２： ４−アミノ−８−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（０．８０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）混合物に、３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１．４７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で１時間撹拌した。混合物を、水および酢酸エチルで希釈した。沈殿物を回収し、乾燥して、所望の化合物を得た。Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＣｌＮ４Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２３．０；実測値：４２３．０。
ステップ３： ４−アミノ−８−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
アセトニトリル（０．５ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の４−アミノ−８−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ペプテック社（PepTech）製、１８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ） 、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（５．８ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９０℃で２時間撹拌した。未精製の混合物を冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ４ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５００．１；実測値：５００．０。
実施例２７： ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ニコチノニトリルビス（トリフルオロアセテート）
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りに３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（フロンティア社（Frontier）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４７．１；実測値：４４７．１。
実施例２８： ４−アミノ−８−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りに、ピリジン−３−ボロン酸（アルドリッチ社（Aldrich）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２２．１；実測値：４２２．０。
実施例２９： ４−アミノ−８−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピリミジン−５−イルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りに、ピリミジン−５−ボロン酸（フロンティア社（Frontier）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２３．１；実測値：４２３．０。
実施例３０： ３’−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５’−クロロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−３−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りに、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ベンゼンボロン酸（フロンティア社（Frontier）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９２．２；実測値：４９２．１。
実施例３１： ４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りに５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（コンビ−ブロックス社（Combi-Blocks）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４０．１；実測値：４４０．０。
実施例３２： ３’−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５’−クロロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−３−スルホンアミドビス（トリフルオロアセテート）
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りにＮ，Ｎ−ジメチル３−ボロノベンゼンスルホンアミド（コンビ−ブロックス社（Combi-Blocks）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ４ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２８．１；実測値：５２８．１。
実施例３３： ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りに２−（Ｎ−メチルアミドカルボキシ）−５−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（フロンティア社（Frontier）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７９．２；実測値：４７９．１。
実施例３４： ４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（ＶＷＲ社製）（８．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．８９ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ５からの、ラセミ中間体）を添加した。混合物を１４０℃で１時間撹拌し、次いで冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップで直接使用した。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５００．２；実測値：５００．１。
ステップ２： ４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
塩化メチレン（０．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（０．１３ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで乾燥するまで除去して、塩酸塩として、４−アミノ−８−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンを得た。
アセトニトリル（０．２ｍＬ）／メタノール（０．２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中の未精製の塩酸塩混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で、固体が溶解するまで撹拌し、次いでアセトン（０．０３２ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を３０分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０３４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでクエンチし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）に供して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４２．２；実測値：４４２．１。
実施例３５： ４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１： ベンジル３−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
亜鉛（０．９６７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）中の１，２−ジブロモエタン（０．０８５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）で懸濁した。混合物を７０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（０．１２５ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を１時間継続した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のベンジル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（ファーマブロック社（PharmaBlock）製）（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を４０℃で１時間加熱し、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（４．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）混合物を添加した。反応混合物を７０℃まで温め、一晩撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、エーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（３．８７ｇ、７８％）を得た。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮＯ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０２．１；実測値：４０２．１。
ステップ２： ベンジル３−［３−クロロ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
０℃に冷却したメタノール（５ｍＬ）中のベンジル３−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、未精製のアルコール（０．３１ｇ、８８％）を得た。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮＯ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０４．２；実測値：４０４．０。
ステップ３： ベンジル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
塩化シアヌル（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０８３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。白色固体の形成後（約１０分間）、塩化メチレン（５ｍＬ）を添加し、その後ベンジル３−［３−クロロ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。水を添加し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、４３％）を得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２ＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２２．１；実測値：４２２．０。
ステップ４： ベンジル３−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（１１．５ｍｇ、０．０７０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．２ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）混合物に、ベンジル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で１時間撹拌し、冷却し、次いで水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップで直接使用した。Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５４８．２；実測値：５４８．２。
ステップ５： ４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
メタノール（１．６ｍＬ）中のベンジル３−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（１０ｍｇ）混合物に、水中０．２５Ｍの塩化水素（０．４２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、Ｈ２のバルーン圧下、室温で２時間水素化した。触媒を濾過して除去した後、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−アミノ−８−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（７ｍｇ、４０％）を得た。アセトニトリル（０．１ｍＬ）／メタノール（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の未精製のアミン混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、その後アセトン（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０４４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．１。
実施例３６： ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）混合物に、５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップ４からの、ラセミ中間体）を添加し、混合物を１４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濾液をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０７．２；実測値：５０７．１。
実施例３７： ６−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−４−クロロ−Ｎ−エチル−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド
ステップ１： ３−アセチル−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾニトリル
Ｎ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（４．８５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（２．４７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）混合物を、２００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を次のステップで直接使用した（３．７ｇ、９６％）。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２１０．０；実測値：２１０．１。
ステップ２： ６−アセチル−４−クロロ−２−シアノ−３−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
塩化メチレン（７０ｍＬ）中の３−アセチル−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾニトリル（３．７０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）混合物に、トリエチルアミン（７．４ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。反応物を室温まで徐々に昇温させ、室温で３０分間撹拌した。水でクエンチした後、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルで精製し、所望の生成物（２．５４ｇ、４２％）を得た。Ｃ１１Ｈ８ＣｌＦ３ＮＯ４ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４２．０；実測値：３４２．１。
ステップ３： ６−アセチル−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボニトリル
トルエン（３０ｍＬ）中の６−アセチル−４−クロロ−２−シアノ−３−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（３．０７ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．７０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）／水中０．８Ｍの炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）（これは水中のＮａＨＣＯ３であった）二相性溶液を、Ｎ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４１４ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で５分間脱気し、８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の暗色固体を得た。この物質を、ＣＨＣｌ３中に溶解し、ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルカラム上で精製して、所望の生成物（２．７１ｇ、９９％）を得た。Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ２ＮＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０６．０；実測値：３０６．１。
ステップ４： ４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−２−カルバルデヒド
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の６−アセチル−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボニトリル（２．４３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）混合物に、ヘキサン中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（１９．９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。反応物を、撹拌しながら２時間に渡り、室温まで温めた。水中５．０Ｍの塩化水素（７０ｍＬ）をゆっくりと添加し、撹拌を１時間継続した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望の生成物（２．４ｇ、９７％）を得た。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ２ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ−ＯＨ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９３．１；実測値：２９３．１。
ステップ５： ４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−２−カルボン酸
メタノール（４０ｍＬ）中４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−２−カルバルデヒド（１．００ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）溶液に、水中１．０Ｍの水酸化ナトリウム（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後水中１．０Ｍの水酸化ナトリウムを添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、１ＮのＨＣｌで、ｐＨ５までゆっくりと酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗残渣を、次のステップで直接使用した（１．０５ｇ、１００％）。
ステップ６： ４−クロロ−Ｎ−エチル−３’，５’−ジフルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（９４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌した。得られた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望の生成物（１８５ｍｇ、６８％）を得た。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ２ＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３５４．１；実測値：３５４．０。
ステップ７： １−｛４−クロロ−６−［（エチルアミノ）カルボニル］−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル｝エチルメタンスルホネート
塩化メチレン（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−エチル−３’，５’−ジフルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド（１８５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、その後塩化メタンスルホニル（０．０６１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、氷水上に注ぎ入れることによりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を次のステップで直接使用した（０．２２６ｇ、１００％）。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ２ＮＯ４ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３２．１；実測値：４３２．１。
ステップ８： ６−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−４−クロロ−Ｎ−エチル−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ケンブリッジ社（ChemBridge）製）（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）混合物に、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、得られた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の１−｛４−クロロ−６−［（エチルアミノ）カルボニル］−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル｝エチルメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）混合物を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２；実測値：４８５．１。
実施例３８： ４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ステップ１： ４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル
水素化ナトリウム（２０．ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１６、ステップ３より）（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（アクロスオーガニクス社（Acros Organics）製）（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）混合物に添加し、反応物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を水で処理し、次いで濾過して、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２０．１；実測値：４２０．１
ステップ２： ４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸
水中１．０Ｍの水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．３ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に添加した。反応混合物を、９５℃で６時間加熱し、次いで濃塩酸で処理して、ｐＨを約３に調節した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、さらに精製することなく次のステップで使用した。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３９．１；実測値：４３９．２
ステップ３： ４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ中ジメチルアミン（２．０Ｍ）（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（１８．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６６．２；実測値：４６６．２。
実施例３９： ４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ中のエタノールアミン（２．０Ｍ）（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（実施例３８、ステップ２より）（１８．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値：４８２．２。
実施例４０： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
触媒予備形成：無水ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を、使用前に、Ｎ２の穏やかな流気での３０分間パージした。Ｈ２ＳＯ４の５０ｍＭ溶液を、１０ｍＬのジメチルアセトアミドおよび２６．８μＬの濃硫酸で調製し、次いでＮ２で１０分間パージした。磁気撹拌子および隔壁キャップを備えた８ｍＬバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．５ｍｇ、１００μｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９５．３ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。バイアルを排気し、Ｎ２を３回充填し、Ｎ２の穏やかな流気で１０分間パージした。Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ、ＤＭＡ中５０ｍＭ）を添加し、触媒混合物を、油浴中、８０℃で３０分間撹拌して、均一なコーヒーブラウン色の溶液を得た。
上述の触媒（０．０５ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（実施例１９より）（４．０ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．２２ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．９２ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）混合物に添加した。混合物を脱気し、次いで反応物を１２０℃で１．５時間加熱した。未精製の混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）に供して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ８Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２；実測値：５０１．２
実施例４１： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１： Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン
１−ブタノール中の４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．５８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）溶液を、マイクロ波中、１５０℃で４０分間、加熱した。分取ＬＣＭＳによる精製（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により、所望の生成物（２４０ｍｇ、４２％）を得た。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９９．１；実測値：２９９．２。
ステップ２： ５−［３−クロロ−５−（１−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液を、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液で処理し、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。分取ＬＣＭＳによる精製（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により、所望の生成物（１１０ｍｇ、４９％）を得た。Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝６２９．３；実測値：６２９．１。
ステップ３： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
塩化メチレン（２ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、２０℃で３時間、４０℃で２０分間、撹拌した。分取ＬＣＭＳによる精製（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により、所望の生成物（４４ｍｇ、４６％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７９．２；実測値：４７９．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．８（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９１−７．８６（ｍ、０．５Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ、０．５Ｈ）、７．６８−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４２： ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン［ＡＣＥＳファーマ社（ACES Pharma）、５７９７４］を出発物質として使用し、実施例４１、ステップ２の手順に従って、所望の化合物を、収率１８％で調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７９．２；実測値：４７９．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４３： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
ステップ１： １−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（例えば、実施例１３、ステップ１より）（２０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）および５０％硫酸水溶液（１２０ｍＬ）を、フラスコに添加した。得られた混合物を、水浴中で撹拌しながら、６０℃まで加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１．５２ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、８分間隔で、三回に分けて添加した［７．０ｇ＋７．０ｇ＋７．５２ｇ］。反応混合物を６０℃で３時間加熱した後、反応は完了した。反応混合物を水（１６０ｍｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍｌ）で希釈し、混合物を０．５時間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌｘ２）、水（１００ｍｌ）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、黄色がかった固体の粗生成物（２９．１ｇ）を得た。粗生成物を、ＨＯＡｃ（１００ｍｌ）中に溶解し、次いで撹拌しながら、水で希釈した（２００ｍｌ）。得られた混合物を、室温で２０分間撹拌し、生成物を濾過により回収し、乾燥して、黄色がかった固体の１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２１．８ｇ、８０．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １３．１８（ｓ、１Ｈ、−ＯＨ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２： ４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）中でシアン化カリウム（０．５８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と合わせ、油浴中で８５℃まで加熱した。１８時間加熱した後、反応物を室温まで放冷し、ヨードエタン（０．９０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃まで加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニタした。３時間加熱した後、反応は完了し、室温まで放冷し、次いで酢酸エチル中に取り込み、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮して、暗色油状の粗生成物を得た。生成物を、シリカゲル上でヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体残渣の、４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（１．１５ｇｍ、５０％）を得た。Ｃ１１Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０１．９、３０３．９；実測値：（イオン化無し）
ステップ３： ２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油状の、未精製の２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（０．１５ｇｍ、１００％）を得た。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０３．９、３０５．９；実測値：３０４．０、３０５．９。
ステップ４： ２−ブロモ−６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシベンゾニトリル
塩化シアヌル（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中に溶解した。数分間撹拌した後、塩化メチレン（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水とジクロロメタンに分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、半固体の、２−ブロモ−６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシベンゾニトリル（０．１２ｇｍ、７５％）を得た。Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌ２ＮＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２３．９、３２０．９；実測値：（乏しいイオン化）。
ステップ５： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）混合物に添加し、１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、０〜１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（０．０５ｇｍ、６０％）を得た。Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３７．０、４３５．０；実測値：４３６．９、４３４．７。
ステップ６： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
アセトニトリル（２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）混合物に、水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の炭酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素の通気により脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２でさらに脱気した。反応物を、１００℃で２時間加熱した。粗生成物を、分取ＬＣ-ＭＳ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）で精製して、白色非晶質固体の所望の生成物（０．００４ｇ、２０％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ３ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１２．１；実測値：５１２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．２０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４４： ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
実施例４３、ステップ６と類似した方法であるが、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（ペプテック社（Peptech）、カタログ番号：ＢＥ１６２２）を使用して表題化合物を調製し、粗生成物を得、それを分取ＬＣ-ＭＳ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）で精製して、白色非晶質固体の所望の生成物（０．００５ｇ、２２％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０５．１；実測値：５０５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４５： ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ステップ１： ４−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）混合物に添加し、１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシベンゾニトリル（実施例４３、ステップ４）（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜１０％）で溶出するＦＣＣにより精製し、固体の４−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（０．０４ｇ、５０％）を得た。Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＣｌＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５０．０、４４８．０；実測値：４５０．０、４４８．０。
ステップ２： ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
アセトニトリル（２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（１３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）混合物に、水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中炭酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素の通気により脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２によりさらに脱気した。反応物を１００℃で１時間加熱した。粗生成物を、分取ＬＣ-ＭＳ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）で精製して、白色非晶質固体の所望の生成物（０．００５ｇ、２０％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１８．１；実測値：５１８．１。
実施例４６： ４−（１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル）−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
実施例４５、ステップ２に類似した方法であるが、３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（アニシン社（Anisyn Inc.）製、カタログ番号：ＣＴ６０１５１５−３）を使用して表題化合物を調製し、粗生成物を得、それを分取ＬＣＭＳ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）で精製して、白色非晶質固体の所望の生成物（０．００５ｇ、２２％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２５．１；実測値：５２５．２。
実施例４７： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド ビス（トリフルオロアセテート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）／水（７４μＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（実施例１５より）（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（アルドリッチ社（Aldrich）製）（６．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５７４．２；実測値：５７４．２。
実施例４８： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（アルドリッチ社（Aldrich）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ９Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝ ５４６．２；実測値：５４６．２。
実施例４９： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（アルドリッチ社（Aldrich）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ９Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５６０．２；実測値：５６０．２。
実施例５０： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（フロンティア社（Frontier）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ９Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５６０．２；実測値：５６０．２。
実施例５１： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド ビス（トリフルオロアセテート）
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（アルドリッチ社（Aldrich）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。未精製の混合物を、精製前に、室温で１時間、濃塩酸（０．１ｍＬ）で処理した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ９Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５４６．２；実測値：５４６．２。
実施例５２： ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例２０、ステップ３より）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。未精製の混合物を、精製前に、室温で１時間、濃塩酸（０．１ｍＬ）で処理した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ９Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５９０．２；実測値：５９０．２。
実施例５３： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
トルエン（０．０５ｍＬ）／水（０．０２ｍＬ）（体積／体積、３／１）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、実施例１５からのラセミ中間体）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（３．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４２ｍｇ、０．０００３６ｍｍｏｌ）混合物を、還流にて一晩加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで濾過した。濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２０．２；実測値：５２０．２。
実施例５４： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、実施例１５からのラセミ中間体）およびシアン化銅（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物を、１２０℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０５．２；実測値：５０５．２。
実施例５５： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに４−フルオロフェニルボロン酸（アルドリッチ社（Aldrich）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５７４．２；実測値：５７４．２。
実施例５６： ５−｛４−アミノ−１−［１−（５−クロロ−３−｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りにＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（ペプテック社（PepTech）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ９Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝６２８．３；実測値：６２８．３。
実施例５７： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（５−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（フロンティア社（Frontier）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＮ９Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５８２．２；実測値：５８２．２。
実施例５８： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンを使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ１０Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５７３．２；実測値：５７３．２。
実施例５９： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りにＮ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（フロンティア社（Frontier）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ９Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝６１４．２；実測値：６１４．２。
実施例６０： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに４−ピリジニルボロン酸（アルドリッチ社（Aldrich）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５５７．２；実測値：５５７．２。
実施例６１： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに３−ピリジニルボロン酸（アルドリッチ社（Aldrich）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５５７．２；実測値：５５７．２。
実施例６２： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りにＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミド（ペプテック社（PepTech）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ９Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝ ６２８．３；実測値：６２８．３。
実施例６３： １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−オキセタン−３−イルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化メチレン（０．３２ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ１からのラセミ中間体）、オキセタン−３−オン（シントニクス社（Synthonix）製、３．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの樹脂（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（２ｍｇ、９．９％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．１。
実施例６４： １−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化メチレン（０．３２ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ１からのラセミ中間体））、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（アルドリッチ社（Aldrich）製、４．６μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの樹脂（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７１．２；実測値：４７１．２。
実施例６５： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
アセトニトリル（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（キラル純粋、実施例２０、ステップ２からの第１ピーク）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミド（ペプテック社（PepTech）製）（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．４２（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．２８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、２．９５（６Ｈ、ｍ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、２．０４（３Ｈ、ｓ）、１．７７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
実施例６６： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
アセトニトリル（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（キラル純粋、実施例２０、ステップ２からの第１ピーク）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：８．７８（２Ｈ、ｂｒｓ）、８．４８（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、１．８１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
実施例６７： １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１： １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ、実施例１３、ステップ７より）を、室温で２時間、塩化メチレン（１７ｍＬ）中、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（８．１５ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を乾燥するまで濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３９１．１；実測値：３９１．１。
ステップ２： １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（０．９０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例６７、ステップ１）、アセトン（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（８７０ｍｇ、１００％）を得た。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値：４３３．１
ステップ３： １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの単一のエナンチオマー
１−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、流量１８ｍＬ／分、および約８ｍｇ／注入でのカラム充填にて、ヘキサン中１０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘセルロース−２カラムで分離して、２つのエナンチオマーを分離した。第１ピーク保持時間１０．９分間；第２ピーク保持時間１３．６分間。第１ピークの画分（１１０ｍｇ、１３％）を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製して、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値：４３３．１
実施例６８： （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール
エタノール（０．５３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、実施例６７、ステップ１より）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（６．８μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で３時間加熱し、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物を得た。エナンチオマーを、流量１８ｍＬ／分にて、ヘキサン中２０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘセルロースＣ−４カラム（５μＭ、２１．２ｘ２５０ｍｍ）で分離して、２つのエナンチオマーを得た。第１ピーク（２．７ｍｇ、１８％）保持時間８．９分間；Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４９．２；実測値：４４９．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ） δ ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．２１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ、ｍ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．０５（１Ｈ、ｍ）、２．９７（１Ｈ、ｍ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）、２．２８（２Ｈ、ｍ）、１．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．００（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）ｐｐｍ。第２ピーク保持時間１０．０分間。
実施例７１： ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノール
メタノール（０．１ｍＬ）／アセトニトリル（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、実施例６７、ステップ１からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）混合物に、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（３９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、室温で１０分間、水中６．０Ｍの塩化水素（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（２．５ｍｇ、１３％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３５．２；実測値：４３５．１。
実施例７２： １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（１−オキセタン−３−イルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
メタノール（０．１ｍＬ）／アセトニトリル（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、実施例６７、ステップ１からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）混合物に、３７％ホルムアルデヒド（１５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（１．２ｍｇ、６．３％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０５．２；実測値：４０５．１。
実施例７３： １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．７７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例１３、ステップ６からのラセミ中間体）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）混合物に、ヨウ化カリウム（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１４０℃で加熱し、３時間撹拌した。冷却後、透明な溶液を、水および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中に取り込んだ。固体を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、溶解するまで撹拌した。有機層を合わせ、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．５５ｇ、４５％）を得た。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦＩＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝６０３．１；実測値：６０２．９。
ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）／水（２．７３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２８１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５８０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１０５ｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、所望の生成物（０．３４ｇ、７４％）を得た。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０３．２；実測値：５０３．１。
ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（８７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および水（２．１ｍＬ）を添加した。この溶液に、次いで４％オスミウムテトラオキシド（０．２１ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、さらに１当量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．４ｇ、１００％）を得、それを、次のステップで直接使用した。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ５についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３７．２；実測値：５３７．２。
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）／水（３．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（０．０１１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．４７８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．３５ｇ、９２％）を得、それを次のステップで直接使用した。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦＮ６Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０５．２；実測値：５０５．１。
ステップ５： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
０℃に冷却した塩化メチレン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．２１ｇ、５７％）を得た。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２７．２；実測値：５２７．２。
ステップ６： １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、室温で２時間、塩化メチレン（４ｍＬ）中、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を濃縮して、所望の生成物（０．１７７ｇ、８９％）を得た。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２７．１；実測値：４２７．１。
ステップ７： １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化メチレン（０．９ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、アセトン（３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（２．５ｍｇ、６．８％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．２。
実施例７４： ２−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］エタノール
塩化メチレン（０．９ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（１１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を、水中６．０Ｍの塩化水素（０．２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（２．５ｍｇ、５．６％）を得た。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７１．１；実測値：４７１．２。ラセミ生成物を、流量１８ｍＬ／分、および約４ｍｇ／注入でのカラム充填にて、ヘキサン中２０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘセルロース−４カラムで分離して、２つのエナンチオマーを分離した。第１ピーク保持時間１３．１分間；第２ピーク保持時間１６．３分間。
実施例７６： （２Ｓ）−１−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］プロパン−２−オール
エタノール（１．７ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例７３、ステップ６からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（１８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で３時間加熱し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（２．７ｍｇ、５．３％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２；実測値：４８５．１。
実施例７７： ５−（１−（４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フルオロ−３−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−４−メトキシベンゾニトリル
（２Ｓ）−１−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］プロパン−２−オール（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、実施例７６より）を含むマイクロ波バイアルに、亜鉛（１．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（６．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（０．２０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で数分間脱気して、その後シアン化亜鉛（７．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で一晩撹拌し、次いで冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（１．８ｍｇ、１１．２％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７６．２；実測値：４７６．２
実施例７９： ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３２ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（９．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、実施例１５からのラセミ中間体）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２下、（２Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オール（１１．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１．９ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｎ２下、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（４．３ｍｇ、４４％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５４８．２；実測値：５４８．１。
実施例８０： ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
（２Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オールの代りに（２Ｓ）−ブタ−３−イン−２−オールを用いて、実施例７９と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５４８．２；実測値：５４８．１。
実施例８１： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ステップ１： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）／水（０．６４ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例１５からのラセミ中間体）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、所望の生成物（９４ｍｇ、８６％）を得た。Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０６．２；実測値：５０６．２。
ステップ２： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および５％炭素上白金（１４ｍｇ）を、メタノール（１ｍＬ）中で合わせ、それに、水中０．２５Ｍの塩化水素（０．２８ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＨ２のバルーン圧下、室温で３時間水素化した。懸濁液を濾過し、濾液をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（３．９ｍｇ、２８％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０８．２；実測値：５０８．３。
実施例８２： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例８１、ステップ１より）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および水（０．５０ｍＬ）を添加した。次いでこの溶液に、４％オスミウムテトラオキシド（５．０μＬ、０．０００７９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、さらに１当量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．６４ｇ、９５％）を得た。Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５４０．２；実測値：５４０．２。
ステップ２： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（０．９８ｍＬ）および水（０．５９ｍＬ）中の５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（１．９μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．０５９ｇ、９０％）を得た。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０８．２；実測値：５０８．１。
ステップ３： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
０℃に冷却した塩化メチレン（０．１ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（８．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（５．７μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（０．７ｍｇ、８％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３０．２；実測値：５３０．０。
実施例８３： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（５．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップ２より）を、室温で１時間、メタノール（０．０９ｍＬ）中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（２．５ｍｇ、４５％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１０．２；実測値：５１０．０。
実施例８４： ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
メタノール（１ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（８．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップ２より）溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン（４３μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（４．２ｍｇ、４８％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２３．２；実測値：５２３．０
実施例８５： ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミンの代りにＴＨＦ中２．０のジメチルアミンを用いて、実施例８４と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３７．２；実測値：５３７．１。
実施例８６： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
０℃に冷却した塩化メチレン（０．１ｍＬ）中の５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例８３より）溶液に、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（１２μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（３．９ｍｇ、１８％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１２．２；実測値：５１２．０。
実施例８７： ３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
ステップ１： １−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップ１より）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．６４ｇ、８２％）を得た。Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２３９．１；実測値：２３９．１。
ステップ２： １−［５−クロロ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−エトキシ−４−メチルフェニル］エタノン
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン（０．５９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３１８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および水（７．８ｍＬ）を添加した。次いでこの溶液に、４％オスミウムテトラオキシド（０．０７８ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、さらに１当量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを添加した。反応物を、さらに３時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物（０．６４ｇ、９５％）を得た。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９５．１；実測値：２９５．１。
ステップ３： ３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）および水（１１ｍＬ）中の１−［５−クロロ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−エトキシ−４−メチルフェニル］エタノン（０．６４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（３５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．５０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．５８ｇ、１００％）を得た。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２４１．１；実測値：２４１．１。
ステップ４： ３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチル安息香酸
アセトニトリル（１１．８ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルベンズアルデヒド（０．５８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム一塩基一水和物（１１６ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴中で冷却した。３０％過酸化水素（０．９８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）、その後固体亜塩素酸ナトリウム（０．５４５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．６７ｇ、１００％）を得た。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２７９．１；実測値：２７９．０。
ステップ５： ３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチル安息香酸（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．６７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２．０Ｍのエチルアミン（２．５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡcで溶出）で精製して、所望の生成物（０．２ｇ、７０％）を得た。Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２８４．１；実測値：２８４．１。
ステップ６： ３−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンズアミド
３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、室温で１時間、メタノール（６ｍＬ）中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２８６．１；実測値：２８６．１。
ステップ７： ３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
塩化シアヌル（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０６５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（３．１ｍＬ）中の３−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンズアミド（０．１６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．１３ｇ、７６％）を得た。Ｃ１４Ｈ２０Ｃｌ２ＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０４．１；実測値：３０４．１。
ステップ８： ３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）混合物を、１４０℃で１時間加熱した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．１４ｇ、６２％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＩＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２９．１；実測値：５２８．９。
ステップ９： ３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）／水（５１μＬ）中の３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド（９．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（０．９ｍｇ、１０％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．０。
実施例８８： ３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代りに（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例８７、ステップ９（ラセミ中間体）と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１３．２；実測値：５１３．０。
実施例８９： ３−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代りに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンを用いて、実施例８７、ステップ９（ラセミ中間体）と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３５．２；実測値：５３５．０。
実施例９０： ３−｛１−［４−アミノ−３−（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾ−ル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代りに６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−アミンを用いて、実施例８７、ステップ９（ラセミ中間体）と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ２ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５５１．２；実測値：５５１．０。
実施例９１： ３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代りに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて、実施例８７、ステップ９（ラセミ中間体）と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１９．２；実測値：５１９．０。
実施例９２： ３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代りに６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いて、実施例８７、ステップ９（ラセミ中間体）と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１９．２；実測値：５１９．０。
実施例９３： ３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代りに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを用いて、実施例８７、ステップ９（ラセミ中間体）と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１８．２；実測値：５１８．０。
実施例９４： １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１： ベンジル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中のベンジル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３７５ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、実施例３５、ステップ３より）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）混合物を、１４０℃で１時間加熱した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．２４ｇ、５０％）を得た。Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３５．２；実測値：５３５．０。エナンチオマーを、流量１８ｍＬ／分、および約４．５ｍｇ／注入でのカラム充填にて、ヘキサン中２０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘセルロースＣ−２カラム（５μＭ、２１．２ｘ２５０ｍｍ）で分離して、２つのエナンチオマーを分離した。第１ピーク保持時間：２１．２分間；第２ピーク保持時間：２４．６分間。
ステップ２： １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ベンジル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、ラセミ中間体）および５％パラジウム（８０ｍｇ）を、メタノール（１２ｍＬ）中で合わせ、それに、水中０．２５Ｍの塩化水素（３．２ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、Ｈ２のバルーン圧下、室温で２時間水素化した。懸濁液を濾過した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１１７ｍｇ、９２％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値：４０１．１。
ステップ３： １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
アセトン（９．３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）／アセトニトリル（０．１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．２ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（２．３ｍｇ、２２％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．１。
実施例９５： ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノールビス（トリフルオロアセテート）
テトラヒドロフラン（０．０９ｍＬ）／アセトニトリル（０．０９ｍＬ）／メタノール（０．０９ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、実施例９４、ステップ２からのラセミ中間体）混合物に、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（１９μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水中６．０Ｍの塩化水素（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で、１０分間処理した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（３．２ｍｇ、４０％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４５．２；実測値：４４５．１。
実施例９６： （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オールビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１： ベンジル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例９４、ステップ１からのエナンチオマーを、流量１８ｍＬ／分、および約４．５ｍｇ／注入でのカラム充填にて、ヘキサン中２０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘセルロースＣ−２カラム（５μＭ、２１．２ｘ２５０ｍｍ）で分離して、２つのエナンチオマーを分離した。第１ピーク保持時間：２１．２分間；第２ピーク保持時間：２４．６分間。
ステップ２： １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ベンジル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（前ステップの第１ピークからのキラル中間体）を、実施例９４、ステップ２に記載される通り、５％パラジウムの存在下で水素化して、所望のキラル生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値：４０１．１。
ステップ３： （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オールビス（トリフルオロアセテート）
イソプロピルアルコール（０．０５ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、ステップ２からのキラル中間体）およびトリエチルアミン（９μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（４．５μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌し、冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（３．４ｍｇ、３４％）を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．１。
実施例９９： （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール トリフルオロアセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、実施例９４、ステップ２からのラセミ中間体）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）混合物に、水中８５％の（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（３．２μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として、所望の生成物（２．９ｍｇ、２９％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７３．２；実測値：４７３．１。
実施例１０１： １−［１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝フェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート
塩化メチレン（０．２ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、実施例９４、ステップ２からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）混合物に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（５．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（１．３ｍｇ、１３％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０９．２；実測値：５０９．１。
実施例１０２： （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール
イソプロピルアルコール（０．１０ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ７、ピーク１からのキラル中間体）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（３．２μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で撹拌した。９０分後、追加の（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（６．４μＬ）を添加し、９０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製して、６ｍｇ（３０％）の生成物を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４５．２；実測値：４４５．２。
実施例１０４： ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノール
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ７、ピーク１からのキラル中間体）、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（８．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（３８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ中１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温めた。３時間後、溶媒は蒸発した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、８．１ｍｇ（４０％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。２１Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値Ｃ：ｍ／ｚ＝４３１．２；実測値：４３１．３。
実施例１０５： （３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）アセトニトリル
アセトニトリル（０．７ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７のピーク１からのキラル中間体）およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）混合物に、ブロモアセトニトリル（２．７μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２．５時間撹拌した。混合物をアセトニトリルで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。純粋画分を部分的に蒸発させ、次いで１ＮのＮａＯＨの添加により、塩基性にした。水性混合物を、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。固体を真空中で乾燥して、６．９ｍｇ（４６％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２６．２；実測値：４２６．０。
実施例１０８： １−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７の第１ピークからのキラル中間体）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）混合物を、週末の間ずっと、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して粗生成物を精製し、４．５ｍｇ（３９％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．１。
実施例１１０： （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドトリフルオロアセテート
アセトニトリル（０．８ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７のピーク１からのキラル中間体）、（２Ｒ）−２−ブロモプロパン酸（７．３μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物を、室温で一晩撹拌した。反応が完了していなかったので、５０℃まで加熱した。４時間後、溶媒は蒸発した。粗残渣に、塩化メチルアンモニウム（４．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）、トリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を含むバイアルに添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、ＴＦＡ塩として、１．４ｍｇ（３．６％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２；実測値：４７２．２。
実施例１１３： ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
アセトニトリル（０．６ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７のピーク１からのキラル中間体）およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物に、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（シンクエストラブ社（Synquest Labs）製、９．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を添加し、それにより透明な溶液が形成され、それを７０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、６．６ｍｇ（３０％）の所望の生成物を得た。生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値：４９９．１。
実施例１１５： （２Ｒ）−３−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
エタノール（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７のピーク１からのキラル中間体）、（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（９．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物を、マイクロ波中、１２０℃で２５分間加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、６．２ｍｇ（２８％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値：４９９．１。
実施例１１７： １−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝フェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化メチレン（０．２ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ７、ピーク１からのキラル材料）およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）混合物に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（メイブリッジ社（Maybridge）製、６．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗物質を精製し、７．１ｍｇ（４４％）の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９５．２；実測値：４９５．２。
実施例１１８： （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７、ピーク１からのキラル中間体）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（４．３μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）（Ｌ−乳酸、８５％水性）、およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、３．０ｍｇ（２０％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．２。
実施例１２１： （２Ｒ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オールトリフルオロアセテート
（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（４．３μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）の代りに（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を用い、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートの代りにベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて、実施例１１８と類似した手順を使用して（実施例１、ステップ７、ピーク１からのキラル材料から出発）、この化合物を調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．２。
実施例１２５： ［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］アセトニトリルビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５からの、ラセミ中間体）および３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６２９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）混合物に、ヨウ化カリウム（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃まで加熱し、４時間撹拌した。冷却後、水を添加し、短い間撹拌し、その後固体を濾過した。得られた固体を水で洗浄し、シリカゲル上（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、１．１１ｇ（７５％）の、黄色ゴム状の所望の生成物を得た。Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５５１．１；実測値：５５１．１。
ステップ２： １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２２４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨを添加し、数分間素早く撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。真空中で乾燥させて、１６３ｍｇ（９１％）の遊離塩基を得た。Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５１．１；実測値：４５１．０。
ステップ３： （３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）アセトニトリル
アセトニトリル（３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）混合物に、ブロモアセトニトリル（１９μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物は依然として濁ったままであり、すべての物質が溶液中にあるわけではなかった。数滴のＤＭＦを添加し、それにより溶液は透明になった。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒のほとんどが蒸発した。得られた残渣を、シリカゲル上（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、２９ｍｇ（３０％）の所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９０．１；実測値：４９０．１。
ステップ４： ［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］アセトニトリルビス（トリフルオロアセテート）
マイクロ波バイアルに、（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）アセトニトリル（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）、および水中２．０Ｍの炭酸ナトリウム（７３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、１００℃で３時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、濃縮した。粗物質を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、ＴＦＡ塩として、４．６ｍｇ（２２％）の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ９ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９２．２；実測値：４９２．１。
実施例１２６： ［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］アセトニトリル
マイクロ波バイアル中に、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）を秤り入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）中の（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）アセトニトリル（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、実施例１２５、ステップ３からのラセミ中間体）溶液を添加し、その後水中２．０Ｍの炭酸ナトリウム（７３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中の未精製のカップリング生成物の混合物に、水中３．０Ｍの塩酸溶液（１００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、１．０ｍｇ（２段階にて、７．２％）の所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ９ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７８．２；実測値：４７８．１。
実施例１２７および１２８： １−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例１２５、ステップ１からのラセミ中間体）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。水中２．０Ｍの炭酸ナトリウム（５．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加し、混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上（ヘキサン中４０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して、０．７５ｇ（７５％）の所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値：４９９．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、４Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．８７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２２５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、水（５．５ｍＬ）、およびオスミウムテトラオキシド（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物に水、その後ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．９３ｇの粗生成物を得た。Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ６Ｏ５についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３３．２；実測値：５３３．２。
ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）および水（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．９３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）溶液に、 酢酸（２６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．１２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。かすかに温めながら３時間撹拌した後、反応はまだ完了していなかったので、冷蔵庫に一晩置いた。反応物に水を添加し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上（ヘキサン中４０〜８５％酢酸エチル）で精製して、０．４７ｇ（５４％）の所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２；実測値：５０１．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．４２−３．９５（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
０℃で撹拌中の塩化メチレン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．９６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．６３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で数分間撹拌し、次いで室温まで温め、２．５時間撹拌した。水およびジクロロメタンを添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２３．２；実測値：５２３．２。
ステップ５： １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）混合物に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（０．１０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を真空中で乾燥し、塩として、２７ｍｇ（１００％）の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２３．１；実測値：４２３．０。
ステップ６： １−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化メチレン（０．４ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、アセトン（４．４μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２３．５μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、真空中で乾燥して、２２ｍｇの粗生成物を得、それを精製することなく使用する。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値：４６５．１。
ステップ７： ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
０．５ｍＬの予備形成された触媒（実施例４０より）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．７ｍＬ）中の１−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、亜鉛（１．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（５．６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）混合物に添加した。混合物をＮ２で洗い流し、１２０℃で一晩加熱した。反応は約５０％完了しており、両化合物を単離できるように、反応をそこで中止した。ジクロロメタンで洗浄しながら反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、両表題化合物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。実施例１２６：収率＝６．６ｍｇ（３０％）；Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値：４６５．２。実施例１２７：収率＝３．０ｍｇ（１４％）；Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。
実施例１２９： ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−４−メトキシ−２−メチル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
亜鉛（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に秤り入れ、次いでＮ−メチルピロリジノン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１８２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、実施例１２７／１２８、ステップ４からのラセミ中間体）溶液を添加した。混合物をＮ２で数分間脱気し、その後シアン化亜鉛（８２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出する、シリカゲルで精製した。生成物は、ＮＭＰとともに、即座に溶出した。画分を合わせ、濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ中に取り込み、ブラインで洗浄した（３ｘ）。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して、０．１７ｇ（９６％）の所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値：５１４．１。
ステップ２： ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩
塩化メチレン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（０．６０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥し、塩酸塩として、０．２３ｇの生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１４．２；実測値：４１４．１。
ステップ３： ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−４−メトキシ−２−メチル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、４０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗物質を精製し、３．４ｍｇ（２０％）の所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ５Ｎ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９６．２；実測値：４９６．１。
実施例１３０： ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例１２９、ステップ２）、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（９．１μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（３８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ中１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１．５時間後、溶媒は蒸発した。粗残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、４．１ｍｇ（２０％）の所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５８．２；実測値：４５８．２。
実施例１３１： ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
イソプロピルアルコール（０．１ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例１２９、ステップ２からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（９．１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で５時間撹拌した。未精製の混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製して、２．５ｍｇ（１０％）の所望の生成物を得た。生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２；実測値：４７２．２。
実施例１３３： ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル］−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例１２９、ステップ２からのラセミ中間体）、オキシラン，２，２−ジメチル−（１１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．５ｍＬ）混合物を、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。未精製の混合物をアセトニトリルで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、６．１ｍｇ（２９％）の所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８６．２；実測値：４８６．２。
実施例１３４： （２Ｓ）−２−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
ステップ１： （２Ｓ）−２−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］プロパン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例１２９、ステップ２からのラセミ中間体）およびメチル（２Ｓ）−２−クロロプロパノエート（７．９μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）混合物に、炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。冷却後、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残渣に、メタノール（０．３ｍＬ）、水（４０μＬ、２ｍｍｏｌ）、および水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次の反応にそのまま使用した。Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８６．２；実測値：４８６．２。
ステップ２： （２Ｓ）−２−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］プロパン酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、塩化メチルアンモニウム（６．６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製して、４．７ｍｇ（３段階にて、１０％）の所望の生成物を得た。生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値：４９９．１。
実施例１３６： ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例１２９、ステップ２からのラセミ中間体）、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（３．８μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物を、７０℃で一晩撹拌した。混合物をメタノール（ＭｅＯＨ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、３．３ｍｇ（１６％）の所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ４Ｎ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７８．２；実測値：４７８．１。
実施例１３７： ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
流量１８ｍＬ／分、５ｍｇ／注入にて、ヘキサン中１０％エタノールで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−セルロース１カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）を使用して、生成物を精製したことを除いて、実施例１２９、ステップ１と類似した手順を使用して、この化合物を調製し、２つのエナンチオマーを得た。ピーク１：保持時間：１．１２分間；Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値：５１４．１。ピーク２保持時間は２．５８分間であった。
ステップ２： ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代りに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ１からのピーク１）を用いて、実施例１２８、ステップ２と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１４．２；実測値：４１４．１。
ステップ３： ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパナール（１８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残渣に、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ中１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗物質を精製し、１．６ｍｇ（６．６％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２；実測値：４７２．２。
実施例１３８： ３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例１２９、ステップ２からのラセミ中間体）、塩化アセチル（３．４μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して粗物質を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。
実施例１３９： １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンのエナンチオマー
ステップ１： １−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン
出発物質として、１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノンおよびヨードエタンを使用し、実施例１３、ステップ３の手順に従って、この化合物を精製した。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＦＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４２．９；実測値：３４２．９。
ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
磁気撹拌子およびゴム製の隔壁を備えた丸底フラスコに、塩化リチウム（３．９ｇ、９１ｍｍｏｌを充填した。フラスコを、高真空下、１４０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却した後、窒素を再充填した。亜鉛（６．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを高真空下、１４０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却した後、窒素を再充填した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３８ｍＬ）および１，２−ジブロモエタン（２３３μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加した。混合物を６０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（６８μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（１２．１７ｇ、４２．９９ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を４０℃で１時間、および室温で１時間撹拌した。１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン（１３．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン（６６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３５ｍＬ）を充填した別のフラスコを、高真空下で排気し、窒素を再充填した。混合物を０℃まで冷却し、上で調製した亜鉛試薬を、シリンジによりゆっくりと添加した。添加後、反応物を５０℃で一晩加熱した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。未精製の混合物を、シリカゲルカラムで精製して、橙色油状の所望の生成物（６．３ｇ、４５％）を得た。Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＦＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３９４．１；実測値：３９４．１。
ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびテトラヒドロホウ酸ナトリウムを使用し、実施例１３、ステップ５の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＦＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３９６．１；実測値：３９６．１。
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（ラセミの）および塩化シアヌルを使用し、実施例１３、ステップ６の手順に従って、この化合物を調製した。
ステップ５： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．１０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１１１ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２．６３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して（１００％酢酸エチルで溶出）、泡状の所望の生成物（２．１５ｇ、６３％）を得た。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０５．２；実測値：５０５．２。
ステップ６： １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
ジクロロメタン（２．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体の所望の生成物（２５０ｍｇ、９６％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０５．２；実測値：４０５．１。
ステップ７： １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジクロロメタン（０．６７ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アセトン（８．２８μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４４．３μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、次いで分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、流量６０ｍＬ／分にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、ラセミ生成物を得た。ＬＣＭＳ：実測値 ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラムＩＡ、流量１８ｍＬ／分にて、５％エタノール／９５％ヘキサンで溶出）により分離し、２つのピーク（異性体１：９．５ｍｇ、２１％；異性体２：９．２ｍｇ、２０％）を得た。
異性体１（最初に溶出、保持時間：４．４分間）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．２１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、５Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）、０．８１（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値Ｃ：ｍ／ｚ＝４４７．２；実測値：４４７．２．
異性体２（２番目に溶出、保持時間：１９．５分間）：Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４７．２；実測値：４４７．２。
実施例１４０： １−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
エタノール（１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、実施例１３９、ステップ６からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）混合物に、オキシラン，２，２−ジメチル−（６．９８μＬ、０．０８３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で４５分間加熱した。反応物をメタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、白色固体の所望の生成物（３．４ｍｇ、１７％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７７．２；実測値：４７７．３。
実施例１４１： １−（１−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、実施例１３９、ステップ６からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、未精製の混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（３．８ｍｇ、１９％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２；実測値：４８７．１。
実施例１４９： （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレートのエナンチオマー
ラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラムＩＡ、流量１８ｍＬ／分にて、５％エタノール／９５％ヘキサンで溶出）により分離して、２つのピークを得た；異性体１（最初に溶出）：保持時間：１６．８分間；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０５．２；実測値：５０５．２；異性体２（２番目に溶出）：保持時間：１９．５分間；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０５．２；実測値：５０５．２。
ステップ２： １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［（１Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（キラル分離からの第１ピーク）を用いて、実施例１３９、ステップ６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０５．２；実測値：４０５．１。
ステップ３： （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール
イソプロピルアルコール（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（異性体１より）およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（１６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物をアセトニトリルで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（１２ｍｇ、２３％）を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、６．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、３．７６−３．６０（ｍ、６Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６３．２；実測値：４６３．２。
実施例１５０： １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
出発物質として、実施例１３９、ステップ４からの、ラセミのｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート、および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いて、実施例１３９、ステップ５と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＦＩＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝６１７．１；実測値：６１７．１
ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１．３２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−トリビニルボロキシン（１：１）（０．５１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物（０．７１ｇ、６４％）を得た。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１７．２；実測値：５１７．２
ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．７０７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、水（４．３ｍＬ）、およびオスミウムテトラオキシド（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物に水、その後ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＦＮ６Ｏ５についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５５１．２；実測値：５５１．２。
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．７５４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（２０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．８７８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。一晩撹拌した後、反応物に水を添加し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１９．２；実測値：５１９．２。
ステップ５： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．６１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．３９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で数分間撹拌し、次いで室温まで温め、２．５時間撹拌した。水およびジクロロメタンを添加し、層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。黄色のゴム状物質を真空中で乾燥し、所望の生成物（０．６０ｇ、９４％）を得た。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５４１．２；実測値：５４１．２。
ステップ６： １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．６４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（２．４ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、室温で６時間撹拌した。溶媒を除去して、白色固体の所望の生成物（０．６１ｇ、１００％）を得た。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４１．１；実測値：４４１．１。
ステップ７： １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
出発物質として、１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩およびアセトンを用いて、実施例１、ステップ８と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８３．２；実測値：４８３．２。
実施例１５２： ２−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エタノール
出発物質として、１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（ラセミの）および｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒドを用いて、実施例１、ステップ８と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。還元的アミノ化後、テトラブチルアンモニウムフロリドを添加して、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基を除去した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２；実測値：４８５．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５６： （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オール
ステップ１： メチル（２Ｓ）−２−ブロモプロパノエート
ＤＭＦ（２８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．６ｍＬ）中（２Ｓ）−２−ブロモプロパン酸（０．５５２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．６１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、メタノール（１．５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を、室温で２時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．５１ｇ、８５％）を得た。
ステップ２： メチル（２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパノエート
アセトニトリル（１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２０．１ｍｇ、０．０４７５ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７からのキラル中間体）溶液に、トリエチルアミン（２３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｓ）−２−ブロモプロパノエート（９．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して、所望の生成物（６．２ｍｇ、２８％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７３．２；実測値：４７３．３
ステップ３： （２Ｒ）−２−（３−｛３−［（１Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オール
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のメチル（２Ｒ）−２−（３−｛３−［（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパノエート（６．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にて３時間、トルエン中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をメタノールでクエンチし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（０．８ｍｇ、１４％）を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４５．２；実測値：４４５．１
実施例１５８： １−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
出発物質として、１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（実施例１、ステップ７からのキラル中間体）およびオキシラン，２，２−ジメチル−を用いて、実施例１４０と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９。１１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｂｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５９： （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
ステップ１： （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸
アセトニトリル（０．６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のメチル（２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパノエート（実施例１５６、ステップ２からのキラル中間体）（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム（２．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応溶液を、酢酸エチルおよび１ＭのＨＣｌ溶液で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１０．２ｍｇ、８３％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．１。
ステップ２： （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（４μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでメタノールで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（２．７ｍｇ、６３％）を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８６．２；実測値：４８６．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．０−２．９（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｄ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６１： ［１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
アセトニトリル（０．１ｍＬ）中の１−［（１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７からのキラル中間体）溶液に、シクロブチリデンアセトニトリル（４．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、その後１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（４．３ｍｇ、４１％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．０。
実施例１６３： １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
出発物質として、１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１３９、ステップ２と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０４．１；実測値：４０４．１。
ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびテトラヒドロホウ酸ナトリウムを使用し、実施例１３、ステップ５の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０６．１；実測値：４０６．１．
ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミの）および塩化シアヌルを使用し、実施例１３、ステップ６の手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ７．４４（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｂｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｂｓ、１Ｈ）、２．７８（ｂｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよび３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを使用し、実施例１３９、ステップ５の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１５．３；実測値：５１５．２。
ステップ５： １−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、実施例１３９、ステップ６の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１５．２；実測値：４１５．２。
ステップ６： １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
出発物質として、１−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩およびホルムアルデヒドを使用し、実施例１３９、ステップ７の手順に従って、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．１。
実施例１６４： １−（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
出発物質として、１−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（実施例１６３、ステップ５からのラセミ中間体）およびオキシラン，２，２−ジメチル−を用いて、実施例１４０と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８７．３；実測値：４８７．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｂｓ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．０４（ｍ、６Ｈ）、１．６３（ｄ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６５： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（フロンティア社（Frontier）製）を使用し、実施例４７に記載される手順に従って、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１９．２；実測値：５１９．２。
実施例１６６： ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝シクロブタノールトリフルオロアセテート
ステップ１： １−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ２より）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．６０ｇ、８２％）を得た。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２２５．１；実測値：２２５．１
ステップ２： ３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）シクロブタノン
エーテル（１０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン（５３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）溶液に、亜鉛−銅対（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で加熱し、１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の塩化トリクロロアセチル（１．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（１．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）溶液を、２時間に渡りゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を、還流下で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、エーテルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣および酢酸（１０ｍＬ）中の亜鉛（０．３１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌し、次いで一晩還流させた。さらに１回分の亜鉛を添加し、さらに４時間還流させた。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルで溶出）で精製して、所望の生成物（０．１７ｇ、２７％）を得た。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２６７．１；実測値：２６７．０
ステップ３： ３−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］シクロブタノール
出発物質として、３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）シクロブタノンおよびテトラヒドロホウ酸ナトリウムを使用し、実施例１３、ステップ５の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＯ３ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９３．１；実測値：２９３．１。
ステップ４： ３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］シクロブタノール
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の３−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］シクロブタノール（１７０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）溶液に、塩化シアヌル（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を、エーテルおよび水で希釈した。水層を、酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物（３９．６ｍｇ、２２％）を得た。Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ−Ｃｌ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２５３．１；実測値：２５３．２。
ステップ５： ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝シクロブタノール トリフルオロアセテート
出発物質として、３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］シクロブタノールおよび３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを使用し、実施例１３９、ステップ５の手順に従って、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０２．２；実測値：４０２．２。
実施例１６７： ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ステップ１： １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
酢酸（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、オークウッド社（Oakwood）製）撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．９３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で１８時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、不溶性スクシンイミドを、濾過して除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルで精製し、所望の生成物（２．６６ｇ、３８％）を得た。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２７７．０；実測値：２７７．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）： δ ７．７０（１Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ステップ２： １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．３１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（０．３０ｇ、９０％）を得た。
ステップ３： ３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン
塩化シアヌル（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１０μＬ、９．２ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（３４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（実施例１６、ステップ１より）（１．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（１．０１ｇ、６０％）を得た。
ステップ４： １−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、ＡＣＥＳファーマ社（ACES Pharma）製品リスト、品目番号：４７０２４）、ヨウ化カリウム（９．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（１０３ｍｇ、５０％）を得た。Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＣｌＮ５ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１０．０；実測値：４１０．２。ラセミ生成物を、流量１８ｍＬ／分、約１３ｍｇ／注入にて、ヘキサン中５％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−セルロース１カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）に供して、２つのエナンチオマーを得た。ピーク１、保持時間：１２．３５分間；ピーク２、保持時間：１４．９８分間。
ステップ５： ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
アセトニトリル（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（前のステップのキラル分離からの第１ピーク）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、ペプテック社（Pep TechCorp.）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ａｎａｌｏｇｓ ａｎｄ Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ、品目番号：ＢＥ１６２２−１）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で濾液を精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（２．９ｍｇ、６．７％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：８．７８（２Ｈ、ｂｒｓ）、８．４８（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、１．８１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
実施例１７４： ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルニコチンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ステップ１： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ニコチノニトリル
アセトニトリル（２ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、ステップ４のキラル分離からの第１ピーク、１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（７０．ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、コンビブロックス社（Combi-Blocks）カタログ、品目番号：ＰＮ−８８９３）、炭酸ナトリウム（４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（３３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）混合物、をＮ２で脱気し、９５℃で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物（９５ｍｇ、８７％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ５％）で溶出するクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３４．２；実測値：４３４．２。
ステップ２： ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ニコチン酸二塩酸塩
水中４．０Ｍの水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．０ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ニコチノニトリル（０．０９０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）混合物に添加し、次いで混合物を９５℃で６時間加熱した。この時点で、濃塩酸を添加して、ＰＨを約３に調節した。溶媒を除去し、残渣を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５３．１；実測値：４５３．２。
ステップ３： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルニコチンアミド
Ｎ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ニコチン酸二塩酸塩（９．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（１３μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（２．６ｍｇ、１７％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２：ｍ／ｚ＝５０６．２；実測値：５０６．２。
実施例１７９： ３−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝プロパノエート
マイクロ波バイアルに、１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、ステップ４のキラル分離からのピーク１、３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、カリウム（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）トリフルオロボレート（３０．ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、フロンティアサイエンティフィック社（Frontier Scientific）製、品目番号：Ｐ１０３７０）、リン酸カリウム（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．８ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）およびトルエン（０．７ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、Ｎ２で３回脱気した。反応物を、１１０℃で２０時間加熱した。粗生成物を濾過し、生成物（２０ｍｇ、５０％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ６％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６０．２；実測値：４６０．３。
ステップ２： ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝プロパン酸トリフルオロアセテート
ＴＦＡ（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝プロパノエート（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０４．１；実測値：４０４．０
ステップ３： ３−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン（３０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝プロパン酸（８．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た（３．２ｍｇ、２７％）。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１７．２；実測値：４１７．０。
実施例１８１： １−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（２ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、ステップ４のキラル分離からのピーク１、４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、コンビブロックス社（Combi-Blocks）カタログ、品目番号：ＦＭ−２９５７）、炭酸ナトリウム（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、９５℃で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ５％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＮ８Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５８１．２；実測値：５８１．３。
ステップ２： １−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＴＦＡ（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、混合物を１時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ８ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８１．２；実測値：４８１．１
ステップ３： １−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
水中１２．０Ｍのホルムアルデヒド（０．０１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．２ｍＬ）中の１−｛−１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、この時点で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（２．０ｍｇ、２４％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ８ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９５．２；実測値：４９５．０
実施例１８２： １−（１−｛３−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化アセチル（２．４μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、実施例１８１、ステップ２からのキラル中間体）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（１．０ｍｇ、７．８％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２３．２；実測値：５２３．２。
実施例１８３： １−［１−（５−クロロ−３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１： １−（２−クロロエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
アセトニトリル（６ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）混合物を、７５℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物（０．４５ｇ、８８％）を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（最大、ＥｔＯＡｃ３０％）で溶出する、クロマトグラフィーで精製した。Ｃ１１Ｈ１９ＢＣｌＮ２Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２５７．１；実測値：２５７．０
ステップ２： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の１−（２−クロロエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミン（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去して所望の生成物を得、それを次のステップで使用した。Ｃ１３Ｈ２５ＢＮ３Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２６６．２；実測値：２６６．３
ステップ３： １−［１−（５−クロロ−３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
アセトニトリル（０．５ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、ステップ４からのピーク１、１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エタンアミン（８．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（４．０ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）混合物を、真空にし、Ｎ２で再充填し、９５℃で２時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（３．１ｍｇ、２８％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ８ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．２。
実施例１８４： ２−［（５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタノール
ステップ１： １−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
アセトニトリル（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、ステップ４からのピーク、２５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２０．ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、９５℃で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ５％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２７；実測値：４２７．２。
ステップ２： ２−［（５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタノール
１−ブタノール（１ｍＬ）中の１−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．１０ｍＬ）混合物を、１３０℃で５時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（１．６ｍｇ、１５％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６８．２；実測値：４６８．２。
実施例１８８： ２−（５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）エタノール
水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１，２−エタンジオール（０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。この時点で、１−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を、１１０℃で一晩撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（１．８ｍｇ、１７％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．１。
実施例１８９： ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ステップ１： ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍの三臭化ホウ素（２５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１．２ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（実施例１６７、ステップ５、（第１ピーク）６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物に、−７８℃で添加し、次いで反応物を室温まで温めた。この時点で、濃塩酸（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチした。次いで混合物を、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、所望の 粗生成物（４０ｍｇ、６８％）を得、それを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６６．２；実測値：４６６．２。
ステップ２： ５−［３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１５．０ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタノール（７．９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、アルファエイサー社（Alfa Aesar）製、品目番号：Ｂ２２２０１）およびトリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加し、次いで反応物を室温で２４時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（１．６ｍｇ、６．６％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３０．２；実測値：５３０．２
実施例１９０： ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、実施例１８９、ステップ１からのキラル中間体）、シクロプロピルカルビノール（７．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加し、次いで反応物を室温で２４時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（２．４ｍｇ、１０％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２０．２；実測値：５２０．３。
実施例１９１： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ステップ１： １−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例１６７、ステップ３より）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、アナスペック社（AnaSpec）製）、炭酸セシウム（０．９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで溶媒を完全に除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とともに、室温で２０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、生成物（０．６５ｇ、６３％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（最大、ＥｔＯＡｃ６０％）で溶出するクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＣｌＩＮ５ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２１．９；実測値：５２１．９。
ステップ２： １−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジクロロ（ビス｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスホラニル｝）パラジウム（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中のビニルボロン酸ＭＩＤＡ（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Aldrich）製、品目番号：７０４４１５）、１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）混合物に添加し、次いで反応物を、Ｎ２で３回脱気した。反応物を、９５℃で４時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（最大、ＥｔＯＡｃ６０％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＣｌＮ５ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２２．０；実測値：４２２．２。
ステップ３： １−｛４−アミノ−１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エタン−１，２−ジオール
ｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３０．５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および水（０．７４ｍＬ）を添加した。次いで溶液に、オスミウムテトラオキシド水溶液（０．０７５ｍＬ、４％）を添加した。３時間後、さらに１当量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して生成物を得、それを次のステップで直接使用した。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＣｌＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．０；実測値：４５６．０
ステップ４： ４−アミノ−１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）中の１−｛４−アミノ−１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エタン−１，２−ジオール（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（０．００３２ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．１４０ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の粗生成物を得、それを次のステップで直接使用した。Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＣｌＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２４．０；実測値：４２３．９
ステップ５： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
アセトニトリル（０．３ｍＬ）／エタノール（０．１ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の４−アミノ−１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（７．７ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９５℃で３時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ６％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９４．２；実測値：４９４．１
ステップ６： ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
０℃に冷却した塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．０２０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（１．７ｍｇ、１１％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１６．２；実測値：５１６．２。
実施例１９２： １−［１−（５−クロロ−３−シクロプロピル−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
マイクロ波バイアルに、１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、実施例１６７、ステップ４からのピーク１より）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、フロンティアサイエンティフィック社（Frontier Scientific）製、品目番号：Ｃ１０２９８）、リン酸カリウム（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．２ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）、次いでトルエン（０．３ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、Ｎ２で３回脱気した。反応物を、１１０℃で２０時間加熱した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（１．１ｍｇ、８％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ５ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７２．２；実測値：３７２．２。
実施例１９４： ｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アセトニトリル
ジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）（実施例１６７、ステップ４からのピーク１）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（０．０１８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、コンビブロックス社（Combi-Blocks）カタログ、品目番号：ＰＮ−８８７５）、フッ化カリウム（１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで１３０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（２．４ｍｇ、９％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７１．１；実測値：３７１．１。
実施例１９５： ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ステップ１： １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
丸底フラスコ中に、無水ＤＭＦ（２２．８ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を入れた。次いで炭酸カリウム（６．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後ヨードエタン（２．７３ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、６０℃で２時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水中に注ぎ入れ、２００ｍＬのエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、合わせ、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、６．０ｇの黄褐色の油を得た。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９３．０；実測値：２９３．０
ステップ２： １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタノール
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．３１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加し、得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（０．３０ｇ、９０％）。
ステップ３： ３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−エトキシ−２−メチルベンゼン
塩化シアヌル（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１０μＬ、９．２ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（３４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（１．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１．０１ｇ、６０％）。
ステップ４： １−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−エトキシ−２−メチルベンゼン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１０３ｍｇ、５０％）。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＣｌＮ５ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２３．１；実測値：４２３．０。ラセミ生成物を、流量１８ｍＬ／分、約１３ｍｇ／注入にて、ヘキサン中４％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−セルロース１カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）に供して、２つのエナンチオマーを得た。ピーク１、保持時間：８．６４分間；ピーク２、保持時間：１０．６４分間
ステップ５： ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
アセトニトリル（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（前のステップのキラル分離からの第１ピーク）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで、９５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で濾液を精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た（２．３ｍｇ、５％）。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９４．２；実測値：４９４．２。
実施例２００： ４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ステップ１： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（５ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、ステップ４からのピーク１、３２２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（２１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、コンビブロックス社（Combi-Blocks）カタログ、品目番号：ＰＮ−０１４３）、炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、反応物を９５℃で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物（０．２８ｇ、８５％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ６％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３４．１；実測値：４３４．１
ステップ２： ４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピコリン酸二塩酸塩
１．０Ｍ水酸化ナトリウム（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（４．０ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル（０．２５０ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）混合物に添加し、得られた混合物を９５℃で６時間加熱した。この時点で、濃塩酸を添加して、ｐＨを約３に調節した。溶媒を除去し、残渣を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５３．１；実測値：４５３．２。
ステップ３： ４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミン（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で添加し、その後トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。未精製の混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ） δ ８．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｑ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｄ、３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２０３： ２−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート
ＴＨＦ中１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で添加した。反応混合物を、室温で５分間撹拌した。０℃まで冷却した後、混合物にｔ−ブチルブロモアセテ−ト（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物（０．５ｇ、８１％）を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（最大ＥｔＯＡｃ３０％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１５Ｈ２６ＢＮ２Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０９．２；実測値：３０９．１
ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
アセトニトリル（３ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（実施例１９５、ステップ４からの第１ピーク）、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０．ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９５℃で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物（６５ｍｇ、７８％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ５％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２６．２；実測値：５２６．３。
ステップ３： （４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ビストリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、塩化メチレン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（０．０６５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得、それを次のステップで使用した。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７０．２；実測値：４７０．１
ステップ４： ２−（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
アンモニウムカルボネート（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ビストリフルオロアセテート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（２．５ｍｇ、２５％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．２。
実施例２０８： ６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１： １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例１９５、ステップ４からのピーク１）を、マイクロ波バイアル中、ジメチルスルホキシド（０．４４ｍＬ）中の酢酸カリウム（０．０３５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、室温にて合わせた。これを窒素で脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を油浴中、１０５℃まで一晩加熱した。これを放冷し、次いで酢酸エチル中に取り込み、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生成物（１５ｍｇ、２０％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ１０％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２３Ｈ３２ＢＣｌＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２；実測値：４７２．３。
ステップ２： ６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドビス（トリフルオロアセテート）
アセトニトリル（０．９ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の１−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（１２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（６．９ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９５℃で一晩撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（２ｍｇ、９％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９４．２；実測値：４９４．２。
実施例２０９： ５−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−４−メトキシ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
予備形成された触媒（０．０５ｍＬ、実施例４０より）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中の１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．５４ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）混合物に添加した。混合物を、窒素で３回脱気した。反応物を、１２０℃で１．５時間加熱した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（２．１ｍｇ、２７％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ８ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０３．２；実測値：４０３．２。
実施例２１１： ３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．９ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の、１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、実施例１９５、ステップ４からのピーク１）溶液に、順次添加した。管を密封して脱気し、Ｎ２で３回再充填し、次いでマイクロ波照射下、１６０℃で４００秒間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、未精製の濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（２．４ｍｇ、２０％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７１．１；実測値：３７１．２。
実施例６９、７０、７５、７８、９７、９８、１００、１０３、１０６、１０７、１０９、１１１、１１２、１１４、１１６、１１９、１２０、１２２〜１２４、１３２、１３５、１４２〜１４８、１５１、１５３〜１５５、１５７、１６０、１６２、１６８〜１７３、１７５〜１７８、１８０、１８５〜１８７、１９３、１９６〜１９９、２０１、２０２、２０４〜２０７、および２１０の化合物の実験手順を、表１および２に要約する。
１記載される化合物の実験手順に従って合成した；
２化合物をラセミ混合物として単離した；
３化合物を単一のエナンチオマーとして単離した；
４化合物をジアステレオマー混合物として単離した；
５化合物を単一のジアステレオマーとして単離した。
１記載される化合物の実験手順に従って合成した；
２化合物をラセミ混合物として単離した；
４化合物をジアステレオマー混合物として単離した。
分析データ
実施例６９、７０、７５、７８、９７、９８、１００、１０２〜１３８、１４２〜１４８、１５１、１５３〜１５５、１５７、１６０、１６２、１６８〜１７３、１７５〜１７８、１８０、１８５〜１８７、１９３、１９６〜１９９、２０１、２０２、２０４〜２０７、および２１０の化合物の１Ｈ ＮＭＲデータ（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ５００分光計、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００分光計、またはＶａｒｉａｎ（もしくはＭｅｒｃｕｒｙ）３００分光計）およびＬＣＭＳ質量スペクトルデータ（ＭＳ）を、以下の表３に示す。
実施例２１２： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
ステップ１： １−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン
出発物質として、ヨードメタンの代りにヨードエタンを使用し、実施例１３、ステップ３の手順に従ってラセミ中間体を形成して、所望の化合物を、収率９０％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＦＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４２．９，３４４．９；実測値：３４２．９，３４４．８。
ステップ２： ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン（７．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）溶液を、シアン化カリウム（２．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液／水（１：１）中に注ぎ入れた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の褐色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（０％〜３０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の所望の生成物（６．１ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．５７（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＩＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４９．９；実測値：３４９．９。
ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
亜鉛（４．６０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）および炉乾燥されたセライト（８７０ｍｇ）をフラスコに添加し、フラスコを高真空下、ヒートガンで５分間加熱し、次いで窒素を再充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５７ｍＬ）、その後１，２−ジブロモエタン（４３０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を、クロロトリメチルシラン（６３０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）で液滴処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（１８ｇ、６２ｍｍｏｌ）溶液で液滴処理し（内部温度を、水浴で４０℃より低く維持）、４０℃で２時間加熱した。亜鉛−ヨード試薬（カニューレにより移した）を、プラスチックフィルタ（大気への暴露を避けるために適切に密封された）を通して、清潔な、乾燥したフラスコ中に直接濾過し、それを窒素で洗い流した。反応混合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（３７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で数分間脱気した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３０ｍＬ）（窒素で脱気）中の４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル（１４ｇ、４１ｍｍｏｌ）溶液で素早く処理し、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（４ｘ５００ｍＬ）およびブライン（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の暗色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（５％〜４５％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１４ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ7．４６（ｓ、１Ｈ）、４．４２−４．２０（ｍ、５Ｈ）、３．８０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４についてのＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２３．１；実測値：３２３．０。
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−２−シアノ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
液テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（３ａＳ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（９．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）溶を、テトラヒロフラン中１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を−３０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３ｇ、３５ｍｍｏｌ）溶液でゆっくりと処理した。出発物質ケトンを含んだフラスコを、追加のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で漱ぎ、反応混合物に添加した。反応混合物を、０℃まで３０分間にわたり温め、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃にて、水でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の暗色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（０％〜７０％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エナンチオマーの９８：２混合物として、黄色泡状の所望の生成物（１０．４ｇ、７８％）を得た（保持時間＝７．７３分間および９．４１分間；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１ｍｌ／分にて、ヘキサン中５％エタノールで溶出）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．５６（ｓ、１Ｈ）、５．１５−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．１７（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ、１５Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ４についてのＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２５．１；実測値：３２５．１。
ステップ５： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
塩化メチレン（２６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−２−シアノ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ４からの、９８：２エナンチオマー混合物）（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にて、トリエチルアミン（１１ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）で処理し、その後メタンスルホン酸無水物（７．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製のメシレートを得、それを、さらに精製することなく使用した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）中の未精製のメシレート中間体溶液を、炭酸セシウム（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２５０ｍＬ）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の油を得た。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％メタノールを含む１００％ジクロロメタン〜７０％アセトニトリル／３０％ジクロロメタン）により精製し、９５：５エナンチオマー混合物として、黄色泡状の所望の生成物（８．７ｇ、６２％、２段階にて）を得た（保持時間＝４．２９分間および６．００分間；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘセルロースＣ−１カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１ｍｌ／分にて、ヘキサン中１５％エタノールで溶出）。この物質を、キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘセルロースＣ−１カラム、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１０ｍｌ／分にてヘキサン中１５％エタノールで溶出する）により分離して、７．０ｇの所望のピーク１材料（保持時間：８．２０分間）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４０−４．１８（ｍ、５Ｈ）、４．０５−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１２．２；実測値：５１２．３。
ステップ６： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
塩化メチレン（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ５からのピーク１、エナンチオマー）（２．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）で液滴処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を油状になるまで濃縮し、エタノール（２ｘ）から再濃縮して、残渣を得た。この物質を最小量のメタノー中に溶解し、氷冷された飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に滴加し、２：１ジクロロメタン／イソプロパノールで数回抽出して、所望の生成物（１．８ｇ、定量的な）を得、それをさらに精製することなく使用した。少量の所望の生成物を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．６１（ｍ、６Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１２．２；実測値：４１２．１。
実施例２１３： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル
メタノール（７．３ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（実施例２１２、ステップ６のキラル中間体）（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）溶液を、ホルムアルデヒド（水中３７％）（０．５４ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）で処理し、これを室温で５分間撹拌した。反応混合物を、シアノホウ水素化ナトリウム（０．０９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（０．１６ｇ、５０％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．２７−６．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２６．２；実測値：４２６．２。
実施例２１９： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、実施例２１２からのキラル中間体）溶液を、トリエチルアミン（２６０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）、その後２−ブロモエタノール（６３μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）で液滴処理し、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を追加の２−ブロモエタノール（２６μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃でさらに６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（０．１５ｇ、４４％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．３６−６．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１９−４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．１。
実施例２２０： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝ベンゾニトリル
エタノール（１．７ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例２１２からのキラル中間体）溶液を、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（２１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中、１２５℃で１５分間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（２７ｍｇ、４７％）を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７０．２；実測値：４７０．２。
実施例２３６： ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４。６ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（０．３８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、実施例２１２からのキラル中間体）溶液を、炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、その後ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−プロパノエート（０．８６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の油を得た。粗物質を、ジクロロメタン中メタノール（０％〜１０％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．４３ｇ、８３％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５５４．３；実測値：５５４．３。
実施例２３７： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
ステップ１： ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸ビス（トリフルオロアセテート）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−プロパノエート（０．３６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、実施例２３６からのキラル中間体）を、トリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ）／水（０．０６５ｍＬ）の予め混合した溶液中に溶解し、室温で３時間、および５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルから再濃縮して（２ｘ）、ゴム状の所望の生成物を得た。このゴム状物質を少量のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理し、それを、固体が形成するまで回した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルをデカントし、残渣を濃縮して、所望の生成物（０．５１ｇ、１０９％）を得、それをさらに精製することなく使用した。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９８．２；実測値：４９８．３。
ステップ２： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）中の２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸ビス（トリフルオロアセテート）（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液を、−２５℃まで冷却し、４−メチルモルホリン（０．０７２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．０８５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、−１５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、使い捨てのフィルタカートリッジを通して、別の丸底フラスコ中に濾過た。ついでこの溶液を、−２０℃まで冷却し、最小量の水中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応混合物を、−１５℃で３０分間撹拌し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、濃縮した、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（３．５ｍｇ、４％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８４．２；実測値：４８４．２。
実施例２３９： ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸ビス（トリフルオロアセテート）（０．０５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、実施例２３７、ステップ１からのキラル中間体）およびエタノール中２．０Ｍのアンモニア（０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０４６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を数滴のでクエンチし、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（２５ｍｇ、７３％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９７．２；実測値：４９７．３。
実施例２４７： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５４ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（０．０４ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、実施例２１２からのキラル中間体）およびプロパン酸，２−ヒドロキシ−２−メチル−（０．０１２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、その後Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０４８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をメタノールおよびアセトニトリルで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、流量６０ｍＬ／分にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、メタノール／水の濃度勾配により溶出）により精製して、所望の生成物（７ｍｇ、１４％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８８−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９８．２；実測値：４９８．２。
実施例２６１： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル
ステップ１： ４−アセチル−６−クロロ−２−ヨード−３−メトキシベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン（実施例１３、ステップ３からの中間体）（１８ｇ、５４ｍｍｏｌ）溶液を、シアン化カリウム（５．２ｇ、８１ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液／水（１：１）中に注ぎ入れた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の褐色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（０％〜３０％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の所望の生成物（１１ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６０（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＩＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３３５．９；実測値：３３５．９。
ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
亜鉛（５．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）および炉乾燥されたセライト（５２０ｍｇ）を、フラスコに添加し、フラスコを、高真空下、ヒートガンで５分間加熱し、次いで窒素を再充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５３ｍＬ）、その後１，２−ジブロモエタン（４００μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１５分間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を、クロロトリメチルシラン（５８０μＬ、４．６ｍｍｏｌ）で液滴処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（１６ｇ、５８ｍｍｏｌ）溶液で液滴処理し（内部温度を、水浴で４０℃よりも低く維持）および４０℃で２時間加熱した。亜鉛−ヨード試薬（カニューレにより移した）を、プラスチックフィルタ（大気への暴露を避けるために適切に密封された）を通して、清潔な、乾燥したフラスコ中に直接濾過し、それを窒素で洗い流した。反応混合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で数分間脱気した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２０ｍＬ）中の４−アセチル−６−クロロ−２−ヨード−３−メトキシベンゾニトリル（１３ｇ、３９ｍｍｏｌ）溶液（窒素で脱気）で素早く処理し、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（４ｘ５００ｍＬ）およびブライン（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の暗色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（５％〜４０％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１２ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７９（ｓ、１Ｈ）、４．３９−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３８ （ｓ、９Ｈ）。
ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（４６ｍＬ）中の（３ａＳ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（４．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）溶液を、テトラヒロフラン中１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を−３０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（４９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）溶液でゆっくりと処理した。出発物質ケトンを含んだフラスコを、追加のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）ですすぎ、反応混合物に添加した。添加完了後、反応物の温度は−２０℃であった。反応混合物を、−５℃まで３０分間に渡り温めた。反応混合物を０℃にて水でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の暗色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル中（０％〜１００％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エナンチオマーの９７：３混合物として、ベージュ泡状の所望の生成物（５．５ｇ、９７％）を得た（保持時間＝１２．１９分間および１３．１８分間；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘセルロースＣ−２カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１ｍｌ／分にて、ヘキサン中８％エタノールで溶出）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６２（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４についてのＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３１１．１；実測値：３１１．１。
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
塩化メチレン（２２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（８．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）（ステップ３からの、エナンチオマーの９７：３混合物）溶液を、０℃にて、トリエチルアミン（８．２ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）、その後メタンスルホン酸無水物（６．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製のメシレートを得、それをさらに精製することなく使用した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８２ｍＬ）中の未精製のメシレート中間体溶液を、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）（鉱物油中６０％）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−２−シアノ−６−メトキシ−５−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１ｇ、２４ｍｍｏｌ）溶液で、１０分間に渡り液滴処理し、０℃で３０分間撹拌し、および５０℃で１時間加熱した。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、水（４ｘ１５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の油を得た。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／９８％ジクロロメタン〜７％メタノール／９３％ジクロロメタン［ジクロロメタンは０．５％トリエチルアミンを含んだ］）により精製し、エナンチオマーの９：１混合物として、所望の生成物（９．１ｇ、７７％、２段階にて）を得た。この物質を、キラルＨＰＬＣ（保持時間＝５．８１分間および８．９４分間；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１８ｍｌ／分、１０ｍｇ／注入にて、ヘキサン中１０％エタノールで溶出）により分離して、６．９ｇの所望のピーク１の物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１３（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４２．１；実測値：４４２．１。
ステップ５： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル
塩化メチレン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、それをメタノール（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈した。この水溶液をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／イソプロパノールの５：１混合物で抽出した（５ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物（１．４ｇ、９７％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３９８．１；実測値：３９８．１。
実施例２６２： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−メトキシ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル
メタノール（３ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１からのキラル中間体）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液を、シアノホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、その後ホルムアルデヒド（水中３７％）（３７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を酢酸（１７０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）でクエンチし、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、５８％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１２．２；実測値：４１２．１。
実施例２６８： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］−３−メトキシベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１からのキラル中間体）（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（３５０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（８５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（０．１４ｇ、３１％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４２．２；実測値：４４２．２。
実施例２６８および２６９の化合物を、実施例２６１の同一のキラル中間体から合成した。実施例２６９の結晶構造決定によれば、エタン−１，１−ジイル基の１位の炭素での立体化学はＳである。実施例２６８の化合物が、実施例２６９と同一のキラル中間体から合成されたため、実施例２６８のエタン−１，１−ジイル基の１−位の炭素もまたＳ−立体配置であることを、当業者は予想するであろう。従って、実施例２６８の化合物は、（Ｓ）−４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリルであると考えられる。
実施例２６９： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−３−メトキシベンゾニトリル
エタノール（１３０ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１からのキラル中間体）（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）溶液を、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（１．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中、１２０℃で２５分間加熱した。反応混合物を濃縮して残渣を得、それを、ジクロロメタン中メタノール（０％〜１０％；メタノールは、０．５％トリエチルアミンを含んだ）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィー、および分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（０．７６ｇ、２６％）を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１４−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。
実施例２６９の化合物の結晶構造決定
Ｃ２２、Ｈ２６、Ｎ７、Ｏ２、ＣＬ１＋Ｈ２Ｏ
結晶データ：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ０Ｎ７Ｏ３、ＡＣＮ／水からの、無色針状結晶、約０．５００ｘ０．０７０ｘ０．０５０ｍｍ、単斜晶、Ｃ２、ａ＝２５．９４１（７）Å、ｂ＝４．９７６７（１３）Å、ｃ＝１７．７８７（５）Å、ベータ＝１０１．９６７（４）o、Ｖｏｌ＝２２４６．３（１０）Å３、Ｚ＝４、Ｔ＝−１００．℃、式量＝４７３．９６、密度＝１．４０１ｇ／ｃｍ３、μ（Ｍｏ）＝０．２１ｍｍ−１
データ収集：ブルカー社（Bruker）製 ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸ−ＩＩＣＣＤシステム、ＭｏＫａｌｐｈａ線、標準焦点管、陽極出力＝５０ｋＶｘ４２ｍＡ、結晶からプレートまでの距離＝５．０ｃｍ、５１２ｘ５１２画素／フレーム、ビーム中心＝（２５６．１３、２５３．１４）、フレーム総数＝７０４、振動／フレーム＝０．５０°、露光／フレーム＝１２０．１秒／フレーム、ＳＡＩＮＴ統合、ｈｋｌ分／最大＝（−２７、３４、−６、６、−２３、１１）、ｓｈｅｌｘへのデータ入力＝７５７８、特有データ＝５１８６、２θ測角範囲＝３．２０〜５６．７４°、２θ測角範囲５６．７４に対する完全性＝９９．７０％、Ｒ（ｉｎｔ−ｘｌ）＝０．０３３１、ＳＡＤＡＢＳ補正を適用。
解法および精密化：ＸＳ（Ｓｈｅｌｘｔｌ）を使用して構造を決定し、ｓｈｅｌｘｔｌソフトウェアパッケージを使用して精密化、フルマトリックス最小二乗によるＦ２の精密化、国際結晶学データ集Ｃ巻（Int. Tab. Vol C）の表４．２．６．８および６．１．１．４からの散乱因子、データ数＝５１８６、制約条件数＝２、パラメータ数＝３１３、データ／パラメータ比＝１６．５７、Ｆ２の適応度＝１．０２、Ｒ指数［Ｉ＞４シグマ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０５２４、ｗＲ２＝０．１０３３、Ｒ指数（全データ）Ｒ１＝０．０８２６、ｗＲ２＝０．１１６２、ピークおよびホールの最大差＝０．２９４および−０．２２１ｅ／Å３、精密化されたフラックパラメータ＝０．０５（８）、ＮＨ２を除く水素原子および水の水素のすべてを、ライディングモデル（riding model）を使用して、理想化した。
結果：熱振動楕円体を確率５０％で描画した図１に示す通り、非対称単位には、１つの分子および１つの水分子が含まれる。予想された構造が確認される。Ｃ２１での既知のＳ立体配置に基づいて、絶対配置を決定する。Ｃ７での立体配置は、Ｓであると決定される。フラックパラメータは、正確な立体配置をも確認する。結晶構造に基づき、実施例２６９の化合物は、４−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリルであると考えられる。結晶構造を、図１に示す。
表Ａ１：原子配置（ｘ１０＾４）および当量等方性変位（equivalent isotropic displacement parameter）パラメータ（Ａ＾２ｘ１０＾３。Ｕ（ｅｑ）は、直交したＵｉｊテンソルのトレースの３分の１と定義される。
表Ａ２：結合の長さ［Ａ］および角度［度］
表Ａ３：異方性変位パラメータ（Ａ＾２ｘ１０＾３）。異方性変位因子指数（anisotropic displacement factor exponent）は次の形態をとる：−２ｐｉ＾２［ｈ＾２ａ ＊ ＾２Ｕ１１＋．．．＋２ｈｋａ ＊ ｂ ＊ Ｕ１２］
表Ａ４：水素配置（ｘ１０＾４）および等方性変位パラメータ（Ａ＾２ｘ１０＾３）
表Ａ５：ねじれ角［度］
実施例２７２および２７３： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−［１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］−３−メトキシベンゾニトリルのジアステレオマー
メタノール（２ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液を、シアノホウ水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、その後アセトール（２８μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸（１００μＬ、１．８ｍｍｏｌ）でクエンチし、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、ジアステレオマーの混合物として、所望の生成物を得た。このジアステレオマーの混合物を、キラルＨＰＬＣ（ＲＴ＝３．７０分間および６．５８分間；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘセルロースＣ−４カラム、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１８ｍｌ／分、５ｍｇ／注入にて、ヘキサン中２０％エタノールで溶出）により分離して、所望のピーク１異性体（化合物２７２）（１９ｍｇ、４１％）およびピーク２異性体（化合物２７３）（２３ｍｇ、５０％）を得た。ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。
実施例２８１： ２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１からのキラル中間体）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にて、トリエチルアミン（５３μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、その後塩化アセチル（１３μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（３９ｍｇ、５９％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．３６（ｍ、３Ｈ）、４．３０−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ、６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４０．２；実測値：４４０．１。
実施例２８５： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−メトキシ−２−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１からのキラル中間体）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（９．３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、４２％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ３ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７６．１；実測値：４７６．１。
実施例２８９： メチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１からのキラル中間体）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、その後クロロギ酸メチル（４．７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（１２ｍｇ、５２％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．１。
実施例２９２： ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１からのキラル中間体）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、その後２−イソシアナト−２−メチル−プロパン（７．２μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩処理した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（１６ｍｇ、６４％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９７．２；実測値：４９７．２。
実施例２９３： ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アゼチジン−１−カルボキサミド（実施例２９２からのキラル中間体）（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）溶液を、マイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（７ｍｇ、５０％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６２−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４１．２；実測値：４４１．１。
実施例２９６： ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１からのキラル中間体）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、その後ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物を得、それをすぐに使用した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のｐ−ニトロフェニルカルバメート中間体溶液を、トリエチルアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、その後テトラヒドロフラン中１．０Ｍのジメチルアミン溶液（１５０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、封管中、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（１３ｍｇ、２８％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．２３（ｍ、３Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、６Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．１。
実施例２９８： １−｛１−［４，５−ジクロロ−３−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１： １−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
塩化アセチル（１９ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）中の３，４−ジクロロフェノール［ＡＫサイエンティフィック社］（３０ｇ、１８ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、三塩化アルミニウム（３７ｇ、２８０ｍｍｏｌ）で何度かに分けて処理し、１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、溶液は、簡単にはバラバラにすることができない固体塊へと硬化した。この物質を０℃まで冷却し、１ＭのＨＣｌで、何回かに分けてゆっくりとクエンチした。材料の固体塊は、十分なＨＣｌにより徐々にバラバラになり、この不均一な混合物を、２０℃で一晩撹拌して、確実に均一になるようにした。固体を濾過し、大量の水で洗浄し、真空下で乾燥して、黄褐色固体の所望の生成物（３８ｇ、定量的）を得た。
ステップ２： １−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン
酢酸（７０ｍＬ）中の１−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１２ｇ、５９ｍｍｏｌ）溶液をＮ−ヨードスクシンイミド（１６ｇ、７１ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、追加のＮ−ヨードスクシンイミド（８ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、発泡が止まるまで、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、褐色の固体を得た。この物質をメタノールから再結晶化させて、黄褐色固体の所望の生成物（９．０ｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １３．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ８Ｈ６Ｃｌ２ＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３３０．９、３３２．９；実測値：３３０．８、３３２．９。
ステップ３： １−（４，５−ジクロロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の１−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン（１６ｇ、４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）溶液を、ヨウ化メチル（６．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の固体を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（５％〜３０％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体の所望の生成物（１４ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６９（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２ＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４４．９、３４６．９；実測値：３４４．８、３４６．９。
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
亜鉛（４．５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４ｍＬ）中の１，２−ジブロモエタン（４２０μＬ、４．９ｍｍｏｌ）で懸濁した。混合物を７０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（６２０μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を１時間継続した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（１７ｇ、６１ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を４０℃で１時間加熱し、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の１−（４，５−ジクロロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン（１４ｇ、４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）混合物を、素早く添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得、それをヘキサン中酢酸エチル（０％〜２５％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１２ｇ、７７％）を得た。Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３９６．１；実測値：３９６．０。
ステップ５： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２，３−ジクロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
メタノール（２４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にて、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．９ｇ、５１ｍｍｏｌ）で、何度かに分け、５分間に渡って処理し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、０℃にて、酢酸（７．３ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（約５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を濃縮してメタノールのほとんど（約６０ｍＬまで）を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（９．６ｇ、定量的）を得、それをさらに精製することなく使用した。Ｃ１３Ｈ１６Ｃｌ２ＮＯ４についてのＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２０．０；実測値：３２０．０。
ステップ６： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、固体の塩化シアヌル（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）に、室温で添加した（ＤＭＦは固体に吸収された）。混合物を１０分間静置し、塩化メチレン（６０ｍＬ）で処理し、数分間撹拌して、固体をバラバラにした。反応混合物を、塩化メチレン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２，３−ジクロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）溶液で処理し、３５〜４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で処理し、３５〜４０℃で４時間撹拌した。反応を完了させるには、３５〜４０℃で一晩撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）でのさらなる処理が必要であった。反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（５％〜４０％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２．８ｇ、９０％）を得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ３ＮＯ３についてのＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３３８．０、３４０．０；実測値：３３７．９、３３９．９。
ステップ７： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）溶液を、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１０時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで再抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ジクロロメタン中メタノール（０％〜１０％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．９７ｇ、７５％）を得た。Ｃ２３Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０７．２、５０９．２；実測値：５０７．０、５０９．０。
ステップ８： １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．９７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール（約２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した（ｐＨ約８まで）。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。水層に懸濁された油を、ジクロロメタン／イソプロパノールの５：１混合物中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．７７ｇ、９９％）を得、それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０７．１、４０９．１；実測値：４０７．０、４０９．０。
ステップ９： １−｛１−［４，５−ジクロロ−３−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
メタノール（２．６ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）溶液を、シアノホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、その後アセトアルデヒド（２２μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を酢酸（１３０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）でクエンチし、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製し、エナンチオマーの混合物として、所望の生成物を得た。このラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（ＲＴ＝１８．６分間および２２．０分間；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘセルロースＣ−４カラム、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１８ｍｌ／分、２．５ｍｇ／注入にて、ヘキサン中５％エタノールで溶出）により分離して、所望のピーク１異性体（１１ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３５．１；実測値：４３５．０。
実施例３０７： ４−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
出発物質として、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代りに５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン［ＡＣＥＳファーマ社（ACES Pharma）］を使用し、実施例２１２、ステップ５（キラル中間体）の手順に従って、所望の化合物を、収率１８％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１３（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．４０−４．２７（ｍ、４Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１１．２；実測値：５１１．２。
ステップ２： ４−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレートの代りにｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１２、ステップ６の手順に従って、所望の化合物を、収率９９％で調製した。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１１．２；実測値：４１１．１。
ステップ３： ４−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル
出発物質として、４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリルの代りに４−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル、およびホルムアルデヒドの代りにアセトンを使用し、実施例２１３の手順に従って、所望の化合物を、収率６５％で調製した。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ） δ ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、６．１１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．６７（ｍ、５Ｈ）、３．０４−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１．８Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５３．２；実測値：４５３．３。
合成された化合物
化合物実施例２１４〜２１８、２２１〜２３５、２３８、２４０〜２４６、２４８〜２６０、２６３〜２６７、２７０、２７１、２７４〜２８０、２８２〜２８４、２８６〜２８８、２９０、２９１、２９４、２９５、２９７、２９９〜３０６、３０８、および３０９の実験手順を、表４および５に要約する。
１記載される化合物の実験手順に従って合成した；
３化合物を単一のエナンチオマーとして単離した；
５化合物を単一のジアステレオマーとして単離した。
１記載される化合物の実験手順に従って合成した；
３化合物を単一のエナンチオマーとして単離した；
５化合物を単一のジアステレオマーとして単離した。
分析データ
実施例２１４〜２１８、２２１〜２３５、２３８、２４０〜２４６、２４８〜２６０、２６３〜２６７、２７０、２７１、２７４〜２８０、２８２〜２８４、２８６〜２８８、２９０、２９１、２９４、２９５、２９７、２９９、３００〜３０６、３０８、および３０９の化合物の、１Ｈ ＮＭＲデータ（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ５００分光計、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００分光計、またはＶａｒｉａｎ（もしくはＭｅｒｃｕｒｙ）３００分光計）およびＬＣＭＳ質量スペクトルデータ（ＭＳ）を、以下の表６に示す。
実施例３１３： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ステップ１： ５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ、フロンティアサイエンティフィック社（Frontier Scientific）カタログ番号：Ｂ１７０４）を、塩化メチレン（３０ｍＬ）中で撹拌し、０℃まで冷却した。塩化メチレン中２．０Ｍの塩化オキサリル（１００ｍＬ）を、ゆっくりと添加し、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、塩化メチレン（１３０ｍＬ）中に再溶解し、０℃まで冷却した塩化メチレン（１３０ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（９．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６．１ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）混合物に、ゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜６０％）の濃度勾配を使用する、シリカゲルＦＣＣにより精製して、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２２．０ｇ、１００％）を得た。Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２２９．０、２３１．０；実測値：２２８．９、２３０．９。
ステップ２： ｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸
１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２３ｇ、９８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（２７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（アルドリッチ社（Aldrich）、カタログ番号：３７９６７０）（１：１）（４．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（アルドリッチ社（Aldrich）、カタログ番号：１７７２６１）（３．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３０ｇ、３００ｍｍｏｌ）混合物を、窒素で脱気し、１２０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（６００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）で希釈した。水層を真空中で濃縮して、固体の残渣を得た。固体をアセトニトリル中に取り込み、濾過して、残留不溶性塩を除去した。アセトニトリルを真空中で除去して、｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（１２ｇ、６０％）を得た。Ｃ８Ｈ１２ＢＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝１９５．１；実測値：１９５．１。
ステップ３： ４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル
１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、実施例４３、ステップ１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中でシアン化カリウム（０．５８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と合わせ、油浴中で８５℃まで加熱した。１８時間加熱した後、反応物を室温まで放冷し、ヨードメタン（０．９０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃まで加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニタした。３時間加熱した後、反応は完了し、反応物を室温まで放冷し、次いで酢酸エチル中に取り込み、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮して、暗色油状の粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配で溶出する、シリカゲルＦＣＣにより精製して、固体残渣の４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（１．６５ｇ、７５％）を得た。Ｃ１０Ｈ８ＢｒＣｌＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２８７．９、２８９．９；実測値：２８８．１、２９０．０。
ステップ４： ５−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
水（２０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）および｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（１．９ｇ、１０．ｍｍｏｌ、実施例３０１、ステップ２）混合物に添加した。反応物をＮ２で脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（４００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ２で再度脱気した。反応物を１００℃で４時間加熱し、ＬＣ／ＭＳによれば、反応は完了した。反応物を室温まで放冷し、水とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配で溶出する、シリカゲルＦＣＣにより精製して、黄色油状の５−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２．２ｇ、７１％）を得た。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３５８．１；実測値：３５８．１。
ステップ５： ５−［３−クロロ−２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３２０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したメタノール（１００ｍＬ）中の５−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２ｇ、６ｍｍｏｌ）混合物に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、水でクエンチし、水とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油状の、未精製の５−［３−クロロ−２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２．０ｇ、１００％）を得た。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３６０．１；実測値：３６０．１。
ステップ６： ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−２−シアノ−６−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
塩化チオニル（８００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を、５−［３−クロロ−２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２ｇ、６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）溶液に、室温で滴加した。反応物を５時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによれば、反応は完了した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状の、未精製の５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−２−シアノ−６−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１．８ｇ、８０％）を得た。Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７８．１；実測値：３７８．１。
ステップ７： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
炭酸セシウム（３０００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１００ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）および５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−２−シアノ−６−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）混合物に添加した。反応物を８０℃で３時間撹拌し、室温まで放冷した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、濃度勾配（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中１０％ＥｔＯＨ、０〜１００％）で溶出する、シリカゲルＦＣＣにより精製して、淡黄色油状の表題化合物（２．０ｇ、８０％）を得た。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９１．１；実測値：４９１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−セルロース１カラム、２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、ヘキサン中１５％エタノール、１８ｍＬ／分、約５ｍｇ／注入、を使用する、キラルカラムＨＰＬＣにより、エナンチオマーを分離して、以下を得た：第１ピーク保持時間：２．０９分間、５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；第２ピーク保持時間：３．９２分間、５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド。
実施例３１４： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ステップ１： ４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノン（８．５ｇ、３７ｍｍｏｌ、アルファエイサー社（Alfa Aesar）カタログ番号：Ｈ２９１２５）を、窒素で脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中でシアン化亜鉛（８．７ｇ、７４ｍｍｏｌ）と合わせ、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（アルドリッチ社（Aldrich）カタログ番号：３２８７７４）（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（アルドリッチ社（Aldrich）カタログ番号：５２６４６０）（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を再度窒素で脱気し、１２０℃まで加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニタした。１８時間加熱した後、反応は完了し、反応物を室温まで放冷し、酢酸エチル中に取り込み、水（２Ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、暗琥珀色油状の粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルＦＣＣにより精製して、固体の４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（６．３ｇ、９８％）を得た。Ｃ１０Ｈ１０ＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝１７６．１；実測値：１７６．２。
ステップ２： ４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−６−メチルベンゾニトリル
４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、酢酸（８０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１０．ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を油浴中で８０℃まで加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニタした。４時間加熱した後、反応は完了した。これを放冷し、真空中で濃縮して、暗色の油を得た。油を酢酸エチル中に取り込み、水、炭酸水素ナトリウム（３Ｘ、わずかに塩基性に留まるまで）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、暗色油状の粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルＦＣＣにより精製して、淡黄色固体の４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−６−メチルベンゾニトリル（７．２ｇ、６２％）を得た。Ｃ１０Ｈ９ＩＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０１．９；実測値：３０１．９。
ステップ３： ４−アセチル−２−ヨード−３−エトキシ−６−メチルベンゾニトリル
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−６−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２．１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃まで加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニタした。２時間加熱した後、反応は完了した。これを放冷し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、濾過して、残りの固体を除去した。有機層を水（３Ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、暗色固体の粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルＦＣＣにより精製して、淡黄色結晶性固体の４−アセチル−３−エトキシ−２−ヨード−６−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ、９６％）を得た。Ｃ１２Ｈ１３ＩＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２９．９；実測値：３３０．０。
ステップ４： ５−（３−アセチル−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
水（２０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−アセチル−３−エトキシ−２−ヨード−６−メチルベンゾニトリル（３ｇ、９ｍｍｏｌ）および｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（１７００ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ、実施例３１３、ステップ２）混合物に添加した。混合物を窒素で脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（４００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素で再度脱気し、１００℃まで４時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、濃度勾配（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜１００％）で溶出する、シリカゲルＦＣＣにより精製して、黄色固体の５−（３−アセチル−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド生成物（２．３ｇ、７５％）を得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３５２．１；実測値：３５２．２。
ステップ５： ５−［２−シアノ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３７０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の５−（３−アセチル−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加した。反応物を、０℃で１時間撹拌した。反応物を、水とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油状の粗生成物、５−［２−シアノ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２．３ｇ、９９％）を得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３５４．１；実測値：３５４．２。
ステップ６： ５−［３−（１−クロロエチル）−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
塩化チオニル（９００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）中の５−［２−シアノ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）溶液に、室温で滴加した。反応物を３時間撹拌し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の５−［３−（１−クロロエチル）−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２．２ｇ、９１％）を得た。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７２．１；実測値：３７２．２。
ステップ７： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
炭酸セシウム（４０００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３００ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）および５−［３−（１−クロロエチル）−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）混合物に添加した。反応物を８０℃で３時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによりモニタした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、濃度勾配（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中１０％ＥｔＯＨ、濃度勾配０〜１００％）で溶出するシリカゲルＦＣＣにより精製して、表題化合物（２．１ｇ、７７％）を得た。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２；実測値：４８５．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＡＤカラム、２０Ｘ２５ｃｍを使用し、１３ｍＬ／分、約５ｍｇ／注入にて、ヘキサン；３０％エタノールで溶出する、キラルカラムＨＰＬＣにより、エナンチオマーを分離して、以下を得た：第１ピーク保持時間：１．６３分間、５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；第２ピーク保持時間：４．１３分間、５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド。
実施例３１５： ４−［−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル
ステップ１： ４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノン（８．５ｇ、３７ｍｍｏｌ、アルファエイサー社（Alfa Aesar）カタログ番号：Ｈ２９１２５）を、窒素で脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中でシアン化亜鉛（８．７ｇ、７４ｍｍｏｌ）と合わせ、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素で再度脱気し、１２０℃まで加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニタした。１８時間加熱した後、反応は完了し、反応物を室温まで放冷し、酢酸エチル中に取り込み、水（２Ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、暗琥珀色油状の粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルＦＣＣにより精製して、固体の４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（６．３ｇ、９８％）を得た。Ｃ１０Ｈ１０ＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝１７６．１；実測値：１７６．２。
ステップ２： ４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−６−メチルベンゾニトリル
４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、酢酸（８０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１０．ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を油浴中で８０℃まで加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニタした。４時間加熱した後、反応は完了した。これを放冷し、真空中で濃縮して、暗色の油を得た。油を酢酸エチル中に取り込み、水、炭酸水素ナトリウム（３ｘ、わずかに塩基性に留まるまで）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、暗色油状の粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルＦＣＣにより精製して、淡黄色固体の４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−６−メチルベンゾニトリル（７．２ｇ、６２％）を得た。Ｃ１０Ｈ９ＩＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０１．９；実測値：３０１．９。
ステップ３： ４−アセチル−２−ヨード−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−６−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃まで加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニタした。２時間加熱した後、反応は完了した。これを放冷し、酢酸エチルで希釈し（３００ｍＬ）、濾過して、残りの固体を除去した。有機層を水（３Ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、暗色固体の粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルＦＣＣにより精製して、淡黄色結晶性固体の４−アセチル−３−メトキシ−２−ヨード−６−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ、９６％）を得た。Ｃ１１Ｈ１１ＩＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３１５．９；実測値：３１６．０。
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
亜鉛（１．７０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびセライト（炉乾燥された、５００ｍｇ）を、固体が均一に見えるまで、フラスコ中で一緒に粉砕し、フラスコを、高真空下、ヒートガンで５分間加熱し、次いで窒素を再充填した。固体をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．２ｍＬ）中に懸濁し、１，２−ジブロモエタン（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（０．１６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を室温で２時間継続した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（２．７０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加し、得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。亜鉛−ヨード試薬を室温まで放冷し、シリンジ中に取り込み、ＰＴＦＥフィルタ（針により適応させた）を通して、Ｎ２の通気により予め脱気したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９．６ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．１１１ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（０．０５６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−アセチル−２−ヨード−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）懸濁液中に、直接濾過した。反応混合物を、窒素で再度脱気し、７０℃まで加熱した。３０分間加熱した後、ＬＣ／ＭＳによれば、反応は完了した。これを放冷し、酢酸エチル中に取り込み、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、油状の粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン；酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルＦＣＣにより精製して、透明油状のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（１．８ｇ、８２％）。Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２８９．１；実測値：２８９．１。
ステップ５： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−３−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．２６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、何度かに分けて添加し、反応物をＬＣ／ＭＳによりモニタした。１時間撹拌した後、反応は完了した。これを酢酸エチルおよび水で希釈した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色泡状の、未精製のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−３−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、９９％）を得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９１．１；実測値：２９１．１。
ステップ６： ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（１−クロロエチル）−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−３−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５９ｍＬ）中に取り込み、氷浴中で冷却し、塩化チオニル（０．５６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによれば、反応は完了し、反応物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、油状の、未精製のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（１−クロロエチル）−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、１００％）を得た。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０９．１；実測値：３０９．１。
ステップ７： ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（１−クロロエチル）−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６８ｍＬ）中に、炭酸セシウム（４．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）とともに溶解し、油浴中で８０℃まで加熱した。反応物を１８時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物を酢酸エチル中に取り込み、濾過し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、濃度勾配（ヘキサン：１０％エタノール酢酸エチル）で溶出するシリカゲルＦＣＣにより精製して、半固体のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５０％）を得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７８．２；実測値：４７８．２。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸセルロースカラム、２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ヘキサン中１５％エタノール、１８ｍＬ／分、約５ｍｇ／注入を使用するキラルカラムＨＰＬＣにより、エナンチオマーを分離して、以下を得た：第１ピーク保持時間：２．１分間、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート；第２ピーク保持時間：３．９分間、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート。
ステップ８： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリルビス（トリフルオロアセテート）
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）（ステップ７、ピーク１）を、塩化メチレン（３．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）中に、室温で溶解した。１時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳによれば、反応は完了した。反応物を真空中で濃縮して、粘着性の、琥珀色油状の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（ビス（トリフルオロアセテート）（０．５０ｇ、１００％）を得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７８．２；実測値：３７８．２。
ステップ９： ４−［−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリルビス（トリフルオロアセテート）（０．０７４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）中に溶解し、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（０．００７１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を封管中、９０℃まで加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニタした。６時間加熱した後、ｐＨ１０に緩衝された、水：アセトニトリルの濃度勾配で溶出する、Ｃ−１８カラム上の分取ＨＰＬＣにより、後処理を行うことなく、反応物を精製して、白色非晶質固体の表題化合物（０．０１８ｇ、４０％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３６．２；実測値：４３６．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１２−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３１６： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
ステップ１： ５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０００μＬ、７ｍｍｏｌ）および５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、フロンティアサイエンティフィック社（Frontier Scientific）カタログ番号：Ｂ１７０４）混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣ／ＭＳによれば、反応は完了した。反応物を、水とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０〜３０％）濃度勾配で溶出する、シリカゲルＦＣＣにより精製して、透明油状の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．５０ｇ、６０％）を得た。Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２４４．９、２４６．９；実測値：２４４．９、２４６．９。
ステップ２： １−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン
ＴＨＦ中３．０Ｍの塩化メチルマグネシウム（０．５ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で滴加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を１ＮのＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（０．１５ｇ、９０％）を得た。 Ｃ７Ｈ７ＢｒＮＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝１９９．９、２０１．９；実測値：１９９．９、２０１．９。
ステップ３： ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ中３．０Ｍの塩化メチルマグネシウム（０．３ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で滴加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を１ＮのＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、未精製の２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．１ｇ、１００％）を得た。Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２１５．９、２１７．９；実測値：２１５．８、２１７．８。
ステップ４： ［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（９０．ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）混合物を、１２０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによれば、反応は完了し、反応物を真空中で濃縮して、未精製の［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸を得た。Ｃ８Ｈ１３ＢＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝１８２．１；実測値：１８２．１。
ステップ５： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
水（０．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例４３、ステップ５からのラセミ中間体）および［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（１２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、実施例３０６、ステップ４）混合物に添加した。反応混合物をＮ２で脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で再度脱気し、１００℃まで１時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、ＴＦＡで緩衝された、水；アセトニトリルの濃度勾配で溶出する、Ｃ−１８カラム上の分取ＨＰＬＣにより、後処理を行うことなく精製して、白色非晶質固体の表題化合物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９２．１；実測値：４９２．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３１７： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−３−メトキシ−６−メチル−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
実施例３１４と類似した手順を使用したが、ステップ３において、ヨウ化エチルの代りにヨウ化メチルを使用して、４−アセチル−２−ヨード−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリルを調製し、および｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（ステップ４からのラセミ中間体）の代りに３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用して、表題化合物、４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−３−メトキシ−６−メチル−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリルを調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７Ｏ３ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７８．１；実測値：４７８．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３１８： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル
ステップ１： ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル
実施例４３、ステップ１およびステップ２に記載されるものと類似した方法によるが、Ｎ−ヨードスクシンイミドを使用して、４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリルを調製した。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＩＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４９．９；実測値：３５０．０
ステップ２： ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル
４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中で、ピロリジン（０．０５２ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）と合わせ、封管中で１２０℃まで加熱した。１８時間加熱した後、反応物を放冷し、酢酸エチル中に取り込み、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、暗色油状の粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルＦＣＣにより精製して、油状の４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル（０．０４５ｇ、２７％）を得た。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９３．１；実測値：２９３．１。
ステップ３： ６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル
４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル（０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００５８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＬＣ／ＭＳによりモニタした。１時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル中に取り込み、水、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、透明油状の、未精製の６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル（０．０４５ｇ、１００％）を得た。Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９５．１；実測値：２９５．１。
ステップ４： ６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル
６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル（０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００２ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）中に取り込み、氷浴中で冷却した。塩化チオニル（０．０１７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、ＬＣ／ＭＳによりモニタした。２時間撹拌した後、反応は完了した。反応物を酢酸エチル中に取り込み、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状の未精製の６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル（０．０４８ｇ、１００％）を得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ２ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３１３．１；実測値：３１３．１。
ステップ５： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル
６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル（０．０４８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ラセミ混合物）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中で、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０３４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と合わせ、油浴中で、８５℃まで加熱した。１８時間加熱した後、反応は完了した。未精製の反応物を、ｐＨ１０に緩衝された、水：アセトニトリルの濃度勾配で溶出する、Ｃ−１８カラム上の分取ＨＰＬＣにより、後処理を行うことなく精製し、白色非晶質固体の表題化合物（０．０１２ｇ、１８％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２６．１；実測値：４２６．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｐ、Ｊ＝１５．７、８．１、７．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３１９： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
ステップ１： ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例３１８、ステップ１）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、ケムインペックス社（Chem-Impex）カタログ番号：２０１４０）および炭酸セシウム（７０．ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）混合物に、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で脱気した。反応物を８０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニタした。反応物を室温まで放冷し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、濃度勾配（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ０〜７０％）で溶出するシリカゲルＦＣＣにより精製して、透明油状の４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．０３０ｇ、７０％）を得た。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０９．１；実測値：３０９．１。
ステップ２： ６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、０℃で１時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機層を、水および飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．０３０ｇ、１００％）を得た。Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３１１．１；実測値：３１１．１。
ステップ３： ６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（ラセミ混合物）を、塩化メチレン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ、１ｍｍｏｌ）中に溶解した。塩化チオニル（１８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、反応物を２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．０３０ｇ、１００％）を得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２９．１；実測値：３２９．１。
ステップ４： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）混合物に添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、粗生成物を濃縮した。生成物を、ｐＨ１０に緩衝された、水：アセトニトリル濃度勾配で溶出する、Ｃ−１８カラム上の分取ＨＰＬＣにより精製して、白色非晶質固体の表題化合物（０．００７ｇ、２０％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４２．１；実測値：４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３２０： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−３−エトキシ−２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−６−メチルベンゾニトリル
ステップ１： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−エトキシ−６−メチルベンゾニトリルビス（トリフルオロアセテート）
実施例３１５に記載される方法を使用したが、ステップ３において、ヨウ化メチルの代りにヨウ化エチルを使用して、中間体４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−エトキシ−６−メチルベンゾニトリルビス（トリフルオロアセテート）を調製した。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３９２．２；実測値：３９２．２。
ステップ２： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−３−エトキシ−２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−６−メチルベンゾニトリル
メタノール（５０ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−エトキシ−６−メチルベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）混合物に、アセトン（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温にて１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによれば、反応は完了した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、ｐＨ１０に緩衝された、水：アセトニトリルの濃度勾配で溶出する、Ｃ−１８カラム上の分取ＨＰＬＣにより精製して、白色非晶質固体の表題化合物（０．０３０ｇ、４０％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３４．２；実測値：４３４．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．９０−３．７１（ｍ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、４Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１．４Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例３２１： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル］−６−メチルベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−エトキシ−６−メチルベンゾニトリル（０．０５５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例３２０、ステップ１からのキラル中間体）を、テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびオキシラン，２，２−ジメチル−（０．０１８ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）と、室温にて合わせた。反応物を９５℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温まで放冷し、ｐＨ１０に緩衝された、水：アセトニトリルの濃度勾配で溶出する、Ｃ−１８カラム上の分取ＨＰＬＣにより、後処理を行うことなく精製して、白色非晶質固体の表題化合物（０．０３５ｇ、５０％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６４．３；実測値：４６４．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、４Ｈ）、３．８１−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｂｓ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、６Ｈ）。
実施例３２２： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］−６−メチルベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−エトキシ−６−メチルベンゾニトリル（０．０７５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例３２０、ステップ１からのキラル中間体）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）中に溶解し、プロパン酸，２−ヒドロキシ−２−メチル−（０．０１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０５８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによれば、反応は完了した。生成物を、ｐＨ１０に緩衝された、水：アセトニトリルの濃度勾配で溶出する、Ｃ−１８カラム上の分取ＨＰＬＣにより、後処理を行うことなく精製し、白色非晶質固体の表題化合物（０．０２５ｇ、５１％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７８．２；実測値：４７８．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｐ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）。
合成された化合物
化合物実施例３２６〜３４４の実験手順を、表７および８に要約する。
１記載される化合物の実験手順に従って合成した；
２化合物をラセミ混合物として単離した；
３化合物を単一のエナンチオマーとして単離した。
１記載される化合物の実験手順に従って合成した；
２化合物をラセミ混合物として単離した；
３化合物を単一のエナンチオマーとして単離した。
分析データ
実施例３２６〜３４４の化合物の、１Ｈ ＮＭＲデータ（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ５００分光計、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００分光計、またはＶａｒｉａｎ（もしくはＭｅｒｃｕｒｙ）３００分光計）およびＬＣＭＳ質量スペクトルデータ（ＭＳ）を、以下の表９に示す。
実施例３１０および３１１： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝ピロリジン−２−オンのジアステレオマー
ステップ１： １−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノール
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代りに１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノンを使用し、実施例２１２、ステップ４（ラセミ混合物）の手順に従って、所望の化合物を、エナンチオマーの９６：４混合物として、収率９４％で調製した（ＲＴ＝３．５６分間および４．２８分間；キラルテクノロジー社（Chiral Technologies）ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１ｍｌ／分にて、ヘキサン中５％エタノールで溶出）。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＩＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ−（ＯＨ））＋計算値：ｍ／ｚ＝３２３．０；実測値：３２２．９。
ステップ２： １−［１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−２−シアノ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレートの代りに１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノール（ステップ１からの９６：４混合物）を使用し、実施例２１２、ステップ５の手順に従って、所望の化合物を、単一のエナンチオマーとして、収率３２％で調製した（所望のピーク１、保持時間＝３．３９分間；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１８ｍｌ／分にてヘキサン中３％エタノールで溶出）。Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＩＮ５ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７２．０；実測値：４７２．０。
ステップ３： メチル（２Ｅ）−３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アクリレート
封管中のアセトニトリル（７．４ｍＬ）中の１−［１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ステップ２からの、ピーク１の単一異性体）（０．６１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）懸濁液を、窒素で脱気し、トリフェニルホスフィン（０．０４８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（０．４１ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０２９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、その後トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を残渣になるまで濃縮した。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（３％メタノールを含有）（０％〜１００％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．４０ｇ、７２％）を得た。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３０．２；実測値：４３０．２。
ステップ４： メチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−４−ニトロブタノエ−トのジアステレオマー
ニトロメタン（６．３ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）−３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アクリレート（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）溶液を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１４ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、流量６０ｍＬ／分にて、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、水中アセトニトリルの濃度勾配で溶出）により精製した。ＬＣＭＳ画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、固体の炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチルを濃縮し、ジアステレオマーの混合物として、所望の生成物（０．２２ｇ、４８％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ５についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９１．２；実測値：４９１．２。
ステップ５： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝ピロリジン−２−オンのジアステレオマー
メタノール（１．３ｍＬ）中のメチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−４−ニトロブタノエ−ト（０．０８９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液を、塩化ニッケル六水和物（０．０８７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０７３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で、４回に分けて処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を６０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。セライトを、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を分液漏斗に移した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、残渣になるまで濃縮した。粗残渣をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望のピーク１のジアステレオマー（１６ｍｇ、２１％）およびピーク２のジアステレオマー（１９ｍｇ、２４％）を得た。ピーク１（化合物３１０）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．２。ピーク２（化合物３１１）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ２：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．２。
実施例３２３： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル
ステップ１： ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ビニルベンゾニトリル
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（７４０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチル（０〜２０％）を使用するシリカゲルでの精製により、所望の化合物、７８０ｍｇ、８７％を得た。Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２５０．１；実測値：２５０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．７８（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）。
ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート
水中０．２Ｍのオスミウムテトラオキシド（０．５ｍＬ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（４−クロロベンゾイル）オキシ］カルバメート（参考文献：Lawrence Harris, J. Org.Chem, 2011, 76, 358-372）（０．９１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）溶液に添加し、１０分間撹拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液としての４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ビニルベンゾニトリル（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、カルバメート溶液に添加し、その後水（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を、水中の飽和１０Ｍ二亜硫酸二カリウム（１２ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサン中酢酸エチル（０〜１００％）を使用するシリカゲルでの精製により、ラセミ混合物として、所望の化合物、６１０ｍｇ、７２％を得た。Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ５についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３８３．１；実測値：３８３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、１２Ｈ）。
ステップ３： ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート（２９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）（ステップ２からのラセミ混合物）を、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（６．１ｍＬ）で１５分間処理し、混合物を蒸発させた。残渣を、テトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、７０℃で一晩還流させた。反応混合物を蒸発させた。ヘキサン中酢酸エチル（０〜１００％）を使用するシリカゲルでの精製により、ラセミ混合物として、所望の化合物、１１０ｍｇ、４７％を得た。Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０９．１；実測値：３０９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｍ、３Ｈ）。
ステップ４： ６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．６ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中の４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（ステップ３からのラセミ混合物）混合物に、０℃で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、４つのジアステレオマーの混合物として、所望の化合物、５８ｍｇ、５５％を得た。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３１１．１；実測値：３１１．１。
ステップ５： ６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル
塩化メチレン（１ｍＬ）中の６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（ステップ４からの４つのジアステレオマーの混合物）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６μＬ）混合物に、塩化チオニル（４０．μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、４つのジアステレオマーの混合物として、所望の化合物、５５ｍｇ、９１％を得た。Ｃ１４Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２９．０；実測値：３２９．１。
ステップ６： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル
炭酸セシウム（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９１ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（ステップ５からの４つのジアステレオマーの混合物）混合物に添加し、１０分間撹拌した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１時間撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用する、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）により精製し、ピーク１（２つのジアステレオマーのラセミ混合物）として、所望の化合物を得た。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４２．１；実測値：４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）；ピーク２（２つのジアステレオマーのラセミ混合物）：
Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４２．１；実測値：４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘセルロース−１、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１８ｍＬ／分にて、ヘキサン中２０％エタノールを使用する、ピーク２（２つのジアステレオマーのラセミ混合物）のキラル精製により、ピーク３およびピーク４を得た。ピーク３、保持時間＝１２．２２分間（単一のエナンチオマー）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４２．１；実測値：４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）。ピーク４、保持時間＝１６．２５分間（単一のエナンチオマー）。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４２．１；実測値：４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）。
実施例３２４： ６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝モルホリン−３−オン
ステップ１： １−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（２．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）混合物。得られた混合物を、８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。ヘキサン中酢酸エチル（０〜２０％）を使用するシリカゲルでの精製により、所望の化合物、２．０ｇ、９４％を得た。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２２５．１；実測値：２２５．１。
ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート
水中０．２Ｍのオスミウムテトラオキシド（１ｍＬ）を、アセトニトリル（２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（４−クロロベンゾイル）オキシ］カルバメート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）（参考文献： Lawrence Harris, J. Org.Chem, 2011, 76, 358-372）溶液に添加し、１０分間撹拌した。アセトニトリル（２２ｍＬ）中溶液としての１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、カルバメート溶液に添加し、その後水（５ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で３時間撹拌した。反応物を水中の飽和１０Ｍ二亜硫酸二カリウム（２５ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。水を反応物に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中酢酸エチル（０〜１００％）を使用するシリカゲルでの精製により、ラセミ混合物として、所望の化合物、１．２ｇ、６９％を得た。Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ５ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３８０．１；実測値：３８０．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。
キラル精製（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、２０ｘ２５０ｍｍ（キラルテクノロジー社（Chiral Technologies））、５ミクロン粒径、流量１８ｍＬ／分にて、ヘキサン中８％エタノールを使用）により、ピーク１（単一のエナンチオマー）（保持時間＝９．８６分間）およびピーク２（単一のエナンチオマー）（保持時間＝１１．４７分間）を得た。
ステップ３： Ｎ−［２−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−クロロアセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（ステップ２からのピーク１）を、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（１２ｍＬ）で１５分間処理した。溶媒を蒸発させ、塩化メチレン（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。塩化クロロアセチル（４５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加し、０℃で１０分間撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、単一のエナンチオマーとして、粗残渣を得た。Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３５６．１；実測値：３５６．１。
ステップ４： ６−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）モルホリン−３−オン
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＮ−［２−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−クロロアセトアミド（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（ステップ３からの単一のエナンチオマー）溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）混合物を添加し、１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、単一のエナンチオマーとして、粗残渣、６１ｍｇ、４１％を得た。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮＯ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９８．１；実測値：２９８．１。
ステップ５： ６−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］モルホリン−３−オン
メタノール（２ｍＬ）中の６−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）モルホリン−３−オン（２７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）（ステップ４からの単一のエナンチオマー）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（６．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、１時間撹拌した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）により精製し、２つのジアステレオマーのラセミ混合物として、所望の化合物、２０ｍｇ、７６％を得た。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ−ＯＨ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２８２．１；実測値：２８２．１。
ステップ６： ６−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］モルホリン−３−オン
塩化チオニル（１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０μＬ）混合物を、室温で１０分間撹拌した。塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の６−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］モルホリン−３−オン（１９．０ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）（ステップ５からの２つのジアステレオマーのラセミ混合物）溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、２つのジアステレオマーのラセミ混合物として、所望の化合物、１９ｍｇ、９４％を得た。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ−Ｃｌ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２８２．１；実測値：２８２．１。
ステップ７： ６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝モルホリン−３−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１９ｍＬ）中の６−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］モルホリン−３−オン（１９．０ｍｇ、０．０５９７ｍｍｏｌ）（ステップ６からの２つのジアステレオマーのラセミ混合物）３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．９９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）混合物を、１４０℃で１時間加熱した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用する分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）により精製して、以下を得た：２．５ｍｇ、１０％のピーク１（単一のエナンチオマー、保持時間１０．１５分間）：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３１．２；実測値：４３１．１；および２．７ｍｇ、１０％のピーク２（単一のエナンチオマー、保持時間１０．７６分間）：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３１．２；実測値：４３１．１。
実施例３２５： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ステップ１： ５−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中のtｅｒｔ−ブチル［２−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）（ピーク１、ステップ２、実施例３２４からの単一のエナンチオマー）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１０分間還流させた。反応物を乾燥するまで蒸発させた。ヘキサン中酢酸エチル（０〜５０％）を使用するシリカゲルでの精製により、単一のエナンチオマーとして、所望の化合物、７８ｍｇ、６９％を得た。Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮＯ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２８４．１；実測値：２８４．１。
ステップ２： ５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
メタノール（１ｍＬ）中の５−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）（ステップ１からの単一のエナンチオマー）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。それをメタノールで希釈し、ｐＨ１０緩衝液を使用する分取ＬＣＭＳで精製し、２つのジアステレオマーのラセミ混合物として、所望の化合物、１７ｍｇ、８３％を得た。Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ−ＯＨ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２６８．１；実測値：２６８．１。
ステップ３： ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
塩化シアヌル（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５μＬ）混合物を、室温で１０分間撹拌した。塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）（ステップ２からの２つのジアステレオマーのラセミ混合物）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。塩化チオニル（１２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、２つのジアステレオマーのラセミ混合物として、所望の化合物、１７ｍｇ、１００％を得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｃｌ２ＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０４．０；実測値：３０４．１。
ステップ４： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１８ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）（ステップ３からの２つのジアステレオマーのラセミ混合物）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．９３ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）混合物を、１４０℃で１時間加熱した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）により精製し、２つのジアステレオマーのラセミ混合物として、所望の化合物、２．２ｍｇ、９％を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１７．１；実測値：４１７．１。
実施例３４５〜３４８： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オンのジアステレオマー
ステップ１： １−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノール
トルエン（１９０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン（２０．０ｇ、５８．４ｍｍｏｌ；実施例２１２、ステップ１）および１，２−エタンジオール（６．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに、ふるいで満たされたディーンスタークトラップを備えつけ、３時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の橙色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（０％〜２０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２２ｇ、９９％）を得た。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＦＩＯ3についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３８７．０；実測値：３８６．９。
ステップ２： エチル（２Ｅ）−３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］アクリレート
１，４−ジオキサン（２３０ｍＬ）および水（１１０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（２２ｇ、５８ｍｍｏｌ）（ステップ１より）、エチル（２Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリレート（１６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２４ｇ、１７０ｍｍｏｌ）混合物を、窒素で１０分間脱気した。反応混合物を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに１０分間脱気し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（４００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水層を分離し、追加の酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の褐色固体を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（０％〜３０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２０ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．７４（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＦＯ５についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３５９．１；実測値：３５９．１。
ステップ３： エチル３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−４−ニトロブタノエ−ト
ニトロメタン（１００ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］アクリレート（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）（ステップ２より）溶液を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の橙色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（０％〜３０％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エナンチオマーの混合物として、所望の生成物（１０．４ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．５２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１５−３．９０（ｍ、６Ｈ）、３．８９−３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．０、８．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＦＮＯ７についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２０．１；実測値：４２０．１。
ステップ４： エナンチオマー：４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
エタノール（１６ｍＬ）中のエチル３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−４−ニトロブタノエ−ト（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）（ステップ３より）懸濁液を温めて、固体を溶解した。溶液を周囲温度まで再度冷却し、窒素で脱気し、水中の２８００ラネーニッケルのスラリー（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素で再度脱気し、水素のバルーンで３時間水素化した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、中間体アミノエステル（０．９３ｇ、１００％）を得た。中間体アミノエステルを、トルエン（１２ｍＬ）中に溶解し、１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、その時点で、溶液から固体が沈殿した。この混合物を０℃まで冷却し、３０分間撹拌し、濾過し、冷トルエンで洗浄し、乾燥し、エナンチオマーの混合物として、所望の生成物（０．６１ｇ、７５％）を得た。Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＦＮＯ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４４．１；実測値：３４４．１。エナンチオマーの混合物を、キラルＨＰＬＣにより分離し、ピーク１およびピーク２として、個々のエナンチオマーを得た（それぞれ、ＲＴ＝５．３９分間および７．０１分間；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘセルロースＣ−１、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１８ｍＬ／分にて、ヘキサン中２０％エタノールで溶出）。
ステップ５： ４−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンのエナンチオマー
ステップ４からの、分離されたエナンチオマーを、それぞれ個別に、最終化合物へと処理した。メタノール（１７ｍＬ）中の４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン（１．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）（ステップ４より）溶液を、水中６．０Ｍの塩化水素（１１ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）で液滴処理し、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍｌ）に滴加し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得［ピーク１より（１．５ｇ、９９％）；ピーク２より（１．５ｇ、９９％）］それをさらに精製することなく使用した。ピーク１より：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＦＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３００．１；実測値：３００．０。ピーク２より：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．９、８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＦＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３００．１；実測値：３００．１。
ステップ６： ４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピロリジン−２−オンのジアステレオマー
ステップ５からのエナンチオマーを、それぞれ個別に、最終化合物へと処理した。無水メタノール（６．７ｍＬ）中の４−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．４０２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）（ステップ５より）溶液を、窒素雰囲気下、０℃にて、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃にて水でクエンチし、撹拌しながら、水（５０ｍＬ）／酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を周囲温度まで温め、水層を分離し、追加の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の泡を得た。粗物質を、ジクロロメタン中アセトニトリル（７％メタノールを含有）（０％〜１００％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物として、所望の生成物を得た［ピーク１より（０．４０ｇ、９９％）；ピーク２より（０．４０ｇ、９９％）］。ピーク１より：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＦＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０２．１；実測値：３０２．０。ピーク２より：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＦＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０２．１；実測値：３０２．１。
ステップ７： ４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］ピロリジン−２−オンのジアステレオマー
ステップ６からのジアステレオマーの混合物を、それぞれ個別に、最終化合物へと処理した。塩化メチレン（１２ｍＬ）中の４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピロリジン−２−オン（０．４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（ステップ６より）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、その後塩化チオニル（０．２１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）で液滴処理し、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴加しジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、塩化物の除去により形成されたスチレン１７〜１８％とともに、所望の生成物を得た［ピーク１より（０．３８ｇ、８７％）；ピーク２より（０．３９ｇ、８９％）］。これらの混合物をさらに精製することなく使用した。ピーク１より：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２０．１；実測値：３２０．０。ピーク２より：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２０．１；実測値：３２０．０。
ステップ８： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オンのジアステレオマー
ステップ７からのジアステレオマーの混合物を、それぞれ個別に、最終化合物へと処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．４ｍＬ）中の４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］ピロリジン−２−オン（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（ステップ７より）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）混合物を、１００℃で４．５時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍｌ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して（３ｘ５０ｍＬ）、ジアステレオマーの混合物を得た：（（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；（Ｓ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；および（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン）。ジアステレオマーの混合物を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物を得た［ピーク１から、ピークＡ（化合物３４５）（０．１３ｇ、５４％）およびピークＢ（化合物３４６）（０．１１ｇ、４６％）を単離した；ピーク２から、ピークＡ（化合物３４７）（０．１５ｇ、６３％）およびピークＢ（化合物３４８）（０．１４ｇ、５５％）を単離した］。化合物３４６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値：４３３．１。化合物３４７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値：４３３．１。
実施例３４９〜３５２： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー
ステップ１： ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルのエナンチオマー
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の４−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（実施例３４５、ステップ５より）およびシアン化ナトリウム（０．０５７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（３５ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中エーテル（１０％メタノールを含有）（０％〜１００％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマーの混合物として、所望の生成物（０．１５ｇ、７１％）を得た。Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０７．１；実測値：３０７．０。エナンチオマーの混合物を、キラルＨＰＬＣにより分離し、ピーク１およびピーク２として、個々のエナンチオマーを得た（ＲＴ＝５．００分間および１０．４分間；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘセルロースＣ−２、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１８ｍＬ／分にて、ヘキサン中６０％エタノールで溶出）。
ステップ２： ６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー
ステップ１からのエナンチオマーを、それぞれ個別に、最終化合物へと処理した。無水メタノール（１４ｍＬ）中の４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ピーク１より：０．８３ｇ、２．７ｍｍｏｌ；ピーク２より：０．８６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）溶液を、窒素雰囲気下、０℃にて、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．２０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、０℃にて、水でクエンチし、撹拌しながら、水（５０ｍＬ）／酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を周囲温度まで温め、水層を分離し、追加の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ジアステレオマーの混合物として、所望の生成物を得た［ピーク１より（０．８３ｇ、９９％）；ピーク２より（０．８７ｇ、９９％）］。ピーク１より：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０９．１；実測値：３０９．１。ピーク２より：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０９．１；実測値：３０９．１。
ステップ３： ６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー
ステップ２からのジアステレオマーの混合物を、それぞれ個別に、最終化合物へと処理した。塩化メチレン（２３ｍＬ）中の６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ピーク１より：０．８３ｇ、２．７ｍｍｏｌ；ピーク２より：０．８７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２１ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、その後塩化チオニル（０．４９０ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）で液滴処理し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ジアステレオマーの混合物として、所望の生成物を得た［ピーク１より（０．８５ｇ、９７％）；ピーク２より（０．９０ｇ、９８％）］。これらの混合物を、さらに精製することなく使用した。ピーク１より：Ｃ１５Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２７．１；実測値：３２７．１。ピーク２より：Ｃ１５Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２７．１；実測値：３２７．１。
ステップ４： ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー
ステップ３からのジアステレオマーの混合物を、それぞれ個別に処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ピーク１より：０．８５ｇ、２．６ｍｍｏｌ；ピーク２より：０．８９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）混合物を、９０℃で３時間加熱した。
反応混合物を水（１００ｍＬ）／酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、セライトを通して濾過して、黒色の固体を除去した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の泡を得た。粗物質を、ジクロロメタン中メタノール（０％〜２０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物として、所望の生成物を得た［ピーク１より（０．４９ｇ、４３％）；ピーク２より（０．５３ｇ、４４％）］。ピーク１からのジアステレオマーの分析的キラルＨＰＬＣに解析は、エピマー化に因り、所望の２つのピークの代りに４つのピークの混合物を示した。ピーク２からのジアステレオマーの解析もまた、４つのピークを示した。混合物の両セットを合わせ、キラルＨＰＬＣにより精製して、４つの個々のピークを得た（ＲＴ＝６．４１分間、８．１３分間、９．９３分間、１４．４分間；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘセルロースＣ−２、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１８ｍＬ／分にて、ヘキサン中６０％エタノールで溶出）。次いで、ピーク１の化合物（化合物３５１）、ピーク２の化合物（化合物３４９）、ピーク３の化合物（化合物３５２）、およびピーク４の化合物（化合物３５０）を、実施例Ａ３およびＢ２のアッセイにおいて試験した。化合物３４９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４０．２；実測値：４４０．２。化合物３５２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４０．２；実測値：４４０．２。
実施例３５３および３５４： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンのジアステレオマー
ステップ１： １−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ビニルフェニル）エタノン
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン（１３．３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）（実施例１３９、ステップ１より）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチル（０〜３０％）を使用するシリカゲルでの精製により、所望の化合物、７．０ｇ、７４％を得た。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＦＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２４３．０；実測値：２４３．１。
ステップ２： １−［５−クロロ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン
ＡＤ−ｍｉｘ−ａｌｐｈａ（５．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社（Aldrich）＃３９２７５８）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２１ｍＬ）中、水（２１ｍＬ）とともに、１５分間撹拌した。１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ビニルフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）（ステップ１より）を添加し、懸濁液を１６時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（６．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサン中酢酸エチル（０〜８０％）を使用するシリカゲルでの精製により、ラセミ混合物として、所望の化合物、９００ｍｇ、８０％を得た。キラル精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘセルロースＣ−２、２１．２ｘ２５０ｍｍ（キラルテクノロジー社（Chiral Technologies））、５ミクロン粒径、流量１８ｍＬ／分にて、ヘキサン中２０％エタノールを使用）により、ピーク１（単一のエナンチオマー）（保持時間＝７．８８分間）およびピーク２（単一のエナンチオマー）（保持時間＝１１分間）を得；所望のエナンチオマーはピーク２であった。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＦＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ−ＯＨ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２５９．１；実測値：２５９．１。
ステップ３： １−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン
１−［５−クロロ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（ステップ２、ピーク２より）を、１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）とともに撹拌し、１，２−ジクロロエタン中ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの１．０Ｍ溶液（７．６ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃まで３時間加熱し、室温まで冷却した。蒸発、およびヘキサン中酢酸エチル（０〜５０％）を使用するシリカゲルでの精製により、所望の化合物、８００ｍｇ、８０％を得た。Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＦＯ４ＳｉＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１３．１；実測値：４１３．１。
ステップ４： １−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチルメタンスルホネート
１−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（ステップ３より）を、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（６７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）とともに、室温で１．５時間撹拌した。混合物をブライン中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の化合物、８３０ｍｇ、１００％を得た。Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＦＯ３ＳｉについてのＬＣＭＳ（Ｍ−ＯＭｓ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７３．１；実測値：３７３．１。
ステップ５： １−［３−（１−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン
１−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチルメタンスルホネート（０．８３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）（ステップ４より）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中で撹拌し、アジ化ナトリウム（０．１２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却した。混合物をブライン中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の化合物、７３６ｍｇ、１００％を得た。Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳｉＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３８．１；実測値：４３８．１。
ステップ６： １−［３−（１−アミノ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン
１−［３−（１−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン（７５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）（ステップ５より）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、水（０．３３ｍＬ）とともに撹拌し、トリフェニルホスフィンを添加した。混合物を６０℃まで２時間加熱し、室温まで冷却した。ブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の化合物７００ｍｇ、１００％を得た。Ｃ１８Ｈ３０ＣｌＦＮＯ３ＳｉについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３９０．２；実測値：３９０．２。
ステップ７： ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）カルバメート
１−［３−（１−アミノ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（ステップ６より）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（７８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）とともに撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。ブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサン中酢酸エチル（０〜３０％）を使用するシリカゲルでの精製により、所望の化合物、５５０ｍｇ、６０％を得た。Ｃ２３Ｈ３７ＣｌＦＮＯ５ＳｉＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１２．２；実測値：５１２．２。
ステップ８： ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート
Ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（ステップ７より）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で撹拌し、テトラヒドロフラン中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド１．０Ｍ溶液（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、蒸発させた。ヘキサン中酢酸エチル（０〜５０％）を使用するシリカゲルでの精製により、所望の化合物、２３８ｍｇ、６０％を得た。Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦＮＯ５ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３９８．１；実測値：３９８．１。
ステップ９： ４−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート（２３４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（ステップ８より）を、１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中に溶解し、トルエン中２．０Ｍのホスゲン溶液（０．９３ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃まで１．５時間加熱した。蒸発、およびヘキサン中酢酸エチル（０〜８５％）を使用するシリカゲルでの精製により、所望の化合物、１７５ｍｇ、９３％を得た。Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＦＮＯ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０２．１；実測値：３０２．１。
ステップ１０： ４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
４−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中、０℃で撹拌し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、ジアステレオマーの約１：１混合物、１７５ｍｇ、９９％を得た。Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＦＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２６．１；実測値：３２６．１。
ステップ１１： ４−［３−クロロ−５−（クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（ステップ１０より）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９６μＬ）とともに撹拌し、塩化チオニル（１１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を蒸発させた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の化合物、１５９ｍｇ、１００％を得た。
ステップ１２： ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
４−［３−クロロ−５−（クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（ステップ１１より）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）中、炭酸セシウム（３２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とともに撹拌し、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用する分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）により精製して、２つのジアステレオマーを分離し（ピーク１［化合物３５３］室温＝４．９分間、およびピーク２［化合物３５４］室温＝５．６分間）；所望の単一のエナンチオマーとして、化合物３５４、２８ｍｇ、１３％を得た。ピーク２：Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３５．１；実測値：４３５．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）。
実施例３５５〜３５８： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンのジアステレオマー
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート
水中０．２Ｍのオスミウムテトラオキシド（１０ｍＬ）を、アセトニトリル（２１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（４−クロロベンゾイル）オキシ］カルバメート（Lawrence Harris, J. Org.Chem, 2011, 76, 358-372）（１９ｇ、７０ｍｍｏｌ）溶液に添加し、１０分間撹拌した。アセトニトリル（２１０ｍＬ）中溶液としての１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ビニルフェニル）エタノン（１１．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）（実施例３５３、ステップ１より）を、カルバメート溶液に添加し、その後水（５０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を、水中の飽和１０Ｍ二亜硫酸二カリウム（２４０ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサン中酢酸エチル（０〜１００％）を使用するシリカゲルでの精製により、ラセミ混合物として、所望の化合物、１６．６ｇ、９５％を得た。Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦＮＯ５ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３９８．１；実測値：３９８．０。
ステップ２： ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
所望の単一のエナンチオマー（ピーク３）を、実施例３５３（ステップ８〜１２）と同じ手順を使用して調製したが、但し、この実施例のステップ１からの中間体はラセミであり、従って４つのジアステレオマーの最終分離は、ステップ１２において生じた。キラル精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘセルロースＣ−４、２１ｘ２５０ｍｍ（キラルテクノロジー社（Chiral Technologies）、５ミクロン粒径、流量１８ｍＬ／分にて、ヘキサン中３０％エタノールを使用）により、ピーク１：化合物３５５（単一のエナンチオマー）（保持時間＝１２．７分間）、ピーク２：化合物３５６（単一のエナンチオマー）（保持時間＝１４．２分間）、ピーク３：化合物３５７（単一のエナンチオマー）（保持時間＝２０．３分間）、およびピーク４：化合物３５８（単一のエナンチオマー）（保持時間＝２８．９分間）を得；最も活性なエナンチオマーはピーク３であった。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３５．１；実測値：４３５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｂｓ、１Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、５．８４（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｄ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）。
実施例３５９： ５−（３−｛１−［４−アミノ−５−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ステップ１： ４−アミノ−６−ヨードピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（ＶＷＲ社製、０．４８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．８０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、黄色固体の所望の生成物（０．８１ｇ、９５％）を得た。Ｃ７Ｈ６ＩＮ４ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２８９．０；実測値：２８９．０。
ステップ２： ５−｛３−［１−（４−アミノ−６−ヨード−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（９．４ｍＬ）中の４−アミノ−６−ヨードピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（２５５ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１４．７ｍｇ、０．０８８５ｍｍｏｌ）混合物に、５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（３２５ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）（実施例２５、ステップ１より）を添加し、混合物を１４０℃で１時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の化合物（２２１ｍｇ、４０％）を得た。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＩＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝６１９．１；実測値：６１９．０。
ステップ３： ５−（３−｛１−［４−アミノ−５−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
アセトニトリル（０．１ｍＬ）／水（０．０３ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−６−ヨード−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１０．３ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（１．６ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し９０℃で２．０時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（２．７ｍｇ、３０％）を得た。Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５５９．２；実測値：５５９．２。
実施例３６０： ５−｛３−［１−（４−アミノ−６−メチル−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
マイクロ波バイアルに、トルエン（０．５ｍＬ）および水（０．０６ｍＬ）中の、５−｛３−［１−（４−アミノ−６−ヨード−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２４．０ｍｇ、０．０３８８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ(メチル)ホウ酸カリウム（９．４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．１ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（８．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を充填した。反応バイアルを高真空下で排気し、Ｎ２を再充填した。反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物をメタノールで希釈し、濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（３．０ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０７．２；実測値：５０７．０。
実施例３６１〜３６３： ４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリルのジアステレオマー
実施例２６９の立体化学に基づくと、各ジアステレオマーの立体化学は、４−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル（実施例３６１）、４−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル（実施例３６２）、および４−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル（実施例３６３）（以下に示す構造）であると考えられる。
実施例３６１の合成：
（Ｒ）−４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−（アゼチジン−３−イル）−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（６．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）に、メタノール（７２ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（２．０１ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。追加の（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（０．５０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間、撹拌を継続した。反応混合物に水（２８０ｍＬ）を添加し、濁った溶液を撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出した（３００ｍＬｘ４）。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン中ＭｅＯＨ（約０．５％水酸化アンモニウムを含有）で溶出する、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥するまで蒸発させた。この残渣を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を得た。表題化合物の試料を、ＮＭＲ分光法および質量分析法により解析し、以下のデータを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。
実施例３６２の合成：
（Ｓ）−４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−（アゼチジン−３−イル）−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（２９３．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、メタノール（３．７ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液に、（Ｒ）−（＋）−メチルオキシラン１０３μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。追加の（Ｒ）−（＋）−メチルオキシラン（５１．３μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに２．５時間継続した。反応混合物に水（１４ｍＬ）を添加し、濁った溶液を添加した。混合物を塩化メチレンで抽出した（４ｘ１６ｍＬ）。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン中ＭｅＯＨ（約０．５％水酸化アンモニウムを含有）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥するまで蒸発させた。この残渣を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を得た。表題化合物の試料を、ＮＭＲ分光法および質量分析法により解析し、以下のデータを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３９−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。
実施例３６３の合成：
（Ｒ）−４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−（アゼチジン−３−イル）−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（６．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）に、メタノール（７２ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液に、（Ｒ）−（＋）−メチルオキシラン（２．０１ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水（２８０ｍＬ）を添加し、濁った溶液を添加した。混合物を塩化メチレンで抽出した（３００ｍＬｘ４）。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン中ＭｅＯＨ（約０．５％水酸化アンモニウムを含有）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を回収し、乾燥するまで蒸発させた。この残渣を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を得た。表題化合物の試料を、ＮＭＲ分光法および質量分析法により解析し、以下のデータを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２６９の化合物から立体異性体を分離するために、３つのＨＰＬＣの方法を開発した。方法Ａは、実施例３６１のジアステレオマーを、実施例２６９の化合物から分離するために開発した。実施例３６１からの実施例２６９の保持時間は、それぞれ１５．７分間および１１．５分間である。クロマトグラフィーの条件を表Ｂ１に示す。
方法Ｂは、実施例３６２のジアステレオマーを、実施例２６９の化合物から分離するために開発した。実施例３６２からの実施例２６９の保持時間は、それぞれ２６．４分間および２１．７分間である。クロマトグラフィーの条件を表Ｂ２に示す。
方法Ｃは、実施例３６１、実施例３６２および実施例３６３の３つの立体異性体を、実施例２６９の化合物から分離するために開発した。実施例３６１、実施例３６２および実施例３６３の立体異性体は、保持時間１２．９分間にて、広帯域に溶出するが、実施例２６９は、保持時間１４．３分間にて溶出する。実施例３６３のエナンチオマーのレベルの推定は、方法Ａ、Ｂ、およびＣからのデータの組み合わせにより、作成することができる。クロマトグラフィーの条件を表Ｂ３に示す。
実施例Ａ１：ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
脂質キナーゼ基質、Ｄ−ｍｙｏ−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル、３−Ｏ−リン結合（ＰＩＰ２）、ビオチン化Ｉ（１，３，４，５）Ｐ４、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３検出タンパク質を含む、ＰＩ３−キナーゼ発光アッセイキットを、エシュロンバイオサイエンス社（Echelon Biosciences）（ユタ州、ソルトレイクシティ）から購入する。ドナーおよびアクセプタービーズを含む、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＧＳＴ検出キットを、パーキンエルマー・ライフサイエンス社（PerkinElmer Life Sciences）（マサチューセッツ州、ウォルトハム）から購入した。ＰＩ３Ｋδ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）を、ミリポワ社（Millipore）（マサチューセッツ州、ベッドフォード）から購入する。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＨＥＰＥＳおよびＣＨＡＰＳを、シグマアルドリッチ社（Sigma-Aldrich）（ミズーリ州、セントルイス）から購入する。
ＰＩ３ＫδのためのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイ
キナーゼ反応を、サーモフィッシャー・サイエンティフィック社（Thermo Fisher Scientific）製の３８４−ウェルのＲＥＭＰプレート中、最終体積４０μＬで実施する。阻害剤をまずＤＭＳＯ中で段階希釈し、他の反応成分を添加するよりも前に、プレートウェルに添加する。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は２％である。ＰＩ３Ｋアッセイを、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴおよびＣＨＡＰＳ０．０４％中、室温にて実施する。ＡＴＰの添加により反応を開始し、２０μＭ ＰＩＰ２、２０μＭ ＡＴＰ、１．２ｎＭ ＰＩ３Ｋδから成る最終反応混合物を、２０分間インキュベートする。次いで反応混合物１０μＬを、クエンチ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ、０．１％トゥイーン−２０）中の、５μＬの５０ｎＭ ビオチン化Ｉ（１，３，４，５）Ｐ４に移し、その後、２５ｎＭ ＰＩ（３，４，５）Ｐ３検出タンパク質を含むクエンチ緩衝液中に懸濁された、１０μＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ドナーおよびアクセプタービーズを添加する。ドナーおよびアクセプタービーズ両方の最終濃度は、２０ｍｇ／ｍｌである。プレートを密封した後、プレートを、室温で２時間、暗所にてインキュベートする。生成物の活性を、Ｆｕｓｉｏｎ−ａｌｐｈａマイクロプレートリーダー（パーキンエルマー社（Perkin-Elmer））で測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度のログに対する制御活性率（％）の曲線に適合させることにより、ＩＣ５０判定を実施する。
実施例Ａ２：ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
材料：脂質キナーゼ基質、ホスホイノシトール４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）を、エシュロンバイオサイエンス社（Echelon Biosciences）（ユタ州、ソルトレイクシティ）から購入する。ＰＩ３Ｋアイソフォームα、β、δおよびγを、ミリポワ社（Millipore）（マサチューセッツ州、ベッドフォード）から購入する。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳおよびＣＨＡＰＳを、シグマアルドリッチ社（Sigma-Aldrich）（ミズーリ州、セントルイス）から購入する。
キナーゼ反応を、サーモフィッシャー・サイエンティフィック社（Thermo Fisher Scientific）製の透明底９６ウェルプレート中、最終体積２４μＬで実施する。阻害剤をまずＤＭＳＯ中で段階希釈し、他の反応成分を添加するよりも前に、プレートウェルに添加する。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．５％である。ＰＩ３Ｋアッセイを、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ６．７、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＤＴＴおよびＣＨＡＰＳ０．０３％中、室温にて実施する。５０μＭ ＰＩＰ２、キナーゼおよび種々の濃度の阻害剤を含む、反応混合物を調製する。２．２μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含むＡＴＰを、最終濃度１０００μＭまで添加して、反応を開始する。アッセイにおけるＰＩ３Ｋアイソフォームα、β、δおよびγの最終濃度は、それぞれ１．３、９．４、２．９および１０．８ｎＭであった。反応物を１８０分間インキュベートし、１００μＬの１Ｍ リン酸カリウムｐＨ８．０、３０ｍＭ ＥＤＴＡクエンチ緩衝液の添加により、反応を停止する。次いで反応溶液の１００μＬの一定分量を、９６ウェルのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＩＰ０．４５μｍ ＰＶＤＦフィルタプレートに移す（フィルタプレートを、それぞれ２００μＬの１００％エタノール、蒸留水、および１Ｍのリン酸カリウムｐＨ８．０で、予め湿らせておく）。フィルタプレートを真空下、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍａｎｉｆｏｌｄ上で吸引し、１Ｍのリン酸カリウムｐＨ８．０および１ｍＭのＡＴＰを含む、１８ｘ２００μＬの洗浄緩衝液で洗浄する。吸引およびブロッティングによる乾燥後、プレートをインキュベータ内で、３７℃にて一晩風乾する。次いでＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔアダプタ（ミリポア社（Millipore））をプレートに取り付け、その後、各ウェルに、１２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチレーションカクテル（パーキンエルマー社（Perkin Elmer））を添加する。プレートの密封後、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（パーキンエルマー社（Perkin Elmer））上でのシンチレーション計測により、生成物の放射能を測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度のログに対する制御活性率（％）の曲線に適合させることにより、ＩＣ５０判定を実施する。
実施例Ａ３：ＰＩ３Ｋδシンチレーション近接アッセイ
材料
［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）を、パーキンエルマー社（Perkin Elmer）（マサチューセッツ州、ウォルトハム）から購入した。脂質キナーゼ基質、Ｄ−ｍｙｏ−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル、３−Ｏ−リン結合（ＰＩＰ２）、ＣＡＳ ２０４８５８−５３−７を、エシュロンバイオサイエンス社（Echelon Biosciences）（ユタ州、ソルトレイクシティ）から購入した。ＰＩ３Ｋδ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）を、ミリポワ社（Millipore）（マサチューセッツ州、ベッドフォード）から購入した。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳおよびＣＨＡＰＳをシグマアルドリッチ社（Sigma-Aldrich）（ミズーリ州、セントルイス）から購入した。小麦胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＹＳｉ ＳＰＡシンチレーションビーズを、ジーイーヘルスケアライフサイエンス社（GE Healthcare Life Sciences）（ニュージャージー州、ピスカタウェイ）から購入した。
キナーゼ反応を、サーモフィッシャー・サイエンティフィック社（Thermo Fisher Scientific）製のポリスチレン３８４ウェル・マトリックス白色プレート中、最終体積２５μＬで実施した。阻害剤をまずＤＭＳＯ中で段階希釈し、他の反応成分を添加するよりも前に、プレートウェルに添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度アッセイは０．５％であった。ＰＩ３Ｋアッセイを、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ６．７、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＤＴＴおよびＣＨＡＰＳ０．０３％中、室温にて実施した。ＡＴＰの添加により反応を開始し、最終反応混合物は２０μＭ ＰＩＰ２、２０μＭ ＡＴＰ、０．２μ Ｃｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、４ｎＭ ＰＩ３Ｋδから成っていた。反応物を２１０分間インキュベートし、クエンチ緩衝液（１５０ｍＭリン酸カリウム ｐＨ８．０、２０％グリセロール、２５ｍＭ ＥＤＴＡ、４００μＭ ＡＴＰ）中に懸濁した４０μＬ ＳＰＡビーズの添加により、反応を停止した。ＳＰＡビーズの最終濃度は１．０ｍｇ／ｍＬであった。プレートの密封後、プレートを室温で一晩振盪し、１８００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（パーキンエルマー社（Perkin Elmer））上でのシンチレーション計測により、生成物の放射能を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度のログに対する制御活性率（％）の曲線に適合させることにより、ＩＣ５０判定を実施した。アッセイＡ３により決定された、実施例のＩＣ５０データを、表１０に示す。アッセイＡ２により決定された、実施例３６１および３６３のＩＣ５０データを、表１０ａに示す。
＊ 列の記号：
＋は１０ｎＭ以下を表す
＋＋は１０ｎＭ〜５０ｎＭ超を表す
＋＋＋は５０ｎＭ〜２００ｎＭ超を表す
＋＋＋＋は２００ｎＭ〜５００ｎＭ超を表す
＋＋＋＋＋は５００ｎＭ超を表す
＊ 列の記号：
＋は１０ｎＭ以下を表す
＋＋は１０ｎＭ〜５０ｎＭ超を表す
＋＋＋は５０ｎＭ〜２００ｎＭ超を表す
＋＋＋＋は２００ｎＭ〜５００ｎＭ超を表す
＋＋＋＋＋は５００ｎＭ超を表す
実施例Ｂ１：Ｂ細胞増殖アッセイ
Ｂ細胞を取得するために、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｇｕｅ（ジーイーヘルスケアライフサイエンス社（GE Healthcare ,Piscataway）ニュージャージー州、ピスカタウェイ））上で、標準的な密度勾配遠心により、正常な、薬剤を摂取していない提供者の末梢血から、ヒトＰＢＭＣを単離し、抗ＣＤ１９マイクロビーズ（ミルテニイバイオテック社（Miltenyi Biotech）カリフォルニア州、オーバーン）とともにインキュベートする。次いでＢ細胞を、製造者の指示に従ってａｕｔｏＭａｃｓ（ミルテニイバイオテック社（Miltenyi Biotech））を使用して、陽性免疫ソーティングにより精製する。
精製されたＢ細胞（２ｘ１０５／ウェル／２００μＬ）を、９６ウェルの超低結合プレート（コーニング社（Corning））、ニューヨーク州、コーニング）で、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳおよびヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（１０μｇ／ｍｌ）（インビトロジェン社（Invitrogen）、カリフォルニア州、カールスバッド）中、異なる量の試験化合物の存在下にて、３日間培養する。次いで、ＰＢＳ中の［３Ｈ］−チミジン（１μＣｉ／ウェル）（パーキンエルマー社（Perkin Elmer）、マサチューセッツ州、ボストン）を、Ｂ細胞培養に、さらに１２時間添加した後、組み込まれた放射能を、ＧＦ／Ｂフィルタ（パッカードバイオサイエンス社（Packard Bioscience）、コネチカット州、メリデン）で水を用いて濾過することより分離し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（パッカードバイオサイエンス社）での液体シンチレーション計測により測定する。
実施例Ｂ２：Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞増殖アッセイ
Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞株（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）をＡＴＣＣ社（バージニア州、マナッサス）から購入し、推奨された培養培地（ＲＰＭＩおよび１０％ＦＢＳ）中に維持する。化合物の抗増殖活性を測定するために、試験化合物の濃度範囲の存在下または不存在下で、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞を、培養培地（２ｘ１０３細胞／ウェル／２００μｌあたり）とともに、９６ウェルの超低結合プレート（コーニング社（Corninｇ））、ニューヨーク州、コーニング）中に撒く。次いで、３〜４日後、ＰＢＳ中の［３Ｈ］−チミジン（１μＣｉ／ウェル）（パーキンエルマー社（Perkin Elmer）、マサチューセッツ州、ボストン）を、細胞培養に、さらに１２時間添加した後、組み込まれた放射能を、ＧＦ／Ｂフィルタ（パッカードバイオサイエンス社（Packard Bioscience）、コネチカット州、メリデン）で水を用いて濾過することにより分離し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（パッカードバイオサイエンス社）での液体シンチレーション計測により測定する。選択された化合物のＩＣ５０データを、表１１に示す。
＊ 列の記号：
＋は１０ｎＭ以下を表す
＋＋は、１０ｎＭ〜５０ｎＭ超を表す
実施例Ｃ：Ａｋｔリン酸化アッセイ
Ｒａｍｏｓ細胞（バーキットリンパ腫由来のＢリンパ球）を、ＡＴＣＣ社（バージニア州、マナッサス）から取得し、ＲＰＭＩ１６４０および１０％ＦＢＳ中に維持する。細胞（３ｘ１０７細胞／管／ＲＰＭＩ中３ｍＬ）を、異なる量の試験化合物とともに３７℃で２時間インキュベートし、次いでヤギＦ（ａｂ’）２抗−ヒトＩｇＭ（５μｇ／ｍＬ）（インビトロジェン社（Invitrogen）により、３７℃で１７分間、水浴中で刺激する。刺激した細胞を、４℃にて、遠心分離により沈降させ、３００μＬの溶解緩衝液（セルシグナリングテクノロジー社（Cell Signaling Technology）、マサチューセッツ州、ダンバース）を使用して、細胞全体の抽出物を調製する。得られた可溶化液を超音波処理し、上清を回収する。製造者の指示に従って、ＰａｔｈＳｃａｎ ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ１（Ｓｅｒ４７３）サンドイッチＥＬＩＳＡキット（セルシグナリングテクノロジー社）を使用して、上清中のＡｋｔのリン酸化レベルを解析。
前述の記載から、本明細書に記載されるものに加え、本発明の種々の改変が、当業者には明らかとなるであろう。そのような改変もまた、添付される請求の範囲に含まれることが意図される。本出願に引用される、全ての特許、特許出願、および刊行物を含む各参照は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (42)

  1. 下記式：
    ［式中、
    ＸはＣＲ９またはＮであり；
    ＷはＣＲ７またはＮであり；
    ＹはＣＲ８、ＣＲ８ａ、またはＮであり；
    Ｚは結合またはＣ（＝Ｏ）であり；
    但し、−Ｗ＝Ｙ−Ｚ−が、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−Ｎ＝ＣＲ８−、−ＣＲ７＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＲ７＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件とし；
    Ｒ１はＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで前記フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ４はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
    Ｒ５はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、またはシクロプロピルであり；
    Ｒ６はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
    Ｒ７はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ８はＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、それぞれ、１個、２個、３個または４個の独立して選択されるＲ１１基により置換されていてもよく；
    Ｒ８ａはＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、それぞれ、１個、２個、３個または４個の独立して選択されるＲ１１基により置換されていてもよく；
    Ｒ９はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
    Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    各ＲｅはＨ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
    各Ｒ３ｂは、Ｃｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、それぞれ、１個、２個または３個の独立して選択されるＲ１１基で置換されていてもよく；
    各Ｃｙ１は、それぞれが１個、２個、３個または４個の独立して選択されるＲ１１基で置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；
    各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、１個、２個もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で置換されていてもよいか；
    またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    各Ｃｙ２は、それぞれが１個、２個、３個または４個の独立して選択されるＲ１１基で置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または９〜１０員二環式ヘテロアリールから独立して選択され；
    各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、１個、２個もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で置換されていてもよいか；
    またはＲｃ2およびＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    各Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される］
    で示される化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  2. で示される部分が
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  3. Ｒ１がメチルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  4. Ｒ２ がＣ １−３アルコキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  5. Ｒ４ がＣＮ、またはＣ１−４アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  6. Ｒ５がハロである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  7. Ｒ ５ がＣｌである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  8. Ｒ６がＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  9. Ｒ７がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  10. Ｒ８がＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２が、それぞれが１個または２個の独立して選択されるＲ１１基により置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  11. Ｒ８がＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２が、それぞれがＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、およびジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルから選択される１個のＲ１１で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  12. Ｒ８がＨ、ハロ、ＣＮ、メチル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２が、それぞれがＯＨ、ＣＮ、フルオロ、メチル、２−ヒドロキシエチル、ジメチルカルバミル、アミノ、メチルカルバミル、およびジメチルカルバミルから選択される１個のＲ１１で置換されていてもよい、シクロプロピル、フェニル、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリミジン環から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  13. Ｒ８ａがＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣｙ２である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  14. Ｒ８ａがＨまたはハロである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  15. Ｒ９がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  16. Ｒ１０がＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  17. 各Ｒ１１が独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  18. Ｒ ３ｂ がＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルが、１個、２個または３個の独立して選択されるＲ１１基で置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  19. Ｒ ３ｂ がＣ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ１ Ｒ ｄ１ である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  20. Ｒ ２ がメトキシまたはエトキシであり；
    Ｒ ３ｂ がＣ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ１ Ｒ ｄ１ であり；
    Ｒ ４ がＦ、ＣＮ、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ ５ がＦ、Ｃｌ、メチルまたはエチルである、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  21. 化合物が、式ＶＩｂ：
    で示される化合物、またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  22. Ｒ ２ がメトキシまたはエトキシであり；
    Ｒ ３ｂ がＣ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ１ Ｒ ｄ１ であり；
    Ｒ ４ がＦ、ＣＮ、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ ５ がＦ、Ｃｌ、メチルまたはエチルである、
    請求項２１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  23. ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
    ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛４−アミノ−１−［１−（５−クロロ−３−｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（５−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
    ２−［（５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタノール；
    ２−（５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）エタノール；
    ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
    ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
    ４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
    １−（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
    １−（１−（５−クロロ−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
    ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
    ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
    ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−｛１−［４−アミノ−５−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；および
    ５−｛３−［１−（４−アミノ−６−メチル−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  24. ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド、またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  25. ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド、またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
  26. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  27. ＰＩ３Ｋキナーゼの活性の阻害に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  28. 前記ＰＩ３Ｋが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、およびＰＩ３Ｋγから成る群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 前記ＰＩ３Ｋが変異を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
  30. 前記化合物が、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋγのうちの１つまたは複数よりも、ＰＩ３Ｋδに対する選択的阻害剤である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  31. 患者の疾患の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  32. 前記疾患が、変形性関節症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、炎症、血管新生、膵炎、腎疾患、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、またはシェーグレン症候群である、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 前記化合物のうちの２つ以上が投与されるように用いられる、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
  34. 前記化合物がＰＩ３Ｋキナーゼ以外のキナーゼを阻害するキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項３２に記載の医薬組成物。
  35. 患者の免疫に基づく疾患の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  36. 前記免疫に基づく疾患が、関節リウマチ、アレルギー、喘息、糸球体腎炎、ループス、または前述のもののいずれかに関連する炎症である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 患者の癌の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  38. 前記がんが、乳がん、前立腺がん、結腸がん、子宮内膜がん、脳がん、膀胱がん、皮膚がん、子宮がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、腎臓がん、胃がん、または血液がんである、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. 前記血液がんが、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、またはＢ細胞リンパ腫である、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. 前記がんが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項３７に記載の医薬組成物。
  41. 患者の肺疾患の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  42. 前記肺疾患が、急性肺傷害（ＡＬＩ）または成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である、請求項４１に記載の医薬組成物。
JP2017243651A 2011-09-02 2017-12-20 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン Active JP6427257B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161530866P 2011-09-02 2011-09-02
US61/530,866 2011-09-02
US201261594882P 2012-02-03 2012-02-03
US61/594,882 2012-02-03
US201261677445P 2012-07-30 2012-07-30
US61/677,445 2012-07-30

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016248325A Division JP6266743B2 (ja) 2011-09-02 2016-12-21 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018201775A Division JP6574039B2 (ja) 2011-09-02 2018-10-26 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018044008A JP2018044008A (ja) 2018-03-22
JP2018044008A5 JP2018044008A5 (ja) 2018-05-10
JP6427257B2 true JP6427257B2 (ja) 2018-11-21

Family

ID=47071429

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014528654A Active JP6067709B2 (ja) 2011-09-02 2012-08-31 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP2016191928A Active JP6263591B2 (ja) 2011-09-02 2016-09-29 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP2016248325A Active JP6266743B2 (ja) 2011-09-02 2016-12-21 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP2017243651A Active JP6427257B2 (ja) 2011-09-02 2017-12-20 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP2018201775A Active JP6574039B2 (ja) 2011-09-02 2018-10-26 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP2019148821A Active JP7038685B2 (ja) 2011-09-02 2019-08-14 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP2021210253A Active JP7384891B2 (ja) 2011-09-02 2021-12-24 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP2023191694A Pending JP2023184724A (ja) 2011-09-02 2023-11-09 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014528654A Active JP6067709B2 (ja) 2011-09-02 2012-08-31 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP2016191928A Active JP6263591B2 (ja) 2011-09-02 2016-09-29 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP2016248325A Active JP6266743B2 (ja) 2011-09-02 2016-12-21 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018201775A Active JP6574039B2 (ja) 2011-09-02 2018-10-26 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP2019148821A Active JP7038685B2 (ja) 2011-09-02 2019-08-14 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP2021210253A Active JP7384891B2 (ja) 2011-09-02 2021-12-24 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP2023191694A Pending JP2023184724A (ja) 2011-09-02 2023-11-09 Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン

Country Status (38)

Country Link
US (9) US9199982B2 (ja)
EP (4) EP3513793B1 (ja)
JP (8) JP6067709B2 (ja)
KR (7) KR102030609B1 (ja)
CN (1) CN106986867B (ja)
AR (1) AR087760A1 (ja)
AU (5) AU2012301721B2 (ja)
BR (2) BR112014004971B1 (ja)
CA (1) CA2846652C (ja)
CL (1) CL2014000517A1 (ja)
CO (1) CO6910199A2 (ja)
CR (2) CR20180293A (ja)
CY (3) CY1118679T1 (ja)
DK (3) DK2751109T3 (ja)
EA (2) EA028890B1 (ja)
EC (1) ECSP14013274A (ja)
ES (3) ES2873001T3 (ja)
HK (1) HK1199644A1 (ja)
HR (3) HRP20170285T1 (ja)
HU (3) HUE053953T2 (ja)
IL (7) IL299533B1 (ja)
LT (3) LT3196202T (ja)
ME (2) ME02595B (ja)
MX (2) MX2020004502A (ja)
MY (1) MY179332A (ja)
NZ (1) NZ769326A (ja)
PE (2) PE20181272A1 (ja)
PH (2) PH12017501766B1 (ja)
PL (3) PL3196202T3 (ja)
PT (3) PT2751109T (ja)
RS (3) RS58817B1 (ja)
SG (3) SG11201400232WA (ja)
SI (3) SI3513793T1 (ja)
SM (1) SMT201700111B (ja)
TW (6) TWI543980B (ja)
UA (1) UA121539C2 (ja)
WO (1) WO2013033569A1 (ja)
ZA (1) ZA201904877B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019011375A (ja) * 2011-09-02 2019-01-24 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
US10829502B2 (en) 2009-06-29 2020-11-10 Incyte Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
US11084822B2 (en) 2015-02-27 2021-08-10 Incyte Corporation Salts and processes of preparing a PI3K inhibitor
US11130767B2 (en) 2014-06-11 2021-09-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011075643A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
AR079529A1 (es) * 2009-12-18 2012-02-01 Incyte Corp Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
CA2822070C (en) 2010-12-20 2019-09-17 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US9540382B2 (en) 2012-06-04 2017-01-10 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
CN104870017B (zh) 2012-11-08 2020-08-14 理森制药股份公司 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
SG10201912524QA (en) 2013-01-15 2020-04-29 Incyte Holdings Corp Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
TW202214254A (zh) 2013-03-01 2022-04-16 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
JP2016528298A (ja) 2013-08-23 2016-09-15 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なフロピリジン及びチエノピリジンカルボキシアミド化合物
EP3102194A1 (en) 2014-02-03 2016-12-14 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted gamma-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
ES2896882T3 (es) 2014-02-03 2022-02-28 Quadriga Biosciences Inc Beta-aminoácidos beta sustituidos y análogos como agentes quimioterapéuticos
MX2020004398A (es) * 2014-04-08 2022-06-06 Incyte Corp Tratamiento de neoplasias malignas de linfocitos b mediante una combinacion de inhibidores de janus cinasa (jak) y fosfatidilinositol 3 cinasa (pi3k).
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of proton tyrosine kinase inhibitor
US10278979B2 (en) * 2015-03-11 2019-05-07 Riken Therapeutic agent for intractable leukemia
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183071A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI665178B (zh) 2015-08-03 2019-07-11 夸德里加生物科學公司 作為化療劑的β－取代的β－氨基酸和類似物及其應用
WO2017027717A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
TWI734699B (zh) * 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
JP6854817B2 (ja) 2015-11-06 2021-04-07 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ−ガンマ阻害薬としての複素環式化合物
ES2833955T3 (es) 2016-01-05 2021-06-16 Incyte Corp Piridinas sustituidas con pirazol/imidazol como inhibidores de PI3K-Gamma
UA123785C2 (uk) 2016-03-28 2021-06-02 Інсайт Корпорейшн Сполуки піролотриазину як інгібітори tam
AR108875A1 (es) 2016-06-24 2018-10-03 Incyte Corp COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
CR20200179A (es) 2017-09-27 2020-11-02 Incyte Corp Sales de inhibidores de tam
BR112020007593A2 (pt) 2017-10-18 2020-09-24 Incyte Corporation derivados de imidazol condensados substituídos por grupos hidróxi terciários como inibidores de pi3k-gama
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
IL277071B2 (en) 2018-03-08 2024-07-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
AU2019277560A1 (en) 2018-06-01 2020-12-10 Incyte Corporation Dosing regimen for the treatment of PI3K related disorders
SG11202013163TA (en) 2018-06-29 2021-01-28 Incyte Corp Formulations of an axl/mer inhibitor
ES2976576T3 (es) 2018-09-05 2024-08-05 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de la fosfoinositida 3-quinasa (pi3k)
WO2020102150A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11078204B2 (en) 2018-11-13 2021-08-03 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
JP2021008453A (ja) 2019-07-02 2021-01-28 エフェクター・セラピューティクス，インコーポレーテッド 翻訳阻害剤およびその使用
WO2021158891A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Incyte Corporation Salts and solid forms and processes of preparing a pi3k inhibitor
WO2022115120A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib
EP4251138A1 (en) 2020-11-30 2023-10-04 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib
US20230190755A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Incyte Corporation Topical formulations of PI3K-delta inhibitors
US11958832B1 (en) 2023-10-12 2024-04-16 King Faisal University 2-alkoxy[4,3:6,3-terpyridine]-3-carbonitriles as antimicrobial compounds

Family Cites Families (293)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169967A (en) 1957-11-14 1965-02-16 Ciba Geigy Corp Methyl o-lower alkanoyl-reserpates
US3037980A (en) 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
DE1770420U (de) 1958-02-27 1958-07-17 Tara Union G M B H Blumentopf aus kunststoff.
US3506643A (en) 1966-12-09 1970-04-14 Max Thiel N**6-aralkyl-adenosine derivatives
DE2139107A1 (de) 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
US3814251A (en) 1972-08-09 1974-06-04 Sperry Rand Corp Power transmission
US3962443A (en) 1972-08-14 1976-06-08 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof
DE2248232A1 (de) 1972-10-02 1974-04-11 Basf Ag 4-thiopyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
AR204003A1 (es) 1973-04-03 1975-11-12 Dainippon Pharmaceutical Co Procedimiento para preparar compuestos derivados del acido 2-(1-piperazinil)-5-oxopirido-(2,3-d)pirimidino-6-carboxilico y sus sales farmaceuticamente aceptables
US3862189A (en) 1973-08-14 1975-01-21 Warner Lambert Co Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents
US3936454A (en) 1973-08-14 1976-02-03 Warner-Lambert Company 5-Amino-4-chloro-6-(substituted amino)-pyrimidines
DK3375A (ja) 1974-01-25 1975-09-15 Ciba Geigy Ag
JPS587626B2 (ja) 1974-02-13 1983-02-10 大日本製薬株式会社 ナフチリジン オヨビ キノリンユウドウタイノセイホウ
JPS50111080U (ja) 1974-02-21 1975-09-10
JPS5625234Y2 (ja) 1976-01-17 1981-06-15
JPS5359663A (en) 1976-11-09 1978-05-29 Sumitomo Chem Co Ltd 2-halogeno methyl indole derivatives and process for praparation of the same
JPS52106897A (en) 1977-01-10 1977-09-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Synthesis of piperazine derivatives
JPS5392767A (en) 1977-01-27 1978-08-15 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 2-phthalimidomethylindole derivatives
JPS5625234A (en) 1979-08-02 1981-03-11 Hitachi Denshi Ltd Dropout display system
JPS56123981U (ja) 1980-02-20 1981-09-21
JPS56123981A (en) 1981-02-23 1981-09-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Preparation of 1,4-disubstituted piperazine
JPS5883698A (ja) 1981-11-13 1983-05-19 Takeda Chem Ind Ltd キノン化合物およびその製造法
JPS5883698U (ja) 1981-11-27 1983-06-06 石川島播磨重工業株式会社 熱交換器
JPS58162949A (ja) 1982-03-20 1983-09-27 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS60140373U (ja) 1984-02-28 1985-09-17 東洋ハ−ネス株式会社 ワイヤハ−ネスのア−ス構造
JPS6190153A (ja) 1984-10-09 1986-05-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JPS62103640A (ja) 1985-07-18 1987-05-14 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS62103640U (ja) 1985-12-18 1987-07-02
JPH07119970B2 (ja) 1986-04-18 1995-12-20 富士写真フイルム株式会社 画像形成方法
JPS6310746A (ja) 1986-07-01 1988-01-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体
CA1324609C (en) 1986-07-30 1993-11-23 Eastman Kodak Company Photographic element and process
US4861701A (en) 1987-10-05 1989-08-29 Eastman Kodak Company Photographic element and process comprising a compound which comprises two timing groups in sequence
AT388372B (de) 1987-10-08 1989-06-12 Tanabe Seiyaku Co Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika
JPH01250316A (ja) 1987-12-28 1989-10-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
EP0364598A4 (en) 1988-03-02 1992-01-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 3,4-dihydrothieno 2,3-d¨pyrimidine compounds and pharmaceutical application thereof
US5208250A (en) 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
DK0482208T3 (da) 1990-04-25 2000-09-18 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinonderivat
SU1712359A1 (ru) 1990-05-07 1992-02-15 Уфимский Нефтяной Институт Гидрохлорид 8 @ -гидроксихинолинового эфира 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты, в качестве бактерицида дл подавлени сульфатвосстанавливающих бактерий и культур РSеUDомоNаS и АRтнRовастеR
EP0464612B1 (en) 1990-06-28 1998-05-13 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide photographic materials
EP0481614A1 (en) 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
JPH04190232A (ja) 1990-11-26 1992-07-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU1625192A (en) 1991-05-31 1992-12-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
JP3108483B2 (ja) 1991-09-30 2000-11-13 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
HUT64064A (en) 1992-02-13 1993-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing puyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU3933493A (en) 1992-04-24 1993-11-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal aminopyrimidines
TW229140B (ja) 1992-06-05 1994-09-01 Shell Internat Res Schappej B V
FR2714907B1 (fr) 1994-01-07 1996-03-29 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US6342501B1 (en) 1994-02-25 2002-01-29 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents
JPH0987282A (ja) 1995-09-21 1997-03-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd チアゾール誘導体
JPH09176162A (ja) 1995-12-22 1997-07-08 Toubishi Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物
JPH09176116A (ja) 1995-12-27 1997-07-08 Toray Ind Inc 複素環誘導体およびその医薬用途
JPH1025294A (ja) 1996-03-26 1998-01-27 Akira Matsuda 縮合ヘテロ環誘導体、その製造法及びそれを含有する悪性腫瘍治療剤
JP4373497B2 (ja) 1996-06-19 2009-11-25 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにｔｎｆおよびサイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用
ZA975946B (en) 1996-07-03 1998-04-16 Japan Energy Corp Purine derivative.
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
JPH10231297A (ja) 1997-02-20 1998-09-02 Japan Energy Corp 新規なアデニン−１−ｎ−オキシド誘導体およびその医薬用途
CA2309350C (en) 1997-11-12 2007-04-03 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicaments comprising the same as active ingredient
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
TR200002445T2 (tr) 1998-02-25 2000-12-21 Genetics Institute, Inc. Fosfolipaz inhibitörleri.
EP1056719A2 (en) 1998-02-25 2000-12-06 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6479487B1 (en) 1998-02-26 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6, 9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines
JP2002514572A (ja) 1998-05-04 2002-05-21 ツェンタリス アクチエンゲゼルシャフト インドール誘導体および悪性疾患および病理的細胞増殖にもとづく他の疾患を治療するためのその使用
AU3851199A (en) 1998-05-26 1999-12-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic indole derivatives and mono- or diazaindole derivatives
JP3997651B2 (ja) 1998-06-24 2007-10-24 コニカミノルタホールディングス株式会社 新規色素及び画像記録材料及び感熱転写材料及びインクジェット記録液
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
IL141513A0 (en) 1998-08-25 2002-03-10 Uab Research Foundation Inhibitors of bacterial nad synthetase
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
KR20010093308A (ko) 1999-02-01 2001-10-27 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 사이클린 의존성 키나제 2 및 Ｉκ-Ａα의 퓨린 억제제
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000281654A (ja) 1999-03-26 2000-10-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリン誘導体
DE19932571A1 (de) 1999-07-13 2001-01-18 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Biarylen unter Palladophosphacyclobutan-Katalyse
JP2001151771A (ja) 1999-09-10 2001-06-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含窒素芳香族複素環誘導体
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6436965B1 (en) 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
EP1138328A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Eli Lilly And Company Limited Naphthalene derivatives as CNS drugs
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
ES2225624T3 (es) 2000-06-28 2005-03-16 Smithkline Beecham Plc Procedimiento de molienda por via humeda.
CN1331340A (zh) 2000-06-30 2002-01-16 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人拓扑异构酶12.1和编码这种多肽的多核苷酸
US6960591B2 (en) 2000-07-05 2005-11-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Propane-1,3-dione derivative
FR2814073B1 (fr) 2000-09-21 2005-06-24 Yang Ji Chemical Company Ltd Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition
DOP2002000334A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas biciclicas como inhibidores de metaloproteinasas de matriz
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
PL365027A1 (en) 2001-03-01 2004-12-27 Shionogi & Co, Ltd. Nitrogen-containing heteroaryl compounds having hiv integrase inhibitory activity
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
EP1372642A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 SmithKline Beecham Corporation Use of pyrazolopyridines as therapeutic compounds
JP4237497B2 (ja) 2001-03-30 2009-03-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリジン類、その調製方法及びその治療用化合物としての使用
WO2002088124A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives
CZ294535B6 (cs) 2001-08-02 2005-01-12 Ústav Experimentální Botaniky Avčr Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
GB0121033D0 (en) 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
US8124625B2 (en) 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
MXPA04002243A (es) 2001-09-19 2004-06-29 Aventis Pharma Sa Compuestos quimicos.
US6677352B1 (en) 2001-09-26 2004-01-13 Yamin Wang 1,6-naphthyridine derivatives and their use to treat diabetes and related disorders
JP4459619B2 (ja) 2001-10-02 2010-04-28 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 化合物
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
AU2002359364A1 (en) 2001-11-09 2003-05-26 Enzon, Inc. Polymeric thiol-linked prodrugs employing benzyl elimination systems
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
WO2003050064A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AU2002357043B2 (en) 2001-12-06 2008-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
TW200301135A (en) 2001-12-27 2003-07-01 Otsuka Maryland Res Inst Inc Pharmaceutical compositions comprising a multifunctional phosphodiesterase inhibitor and an adenosine uptake inhibitor
AU2003211931A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
WO2003074497A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Pintex Pharmaceutical, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
ES2291628T3 (es) 2002-04-03 2008-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos triciclicos a base de tiofeno y composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos.
EP1501850A2 (en) 2002-05-06 2005-02-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
EP2045242A1 (en) 2002-08-13 2009-04-08 Shionogi&Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase
JP4190232B2 (ja) 2002-08-26 2008-12-03 富士通株式会社 機械研磨を行う方法
MXPA05003193A (es) 2002-09-27 2005-06-08 Sumitomo Pharma Compuesto de adenina novedoso y uso del mismo.
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
EA013811B1 (ru) 2002-11-21 2010-08-30 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. 2,4,6-тризамещённые пиримидины, являющиеся ингибиторами фосфотидилинозитол(pi)-3-киназы, и их применение при лечении рака
CA2507509A1 (en) 2002-11-25 2004-06-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2512000C (en) 2002-12-26 2011-08-09 Eisai Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulator
CZ294538B6 (cs) 2002-12-30 2005-01-12 Ústav Experimentální Botaniky Akademie Vědčeské Re Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
RU2233842C1 (ru) 2003-01-13 2004-08-10 Петров Владимир Иванович Производные пурина, обладающие противовирусной активностью
PE20050068A1 (es) 2003-02-06 2005-03-11 Novartis Ag 2-cianopirrolopirimidinas como inhibidores de la catepsina s
GB0304640D0 (en) 2003-02-28 2003-04-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
SE0300908D0 (sv) 2003-03-31 2003-03-31 Astrazeneca Ab Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
CA2524376A1 (en) 2003-05-05 2004-12-16 Neurogen Corporation Substituted imidazolopyrazine and triazolopyrazyne derivatives: gabaa receptor ligands
CA2528771A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Chiron Corporation Pyridino[1,2-a]pyrimidin-4-one compounds as anticancer agents
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
JP4570015B2 (ja) 2003-07-14 2010-10-27 クミアイ化学工業株式会社 ２−イソオキサゾリン誘導体及びそれを有効成分として含有する除草剤
JP2007502776A (ja) 2003-08-15 2007-02-15 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｒｔｋ阻害剤としての６−置換アニリノプリン類
CA2539548A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Conforma Therapeutics Corporation Novel heterocyclic compounds as hsp90-inhibitors
CN1856474A (zh) 2003-09-23 2006-11-01 默克公司 异喹啉钾通道抑制剂
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
EP1730148A4 (en) 2004-02-03 2009-08-19 Abbott Lab USE OF AMINOBENZOXAZOLES AS THERAPEUTIC AGENTS
EP1717238A4 (en) 2004-02-16 2008-03-05 Daiichi Seiyaku Co FUNGICIDES HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2005091857A2 (en) 2004-03-12 2005-10-06 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,6-naphthyridine and 1,8-naphthyridine derivatives and their use to treat diabetes and related disorders
CN1560035A (zh) 2004-03-12 2005-01-05 沈阳药科大学 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
JPWO2005092892A1 (ja) 2004-03-26 2008-02-14 大日本住友製薬株式会社 ８−オキソアデニン化合物
CA2563123A1 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Adenosine Therapeutics, Llc Selective antagonists of a2a adenosine receptors
CA2566609C (en) 2004-05-13 2012-06-26 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
AU2005263969A1 (en) 2004-07-22 2006-01-26 Astrazeneca Ab Fused pyrimidones useful in the treatment and the prevention of cancer
US20080293744A1 (en) 2004-08-18 2008-11-27 Astrazeneca Ab Enantiomers of Selected Fused Pyrimidones and Uses in the Treatment and Prevention of Cancer
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2584979A1 (en) 2004-10-19 2006-05-11 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indole and benzimidazole derivatives
US20080004269A1 (en) 2004-11-04 2008-01-03 Yuelian Xu Pyrazolylmethy Heteroaryl Derivatives
JP2008520744A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
JP2008520612A (ja) 2004-11-24 2008-06-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ＪＡＫ阻害剤およびＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＦＡＫまたはＲＡＦキナーゼ阻害剤のうち少なくとも１個の組合せ
WO2006089106A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
DE602006015658D1 (de) 2005-06-27 2010-09-02 Amgen Inc Entzündungshemmende arylnitrilverbindungen
FR2889192A1 (fr) 2005-07-27 2007-02-02 Cytomics Systems Sa Composes antifongiques, compositions contenant ces composes et leurs utilisations
BRPI0614801A2 (pt) 2005-08-16 2009-05-19 Genzyme Corp compostos de ligação a receptor de quimiocina
US7642270B2 (en) 2005-09-14 2010-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidine as inhibitors of c-fms kinase
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
GB0520657D0 (en) * 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
MY167260A (en) 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
EP1783114A1 (en) 2005-11-03 2007-05-09 Novartis AG N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides
DE602006018057D1 (de) 2005-11-10 2010-12-16 Chemocentryx Inc Substituierte chinolone und verwendungsverfahren
MX346183B (es) 2005-12-13 2017-03-10 Incyte Holdings Corp Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas heteroarilo-sustituidas como inhibidores de cinasas janus.
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
US20100227880A1 (en) 2006-01-25 2010-09-09 Kristjan Gudmundsson Chemical compounds
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
WO2007102392A1 (ja) 2006-03-03 2007-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Ｍｍｐ－１３選択的阻害剤
BRPI0709699A2 (pt) 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
PL2004654T3 (pl) * 2006-04-04 2013-12-31 Univ California Pochodne pirazolopirymidyny do stosowania jako antagonisty kinazy
DE102006029074A1 (de) * 2006-06-22 2007-12-27 Friedrich-Schiller-Universität Jena 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe
EP2037905B1 (en) 2006-06-23 2013-05-01 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
EP2044086A2 (en) 2006-06-30 2009-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiazolopyrimidine modulators of trpv1
US20080009508A1 (en) 2006-07-10 2008-01-10 Lucie Szucova 6,9-Disubstituted Purine Derivatives And Their Use For Treating Skin
WO2008006540A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Participations Ag Triazolopyridine derivatives as herbicides
HUE035116T2 (hu) 2006-08-08 2018-05-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PI3K inhibitor pirimidinszármazékok és alkalmazásuk
CN103641829A (zh) 2006-08-30 2014-03-19 塞尔佐姆有限公司 作为激酶抑制剂的三唑衍生物
WO2008032033A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
EP1972631A1 (en) 2007-03-23 2008-09-24 Novartis AG Imidazopyridazines as PI3K lipid kinase inhibitors
WO2008055013A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8 - dihydro - pyrido - pyrimidines as inhibitors of c-fms kinase
US20100216820A1 (en) 2006-11-13 2010-08-26 White Stephen L Thienopyrimidiones for treatment of inflammatory disorders and cancers
DK3034075T3 (en) 2006-11-22 2018-10-22 Incyte Holdings Corp IMIDAZOTRIAZINES AND IMIDAZOPYRIMIDINES AS KINASEI INHIBITORS
CA2672960A1 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
KR101129861B1 (ko) 2006-12-29 2012-04-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 아자스피로 유도체
TW200838539A (en) 2007-02-05 2008-10-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridopyrimidinone compounds useful in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
US20090047246A1 (en) 2007-02-12 2009-02-19 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
TW200902018A (en) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
US20080233127A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors
WO2008118454A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. Derivatives of quinoline or benzopyrazine and their uses for the treatment of (inter alia) inflammatory diseases, autoimmune diseases or various kinds of cancer
AU2008231304B2 (en) 2007-03-23 2011-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
AU2008266856A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
EA024359B1 (ru) 2007-06-29 2016-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7
EP2190466A4 (en) 2007-08-10 2011-12-21 Burnham Inst Medical Research Tissue-specific alkaline phosphatase (TNAP) activators and their use
JP2009076865A (ja) 2007-08-29 2009-04-09 Fujifilm Corp 有機電界発光素子
WO2009026701A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Methylgene Inc. Sirtuin inhibitors
WO2009034386A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Astrazeneca Ab Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796
JP2009080233A (ja) 2007-09-26 2009-04-16 Kyocera Mita Corp 電子写真感光体
CZ300774B6 (cs) 2007-10-05 2009-08-05 Univerzita Palackého Substituované 6-(alkylbenzylamino)purinové deriváty pro použití jako antagonisté cytokininových receptoru a prípravky obsahující tyto slouceniny
JP2011503103A (ja) 2007-11-07 2011-01-27 フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド タンパク質輸送の調節方法
WO2009063235A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Astrazeneca Ab Derivatives of 1,9-dihydro-6h-purin-6-one and uses thereof-018
JP2009120686A (ja) 2007-11-14 2009-06-04 Toyo Ink Mfg Co Ltd 光重合開始剤、重合性組成物、および重合物の製造方法。
CA2710194C (en) 2007-12-19 2014-04-22 Amgen Inc. Inhibitors of p13 kinase
CN101945871A (zh) 2007-12-21 2011-01-12 惠氏有限责任公司 咪唑并[1，2-a]吡啶化合物
WO2009081105A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Ucb Pharma S.A. Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009082845A1 (en) 2007-12-28 2009-07-09 Topharman Shanghai Co., Ltd. N-{1-[3-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinyl)benzenesulfonyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}butyramide, the preparation method and use thereof
US7960397B2 (en) 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
NZ586642A (en) 2008-01-11 2012-04-27 Natco Pharma Ltd Novel pyrazolo [3, 4 -d] pyrimidine derivatives as anti -cancer agents
US9089572B2 (en) 2008-01-17 2015-07-28 California Institute Of Technology Inhibitors of p97
EP2252616B1 (en) 2008-01-30 2014-07-23 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use
WO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2009-10-22 塩野義製薬株式会社 Ｐ１３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
WO2009140215A2 (en) 2008-05-11 2009-11-19 Geraghty, Erin Method for treating drug-resistant bacterial and other infections with clioquinol, phanquinone, and related compounds
EP2300005A4 (en) 2008-05-28 2011-07-13 Us Of America As Represented By The Secretary Of The Army On Behalf Of U S Army Medical Res And Mate Small-molecule inhibitors of botulinum neurotoxins
EP2303859A4 (en) 2008-06-20 2012-08-22 Metabolex Inc ARYL GPR119 AGONISTS AND USES THEREOF
US8026271B2 (en) 2008-07-11 2011-09-27 National Health Research Institutes Formulations of indol-3-yl-2-oxoacetamide compounds
WO2010018458A2 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Crystalgenomics, Inc. Phenol derivatives and methods of use thereof
CA2738429C (en) * 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
NZ611764A (en) 2008-11-13 2015-01-30 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
CA2747784C (en) 2008-12-24 2018-07-31 Bial - Portela & Ca, S.A. Imidazole compounds for use as enzyme inhibitors
EP2387575B1 (en) 2009-01-15 2013-09-04 Anvyl, LLC Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
EP2396315B1 (en) 2009-02-13 2016-08-31 UCB Biopharma SPRL Quinoline derivatives as pi3k kinase inhibitors
US8497276B2 (en) 2009-03-31 2013-07-30 Arqule, Inc. Substituted indolo-piperidine compounds
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
EA201101507A1 (ru) 2009-04-20 2012-05-30 Гилеад Калистога Ллс. Способы лечения солидных опухолей
WO2010127208A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5775070B2 (ja) 2009-05-22 2015-09-09 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体
SG176986A1 (en) * 2009-06-25 2012-02-28 Amgen Inc Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
WO2010151735A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
MX2011013816A (es) 2009-06-29 2012-04-11 Incyte Corp Pirimidinonas como inhibidores de pi3k.
IN2012DN00471A (ja) 2009-06-29 2015-06-05 Agios Pharmaceuticals Inc
FR2947269B1 (fr) 2009-06-29 2013-01-18 Sanofi Aventis Nouveaux composes anticancereux
WO2011011550A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders with pi3k inhibitors
WO2011025889A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited HEXAHYDROOXAZINOPTERINE COMPOUNDS FOR USE AS mTOR INHIBITORS
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR20120102601A (ko) 2009-10-20 2012-09-18 셀좀 리미티드 Ｊａｋ 저해제로서의 헤테로시클릴 피라졸로피리미딘 유사체
US8507507B2 (en) 2009-10-22 2013-08-13 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
EA036876B1 (ru) * 2009-11-05 2020-12-30 Ризен Фармасьютикалз С.А. Ингибиторы pi3k киназы
CN102695708B (zh) 2009-11-10 2014-10-15 辉瑞大药厂 N1-吡唑并螺酮乙酰辅酶a羧化酶抑制剂
WO2011058113A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2011058111A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Aminopurine derivatives as kinase inhibitors
WO2011069294A1 (zh) 2009-12-10 2011-06-16 中国医学科学院药物研究所 N6-取代腺苷衍生物和n6-取代腺嘌呤衍生物及其用途
AR079529A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Incyte Corp Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
EP2513109A1 (en) 2009-12-18 2012-10-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
KR101740085B1 (ko) * 2009-12-23 2017-05-25 메디시스 파마수티컬 코포레인션 히스타민 ｈ４ 수용체 길항제로서의 아미노알킬피리미딘 유도체
JP2011136925A (ja) 2009-12-28 2011-07-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 含窒素二環性化合物
WO2011085084A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Dow Agrosciences Llc THIAZOLO[5,4-d] PYRIMIDINES AND THEIR USE AS AGROCHEMICALS
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
JP2013522353A (ja) 2010-03-22 2013-06-13 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． ピリミジンオン誘導体を含む医薬組成物
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
JP2013528228A (ja) 2010-06-11 2013-07-08 ギリアード カリストガ エルエルシー キナゾリノン化合物による選択した患者における血液系障害を処置する方法
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
US8759371B2 (en) 2010-07-01 2014-06-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
AU2011272853A1 (en) 2010-07-01 2013-01-10 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of PI3K activity
EP2588469A1 (en) 2010-07-02 2013-05-08 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
WO2012040634A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Gilead Calistoga Llc Atropisomers of pi3k-inhibiting compounds
AU2011323243A1 (en) 2010-11-04 2013-05-23 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013543000A (ja) 2010-11-17 2013-11-28 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
CA2818545C (en) 2010-11-19 2019-04-16 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
JP2014503528A (ja) 2010-12-14 2014-02-13 エレクトロプホレトイクス リミテッド カゼインキナーゼ１δ（ＣＫ１δ）阻害剤及びタウオパチーなどの神経変性疾患の治療におけるその使用
CA2822070C (en) 2010-12-20 2019-09-17 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
MX2013007261A (es) 2010-12-23 2013-11-04 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
KR20180080358A (ko) 2011-01-10 2018-07-11 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀린온 및 이의 고체 형태의 제조 방법
ES2734878T3 (es) 2011-02-01 2019-12-12 Univ Illinois Derivados de N-hidroxibenzamida como inhibidores de HDAC y métodos terapéuticos que utilizan los mismos
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
CA2839767A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
DK2751109T3 (en) 2011-09-02 2017-01-23 Incyte Holdings Corp HETEROCYCLYLAMINES AS PI3K INHIBITORS
AU2012318580A1 (en) 2011-10-04 2014-05-22 Gilead Calistoga Llc Novel quinoxaline inhibitors of PI3K
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
MX2015005428A (es) 2012-11-01 2015-07-21 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak).
TW202214254A (zh) 2013-03-01 2022-04-16 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
JP6777398B2 (ja) 2013-03-15 2020-10-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 薬剤を調製するための方法と中間体
LT3786162T (lt) 2013-05-17 2023-11-27 Incyte Holdings Corporation Bipirazolo darinia kaip jak inhibitoriai
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
AR103297A1 (es) 2014-12-30 2017-05-03 Forma Therapeutics Inc Pirrolo y pirazolopirimidinas como inhibidores de la proteasa 7 específica de ubiquitina
RS63963B1 (sr) 2015-02-27 2023-03-31 Incyte Holdings Corp Postupak pripreme pi3k inhibitora
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US20160362424A1 (en) 2015-05-11 2016-12-15 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
AU2019277560A1 (en) 2018-06-01 2020-12-10 Incyte Corporation Dosing regimen for the treatment of PI3K related disorders

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10829502B2 (en) 2009-06-29 2020-11-10 Incyte Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
US11401280B2 (en) 2009-06-29 2022-08-02 Incyte Holdings Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
JP2019011375A (ja) * 2011-09-02 2019-01-24 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP2019194266A (ja) * 2011-09-02 2019-11-07 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
US10646492B2 (en) 2011-09-02 2020-05-12 Incyte Corporation Heterocyclylamines as PI3K inhibitors
JP7038685B2 (ja) 2011-09-02 2022-03-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイション Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
US11433071B2 (en) 2011-09-02 2022-09-06 Incyte Corporation Heterocyclylamines as PI3K inhibitors
US11819505B2 (en) 2011-09-02 2023-11-21 Incyte Corporation Heterocyclylamines as PI3K inhibitors
US11130767B2 (en) 2014-06-11 2021-09-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
US11999751B2 (en) 2014-06-11 2024-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
US11084822B2 (en) 2015-02-27 2021-08-10 Incyte Corporation Salts and processes of preparing a PI3K inhibitor
US12024522B2 (en) 2015-02-27 2024-07-02 Incyte Corporation Salts and processes of preparing a PI3K inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
PL2751109T3 (pl) 2017-06-30
ES2616477T3 (es) 2017-06-13
EP2751109A1 (en) 2014-07-09
CN106986867B (zh) 2019-06-28
EP2751109B1 (en) 2016-11-30
EP3513793B1 (en) 2021-03-10
AR087760A1 (es) 2014-04-16
AU2019201423A1 (en) 2019-03-21
EA028890B1 (ru) 2018-01-31
PT3513793T (pt) 2021-05-10
MY179332A (en) 2020-11-04
NZ765458A (en) 2021-10-29
US20170340641A1 (en) 2017-11-30
JP2019011375A (ja) 2019-01-24
PH12017501766A1 (en) 2018-10-29
AU2021200266B2 (en) 2022-09-29
HK1199644A1 (en) 2015-07-10
US10376513B2 (en) 2019-08-13
PT2751109T (pt) 2017-03-06
IL314671A (en) 2024-10-01
CY1124168T1 (el) 2022-05-27
HUE053953T2 (hu) 2021-08-30
HUE030869T2 (en) 2017-06-28
US20240216377A1 (en) 2024-07-04
IL252184A0 (en) 2017-07-31
IL284539B2 (en) 2023-06-01
RS61761B1 (sr) 2021-05-31
DK2751109T3 (en) 2017-01-23
NZ717505A (en) 2017-10-27
ZA201904877B (en) 2022-11-30
US11433071B2 (en) 2022-09-06
KR102030609B1 (ko) 2019-10-11
IL299533A (en) 2023-02-01
CY1118679T1 (el) 2017-07-12
AU2022291574A1 (en) 2023-02-02
LT3513793T (lt) 2021-06-10
KR102507287B1 (ko) 2023-03-07
TW201313715A (zh) 2013-04-01
EP3196202A1 (en) 2017-07-26
US10646492B2 (en) 2020-05-12
BR112014004971A8 (pt) 2019-11-05
NZ769326A (en) 2022-07-01
EP3196202B1 (en) 2019-02-27
TWI717002B (zh) 2021-01-21
RS58817B1 (sr) 2019-07-31
US20190298724A1 (en) 2019-10-03
IL231239A0 (en) 2014-04-30
US11819505B2 (en) 2023-11-21
AU2019201423B2 (en) 2020-10-22
PE20141726A1 (es) 2014-11-26
JP6266743B2 (ja) 2018-01-24
JP7038685B2 (ja) 2022-03-18
TWI648277B (zh) 2019-01-21
AU2017206260A1 (en) 2017-08-10
PL3196202T3 (pl) 2019-09-30
TWI543980B (zh) 2016-08-01
US20130059835A1 (en) 2013-03-07
EP3888657A1 (en) 2021-10-06
JP2019194266A (ja) 2019-11-07
IL284539A (en) 2021-08-31
NZ621991A (en) 2016-07-29
IL273079A (en) 2020-04-30
UA121539C2 (uk) 2020-06-25
JP2017052805A (ja) 2017-03-16
NZ751428A (en) 2020-11-27
MX2014002360A (es) 2014-04-25
EA201791929A1 (ru) 2018-04-30
MX360262B (es) 2018-10-26
JP2023184724A (ja) 2023-12-28
KR20230038593A (ko) 2023-03-20
HRP20210627T1 (hr) 2021-05-28
AU2012301721A1 (en) 2014-03-20
ECSP14013274A (es) 2014-04-30
IL273079B (en) 2021-07-29
US20160024117A1 (en) 2016-01-28
BR122019020716B1 (pt) 2021-02-17
ME02595B (me) 2017-06-20
KR20140082680A (ko) 2014-07-02
TW201833115A (zh) 2018-09-16
IL252184B (en) 2019-01-31
TW202118765A (zh) 2021-05-16
KR102131612B1 (ko) 2020-07-08
AU2012301721B2 (en) 2017-08-10
SG11201400232WA (en) 2014-03-28
PE20181272A1 (es) 2018-08-03
KR102249236B1 (ko) 2021-05-10
CA2846652C (en) 2019-11-05
JP2022034029A (ja) 2022-03-02
CN106986867A (zh) 2017-07-28
TW201942119A (zh) 2019-11-01
HRP20190824T1 (hr) 2019-07-12
CA2846652A1 (en) 2013-03-07
CO6910199A2 (es) 2014-03-31
ES2722524T3 (es) 2019-08-13
JP6574039B2 (ja) 2019-09-11
JP6263591B2 (ja) 2018-01-17
SI2751109T1 (sl) 2017-03-31
TWI619714B (zh) 2018-04-01
HRP20170285T1 (hr) 2017-04-21
SG10201912484RA (en) 2020-02-27
AU2017206260B2 (en) 2019-02-14
CN104024253A (zh) 2014-09-03
KR20190122801A (ko) 2019-10-30
IL299533B1 (en) 2024-09-01
SMT201700111B (it) 2017-03-08
US20160022685A1 (en) 2016-01-28
SG10201601589QA (en) 2016-04-28
TWI673272B (zh) 2019-10-01
IL257576A (en) 2018-04-30
SI3513793T1 (sl) 2021-07-30
US20190134040A1 (en) 2019-05-09
RS55737B1 (sr) 2017-07-31
PT3196202T (pt) 2019-05-31
JP2014527959A (ja) 2014-10-23
KR20190045381A (ko) 2019-05-02
TWI765515B (zh) 2022-05-21
MX2020004502A (es) 2022-01-20
US10092570B2 (en) 2018-10-09
US9199982B2 (en) 2015-12-01
JP7384891B2 (ja) 2023-11-21
KR101982475B1 (ko) 2019-05-27
DK3513793T3 (da) 2021-04-26
TW201917128A (zh) 2019-05-01
PL3513793T3 (pl) 2021-09-20
BR112014004971B1 (pt) 2021-02-09
NZ735378A (en) 2019-04-26
PH12017501766B1 (en) 2018-10-29
ME03397B (me) 2020-01-20
WO2013033569A1 (en) 2013-03-07
CL2014000517A1 (es) 2014-08-22
EA033646B1 (ru) 2019-11-13
TW201639842A (zh) 2016-11-16
JP6067709B2 (ja) 2017-01-25
BR112014004971A2 (pt) 2017-03-21
LT3196202T (lt) 2019-07-10
ES2873001T3 (es) 2021-11-03
HUE043703T2 (hu) 2019-09-30
IL231239A (en) 2017-05-29
CR20180293A (es) 2018-09-19
LT2751109T (lt) 2017-02-27
IL257576B (en) 2020-07-30
JP2017019851A (ja) 2017-01-26
EA201490541A1 (ru) 2014-08-29
US9730939B2 (en) 2017-08-15
JP2018044008A (ja) 2018-03-22
PH12019502246A1 (en) 2021-02-22
US9707233B2 (en) 2017-07-18
US20200323858A1 (en) 2020-10-15
SI3196202T1 (sl) 2019-05-31
CR20140111A (es) 2014-06-10
KR20220035265A (ko) 2022-03-21
EP3513793A1 (en) 2019-07-24
US20230121440A1 (en) 2023-04-20
AU2021200266A1 (en) 2021-03-18
KR20210054022A (ko) 2021-05-12
KR20200084905A (ko) 2020-07-13
DK3196202T3 (da) 2019-05-13
KR102371532B1 (ko) 2022-03-07
CY1121651T1 (el) 2020-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6427257B2 (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
AU2022218495B2 (en) USE OF PYRAZOLOPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PI3Kδ RELATED DISORDERS
NZ751428B2 (en) Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
NZ765458B2 (en) Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
NZ735378B2 (en) Heterocyclylamines as pi3k inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180118

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180118

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180215

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20181002

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20181026

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6427257

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250