UA123785C2 - Сполуки піролотриазину як інгібітори tam - Google Patents
Сполуки піролотриазину як інгібітори tam Download PDFInfo
- Publication number
- UA123785C2 UA123785C2 UAA201810566A UAA201810566A UA123785C2 UA 123785 C2 UA123785 C2 UA 123785C2 UA A201810566 A UAA201810566 A UA A201810566A UA A201810566 A UAA201810566 A UA A201810566A UA 123785 C2 UA123785 C2 UA 123785C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- carboxamide
- alkyl
- independently selected
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 65
- 150000003921 pyrrolotriazines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 257
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 81
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 41
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 420
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 259
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 258
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 226
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 185
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 155
- -1 aminosulfonylamino Chemical group 0.000 claims description 143
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 138
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 135
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 133
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 128
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 93
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 90
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 90
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 89
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 84
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 66
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 51
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 37
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 31
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 30
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 24
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 23
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 18
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 241000202943 Hernandia sonora Species 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 claims description 5
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 claims description 5
- 241000343235 Maso Species 0.000 claims description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 claims description 4
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- YJWDKWRVFJZBCJ-QVJDATKISA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a,9-dihydroxy-3-methylspiro[1,2,4,5,7a,13-hexahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-6,2'-1,3-dihydroindene]-7-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(C([C@@H]1O2)=O)C[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4C YJWDKWRVFJZBCJ-QVJDATKISA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 13
- DRTXZVKLCLAGOR-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-pyridin-1-yl)pyridine Chemical compound C1C=CC=CN1C1=CC=CN=C1 DRTXZVKLCLAGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N alpha,beta-Dipyridyl Natural products N1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SWZCRBJUHYKUDR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydroquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CCC2CC(C(=O)N)CNC2=C1 SWZCRBJUHYKUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TZPWGEDGSOVSGS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-1-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound CC(C)N1C=C(C(N)=O)C(=O)NC1=O TZPWGEDGSOVSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QFXAYLJEIJWKJR-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=O)N)=CC=CN1C1=CC=CC=C1 QFXAYLJEIJWKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZOASXQOBMGNJRP-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2,6-dihydro-1H-pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1CNCC(=C1)C(=O)N ZOASXQOBMGNJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- ROQVOFOSAMWJMS-UHFFFAOYSA-N COCC(N(C1=CC=CC=C1)C(C(C(N)=O)=C1)=O)=C1Br Chemical compound COCC(N(C1=CC=CC=C1)C(C(C(N)=O)=C1)=O)=C1Br ROQVOFOSAMWJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 91
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 28
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 27
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 27
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 26
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 25
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 22
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 14
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 12
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 11
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 9
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 8
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 8
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 8
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 7
- 210000005266 circulating tumour cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 6
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- AUMQUQJTKCJMPA-UHFFFAOYSA-N 1,6,7,8-tetrahydroquinoline-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1CCCC2=O AUMQUQJTKCJMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGTNSFBYQMPTOK-VWLOTQADSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-[(1s)-1-cyclohexyl-2-(cyclohexylamino)-2-oxoethyl]benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound N1([C@@H](C2CCCCC2)C(=O)NC2CCCCC2)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BGTNSFBYQMPTOK-VWLOTQADSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 101710058551 RO-1 Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004089 sulfido group Chemical group [S-]* 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZIUUMKHZYUTZPC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-[2-(methylaminomethyl)phenyl]sulfanylbenzonitrile Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C#N)C=C1N ZIUUMKHZYUTZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZANPJXNYBVVNSD-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)C=C1 ZANPJXNYBVVNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000730643 Homo sapiens Zinc finger protein PLAGL1 Proteins 0.000 description 3
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100032570 Zinc finger protein PLAGL1 Human genes 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000006028 immune-suppresssive effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 3
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- YHVILACXPAMVGO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(=O)O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=C(F)C=C1 YHVILACXPAMVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLMNWVXAEGUVNY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)C=C1F FLMNWVXAEGUVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 2
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 241001191009 Gymnomyza Species 0.000 description 2
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 2
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100293885 Mus musculus Ndrg1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 2
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- IFKYSXAGKBJVBO-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-fluorophenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)OC)=O IFKYSXAGKBJVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMYPFXMZSPVINW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-1-phenylpyridine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OC)=CC=CN1C1=CC=CC=C1 XMYPFXMZSPVINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SILBTMNCGYLTOK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1O SILBTMNCGYLTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 210000004479 myeloid suppressor cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 2
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HLXGRHNZZSMNRX-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3,5-dimethylanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC(C)=CC(C)=C1 HLXGRHNZZSMNRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-6-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl]oxy]-2-propanol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SADZXBZFMGZHNM-MGBGTMOVSA-N (2R)-2-[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-[2-(pyrazin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1Cl)OCCN2CCN(CC2)C)C3=C(SC4=NC=NC(=C34)O[C@H](CC5=CC=CC=C5OCC6=NC=CN=C6)C(=O)O)C7=CC=C(C=C7)F SADZXBZFMGZHNM-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- ZZJLMZYUGLJBSO-LAEOZQHASA-N (3R,4S)-3-amino-1-[(2S)-2-aminopropanoyl]-4-(3-boronopropyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound N[C@]1(CN(C[C@@H]1CCCB(O)O)C([C@H](C)N)=O)C(=O)O ZZJLMZYUGLJBSO-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical class C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPJGHIVGAOVUAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(=O)O)=CC=CN1C1=CC=C(F)C=C1 WPJGHIVGAOVUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUXBAQFXTYJBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(=O)O)=CC=CN1CC1=CC=CC=C1 JMUXBAQFXTYJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFAQSHLYVFQOJM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C=CC=C(C(O)=O)C1=O DFAQSHLYVFQOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMVRFXDBRYXFQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 SQMVRFXDBRYXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWNTNFZAGSJAX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyridin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CN1C1=CC=CC=C1 HQWNTNFZAGSJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSRXSTWSTZYXCK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-3-pyridin-2-ylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C)(C)N1C(N(C(C=C1)=O)C1=NC=CC=C1)=O WSRXSTWSTZYXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical compound C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSGEBYQRMBTGS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-dihydro-2h-pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCOCC1 DOSGEBYQRMBTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IXDWSPYXCCAUAW-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1-phenylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(=O)O)=CC=CN1C1=CC=CC=C1 IXDWSPYXCCAUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SUPXSFXAMJPEPH-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2NC=CC2=N1 SUPXSFXAMJPEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100020724 Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 101150070189 CIN3 gene Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100346155 Caenorhabditis elegans oma-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N E-3810 free base Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=CC=1OC(C1=CC=2OC)=CC=NC1=CC=2OCC1(N)CC1 CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 102000050554 Eph Family Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008815 Eph receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100031982 Ephrin type-B receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101000785414 Homo sapiens Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001064458 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 241000861223 Issus Species 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 230000005723 MEK inhibition Effects 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- 241000894339 Matucare virus Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- WJXSXWBOZMVFPJ-NENRSDFPSA-N N-[(2R,3R,4R,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-methoxy-2,4-dimethyloxan-3-yl]-N-methylacetamide Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](N(C)C(C)=O)[C@@](C)(O)[C@@H]1O WJXSXWBOZMVFPJ-NENRSDFPSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150078171 OSH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101000806171 Oryctolagus cuniculus Dehydrogenase/reductase SDR family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000771623 Parrya Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003274 Sertoli cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000033749 Small cell carcinoma of the bladder Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108091005729 TAM receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091077436 Tam family Proteins 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005218 alkyleneheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 201000009480 botryoid rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000275904 brauner Senf Species 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002142 breast rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N chembl522892 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical class CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 1
- PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N edoxaban tosylate hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical class CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N gamma-butyrolactam Natural products O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229950004697 lasinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229950005339 lobucavir Drugs 0.000 description 1
- KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N lodenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@@H]1F KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N 0.000 description 1
- 229950003557 lodenosine Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229950004231 lucitanib Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- VIVCGYDDWOTFTB-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dioxo-7,8-dihydro-6h-chromene-3-carboxylate Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=C(C(=O)OC)C(=O)O2 VIVCGYDDWOTFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002221 methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical class O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005769 pilaralisib Drugs 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CC[14CH2]N1 HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000003091 serenic agent Substances 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-6-[[(2s)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950005976 tivantinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N triazin-4-amine Chemical compound N=C1C=CN=NN1 QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical class [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 201000007710 urinary bladder small cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Ця заявка стосується сполук Формули I: I або їх фармацевтично прийнятних солей, які є інгібіторами ТАМ-кіназ, придатних для лікування таких розладів, як рак. 347
Description
Н
М сув -К-Х
МН сус Т
М" отру в:
А от-йЙ
ВМ в' або їх фармацевтично прийнятних солей, які є інгібіторами ТАМ-кіназ, придатних для лікування таких розладів, як рак. й
В
МН с ри М в 2 Су о
МУ т р-
Ак вм в!
Ця заявка заявляє пріоритет за попередніми заявкам на патент США Мо 62/314066, поданою 28 березня 2016; 62/362934, поданою 15 липня 2016; 62/438750, поданою 23 грудня 2016; повний зміст яких включено до цього документу шляхом посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Ця заявка стосується інгібіторів піролотриазину ТАМ-кіназ і в одному варіанті здійснення винаходу інгібіторів АХІ і МЕК-кіназ, які придатні для лікування таких розладів, як рак, а також споріднених до них фармацевтичних композицій.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Рецепторні тирозинкінази (КТК) є білками клітинної поверхні, які передають сигнали з позаклітинного середовища до ядра і цитоплазми клітини для регулювання клітинних подій, таких як виживання, ріст, проліферація, диференціювання, адгезія і міграція.
Підродина ТАМ складається з трьох КТК, включаючи Туго3, АХІ. і Мег (Станат еї аї., 2014,
Маїшге Веміємв Сапсег 14, 769-785; І іІподег єї аї., 2008, Адмапсез іп Сапсег Везєагсі 100, 35-83).
ТАМ-кінази характеризуються позаклітинним ліганд-зв'язуючим доменом, що складається з двох імуноглобуліноподібних доменів і двох доменів фібронектину ІЇЇ типу. Для лігандів ТАМ були ідентифіковані два ліганди, специфічний для росту 6 (САБЗБб) і білок 5 (РКО51). СА5б може зв'язуватися з і активувати всі три кінази ТАМ, тоді як РКО51 є лігандом для Мег і ТугоЗ (Стапат еї аї., 2014, Маштге геміемує Сапсег 14, 769-785).
АХІ (також відомий як СРО, АКК, ОТК11 і ТУКО7) був спочатку ідентифікований як трансформуючий ген з ДНК пацієнтів з хронічним мієлолейкозом (О'Вгуап еї аї., 1991, Мо! Сеї!
Віо! 11, 5016-5031; Станат сеї а!., 2014, Майшге Неміемв Сапсег 14, 769-785; І іпдег єї а!., 2008,
Адуапсез іп Сапсег ЮНезєатси 100, 35-83). (САБб зв'язується з АХІ і індукує наступне аутофосфорилювання і активацію тирозинкінази АХІ. АХІ активує декілька низхідних сигнальних шляхів, включаючи РІЗК-АКІ, Наї-МАРК, РІ С-РКС (РЕепеугоїез вї аї!., 2014, МоіІєсшаг
Сапсег Тнегарешіісв 13, 2141-2148; І іпдег єї аі., 2008, Адмапсез іп Сапсег Везвєагсі 100, 35-83).
МЕР (також відомий як МЕКТК, ЕМК, КУК, КРЗ8, МУК і ТУКО12) був спочатку ідентифікований як фосфо-білок з бібліотеки лімфобластоїдної експресії (Ссгапат еї аї., 1995,
Опсодепе 10, 2349-2359; Станат еї аї., 2014, Мате Немівежв Сапсег 14, 769-785; І Іпдег еї аї., 2008, Адмапсев іп Сапсег Везеагси 100, 35-83). Обидва СА5Бб і РКО5І1 можуть зв'язуватися з
Зо Мег і індукувати фосфорилювання і активацію Мег-кінази (І ем єї аі., 2014). Подібно до АХІ. активація МЕК також передає низхідні сигнальні шляхи, включаючи РІЗК-АКІ і Каї-МАРК (І іпдег еї а!., 2008, Адмапсез іп Сапсег Незеєагсі 100, 35-83).
ТУКОЗ (також відомий як ОТК, ЗКУ, Е5Е, ВКТ, ТІЕР, ЕТК2) був спочатку ідентифікований за допомогою дослідження клонування на основі ПЛР (і аї єї аї., Мейгоп 6, 691-70, 1991; Стапат єї аІ,, 2014, Майте Неміемв Сапсег 14, 769-785; І іпдег єї аї., 2008, Адмапсез іп Сапсег Везвєагсп 100, 35-83). Обидва ліганди, СА5б і РКОБ51, можуть зв'язуватися з і активувати ТУКОЗ. Хоча сигнальні шляхи після активації ТУКОЗ найменш вивчені серед КТК ТАМ, видається, що задіяні як шляхи РІЗК-АКІ, так і Каг-МАРК (Гіпдег єї а!., 2008, Адмапсез іп Сапсег Везвєагсі 100, 35-83).
Знайдено, що АХІ., МЕК і ТУКОЗ надмірно експресуються у ракових клітинах.
Відповідно, існує необхідність у сполуках і способах їх застосування для модуляції ТАМ- кіназ при лікуванні раку.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
В одному аспекті ця заявка стосується сполук Формули І: й
МН с7 мУре 2 бу Щ
Мр р-
А м-й дм | В! або її фармацевтично прийнятної солі, де змінні КК", 82, ВЗ, Сус ії Сув знаходяться у відповідності з визначеннями у цьому документі.
У цій заявці додатково запропоновані композиції, що містять сполуку, описану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У цій заявці також запропоновані способи інгібування ТАМ кіназ, і в одному варіанті здійснення винаходу способи інгібування АХІ і МЕК кіназ включають приведення у контакт однієї або більше ТАМ кіназ з описаною у цьому документі сполукою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У цій заявці також запропонована описана у цьому документі сполука або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування за будь-яким зі способів, описаних у цьому документі.
У цій заявці додатково запропоновано використання описаної у цьому документі сполуки або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для застосування будь-яким зі способів, описаних у цьому документі.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У заявці запропоновано, серед іншого, сполука Формули І: й
МН ст Ура 2 Су ій
С - р2
А п-йЙ в м -
Ї або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
В'являє собою А"-А2-АЗ-ДА;
В? являє собою НН, галоген, СМ, Сі алкіл, Сі галогеналкіл, Сі алкокси, Сті-4 галогеналкокси, ціано-С:-з алкіл або С:-валкоксиалкіл;
ВЗ являє собою Н, галоген, СМ, Сі-в алкіл, Сі-є галогеналкіл, ОВа, 582, С(О)МА-ВУ, МАгВУ,
МАС(О)В?, МАУ5(О)28? або 5(0)2Н2; де вказані Сі-є алкіл і Сі-є галогеналкіл необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОКаг, 582, С(О)МАгНУ,
МмАгАУ, МАгС(О)Ве, МАБ(О)2Ве, (0282, МАгС(О)ОВаг, МАгС(О)МАеВеУ, МАг(О)2МАеВЯ ї Сувз;
А! вибраний зі зв'язку, Су", -У-, -С1-3з алкілен-, -С1-з алкілен-у-, -У-С1-з алкілен- і -С1-2 алкілен-х-С1-2 алкілен-; причому вказані алкіленові групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, Сі-з алкілу, Сі-з алкокси, Сі-з галогеналкілу, С:-з галогеналкокси, аміно, С.-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно;
Аг? вибраний зі зв'язку, Су", -У-, -С13 алкілен-, -С1-з алкілен-у-, -М-С1-з алкілен- і -С1-2 алкілен-х-С1-2 алкілен-; причому вказані алкіленові групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, Сі-з алкілу, Сі-з алкокси, Сі-з галогеналкілу, С:-з галогеналкокси, аміно, С.-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно;
АЗ вибраний зі зв'язку, Су", -У-, -01.3 алкілен-, -С1-з алкілен-у-, -М-С1-з алкілен- і -С1-2 алкілен-х-С1-2 алкілен-; причому вказані алкіленові групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, Сі-з алкілу, Сі-з алкокси, Сі-з галогеналкілу, С:-з галогеналкокси, аміно, С.-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно;
ВА являє собою Н, Св алкіл, С.:-є галогеналкіл, галоген, Сз-є циклоалкіл, СМ, МО», ОВе!, 582,
С(О)В", С(О)МмАевЯ, С(0)ОВа, ОС)", ОоС(О)МАеАЯ, МАСА, МАСОВУ, МА"О(О)В,
МАО) Ва!, 0 МАСО(О)МАЄАЯ, 0 сб(-МАеАР, 0 сб(-МАе МАЯ, 0 МАО(-МАе)МАеВЯ,
МАО(О)ВР, МА 5(О28", МАВ(О)2МАе В, (ОВ, (ОМА ВУ, 5(0)28! або 5(О)2МВ ВУ; де вказані Сі-є алкіл або С:-6є галогеналкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КК";
У являє собою О, 5, (0), 5(0)2, С(О), С(О)МВ!, МАС(О), МАС(О)МВ!, МА5(О)2МВ, 5(О)2МВІ,
МА(О)» або МА; кожний Р! незалежно вибраний з Н і С: -залкілу;
Сум являє собою Сз-; циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно 5О вибраними з В"; кожний В" незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-в алкілу, С:і-єв галогеналкілу, С1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно;
Су? являє собою Сз; циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ве; кожний 22 незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-в алкілу, С:і-єв галогеналкілу, С1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно;
Су являє собою Сз-7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В; кожний КЗ незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сч1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно;
Сбутз являє собою Сз- циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КУ;
Суб являє собою фенілен або 5-6 членний гетероарилен; причому 5-6 членний гетероарилен має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1 або 2 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; і при цьому фенілен і 5-6 членний гетероарилен, кожний, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ВС; кожний КО незалежно вибраний з ОН, СМ, галогену, С:-4 алкілу, С:і-з галогеналкілу, С1-4 алкокси, С:-з галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, аміно, Сі-4 алкіламіно, ди(С:-4 алкіл)аміно, Сі-4 алкілсульфінілу, С1-4 алкілсульфонілу, карбамілу, Сі. алкілкарбамілу, ди(С1-4 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-4 алкілкарбонілу, Сі-4 алкоксикарбонілу, С:-4 алкілкарбоніламіно,
Сі 0 алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі алкіламіносульфонілу і ди(Сі-4 алкіллуаміносульфонілу;
Сув являє собою Сз-1о циклоалкіл або 4-10 членний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю Сз-о циклоалкілу і 4-10 членного гетероциклоалкілу бо заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; і при цьому Сз-1о циклоалкіл і 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ; або
Сув являє собою 6-10 членний арил або 5-10 членний гетероарил; причому 5-10 членний гетероарил має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при цьому: (а) щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10 членного гетероарилу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; або (Б) 6-10 членний арил або 5-10 членний гетероарил заміщений галогеном, СМ, МО», ОН, 582, С(0)ВР2, С(О)МАеВЯ, С(0ОВНаг, ОС(О)Вег,
ОосС(О)МАгяг, МАсгвнеЯг, МАгОВЯг, МАгО(О)ВР, МмАгО()ОВаг, МАгО(О)МАВЯг, МА(О)Вег,
МмАгВ(О)2вг, МАВ(О2»МАвВЯг, (0), Б(О)МАІНЯг, (022 ї 5(О)2МАегег; і при тому, що 6- 10 членний арил або 5-10 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Р8; кожний В? незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкінілу, Сі-є галогеналкілу, Сз-6 циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ,
На, ЩО), С(О)МАвВе?, С(О)ОВег, ОС(О)В, ОС(ОМАВег, МАВ, МАгОВУ, МАО(О)Ве,
МАгО(О0Наг, МАС(О)МА2НЯг МАБ(О)В, МАВ(О)2»в, МАгБ(О)2МАВ, (ОВ, (ОМАН, 5(О)282 ї 5(О)2МАВг; де вказані Сч-є алкіл, Сг-є алкініл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5- 6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Аг; кожний 2" незалежно вибраний з СМ, МО», ОНаз, 5Наз, С(0)А, С(О)МАВ, С(О)ОВа,
ОС(О)Н, ОоС(ОМААЯЗ, МААЯЗ, МАО, МАС(О)НЗ, МАЗОС(О)ОВг, МАЗС(О)МАЗАУЗ,
МмАЗБ(О)А, МАБ(О)28еЗ, МАЗ(О)2МААЯ, (0), (ОМАНУ, 5(О)283 ї Б(О)2МНеЗ З; кожний К!? незалежно вибраний з галогену, СМ, МО», Счі-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сз-6 циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, ОКУ", 52",
С(ОВМ, С(О)МАВАЯ, СОН, ОоС(О)В, ОС(О)МАВАЯ, МАЯ, МАСОВУ, МАО(О)Вя,
МАСО(О00)ОНа, МАС(ОМАЄНЯ, МАеБ(ОВР МАВ(О2вМ, МАБ(О)2»МАевЯ (ОВ, (ОМА ВЯ, (028 ї 5(О)2МАе ВУ; де вказані С:-є алкіл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5-6 членний
Зо гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ко;
Ве вибраний з Н, С. алкілу і Сів галогеналкілу;
В: вибраний з С. алкілу і С:і-в галогеналкілу;
Ве ї ВЗ, кожний, незалежно вибрані з Н, С.-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-6 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-з алкілену, феніл-С.-з алкілену, 5-6 членного гетероарил-С.-з алкілену і 4-6 членного гетероциклоалкіл-С1-з алкілену; де вказані Сі-є алкіл, С:-є галогеналкіл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетерсоарил, 4-6 членний гетероциклоалкіл, Сз-є циклоалкіл-С:-з алкілен, феніл-Сі-з алкілен, 5-6 членний гетероарил-С:і-з алкілен і 4-6 членний гетероциклоалкіл-С:і-з алкілен, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ко;
Ве", Ве ії В, кожний, незалежно вибрані з Н, С.-в алкілу і С:-є галогеналкілу; де вказані Сч1-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ке; або в іншому випадку В-! і КУ, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9;
В! вибраний з С. алкілу і С:-є галогеналкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9е;
В" вибраний з Н, СМ, С.-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С.-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфонілу, Ст1-6 алкілкарбонілу, Сі алкіламіносульфонілу, карбамілу, Сі алкілкарбамілу, ди(С1-є алкіл)укарбамілу, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу і ди(С:-є алкілламіносульфонілу; кожний 22, ІНе2 і 92 незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу, С:-в галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу; де вказані С:-є алкіл, Сз-6 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний сгетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В"-; або в іншому випадку будь-який 22 і 92, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Кг; кожний Ре незалежно вибраний з Сч-є алкілу, Сі-єв галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5- б членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково 60 заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг;
кожний Кг, дез | Ваз незалежно вибраний з Н, С: -є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-« алкілену, феніл-С..4 алкілену, 5-6 членний гетероарил-С:.4 алкілену і 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі1-4 алкілену; де вказані С:-є алкіл, Сзє циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Сз.є циклоалкіл-С.і-4 алкілен, феніл-С.1-4 алкілен, 5-6 членний гетероарил-Сі-4 алкілен і 4-7 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкілен, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9У; або в іншому випадку будь-який з ВЗ і 233, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9; кожний КЗ незалежно вибраний з Сч-є алкілу, Сі-єв галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5- 6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-4« алкілену, феніл-Сн- 4 алкілену, 5-6 членний гетероарил-С:.-4 алкілену і 4-7 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкілену, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кз»; кожний Ка", Де і Ва незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу і С:-є галогеналкілу; де вказані С:-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ке; або в іншому випадку будь-який Бе" і 9, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9; кожний ВР незалежно вибраний з Сів алкілу і С:і-є галогеналкілу, кожний 3 яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КЗ; і кожний КУ незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сз-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно;
Зо за умови, що: 1) А"-А2-АЗ не являє собою У-У, коли один з А", А? або АЗ являє собою зв'язок або У-У-У; і 2) коли АЗ являє собою -У-- або -С.-з алкілен-у-, тоді КЕ. являє собою Н, С:-є алкіл або С:-6 галогеналкіл, де вказані С':-є алкіл або С.-є галогеналкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КК.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому документі запропонована сполука Формули (І, або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
В' являє собою А"-А2-дЗ-ДА;
В? являє собою НН, галоген, СМ, Сі алкіл, Сі галогеналкіл, Сі алкокси, Сті-4 галогеналкокси, ціано-С:-з алкіл або С:-валкоксиалкіл;
ВЗ являє собою Н, галоген, СМ, Сі-в алкіл, Сі-є галогеналкіл, ОВа, 582, С(О)МА-ВУ, МАгВУ,
МАС(О)Ве, МАг5(О0)2А8? або 5(0)2НА»; де вказані Сі-є алкіл і Сі-є галогеналкіл необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОКаг, 5В82а, С(О)МАгНУ,
МмАгАУ, МАгС(О)Ве, МАБ(О)2Ве, (0282, МАгС(О)ОВаг, МАгС(О)МАеВеУ, МАг(О)2МАеВЯ ї Сувз;
А! вибраний зі зв'язку, Су", -У-, -С1.з алкілен-, -С1-з алкілен-у-, -У-С:1-3з алкілен- і -С1-2 алкілен-х-С1-2 алкілен-; причому вказані алкіленові групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, Сі-з алкілу, Сі-з алкокси, Сі-з галогеналкілу, С:-з галогеналкокси, аміно, С.-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно;
Аг? вибраний зі зв'язку, Су", -У-, -С1.3 алкілен-, -С1-з алкілен-у-, -М-С1-з алкілен- і -С1-2 алкілен-х-С1-2 алкілен-; причому вказані алкіленові групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, Сі-з алкілу, Сі-з алкокси, Сі-з галогеналкілу, С:-з галогеналкокси, аміно, С.-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно;
АЗ вибраний зі зв'язку, Су", -У-, -01.3 алкілен-, -С1-з алкілен-у-, -М-С1-з алкілен- і -С1-2 алкілен-х-С1-2 алкілен-; причому вказані алкіленові групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, Сі-з алкілу, Сі-з алкокси, Сі-з галогеналкілу, С:-з галогеналкокси, аміно, С.-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно;
АХ являє собою Н, Сі-є алкіл, Сі-є галогеналкіл, галоген, СМ, МО», ОВе", 5, С(О)В, сС()МмАев!", с()ОНа", ОС(О)В", ОС(О)МААЯ, МАЯ, МАСбОоВЯ, МАЄС(О)В, 60 МАО) Ва!, 0 МАСО(О)МАЄАЯ, 0 сб(-МАеАР, 0 сб(-МАе МАЯ, 0 МАО(-МАе)МАеВЯ,
МмАСе(О)В, МАТВ(О)2Ве!, МАО(О)2МАеТвЯ, Б(О)ВР, (ОМА, (028 або 5(О)2МА В; де вказані Сі-є алкіл або С:-6є галогеналкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КК";
У являє собою О, 5, (0), 5(0)2, С(О), С(О)МВ!, МАС(О), МАС(О)МВ!, МА5(О)2МВ, 5(О)2МВІ,
МАБ(О)» або МВ; кожний Р! незалежно вибраний з Н і С: -залкілу; бум являє собою Сз; циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КА"; кожний В" незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сів алкілу, С:і-єв галогеналкілу, С1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно;
Сулг являє собою Сз-7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно
Зо вибраними з Ве; кожний 22 незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-в алкілу, С:і-єв галогеналкілу, С1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно;
СузЗ являє собою Сз; циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КЗ; кожний КЗ незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сч1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно;
Су являє собою Сз-; циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з бо утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КУ; бус являє собою фенілен або 5-6 членний гетероарилен; причому 5-6 членний гетероарилен має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1 або 2 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; і при цьому фенілен і 5-6 членний гетероарилен, кожний, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ВС; кожний КО незалежно вибраний з ОН, СМ, галогену, С:-4 алкілу, С:і-з галогеналкілу, С1-4 алкокси, С:-з галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, аміно, Сі-4 алкіламіно, ди(С:-4 алкіл)аміно, Сі-4 алкілсульфінілу, С1-4 алкілсульфонілу, карбамілу, Сі. алкілкарбамілу, ди(С1-4 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-4 алкілкарбонілу, Сі-4 алкоксикарбонілу, С:-4 алкілкарбоніламіно,
Сі 0 алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі алкіламіносульфонілу і ди(Сі-4 алкіллуаміносульфонілу;
Сув являє собою Сз-1о циклоалкіл або 4-10 членний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю Сз-о циклоалкілу і 4-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; і при цьому Сз-1о циклоалкіл і 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ; або
Сув являє собою 6-10 членний арил або 5-10 членний гетероарил; причому 5-10 членний гетероарил має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при цьому: (а) щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10 членного гетероарилу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; або (5) 6-10 членний арил або 5-10 членний гетероарил заміщений галогеном, СМ, МО», ОН, 582, С(0)ВР2, С(О)МАеВЯ, С(0ОВНаг, ОС(О)Вег,
ОосС()МмАвВе?, МАВ, МАОоВЯ, МАгО(О)ВРг, МАгО(ООвВаг, МАгОС(О)МАВя?, МАг5(О)Ве,
МмАВ(О)2вРе, МАБ(О2гМАВЯ, (0), (ОМА Ве, 5(0)282 ї Б(О)2МАВг; і при тому, що 6- 10 членний арил або 5-10 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з 8;
Зо кожний В? незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, 5, с(О)вВег, С(О)МмАгвнЯг, С(0)ОВаг, Ооб(О)ВР:, ОоС(О)МАгвяг, МАЯ, МАгОВЯг, МАО(О) Ве,
МмАгО()ОНаг, МАО(ОІМАсгНЯг, МАБ(О)ВР, МАБ(О)2Н, МАВБ(О)2МАегНЯ, (0), 5(О)МАвВяЯг, 5(0)2Нг ії 5(0)2МАегег; де вказані Сч-є алкіл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг; кожний 2" незалежно вибраний з СМ, МО», ОНаз, 5Наз, С(0)А, С(О)МАВ, С(О)ОВа,
ОС(О)Н, ОС(ОМААЯЇ МАЯ, МАЗОВЗ, МАЗС(О)В, МАЗС(ОЮВа, МАЗС(О)МАВеЗ,
МАЗБ(О)ВЗ, МАЗ5(О)28з, МАЗ(О)2МАеА, (0), (ОМА, 5(О)28 ї Б(О)2М АВ; кожний КК? незалежно вибраний з галогену, СМ, МО», Сі-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сз-6 циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, ОКУ", 52",
С(ОВМ, С(О)МАВАЯ, СОН, ОоС(О)В, ОС(О)МАВАЯ, МАЯ, МАСОВУ, МАО(О)Вя,
МАО), МАгО(ОМАсНЯ МА Б(О)ВНР, МАСБ(О)2, МА В(О)2»МАе НЯ, (0),
З(О)МАНЯ 5(О)2Н ї 5(0)2МАеВУ; де вказані Сі-є алкіл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кз»;
Ве вибраний з Н, С. алкілу і Сів галогеналкілу;
В: вибраний з С. алкілу і С:і-в галогеналкілу;
Ве ї ВЗ, кожний, незалежно вибрані з Н, С.-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-6 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-з алкілену, феніл-С:-з алкілену, 5-6 членний гетероарил-Сі-з алкілену і 4-6 членний гетероциклоалкіл-С1-з алкілену; де вказані Сі-є алкіл, С:-є галогеналкіл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил, 4-6 членний гетероциклоалкіл, Сз-є циклоалкіл-С:-з алкілен, феніл-Сі-з алкілен, 5-6 членний гетероарил-С:і-з алкілен і 4-6 членний гетероциклоалкіл-С:і-з алкілен, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9е;
ВА, Ве ї Во, кожний, незалежно вибрані з Н, Св алкілу і С:-є галогеналкілу; де вказані Сч-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К-е; або в іншому випадку В-! і КУ, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково 60 заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9;
В! вибраний з С. алкілу і С.і-є галогеналкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9е;
В" вибраний з Н, СМ, С.-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С:-є алкілтіо, С:і-є алкілсульфонілу, Счт-6 алкілкарбонілу, Сі алкіламіносульфонілу, карбамілу, Сі алкілкарбамілу, ди(С1-є алкіл)укарбамілу, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу і ди(С:-є алкілламіносульфонілу; кожний 22, ІНе2 і 92 незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу, С:-в галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу; де вказані С:-є алкіл, Сз-6 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний сгетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг; або в іншому випадку будь-який 22 і 92, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Кг; кожний Ре незалежно вибраний з Сч-є алкілу, Сі-єв галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5- б членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В2; кожний 23, Дез ії ВЗ незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу, С:-в галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-« алкілену, феніл-С..4 алкілену, 5-6 членний гетероарил-С:.4 алкілену і 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі1-4 алкілену; де вказані С:-є алкіл, Сзє циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Сз-є циклоалкіл-С:-4 алкілен, феніл-С:-4 алкілен, 5-6 членний гетероарил-С:-4 алкілен і 4-7 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкілен, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К»е; або в іншому випадку будь-який з Б і Кз, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9; кожний ВЗ незалежно вибраний з С.-є алкілу, С.:-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5- 6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-4« алкілену, феніл-Сн- 4 алкілену, 5-6 членного гетероарил-С:.-4 алкілену і 4-7 членного гетероциклоалкіл-С.-4 алкілену, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ко;
Ко) кожний Ка", Де і Ва незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу і С:-є галогеналкілу; де вказані С:-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ке; або в іншому випадку будь-який Бе" і 97, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9; кожний КР незалежно вибраний з Сів алкілу і Сів галогеналкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КЗ; і кожний КУ незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сз-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно; за умови, що: 1) А"-А2-АЗ не являє собою У-У, коли один з А", А? або Аз являє собою зв'язок або У-У-У; і 2) коли АЗ являє собою -У-- або -С.-з алкілен-у-, тоді КЕ. являє собою Н, С:-є алкіл або С:-6 галогеналкіл, де вказані С':-є алкіл або С.-є галогеналкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В.
У деяких варіантах здійснення винаходу А" являє собою зв'язок.
У деяких варіантах здійснення винаходу А? являє собою зв'язок.
У деяких варіантах здійснення винаходу АЗ являє собою зв'язок.
У деяких варіантах здійснення винаходу БК" являє собою Н, галоген, С:і-є алкіл або Сі-6 галогеналкіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу В" являє собою С.-валкіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу В" являє собою метил або етил.
У деяких варіантах здійснення винаходу А' являє собою зв'язок. Наприклад, В' являє собою дг-АЗ-ДА,
У деяких варіантах здійснення винаходу А" являє собою зв'язок, А? являє собою зв'язок, і АЗ 60 являє собою Су"з3. Наприклад, В! являє собою Су"з-ВА.
У деяких варіантах здійснення винаходу один з А", Аг і АЗ не являє собою зв'язок.
У деяких варіантах здійснення винаходу один з А", Аг і А? являє собою -С.:-з алкілен-, -У-, -
Сі-з алкілен-у- або -У-С:-з алкілен. У деяких варіантах здійснення винаходу один з А", А? і АЗ являє собою --С.1-є алкілен- або -У-.. У деяких варіантах здійснення винаходу один з А", А? і АЗ являє собою -С1-є алкілен-. У деяких варіантах здійснення винаходу один з А", А? і АЗ являє собою метилен.
У деяких варіантах здійснення винаходу В являє собою Н, галоген, С:-є алкіл або Сі-є галогеналкіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу Р" являє собою Сі- алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу В' являє собою метил або етил.
У деяких варіантах здійснення винаходу В' являє собою А2-АЗ-ВА.
У деяких варіантах здійснення винаходу В' являє собою Су"з-ВА.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су являє собою Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з БУ,
У деяких варіантах здійснення винаходу Су"З являє собою Сз.є циклоалкіл або 4-6 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ВЗ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су являє собою піперидиніл, циклогексил або тетрагідропіраніл; кожний необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КЗ,
У деяких варіантах здійснення винаходу Су являє собою Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними групами КЗ. У деяких варіантах здійснення винаходу СуЗ являє собою циклогексил і циклопропіл, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними групами КЗ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су являє собою 4-6 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними групами КЗ. У деяких варіантах здійснення винаходу Су"З являє собою піперидиніл або морфолініл, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними групами В.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су являє собою 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними групами КЗ. У деяких варіантах здійснення винаходу Су являє собою піридил, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними групами КЗ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су являє собою піперидиніл, циклогексил, тетрагідропіраніл, піразоліл, піридиніл, азетидиніл, циклопропіл або морфолініл; кожний необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з Б.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су"З являє собою піперидиніл, піридил, морфолініл, циклогексил або тетрагідропіраніл; кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними групами КЗ,
У деяких варіантах здійснення винаходу Су являє собою піперидиніл, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними групами Б,
У деяких варіантах здійснення винаходу Су являє собою циклогексил, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними групами Б.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су являє собою морфолініл, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними групами КЗ,
У деяких варіантах здійснення винаходу Су"З являє собою ко я а с 0
З о Ні
Сугв-1 Суз.2 Сулз-3 де Су"3-1, булз-2 і Сулз-3, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КЗ.
У деяких варіантах здійснення винаходу А" являє собою зв'язок, А? являє собою зв'язок, АЗ
БО являє собою зв'язок, і КА являє собою метил або етил; або А" являє собою зв'язок, А? являє собою зв'язок, і АЗ являє собою Су"З-ВА, вибраний з
«де пі о ва ву
У деяких варіантах здійснення винаходу К" являє собою Сів алкіл, СМ, ОвБа!, МАВ,
С(О)В, С(О)МАеТВЯ, С(О)ОНВе, (ОО), (ОМА, 5(О)28Р! або 5(О2МА В; де вказані Сч1-6 алкіл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КЕ", за умови, що якщо КЕ" приєднаний до атому азоту, то БЕ" не являє собою СМ, ОБ! або МВВ!
У деяких варіантах здійснення винаходу Б» являє собою Сів алкіл, СМ, ОК", С(О)В,
С(ОМАВТЯ, С(О)ОВ ї 5(0)2В8; де вказані С:-є алкіл необов'язково заміщений 1 замісником, вибраним з ЕК", за умови, що якщо ЕР" приєднаний до атому азоту, то КА не являє собою СМ або
ОВУ". У деяких варіантах здійснення винаходу РЕ" являє собою ізопропіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КЕ" незалежно вибраний з Сі-з алкілу, СМ,
ОН, метилкарбонілу, метоксикарбонілу, М,М-диметиламінокарбонілу і метилсульфонілу, де вказані Сі-з алкіл необов'язково заміщений ОН або ОСН», за умови, що якщо КЕ" приєднаний до атому азоту, то КА не являє собою СМ або ОН.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний Р" незалежно вибраний з СНз, СН2СНз, СМ,
ОН, СНСНОН, СНСнНгОосСН:І, С(О)СНзі, С(О)СНг:ОН, С(О)СН(ОН)сСНІ, 5(О02СНз, С(О)ОСН 5,
С(О)М(СНз)», С(ІО)МНОН», С(О)М(СНСН»з)» і ССОМ(СНз)СНеСН).
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КЕ» незалежно вибраний з СНз, СНеСН»з,
СНн(СнНЗз)г, СМ, ОН, СНСНгОН, СНгСНгОСснН», С(О)СНз, С(О)СНаСН», С(О)СН(СНз)», СІО)СН2ОН,
С(ООСН(ОНІСНзі, 5(О2СНіІ, С(О)сСНіІ, С(О)М(СНз)», С(ОМ(СНСНз)», С(О)М(СНзуСНеСснН»),
С(О)МНеН», СІО)МН(СНСН») і СОЦ морфолін-4-ілі.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний В'" незалежно являє собою ОВ23,
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний К'' незалежно являє собою ОН або ОСН».
У деяких варіантах здійснення винаходу Су" являє собою піперидиніл, циклогексил, тетрагідропіраніл, піразоліл, піридиніл, азетидиніл, циклопропіл або морфолініл; кожний з яких необов'язково заміщений Р", незалежно вибраними з СНз, СМ, ОН, СНгСНогОН, СН.СНгОСснН з,
С(О)СНзі, С(О)СН.СНІ, С(О)СН(СНз)», С(О)СНгОН, С(О)СН(СНзЗОН, 5(0)2СНз, С(О)СН»,
С(ОМ(СН З)», С(ОМН(СН), С(О)М(СНоСН з)», С(О)МН(СНСН 5), С(ОМ(СНзусСНеснН з),
СнНС(ОМ(СНЗ)»2, 1-метил-2-оксопіролідин-3З-ілу, С(О)(циклопропілу), М(СНвз)г і С(ОХморфолін-4- ілу).
У деяких варіантах здійснення винаходу Су являє собою піперидиніл, циклогексил або
Ко) тетрагідропіраніл; кожний з яких необов'язково заміщений БЕ", незалежно вибраними з СНз, СМ,
ОН, СНСНОН, СНСнНгОосСН:І, С(О)СНзі, С(О)СНг:ОН, С(О)СН(СНЗОН, 5(02СНз, С(О)ОСН 5,
С(ОМ(СНз)2, С(О)МН(СНз), С(ООМ(СНаСНз)2г, С(О)МН(СНеСН») і ССООМ(СНз)(СНеснН .»).
У деяких варіантах здійснення винаходу Су" являє собою піперидиніл, циклогексил або тетрагідропіраніл; кожний з яких необов'язково заміщений КУ, незалежно вибраними з СНвз,
СНнесСНз, СН(СНз)», СМ, ОН, СН2СНгОН, СНСнНгОсСН:, С(О)СНзі, С(О)СНоСН:, С(О)СН(СНЗз)»,
С(ОСНгОН, сС()СнН(ОНН:І, 5(0)2СНз, С()сСНЗ, С(О)М(СНз)», 0/0 С(ОМ(СНСНЗ)»,
С(М(СНзусСНеснН»), С(О)МНеоН», С(О)МН(СНеСН») і С(О)(морфолін-4-ілу).
У деяких варіантах здійснення винаходу Су"З являє собою піперидиніл, піридил, морфолініл, циклогексил або тетрагідропіраніл; кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 групами, незалежно вибраними з СНз, СНеСНз, СМ, ОН, СНеСНгОН, СНаСНгОснН», С(О)СН з, сС(ОСнНгоНн, С(О)СН(ОНІсН», 5(0)2СНз, С(О)ОСН», С(О)М(СНз)», С(О)МНОоН», С(О)М(СНСН 5)» і
С(ОМ(СНзуСНеснН З).
У деяких варіантах здійснення винаходу А" являє собою зв'язок, А? являє собою Су"е, дЗ являє собою -У-, НА являє собою Сз-є циклоалкіл (наприклад, циклопропіл), -У- являє собою
С(О), і Сулг являє собою 4-7 членний гетероциклоалкіл (наприклад, піперидиніл).
З зро
У деяких варіантах здійснення винаходу К' являє собою - У деяких варіантах
З суто здійснення винаходу К' являє собою . У деяких варіантах здійснення винаходу К' 25 гуто являє собою - У деяких варіантах здійснення винаходу Б' являє собою
ОЗ х . У деяких варіантах здійснення винаходу В' являє собою .
У деяких варіантах здійснення винаходу К2 являє собою Н, галоген, Сі-4 алкіл, Сі-4 галогеналкіл, С:-4 алкокси або С..4 галогеналкокси. У деяких варіантах здійснення винаходу, К2 являє собою Н або С. алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу К:2 являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу ЕКЗ являє собою Н.
У кращих варіантах здійснення винаходу Суб? утворює водневий зв'язок з МН амідною групою. Наприклад, якщо група Суг має оксо групу, то СугР можуть утворювати водневий зв'язок через карбонільну групу з МН амідною групою. Аналогічно, Сув може бути заміщений електронодонорним замісником, здатним утворювати водневий зв'язок з МН амідною групою.
Нижче наведені ілюстративні приклади, в яких М/ являє собою електронодонорну групу, таку як галоген, СМ, МО», ОВ, 5Наг, С(О0)ВР?, С(О)МАНЯ, сС(0ОНег, ОоС(О)В, ОоС(О)МАеве,
МАВ, МАОВ, МАО), МАО), МАгО(О)МАВЯ, МАВ(О)В, МАВ(О)2ве,
МмА(О)2МАгвЯ?, (0), (ОМА, (0282 ї (О)2М Аг; 7 що
М х -О с су, х М---вв х 7 о М,
Ні Й т Я рах РИ ї ж ! х бу, ИЙ к М хо х о М о о-снз г Ай
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою Сз-1іо циклоалкіл або 4-10 членний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю Сз-іо циклоалкілу і 4-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, 3 або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М ї 5 необов'язково окиснені; і при цьому Сз-о циклоалкіл і 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з БВ; або Сув являє собою 5-10 членний гетероарил; причому 5-10 членний гетероарил має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибраніз М, О і 5; де
М і 5 необов'язково окиснені; при цьому: (а) щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10 членного гетероарилу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; або (Б) 5-10 членний гетероарил заміщений галогеном, СМ, МО», ОВ, 5Наг, С(О)ВР, С(ОМАВе, с(ФфОовнаг, ОСб(О)В, ОС(О)МАеВяг, МАЯ? МАО, МАеО(О)В, МАС,
МмАгО(О)МАгВег, МАгБ(О)Вг, МАБ(О)2гАг, МАгБ(О)2МНегНяг, (0), Б(О)МАегНЯг, 5(О)28е ї
З(О)24МАграг; ії причому 5-10 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою Сз-1о циклоалкіл або 4-10 членний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю Сз-іо циклоалкілу і 4-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, 3 або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М ії 5 необов'язково окиснені; і при цьому Сз-о циклоалкіл і 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою 5-10 членний гетероарил; причому 5-10 членний гетероарил має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при цьому: (а) щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10 членного гетероарилу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; або (Б) 5-10 членний гетероарил заміщений галогеном, СМ, МО», ОВаг, 52, С(0)В, С(О)МАвВя?, С(0)ОВаг, ОС(О)ВР, ОС(О)МАВег, мАгвяг, МАгОовВяг, МАО(О)ВРг, МАгО()ОвВаг, МмАгО(О)МАвЯг, МАБ(О)В, МАБ(О)2ег,
МмАВ(О)»МАвЯг (ОВ, 5(О)МАВЯ, 5(0)2Н52 ії (ОМАНУ і причому 5-10 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою 4-10 членний гетероциклоалкіл;
Зо причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 4-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; і при тому, що 4-10 членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КВ; або
Сув являє собою 5-6 членний гетероарил, що має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю, заміщений оксо з утворенням карбонільної групи, і 1 або 2 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М ії 5 необов'язково окиснені; причому 5-6 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою 4-10 членний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 4-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; і при тому, що 4-10 членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою 5-10 членний гетероарил, що має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю, заміщений оксо з утворенням карбонільної групи, і 1 або 2 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О Її 5; де Мі 5 необов'язково окиснені; причому 5-6 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1,
БО 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ЕВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Суб являє собою 4-10 членний гетероциклоалкіл або 5-10 членний гетероарил, причому один утворюючий цикл атом вуглецю в орто-положенні заміщений оксо з утворенням карбонільної групи. Орто-положення стосується утворюючого кільце атома вуглецю, який безпосередньо суміжний з утворюючим кільце атомом, що з'єднує групу Сув з лінкером -С(-О)МН-Сус-,
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою о Х у нк-МНн нМм-м і - Х МН нм мн щу х МН ї р о о о,
Сув-ї Сув-2 Сув-з Сув-4 Сув-5
Бр ния; р Маощю й ж СК або '
Сув-6 Сув-7 де Сув-1, Сув-2, Сув-3, Сув-4, був-5, Сув-б і Сув-7, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними групами ЕВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою о
М нк- нм Х у
УМ У м вно, або ) й
Х
У х в) о (Ф), (9)
Сув-8 Сув-9 Сув-10 Сув-11 де Сув-8, Сув-9, Сув-10, Сув-4 ії Сув-11, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними групами ЕВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою о -но ий - ще нм мн
МН м д - й сля
І ІФ) з з
Сув-ї Сув-2 Сув-з3 (9) дн нк-ї НМ Х пк х М но. Х або І- о вд о о о
Сув-8 Сув-9 Сув-10 Сув-11 де Сув-1, Сув-2, був-3, Сув-8, був-9, був-10, Сув-4 ії Сув-11, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними групами ЕВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою Сув-1, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КВ. У деяких варіантах здійснення винаходу Сув являє собою СувВ-2, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами ЕВ. У деяких варіантах здійснення винаходу Суб являє собою Сув-3, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КВ. У деяких варіантах здійснення винаходу Суб являє собою
Сув-4, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами ЕВ. У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою Сув-5, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КВ. У деяких варіантах здійснення винаходу Суб являє собою
Сув-6б, необов'язково заміщений 71, 2 або 3 незалежно вибраними групами КВ. У деяких варіантах здійснення винаходу Суб являє собою Сув-7, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами ЕВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою гФ - в ї в в ва ВА й в в ; пе Кк Пт -яв Ку чш: що М-М
М-- 3-5 и о с тт ва - на ІФ) м о о дв у г о , ; з з
Сув-та Сув-га Сув-за Сув-да Сув-ба
ВА 5 м- 7 970 Меці й або як
Сув-ба Сув-7а.
У деяких варіантах здійснення винаходу Суб являє собою Суб-1а. У деяких варіантах здійснення винаходу Суб? являє собою Сув-2а. У деяких варіантах здійснення винаходу Сув являє собою Сув-За. У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою Сув-4а. У деяких варіантах здійснення винаходу Суб являє собою Сув-5а. У деяких варіантах здійснення винаходу Суб являє собою Сув-ба. У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою
Сув-7а.
У деяких варіантах здійснення винаходу Суб являє собою Сз-о циклоалкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КВ. У деяких варіантах здійснення винаходу Сув8 являє собою циклопропіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою циклопропіл, сн, ман у МН або Ва ! - (9) о
Сув-1 Сув-2 де циклопропіл, Суб-1ї і Сув-2, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою о пох щ нк-ї ни- Х
ОО, хх або о
Сув-ї Сув-2 Сув-з Сув-10 де Сув-1, Сув-2, бСув-3з і Сув-10, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою що з
Кн або іч і й о о
Сув-ї Сув-2 де СувВ-1 і Сув-2, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними групами
ВВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою о о -- А. мон нМ-м о У що У ИН Нм мн Отит або леж
Х МВ їх я Га) 6)
Сув-1 Сув-2 Сув-3 Сув-4 Сув-5 де Сув-1, Сув-2, був-3, Сув-4 і Сув-5, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними групами ЕК.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою о шт п МА або х. ; че 5 т, (о)
Сув-1 Сув-2 де Сув-1 і Сув-2, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою о - ї
Що щі або нм чн
МН з з
І : у й (9)
Сув-1 Сув-2 Сув-з де Сув-1, Сув-2 і Сув-3, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою оч У
Х я
ЩІ
ІФ)
Сув-1 де Сув-1 необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою ще а" о
Сув-2 де Сув-2 необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами Е8.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою
Х
НМ Мн я
Сув-з де Сув-3 необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами Е8.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою
, х о ке -- К МА й МН або Щ ( ; х о о
Сув-1 Сув-2 де Сув-1 і Сув-2, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КВ; кожний БВ незалежно являє собою метил, етил, ізопропіл, втор-бутил або феніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з Кг; кожний КК"? незалежно вибраний з галогену, фенілу і ОКУ"; де вказані феніл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи КУ; кожний Ба? являє собою Н або Сі.з алкіл; і кожний КЗ незалежно вибраний з галогену.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою оч У ї ни- кет Кт МН ни Мн або Х х
Моно р о о (9)
Сув-ї Сув-2 Сув-з3 Сув-10 де Сув-1, Сув-2, бСув-3з і Сув-10, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Е8; кожний КЗ незалежно являє собою метил, етил, ізопропіл, втор-бутил, 2-піридиніл або феніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з
Ве; кожний К"? незалежно вибраний з Сі-є алкілу, галогену, фенілу і ОКУ": де вказані С--в алкіл і феніл, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи К9; кожний г" являє собою Н або С. .з алкіл; і кожний КЗ незалежно вибраний з галогену.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою ; - ї - ХУ МН або нм мн з НИ. ТЕ й ГФ) о їх. (9)
Сув-1 Сув-2 Сув-з3 де Сув-1, Сув-2 і Сув-3, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з 8; кожний ЕКЗ незалежно являє собою метил, етил, ізопропіл, втор-бутил або феніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з Кг; кожний КК"? незалежно вибраний з галогену, фенілу і ОКУ"; де вказані феніл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи КУ; кожний г" являє собою Н або С. .з алкіл; і кожний Ке незалежно вибраний з галогену.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою о ше плит МА або ХМ. ; х МН 5 я їх в;
Сув-1 Сув-2
Зо де СувВ-1 і Сув-2, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з незаміщеного фенілу, 4-флуоро-фенілу, СНео(фенілу), СН(СН2ОН)фенілу, СНз, СНеСНз,
СснН(СНгОнН)СнНаснН», СНІСНгОН)СНзі, СНгСНгОН, ОСНСН : і ОСН:».
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою о - ї тт ее або НМ МН
МН з з -х о о ї 6)
Сув-1 Сув-2 Сув-з3 де Сув-1, Сув-2 ії Сув-3, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з незаміщеного фенілу, 4-флуорофенілу, 3З-флуорофенілу, 2-флуорофенілу, 2- піридинілу, СНе(фенілу), СН(СН2гОН)фенілу, СНз, СНеСНз, СН(СНз)г2, СН(СНгОН)СНоСН 5»,
СнН(ІСНгОН)СН:з, СНгСНгОН, ОСНСН: і ОСН».
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою ; я ї що У ЛН або нм МН
МН и р
Х о о 9,
Сув-1 Сув-2 Сув-з де Сув-1, Сув-2 і Сув-3, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з незаміщеного фенілу, 4-флуорофенілу, З-флуорофенілу, 2-флуорофенілу,
СНау(фенілу), СН(ІСН2ОН)фенілу, СНз, СНеСНз, СН(СНз)гь, СНІ(ІСНОН)СНеСНз, СН(СНгОН) СН,
СнНеСНгОН, ОСНеСН:» і ОСН».
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою
Х у нм смн -х о
О або
Сув-2 Сув-3, де Сув-2 і Сув-3, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з незаміщеного фенілу, СН(СН з)» і 2-піридинілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою о о
Сув-2 де Сув-2 являє собою необов'язково заміщені 1, 2 або З групи, незалежно вибрані з незаміщеного фенілу, СН(СН з)» і 2-піридинілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою (о) я рр я сСув-з, де Сув-3 являє собою необов'язково заміщені 1, 2 або З групи, незалежно вибрані з незаміщеного фенілу, СН(СН з)» і 2-піридинілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою о нм мн сСув-з, де Суг-3 заміщений незаміщеним фенілом і СН(СНЗ)».
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою
Х ни МН а сСув-з, де Сув-3 заміщений піридинілом (наприклад, 2-піридинілом, З-піридинілом і 4-піридинілом) і
СН(СНЗ)».
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КЗ незалежно вибраний з галогену, С1-6 алкілу, Сг-в алкінілу, Сі-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, СМ, ОК, С(О)В8Р2, С(О)МАвВег, С(0)ОВаг, МАВ, МАеС(О) Ве ї
МАОС(О)ОНаг; де вказані С.-є алкіл, Сг-в алкініл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К2.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КЗ незалежно являє собою незаміщений феніл, 4-флуорофеніл, З-флуорофеніл, 2-флуорофеніл, СНа(феніл), СН(СНг2ОН)феніл, Вг, СІ,
СМ, СНз, СНЕ», СНаСНз, СНгОСН», СНгОСНеСН», СН(СНз)», СНІ(ІСН2ОН)ІСН»СН», СН(ІСНгОН) СН»,
СнН.НнгонН, СНСН(ОН)усСН:з), ОсСНз, ОСНеСНзі, С(О)МНг, С(О)СНз, 2,5-дифлуорофеніл, 3- піридиніл, 2-піридиніл, 1-метил-1 Н-піразол-4-іл, 1-метил-1 Н-піразол-З3-іл, 1-метил-1Н-піразол-5- іл, 1,4-диметил-1 Н-піразол-З-іл, 1,5-диметил-1 Н-піразол-З3-іл, 2-метилтіазол-5-іл, циклогексил, 3- ціанофеніл, 5-метилізоксазол-З3-іл, 5-флуоропіридин-3-іл, 5-флуоропіридин-2-іл, З-ціанофеніл,
СНеСМ, тіазол-4-іл, б-метилпіридин-3-іл, 2-метилпіридин-3-іл, б-метилпіридин-2-іл, піримідин-2- іл, морфолін-4-іл, циклопропіл, оксазол-2г-іл, СССН(ОНХСН») або С(ІОЗМН(4-флуорофеніл).
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КЗ незалежно являє собою незаміщений феніл, 4-флуорофеніл, З-флуорофеніл, 2-флуорофеніл, СНа(феніл), СН(ІСНг2ОН)феніл, Вг, СМ,
СНз, СнНесСНз, СН(СНз)», СН(ІСНгОН)СнН»сСНІ, СН(СНгОН)сСНІ, СНгСНгОН, СНеСнН(ОН)(СНЗ),
Осн», ОСНоСН», С(О)МН», С(О)СН», 2,5-дифлуорофеніл, З-піридиніл, 2-піридиніл, 1-метил-1 Н- піразол-4-іл, 1-метил-1 Н-піразол-З3-іл, 1-метил-1 Н-піразол-5-іл, 2-метилтіазол-б5-іл, циклогексил,
З-ціанофеніл, 5-метилізоксазол-З-іл, 5-флуоропіридин-3-іл, З-ціаанофеніл, СН2СМ, тіазол-4-іл, 6-
Зо метилпіридин-3-іл, піримідин-2-іл, морфолін-4-іл, циклопропіл, оксазол-2-іл, СССН(ОНХСнНз) або
С(О)МН(4-флуорофеніл).
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний ВЗ незалежно являє собою незаміщений феніл, 4-флуорофеніл, З-флуорофеніл, 2-флуорофеніл, 2-піридиніл, СНе(феніл),
СН(СН:ОН)феніл, СНз, СНеСНз, СН(СНз)2, СН(СНгОН)СНоСН:і, СН(СНгОН)СН:і, СНСНнгОН,
ОсСНз, ОСН»СНз або С(ІООМН(4-флуорофеніл).
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КЗ незалежно являє собою незаміщений феніл, 4-флуорофеніл, СНео(феніл)у, СН(СН»2ОН)феніл, СНз, СНеСНз, СН(СНгОН)СНСН», сн(СнНгОн)СнНз, СНЕСНгОН, ОСНз, ОСНеСН»з або С(О)МН(4-флуорофеніл).
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний ВЗ незалежно являє собою незаміщений феніл, 4-флуорофеніл, 3-флуорофеніл, 2-флуорофеніл, СНе(феніл), СН(ІСНгОН)феніл, СН,
СнНегсСНз, СН(СНз)2, СН(СНгОН)СН».СН:І, СН(СНгОнН)СНІ, СНаСНгОН, ОсСНз, ОСНоСН:з або
С(О)МН(4-флуорофеніл).
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний ВЗ незалежно являє собою незаміщений феніл або 4-флуорофеніл, З-флуорофеніл, 2-флуорофеніл, 2-піридиніл, СНз, СНаСНз або
СН(СНзі)». У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КЗ незалежно являє собою незаміщений феніл або 4-флуорофеніл, З-флуорофеніл, 2-флуорофеніл, СНз, СН».СНз або
СН(СнНЗ)». У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КУ являє собою незаміщений феніл,
СН(Снз): або 2-піридиніл. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний ЕВ незалежно являє собою незаміщений феніл або 4-флуорофеніл. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний
ВВ являє собою незаміщений феніл. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний ЕВ являє собою 4-флуорофеніл. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КЗ являє собою піридиніл (наприклад, 2-піридинілу. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КВ незалежно являє собою незаміщений феніл або СН(СН»з)». У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КУ незалежно являє собою незаміщений феніл або СНоСНз. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний БУ незалежно являє собою 4-флуорофеніл або
СН(СНз)». У деяких варіантах здійснення винаходу кожний БЕЗ незалежно являє собою 4- флуорофеніл або СНеСН»з. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний ЕВ незалежно являє собою З-флуорофеніл або СН(СІНз)». У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КВ незалежно являє собою 3-флуорофеніл або СНоСН»з. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КУ незалежно являє собою 2-флуорофеніл або СН(СНЗ)». У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КЕ? незалежно являє собою 2-флуорофеніл або СНеСН»».
У деяких варіантах здійснення винаходу Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КУ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Сус являє собою
К-т або 0-й я А длллкйК. ре ДИ во де група КО у фенільному кільці розташована в орто-положенні по відношенню до піроло|2,1-4(11,2,4)гриазинового кільця у Формулі І.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний ЕУ незалежно вибраний з ОН, галогену, Ст1-4 алкілу і Сі-з галогеналкілу. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний У незалежно являє собою галоген або С.і-4 алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний ВУ незалежно являє собою Е, СІ або метил. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний ВО являє собою
Е.
У деяких варіантах здійснення винаходу Сус являє собою й рий ж 5 : У, ; 525 и або ЗНО и ве де ВО являє собою Е, СІ або метил, причому фенільне кільце приєднане до піролої|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазинового кільця з лівої сторони від місця приєднання.
У деяких варіантах здійснення винаходу Сус являє собою
ДЕК, ; КИМ, й а їй 5 - д Х р В
С й т або гу у ве де ВО являє особою Є, причому фенільне кільце оприєднане до піроло|2,1-
ПІ1,2,)гриазинового кільця з лівої сторони від місця приєднання.
У деяких варіантах здійснення винаходу В' являє собою : лм лим
З або ;
М
Х ви ве
ВАХ являє собою СНз, СНа.СНз, СМ, ОН, СНгСН»ОН, СН.СнНгОснН», С(О)СН», С(О)СН(СНЗ)»,
С(О)(циклопропіл), С(ООСН»СНзі, С(О)СНгОН, С(О)СН(ОН)СН», 5О2СНз, С(О)ОСН», С(О)М(СН)»,
С(О)МНеН», СІОМ(СНеСН»з)г, СІО)М(СНз)СНеСнН») або С(О)(морфолін-4-іл);
Сув являє собою о У Х шк х «7 або нм сМн ж т у (о) х. |в)
Сув-1 Сув-2 Сув-з де Сув-1, Сув-2 і Сув-3, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КВ;
кожний ЕВ незалежно являє собою незаміщений феніл, 4-Е-феніл, 3-Е-феніл, 2-Е-феніл, 2- піридиніл, СНе(феніл), СН(фенілуСНг2ОН, метил, етил, ізопропіл, СН(СНг2ОН)СНоСН:»,
СснН(СНгОнН)СнНз, СНЕСН»2ОН або ОСНоСН:;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1 групою Ве; і
ВУ являє собою Е, Сі або Вг.
У деяких варіантах здійснення винаходу В' являє собою . хе міх
З або ; х
ВА ва
ВА являє собою СНз, СНаСНз, СМ, ОН, СНгСнНгОнН, СНг.СнНгОоснН», С(0)СНз, С(О)СНоОН,
С(ОСН(ОН)СН:І, 5О»2СНзІ, С(ООСНІ, С(О)М(СНз)», С(О)МНОоН:з, С()М(СНеСН»з)» або
С(ОМ(СНзуСНнеСН»);
Сув являє собою о лу, що або й ,
Х МН 4 У
А (о;
Сув-1 Сув-2 де Сув-1 і Сув-2, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з В8; кожний Бе незалежно являє собою незаміщений феніл, 4-Е-феніл, СНе(феніл),
СН(феніл)СсН2ОН, метил, етил, СН(ІСНгОН)СНЬСН», СНІСНгОН)СНз, СН2СНгОН або ОСНоСН з;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1 групою Ве; і
В являє собою Е, СІ або Вг.
У деяких варіантах здійснення винаходу К!' являє собою .
Ам лк с або С ;
М
Х
ВА ВА
ВХ являє собою СНз, СНаСНз, СМ, ОН, СНгСНгОН, СНгСнНгОоснН», С(О)СНз, С(О)СН(СНЗ)»,
Ф(О)СНЬСНІ, Ф(О)СНгОН, С(ОСН(ОН)СН:І, 5О»2СНзі, С(О0)ОСНз, С(О)М(СНз)», С(О)МНе НН»,
С(ОМ(СНсН»з)г, СІООМ(СНз)СНеСН») або С(О)морфолін-4-іл);
Сув являє собою і У Х - хі «7 або нн чн х МН І Ат ; І "о
Сув-1 Сув-2 Сув-з3 де Сув-1, Сув-2 і Сув-3, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КВ; кожний КУ незалежно являє собою незаміщений феніл, 4-Е-феніл, 3-Е-феніл, 2-Е-феніл,
СНа(феніл), СН(феніл/СН2гОН, метил, етил, ізопропіл, СН(СНгОН)СНоСН:І, СН(СНгОН)СН»,
СН.НоОН або ОСНоСН:»;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1 групою Ве; і
В являє собою Е, СІ або Вг.
Зо У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарильна група з, наприклад, Су" і Сув необов'язково заміщена оксо з утворенням карбонілу. Наприклад, 5-10 членна гетероарильна група Сув може бути заміщена оксо з утворенням карбонілу, яка включає групи, такі як 2-
піридон, наприклад О . Гетероарильна група також може включати заміщений піридон п-60КоОо (например, заміщений 2-піридон), такийяк "У 0 і | о .
У деяких варіантах здійснення винаходу: (1) А", Аг і АЗ, кожний, являє собою зв'язок і Бл являє собою Сі-в алкіл або (2) А" і Аг, кожний, являють собою зв'язок, АЗ являє собою Су", і кожний БА незалежно вибраний з Сіє алкілу, СМ, ОВа, С(О)ВР, С(О)МАЄВ, С(ФО)ОВУ: і 5(0)28"; де вказані Сі-є алкіл необов'язково заміщений групою КК!" за умови, що якщо Вл приєднаний до атому азоту, то КА не являє собою СМ або ОКУ"; кожний Ра", Де! ії 27! незалежно являє собою Н або С. алкіл; кожний Р?! незалежно являє собою С. алкіл; кожний К!! незалежно являє собою О23;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
Сув являє собою 7,8-дигідрохінолін-2,5(1Н,6Н)-діонове або 2-піридонове кільце, яке необов'язково заміщене 1 або 2 незалежно вибраними групами Е8; кожний ЕКЗ незалежно являє собою метил, етил, ізопропіл, втор-бутил або феніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами В 2; кожний В'? незалежно вибраний з галогену, фенілу і ОК2": де вказані феніл необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами КУ; і кожний КЗ незалежно являє собою галоген; кожний Ба? незалежно являє собою Н або С. алкіл;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1 групою ВС; і кожний Е- незалежно являє собою галоген або С. алкіл;
У деяких варіантах здійснення винаходу: (1) А", А? і АЗ, кожний, являють собою зв'язок, і КА являє собою метил або етил; або (2) А" і А?, кожний, являють собою зв'язок, АЗ-ВА вибраний з ех щ- С З с
М о, Вл вх, кожний КЕ. незалежно вибраний з Сі-з алкілу, СМ, ОН, метилкарбонілу, метоксикарбонілу,
М,М-диметиламінокарбонілу і метилсульфонілу, де вказані Сі-з алкіл необов'язково заміщений
ОН або ОСН;», за умови, що якщо РА приєднаний до атома азоту, то РА не являє собою СМ або
Зо ОН;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
Сув являє собою 7,8-дигідрохінолін-2,5(1Н,6Н)-діонове або 2-піридонове кільце, яке необов'язково заміщене групою 8; кожний КЗ незалежно являє собою метил, етил, ізопропіл, втор-бутил або феніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами В'2; кожний В? незалежно вибраний з галогену, фенілу і ОН; де вказані феніл необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами КУ; кожний КЗ являє собою Е; іСсус являє собою - ; ДИ К ц : Весь 5 5-5 и або 5-х ЩДЮЙ-ї ве й " , де ВУ являє собою Е, причому фенільне кільце приєднане до піроло|2,1-ЧЦ1,2,4|Ітриазинового кільця з лівої сторони від місця приєднання.
У деяких варіантах здійснення винаходу: А! і А, кожний, являють собою зв'язок, АЗ-ВА являє ля со собою ВА, кожний Вл незалежно вибраний з Сі-з алкілу, метилкарбонілу, етилкарбонілу, ізо- пропілкарбонілу, М,М-диметиламінокарбонілу, М,М-діетиламінокарбонілу, М,М- (метил)(етил)амінокарбонілу і С(Оуморфолін-4-іл|;
В: являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
Сув являє собою 7,8-дигідрохінолін-2,5(1Н,6Н)-діонове або 2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідинове кільце, яке необов'язково заміщене 1 або 2 незалежно вибраними групами ЕВ; кожний БВ незалежно являє собою метил, етил, ізопропіл, втор-бутил або феніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами В'2; кожний К!? незалежно вибраний з галогену; і
Сус являє собою незаміщений фенілен.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропоновані сполуки Формули (Па):
Н суз м-К / У о
МН; усе до 7
М -е- до
А п-й в м в!
Па або їх фармацевтично прийнятна сіль, причому змінні Формули (Па) знаходяться у відповідності з визначеннями для Формули (І) або будь-якого варіанта здійснення сполук
Формули (І), описаних у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропоновані сполуки Формули (ІПа1) або Формули (Па2):
Н су Н су? м-К м- (6) о
МН. МН. ве ис ? МУ тр 2
Аби Ан в м М в' в!
Па! Паг або їх фармацевтично прийнятна сіль, причому змінні Формули (Па!) і Формули (Паг) знаходяться у відповідності з визначеннями для Формули (І) або будь-якого варіанта здійснення сполук Формули (І), описаних у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропоновані сполуки Формули (ІІБ1) або Формули (ІІБ2):
ноу ноу
М-К М-К о о
МН» МН» б
Мр ес ач і-й їш Й
М М в В
Шед пре або їх фармацевтично прийнятна сіль, причому змінні Формули (ПБ1) ії Формули (1162) знаходяться у відповідності з визначеннями для Формули (І) або будь-якого варіанта здійснення сполук Формули (І), описаних у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропоновані сполуки Формули (Пс1) або Формули (ІПІс2): в в
Кк Кк ХМ
М М о Х Ок н сл Н --
М М
ІФ о
МН» МН» зо ії п-й 2-Й
М сн
В в'
Пет Пс2 або їх фармацевтично прийнятна сіль, причому змінні Формули (Іс!) і Формули (ПІІс2) знаходяться у відповідності з визначеннями для Формули (І) або будь-якого варіанта здійснення сполук Формули (І), описаних у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропоновані сполуки Формули (Па1) або Формули (Паг): в В
Мк й
М М о х о х
НН Ше Н Е
М- о М о о о
МН МН. с
МУ ух ас ачн; іш й й
М М в в пат паг або їх фармацевтично прийнятна сіль, причому змінні Формули (Па1) і Формули (аг) знаходяться у відповідності з визначеннями для Формули (І) або будь-якого варіанта здійснення сполук Формули (І), описаних у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропоновані сполуки Формули (Пет):
в в
М о Х
Ч али рай
Мн. сСуг І)
М т і5 т-й
М в!
Пе! або їх фармацевтично прийнятна сіль, причому змінні Формули (Пеї!) знаходяться у відповідності з визначеннями для Формули (І) або будь-якого варіанта здійснення сполук
Формули (І), описаних у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропоновані сполуки Формули (ІЙ) або Формули (П2): 8
М
М о Х
Н се ра й
МН, сує о
Мт іш Й
М
В!
ТА або їх фармацевтично прийнятна сіль, причому змінні Формули (ПМ) знаходяться у відповідності з визначеннями для Формули (І) або будь-якого варіанта здійснення сполук
Формули (І), описаних у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропоновані сполуки Формули (1941) або Формули (ІІд2):
Я Я іч , че) он он
М-я8 оМм-88 н с, н ше
М М о о мно МН.
М чих МУ чих во ї- в-й ї- в-й
М М в! в'
Пат Паг або їх фармацевтично прийнятна сіль, причому змінні Формули (І9Ч41) і Формули (ІІд2) знаходяться у відповідності з визначеннями для Формули (І) або будь-якого варіанта здійснення сполук Формули (І), описаних у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропоновані сполуки Формули (По3), Формули (ІІд4), Формули (1Ід5):
тех М и (Віти и ою о (в; н-ї - -ї о о у М-. Мм-в8 о Мм-я8 пе н ще дон
М М М о в) о
Мне Мне МН»
М и щх п-- ве ЧУ -щЩ- ве ом ї- М й 5 УМ й в! М М
Е в! в!
ПОЗ По. Пд або їх фармацевтично прийнятна сіль, причому змінні Формули (ДЗ), Формули (ІІд4) і
Формули (Ід5) знаходяться у відповідності з визначеннями для Формули (І) або будь-якого варіанта здійснення сполук Формули (І), описаних у цьому документі, і їх дорівнює 0, 1, 2, З або 4.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропоновані сполуки Формули (ПНІ): о о
Н п- в р
Мн. тус 8;
МУ тр їв й
М в!
ПА або їх фармацевтично прийнятна сіль, причому змінні Формули (ІЙ1) знаходяться у відповідності з визначеннями для Формули (І) або будь-якого варіанта здійснення сполук
Формули (І), описаних у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропоновані сполуки Формули (П1): 8 о щі в тд р
Мне сус Го) фо, й ий в!
Пи або їх фармацевтично прийнятна сіль, причому змінні Формули (1) знаходяться у відповідності з визначеннями для Формули (І) або будь-якого варіанта здійснення сполук
Формули (І), описаних у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропоновані сполуки Формули (Па),
Формули (ІМа), Формули (Ма), Формули (Міа), Формули (МіІІа) або Формули (МПа):
носу но су но су - М- - у їх м-К
МН» шт , МН» -М , МН. іній ,
Мт МУ Зх М тих до вВ2 в де» М Й М т ще ОМ й вве дае дар
В в В
Ша ІМа Ма
Но сув носу? Но су? ; о й о М о бр. МН» де або МН усе
МУ бах а ея МУ ру в? А ре р а, й М й «Я Й дзен дату тн
Е в В
Міа МПа УШа або їх фармацевтично прийнятна сіль, причому змінні Формули (Ша), Формули (Ма),
Формули (Ма), Формули (Міа), Формули (МІа) і Формули (МПа) знаходяться у відповідності з визначеннями для Формули (І) або будь-якого варіанта здійснення сполук Формули (І), описаних у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропоновані сполуки Формули (ПІБ),
Формули (ІМБ), Формули (Мб), Формули (МІБ), Формули (МІІБ) або Формули (МБ): но су? Но су? носу - м-К М-К ко ,/ХхЖ о - о
М М
МНа уУ- | МН у- | МНо оуде ! - Й - Й - Й с у з в в! в!
ІШЬ ІМ Мо)
В
Но суз Но ду но су -х х х л ях о М
М їх ів; М и їх о;
МН ем 00 МН; уд: або МН; ус ,
МУ тр МУ Зр-х МУ тр і-й 5 кий 5 -й
М М М
МІ Ме) МБ або їх фармацевтично прийнятна сіль, причому змінні Формули (ПІБ), Формули (МБ),
Формули (МБ), Формули (МІБ), Формули (МІВ) ії Формули (МП) знаходяться у відповідності з визначеннями для Формули (І) або будь-якого варіанта здійснення сполук Формули (І), описаних у цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу:
В' являє собою А"-А2-дЗ-ДА;
В? являє собою НН, галоген, СМ, Сі алкіл, Сі галогеналкіл, Сі алкокси, Сті-4 галогеналкокси, ціано-С:-з алкіл або С:-валкоксиалкіл;
ВЗ являє собою Н, галоген, СМ, Сі-є алкіл, Сі-є галогеналкіл, ОМКеа, 582, С(О)МА:вВе, мАг,
МАС(О)Ве, МАг5(О0)2А8? або 5(0)2НА»; де вказані Сі-є алкіл і Сі-є галогеналкіл необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОК2, 5Ва, С(О)МА:ВУ,
МАгАУ, МА-С(О)Ве, МА(О)2А2, (0282, МАгС(ООВ2, МАУС(О)МАгНВУ, МАУ5(О)2МАеВУ і Сувз;
А! вибраний зі зв'язку, Су", -У-, -С1.з алкілен-, -С1-з алкілен-у-, -М-С1-з алкілен- і -С1-2 алкілен-х-С1-2 алкілен-; причому вказані алкіленові групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, Сі-з алкілу, Сі-з алкокси, Сі-з галогеналкілу, С:-з галогеналкокси, аміно, С.-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно;
Аг? вибраний зі зв'язку, Су", -У-, -С1.з алкілен-, -С1-з алкілен-у-, -У-С:1-3з алкілен- і -С1-2 алкілен-х-С1-2 алкілен-; причому вказані алкіленові групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, Сі-з алкілу, Сі-з алкокси, Сі-з галогеналкілу, С:-з галогеналкокси, аміно, С.-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно;
АЗ вибраний зі зв'язку, Су"З, -У-, -С1.3з алкілен-, -С1-з алкілен-у-, -У-С:1-3з алкілен- і -С1-2 алкілен-х-С1-2 алкілен-; причому вказані алкіленові групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, Сі-з алкілу, Сі-з алкокси, Сі-з галогеналкілу, С:-з галогеналкокси, аміно, С.-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно;
ВХ являє собою Н, С'і-є алкіл, С:і-є галогеналкіл, галоген, СМ, МО», ОВа", Ва, С(О)ВИ,
СМ, С()Овя", Об)", ОС(О)МАевИ, МАЄ, МАбОВЯ, МА"СО(СОВ",
МА"О(О0НаУ, 0 МАЄО(ОМАЄВЯ, о сб(-МА)АР, 0 с(-МА МАЯ, 0 мМАО(-МАе МАВ,
МАО(О)ВР, МА 5(О28", МАВ(О)2МАе В, (ОВ, (ОМА ВУ, 5(0)28! або 5(О)2МВ ВУ; де вказані Сі-є алкіл або С:-6є галогеналкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КК;
У являє собою О, 5, (0), 5(0)2, С(О), С(О)МА, МАС(О), МАС(О)МВ, МАБ(О)2МА, 5(О)2МН,
МА(О)» або МЕ; кожний Е" незалежно вибраний з Н і С. з алкілу; бум являє собою Сз; циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл
Зо атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КА"; кожний К"" незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сч1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно;
Су? являє собою Сз; циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ве;
БО кожний 22 незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-в алкілу, С:і-єв галогеналкілу, С1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно;
Су являє собою Сз-7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має бо щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми,
незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В; кожний ВЗ незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-в алкілу, С:і-єв галогеналкілу, С1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно;
Су являє собою Сз-; циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КУ;
Суб являє собою фенілен або 5-6 членний гетероарилен; причому 5-6 членний гетероарилен має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1 або 2 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О їі 5; і при цьому фенілен і 5-6 членний гетероарилен, кожний, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КС; кожний КО незалежно вибраний з ОН, СМ, галогену, С:-4 алкілу, С:і-з галогеналкілу, С1-4 алкокси, С:-з галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, аміно, Сі-4 алкіламіно, ди(С:-4 алкіл)аміно, Сі-4 алкілсульфінілу, С1-4 алкілсульфонілу, карбамілу, Сі. алкілкарбамілу, ди(Сч1-4 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-4 алкілкарбонілу, Сі-4 алкоксикарбонілу, С:-4 алкілкарбоніламіно,
Зо Сі 0 алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі алкіламіносульфонілу і ди(Сі-4 алкіллуаміносульфонілу;
Сув являє собою Сз-1о циклоалкіл або 4-10 членний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю Сз-о циклоалкілу і 4-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; і при цьому Сз-1о циклоалкіл і 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ; або
Сув являє собою 5-10 членний гетероарил; причому 5-10 членний гетероарил має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибраніз М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при цьому: (а) щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10 членного гетероарилу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; або (Б) 5-10 членний гетероарил заміщений галогеном, СМ, МО», ОНаг, 5822, с(О)вВег, С(О)МмАгвнЯг, С(0)ОВаг, Ооб(О)ВР:, ОоС(О)МАгвяг, МАЯ, МАгОВЯг, МАО(О) Ве,
МмАгО()ОНаг, МАО(ОІМАсгНЯг, МАБ(О)ВР, МАБ(О)2Н, МАВБ(О)2МАегНЯ, (0),
З(О)МАВЯг, 5(О)2НЬ2 і 5Б(О)2МА2НЯг: і причому 5-10 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Р8; кожний КЗ? незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, 5, с(о0)вВе, С(О)мМАеВв, сС(0Оваг, ОоС(О)вВ, ОоС()МАВ, МАВ, МАгОВе, МАгО(О)Ве,
МАгО(О0Наг, МАС(О)МА2НЯг МАБ(О)В, МАВ(О)2»в, МАгБ(О)2МАВ, (ОВ, (ОМАН, 5(О)2В ії 5(0)2МАВег: де вказані С'і-в алкіл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В2; кожний 2" незалежно вибраний з СМ, МО», ОНаз, 5Наз, С(0)А, С(О)МАВ, С(О)ОВа,
ОС(О)Н, ОоС(ОМААЯЗ, МААЯЗ, МАО, МАС(О)НЗ, МАЗОС(О)ОВг, МАЗС(О)МАЗАУЗ,
МмАЗБ(О)А, МАБ(О)28еЗ, МАЗ(О)2МААЯ, (0), (ОМАНУ, 5(О)283 ї Б(О)2МНеЗ З; кожний К!? незалежно вибраний з галогену, СМ, МО», Счі-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сз-6 циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, ОК, ЗВ, (510) сС()ВМ, сС(О)МАневнЯ, С(0)ОВН, Ооб(О)Вн, ОоС(О)МААЯ, МАЯ, МАО, МАеО(О)В,
МАО), МАгО(ОМАсНЯ МА Б(О)ВНР, МАСБ(О)2, МА В(О)2»МАе НЯ, (0),
З(О)МАНЯ 5(О)2Н ї 5(0)2МАеВУ; де вказані Сі-є алкіл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ко;
Вг вибраний з Н, С. алкілу і Сів галогеналкілу;
В: вибраний з С.-є алкілу і С:і-є галогеналкілу;
Ве ї ВЗ, кожний, незалежно вибрані з Н, С.і-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-6 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-з алкілену, феніл-С:-з алкілену, 5-6 членний гетероарил-Сі-з алкілену і 4-6 членний гетероциклоалкіл-С1-з алкілену; де вказані Сі-є алкіл, С:-є галогеналкіл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетерсоарил, 4-6 членний гетероциклоалкіл, Сз-є циклоалкіл-С:-з алкілен, феніл-Сі-з алкілен, 5-6 членний гетероарил-С:і-з алкілен і 4-6 членний гетероциклоалкіл-С:і-з алкілен, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Кз»;
ВА, Ве ї Во, кожний, незалежно вибрані з Н, Св алкілу і С:-є галогеналкілу; де вказані Сч-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ке; або в іншому випадку В і В2!, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Не;
В"! вибраний з Св алкілу і Сів галогеналкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ко;
В" вибраний з Н, СМ, С.-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С.-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфонілу, Ст1-6 алкілкарбонілу, Сі алкіламіносульфонілу, карбамілу, Сі алкілкарбамілу, ди(С1-є алкіл)укарбамілу, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу і ди(С:-є алкілламіносульфонілу; кожний Кг, Дег | 92 незалежно вибраний з Н, С: -є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу; де вказані С:-є алкіл, Сз-6 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний сгетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В"-; або в іншому випадку будь-який Е-2 і 92, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу,
Ко) необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'2; кожний ВР незалежно вибраний з С.-є алкілу, С.:-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5- б членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг; кожний Кг, дез | Ваз незалежно вибраний з Н, С: -є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-« алкілену, феніл-С..4 алкілену, 5-6 членний гетероарил-С:.4 алкілену і 4-7 членний гетероциклоалкіл-С1-4 алкілену; де вказані С:-є алкіл, Сзє циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Сз-є циклоалкіл-С:-4 алкілен, феніл-С:-4 алкілен, 5-6 членний гетероарил-С:-4 алкілен і 4-7 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкілен, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9У; або в іншому випадку будь-який з ВЕ і 233, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9; кожний КЗ незалежно вибраний з Сч-є алкілу, Сі-єв галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5- 6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-4« алкілену, феніл-Сн- 4 алкілену, 5-6 членний гетероарил-С:.-4 алкілену і 4-7 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкілену, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9; кожний Вал, ет і КУ незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу і С:-є галогеналкілу; де вказані С:-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ке; або в іншому випадку будь-який Бе" і 9, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9; кожний ВР незалежно вибраний з Сів алкілу і С:і-є галогеналкілу, кожний 3 яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ко; і кожний КУ незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сз-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 60 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно; за умови, що: 1) А"-А2-АЗ не являє собою У-У, коли один з А", А? або АЗ являє собою зв'язок або У-У-У; і 2) коли АЗ являє собою -у-- або -С.-з алкілен-у-, тоді Б» являє собою Н, С. алкіл або Сз-6 галогеналкіл, де вказані С':-є алкіл або С.-є галогеналкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
В' являє собою А"-д2-дЗ-ДА;
Вг2 являє собою Н, галоген, СМ, С.і.4 алкіл або С--4 галогеналкіл;
ВЗ являє собою Н, галоген, СМ, Сі-є алкіл або С'.-є галогеналкіл;
А! вибраний зі зв'язку, Су", --, -С1-з алкілен-, -С1-з алкілен-у-- і -У-С1.з алкілен-;
А? вибраний зі зв'язку, Су"2, --, -С1-з алкілен-, -С1-з алкілен-у-- і -У-С1.з алкілен-;
АЗ вибраний зі зв'язку, Су"З, --, -С1-з алкілен-, -С1-з алкілен-у-- і -У-С1.з алкілен-;
ВХ являє собою Н, С'і-є алкіл, С:і-є галогеналкіл, галоген, СМ, МО», ОВа", Ва, С(О)ВИ,
С(О)МАВЯ, (0), ОС(О)В, ОС(О)МАВ, МАВ, МАО(О)В, МАОС()ОВе, (ОВ,
З(О)МАЄНЯ, 5(0)2АР! або 5(0)2МНАНЯ; де вказані Сіє алкіл або С/і-в галогеналкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В;
У являє собою О, 5, 5(0), 5(0)2 або С(О); бум являє собою Сз; циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В"; кожний В" незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сів алкілу, С:і-єв галогеналкілу, С1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6
Зо алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно;
Сулг являє собою Сз-7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ке; кожний К/2 незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сч1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, С.і-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно;
СузЗ являє собою Сз; циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О їі 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КЗ; 60 кожний КЗ незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сч1-6
Зо алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно; бус являє собою фенілен або 5-6 членний гетероарилен; причому 5-6 членний гетероарилен має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1 або 2 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; і при цьому фенілен і 5-6 членний гетероарилен, кожний, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КС; кожний БУ незалежно вибраний з ОН, СМ, галогену, Сі-4 алкілу, Сі-з галогеналкілу, С1-4 алкокси, С:-з галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, аміно, Сі-4 алкіламіно, ди(С:-4 алкіл)аміно, Сі-4 алкілсульфінілу, С1-4 алкілсульфонілу, карбамілу, Сі. алкілкарбамілу, ди(С1-4 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-4 алкілкарбонілу, Сі-4 алкоксикарбонілу, С:-4 алкілкарбоніламіно,
Сі 0 алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі алкіламіносульфонілу і ди(Сі-4 алкіллуаміносульфонілу;
Сув являє собою Сз-о циклоалкіл або 4-10 членний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю Сз-о циклоалкілу і 4-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; і при цьому Сз-1о циклоалкіл і 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КВ; або
Сув являє собою 6-10 членний арил або 5-10 членний гетероарил; причому 5-10 членний гетероарил має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при цьому: (а) щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10 членного гетероарилу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; або (5) 6-10 членний арил або 5-10 членний гетероарил заміщений галогеном, СМ, МО», ОВ, 582, С(0)ВР, С(О)МАВ, СІВ, ОоС(О)В,
ОосС()МмАвВе?, МАВ, МАОоВЯ, МАгО(О)ВРг, МАгО(ООвВаг, МАгОС(О)МАВя?, МАг5(О)Ве,
МмАВ(О)2г, МАгБ(О)2М гг, (ОО), (ОМА, 5(О)2822 ії Б(О)2М Не а2г; і при цьому 6-10 членний арил або 5-10 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Р8; кожний КЗ? незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВаг2, 582, с(О)вВег, С(О)МмАгвнЯг, С(0)ОВаг, Ооб(О)ВР:, ОоС(О)МАгвяг, МАЯ, МАгОВЯг, МАО(О) Ве,
МАгО(О0Наг, МАС(О)МА2НЯг МАБ(О)В, МАВ(О)2»в, МАгБ(О)2МАВ, (ОВ, (ОМАН, 5(О)2В ії 5(0)2МАВег: де вказані С'і-в алкіл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В 2; кожний В" незалежно вибраний з СМ, МО», ОВаз, 583, С(О)ВЗ, С(О)МАВе, С(О)ОВ,
ОС(О)Н, ОоС(ОМААЯЗ, МААЯЗ, МАО, МАС(О)НЗ, МАЗОС(О)ОВг, МАЗС(О)МАЗАУЗ,
МмАЗБ(О)А, МАБ(О)28еЗ, МАЗ(О)2МААЯ, (0), (ОМАНУ, 5(О)283 ї Б(О)2МНеЗ З; кожний К!? незалежно вибраний з галогену, СМ, МО», Счі-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сз-6 циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, ОК, ЗВ, сС()ВМ, сС(О)МАневнЯ, С(0)ОВН, Ооб(О)Вн, ОоС(О)МААЯ, МАЯ, МАО, МАеО(О)В,
МАО), МАгО(ОМАсНЯ МА Б(О)ВНР, МАСБ(О)2, МА В(О)2»МАе НЯ, (0), (ОМА ВЯ, (028 ї 5(О)2МАе ВУ; де вказані С:-є алкіл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ко;
Ве", Ве ії В, кожний, незалежно вибрані з Н, С.-в алкілу і С:-є галогеналкілу; де вказані Сч1-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КУ; або в іншому випадку В і В2!, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9;
В! вибраний з С. алкілу і С:-є галогеналкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9е; кожний Кг, Дег | 92 незалежно вибраний з Н, С: -є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, бо фенілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу; де вказані С:-є алкіл, Сз-6 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний сгетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг; або в іншому випадку будь-який Е-2 і 92, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'2; кожний Бе незалежно вибраний з С.-є алкілу, С.:-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5- б членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В2; кожний Кг, дез | Ваз незалежно вибраний з Н, Св алкілу, С:-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-« алкілену, феніл-С..4 алкілену, 5-6 членний гетероарил-С:.4 алкілену і 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі1-4 алкілену; де вказані С:-є алкіл, Сзє циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Сз-є циклоалкіл-С:-4 алкілен, феніл-С:-4 алкілен, 5-6 членний гетероарил-С:-4 алкілен і 4-7 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкілен, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9У; або в іншому випадку будь-який БЕЗ ії В93, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9; кожний ВЗ незалежно вибраний з С.-є алкілу, С.:-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5- 6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-4« алкілену, феніл-Сн- 4 алкілену, 5-6 членний гетероарил-С:.-4 алкілену і 4-7 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкілену, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9; кожний Вал, ет і КУ незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу і С:-є галогеналкілу; де вказані С:-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К-е; або в іншому випадку будь-який Бе" і 97, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9; кожний ВР незалежно вибраний з Сів алкілу і С:і-є галогеналкілу, кожний 3 яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К-; і
Ко) кожний КУ незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сз-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /С1-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно; за умови, що: 1) А"-А2-АЗ не являє собою У-У, коли один з А", А? або АЗ являє собою зв'язок або У-У-У; і 2) коли АЗ являє собою -у-- або -С.-з алкілен-у-, тоді Б» являє собою Н, С. алкіл або Сз-6 галогеналкіл, де вказані С':-є алкіл або С.-є галогеналкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
В' являє собою А"-д2-дЗ-ДА;
В2 являє собою Н, галоген або С. алкіл;
ВЗ являє собою Н, галоген або Св алкіл;
А! вибраний зі зв'язку, -У-- і -С1-з алкілен-;
Аг вибраний зі зв'язку, -У-- і -С1-з алкілен-;
АЗ вибраний зі зв'язку, -У-- і -С:-з алкілен-; 5О ВХ являє собою Н, Сі-є алкіл, Сі галогеналкіл, галоген, СМ, ОВа, ва", С(СО)ВУ,
С(О)МАВАЯ, С(Ф0)ОВе", МАВ, МАО(СО)В, (ОВ, (ОМА ВТ, Б(0)28Р! або 5(О2МА ВУ; де вказані Сі-є алкіл або С:-6є галогеналкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КК";
У являє собою О, 5, 5(0), 5(0)2 або С(О);
Су являє собою Сз-7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з бо утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КЗ; кожний БАЗ незалежно вибраний з ОН, СМ, галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сч1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:1-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу і С1-6 алкоксикарбонілу;
Сус являє собою фенілен, при цьому фенілен необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ВС; кожний БУ незалежно вибраний з ОН, СМ, галогену, Сі-4 алкілу, Сі-з галогеналкілу, С1-4 алкокси, С:-з галогеналкокси, ціано-С.і-з алкілу, НО-С:-з алкілу, аміно, Сі-4 алкіламіно і ди(С1-4 алкіл)аміно;
Сув являє собою Сз-1о циклоалкіл або 4-10 членний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю Сз-о циклоалкілу і 4-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; і при цьому Сз-1о циклоалкіл і 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ; або
Сув являє собою 6-10 членний арил або 5-10 членний гетероарил; причому 5-10 членний гетероарил має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М ї 5 необов'язково окиснені; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10 членного гетероарилу заміщений оксо з у творенням карбонільної групи; і при тому, що 6-10 членний арил або 5-10 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з 8; кожний В? незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, 5,
С(О0ВР, С(О)МАеВЯ, С(0)ОНег, МАЯ: 0 МАО(О)ВНР?, МАВБ(ОВ, 0 МАБ(О2В,
МмАВ(О)2МАвЯг, 5(О)В, 5(О)МАНЯг, 5(0)2Н52 їі 5(О)2МАВЯг; де вказані Сі-є алкіл, Сз-6
Зо циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В2; кожний ЕК"! незалежно вибраний з СМ, ОВаз3, 5Наз, (0), С(О)МААЯ, С(О0)О Ваз, МАВ,
МмАЗО(О)АЗ, МАЗОС(О)ОвВаз, МАЗ(О)А, МАЗ5(О)2А, МАЗБ(О)2МАА, (0), Б(О)МА АВ, (028 ї 5(О)2М Не аз; кожний БК" незалежно вибраний з галогену, СМ, С:і- алкілу, Сі- галогеналкілу, Сз-6 циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, ОК, ЗВ,
С(О)ВР, сС(О)МАевна, сО(0)ОНа МАЯ, МАО), МАУС), 0 МАБ(О)В,
МАО(О)28Р, МА В(О)2МАеВЯ, (ОВ, (ОМА, Б(О)2В і 5(0)2МА ВУ; де вказані Сі-6 алкіл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9;
Ве", Ве ії В, кожний, незалежно вибрані з Н, С.-в алкілу і С:-є галогеналкілу; де вказані Сч1-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ко;
В! вибраний з С. алкілу і С:-є галогеналкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9е; кожний Кг, Дег | 92 незалежно вибраний з Н, С: -є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу; де вказані С:-є алкіл, Сз-6 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний сгетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг; кожний Бе незалежно вибраний з С.-є алкілу, С.:-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5- б членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В2; кожний 23, Дез ії ВЗ незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу, С:-в галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-« алкілену, феніл-С..4 алкілену, 5-6 членний гетероарил-С:.4 алкілену і 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі1-4 алкілену; де вказані С:-є алкіл, Сзє циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Сз-є циклоалкіл-С:-4 алкілен, феніл-С:-4 алкілен, 5-6 членний гетероарил-С:-4 алкілен і 4-7 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкілен, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кз»; кожний КЗ незалежно вибраний з Сч-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу, 5- 60 6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Сз-є циклоалкіл-С:-4 алкілену, феніл-С:-
4 алкілену, 5-6 членний гетероарил-С:.-4 алкілену і 4-7 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкілену, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9; кожний Ка", Де і Ва незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу і С:-є галогеналкілу; де вказані С:-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Не; кожний ВР незалежно вибраний з Сів алкілу і С:і-є галогеналкілу, кожний 3 яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К-; і кожний КУ незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сз-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно, ди(Сі-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу, ди(Сі1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сів алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /Сі-6 алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-валкіл)амінокарбоніламіно; за умови, що: 1) А"-А2-АЗ не являє собою У-У, коли один з А", А? або АЗ являє собою зв'язок або У-У-У; і 2) коли АЗ являє собою -у-- або -С.-з алкілен-у-, тоді Б» являє собою Н, С. алкіл або Сз-6 галогеналкіл, де вказані С':-є алкіл або С.-є галогеналкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
В' являє собою А"-д2-дЗ-ДА;
Вг2 являє собою Н або С. алкіл;
ВЗ являє собою Н або С..в алкіл;
А! вибраний зі зв'язку і -С.1-з алкілен--;
Аг вибраний зі зв'язку і -С1-з алкілен--;
АЗ вибраний зі зв'язку, Су"З і -С1-з алкілен-;
ВХ являє собою Н, Сів алкіл, СМ, ОК, С(О)В"", С(О)МАев, С(0ОНВе, МАВ,
МАСО(ОВР, Б(ОВР, 5Б(ОМАЄВЯ, 5(0)282" або 5(0)2МАВО; де вказані Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В;
Зо СузЗ являє собою Сз; циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз.7 циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КЗ; кожний КЗ незалежно вибраний з ОН, СМ, галогену, Сі-є алкілу, С:і-є галогеналкілу і Сі-6 алкокси;
Сус являє собою фенілен, при цьому фенілен необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ВЕС; кожний КО незалежно вибраний з ОН, СМ, галогену, С:-4 алкілу, С:і-з галогеналкілу, С1-4 алкокси і Сі-з галогеналкокси;
Сув являє собою Сз-1о циклоалкіл або 4-10 членний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю Сз-о циклоалкілу і 4-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; і при цьому Сз-1о циклоалкіл і 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно 5О вибраними з ЕВ; або
Сув являє собою 5-10 членний гетероарил; причому 5-10 членний гетероарил має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10 членного гетероарилу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому 5-10 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К8; кожний КЗ незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, фенілу, ОК,
На, С(О)Нг, С(О)МАевяЯг ії С(0)О22; де вказані Сі-є алкіл і феніл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг; 60 кожний К" незалежно вибраний з СМ або ОМКа23;
кожний К/2 незалежно вибраний з галогену, СМ, С.-в алкілу, С:і-є галогеналкілу, фенілу, ОКУ,
С(О)В, С(О)МАеНЯ Її С(ФО)ОКг; де вказані Сі-є алкіл, Сз-є циклоалкіл, феніл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ко;
Ве", Ве ії В, кожний, незалежно вибрані з Н, С.-в алкілу і С:-є галогеналкілу; де вказані Сч1-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ко;
В"! вибраний з Св алкілу і Сів галогеналкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ко; кожний Ка, Не і 92 незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:-є галогеналкілу і фенілу; де вказані С':-є алкіл і феніл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг; кожний 2 незалежно вибраний з С.-вє алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сзє циклоалкілу і фенілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з 22; кожний КаЗз незалежно вибраний з Н, Сі-6 алкілу, Сі галогеналкілу, фенілу, феніл-С1-4 алкілену; де вказані С':-є алкіл, феніл і феніл-С..4 алкілен, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ко; кожний Ка", Де і Ва незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу і С:-є галогеналкілу; де вказані С:-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ко; кожний ВР незалежно вибраний з Сів алкілу і С:і-є галогеналкілу, кожний 3 яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К-; і кожний КУ незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сз-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, ціано-Сі-з алкілу, НО-С:-з алкілу, НеМ-С:1-з алкілу, аміно, Сі-6 алкіламіно і ди(С:-в алкіл)аміно.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
В' являє собою А!-А2-АЗ-ДА, (1) де вказані А", Аг і АЗ, кожний, являють собою зв'язок, і БА являє собою Сів алкіл або С(О)МЕ- ВУ", (2) де вказані А" являє собою зв'язок, А? являє собою зв'язок або -С.-з алкілен-, АЗ являє собою Су", і ВА являє собою Сі-в алкіл, СМ, ОВа", МАВ,
С(О)ВР, С(О)МА- ВТ, С(О)ОВе або (02; де вказані С.-в алкіл з КА необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В" або (3) де А" являє собою Су", А? являє
Зо собою зв'язок або С(О), АЗ являє собою Су", і ВА являє собою Н;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
Су" являє собою Сз-7 циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, 3 або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз-7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи;
Суз являє собою Сз-; циклоалкіл, 6 членний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний 6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з
М, О ї 5; де М ї 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз-7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз-7 циклоалкіл, б членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 С:.в6 алкілами;
Сув являє собою Сз-1о циклоалкіл або 4-10 членний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю Сз-о циклоалкілу і 4-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О їі 5; і при цьому Сз-о циклоалкіл і 4-10 членний гетероциклоалкіл,
БО кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ; або
Сув являє собою 5-10 членний гетероарил, що має щонайменше один утворюючий кільце атом вуглецю, який заміщений оксо з утворенням карбонільної групи, і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; причому 5-10 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ. кожний КЗ незалежно вибраний з Сі-є алкілу, Сг-є алкінілу, СМ, галогену, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, ОКаг2, С(О)ВРе і
С(О)МАграг; де вказані С.-вє алкіл, Сг-в алкініл, феніл, 5-6 членний гетероарил, Сз-7 циклоалкіл і 4-7 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, 60 незалежно вибраними з Кг;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КС; кожний КЕ: незалежно вибраний з галогену і С.г алкілу; кожний В"! незалежно являє собою ОБ2З або С(О)МАЗ УЗ; кожний К!? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, СМ, фенілу і ОКУ; кожний Кг", Ве! і В! незалежно вибраний з Н і С..в алкілу; кожний В?! незалежно вибраний з С.-вє алкілу; кожний 23, ІДе3, ДОЗ | Ва" незалежно вибраний з Н і С..в алкілу; і кожний Ваг, ІВбг, Ідег2 | Кг незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу і фенілу; де вказані С. -в алкіл і феніл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К2.
У деяких варіантах здійснення винаходу: ВЕ! являє собою А"-А2-АЗ-ВА, (1) де вказані А", Аг і
Аз, кожний, являють собою зв'язок, і КЕ" являє собою Св алкіл або (2) де вказані А' являє собою зв'язок, Аг являє собою зв'язок або -С:-з алкілен-, АЗ являє собою Су", і ВА являє собою Сів алкіл, СМ, ОКа!, МАСА, С(О)ВР, С(О)МА Вт, С(О)ОВ! або 5(О)2В; де вказані Сч-в алкіл з ВА необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
Суз являє собою Сз-7 циклоалкіл, б--ленний гетероарил або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому кожний б-членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з
М, О ї 5; де М ї 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз-7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи;
Сув являє собою Сз-1о циклоалкіл або 4-10 членний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю Сз-о циклоалкілу і 4-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О їі 5; і при цьому Сз-о циклоалкіл і 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ; або
Зо Сув являє собою 5-10 членний гетероарил, що має щонайменше один утворюючий кільце атом вуглецю, який заміщений оксо з утворенням карбонільної групи, і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; причому 5-10 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КВ; кожний КЗ незалежно вибраний з С.-є алкілу, фенілу, ОМа2 і С(О)МА2Ве2; де вказані Сі-6 алкіл і феніл необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ВС; кожний КЕ: незалежно вибраний з галогену і С.г алкілу; кожний КЕ" незалежно являє собою ОК; кожний К!? незалежно вибраний з галогену, фенілу і ОВ; кожний Кг", Ве! і В! незалежно вибраний з Н і С..в алкілу; кожний КК! незалежно вибраний з С.-є алкілу; кожний аз і Ка? незалежно вибраний з Н і С..в алкілу; і кожний К22, Не2 і Кг незалежно вибраний з Н, Сі-є алкілу і фенілу; де вказані С:-є алкіл і феніл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К'2.
У деяких варіантах здійснення винаходу: ВЕ! являє собою А"-А2-АЗ-ВА, (1) де вказані А", Аг і
Аз, кожний, являють собою зв'язок, і КЕ" являє собою С.-в алкіл або (2) де вказані А" і Аг, кожний, являють собою зв'язок, Аз являє собою Су", і ВА являє собою Сі-є алкіл, СМ, ОВ! С(О)ВР, 5О С(ОМА ВТ, С(О)ОВ! або 5(О)2В""; де вказані С.-в алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
Суз являє собою Сз- циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; при цьому утворюючий цикл атом вуглецю Сз-7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи;
Сув являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл; причому 5-10 членний гетероциклоалкіл бо має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл
Зб гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; при тому, що щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому 5-10 членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ; або
Сув являє собою 5-10 членний гетероарил, що має один утворюючий кільце атом вуглецю, який заміщений оксо з утворенням карбонільної групи, і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М ї 5 необов'язково окиснені; причому 5-10 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КВ; кожний КЗ незалежно вибраний з Сів алкілу і фенілу; де вказані Сі-є алкіл і феніл необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КС; кожний БО незалежно являє собою галоген; кожний КЕ" незалежно являє собою ОК; кожний К!? незалежно вибраний з галогену, фенілу і ОВК; кожний Кг", Ве! і В! незалежно вибраний з Н і С..в алкілу; кожний Р?! незалежно вибраний з С-в алкілу; і кожний КЗ і Ка? незалежно вибраний з Н і С. в алкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу: Е' являє собою А"-А2-АЗ-ДА, (1) де вказані А",
Аг і АЗ, кожний, являють собою зв'язок, і БА являє собою Сів алкіл або (2) де вказані А!" і Аг, кожний, являють собою зв'язок, Аз являє собою Су"З, і КА являє собою Сів алкіл, СМ, ОВУ,
С(О)В", С(О)МА Вт, С(О)ОВ! або 5(О)2ВЕ"; де вказані С'і-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К";
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
Суз являє собою Сз- циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, 3 або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; при цьому утворюючий цикл атом
Зо вуглецю Сз-7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи;
Сув являє собою 5-6 членний гетероарил, що має щонайменше один утворюючий кільце атом вуглецю, який заміщений оксо з утворенням карбонільної групи, і 1 або 2 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М ії 5 необов'язково окиснені; причому 5-6 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КВ; кожний КЗ незалежно вибраний з Сів алкілу і фенілу; де вказані Сі-є алкіл і феніл необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ВС; кожний РУ незалежно являє собою галоген; кожний В! незалежно являє собою ОВБ23; кожний К/2 незалежно вибраний з галогену, фенілу і ОКХ; кожний КУ", Ве! ії КУ! незалежно вибраний з Н і Св алкілу; кожний КК?! незалежно вибраний з С.-є алкілу; і кожний Кагз і Ка? незалежно вибраний з Н і С.-в алкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу: ВЕ! являє собою А"-А2-АЗ-ВА, (1) де вказані А", Аг і
Аз, кожний, являють собою зв'язок, і КЕ" являє собою С.-в алкіл або (2) де вказані А" і Аг, кожний, являють собою зв'язок, Аз являє собою Су", і ВА являє собою Сі-є алкіл, СМ, ОВ! С(О)ВР, 5О С(ОМА ВТ, С(О)ОВ! або 5(О)2В""; де вказані С.-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
Суз являє собою Сз- циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; при цьому утворюючий цикл атом вуглецю Сз-7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи;
Сув являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл; причому 5-10 членний гетероциклоалкіл бо має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; при тому, що щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому 5-10 членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 заміснкиами, незалежно вибраними з КВ; де кожний КУ незалежно вибраний з С.-вє алкілу і фенілу; де вказані Сі- алкіл і феніл необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ВС; кожний БО незалежно являє собою галоген; кожний К!! незалежно являє собою О23; кожний К/2 незалежно вибраний з галогену, фенілу і ОКХ; кожний КУ", Ве! ії КУ! незалежно вибраний з Н і Св алкілу; кожний КК?! незалежно вибраний з С.-є алкілу; і кожний Кагз і Ка? незалежно вибраний з Н і С.-в алкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу: КЕ! являє собою А"-А2-АЗ-ВДА, (1) де вказані А", Аг і
АЗ, кожний, являють собою зв'язок, і Р" являє собою С-в алкіл або (2) де вказані А" і А?, кожний, являють собою зв'язок, Аз являє собою Су", і ВА являє собою Сі-є алкіл, СМ, ОВ! С(О)ВР,
С(ОМА ВТ, С(О)ОВ! або 5(О)2В""; де вказані С.-в алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В;
В: являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
Суз являє собою Сз-7 циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, 3 або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; при цьому утворюючий цикл атом вуглецю Сз-7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи;
Сув являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл; причому 5-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; при тому, що щонайменше один утворюючий цикл
Зо атом вуглецю 5-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому 5-10 членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з Р8; або
Сув являє собою 5-10 членний гетероарил, що має щонайменше один утворюючий кільце атом вуглецю, який заміщений оксо з утворенням карбонільної групи, і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; причому 5-10 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КВ; кожний КЗ незалежно вибраний з Сі-є алкілу і фенілу; де вказані Сі-є алкіл і феніл необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ВС; кожний РУ незалежно являє собою галоген; кожний КЕ" незалежно являє собою ОМ29; кожний К/2 незалежно вибраний з галогену, фенілу і ОКХ; кожний КУ", Ве! ії КУ! незалежно вибраний з Н і Св алкілу; в іншому випадку В-! і КУ, приєднані до того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють б-членну гетероциклоалкільну групу; кожний КК?! незалежно вибраний з С.-є алкілу; і кожний Кз і Ка? незалежно вибраний з Н і С. в алкілу.
БО У деяких варіантах здійснення винаходу: В! являє собою А"-А2-АЗ-ВДА, (1) де вказані А", Аг і
АЗ, кожний, являють собою зв'язок, і Р" являє собою С-в алкіл або (2) де вказані А" і А?, кожний, являють собою зв'язок, Аз являє собою Су", і ВА являє собою Сі-є алкіл, СМ, ОВ! С(О)ВР,
С(ОМА ВТ, С(О)ОВ! або 5(О)2В""; де вказані С.-в алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
Суз являє собою Сз-7 циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, 3 або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; при цьому утворюючий цикл атом бо вуглецю Сз-7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи;
Сув являє собою 5-6 членний гетероарил, що має один утворюючий кільце атом вуглецю, який заміщений оксо з утворенням карбонільної групи, і 1 або 2 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; причому 5-6 членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з К8; кожний КЗ незалежно вибраний з Сі алкілу і фенілу; де вказані Сі-є алкіл і феніл необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В2;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КС; кожний КУ незалежно являє собою галоген; кожний КЕ" незалежно являє собою ОМ29; кожний К/2 незалежно вибраний з галогену, фенілу і ОКХ; кожний КУ", Ве! ії КУ! незалежно вибраний з Н і Св алкілу; в іншому випадку В-! і КУ, приєднані до того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють б-членну гетероциклоалкільну групу; кожний Р?! незалежно вибраний з С-в алкілу; і кожний КЗ і Ка? незалежно вибраний з Н і С. в алкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу: В! являє собою А"-А2-АЗ-ВДА, (1) де вказані А", Аг і
АЗ, кожний, являють собою зв'язок, і Р" являє собою С-в алкіл або (2) де вказані А" і А?, кожний, являють собою зв'язок, Аз являє собою Су", і ВА являє собою Сі-є алкіл, СМ, ОВ! С(О)ВР,
С(О)МАеВт, С(О)ОВ2! або 5(О)2ВЕ!; де вказані С.-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КК;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
Суз являє собою Сз-7 циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, 3 або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; при цьому утворюючий цикл атом вуглецю Сз-7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи;
Зо Сув являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл; причому 5-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; при тому, що щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому 5-10 членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КУ; де кожний КУ? незалежно вибраний з С':-є алкілу і фенілу; де вказані Сі- алкіл і феніл необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ВС; кожний КО незалежно являє собою галоген; кожний В! незалежно являє собою ОВБ23; кожний К!? незалежно вибраний з галогену, фенілу і ОВ; кожний КУ", Ве! ії КУ! незалежно вибраний з Н і Св алкілу; в іншому випадку В-! і КУ, приєднані до того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють б-членну гетероциклоалкільну групу; кожний КК?! незалежно вибраний з С.-є алкілу; і кожний Кагз і Ка? незалежно вибраний з Н і С.-в алкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу: ВЕ! являє собою А"-А2-АЗ-ВА, (1) де вказані А", Аг і
АЗ, кожний, являють собою зв'язок, і Б» являє собою С(О)МА- В! або Св алкіл; або (2) де
БО вказані А являє собою зв'язок, А? являє собою зв'язок або -С.-з алкілен-, АЗ являє собою Су", і
ВА являє собою Н, Сів алкіл, СМ, ОК", С(О)ВР", С(О)МА В, МАТ, (ОВ або 5(02ВИ; де вказані Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з
А"; (3) де А" являє собою Су", А? являє собою У, У являє собою С(О), АЗ являє собою Су",
В" являє собою Н; або (4) де А" являє собою зв'язок, А? являє собою Су", АЗ являє собою Су", де БА являє собою Сз.-валкіл;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
Су являє собою 5-6-ч-ленний гетероарил, Сз7 циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий бо цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; при цьому утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи;
Сув являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл; причому 5-10 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; при тому, що щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10 членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому 5-10 членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з 8; кожний КУ незалежно вибраний з галогену, СМ, Сів алкілу, Сг-в алкінілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, фенілу, ОК22, С(О)НР2, С(О)МАНг, де вказані Сі-є алкіл, Сов алкініл, Сзє циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ВС; кожний РУ незалежно являє собою галоген; кожний В"! незалежно являє собою ОБ2З або С(О)МАЗ УЗ; кожний К!? незалежно вибраний з галогену, СМ, С.-в алкілу і ОК; кожний Кг", Ве! і В! незалежно вибраний з Н і С..в алкілу; в іншому випадку В! і В! приєднані до того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють б-членну гетероциклоалкільну групу; кожний КК?! незалежно вибраний з С.-є алкілу; і кожний Кагз і Ка? незалежно вибраний з Н і С.-в алкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу Су? являє собою ; нон ту фон нм мн
Х МН о о, я
Її ГФ) , Я
Сув-1 Сув-2 Сув-з іо) -М нм- НМ Х й у Мо МН Х або Х. ЛН о нд щі о
Сув-8 Сув-9 Сув-10 Сув-11 де Сув-1, Сув-2, Сув-3, Сув-8, Сув-9, Сув-10, Сув-4 і Сув-11, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними групами Е8;
В' являє собою А"-А2-АЗ-ВА, (1) де вказані А", А? і АЗ, кожний, являють собою зв'язок, і БА являє собою С(О)МВ- В або С.-в алкіл; або (2) де вказані А' являє собою зв'язок, А? являє собою зв'язок або -С.-з алкілен-, АЗ являє собою Су", і ВА являє собою Н, Сів алкіл, СМ, ОКУ",
С(О)ВР, С(О)МААЯ, МАСУ, С(0)ОНа! або 5(0)2НР; де вказані С:і-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ЕК"; (3) де А" являє собою Су", де являє собою У, ХУ являє собою С(О), АЗ являє собою Су", і КА являє собою Н; або (4) де А" являє собою зв'язок, А? являє собою Су", АЗ являє собою Су"З, де КЕ" являє собою С.-валкіл;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н; буз являє собою 5-б6--ленний гетероарил, Сз7 циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл; причому 4-7 членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5; при цьому утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7 циклоалкілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; кожний КУ незалежно вибраний з галогену, СМ, Сів алкілу, Сг-в алкінілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, фенілу, ОК22, С(О)НР2, С(О)МАНг, де вказані Сі-є алкіл, Сов алкініл, Сзє циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг;
Сус являє собою фенілен, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КС; кожний БО незалежно являє собою галоген; кожний В"! незалежно являє собою ОБ2З або С(О)МАЗ УЗ; кожний К!? незалежно вибраний з галогену, СМ, С.-в алкілу і ОК; кожний Кг", Ве! і В! незалежно вибраний з Н і С..в алкілу; в іншому випадку В! і В! приєднані до того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють б-членну гетероциклоалкільну групу; кожний Б! незалежно вибраний з С-в алкілу; і кожний Кагз і Ка? незалежно вибраний з Н і С.-в алкілу.
Додатково буде зрозуміло, що деякі ознаки цього винаходу, які для ясності описані у контексті окремих варіантів здійснення винаходу, також можуть бути наведені у комбінації в одному варіанті здійснення винаходу. | навпаки, різноманітні ознаки цього винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта здійснення винаходу, також можуть бути наведені окремо або у будь-якій придатній підкомбінації.
У різних місцях цього опису замісники сполук, наведених у цьому документі, розкриті у групах або у діапазонах. Зокрема, припускається, що цей винахід включає кожну і кожну окрему підкомбінацію членів таких груп і діапазонів. Наприклад, термін «Сі- алкіл» спеціально призначений для індивідуального опису метилу, етилу, Сз алкілу, Са алкілу, Св алкілу і Сє алкілу.
У певних місцях визначення або варіанти здійснення винаходу стосуються конкретних кілець (наприклад, азетидинового кільця, піридинового кільця тощо). Якщо не вказано інше, ці кільця можуть бути приєднані до будь-якого кільцевого елементу за умови, що валентність атома не буде перевищена. Наприклад, азетидинове кільце може бути приєднане у будь-якому положенні кільця, тоді як азетидин-3-ільне кільце приєднується у З-му положенні.
Термін «п-ч-ленний», де п є цілим числом, звичайно описує кількість утворюючих кільце атомів у фрагменті, де число утворюючих кільце атомів дорівнює п. Наприклад, піперидиніл є прикладом б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл є прикладом 5-членного гетероарильного кільця, піридил є прикладом б-членного гетероарильного кільця, і 1,2,3,4- тетрагідронафтален є прикладом 10-членної циклоалкільної групи.
Для сполук, наведених у цьому документі, в яких змінна з'являється більше одного разу,
Зо кожна змінна може бути іншою частиною незалежно вибраною з групи, що визначає змінну.
Наприклад, коли описують структуру, що має дві К-групи, які одночасно присутні в одній і тій же сполуці, дві К-групи можуть являти різні фрагменти, незалежно вибрані з групи, визначеної для
Е. В іншому прикладі, коли необов'язково замісник не локалізований біля конкретного атома і позначений у формі: а-/ ах то необхідно розуміти, що замісник К може зустрічатися р число раз на кільці, і К може являти собою різний фрагмент у кожному випадку. Необхідно розуміти, що кожна Е-група може замінити будь-який атом Гідрогену, приєднаний до кільцевого атома, включаючи один або обидва атоми Гідрогену (СНг)»п. Крім того, у наведеному вище прикладі, якщо змінна о повинна бути визначена як така, що включає атоми Гідрогену, наприклад, коли О називається СН», МН, тощо, будь-який плаваючий замісник, такий як К у наведеному вище прикладі, може замінити
Гідроген змінної СО), а також Гідроген у будь-якому незмінному компоненті кільця.
У контексті цього документу фраза «необов'язково заміщений» позначає незаміщений або заміщений. Замісники незалежно вибрані, і замісники можуть знаходитися у будь-якому хімічно доступному положенні. В контексті цього документу термін «заміщений» означає, що атом
Гідрогену видаляється і заміняється замісником. Один двовалентний замісник, наприклад оксо, може замінити два атоми Гідрогену. Необхідно розуміти, що заміщення біля конкретного атома обмежено валентністю.
У всіх визначеннях термін «Сп-т» вказує на діапазон, який включає кінцеві точки, депіі т є цілими числами і вказують на кількість атомів вуглецю. Приклади включають Сі-4, Сі-є і таке інше.
У контексті цього документу термін «Сип-т алкіл», який використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується насиченої вуглеводневої групи, яка може бути лінійною або розгалуженою і містить від п до т атомів вуглецю. Приклади алкільних фрагментів включають, але не обмежуються ними, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил; вищі гомологи, такі як 2-метил-1-бутил, н-пентил, 3- пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропіл тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю, від 1 до 4 атомів вуглецю, від 1 до З атомів вуглецю або від 1 до 2 атомів вуглецю.
У контексті цього документу «Сп-т алкеніл» стосується алкільної групи, що має один або більше подвійних зв'язків карбон-карбон і має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор- бутеніл тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкенільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу «Сп-т алкініл» стосується алкільної групи, що має один або більше потрійних зв'язків карбон-карбон і має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкінільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «Сп-т алкілен», який використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується двовалентної алкільної зв'язуючої групи, яка містить від п до т атомів вуглецю. Приклади алкіленових груп включають, але не обмежуються ними, етан-1,1-диїл, етан-1,2-диїл, пропан-1,1-диїл, пропан-1,3-диїл, пропан-1,2-диїл, бутан-1 ,4-диїл, бутан-1,3-диїл, бутан-1,2-диїл, 2-метил-пропан-1,3-диїл тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкіленовий фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4, від 2 до 3, від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до 2 атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «Сп-т алкокси», який використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується групи формули -О-алкіл, де алкільна група містить від п до т атомів вуглецю. Приклади алкокси-груп включають, але не обмежуються ними, метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси і ізопропокси), бутокси (наприклад, н-бутокси і трет-бутокси) тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «Сп-т алкіламіно» стосується групи формули -МН(алкіл), причому алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю. Приклади алкіламіно- груп включають, але не обмежуються ними, М-метиламіно, М-етиламіно, М-пропіламіно
Зо (наприклад, М-(н-пропіл)аміно і М-ізопропіламіно), М-бутиламіно (наприклад, М-(н-бутил)аміно і
М-(трет-бутил)аміно) тощо.
У контексті цього документу термін «Сп-т алкоксикарбоніл» стосується групи формули -
С(О)О-алкіл, причому алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
Приклади алкоксикарбонільних груп включають, але не обмежуються ними, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл (наприклад, н-пропоксикарбоніл та ізопропоксикарбоніл), бутоксикарбоніл (наприклад, н-бутоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл) тощо.
У контексті цього документу термін «Сп-т алкілкарбоніл» стосується групи формули -С(0)- алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до б, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю. Приклади алкілкарбонільних груп включають, але не обмежуються ними, метилкарбоніл, етилкарбоніл, пропілкарбоніл (наприклад, н-пропілкарбоніл та ізопропілкарбоніл), бутилкарбоніл (наприклад, н-бутилкарбоніл і трет-бутилкарбоніл) тощо.
У контексті цього документу термін «Сп-т алкілкарбоніламіно» стосується групи формули -
МНОС(О)-алкіл, причому алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «Сп-т алкілсульфоніламіно» стосується групи формули -
МНО(О)2-алкіл, причому алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «аміносульфоніл» стосується групи формули -5(0)2МН».
У контексті цього документу термін «Сп-т алкіламіносульфоніл» стосується групи формули -
З(О)2-МН(алкіл), причому алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «ди(Стт алкіл)аміносульфоніл» стосується групи формули -5(0)2М(алкіл)г, причому кожна алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу кожна алкільна група, незалежно, має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «аміносульфоніламіно» стосується групи формули -
МНО(О)2МН». бо У контексті цього документу термін «Сп-т алкіламіносульфоніламіно» стосується групи формули -МНО(О)2МН(алкіл), причому алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «ди(Си-т алкіл)яуаміносульфоніламіно» стосується групи формули -МНО(О)2-М(алкіл)», причому кожна алкільна група незалежно має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу кожна алкільна група незалежно має від 1 до б, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «амінокарбоніламіно», який використовується окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -МНОС(О)МН»5».
У контексті цього документу термін «Сп-т алкіламінокарбоніламіно» стосується групи формули -МНС(О)МН(алкіл), причому алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «ди(Сяи-т алкіл)уамінокарбоніламіно» стосується групи формули -МНОС(О)М(алкіл)», причому кожна алкільна група незалежно має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу кожна алкільна група незалежно має від 1 до б, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «Сп-т алкілкарбаміл» стосується групи формули -С(0)-
МН(алкіл), причому алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «тіо» стосується групи формули -5Н.
У контексті цього документу термін «Стп-т алкілтіо» стосується групи формули -5-алкіл, причому алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «Ст алкілсульфініл» стосується групи формули -5(0)- алкіл, причому алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «Сп-т алкілсульфоніл» стосується групи формули -5(0)2- алкіл, причому алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «аміно» стосується групи формули -МН».
У контексті цього документу термін «карбаміл» стосується групи формули -С(О)МН».
У контексті цього документу термін «карбоніл», що використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується групи -С(-0)-, яка також може бути записана як С(О).
У контексті цього документу термін «карбокси» стосується групи -І(О)ОН.
У контексті цього документу термін «ціано-С1і-з алкіл» стосується групи формули -(Сі1-з алкілен)-СМ.
У контексті цього документу термін «НО-С.-з алкіл» стосується групи формули -(С:-з алкілен)-
Он.
У контексті цього документу термін «НО-С1-3 алкіл» стосується групи формули -(С1-3 алкілен)-ОН.
У контексті цього документу термін «ди(Сп-т-алкіллуаміно» стосується групи формули -
М(алкіл)г, причому кожна з двох алкільних груп має незалежно від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу кожна алкільна група незалежно має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «ди(Сп-т-алкіл)укарбаміл» стосується групи формули -
С(О)М(алкіл)г, причому кожна з двох алкільних груп має незалежно від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу кожна алкільна група незалежно має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу «галоген» стосується Е, СІ, Вг або І. У деяких варіантах здійснення винаходу галоген являє собою ЕК, СІ або Вг. У деяких варіантах здійснення винаходу галоген являє собою Е або СІ.
У контексті цього документу «Сп-т галогеналкокси» стосується групи формули -0О- галогеналкіл, що має від п до т атомів вуглецю. Приклад галогеналкокси-групи являє собою
ОСЕ:. У деяких варіантах здійснення винаходу галогеналкокси-група є лише флуорованою. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «Ст галогеналкіл», який використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, стосується алкільної групи, що містить від одного атома галогену 60 до 25-41 атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними, де «5» являє собою кількість атомів вуглецю у алкільній групі, причому алкільна група містить від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу галогеналкільна група є лише флуорованою. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу «циклоалкіл» стосується неароматичних циклічних вуглеводів, включаючи циклізовані алкільні і/або алкенільні групи. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад такі, що мають 2, З або 4 конденсованих кільця) групи і спіроцикли. Утворюючі кільце атоми вуглецю циклоалкільної групи можуть бути необов'язково заміщені оксо або сульфідо (наприклад, С(О) або С(5)). Також у визначення циклоалкілу включені фрагменти, які мають одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто таких, що мають спільний зв'язок) з циклоалкільним кільцем, наприклад бензо- або тієнілпохідні циклопентану, циклогексану і таке інше. Циклоалкіл, що містить конденсоване ароматичне кільце, може бути приєднаний через будь-який утворюючий кільце атом, включаючи утворюючий кільце атом конденсованого ароматичного кільця. Циклоалкільні групи можуть мати 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 утворюючих кільце атомів вуглецю (Сз-1о). У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкіл є Сз-о моноциклічним або біциклічним циклоалкілом. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкіл являє собою Сз.7 моноциклічний циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкіл являє собою Сзіо моноциклічний або біциклічний неароматичний карбоцикл, який необов'язково має кільцеві члени, що мають заміщення оксо (-О) або сульфідо (-5), і який необов'язково має феніл або 5-6б--ленний ароматичний гетероцикл, конденсований з неароматичною частиною кільця, причому гетероцикл має 1-3 кільцеві члени, незалежно вибрані з М, 5 або О. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкіл являє собою Сз-7 моноциклічний неароматичний карбоцикл, який необов'язково має кільцеві члени, що мають заміщення оксо (50) або сульфідо (-5), і який необов'язково має феніл або 5-6--ленний ароматичний гетероцикл, конденсований з неароматичною частиною кільцевої структури, причому гетероцикл має 1-3 кільцеві члени, незалежно вибрані з М, 5 або
О. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкіл являє собою Сз7 моноциклічний циклоалкіл. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл,
Зо норборніл, норпініл, норкарніл тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкіл являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
У контексті цього документу термін «арил», що використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується ароматичної вуглеводневої групи, яка може бути моноциклічною або поліциклічною (наприклад, з 2, З або 4 конденсованими кільцями). Приклади арильних груп включають, але не обмежуються ними, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу арильні групи мають від 6 до 10 атомів вуглецю або 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу арильна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу. У деяких варіантах здійснення винаходу арильна група являє собою феніл або нафтил. У деяких варіантах здійснення винаходу арильна група являє собою феніл.
У контексті цього документу термін «фенілен» стосується двовалентної фенільної зв'язуючої групи. У деяких варіантах здійснення винаходу фенілен необов'язково заміщений, як описано у цьому документі.
У контексті цього документу «гетероарил» стосується моноциклічного або поліциклічного ароматичного гетероциклу, що містить щонайменше один гетероатомний кільцевий член, вибраний з сірки, кисню і азоту. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарільне кільце має 1, 2, З або 4 гетероатомні кільцеві члени, незалежно вибрані з азоту, сірки і кисню. У деяких варіантах здійснення винаходу будь-який М, що утворює кільце в гетероарильному фрагменті, може являти собою М-оксид. В одному варіанті здійснення винаходу гетероарильна група являє собою 5-10-ч-ленну гетероарильну групу. В іншому варіанті здійснення винаходу гетероарильна група являє собою 5-6-членну гетероарильну групу. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарильна група являє собою моноциклічну або біциклічну ароматичну кільцеву систему, що містить від 5 до 10 утворюючих кільце атомів, в якій від 1 до 4 утворюючих кільце атомів являють собою гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, де М і 5 як кільцеві члени кожний необов'язково окиснений, карбонові члени кільця можуть бути необов'язково замінені карбонілом. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу гетероарильна група являє собою моноциклічну ароматичну кільцеву систему, що містить від 5 до 6 утворюючих кільце атомів, в якій від 1 до 4 утворюючих кільце атомів являють собою гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, де М і 5 як кільцеві члени кожний необов'язково окиснений, карбонові члени кільця можуть бути необов'язково замінені карбонілом. бо У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарил являє собою п'ятичленне або шестичленне гетероарильне кільце. П'ятичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарил з кільцем, що має п'ять кільцевих атомів, в якому один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) кільцевих атомів незалежно вибрані з М, О і 5. Ілюстративні приклади п'ятичленних гетероарилів являють собою тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4- триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл і 1,3,4- оксадіазоліл. Шестичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарил з кільцем, що має шість кільцевих атомів, в якому один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) кільцевих атомів незалежно вибрані з М, О ї 5. Ілюстративні приклади шестичленних гетероарилів являють собою піридил, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, піридон, урацил і піридазиніл. У деяких варіантах здійснення винаходу піридон заміщений, наприклад, 1-метилпіридин-2(1Н)-он і 1- фенілпіридин-2(1Н)-он. У деяких варіантах здійснення винаходу урацил заміщений, наприклад, фенілом, ізопропілом і піридинілом. У деяких варіантах здійснення винаходу урацил заміщений фенілом та ізопропілом, наприклад, 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3З-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин.
У деяких варіантах здійснення винаходу урацил заміщений піридинілом та ізопропілом, наприклад, 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин.
У контексті цього документу термін «гетероарилен» стосується двовалентної гетероарильної зв'язуючої групи. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарилен необов'язково заміщений, як описано у цьому документі.
У контексті цього документу «гетероциклоалкіл» стосується неароматичних моноциклічних або поліциклічних гетероциклів, що мають один або більше утворюючих кільце гетероатомів, вибраних з 0, М або 5. У гетероциклоалкіл входять моноциклічні 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10- членні гетероциклоалкільні групи. Гетероциклоалкільні групи можуть також включати спіроцикли. Приклади гетероциклоалкільних груп включають піролідин-2-он, 1,3-ізоксазолідин-2- он, піраніл, тетрагідропіран, оксетаніл, азетидиніл, морфоліно, тіоморфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл, азепаніл, бензазепін тощо. Утворюючі кільце атоми вуглецю і гетероатоми гетероциклоалкільної групи можуть бути необов'язково заміщені оксо або сульфідо (наприклад, С(О), 5(0), С(5) або 5(0)2 і таке інше).
Зо Гетероциклоалкільна група може бути приєднана через утворюючий кільце атом вуглецю або утворюючий кільце гетероатом. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкільна група містить від О до З подвійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 подвійних зв'язків. Також у визначення гетероциклоалкілу входять фрагменти, які мають одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто таких, що мають спільний зв'язок) з циклоалкільним кільцем, наприклад бензо- або тієнілпохідні піперидину, морфоліну, азепіну і таке інше. Гетероциклоалкільна група, що містить конденсоване ароматичне кільце, може бути приєднана через будь-який утворюючий кільце атом, включаючи утворюючий кільце атом конденсованого ароматичного кільця. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкіл являє собою морфолінове кільце, піролідинове кільце, піперазинове кільце, піперидинове кільце, дигідропіранове кільце, тетрагідропіранове кільце, тетрагідропіридинове, азетидинове кільце або тетрагідрофуранове кільце. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічне або біциклічне неароматичне кільце або кільцеву систему, що має від 4 до 10 утворюючих кільце атомів, причому від Її до 4 утворюючих кільце атомів являють собою гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, де М і 5 як кільцеві елементи, кожний необов'язково, окиснені, карбонові члени кільця можуть бути необов'язково замінені карбонілом, і гетероциклоалкіл може бути необов'язково конденсований з 5-6--ленним гетероарильним або фенільним кільцем, причому 5-6--ленний гетероарил може мати 1-3 гетероатомні кільцеві члени, незалежно вибрані з М, 5 і 0. В іншому варіанті здійснення винаходу гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічне неароматичне кільце або кільцеву систему, що має від 4 до б утворюючих кільце атомів, причому від 1 до 2 утворюючих кільце атомів являють собою гетероатоми, незалежно вибрані з М, О ї 5, де М ії 5 як кільцеві члени можуть бути необов'язково заміщені карбонілом, а гетероциклоалкільна група може бути необов'язково конденсована з 5-6--ленним гетероарильним або фенільним кільцем, причому 5- б-членний гетероарил може мати 1-3 гетероатомні кільцеві члени, незалежно вибрані з М, З і 0.
У деяких варіантах здійснення винаходу 10-ч-ленна гетероциклоалкільна група являє собою 7,8- дигідрохінолін-2,5(1Н,6Н)-діон. У деяких варіантах здійснення винаходу б-членна гетероциклоалкільна група являє собою піперидиніл, піперазиніл або тетрагідропіраніл.
У деяких варіантах здійснення винаходу арильна група (наприклад, феніл), гетероарильна 60 група, гетероциклоалкільна група або циклоалкільна група у контексті цього документу
(наприклад, у змінних Су", Суле, буйз, бус тощо) може являти собою термінальну групу або внутрішню групу (наприклад, двовалентний лінкер). У деяких варіантах здійснення винаходу терміни арил, гетероарил, гетероциклоалкіл і циклоалкіл та їх відповідні терміни арилен, гетероарилен, гетероциклоалкілен і циклоалкілен використовуються взаємозамінно. Фахівець у цій галузі техніки легко впізнає, чи є така група термінальним замісником або лінкером на основі конкретної структури, замісниками, описаними у цьому документі і контексті, в якому з'являється такий термін. Наприклад, навіть якщо у описі може бути перерахований феніл, наведений у визначенні змінних, наприклад Су", в залежності від заміщеної структури, опис також охоплює феніленові групи.
У контексті цього документу «Стп-т циклоалкіл-Сор алкілен» стосується групи формули - алкілен-циклоалкіл, причому циклоалкільна група має від п до т кільцевих членів, і алкіленова група має від о до р атомів вуглецю.
У контексті цього документу «Сп-т гетероциклоалкіл-Сор алкілен» стосується групи формули -алкілен-гетероциклоалкіл, причому гетероциклоалкільна група має від п до т кільцевих членів і алкіленова група має від о до р атомів вуглецю.
У контексті цього документу, «феніл-Сор алкілен» стосується групи формули -алкілен-феніл, причому алкіленова група має від о до р атомів вуглецю.
У контексті цього документу «Ст-т арил-Сор алкілен» стосується групи формули --алкілен- арил, причому арильна група має від п до т кільцевих членів, і алкіленова група має відодо р атомів вуглецю.
У контексті цього документу «Сп-т гетероарил-Сор алкілен» стосується групи формули - алкілен-гетероарил, причому гетероарильна група має від п до т кільцевих членів, і алкіленова група має від о до р атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін «оксо» стосується атома Оксигену як двовалентного замісника, що утворює карбонільну групу при приєднанні до вуглецю (наприклад, С-О), або приєднаного до гетероатому, що утворює сульфоксидну або сульфонову групу.
У певних місцях визначення або варіанти здійснення винаходу стосуються конкретних кілець (наприклад, азетидинового кільця, піридинового кільця і т. ін.). Якщо не вказано інше, ці кільця можуть бути приєднані до будь-якого кільцевого елементу за умови, що валентність атома не
Зо буде перевищена. Наприклад, кільце азетидину може бути приєднане у будь-якому положенні кільця, тоді як піридин-3-ільне кільце приєднане у 3З-му положенні.
Сполуки, описані у цьому документі, можуть бути асиметричними (наприклад, з одним або більшою кількістю стереоцентрів). Усі стереоізомери, такі як енантіомери і діастереомери, включені, якщо не вказано інше. Сполуки за цим винаходом, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені у вигляді оптично активних або рацемічних форм.
Способи отримання оптично активних форм з оптично неактивних вихідних матеріалів відомі у цій галузі техніки, такі як розділення рацемічних сумішей або стереоселективний синтез. В описаних у цьому документі сполуках також можуть бути присутні численні геометричні ізомери олефінових, САМ подвійних зв'язків тощо. Всі такі стабільні ізомери передбачені у цьому описі.
Цис- ї транс-геометричні ізомери сполук за цим винаходом описані і можуть бути виділені як суміш ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука має (К)-конфігурацію. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука має (5)- конфігурацію.
Розділення рацемічних сумішей сполук може бути здійснено будь-яким з численних методів, відомих у цій галузі техніки. Ілюстративний приклад методу включає фракційну рекристалізацію з використанням хіральної розділяючої кислоти, яка є оптично активною органічною кислотою, що утворює солі. Придатними розділяючими агентами для методів фракційної рекристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, такі як Ю- і Г-форми винної кислоти, діацетилвинна кислота, дибензоїлвинна кислота, мигдальна кислота, яблучна кислота, молочна кислота або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти, такі як о-камфорсульфонова кислота. Інші розділяючі агенти, придатні для методів фракційної кристалізації, включають стереоізомерно чисті форми а-метилбензиламіну (наприклад, форми 5 і К або діастереомерно чисті форми), 2- фенілгліцинолу, норефедріну, ефедріну, М-метилефедріну, циклогексилетиламіну, 1,2- діаміноциклогексану тощо.
Розділення рацемічних сумішей також може бути здійснене елююванням на колонці, заповненій оптично активним розділяючим агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином).
Придатна композиція розчинника для елюювання може бути визначена фахівцем у цій галузі техніки.
Сполуки, наведені у цьому документі, також включають таутомерні форми. Таутомерні бо форми є результатом заміни одинарного зв'язку на сусідній подвійний зв'язок разом з супутньою міграцією протону. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які являють собою ізомерні стани протонування, що мають одну й ту саму емпіричну формулу і загальний заряд.
Приклад прототропних таутомерів включає кето-єнольні пари, пари амід-імідинова кислота, лактам-лактимні пари, єнамін-імінові пари і кільцеві форми, де протон може займати два або більше положень гетероциклічної системи, наприклад, 1Н- і ЗН-імідазол, 1Н-, 2Н- ї 4Н-1,2,4- триазол, 1Н- і 2Н-ізоїндол та 1Н- ії 2Н-піразол. Таутомерні форми можуть знаходитися у рівновазі або бути стерично закритими в одній формі шляхом придатного заміщення.
Усі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть знаходитися разом з іншими речовинами, такими як вода і розчинники (наприклад, гідрати і сольвати) або можуть бути виділені.
У деяких варіантах здійснення винаходу отримання сполук може включати додавання кислот або основ для впливу, наприклад, на каталіз бажаної реакції або утворення сольових форм, таких як кислотно-адитивні солі.
Приклади кислот можуть бути неорганічними або органічними кислотами і включають, але не обмежуються ними, сильні і слабкі кислоти. У деяких прикладах кислоти включають хлоридну кислоту, бромоводневу кислоту, сульфатну кислоту, фосфатну кислоту, п-толуенсульфонову кислоту, 4-нітробензойну кислоту, метансульфонову кислоту, бензенсульфонову кислоту, трифлуороцтову кислоту і нітратну кислоту. Деякі слабкі кислоти включають, але не обмежуються ними, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, бутанову кислоту, бензойну кислоту, винну кислоту, пентанову кислоту, гексанову кислоту, гептанову кислоту, октанову кислоту, нонанову кислоту і деканову кислоту.
Приклади основ включають гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат літію, карбонат натрію, карбонат калію і гідрокарбонат натрію. Деякі приклади сильних основ включають, але не обмежуються ними, гідроксид, алкоксиди, аміди металів, гідриди металів, діалкіламіди металів і ариламіни, причому алкоксиди включають літієві, натрієві і калієві солі метил-, етил- і т-бутил-оксидів; аміди металів включають амід натрію, амід калію і амід літію; гідриди металів включають гідрид натрію, гідрид калію і гідрид літію; і діалкіламіди металів включають літієві, натрієві і калієві солі метил-, етил-, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, триметилсиліл і циклогексил-заміщених амідів.
Зо У деяких варіантах здійснення винаходу наведені у цьому документі сполуки або їх солі виділені значною мірою. Під «виділені значною мірою» розуміють, що сполука щонайменше частково або значною мірою відділена від середовища, у якому вона утворилася чи була виявлена. Часткове розділення може включати, наприклад, композицію, збагачену вказаними у цьому документі сполуками. Розділення значною мірою може включати композиції, що містять щонайменше приблизно 5095, щонайменше приблизно 6095, щонайменше приблизно 70965, щонайменше приблизно 8095, щонайменше приблизно 9095, щонайменше приблизно 9595, щонайменше приблизно 9795 або щонайменше приблизно 99 95 мас. сполук, наведених у цьому документі, або їх солі. Способи виділення сполук та їх солей є рутинними у цій галузі техніки.
Сполуки за цим винаходом можуть також включати усі ізотопи атомів, які зустрічаються у проміжних сполуках або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають один і той самий атомний номер, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи Гідрогену включають Тритій і
Дейтерій. Один або більше атомів, що утворюють сполуки за цим винаходом, можуть бути замінені або заміщені ізотопами атомів, що зустрічаються у природі або не розповсюджених у природі. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука містить щонайменше один атом
Дейтерію. Наприклад, один або більше атомів Гідрогену у сполуці за цим винаходом можуть бути замінені або заміщені Дейтерієм. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука містить два або більше атомів Дейтерію. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука містить 1, 2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 атомів Дейтерію. Синтетичні методи введення ізотопів у органічні сполуки відомі у цій галузі техніки.
Заміщення більш важкими ізотопами, такими як Дейтерій, може давати певні терапевтичні переваги, що виникають у результаті більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення періоду напіввиведення іп мімо або зниження дозування, і, отже, може бути кращим у деяких випадках. (А. КегеКе5 еїаІ. У. Мей. Спет. 2011, 54, 201-210; А. Хи еїаІ. 9). Гаре!ї Сотра.
Вадіорпатнт. 2015, 58, 308-312).
У контексті цього документу термін «сполука» означає всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери і ізотопи зображених структур. Сполуки, ідентифіковані за назвою або структурою у вигляді однієї конкретної таутомерної форми, призначені для включення інших таутомерних форм, якщо не вказано інше.
Фраза «фармацевтично прийнятний» використовується у цьому документі для позначення бо тих сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які за результатами ретельної медичної оцінки придатні для використання для приведення у контакт з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної відповіді або інших проблем чи ускладнень, сумірних з розумним співвідношенням користі/ризику.
Ця заявка також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних у цьому документі. Цей опис також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних у цьому документі. У контексті цього документу «фармацевтично прийнятні солі» стосуються похідних описаних сполук, в яких вихідна сполука модифікована шляхом перетворення існуючої кислоти або основи в її сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як амін; лужні або органічні солі кислих залишків, таких як карбонові кислоти; і таке інше.
Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом включають прийняті нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот.
Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основну або кислотну групу, прийнятими хімічними методами. Зазвичай такі солі можуть бути отримані шляхом введення у реакцію форми вільної кислоти або основи вказаних сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику чи у суміші їх двох; звичайно кращими є неводні середовища, такі як етер, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (АСМ). Списки придатних солей знаходяться у Кетіпдіоп РІагтасешіса! Зсіепсе5, 17е вид.,
Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Істон, Пенсильванія, 1985, с. 1418 і доигпаї ої Рпагтасеціїса! Зсієпсе, 66, 2 (1977), кожна з яких включена до цього документу в повному обсязі шляхом посилання.
Наступні абревіатури можуть бути використані у цьому документі: АСОН (оцтова кислота);
АсгОо (оцтовий ангідрид); водн. (водний); атм. (атмосфера(и)); Вос (І-бутоксикарбоніл); шир (широкий); Сб (карбоксибензил); розр. (розрахований); д (дублет); дд (дублет дублетів); ДХМ (дихлорометан); ОЕАЮ |(діетилазодикарбоксилат); БІАЮ (М,М'-діїізопропілазодикарбоксилат);
ПІРЕА (М,М-діізопропілетиламін); ДМФА (М,М-диметилформамід); ЕС (етил); ЕЮАсС (етилацетат); г (грам(и)); год (годин(и)); НАТО (М,М,М';М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафлуорофосфат); НСІ (хлоридна кислота); ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); Гц (герци); У (константа спін-спінової взаємодії); РХМС (рідинна хроматографія
Зо - мас-спектрометрія); м (мультиплет); М (молярний); мхПБК (З-хлоропероксибензойна кислота);
Ма5оО»х (сульфат магнію); МС (мас-спектрометрія); Ме (метил); МесСМ (ацетонітрил)у; МЕеОН (метанол); мг |(міліграм(и)); хв. (хвилина(и)); мл (мілілітр(и));) ммоль (мілімоль(ї)); М (нормальний); Мансоз (гідрокарбонат натрію); Маон (гідроксид натрію); Маг5О4 (сульфат натрію); МНаАСІ (хлорид амонію); МНАОН (гідроксид амонію); нМ (наномолярний); ЯМР (спектроскопія ядерного магнітного резонансу); ОТ (трифлуорометансульфонат); Ра (паладій);
РІ (феніл); пМ (пікомолярний); РМВ (пара-метоксибензил), РОСІз (фосфорилхлорид); ОФ-ВЕРХ (обернено-фазна високоефективна рідинна хроматографія); с (синглет); т (триплет або третинний); ТВ5 (трет-бутилдиметилсиліл); трет (третинний); тт (триплет триплетів); 1-Ви (трет- бутил); ТФК (трифлуороцтова кислота); ТГФ (тетрагідрофуран); мкг (мікрограм(и)); мкл (мікролітр(и)); мкМ (мікромолярний); 95 мас. (масова доля).
У контексті цього документу термін «клітина» стосується клітини іп міїго, ех мімо або іп мімо. У деяких варіантах здійснення винаходу клітина ех мімо може бути частиною зразку тканини, вирізаного з організму, такого як ссавець. У деяких варіантах здійснення винаходу клітина іп міго може бути клітиною у клітинній культурі. У деяких варіантах здійснення винаходу клітина іп мімо є клітиною, що живе в організмі, такому як ссавець.
В контексті цього документу термін «приведення у контакт» стосується об'єднання вказаних фрагментів у системі іп міго або у системі іп мімо. Наприклад, «приведення у контакт» ТАМ-кіназ зі сполукою за цим описом включає введення сполуки за цим винаходом індивідууму або пацієнту, наприклад людині, який має ТАМ, а також, наприклад, введення сполуки за цим винаходом у зразок, що містить клітинний або очищений препарат, який містить ТАМ-кінази.
У контексті цього документу термін «індивідуум» або «пацієнт», що використовується взаємозамінно, стосується будь-якої тварини, включаючи ссавців, краще мишей, пацюків, інших гризунів, кроликів, собак, котів, свиней, велику рогату худобу, овець, коней або приматів, і найкраще людей.
У контексті цього документу фраза «терапевтично ефективна кількість» стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або лікарську відповідь у тканині, системі, тварині, індивідуумі або людині, які шукають дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист.
У контексті цього документу, термін «лікуючий» або «лікування» стосується (1) інгібування 60 захворювання; наприклад, інгібування захворювання, патологічного стану або розладу у індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, патологічного стану чи розладу (тобто зупиняє подальший розвиток патології і/або симптоматики); або (2) полегшення перебігу хвороби; наприклад, полегшення хвороби, патологічного стану або розладу у людини, яка відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, патологічного стану або розладу (тобто обернення патології і/або симптоматики).
У контексті цього документу термін «попередження» або «профілактика» стосується попередження захворювання; наприклад попередження захворювання, патологічного стану або розладу у індивідуума, який може бути схильний до захворювання, патологічного стану чи розладу, але поки що не відчуває або не демонструє патологію або симптоматику захворювання.
Синтез
Запропоновані у цьому документі сполуки, включаючи їх солі, можуть бути отримані з використанням відомих методів органічного синтезу і відповідно до різних можливих методів синтезу.
Реакційні суміші для отримання сполук, запропонованих у цьому документі, можуть бути отримані у придатних розчинниках, які можуть бути легко вибрані фахівцем у галузі органічного синтезу. Придатні розчинники можуть бути по суті нереакційноздатними по відношенню до вихідних речовин (реагентів), проміжних сполук або продуктів при температурах, при яких проводять реакції, наприклад температурах, які можуть варіюватися від температури замерзання розчиннику до температури кипіння розчиннику. Конкретну реакцію можна проводити в одному розчиннику або у суміші більш ніж одного розчинника. В залежності від конкретної стадії реакції придатні розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути обрані кваліфікованим фахівцем.
Одержання сполук, запропонованих у цьому документі, може включати захист і зняття захисту з різних хімічних груп. Фахівець у цій галузі техніки може легко визначити необхідність захисту і зняття захисту і здійснити вибір придатних захисних груп. Хімія захисних груп може бути знайдена, наприклад, у Т.МУ. Сгеепе апа Р.С.М. МУців, Ргоїєсіїме Стоцре іп Огдапіс зупіпевіб5, Зга. Еа., ММіеу 5 Боп5, Іпс., Мем/ МогКк (1999), що включена до цього документу у
Зо повному обсязі шляхом посилання.
Хід реакцій можна контролювати відповідно до будь-якого придатного способу, відомого у цій галузі техніки. Наприклад, утворення продукту можна контролювати за допомогою спектроскопічних засобів, таких як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або 7"3С), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, спектроскопія в Уф і видимому діапазоні) або мас-спектрометрія, або хроматографії, такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія (ТШХ).
Вирази «температура навколишнього середовища», «кімнатна температура» і «кімн. темп.», що використовуються у цьому документі, розуміють у контексті цієї галузі техніки і стосуються загалом температури, наприклад температури реакції, тобто температури у приміщенні, в якому проводять реакцію, наприклад температури від приблизно 20 "С до приблизно 30 С.
Сполуки, описані у цьому документі, можуть бути отримані фахівцем у цій галузі техніки шляхами, відомими у літературі, і відповідно до різних можливих методів синтезу. Приклад синтетичних методів отримання сполук за цим винаходом запропонований на Схемі 1 нижче.
Реакційні суміші для отримання сполук, запропонованих у цьому документі, можуть бути отримані у придатних розчинниках, які можуть бути легко вибрані фахівцем у галузі органічного синтезу. Придатні розчинники можуть бути по суті нереакційноздатними по відношенню до вихідних речовин (реагентів), проміжних сполук або продуктів при температурах, при яких проводять реакції, наприклад температурах, які можуть варіюватися від температури замерзання розчиннику до температури кипіння розчиннику. Конкретну реакцію можна проводити в одному розчиннику або в суміші більш ніж одного розчинника. В залежності від конкретної стадії реакції придатні розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути обрані кваліфікованим фахівцем.
Одержання сполук, запропонованих у цьому документі, може включати захист і зняття захисту з різних хімічних груп. Фахівець у цій галузі техніки може легко визначити необхідність захисту і зняття захисту і здійснити вибір придатних захисних груп. Хімія захисних груп може бути знайдена, наприклад, у Т.МУ. Сгеепе апа Р.С.М. МУців, Ргоїєсіїме Стоцре іп Огдапіс
Зупіпезів, 3-є вид., УМіеу 5 оп, Іпс., Нью-Йорк (1999), яка включена до цього документу в повному обсязі шляхом посилання.
Хід реакцій можна контролювати відповідно до будь-якого придатного способу, відомого у бо цій галузі техніки. Наприклад, утворення продукту можна контролювати за допомогою спектроскопічних засобів, таких як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або 7"3С), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, спектроскопія в Уф і видимому діапазоні) або мас-спектрометрія, або хроматографії, такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія (ТШХ).
Вирази «температура навколишнього середовища», «кімнатна температура» і «кімн. темп.», що використовуються у цьому документі, розуміють у контексті цієї галузі техніки і стосуються загалом температури, наприклад температури реакції, тобто температури у приміщенні, в якому проводять реакцію, наприклад температури від приблизно 20 "С до приблизно 30 С.
Сполуки, описані у цьому документі, можуть бути отримані фахівцем у цій галузі техніки відповідно до шляхів, відомих у літературі. Сполука Формули | може бути отримана відповідно до Схеми 1. Сполуки (ї) можуть бути отримані стандартним крос-сполученням Сузукі бромідів (і- а) з бороновими кислотами або їх естерами (і-Б), де К' містить алкеніленові функціональні групи. Каталітичне гідрування функціональної групи К'! з використанням Ра на вугіллі або іншого придатного каталізатору може потім дозволити отримати сполуки (ії), де К' містить алкіленову функціональну групу. Селективне бромування сполуки (ії) з використанням, наприклад, МВ5, дає броміди (ії), які потім безпосередньо обробляють бороновими кислотами або їх естерами (м), наприклад, в стандартних умовах крос-сполучення Сузукі, з отриманням сполук Формули І.
В іншому випадку сполуки Формули | можуть бути отримані шляхом крос-сполучення Сузукі бромідів (ії) з бороновими кислотами або їх естерами (м) з наступною реакцією отриманих амінів (мії) з карбоновою кислотою (мії) і придатним конденсуючим реагентом, таким як НАТи або
ВОР.
Схема 1
Бей цн» не Мне нн ще км ж і х Сузлй ден В й цк В що в Щ ів дев - апкеніцен де ВО - алкілен їн. де сб
ЛМБА ви по они ши й що Сузукі соня що ди.
Мо кое КМ. х. Шо пек Ще керма
І З
ЧИ АТМ НЕА ДОННА
ЕЗ ще
Винахід буде описано більш детально за допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади пропонуються для ілюстративних цілей і не призначені для обмеження винаходу будь- яким чином. Фахівці у цій галузі техніки легко впізнають велику кількість некритичних параметрів, які можуть бути змінені або модифіковані, щоб отримати практично такі ж самі
Зо результати. Було знайдено, що сполуки прикладів є інгібіторами ТАМ-кіназ, як описано нижче.
Препаративне РХ-МС очищення деяких отриманих сполук була виконана за допомогою мас- націлених систем фракціонування МУУаїег5. Базове встановлення обладнання, протоколи і програмне забезпечення для керування цими системами детально описані у літературі. Див., наприклад, "Гмо-Ритр Аї Соїштп Оіїшіоп Сопіїдигайоп бог Ргерагаїїме І С-М5", К. Віот, у). Сотрі.
Спет., 4, 295 (2002); "Оріїтігіпа Ргерагаїйме І 0-М5 Сопіїдигайоп5 апа Меїноа»5 ог РагаїІє! зЗупіпезів Ригіїсайоп", К. Віот, В. ЗраїКк5, У. Ооцдніу, сх. Емепіої, Т. Надие, А. Сотр», У. Сотрі.
Спет., 5, 670 (2003); і "Ргерагайме /С-М5 Риніісайоп: Ітромей Сотроцпа 5ресіїс Меїштоа
Оріїтігайоп", К. Віот, В. Стіавє5, А. браїКк5, А. Сотрв5, У. Сотбрі. Спет., 6, 874-883 (2004).
Розділені сполуки звичайно піддавали аналітичній рідинній хроматографічній мас-спектрометрії (РХМС) для перевірки чистоти при наступних умовах: прилад серія Адіїепі 1100, РХ/МС, колонка: УМаїеге Зипіїге"М Сів, розмір частинок 5 мкм, 2,1 х 5,0 мм, буфери: рухома фаза А: 0,02595 ТФК у воді, і рухома фаза В: ацетонітрил; градієнт від 295 до 8095 В за З хвилини зі швидкістю потоку 2,0 мл/хвилина.
Деякі з отриманих сполук також розділяли у масштабі препаративного завантаження за допомогою обернено-фазної високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) з детектором
МС або флеш-хроматографії (силікагель), як вказано у Прикладах. Типова препаративна обернено-фазна високоефективна рідинна хроматографія (ОФ-ВЕРХ): очищення при рН - 2: УМагег5 Зипіїге"М Сів, розмір частинок 5 мкм, 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,195 ТФК (трифлуороцтової кислоти) у воді, і рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку була рівна 30 мл/хвилина, коефіцієнт розділення оптимізували для кожної сполуки, використовуючи типоспецифічну оптимізацію методу, описану в літературі
ІДив. "Ргерагайме ГОМ5 Ригіїйсайоп: Ітргомеа Сотроипа Зресійс Меїпойа Орійтігайоп", К. Віот,
В. Сіаз5, В. Зраїк5, А. Сотбр5, У. бот. Спет., 6, 874-883 (2004)). Швидкість потоку, що звичайно використовується з колонками 30 х 100 мм, дорівнювала 60 мл/хвилина. очищення при рН - 10: УМаїег5 ХВгідде Стів, розмір частинок 5 мкм, колонка 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,1595 МНАОН у воді, і рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку була рівна 30 мл/хвилина, коефіцієнт розділення оптимізували для кожної сполуки, використовуючи типоспецифічну оптимізацію методу, описану в літературі Див. "Ргерагаїйме
І СМ5 Ритісайоп: Ітргомед Сотроишпа 5ресіїїс Меїнод Оріітігаїйоп", К. Віот, В. СцПавзв, В. ЗрагКкв,
А. ботрв», У. ботр. СНет., 6, 874-883 (2004))Ї. Швидкість потоку, що звичайно використовується з колонками 30 х 100 мм, дорівнювала 60 мл/хвилина.
ТАМ-кінази
Рецепторні тирозинкінази (КТК) являють собою білки клітинної поверхні, які передають сигнали з позаклітинного середовища до клітинної цитоплазми і ядра для регулювання клітинних подій, таких як виживання, ріст, проліферація, диференціювання, адгезія і міграція.
Всі КТК містять позаклітинний лігандний зв'язуючий домен і цитоплазматичний білковий тирозинкіназний домен. Зв'язування ліганду викликає димеризацію КТК, яка запускає активацію
Зо цитоплазматичної кінази та ініціює низхідні сигнальні шляхи передачі КТК можна класифікувати за окремими підродинами на підставі їх подібності у послідовності. Підродина
ТАМ складається з трьох КТК, включаючи ТУКОЗ, АХІ і МЕК (Стапат єї аї., 2014, Маїшгє геміємує Сапсег 14, 769-785; і Ііпоег єї аІ., 2008, Опсодепе 32, 3420-3431). ТАМ-кінази характеризуються позаклітинним ліганд-зв'язуючим доменом, що складається з двох імуноглобуліноподібних доменів і двох доменів фібронектину ПІ типу. Для лігандів ТАМ були ідентифіковані два ліганди, специфічна затримка проліферації 6 (АБ) і білок 5 (Ргоб5). СА5б може зв'язуватися з і активувати всі три кінази ТАМ, тоді як Рго5 є лігандом для МЕК і ТУКОЗ (Стапат еї аї., 2014, Маштге геміемує Сапсег 14, 769-785).
ТАМ-кінази надмірно експресуються при багатьох видах раку і грають важливу роль в ініціюванні і підтриманні пухлини; тому інгібування ТАМ являє собою привабливий підхід для націлювання на інший клас онкогенних КТК (Станат еї а!., 2014, Маште геміемє Сапсег 14, 769- 785; і І Іподег ві а!І., 2008, Опсодепе 32, 3420-3431).
Ах! спочатку був ідентифікований як трансформуючий ген з ДНК пацієнтів з хронічним мієлогенним лейкозом (О'Вгуап еї аї., 1991, МоїІесшаг апа сеїІшіаг Біоіоду 11, 5016-5031). СА5б зв'язується з Ахі і індукує наступне аутофосфорилювання і активацію Ахі-тирозинкінази. Ахі активує декілька низхідних сигнальних шляхів, включаючи РІЗК-АКІ, Ваї-МАРК, РІ С-РКС (Еепеугоїез єї а!., 2014, МоіІєсшціаг сапсег Інегареціїсв 13, 2141-2148; І іпдег єї аІ., 2008, Опсодепе 32, 3420-3431). АХІ надмірно експресується або підсилюється при різних злоякісних новоутвореннях, включаючи рак легень, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак
БО молочної залози, меланому і карциному нирок (І іпдег еї а!І., 2008, Опсодепе 32, 3420-3431).
Надмірна експресія АХІ. корелює з поганим прогнозом (І іпдег єї а!., 2008, Опсодепе 32, 3420- 3431). У результаті активація АХІ сприяє виживанню ракових клітин, проліферації, ангіогенезу, метастазуванню і стійкості до хіміотерапії та націленої терапії. АХІ -нокдаун або АХІ -антитіло можуть інгібувати міграцію раку молочної залози і раку НДРЛ іп міїго і блокувати ріст пухлини у ксенотрансплантатних моделях пухлини (їі єї аІ., 2009, Опсодепе 28, 3442-3455). У ракових клітинах підшлункової залози інгібування АХІ знижує клітинну проліферацію і виживання (Коогвіга єї а!Ї., 2009, Сапсег Біоїсду а Шегару 8, 618-626). При раку передміхурової залози інгібування АХІ. зменшує міграцію клітин, інвазію і проліферацію (Таї єї аіІ., 2008, Опсодепе 27, 4044-4055). Крім того, надмірна експресія або ампліфікація АХІ є основним механізмом бо стійкості до інгібіторів ЕСЕК клітин раку легень, і інгібування АХІ. може змінити стійкість (7Напа еїа!., 2012, Маїшгте депеїйсз 44, 852-860).
Мег спочатку був ідентифікований як фосфо-білок з бібліотеки експресії лімфобластоїду (Станат еї аї!., 1995, Опсодепе 10, 2349-2359). Обидва САЗб і Рго5 можуть зв'язуватися з Ме" і індукувати фосфорилювання і активацію Мег-кінази (І ем/ еї аї., 2014. еі їе, З:'еє03385). Подібно
АхіІ, активація Мег також опосередковує низхідні сигнальні шляхи, включаючи РІЗК-АКІ і Каї-
МАРК (Гіпдег єї а!Ї., 2008, Опсодепе 32, 3420-3431). МЕК надмірно експресується у багатьох ракових утвореннях, включаючи множинну мієлому, рак шлунку, передміхурової залози, молочної залози, меланому і рабдоміосаркому (ІГіпдег єї аіІ., 2008, Опсодепе 32, 3420-3431).
Нокдаун МЕБК інгібує множинний ріст клітин мієломи іп міїго і у ксенотрансплантатних моделях (У/аігепеддег еї аї., 2014, ГешКетіа, 1-93. При гострому мієлоїдному лейкозі нокдаун МЕН викликав апоптоз, зменшувалося утворення колоній і збільшувалася виживаність у мишачій моделі (Іее-ЗпепйскК еї аЇ,, 2013, Опсодепе 32, 5359-5368). Інгібування МЕК збільшувало апоптоз, зменшувало утворення колоній, підвищувало хіміочутливість і зменшувало ріст пухлини при НДРЛ (Ііпдєг еї аїЇ., 2013, Опсодепе 32, 3420-3431). Аналогічні ефекти спостерігаються при нокдауні МЕК при меланомі (5спієдеї! єї аї!., 2013) і гліобластомі (УУапад єї а!., 2013, Опсодепе 32, 872-882).
Туго3 був спочатку ідентифікований за допомогою дослідження клонування на основі ПЛР (Гаї і ГеткКе, 1991, Мешигоп 6, 691-704). Обидва ліганди , ЗА56 і Рго5, можуть зв'язуватися з і активувати Туго3. ТУКОЗ також грає роль у розвитку і проліферації раку. ТИКОЗ надмірно експресується у клітинах меланоми, а нокдаун ТУКОЗ індукує апоптоз у цих клітинах (ЮОетагеві еї аї., 2013, Віоспетівігу 52, 3102-3118).
На додаток до своєї ролі трансформуючих онкогенів ТАМ-кінази стали потенційними об'єктами імунної онкології. Вірогідні клінічні відповіді на блокування імунної контрольної точки, що спостерігаються у пацієнтів з раком, ясно вказують на те, що імунна система грає вирішальну роль в ініціюванні і підтримці пухлини. Генетичні мутації з ракових клітин можуть забезпечити різний набір антигенів, які імунні клітини можуть використовувати, щоб відрізнити пухлинні клітини від їх нормальної аналогії. Тим не менше, ракові пухлини розробили декілька механізмів для попередження імунного нагляду у хазяїна. Фактично, однією з ознак раку у людини є його здатність уникати імунного руйнування. Ракові клітини можуть індукувати імунно-
Зо пригнічуюче мікрооточення, сприяючи утворенню М2-пухлинних макрофагів, мієлоїдних супресорних клітин (МОЗС) і регуляторних Т-клітин. Ракові клітини можуть також продукувати високі рівні імунних контрольних білків, таких як РО-Ї1, для індукування загибелі або виснаження Т-клітин. Тепер зрозуміло, що пухлини кооптують певні шляхи імунної контрольної точки як основний механізм імунної резистентності (Рагаосі!, 2012, Сапсег 12, 252-264). Протидія цим негативним регуляторам функції Т-клітин антитілами показала надзвичайну ефективність у клінічних дослідженнях ряду злоякісних новоутворень, включаючи розвинуту меланому, недрібноклітинний рак легень і сечового міхура. Хоча ці методи лікування показали обнадійливі результати, не усі пацієнти показують протипухлинну відповідь, що наводить на думку, що інші імунно-пригнічуючі шляхи також можуть бути важливими.
Було показано, що ТАМ-кінази функціонують як контрольні точки для імунної активації у пухлинному середовищі. Усі ТАМ-кінази експресуються в МК-клітинах, і ТАМ-кінази інгібують протипухлинну активність МК-клітин. ГОС1267, низькомолекулярний інгібітор ТАМ, активує МК- клітини і блокує метастази в пухлинних моделях з різними гістологіями (Раоїїйпо еї аї., 2014,
Маїшге 507, 508-512). Крім того, МЕК-кіназа сприяє активності макрофагів, асоційованих з пухлиною, шляхом підвищеної секреції імунних супресуючих цитокінів, таких як І/10 ї 1.4, їі зниження продукування імуноактивуючих цитокінів, таких як 112 (СоокК еї а!., 2013, Тпе ЧуЧоигпаї ої сіїпіса! іпулевзіїдайоп 123, 3231-3242). Було показано, що інгібування МЕК викликає зворотній ефект. В результаті МЕК нокаутні миші стійкі до утворення пухлин РумпттТ (Соок єї а!., 2013, Те
Уоцтаї! ої сіїпіса! іпмевіїдайоп 123, 3231-3242). Роль ТАМ-кіназ в імунній відповіді також підтверджується дослідженнями нокаутованих мишей. ТАМ тричі нокаутні миші (ТКО) життєздатні. Проте у цих мишей спостерігалися ознаки аутоїмунного захворювання, включаючи збільшення селезінки і лімфатичних вузлів, продукування антитіл, опухлі лапи і суглоби, ураження шкіри і системний червоний вовчак (І и апа ГеткКе, 2001, 5сієпсе 293, 306-311). Це узгоджується з фенотипом нокауту для схвалених мішеней імунної онкології, таких як СТІ А4 і
РО-1. У мишей з нокаутом СТІ А-4 і РО-1 спостерігалися ознаки аутоїмунного захворювання, і ці миші гинули протягом декількох тижнів після народження (Спатрбе!:5 еї аї., 1997, Іттипйу 7, 885-895; і Мівпітига еї аї., 2001, 5сіепсе 291, 319-322).
Інгібування ТАМ буде мати не лише пряму активність проти неопластичних клітин, але також активувати протиракову імунну відповідь. Отже, інгібітори ТАМ являють собою привабливий бо підхід для лікування раку у вигляді індивідуальних агентів. Крім того, інгібітори ТАМ можуть бути змішані з іншими цільовими терапіями, хіміотерапією, променевими або імунотерапевтичними засобами для досягнення максимальної ефективності у клініці.
Способи застосування
Сполуки за цим винаходом можуть модулювати інгібування активності ТАМ-кіназ.
Наприклад, сполуки за цим винаходом можна застосовувати для інгібування активності ТАМ- кінази у клітині, у індивідуума або пацієнта, якому потрібне інгібування активності кіназ, шляхом введення інгібуючої кількості сполуки за цим винаходом у клітину, індивідууму або пацієнту.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим винаходом є селективними до ТАМ- кіназ по відношенню до однієї або більше інших кіназ. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим винаходом є селективними до ТАМ-кіназ по відношенню до інших кіназ. У деяких варіантах здійснення винаходу селективність 2-кратна або більше, З-кратна або більше, 5- кратна або більше, 10-кратна або більше, 25-кратна або більше, 50-кратна або більше або 100- кратна або більше.
Сполуки за винаходом можуть інгібувати одну або більше АХІ, МЕК і ТУКОЗ3. В деяких варіантах здійснення винаходу сполуки є селективними до однієї ТАМ-кінази по відношенню до іншої. «Селективний» означає, що сполука зв'язується з або інгібує ТАМ-кіназу з більшою афінністю або ефективністю, відповідно, у порівнянні з контрольним фрагментом, таким як інша
ТАМ-кіназа. Наприклад, сполуки можуть бути селективними до АХІ по відношенню до МЕБК і
ТУКОЗ, селективними до МЕРЕ по відношенню до АХІ і ТУКОЗ або селективними до АХІ і МЕН по відношенню до ТУКОЗ. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки інгібують усі члени родини ТАМ (наприклад, АХІ, МЕК ії ТУКОЗ). У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки можуть бути селективними до АХІ і МЕК по відношенню до ТУКОЗ і інших кіназ. У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому документі запропонований спосіб інгібування кінази АХІ. і МЕК, який включає приведення у контакт кінази АХІ і МЕК зі сполукою, запропонованою у цьому документі або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Як інгібітори ТАМ-кіназ сполуки за цим винаходом придатні для лікування різних захворювань, зв'язаних з аномальною експресією або активністю кіназ ТАМ. Сполуки, які інгібують кінази ТАМ, будуть придатні для забезпечення способу попередження росту або індукування апоптозу у пухлинах, зокрема, шляхом інгібування ангіогенезу. Тому
Зо передбачається, що сполуки будуть корисні при лікуванні або попередженні проліферативних розладів, таких як рак. Зокрема, пухлини з активуючими мутантами рецепторних тирозинкіназ або підсилення рецепторних тирозинкіназ можуть бути особливо чутливі до цих інгібіторів.
У певних варіантах здійснення цей винахід стосується способу лікування захворювання або розладу, опосередкованого ТАМ-кіназами, у пацієнта, якому це необхідно, що включає етап введення вказаному пацієнту сполуки, запропонованої у цьому документі, або її фармацевтично прийнятної композиції.
Наприклад, сполуки за цим винаходом придатні при лікуванні раку. Приклад ракових захворювань включає рак сечового міхура, рак молочної залози, рак шийки матки, колоректальний рак, рак тонкого кишечнику, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак анусу, рак ендометрію, рак шлунку, рак голови та шиї (наприклад, рак гортані, гортанної частини глотки, носоглотки, ротоглотки, губи і рота), рак нирок, рак печінки (наприклад, гепатоцелюлярна карцинома, холангіоцелюлярна карцинома), рак легені (наприклад, аденокарцинома, дрібноклітинний рак легені і недрібноклітинні карциноми легень, дрібноклітинна і недрібноклітинна карцинома, бронхіальна карцинома, бронхіальна аденома, плевропульмональна бластома), рак яєчників, рак передміхурової залози, рак яєчок, рак матки, рак стравоходу, рак жовчного міхуру, рак підшлункової залози (наприклад, екзокринна панкреатична карцинома), рак шлунку, рак щитоподібної залози, рак щитоподібної залози, рак шкіри (наприклад, плоскоклітинний рак, саркома Капоші, рак з клітин Меркеля) і рак мозку (наприклад, астроцитома, медуллобластома, епендімома, нейро-ектодермальні пухлини, пухлини шишкоподібної залози).
Інші виду раку, які піддаються лікуванню за допомогою сполук за цим винаходом, включають рак кістки, внутрішньоочні види раку, гінекологічні ракові захворювання, рак ендокринної системи, рак надниркової залози, саркому м'яких тканин, рак сечовипускального каналу, рак статевого члену, рак гіпофізу, тричі негативний рак молочної залози (ТМВС) і викликані навколишнім середовищем ракові утворення, зокрема індуковані азбестом.
Інші приклади раку включають гематопоетичні злоякісні пухлини, такі як лейкоз або лімфома, множинна мієлома, хронічна лімфоцитарна лімфома, лейкоз Т-клітин дорослих, В- клітинна лімфома, шкірна Т-клітинна лімфома, гострий мієлолейкоз, ходжкінська або неходжкінська лімфома, мієлопроліферативні новоутворення (наприклад, істинна поліцитемія, 60 есенціальна тромбоцитемія і первинний мієлофіброз), макроглобулінемія Вальденстрема,
волосатоклітинна лімфома, хронічна мієлогенна лімфома, гостра лімфобластна лімфома, зв'язані зі СНІДом лімфоми і лімфома Беркітта.
Інші види раку, що піддаються лікуванню сполуками за цим винаходом, включають пухлини ока, гліобластому, меланому, рабдосаркому, лімфосаркому і остеосаркому.
Сполуки за цим винаходом можуть також бути придатні при інгібуванні метастазування пухлин.
У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання і ознаки, які піддаються лікуванню із застосуванням сполук за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, гематологічні ракові захворювання, саркоми, рак легень, рак шлунково-кишкового тракту, рак сечостатевої системи, рак печінки, рак кістки, рак нервової системи, гінекологічні ракові захворювання і рак шкіри.
Ілюстративні приклади гематологічних ракових захворювань включають лімфоми і лейкози, такі як гострий лімфобластний лейкоз (АЇЇ), гострий мієлолейкоз (АМІ), гострий промієлоцитарний лейкоз (АРІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома (511), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), дифузна крупноклітинна В- клітинна лімфома (ОІ ВСІ), лімфома мантійних клітин (МС), лімфома маргінальної зони (МА), неходжкінська лімфома (включаючи рецидивуючу або рефрактерну НХЛ), фолікулярна лімфома (Р), лімфома Ходжкіна, лімфобластна лімфома, мієлопроліферативні захворювання (наприклад, первинний мієлофіброз (РМЕ), істинну поліцитемію (РУ), есенціальний тромбоцитоз (ЕТ)), синдром мієлодисплазії (МОБ), гостру лімфобластну лімфому Т-клітин (Т-АГУ, множинну мієлому, шкірну Т-клітинну лімфому, периферійну Т-клітинну лімфому, макроглобулінемію
Вальденстрема, волосатоклітинну лімфому, хронічну мієлогенну лімфому і лімфому Беркітта.
Ілюстративні приклади сарком включають хондросаркому, саркому Юінга, остеосаркому, рабдоміосаркому, ангіосаркому, фібросаркому, ліпосарокму, міксому, рабдоміому, рабдосаркому, фіброму, ліпому, гамартому і тератому.
Ілюстративні приклади раку легені включають недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), дрібноклітинний рак легені, бронхогенну карциному (плоскоклітинну, недиференційованих дрібних клітин, недиференційованих крупних клітин, аденокарциному), альвеолярну (бронхіолярну) карциному, бронхіальну аденому, хондроматозну гамартому і мезотеліому.
Зо Ілюстративні приклади раку шлунково-кишкового тракту включають рак стравоходу (плоскоклітинний рак, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунку (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), підшлункової залози (протокова аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, карциноїдні пухлини, віпома), тонкої кишки (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), товстої кишки (аденокарцинома, трубчаста аденома, ворсинчата аденома, гамартома, лейоміома), колоректальний рак і рак жовчних протоків.
Ілюстративні приклади раку сечостатевої системи включають ракові захворювання нирок (аденокарцинома, пухлина Вільмса (нефробластома), карцинома нирок), сечового міхура і уретри (плоскоклітинний рак, транзиторно-клітинна карцинома, аденокарцинома, уротеліальна карцинома), простати (аденокарцинома, саркома) і яєчка (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, інтерстиціально-клітинна карцинома, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома).
Ілюстративні приклади раку печінки включають гепатому (гепатоцелюлярна карцинома), холангіокарциному, гепатобластому, ангіосаркому, гепатоцелюлярну аденому і гемангіому.
Ілюстративні приклади раку кістки включають, наприклад, остеогенну саркому (остеосаркома), фібросаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, хондросаркому, саркому Юінга, злоякісну лімфому (саркома ретикулярної клітини), множинну мієлому, злоякісну гігантоклітинну хордому, остеохондрому (остеокартилагіозні екзостози), доброякісну хондрому, хондробластому, хондроміксофіброму, остеоїдну остеому і гігантоклітинні пухлини.
Ілюстративні приклади раку нервової системи включають ракові утворення черепу (остеома, гемангіома, гранульома, ксантома, деформуючий остеїт), оболонок головного мозку (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), рак мозку (астроцитома, медуобластома, гліома, епендімома, гермінома (шишкоподібна хвороба), гліобластома, олігодендрогліома, шванома, ретинобластома, вроджені пухлини) і спинного мозку (нейрофіброма, менінгіома, гліома, саркома), а також нейробластому, хворобу Лермітта-Дюкло, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС і пухлину хребетної осі.
Ілюстративні приклади гінекологічних ракових утворень включають рак матки (карцинома ендометрію), шийки матки (карцинома шийки матки, дисплазія шийки матки), яєчників (карцинома яєчників (серозна цистаденокарцинома, муцинозна цистаденокарцинома, бо некласифікована карцинома), гранулозо-текальні пухлини, пухлини клітин Сертолі-Лейдіга,
дисгермінома, злоякісна тератома), вульви (плоскоклітинний рак, внутрішньоепітеліальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхви (виразкова карцинома, плоскоклітинний рак, ботриоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома) і фалопієвих труб (карцинома).
Ілюстративні приклади ракових захворювань шкіри включають меланому, базально- клітинний рак, плоскоклітинний рак, саркому Капоші, рак шкіри клітин Меркеля, бородавчаті диспластичні невуси, ліпому, ангіому, дерматофіброму та келоїди.
Ілюстративні приклади ракових захворювань голови і шиї включають гліобластому, меланому, рабдосаркому, лімфосаркому, остеосаркому, плоскоклітинну карциному, аденокарциному, рак порожнини рота, рак гортані, рак носоглотки, назальний і параназальний рак, рак щитоподібної залози і паращитоподібної залози.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропонований спосіб лікування гепатоцелюлярної карциноми у пацієнта, якому це необхідно, що включає етап введення вказаному пацієнту сполуки Формули (І) або сполуки, описаної у цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі, або композиції, що містить сполуку Формули (І) або сполуку, описану у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому винаході запропонований спосіб лікування рабдоміосаркоми, раку стравоходу, раку молочної залози або раку голови або шиї у пацієнта, якому це необхідно, що включає етап введення вказаному пацієнту сполуки Формули (І) або сполуки, описаної у цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі, або композиції, що містить сполуку Формули (І) або сполуку, описану у цьому документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу цей винахід стосується способу лікування раку, в якому рак вибраний з гепатоцелюлярного раку, раку молочної залози, рака сечового міхура, раку товстої кишки, меланоми, мезотеліоми, раку легень, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, раку яєчок, раку щитоподібної залози, плоскоклітинного раку, гліобластоми, нейробластоми, раку матки і рабдосаркоми.
Націлювання рецепторних тирозинкіназ ТАМ може забезпечити терапевтичний підхід до лікування вірусних захворювань (Т Зпібаїйа, еїаІ. Тпе дошигпаї! ої Іттипоїіоду, 2014, 192, 3569- 3581). У цьому описі запропонований спосіб лікування інфекцій, таких як вірусні інфекції. Спосіб
Зо включає введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки
Формули (І) чи будь-якої з формул, описаних у цьому документі, сполуки, вказаної у будь-якому з пунктів формули винаходу і описаної у цьому документі, її солі. Приклади вірусів, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, вірус імунодефіциту людини, вірус папіломи людини, грип, віруси гепатиту
А, В, С або 0, аденовірус, поксвірус, віруси простого герпесу, цитомегаловірус людини, вірус гострого респіраторного синдрому, вірус ебола, вірус Марбурга і вірус кору. У деяких варіантах здійснення винаходу віруси, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим описом, включають, але не обмежуються ними, віруси гепатиту (А, В або С), вірус герпесу (наприклад, МАМ, НЗМ-1, НАМ-6, НБЗМУ-ІІ ії СМУ, вірус Епштейна-Барра), аденовірус, вірус грипу, флавівіруси (наприклад, вірус Західного Нілу, гарячка денге, кліщовий енцефаліт, жовта гарячка, вірус Зіка), еховірус, риновірус, вірус Коксакі, корновірус, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус епідемічного паротиту, ротавірус, вірус кору, вірус краснухи, парвовірус, вірус коров'ячої віспи, вірус НТІМ, вірус гарячки денге, папіломавірус, вірус молюску, поліовірус, вірус сказу, вірус УС і арбувірус енцефаліту.
У деяких варіантах здійснення винаходу у цьому описі запропонований спосіб лікування утворення тромбів ().М.Е.М. Созетап5 еїаї. 9). ої Тиготброві5 апа Наєтозвіавзіз 2010, 8, 1797- 1808 і А. АпдеїШо-5сНе!тег еї.аї. у. Сіїп. Іпмеві. 2008, 118, 583-596).
Комбінована терапія
Один або більше додаткових фармацевтичних агентів або способів лікування, таких як, наприклад, противірусні агенти, хіміотерапевтичні засоби або інші протиракові засоби, імуномодулятори, імунодепресанти, радіаційні протипухлинні і противірусні вакцини, цитокінова терапія (наприклад, ІЇ2, ГМ-КСФ тощо) і/або інгібітори тирозинкінази, можуть бути використані у комбінації зі сполуками Формули (І) або сполуками, описаними у цьому документі, для лікування зв'язаних з ТАМ захворювань, розладів або патологічних станів. Агенти як можуть бути змішані з цими сполуками в одиничній лікарській формі, так і їх можна вводити одночасно або послідовно у вигляді окремих лікарських форм.
Придатні противірусні агенти, призначені для використання у комбінації зі сполуками за цим винаходом, можуть містити нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотньої транскриптази (НІЗТ), інгібітори ненуклеозидної зворотньої транскриптази (ННІЗТ), інгібітори протеази та інші бо противірусні препарати.
Приклади придатних НІЗТ включають зидовудин (АТ); діданозин (аа); залцитабін (4); ставудин (44Т); ламівудин (З3ТС); абакавір (1592089); адефовір дипівоксил І|біссРОМ)-РМЕА); лобукавір (ВМ5-180194); ВСН-10652; емтрицитабін ((-)-ЕТСІ|; бета-І-Е04 (що також називають бета-/-04С і називають бета-і -2',3'-диклеокси-5--флуоро-цитиден); ОБАРО, ((-)-бета-О-2,6,- діаміно-пурин діоксолан); і лоденосин (БадА). Типові придатні ННІЗТ включають невірапін (ВІ- да-587); делавірдин (ВНАР, 0-90152); ефавіренц (ОМР-266); РМО-142721; ДО-1549; МКО-442 (1-«етокси-метил)-5-(1-метилетил)-6-(фенілметил)-(2,4(1Н,ЗН)-піримідиндіон); і (ї)-каланолід А (М5О-675451) і В. Типові придатні інгібітори протеази включають саквінавір (Ко 31-8959); ритонавір (АВТ-538); індинавір (МК-639); нелфінавір (АС-1343); ампренавір (14194); ласинавір (Іазіпаміг) (ВМ5-234475); ОМР-450; ВМ5-2322623; АВТ-378; і АС-1 549. Інші противірусні засоби включають гідроксисечовину, рибавірин, ІЛ-2, ІЛ-12, пентафусид і Мівзит Ргоіесі Ме11607.
Придатні агенти для застосування у поєднанні зі сполуками за цим винаходом для лікування раку включають хіміотерапевтичні агенти, націлену терапію раку, імунотерапію або променеву терапію. Сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними у поєднанні з протигормональними засобами для лікування раку молочної залози та інших пухлин.
Придатними прикладами є антиестрогенні агенти, включаючи, але не обмежуючись ними, тамоксифен і тореміфен, інгібітори ароматази, включаючи, але не обмежуючись ними, летрозол, анастрозол і екземестан, адренокортикостероїди (наприклад, преднізон), прогестини (наприклад, мегапролацетат) і антагоністи рецепторів естрогену (наприклад, фулвестрант).
Придатні антигормональні засоби, що використовуються для лікування передміхурової залози та інших видів раку, також можуть бути змішані зі сполуками за цим винаходом. До них відносяться антиандрогени, включаючи, але не обмежуючись ними, флутамід, бікалутамід і нілутамід, аналоги лютеїнізуючого гормону, що вивільняється (ІЇНКН), включаючи лейпролід, осерелін, трипторелін і гістрелін, антагоністи ГНКН (наприклад, дегарелікс), блокатори рецепторів андрогенів (наприклад, ензалутамід) і агенти, які інгібують продукування андрогенів (наприклад, абіратор).
Сполуки за цим винаходом можуть бути змішані з або послідовно використані з іншими агентами проти мембранних рецепторних кіназ, особливо для пацієнтів, у яких розвинулася первинна або набута стійкість до націленої терапії. Ці терапевтичні агенти включають інгібітори або антитіла проти ЕСЕК, Нег2, МЕСЕК, с-Меї, Веї, ІСЕВТІ, РОСЕВ, РСЕВІ, ГСЕВг2, ГСЕНВЗ,
ЕСЕВА4, ТІКА, ТІКВ, ТКС, НО, с-Кії або РІ-З і проти зв'язаних з раком злитих білків кіназ, таких як Веаг-АБІ і ЕМІ 4-АЇК. Інгібітори проти ЕСЕК включають гефітиніб і ерлотиніб, і інгібітори проти
ЕСЕК/Нег2 включають, але не обмежуються ними, дакомітиніб, афатиніб, лапітиніб і нератиніб.
Антитіла проти ЕСЕК включають, але не обмежуються ними, цетуксимаб, панітумумаб і нецитумумаб. Інгібітори с-Меї можуть використовуватися у комбінації з інгібіторами ТАМ. До них відносяться онартумзумаб (опагійтлитабр), тивантиніб і ІМС-280. Агенти проти ЕСЕК включають, але не обмежуючись, А2О4547, ВАУ1187982, АКОО87, В5У398, ВІВЕ1120, ТКІ258, люцитаніб, довітиніб, ТА5-120, УМО-42756493 і Оебріо1347. Агенти проти ТІКк5 включають, але не обмежуючись ними, ГОКСО-101 і ЕХОХ-101. Агенти проти АБІ (або Всег-АБІ) включають іматиніб, дазатиніб, нілотиніб і понатиніб, і агенти проти АЇК (або ЕМІ 4-АГК) включають кризотиніб.
Інігібітори ангіогенезу можуть бути ефективними при деяких пухлинах у комбінації з інгібіторами ТАМ. До них відносяться антитіла проти інгібіторів ФРЕС або рецептору ФРЕС або кінази рецептору ФРЕС. Антитіла або інші терапевтичні білюи проти ФРЕС включають бевацизумаб і афліберцепт. Інгібітори кіназ рецептору ФРЕС та інших інгібіторів ангіогенезу включають, але не обмежуються ними, сунитиніб, сорафеніб, акситиніб, седираніб, пазопаніб, регорафеніб, бриваніб і вандетаніб
Активація внутрішньоклітинних сигнальних шляхів часто використовується при раку, і агенти, націлені на компоненти цих шляхів, змішують з агентами, націленими на рецептори, для підвищення ефективності і зниження стійкості. Приклади агентів, які можуть бути змішані зі сполуками за цим винаходом, включають інгібітори шляху РІЗК-АКТ-ТТОК, інгібітори шляху
Ваі-мМАРК, інгібітори шляху УАК-ЗТАТ, інгібітори Рітч-кіназ і інгібітори шаперонів і прогресування клітинного циклу.
Агенти проти кінази РІЗ включають, але не обмежуються ними, піларалісиб (ріїагаїївібв), іделалісиб, бупарлісиб і ІРІ-549. У деяких варіантах винаходу інгібітор РІЗК є селективним до
РІЗК альфа, РІЗК бета, РІЗК гама або РІЗК дельта. Інгібітори ттТОК, такі як рапаміцин, сиролімус, темсиролімус і еверолімус, можуть бути змішані з інгібіторами ТАМ-кіназ. Інші придатні приклади включають, але не обмежуються ними, вемурафеніб і дабрафеніб (інгібітори
Кай і траметиніб, селуметиніб і 50С-0973 (інгібітори МЕК). Інгібітори одного або більше УХАК (наприклад, руксолітиніб, барицитиніб, тофацитиніб), Неро0 (наприклад, танеспіміцин), 60 циклінзалежні кінази (наприклад, палбоцикліб), РАКР (наприклад, олапариб) і протеасоми
(наприклад, бортезоміб, карфілзоміб) також можуть бути змішані зі сполуками за цим винаходом. У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор ЗАК є селективним до ЗАКІ по відношенню до ЗАК2 і ЗАКЗ. Агенти проти Ріт-кіназ включають, але не обмежуючись ними,
І оНна447, ІМСВО53914 і 5061-1776.
Інші придатні засоби для використання у комбінації зі сполуками за цим винаходом включають комбінації хіміотерапії, такі як дублети на основі платини, що використовуються при раку легень і інших твердих пухлинах (цисплатин або карбоплатин плюс гемцитабін, цисплатин або карбоплатин плюс доцетаксел, цисплатин або карбоплатин плюс паклітаксел; цисплатин або карбоплатин плюс пеметрексед), або гемцитабін плюс зв'язані з паклітакселом частинки (Аргахапеф)).
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти включають, наприклад, алкілюючі агенти (включаючи, без обмеження, азотний іприт, етиленімінові похідні, алкілсульфонати, нітрозосечовини і триазени), такі як урациловий іприт, хлорметин, циклофосфамід (Суїохап М), іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпроброман, триетилен-меламін, триетилентіофосфоран, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин і темозоломід.
Інші придатні засоби для використання у комбінації зі сполуками за цим винаходом включають: дакарбазин (ОТІС), необов'язково, разом з іншими хіміотерапевтичними препаратами, такими як кармустин (ВСМО) і цисплатин; "Дартмутський режим", який складається з ОТІС, ВСМИ, цисплатину і тамоксифену; комбінації цисплатину, вінбластину і
РТІС; або темозоломіди. Сполуки, запропоновані у цьому документі, можуть також бути змішані з імунотерапевтичними препаратами, включаючи цитокіни, такі як інтерферон альфа, інтерлейкін 2 і інгібітори фактору некрозу пухлини (ФНП).
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти включають, наприклад, антиметаболіти (включаючи, без обмеження, антагоністи фолієвої кислоти, аналоги піримідину, аналоги пуринів і інгібітори аденозиндезамінази), такі як метотрексат, 5-флуорурацил, флоксуридин, цитарабін, б-меркаптопурин, б-тіогуанін, флударабін фосфат, пентостатин і гемцитабін.
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові засоби додатково включають, наприклад, деякі натуральні продукти та їх похідні (наприклад, алкалоїди барвінку, протипухлинні антибіотики, ферменти, лімфокіни і епіподофілотоксини), такі як вінбластин, вінкристин, віндезин, блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, цитарабін, паклітаксел (ТАХОЇ "М), мітраміцин, дезоксикоформіцин, мітоміцин-С, І -аспарагіназу, інтерферони (особливо ІЕМ-а), етопозид і теніпозид.
Інші цитотоксичні агенти включають публбени, СРТ-11, анастрозол, летрозол, капецитабін, релоксафін, циклофосфамід, іфосфамід і дролоксафін.
Також придатні цитотоксичні агенти, такі як епідофілотоксин; антинеопластичний фермент; інгібітор топоіїзомерази; прокарбазин; мітоксантрон; платинові координаційні комплекси, такі як цисплатин і карбоплатин; модифікатори біологічної відповіді; інгібітори росту; антигормональні терапевтичні засоби; лейковорин; тегафур; і гемопоетичні фактори росту.
Інші протиракові засоби (агенти) включають антитіла, такі як трастузумаб (герцептин), антитіла проти костимулюючих молекул, таких як СТІ А-4, 4-188 і РО-1 або антитіла проти цитокінів (ІЛ-10, ТОЯБ-В тощо).
Інші протиракові агенти включають інгібітори СЗЕТК (РІ Х3397, І 3022855 тощо) і антитіла
С5ЕТА (ІМО-С54, КО7155 тощо).
Інші протиракові агенти включають інгібітори ВЕТ (ІМСВО54329, ОТХО15, СРІ-0610 тощо), інгібітори 501 (55К2979552, ІМСВО59872 тощо), інгібітори НОАС (панобіностат, вориностат тощо), інгібітори ДНК-трансферази (азацитидин і децитабін) та інші епігенетичні модулятори.
Інші протиракові агенти включають інгібітор Всі2 АВТ-199 і інші інгібітори родини білка Всі-2
Інші антиагресивні агенти включають інгібітор рецепторної кінази ТО бета, такий як
І М2157299.
Інші протиракові засоби включають інгібітор ВТК, такий як ібрутиніб.
Інші протиракові агенти включають інгібітори шляху бета-катеніну, інгібітори шляху поїсі і інгібітори шляху пейдепод.
Інші протиракові агенти включають інгібітори клітинного проліферативного розладу, зв'язаного з кіназами. Ці кінази включають, але не обмежуючись ними, Ає!йгога-А, СОКІ, СОК2,
СОоКкзЗ, СОК5, СОКУ, СОКВ8, СОКУ, кінази рецептору ефрину, СНКІ, СНК2, 5КС, Уев, Руп, І ск,
Еег, Без, ЗУуК, КК, Вітх, КЗ, УМК, РАК, РАК2, РАКЗ, РАКУ, РОК'І, РКА, РКС, Е5К і ЗОК.
Інші протиракові агенти також включають ті, які блокують міграцію імунних клітин, такі як антагоністи до хемокінових рецепторів, включаючи ССК2 і ССКА4. бо Інші протиракові агенти також включають ті, які підсилюють імунну систему, такі як ад'юванти або адаптивний перенос Т-лімфоцитів.
Протиракові вакцини включають дендритні клітини, синтетичні пептиди, ДНК-вакцини |і рекомбінантні віруси.
Один або більше додаткових інгібіторів імунної контрольної точки можна використовувати у поєднанні зі сполукою, описаною у цьому документі, для лікування зв'язаних з ТАМ захворювань, розладів або патологічних станів. Ілюстративні приклади інгібіторів імунної контрольної точки включають інгібітори проти імунних контрольних молекул, таких як СО27, сор28, 2040, ср122, 2096, 2073, 26047, ОХ40, ІТК, СЗЕТЕ, ЗАК, РІЗК дельта, РІЗК гама,
ТАМ, аргіназа, СО137 (також відома як 4-188), ІСО5, АгАВ, В7-НЗ, В7-НА, ВТІ А, СТІ А-4, І АС,
ТІМЗ3, МІ5ТА, С09б6, ТІСІТ, РО-1, РО-І1 ії РО-І2. У деяких варіантах здійснення винаходу молекула імунної контрольної точки являє собою стимулюючу контрольну молекулу, вибрану з
Сбр2г7, 0028, 0040, ІСО5, ОХ40, ІТК і СО137. У деяких варіантах здійснення винаходу молекула імунної контрольної точки є інгібуючою молекулою контрольної точки, вибраної з
А2гАВ, В7-НЗ, В7-Н4, ВТІ А, СТІ А-4, ІРО, КІВ, ГАСЗ, РО-1, ТІМЗ, С096, ТІСІТ ї МІ5ТА. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки, запропоновані у цьому документі, можуть бути застосовані у комбінації з одним або більше агентами, вибраними з інгібіторів КІК, інгібіторів
ТІСІТ, інгібіторів ГАК, інгібіторів СО160, інгібіторів 284 і інгібіторів ТОЕРК бета.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітором молекули імунної контрольної точки є антитіло анти-РО1, антитіло анти-РО-І1 або антитіло анти-СТІ А-4.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки є інгібітором РО-1, наприклад моноклональним антитілом анти-РО-1. У деяких варіантах здійснення винаходу моноклональне антитіло анти-РО-ї4 являє собою ніволумаб, пембролізумаб (також відомий як МК-3475), підилізумаб, ЗНК-1210, РОКОО1 або АМР-224. У деяких варіантах здійснення винаходу моноклональне антитіло анти-РО-1 являє собою ніволумаб, пембролізумаб або РОКООТ1. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-
РО-1 являє собою пембролізумаб.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки є інгібітором РО-Ї71, наприклад моноклональним антитілом анти-РО-Ї1. У деяких варіантах здійснення винаходу моноклональне антитіло анти-РО-І 1 являє собою ВМ5-935559, МЕ0І4736,
МРОЇ 3280А (також відоме як КОС7446) або М5ВО010718С. У деяких варіантах здійснення винаходу моноклональне антитіло анти-?РО-Ї1 являє собою МРОІ 3280А (атезолізумаб) або
МЕО0І4736 (дурвалумаб).
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки є інгібітором СТІ А-4, наприклад антитіло анти-СТІ А-4. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-СТІ А-4 являє собою іпілімумаб або тремелімумаб.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки є інгібітором ГАЗ, наприклад антитілом анти-ЇАСЗ3. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-Ї АОЗ являє собою ВМ5-986016 або І АО525.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки є інгібітором СІТЕ, наприклад антитілом проти СІТК. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-СІТА являє собою ТЕХ518, МК-4166, ІМСАСМО1876 або МК-1248.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки є інгібітором ОХ40, наприклад антитілом проти ОХ40 або злитим білююм ОХ40Ї. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-0Х40 являє собою МЕОІО562, ІМСАСМО1949, аек2г831781, а5К-3174998, МОХА-0916, РЕ-04518600 або ІАС525. У деяких варіантах здійснення винаходу злитий білок ОХ40Ї являє собою МЕОІбЗ383.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки є інгібітором СО20, наприклад анти-СО20 антитілом. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-СО20 антитіло являє собою обінутузумаб або ритуксимаб.
Сполуки за цим винаходом можуть бути використані у поєднанні з біспецифічними антитілами. У деяких варіантах здійснення винаходу один з доменів біспецифічних антитіл націлений на РО-1, РО-11, СТІ А-4, СІТК, ОХ40, ТІМ3, ГАОЗ, СО137, ІСО5, СОЗ або ТОБ-Д рецептор.
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати у комбінації з одним або більше агентами для лікування таких захворювань, як рак. У деяких варіантах здійснення винаходу агент являє собою алкілюючий агент, інгібітор протеасоми, кортикостероїд або імуномодулюючий агент.
Прикладами алкілюючого агента є циклофосфамід (СУ), мелфалан (МЕ) і бендамустин. У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітором протеасоми є карфілзоміб. У деяких варіантах здійснення винаходу кортикостероїдом є дексаметазон (ОЕХ). У деяких варіантах здійснення бо винаходу імуномодулючиийм засобом є леналідомід (ІЕМ) або помалідомід (РОМ).
Сполуки за цим винаходом можуть бути змішані з іншим імуногенним агентом, таким як ракові клітини, очищені пухлинні антигени (включаючи рекомбінантні білки, пептиди і молекули вуглеводів), клітини та клітини, трансфіковані генами, що кодують імуностимулюючі цитокіни.
Необмежуючі приклади пухлинних вакцин, які можуть використані, включають пептиди антигенів меланоми, такі як пептиди др100, антигени МАСЕ, Тгр-2, МАКТІ і/або тирозиназа, або пухлинні клітини, трансфіковані для експресії цитокіну ГМ-КСФ.
Сполуки за цим винаходом можуть використовуватися у поєднанні з протоколом вакцинації для лікування раку. У деяких варіантах здійснення винаходу пухлинні клітини трансдукують для експресії ГМ-КСФ. У деяких варіантах здійснення винаходу пухлинні вакцини включають білки проти вірусів, утягнених у рак людини, таких як віруси папіломи людини (ВПЛ), віруси гепатиту (НВМ ї НСМ) і герпес-вірус, асоційований з саркомою Капоші (КНОМ). У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися у комбінації з пухлиноспецифічним антигеном, таким як білки теплового шоку, виділені з самої пухлинної тканини. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим винаходом можуть бути об'єднані з імунізацією дендритними клітинами для активації потужних протипухлинних відповідей.
Сполуки за цим винаходом можуть бути застосовані у комбінації з біспецифічними макроциклічними пептидами, які націлюють експресуючі Ес альфа- або Ес гама-рецепторні клітини-продуценти на пухлинні клітини. Сполуки за цим винаходом також можуть бути змішані з макроциклічними пептидами, які активують імунну відповідь хазяїна.
Сполуки за цим винаходом можуть бути використані у комбінації з інгібіторами аргінази, наприклад СВ-1158.
Сполуки за цим винаходом можуть бути застосовані у комбінації з трансплантацією кісткового мозку для лікування різних пухлин гемопоетичного походження.
Сполуки за цим винаходом можуть бути використані як антикоагулянти як один агент або у поєднанні з іншими антикоагулянтами, включаючи, але не обмежуючись ними, апіксабан, дабігатран, едоксабан, фондпарінекс, гепарин, ривароксабан і варфарин.
Фахівцям у цій галузі техніки відомі способи безпечного і ефективного введення більшості вказаних хіміотерапевтичних агентів. Крім того, їх введення описано у стандартній літературі.
Наприклад, введення багатьох хіміотерапевтичних агентів описано в "РПузісіапе" ЮОевк
Кеїегепсе" (РОК, наприклад, 1996 видання, МеаісаиІ Есопотіс5 Сотрапу, Монтвейл, Нью-
Джерсі), опис яких включено до цього документу у повному обсязі шляхом посилання у тому вигляді, в якому він викладений.
Фармацевтичні препарати і лікарські форми
При застосуванні як фФармацевтичних препаратів запропоновані у цьому документі сполуки можна вводити у формі фармацевтичних композицій, які стосуються комбінації запропонованої у цьому документі сполуки або її фармацевтично прийнятної солі і щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія. Ці композиції можуть бути отримані способом, добре відомим у фармацевтичній галузі, і можуть бути введені різноманітними шляхами в залежності від того, потрібне місцеве чи системне лікування, і від ділянки, що піддають лікуванню.
Введення може бути місцевим (включаючи офтальмологічне і через слизові оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну і ректальну доставку), легеневим (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, зокрема за допомогою розпилювання, інтратрахеального, інтраназального, епідермального і трансдермального), очним, парентеральним. Способи очної доставки можуть включати місцеве введення (очні краплі), субкон'юЮюнктивальну, пероокулярну або інтравітреальну ін'єкцію або введення балонним катетером чи офтальмологічні вставки, хірургічно поміщені у кон'юнктивальній мішок.
Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньочеревну або внутрішньом'язову ін'єкцію або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад внутрішньочерепне або внутрішньошлуночкове введення. Парентеральне введення може бути у формі однієї дози болюсу або може бути, наприклад, неперервною перфузією.
Фармацевтичні композиції і препарати для місцевого введення можуть включати трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Прийнятні фармацевтичні носії, водні, порошкоподібні або масляні основи, загусники і таке інше можуть бути необхідні або бажані.
Ця заявка також включає фармацевтичні композиції, які містять як активний компонент одну або більше сполук, запропонованих у цьому документі, у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями. При виготовленні композицій за цим винаходом активний компонент звичайно змішують з ексципієнтом, розбавляють ексципієнтом або заключають у бо такий носій у вигляді, наприклад, капсули, саше, паперу або іншого контейнеру. Коли ексципієнт слугує як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як переносник, носій або середовище для активного компонента. Отже, композиції можуть бути у вигляді таблеток, пілюль, порошків, пігулок, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або у рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 95 мас. активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій або стерильних упакованих порошків.
При приготуванні композиції активна сполука може бути подрібнена для забезпечення частинок відповідного розміру до об'єднання з іншими компонентами. Якщо активна сполука є по суті нерозчинною, її можна розмелювати до частинок з розміром менше 200 меш. Якщо активна сполука є по суті водорозчинною, розмір частинок можна регулювати шляхом подрібнення для забезпечення по суті рівномірного розподілу у композиції, наприклад приблизно 40 меш.
Деякі приклади придатних ексципієнтів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівініллпліролідон, целюлозу, воду, сироп «І метилцелюлозу. Препарати можуть додатково містити: змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію і мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгуючі і суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; і ароматизатори.
Композиції за цим винаходом можуть бути скомпоновані так, щоб забезпечувати швидке, подовжене або сповільнене вивільнення активного компонента після введення пацієнту з використанням процедур, відомих у цій галузі техніки.
Композиції можуть бути скомпоновані у вигляді одиничної лікарської форми, причому кожна доза містить від приблизно 5 до приблизно 100 мг, звичайно від приблизно 10 до приблизно 30 мг активного компонента. Термін «одиничні лікарські форми» стосується фізично дискретних одиниць придатних як разові дози для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить задану кількість активної речовини, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з придатним фармацевтичним ексципієнтом.
Активна сполука може бути ефективною у широкому діапазоні доз і зазвичай вводиться у фармацевтично ефективній кількості. Проте слід розуміти, що кількість фактично введеної сполуки звичайно визначається лікарем відповідно до обставин, включаючи патологічний стан, який підлягає лікуванню, вибраний спосіб введення, фактичну сполуку, яку вводять, вік, вагу і відповідь окремого пацієнта, тяжкість симптомів і таке інше.
Для виготовлення твердих композицій, таких як таблетки, основний активний компонент змішують з фармацевтичним ексципієнтом з утворенням твердої попередньої композиції, яка містить гомогенну суміш сполуки за цим винаходом. Гомогенними попередніми композиціями називають такі композиції, де активний компонент звичайно диспергується рівномірно по усій композиції, так що композиція може бути легко розділена на однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули Цю тверду попередню композицію потім поділяють на одиничні лікарські форми описаного вище типу, які містять від, наприклад, приблизно 0,1 до приблизно 500 мг активного компонента за цим винаходом.
Таблетки або пілюлі за цим винаходом можуть бути покриті або скомпоновані іншим чином для отримання лікарської форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пілюля можуть містити внутрішню дозу і зовнішній дозувальний компонент, причому останній знаходиться у формі оболонки над першим. Ці два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який слугує для протидії дезінтеграції у шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту проходити інтактним у дванадцятипалу кишку або сповільнюватися у вивільненні. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть бути використані різноманітні матеріали, зокрема ряд полімерних кислот і суміші полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.
Рідкі форми, в які можуть бути введені сполуки і композиції за цим винаходом, для введення перорально або шляхом ін'єкції включають водні розчини, придатним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії і ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири і подібні фармацевтичні засоби.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти, як описано вище. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції вводять пероральним або назальним дихальним шляхом для місцевого або системного ефекту. Композиції можуть бути розпилені за бо допомогою інертних газів. Розпилені розчини можна вдихати безпосередньо з розпилюючого бо пристрою, або розпилюючий пристрій може бути прикріплений до маски для лиця або дихального апарату з переміжним додатнім тиском. Розчин, суспензію або порошкові композиції можна вводити перорально або назально з пристроїв, які доставляють препарат відповідним чином.
Кількість сполуки або композиції, яку вводять пацієнту, буде варіюватися в залежності від того, що вводиться, призначення введення, такого як профілактика або терапія, патологічного стану пацієнта, способу введення і такого іншого. При терапевтичному застосуванні композиції можна вводити пацієнту, який вже страждає від захворювання, у кількості, достатній для лікування або щонайменше часткової зупинки симптомів захворювання чи його ускладнень.
Ефективні дози будуть залежати від патологічного стану, який лікують, а також від висновку лікаря, в залежності від таких факторів, як тяжкість захворювання, вік, вага і загальний стан пацієнта і таке інше.
Композиції, які вводять пацієнту, можуть знаходитися у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можуть бути стерилізовані прийнятними методами стерилізації або можуть бути стерильно відфільтрованими. Водні розчини можуть бути упаковані для застосування у такому вигляді або ліофілізовані, ліофілізований препарат змішують зі стерильним водним носієм до введення. Звичайно рН препаратів сполук буде становити від З до 11, краще від 5 до 9 і найкраще від 7 до 8. Необхідно розуміти, що застосування деяких з вищеперерахованих ексципієнтів, носіїв або стабілізаторів спричинить утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполук за цим винаходом може варіюватися в залежності від: наприклад, конкретного застосування, для якого проводять лікування, способу введення сполуки, стану здоров'я і патологічного стану пацієнта і висновку лікаря, що робить призначення.
Співвідношення або концентрація сполуки, запропонованої у цьому документі, у фармацевтичній композиції може варіюватися в залежності від ряду факторів, включаючи дозу, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і шлях введення. Наприклад, запропоновані у цьому документі сполуки можуть бути запропоновані у вигляді водного фізіологічного буферного розчину, який містить від 0,1 до 10 95 мас./об. сполуки, для парентерального введення. Деякі типові діапазони доз становлять від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла в день. У деяких варіантах здійснення винаходу діапазон дози дорівнює від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла в день. Дозування, імовірно, буде залежати від таких змінних, як тип і ступінь прогресування хвороби або розладу, загальний статус здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад ексципієнту і його шлях введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-відповідь, отриманих з тест-систем іп міго або тваринних моделей.
Сполуки, запропоновані у цьому документі, також можуть бути скомпоновані у комбінації з одним або більше додатковими активними компонентами, які можуть включати будь-який фармацевтичний агент, такий як противірусні агенти, вакцини, антитіла, імунні енхансери, імунні пригнічуючі агенти, протизапальні засоби тощо.
Мічені сполуки і методи дослідження
Інший аспект цього опису стосується флуоресцентного барвника, спінової мітки, важкого металу або радіомічених сполук, запропонованих у цьому документі, які будуть придатні не лише для візуалізації, але і для досліджень, як іп міїго, так і іп мімо, для локалізації і кількісного визначення ТАМ-кіназ у зразках тканин, включаючи людину, і для ідентифікації лігандів ТАМ- кіназ шляхом інгібування зв'язування міченої сполуки. Отже, цей опис включає методи дослідження ТАМ-кіназ, які містять такі мічені сполуки.
Цей опис додатково включає ізотопно-мічені сполуки за цим винаходом. «Ізотопно» або «радіомічена» сполука являє собою сполуку, запропоновану у цьому документі, в якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що звичайно спостерігається у природі (тобто природних).
Придатні радіонукліди, які можуть бути введені у сполуки за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, 2Н (також позначають як О для Дейтерію), "Н (також позначають як Т для
Тритію), 1, 7806140, 79М, 75М, 150, 170, 780, 8, 555, зб, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 723|, 124), 125) | 191),
Радіонуклід, який введений у вихідні радіомічені сполуки, буде залежати від конкретного застосування цієї радіоміченої сполуки. Наприклад, для введення мітки у ТАМ-кінази іп міїго і конкурентних аналізів будуть придатні сполуки, що містять ЗН, 7170, 82Вг, 71251, 191|Ї або 355. Для радіовізуалізації будуть найбільш придатні "10, 18, 1251І, 123|, 124), 191), 75Ву, "6Вг або ""Вг.
Зрозуміло, що «радіомічена» або «мічена сполука» являє собою сполуку, в яку введений щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах здійснення винаходу радіонуклід вибраний з 60 групи, що складається з ЗН, 170, 1251, 355 і 82Ву.
Синтетичні методи введення радіоіїзотопів у органічні сполуки застосовні до сполук, запропонованих у цьому документі, і добре відомі у цій галузі техніки.
Запропонована у цьому документі радіомічена сполука може застосовуватися у скринінговому аналізі для ідентифікації/оцінки сполук. У загальних рисах нову синтезовану або ідентифіковану сполуку (тобто досліджувану сполуку) можна оцінити за його здатністю зменшувати зв'язування радіоміченої сполуки заявки з ТАМ-кіназами. Відповідно, здатність досліджуваної сполуки конкурувати з радіоміченою сполукою за зв'язування з ТАМ- кіназами безпосередньо корелює з її афінністю зв'язування.
Сполуки за цим винаходом можуть також містити усі ізотопи атомів, які зустрічаються в проміжних сполуках або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають один і той самий атомний номер, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи Гідрогену включають Тритій і
Дейтерій. Один або більше складових атомів сполук за цим винаходом можуть бути замінені або заміщені ізотопами атомів, що зустрічаються у природі або не зустрічаються у природі. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука містить щонайменше один атом Дейтерію.
Наприклад, один або більше атомів Гідрогену у сполуці за цим винаходом можуть бути замінені або заміщені Дейтерієм. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука містить два або більше атомів Дейтерію. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука містить 1,2,3,4,5,6, 7 або 8 атомів Дейтерію. Синтетичні способи введення ізотопів у органічні сполуки відомі у цій галузі техніки.
Набори
Цей опис також включає фармацевтичні набори, придатні, наприклад, при лікуванні або профілактиці зв'язаних з ТАМ захворювань або розладів, ожиріння, діабету та інших захворювань, згаданих у цьому документі, які містять один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, запропонованої у цьому документі. Такі набори можуть додатково містити, за бажанням, один або більше різних звичайних фармацевтичних наборів компонентів, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери тощо, як буде зрозуміло фахівцям у цій галузі техніки, інструкції, як у вигляді вкладень, так і у вигляді етикеток, що вказують кількість введених компонентів, принципи введення і/або
Зо рекомендації щодо змішування компонентів, також можуть бути включені до набору.
Винахід буде описано більш детально за допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади пропонуються для ілюстративних цілей і не призначені для обмеження винаходу будь- яким чином. Фахівці у цій галузі техніки легко впізнають велику кількість некритичних параметрів, які можуть бути змінені або модифіковані, щоб отримати практично такі ж самі результати. Було знайдено, що сполуки прикладів є інгібіторами ТАМ-кіназ, як описано нижче.
Препаративне РХ-МС очищення деяких отриманих сполук була виконана у мас-націлених системах фракціонування Умаїег5. Базове встановлення обладнання, протоколи і програмне забезпечення для керування цими системами детально описані у літературі. Див., наприклад, "Тмо-Ритр АК Соїштп Оіїшіоп Сопіїдигайоп бог Ргерагаїйме І С-М5", К. Віот, У. Сотрбі. Спет., 4, 295 (2002); "Оріітігіпу Ргєерагайме І! 0-М5 Сопіїдигайопе апа Мейоз ог РагаїЇІеЇ! 5упіпевів
Ритпіїісайіоп", К. Віот, А. ЗрагКкв5, у). Юоцдніу, с. Емепої, Т. Надиє, А. Сотбр», У. Сотрбі. Спет., 5, 670 (2003); і "Ргерагайме ГС-М5 Ритгіїісайоп: Ітргомедй Сотрошпа 5ресіїїс Меїнод Оріїтігайоп", К.
Віот, В. Сіавб5, В. брагк5, А. ботр5, У. ботбрі. Спет., б, 874-883 (2004). Розділені сполуки звичайно піддавали аналітичній рідинній хроматографічній мас-спектрометрії (РХМС) для перевірки чистоти при наступних умовах: прилад серія Адіїепі 1100, РХ/МСОО, колонка: УМаїегв зипійге"М Сів, розмір частинок 5 мкм, 2,1 х 5,0 мм, буфери: рухома фаза А: 0,02595 ТФК у воді, і рухома фаза В: ацетонітрил; градієнт від 295 до 8095 В за З хвилини зі швидкістю потоку 2,0 мл/хвилина.
Деякі з отриманих сполук також розділяли у масштабі препаративного завантаження за допомогою обернено-фазної високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) з детектором
МС або флеш-хроматографії (силікагель), як вказано у Прикладах. Типова препаративна обернено-фазна високоефективна рідинна хроматографія (ОФ-ВЕРХ): очищення при рН - 2: УМаїег5 Зипіїге"М Св, розмір частинок 5 мкм, 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,195 ТФК (трифлуороцтова кислота) у воді, і рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку була рівна 30 мл/хвилина, коефіцієнт розділення оптимізували для кожної сполуки, використовуючи типоспецифічну оптимізацію методу, описану в літературі (Див. "Ргерагайме !СМ5 Рипіїсайоп: Ітргомед Сотроцпа бресіїйс Меїнод Оріїтігайоп", К. Віот, В.
Спіав55, В. брагк5, А. ботбрв, у). боть. Спет., б, 874-883 (2004)). Швидкість потоку, що звичайно використовується з колонками 30 х 100 мм, дорівнювала 60 мл/хвилина. бо очищення при рН - 10: УМаїег5 ХВгідде Стів, розмір частинок 5 мкм, колонка 19 х 100 мм,
елюювання рухомою фазою А: 0,1595 МНАОН у воді, і рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку була рівна 30 мл/хвилина, коефіцієнт розділення оптимізували для кожної сполуки, використовуючи типоспецифічну оптимізацію методу, описану в літературі (Див. "Ргерагаїме
І СМ5 Ритісайоп: Ітргомед Сотроишпа 5ресіїїс Меїнод Оріітігаїйоп", К. Віот, В. СцПавзв, В. ЗрагКкв,
А. ботбрвз, у). ботр. Спет., 6, 874-883 (2004))Ї. Швидкість потоку, що звичайно використовується з колонками 30 х 100 мм, дорівнювала 60 мл/хвилина.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. М-(4-(4-Аміно-7-етилпіроло|2,1-Ц(1,2,4)триазин-5-ілуфеніл|-1-(4-рлуорофеніл)-2,5- діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамід 6) нм-К о ик Нв) мех и
Метр е кт
М рі
Стадія 1: М-(2,6-Діоксоциклогексиліден)метил|сечовина о ) ів) м-н
Нам
ІФ)
До суміші 1,3-циклогександіону (від Аїагісп, 500 мг, 4,46 ммоль) і сечовини (268 мг, 4,46 ммоль), розчиненої в М,М-диметилформаміді (1,73 мл при 5023), додали етилортоформіат (1,11 мл, 6,69 ммоль) і оцтову кислоту (8,9 мл). Реакційну суміш нагрівали у герметично закритій пробірці при 90 "С протягом З год. Реакційну суміш охолодили, концентрували у вакуумі і залишили при кімн. темп. для кристалізації. Отриманий залишок відфільтровували у вакуумі і осад з фільтр-пресу промивали холодним втор-ВиИОН з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (536 мг, 6695). РХМС розраховано для СвНіїМгОз (МАН) т/2 - 183,1. Знайдено: 183,1.
Стадія 2: Метил-2,5-діоксо-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-хромен-3-карбоксилат о; хо (8; (о; / о
М-К2,6-Діоксоциклогексиліден)метил|сечовину (50 мг, 0,27 ммоль) розчинили у сухому М,М- диметилформаміді (0,54 мл) з наступним додаванням оцтової кислоти, ціаанометилового естеру (35,4 мг, 0,36 ммоль) і трет-бутоксиду калію (61,6 мг, 0,55 ммоль) при перемішуванні. Реакційну суміш нагрівали при 100"С протягом 1 год. Після фільтрування і видалення розчинника, бажаний продукт отримали у вигляді маслянистого залишку (70 мг). Сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС розраховано для С11Ні1О5 (М.Н): пт/: - 223,1. Знайдено: 2231.
Стадія 3: Метил-1-(4-флуорофеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксилат д-
Х М- Ук уні я 9)
До розчину метил-2,5-діоксо-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-хромен-З-карбоксилату (30 мг, 0,14 ммоль) у тетрагідрофурані (0,4 мл) і М,М-диметилформаміді (0,1 мл) при кімн. темп. додали п- флуороанілін (15 мг, 0,14 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом З год з наступним додаванням М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід гідрохлориду (34 мг, 0,18 ммоль) і 4-диметиламінопіридину (4,1 мг, 0,034 ммоль) при кімн. темп. Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом додаткових 20 год. Після фільтрування сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 БцйипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту (12 мг, 2895). РХМС розраховано для С17Н15ЕМОх (МАН): ітп/2 - 316,1. Знайдено: 316,1.
Стадія 4: 1-(4-Флуорофеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонова кислота 16) я о о 0)
До розчину метил-1-(4-флуорофеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-карбоксилату (5,0 мг, 0,016 ммоль) у метанолі (0,10 мл) додали 1,0 М гідроксид натрію у воді (0,15 мл).
Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 30 хв і сирий продукт нейтралізували
НС (ІМ), розбавили ЕЇОАСс. Відділили шар ЕІЮАс і водний шар двічі промили ЕАс. Об'єднані органічні шари сушили, концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту кислоти у вигляді білих порошків з металевим відтінком. РХМС розраховано для Сті6НізЕМО»х (МАН): т/л - 302,1. Знайдено: 302,2.
Стадія 5: 7-Вінілпіроло|2,1-Ц(1,2,4|)гриазин-4-амін
МН»
Мр
Є ки
М М й
У герметично закритій колбі суміш 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (від
Аїагіси, 1,52 г, 9,86 ммоль), 7-бромопіроло|2,1-4ЦИ1,2,4)триазин-4-аміну (від у 5 УМ Рпагт Га, 1,50 г, 7,04 ммоль) і М.,М-діїізопропілетиламіну (3,7 мл, 21 ммоль) у 1,4-діоксані (20 мл) і воді (0,97 мл) перемішували і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (540 мг, 1,0 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і нагрівали при 110 "С на масляній бані протягом 60 хв, відфільтровували через шар целіту і концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі на колонці Віоїаде (40 г колонка, від 0 до 10095 ЕОАсС у суміші гексанів) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (541 мг, 4895). РХМС
Ко) розраховано для СвНеМа (М--Н)": пп/2 - 161,1. Знайдено: 161,1.
Стадія 6: 7-Етилпіроло|2,1-4(1,2,гриазин-4-амін
МН»
МО
Б ощ-й
М
До розчину 7-вінілпіроло|2,1-111,2,Агриазин-4-аміну (1,00 г, 6,24 ммоль) у метанолі (30 мл) додали суміш паладію (1,33 г) (595 Ра на вугіллі). Реакційну суміш помістили у атмосфері водню у колбу Парра при 25 фунт на кв. дюйм протягом 2 год. Після фільтрування через шар целіту фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком. РХМС розраховано для СвНі1Ми (М-АН): т/: - 163,1. Знайдено: 163,1.
Стадія 7: 5-Бромо-7-етилпіроло(2,1-Ц(11,2,4А|триазин-4-амін
М рай 5-Й
М
До розчину 7-етилпіроло|2,1-Ц1,2,4|гриазин-4-аміну (600 мг, 3, ммоль) у М,М- диметилформаміді (16 мл) додали М-бромосукцинімід (395 мг, 2,22 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв., розбавили ЕЇОАс і відфільтрували. Фільтрат промивали насиченим Мансоз, водою, сушили над Маг5О5, відфільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС розраховано для СвНіоВіМа (МАН): т/2 - 241,0, 243,0. Знайдено: 241,0, 243,0.
Стадія 8: 5-(4-Амінофеніл)-7-етилпіроло(2,1-Щ(1,2,4)триазин-4-амін
Меу 2 сти МН; ре
ММ
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-етилпіроло|2,1-411,2,4)триазин-4-аміну (200 мг, 0,83 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (від Айадгісй, 236 мг, 1,08 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламіну (0,43 мл, 2,5 ммоль) у 1,4-діоксані (3,24 мл) і воді (0,30 мл) перемішували і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (130 мг, 0,25 ммоль). Реакційну суміш герметично закривали і нагрівали при 1102С на масляній бані протягом 1 год. Після фільтрування сирий продукт розбавили МеонН і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде "М РгерсС18 5 мкм ОВО'"М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Меск і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-коричневих порошків (88 мг, 4295). РХМС розраховано для С14НієМ5 (МеН): т/2 - 254,1. Знайдено: 254,1.
Стадія 9: М-(4-(4-Аміно-7-етилпіроло|2,1-Ц(1,2,4|гриазин-5-іл)уфеніл|-1-(4-рлуорофеніл)-2,5- діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамід 5-(4-Амінофеніл)-7-етилпіроло|2,1-ЦІ1,2,4|гтриазин-4-амін, (3,2 мг, 0,013 ммоль), 1-(4- флуорофеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонову кислоту (4,6 мг, 0,015 ммоль) (отриману у Прикладі 1, Стадії 4), М,М,М';М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафлуорофосфат (12 мг, 0,032 ммоль) у М,М-диметилформаміді (0,10 мл) їі М,М- діізопропілетиламін (5,0 мг, 0,04 ммоль) разом змішали і перемішували при кімн. темп. протягом 20 хв. Суміш відфільтрували, концентрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгіаде"М РгерС18 5 мкм ОВО "М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (1,6 мг, 2095).
Ко) РХМС розраховано для СзоНговЕМвОз (М--Н): т/2 - 537,2. Знайдено: 537,2.
Приклад 2. М-(4-«4-Аміно-7-етилпіроло|2,1-4Ц(1,2,4)Ітриазин-5-ілуфеніл|-1-((1 А)-2-гідрокси-1- фенілетил|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-карбоксамід жк
Х - -ОМН нм ГФ) о ла
Мне чо, іх Ба сан жд
Стадія 1: 1-К12)-2-Гідрокси-1-фенілетил)|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонова кислота
Х М т тщ-он но о о
Диметил|(2Е)-З-метоксипроп-2-ен-1-іліден|їмалонат (від Асго5 Огдапісв, 0,20 г, 1,00 ммоль) перенесли у метанол (1,8 мл), змішали з (2К)-2-аміно-2-фенілетанолом (0,14 г, 1,00 ммоль) і
М,М-діїізопропілетиламіном (0,55 мл, 3,2 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і перемішували протягом 2 год при 130 С. Потім реакційну суміш змішали з 2,0 М гідроксидом натрію в метанолі (5,0 мл) і 2,0 М гідроксидом натрію у воді (5,0 мл) і тривалий час перемішували при кімн. темп. протягом 2 год. Сирий продукт нейтралізували НСІ (ЗМ), екстрагували ЕАсх3. Об'єднані органічні шари сушили, відфільтровували і концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-коричневої смоли. РХМС розраховано для С14Н14«МОх (МАН): пт/ - 260,1. Знайдено: 260,1.
Стадія 2: 0 М-(4-(4-Аміно-7-етилпіроло(2,1-Щ4П1,2,4Ігриазин-5-ілуфеніл|-1-К1 8)-2-гідрокси-1- фенілетил|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-карбоксамід 5-(4-Амінофеніл)-7-етилпіроло|2,1-4Ц11,2,4)триазин-4-амін (3,0 мг, 0,012 ммоль) (отриманий у
Прикладі НЕТ, Стадії 8), 1-К1 8)-2-гідрокси-1-фенілетил|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонову кислоту (3,6 мг, 0,014 ммоль), М,М,М',М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафлуорофосфат (11,2 мг, 0,03 ммоль) у М,М-диметилформаміді (0,10 мл) їі М,М- діізопропілетиламіні (4,6 мг, 0,035 ммоль) разом змішали і перемішували при кімн. темп. протягом 60 хв. Реакційну суміш відфільтровували, концентрували і очищали препаративною
РХ-МС (метод рН о- 10; колонка ХВгідде"М РгтерСі8 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (2,0 мг, 3495). РХМС розраховано для СгвН2г?7МвОз (МАН): т/2 - 495,2.
Знайдено: 495,2.
Приклад 3. М-(4-(4-Аміно-7-етилпіроло|2,1-4Ц(1,2,4|Ітриазин-5-ілуфеніл|-1-((1 А)-2-гідрокси-1- метилетил|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-карбоксамід сту -он нм 9) (9)
МН» З і па ря з у
Стадія 1: 1-К12)-2-Гідрокси-1-метилетил|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонова кислота -он но о (о;
Диметилі(2Е)-3-метоксипроп-2-ен-1-іліденімалонат (від Асго5 Огдапісв5, 200 г, 1,00 ммоль) перенесли у метанол (1,82 мл), змішали з (К)-(-)-2-аміно-1-пропанолом (від Аїйагісп, 75,0 мг, 1,00
Зо ммоль) їі М,М-діізопропілетиламіном (0,55 мл, 3,2 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і перемішували протягом 2 год при 130 "С. Потім реакційну суміш змішали з 2,0 М гідроксидом натрію в метанолі (5,0 мл) і 2,0 М гідроксидом натрію у воді (5,0 мл) і тривалий час перемішували при кімн. темп. протягом 2 год. Реакційну суміш підкислили 5,0 мл НОСІ (3 М), концентрували у вакуумі для видалення розчинників. Залишок промивали ТГФ і ЕІОАс, сушили, відфільтровували і концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком. РХМС розраховано для СеНі»2 МО. (МАННУ: т/2 - 198,1.
Знайдено: 198,1.
Стадія 2: 0 М-(4-(4-Аміно-7-етилпіроло(2,1-Щ4П1,2,4Ігриазин-5-ілуфеніл|-1-К1 8)-2-гідрокси-1- метилетил|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-карбоксамід 5-(4-Амінофеніл)-7-етилпіроло|2,1-Ц11,2,4)триазин-4-амін (5,0 мг, 0,020 ммоль) (отриманий у
Прикладі НЕТ, Стадії 8), 1-(18)-2-гідрокси-1-метилетил|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонову кислоту (4,7 мг, 0,024 ммоль), М,М,М';М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафлуорофосфат (18,8 мг, 0,05 ммоль) у М,М-диметилформаміді (0,1 мл) і М,М- діізопропілетиламіні (7,7 мг, 0,06 ммоль) разом змішали і перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв. Суміш відфільтровували, концентрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (2,0 мг, 2395). РХМС розраховано для СгзНа5МвОз (М.--Н)": т/2 - 433,2. Знайдено: 433,2.
Приклад 4. М-(4-(4-Аміно-7-етилпіроло|2,1-Ц(1,2,4)триазин-5-іл)феніл|-1-(1 А )-1- (гідроксиметил)пропіл|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід ф Ся
ТКВон нм о мно Я іх В р ща
Стадія 1: 1-К1 2)-1-«"Гідроксиметил)пропіл|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонова кислота ря -он но о) о
Диметил|(2Е)-З-метоксипроп-2-ен-1-іліден|їмалонат (від Асго5 Огдапісв, 200 г, 1,00 ммоль) перенесли у метанол (1,82 мл), змішали з (2К)-2-амінобутан-1-олом (89,0 г, 1,00 ммоль) і М,М- діізопропілетгиламіном (0,55 мл, 3,2 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і перемішували протягом 2 год при 130 "С. Потім реакційну суміш змішали з 2,0 М гідроксидом натрію в метанолі (5,0 мл) і 2,0 М гідроксидом натрію у воді (5,0 мл) і тривалий час перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Реакційну суміш підкислили 5,0 мл НОСІ (3 М), концентрували у вакуумі для видалення розчинників. Залишок промивали ТГФ і ЕІОАс, сушили, відфільтровували і концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком. РХМС розраховано для СіоНіаМОї (МАННУ: т/2 - 2121.
Знайдено: 2121.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-етилпіроло|2,1-Ц(1,2,4)триазин-5-іл)феніл|-1-(1 А )-1- (гідроксиметил)пропіл|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід 5-(4-Амінофеніл)-7-етилпіроло|2,1-Ц11,2,4)триазин-4-амін (5,0 мг, 0,020 ммоль) (отриманий у
Прикладі НЕТ, Стадія 8), 1-1 8)-1-(гідроксиметил)пропіл|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонову кислоту (5,0 мг, 0,024 ммоль), М,М,М',М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафлуорофосфат (18,8 мг, 0,049 ммоль) у М,М-диметилформаміді (0,1 мл) і М,М- діізопропілетиламіні (7,7 мг, 0,06 ммоль) разом змішали і перемішували при кімн. темп.
Зо протягом 30 хв. Реакційну суміш відфільтровували, концентрували і очищали препаративною
РХ-МС (метод рН о - 10; колонка ХВгідде"М РгерС1і8 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (1,7 мг, 1995). РХМС розраховано для СгаН2г7МвОз (МН): т/2 - 447,2.
Знайдено: 447 2.
Приклад 5. М-(4-(4-Аміно-7-етилпіроло|2,1-4ЦИ1,2,4|Ігриазин-5-ілуфеніл/|-1-бензил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбоксамід я
НМ (0) о
Мне
МЕ бий
5-(4-Амінофеніл)-7-етилпіроло|2,1-Ц11,2,4)триазин-4-амін (4,6 мг, 0,02 ммоль) (отриманий у
Прикладі 1, Стадії 8), 1-бензил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-карбонову кислоту (від А!йгит
РПпагтайесий, 5 мг, 0,02 ммоль), М,М,М'М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафлуорофосфат (17,3 мг, 0,05 ммоль) у М,М-диметилформаміді (0,1 мл) і М,М- діізопропілетиламіні (7 мг, 0,05 ммоль) разом змішали і перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв. Реакційну суміш відфільтровували, концентрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (2,4 мг, 2895). РХМС розраховано для С27На5МевОг» (М.--Н): т/2 - 465,2. Знайдено: 465,2.
Приклад 6. М-І4-(4-Аміно-7-етилпіроло|2,1-4И1,2,4)|триазин-5-іл)уфеніл|-1-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбоксамід
М А ни о (о); мно о.
МУ ос ту-п ро 5-(4-Амінофеніл)-7-етилпіроло|2,1-4И1,2,4|триазин-4-амін (4 мг, 0,02 ммоль) (отриманий у
Прикладі 1, Стадії 8), 1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонову кислоту (від Зупіпопіх, 2,9 мг, 0,02 ммоль), М,М,М',М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ілууронію гексафлуорофосфат (12 мг, 0,03 ммоль) у М,М-диметилформаміді (0,1 мл) і триетиламіні (4,8 мг, 0,05 ммоль) разом змішали і перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв. Реакційну суміш відфільтровували, концентрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде "М РгерсС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (1,6 мг, 2695). РХМС розраховано для
С2іНаїМеО» (Ма НН): т/2 - 389,2. Знайдено: 389,2.
Приклад та. М-14-(4-Аміно-7-(цис-4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-Ч4П1,2,4гриазин-5- іл|феніл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Приклад 7. М-14-(4-Аміно-7-(транс-4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-1П1,2,Агриазин-5- іл|феніл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід 0-0 сю 5 ни- о нжх о
ЕФ); Гл (9) й
Мн» Мне и нак м
Ще ЗАМ.
Он он
Стадія 1: Метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилат з лют хх оо 13
Суміш метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-карбоксилату (від АїЇайгісй, 1,50 г, 9,80 ммоль),
Зо фенілборонової кислоти (3,6 г, 29 ммоль), активованих молекулярних сит 4А (2,8 г, 12 ммоль) і ацетату купруму (3,6 г, 20,0 ммоль) у метиленхлориді (60 мл) обробили піридином (2,4 мл, 29 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 60 год, відфільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі на колонці Віоїаде (від 0 до 10095 етилацетату у суміші гексанів) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (1,26 мг, 5695). РХМС розраховано для СізіНі2МОз (МАН) т/2 - 230,1. Знайдено: 230,1.
Стадія 2: 2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбонова кислота ї хх но «М. о о Іф
Метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилат (800 мг, 3,49 ммоль) розчинили у тетрагідрофурані (7,4 мл) і метанолі (3,7 мл). Потім суміш обробили 1,0 М гідроксидом натрію у воді (14,0 мл) і перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували
НС (12 М) до рН - 6-7. Розчинники видалили у вакуумі і продукт висадили у осад. Тверду речовину збирали вакуумним фільтруванням і осад на фільтр-пресі промивали водою і сушили протягом ночі з отриманням продукту бажаної кислоти у вигляді білих порошків (636 мг, 85965).
РХМС розраховано для С12Н1оМОз (М--НУ пту/ - 216,1. Знайдено: 216,1.
Стадія З: 2-оксо-1-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл|-1,2- дигідропіридин-3-карбоксамід
ОО
О.В - по ще)
До суміші 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (від Аїагіспй, 214 мг, 0,98 ммоль) і 2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (200 мг, 0,93 ммоль) у М,М- диметилформаміді (4,5 мл) додали триетиламін (194 мкл, 1,4 ммоль) з наступним додаванням
М,М,М',М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ілууронію гексафлуорофосфату (424 мг, 1,12 ммоль). Отриману реакційну суміш, яка швидко стає сумішшю твердих речовин, перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Тверді речовини відфільтровували і промивали водою. Сушка під вакуумом дала бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (306 мг, 7995). РХМС розраховано для СгаНгвВМ2О»4 (МаН): т/: - 417,2. Знайдено: 417,2.
Стадія 4: 1-(4-Чтрет-Бутил(диметил)силіл|окси)циклогекс-1-ен-1-іл)піроло|2,1-
ПІ1,2,гриазин-4-амін
Мне
М іш М-й
М М
/
О:8- --
Суміш трет-бутил(ідиметил)(|4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен- 1-іл|окси)силану (450 мг, 1,33 ммоль), 7-бромопіролої(2,1-Я0И1,2,4)гриазин-4-аміну (283 мг, 1,33 ммоль), карбонату натрію (470 мг, 4,4 ммоль) і 1,1 "-біс(ди- циклогексилфосфіно)фероцен|дихлоропаладію (ІІ) (101 мг, 0,133 ммоль) у трет-бутиловому спирті (4,0 мл) і воді (1,5 мл) дегазували азотом, потім перемішували і нагрівали при 110 С протягом 2 год, потім при 95 "С протягом ночі. Суміш розбавили етилацетатом, промивали
Зо насиченим МанНсСОз, водою, сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували. Продукт очищали хроматографією на силікагелі на колонці Віоїаде (від О до 5095 ЕІОАсС у суміші гексанів) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (242,3 мг, 5395). РХМС розраховано для СівНгоМаО5і (МАН) пт/: - 345,2. Знайдено: 345,2.
Стадія 5: 7-(4-Чтрет-Бутил(ідиметил)силіл|окси)циклогексил)піроло|2,1-4И1,2,гриазин-4-амін
МН»
МО іш .М-й
М
ВИ, о ві-
До розчину 7-(4-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)циклогекс-1-ен-1-іл)піроло|2,1-
ПІ1,2,гриазин-4-аміну (230 мг, 0,67 ммоль) у метанолі (2,8 мл) і тетрагідрофурані (1,4 мл) додали суміш паладію (4,6 мг) (1095 Ра на вугіллі). Реакційну суміш вакуумували і помістили в атмосферу водню з балону на 1 год. Після фільтрування через шар целіту фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту (161,9 мг, 7095). РХМС розраховано для СівНзіМаОБі (МАН): т/2 - 347,2. Знайдено: 347,2.
Стадія 6: 5-Бромо-7-(4-ЧТгтрет-бутилідиметил)силіл|оксизциклогексил)піроло|2,1-
ПІ1,2,гриазин-4-амін
МН» вВг
Кк
Б
/
Осві-- т-
До розчину 7-(4-Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)циклогексил)піроло(2,1-Ц(1,2,4|гриазин-4- аміну (80,0 мг, 0,23 ммоль) у М,М-диметилформаміді (1,0 мл) додали М-бромосукцинімід (39,0 мг, 0,22 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 10 хв. Реакційну суміш розбавили ЕІОАсС, відфільтрували. Фільтрат промивали насиченим Мансоз, водою, сушили, знову відфільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС розраховано для СівНзоВІ МаО5і (МАН): т/2 - 425,1, 4271.
Знайдено: 425,1, 427 1.
Стадія 7: М-14-(А-Аміно-7-(4-Тгтрет-бутил(диметил)силіл|окси)циклогексил)піроло|(2,1-
ПОИ1,2,4)гриазин-5-ілІфеніл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід в. я нм (6)
ІФ)
МН що Мк о і
О ві- /
Суміш 2-оксо-1-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл|-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (48,9 мг, 0,12 ммоль) (отриманого у Прикладі 7, Стадії 3), 5- бромо-7-(4-Чгтрет-бутилідиметил)силіл|оксизциклогексил)піроло|2,1-ЧП1,2,4|гриазин-4-аміну (50 мг, 0,12 ммоль), карбонату натрію (42 мг, 0,39 ммоль) і (1,1"-біс(ди- циклогексилфосфіно)фероцен|дихлоропаладію (ІІ) (13,4 мг, 0,018 ммоль) у трет-бутиловому спирті (0,35 мл) і воді (0,13 мл) дегазували азотом, потім перемішували і нагрівали при 110 С протягом 1 год. Суміш розбавили етилацетатом, промивали насиченим Мансо»з, водою, сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі на колонці Віоїаде (від О до 10095 ЕОАсС у суміші гексанів) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (34 мг, 4695). РХМС розраховано для СзвНазМвОз5і (МАН): т/2 - 635,3. Знайдено: 635,3.
Стадія 8: 0 М-14-(4-Аміно-7-(4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-41,2,4)гриазин-5-іл|феніл)-2- оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Розчин М-(4-І(д4-аміно-7-(4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)циклогексил)піроло!|2,1- 1011,2,4)гриазин-5-ілІфеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-З-карбоксаміду (34 мг, 0,05 ммоль) у тетрагідрофурані (0,2 мл) обробили 4,0 М хлороводнем у діоксані (0,9 мл, 3,6 ммоль).
Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. Протягом 30 хв. Сирий продукт (транс- і цис- ізомери у співвідношенні 1:4) концентрували у вакуумі і очищали препаративною РХ-МС (метод рН :- 10; колонка ХВгідде "М РгерсС18 5 мкм ОВО М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
Месм і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного цис-ізомеру (9,2 мг, 3395). Також виділили побічний транс-ізомер (3,5 мг, 1295). Час утримання (КТ) - КТ - 1,189 хв для побічного транс- ізомеру, перший пік з колонки; КТ - 1,216 хв для основного цис-ізомеру, другий пік з колонки.
РХМС розраховано для СзоНгоМвОз (МаН): т/2 - 521,2. Знайдено: 521,2. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО) 5 12,06 (с, 1Н), 8,62 (дд, У - 7,3, 2,2 Гц, 1Н), 8,14 (дд, У - 6,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,82 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,66 - 7,52 (м, 6Н), 7,47 (д, у - 8,5 Гц, 2Н), 6,78 - 6,72 (м, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 4,38 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 3,92 (с, 1Н), 3,62 (д, у - 6,5 Гц, 1Н), 3,16 (т, У - 11,4 Гц, 1Н), 1,99 - 1,84 (м, 2Н), 1,84 - 1,70 (м, 4Н), 1,62 (т, У - 12,2 Гц, 1Н).
Приклад 8. М-(4-(4-Аміно-7-метилпіроло(2,1-Щ(1,2,4)триазин-5-іл)уфеніл|-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксамід ші тт. ние ня о о
МН» З
Мер брмоя
Стадія 1: 7-Метилпіроло|2,1-4Ц(11,2,4)|триазин-4-амін
МН;
Мб фо; м
До розчину 7-бромопіроло(|2,1-ЧЦИ1,2,4|гриазин-4-аміну (від У 8 М/ Ріапт аб, 150 мг, 0,70 ммоль) у тетрагідрофурані (2,86 мл) в атмосфері Ме при кімн. темп. додали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (163 мг, 0,14 ммоль). З герметично закритої колби з сумішшю відкачали повітря і декілька разів заповнили Мо» з наступним додаванням 2,0 М диметилцинку у толуолі (5,3 мл, 10 ммоль) при кімн. темп. Реакційну суміш нагрівали при 907
Зо протягом 4 год. Реакційну суміш погасили льодяною водою, екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Маг250О»5, відфільтрували, концентрували у вакуумі з отриманням сирого продукту, який очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М
РгерС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесМ і води з 0,1595
МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (29,2 мг, 2895). РХМС розраховано для С7НеМа (МАН): пп/2 - 149,1. Знайдено: 149,1.
Стадія 2: 5-Бромо-7-метилпіроло|2,1-Ч(1,2,4)триазин-4-амін
МН» ве
Со зр
До розчину 7-метилпіроло(2,1-ЧЦИ1,2,4|Ігриазин-4-аміну (29,2 мг, 0,20 ммоль) у М,М- диметилформаміді (0,85 мл) додали М-бромосукцинімід (33,3 мг, 0,19 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 15 хв і реакційну суміш розбавили ЕюАс, відфільтрували, потім промивали насиченим МансСоО»з, водою, сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком. РХМС розраховано для С7НаВі Ма (МАН): т/2 - 227,0, 229,0. Знайдено: 227,0, 229,0.
Стадія 3: 00 М-(4-(4-Аміно-7-метилпіроло|2,1-411,2,4)триазин-5-іл)уфеніл|-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-метилпіроло|2,1-4ЦИ1,2,4гриазин-4-аміну (5,6 мг, 0,02 ммоль), 2-оксо-1-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл|-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (8,0 мг, 0,02 ммоль) (отриманий у Прикладі 7, Стадії 3) і М,М- діізопропілетиламіну (0,01 мл, 0,06 ммоль) у 1,4-діоксані (0,14 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (4,7 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 1 год.
Після розділення водний шар екстрагували ЕІОАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгіаде"М РгерС18 5 мкм ОВО "М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (2,8 мг, 3695). РХМС розраховано для
Сг5НаїМеО» (Ма НН): т/; - 437,2. Знайдено: 437,2.
Приклад 9. М-(4-(4-Аміно-7-метилпіроло|2,1-(1,2,4)триазин-5-іл)уфеніл/|-1-(4-флуорофеніл)-2- оксо-1,2-дигідропіридин-З-карбоксамід кА нм в;
ІФ) мно я
МА с х й м'я
Стадія 1: Метил-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3З-карбоксилат о т
ГО,
Суміш метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату (від АїЇйгісп, 1,50 г, 9,8 ммоль), 4- флуорофенілборонової кислоти (від Аїагіси, 4,1 г, 29 ммоль), активованих молекулярних сит 4А (2,8 г, 12 ммоль) і ацетату купруму (3,6 г, 20 ммоль) у метиленхлориді (60 мл) обробили піридином (2,4 мл) і потім перемішували при кімн. темп. Протягом 18 год. Суміш відфільтрували через целіт і фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі на колонці Віоїаде (від 0 до 10095 етилацетату у суміші гексанів) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої смоли з металевим відтінком (1,33 мг, 5595). РХМС розраховано для СізНіїЕМОз (М.--Н): т/2 - 248,1. Знайдено: 248,1.
Стадія 2: 1-(4-Флуорофеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбонова кислота
Ше
КО,
Метил-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З-карбоксилат (800 мг, 3,24 ммоль) розчинили у тетрагідрофурані (6,82 мл) і метанолі (3,41 мл). Потім суміш обробили 1,0 М гідроксидом натрію у воді (12,9 мл) і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 30
Зо хв. Реакційну суміш нейтралізували НСІ (12 М) до рН :- 6-7. Розчинники видалили у вакуумі і продукт висадили у осад. Тверду речовину збирали вакуумним фільтруванням і осад на фільтр- пресі промивали водою і сушили протягом ночі з отриманням продукту бажаної кислоти у вигляді білих порошків (540 мг, 7295). РХМС розраховано для С12НеЕМО»з (МаН): т/2 - 2341.
Знайдено: 2341.
Стадія З: 1--4-Флуорофеніл)-2-оксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл|-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід но со
О.В о о Е
До
До суміші 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (від Айдгісй, 197,3 мг, 0,90 ммоль) і 1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти (від Айагісй, 200 мг, 0,86 ммоль) у М,М-диметилформаміді (4,0 мл) додали триетиламін (180 мкл, 1,3 ммоль) з наступним додаванням М,М,М',М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафлуорофосфату (391 мг, 1,03 ммоль). Отриману суміш, яка швидко стає сумішшю твердих речовин, перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Тверді речовини відфільтровували і промивали водою. Сушка під вакуумом дала бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (343 мг, 92965). РХМС розраховано для Сг4Н25ВЕМ2О»х (М.Н): пту/ - 435,2. Знайдено: 435,2.
Стадія 4: М-ІЗ-Флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-2-оксо-1-феніл- 1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід хх нії
Ус ов - о о о
До суміші З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (від Айагісй, 289,2 мг, 1,22 ммоль) їі 2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти (250 мг, 1,16 ммоль) (отриманої у Прикладі 7, Стадія 2) у М,М-диметилформаміді (5,0 мл) додали триетиламін (243 мкл, 1,74 ммоль) з наступним додаванням М,М,М',М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1- іл)ууронію гексафлуорофосфату (530 мг, 1,39 ммоль). Отриману суміш, яка швидко стає сумішшю твердих речовин, перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Тверді речовини відфільтровували і промивали водою. Сушка під вакуумом дала бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (335 мг, 6695). РХМС розраховано для Сг4Н25ВЕМ2Ох (Ман): т/2 - 435,2.
Знайдено: 435,2.
Стадія 5: 1--4-Флуорофеніл)-М-ІЗ-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід но сг ов оо сах в: х
До суміші З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (від АйЇадгісй, 213,5 мг, 0,90 ммоль) і 1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (200 мг, 0,86 ммоль) (отриманої у Прикладі 9, Стадія 2) у М,М-диметилформаміді (4,7 мл) додали триетиламін (179 мкл, 1,29 ммоль) з наступним додаванням М,М,М',М'-тетраметил-О-(7- азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафлуорофосфату (391 мг, 1,03 ммоль). Отриману суміш, яка швидко стає сумішшю твердих речовин, перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Тверді речовини відфільтровували і промивали водою. Сушка під вакуумом дала бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (305 мг, 7995). РХМС розраховано для СгаНгаВЕ2М2Ох (МАН) т/2
Е 453,2. Знайдено: 453,2.
Зо Стадія 6: М-(4-(4-Аміно-7-метилпіроло|2,1-4П1,2,4|триазин-5-ілуфеніл|-1-(4-флуорофеніл)-2- оксо-1,2-дигідропіридин-З-карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-метилпіроло|2,1-4ЦИ1,2,4)гриазин-4-аміну (5 мг, 0,02 ммоль) (отриманого у Прикладі 8, Стадія 2), 1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-М-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2-дигідропіридин-З-карбоксаміду (8 мг, 0,02 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 3) і М,М-діззопропілетиламіну (0,01 мл, 0,05 ммоль) у 1,4-діоксані (0,13 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (4,2 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 1 год. Після розділення водний шар екстрагували
ЕАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерС18 5 мкм ОВО М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,15956 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (2,4 мг, 3295). РХМС розраховано для С25НгоЕМеОг2 (МаН): т/2 - 455,2.
Знайдено: 455,2.
Приклад 10. М-(4-(4-Аміно-7-метилпіроло(2,1-1П1,2,4)гриазин-5-іл)-3-рлуорофеніл|-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксамід
Ганни Гідна шо, х нм 9) 6) мно Я
М сне
КЕ ей
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-метилпіроло|2,1-4ЦИ1,2,4)гриазин-4-аміну (5 мг, 0,016 ммоль) (отриманого у Прикладі 8, Стадія 2), М-(З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-З-карбоксаміду (7,5 мг, 0,017 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 4) і М.,М-діїізопропілетиламіну (0,01 мл, 0,049 ммоль) в 1,4-діоксані (0,128 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (4,2 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 1 год. Після розділення водний шар екстрагували
ЕАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерС18 5 мкм ОВО М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (1,7 мг, 2395). РХМС розраховано для С25НгоЕМеОг2 (МаН): т/2 - 455,2.
Знайдено: 455,2.
Приклад 11. М-(4-(4-Аміно-7-метилпіроло(2,1-(1,2,4|Ітриазин-5-іл)-3-рлуорофеніл|-1-(4- флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
ОО нюі- о о
МНа і реа
Е имя
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-метилпіроло|2,1-4ЦИ1,2,4гриазин-4-аміну (3,2 мг, 0,01 ммоль) (отриманого у Прикладі 8, Стадія 2), 1-(4-рлуорофеніл)-М-(З-флуоро-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (5 мг, 0,01 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 5) і М,М-діззопропілетиламіну (0,01 мл, 0,04 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (2,7 мг, 0,005 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 1 год. Після розділення водний шар екстрагували
ЕАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерС18 5 мкм ОВО М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,15956 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (2,0 мг, 4095). РХМС розраховано для С25БНіоР2МвОг2 (Ма-НуУуєс т/2 - 473,2.
Знайдено: 473,2.
Приклад 12. М-(4-(4-Аміно-7-етилпіроло(2,1-Щ4П1,2,4)гриазин-5-іл)-3-рлуорофеніл|-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксамід ши,
НМ о о
Мне С
МЕ
Е ум ;
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-етилпіроло(|2,1-Ц(1,2,4|гриазин-4-аміну (6 мг, 0,018 ммоль) (отриманого у Прикладі 1, Стадія 7), М-ІЗ-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-З-карбоксаміду (8,3 мг, 0,02 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 4) і М,М-діїзопропілетиламіну (0,02 мл, 0,11 ммоль) в
1,4-діоксані (0,14 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (4,6 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 1 год. Після розділення водний шар екстрагували
ЕАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерС18 5 мкм ОВО, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,15956 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (2,4 мг, 2895). РХМС розраховано для СобНагЕМеОг (МаН): т/2 - 469,2.
Знайдено: 469,2.
Приклад 13. М-(4-(4-Аміно-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло(2,1-ЧП1,2,4гриазин-5-іл|феніл)- 2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід и,
ЧИ що с я о мно / з
І. В - це
ІФ)
Стадія 1: 7-(3,6-Дигідро-2Н-піран-4-іл)піроло|2,1-Ц(1,2,4)триазин-4-амін
Мн.
А
МО
5.
М М ї
Іф!
У герметично закритій колбі суміш 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6- дигідро-2Н-пірану (від Аїагісй, 0,64 г, 3,01 ммоль), 7-бромопіролої|2,1-4Ц(11,2,4|триазин-4-аміну (від
У а Му Рпагт ар, 0,500 г, 2,35 ммоль) і М,М-діізопропілетиламіну (1,2 мл, 7,0 ммоль) у 1,4- діоксані (6 мл) і воді (0,32 мл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (100 мг, 0,24 ммоль). Реакційну суміш потім герметично закрили і нагрівали при 120 "С протягом 4 год, відфільтровували через шар целіту і концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі на колонці Віоїаде (40 г колонка, від 0 до 10095 ЕОАс у суміші гексанів) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (168,5 мг, 3395). РХМС розраховано для СиНізМаО (МАН: пт/ - 217,1. Знайдено: 2171.
Стадія 2: 7-(«Тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-4-амін
Не мае ї- м-й м М (в)
До розчину 7-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)піроло|2,1-4И1,2,4)гриазин-4-аміну (120 мг, 0,55 ммоль) у метанолі (2,67 мл) і ТГФ (1,3 мл) додали суміш паладію (120 мг) (1095 Ра на вугіллі).
Реакційну суміш помістили в атмосферу водню з балону на 2 години. Після фільтрування через
Зо шар целіту фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (90,2 мг, 7595). РХМС розраховано для С11Ні56МаО (Ман): т/2 - 219,1. Знайдено: 219,1.
Стадія 3: 5-Бромо-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло|(2,1-ЧЦ11,2,А)триазин-4-амін
МН» ве
І, зм
ІФ)
До розчину 7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло(|2,1-Щ(1,2,4)гриазин-4-аміну (50 мг, 0,23 ммоль) у М,М-диметилформаміді (0,99 мл) додали М-бромосукцинімід (41 мг, 0,23 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 15 хв. Реакційну суміш розбавили ЕАСс, відфільтрували. Фільтрат промивали насиченим Мансо», водою, сушили, знову відфільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС розраховано для С11Н14ВІіМаО (МАН: пт/х - 297,0, 299,0. Знайдено: 297,0, 299,0.
Стадія 4: М-(4-(4-Аміно-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло|2,1-4П1,2,4)гриазин-5-ілІфеніл)-2- оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-4-аміну (б мг, 0,02 ммоль), 2-оксо-1-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (8,8 мг, 0,02 ммоль) (отриманого у
Прикладі 7, Стадія 3) і М,М-діїізопропілетиламіну (0,01 мл, 0,06 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Мо протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (5,2 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 1 год. Після розділення водний шар екстрагували ЕОАСс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерС18 5 мкм ОВО М, з0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (3,2 мг, 3195). РХМС розраховано для СгоНг7МвОз (МаН): т/2 - 507,2. Знайдено: 507,2.
Приклад 14. М-(4-І(4-Аміно-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло(2,1-ЧП1,2,4гриазин-5-іл|феніл)- 1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
А ни- о
Ге) ян У
Мр
С р ща
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло|2,1-
ЦО1,2,4)гриазин-4-аміну (б мг, 0,02 ммоль) (отриманого у Прикладі 13, Стадія 3), 1-(4- флуорофеніл)-2-оксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл/|-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (9,2 мг, 0,02 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 3) і М,М- діізопропілетиламіну (0,01 мл, 0,06 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували
Зо разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (5,2 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 1 год.
Після розділення водний шар екстрагували ЕОАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерсС18 5 мкм ОВО "М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (4,8 мг, 4595). РХМС розраховано для
СгоНгвЕМеОз (МАН): т/ - 525,2. Знайдено: 525,2.
Приклад 15. М-(4-(4-Аміно-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло(|2,1-Ч(1,2,4)триазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід к-
НМ (Ф) в) мно
М ст
Е им ра
ІФ)
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-4-аміну (5 мг, 0,02 ммоль) (отриманого у Прикладі 13, Стадія 3), М-ІЗ-флуоро-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3- карбоксаміду (7,3 мг, 0,017 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 4) і М,М- діізопропілетиламіну (0,01 мл, 0,06 ммоль) в 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (4,3 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 2 год.
Після розділення водний шар екстрагували ЕОАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН : 2; колонка УмМаїег5 З!ипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (6,4 мг, 7295). РХМС розраховано для СгоНгвЕМвОз (МН): ітп/2 - 525,2. Знайдено: 525,2.
Приклад 16. М-(4-(4-Аміно-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло|2,1-4Ц(1,2,4АІгтриазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Х - Й
НМ Ге) о
Сл,
ЩЕ ня що і
ММ
"о
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло|2,1-
ЦО1,2,4)гриазин-4-аміну (б мг, 0,02 ммоль) (отриманого у Прикладі 13, Стадія 3), 1-(4- флуорофеніл)-М-(З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (9,6 мг, 0,02 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 5) і М,М- діізопропілетиламіну (0,01 мл, 0,06 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (5,2 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 1 год.
Після розділення водний шар екстрагували ЕІЮАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерсС18 5 мкм ОВО "М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (4,4 мг, 4095). РХМС розраховано для
СгоНаг5Р26МеОз (МАН): т/ - 543,2. Знайдено: 543,2.
Приклад 17а. М-14-(4-Аміно-7-(цис-4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-Ч4П1,2,4гриазин-5-
Зо іл|феніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Приклад 170. М-4-(4-Аміно-7-(трано-4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-4І1,2,4Ітриазин-5- іл|феніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід ик - - - у кох нм о ня- ЩФо0 о шо о
Мн» г Мн» Я
ЩА с МАМ те ем й м 7 - он Он
Стадія 1: М-14-(А-Аміно-7-(4-Тгтрет-бутил(диметил)силіл|окси)циклогексил)піроло|(2,1- 1011,2,4)гриазин-5-ілІфеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід я нк-К ІФ) ; о;
МН. Що
МУ хе зм ж /
Ос ві- --
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)циклогексил)піроло|2,1-4(1,2,гриазин-4-аміну (5 мг, 0,012 ммоль) (отриманого у Прикладі 7, Стадія б), 1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (5,4 мг, 0,012 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 3) і М,М-діїізопропілетиламіну (0,012 мл, 0,07 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (З мг, 0,006 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 1 год. Після розділення водний шар екстрагували ЕОАсС, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для СзбНагЕМеОз5і (МАН): т/2 - 653,3.
Знайдено: 653,3.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-(4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-4(1,2,4)|триазин-5-іл|Іефеніл)-1-(4- флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Розчин М-(4-І(д4-аміно-7-(4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)циклогексил)піроло!|2,1- 1011,2,4)гриазин-5-ілІфеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (7,7 мг, 0,012 ммоль) в метанолі (0,05 мл) обробили 4,0 М хлороводнем у діоксані (0,20 мл).
Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 20 хв. Сирий продукт концентрували у вакуумі і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерсС18 5 мкм
ОвВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМм і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (цис-ізомер) у вигляді білих порошків (2,8 мг, 4495). КТ - 2,047 хв для основного цис-ізомеру, другий пік з колонки. Транс-ізомер є побічним продуктом і являє собою перший пік з колонки. Транс-ізомер не виділяли. РХМС розраховано для СзоНгвЕМевОз (МАН): т/2 - 539,2. Знайдено: 539,2.
Приклад 18а. М-(4-(4-Аміно-7-(цис-4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-1П1,2,4гриазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Зо Приклад 186. М-(4-(4-Аміно-7-(трансо-4-гідроксициклогексил)піролої(2,1-Щ4П1,2,4)триазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід о н- що ни З щі й о; | У
Й МН»
МНаХ. М дл
М- 7 Е ко Е он ОН
Стадія 1: М-14-(А-Аміно-7-(4-Тгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)зциклогексил)піроло!|2,1- 1(11,2,4)гриазин-5-іл|-3-флуорофеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід тс, у г не о (6)
В, ше;
Зе-м ї, 0. дч
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)циклогексил)піроло|2,1-4(1,2,4гриазин-4-аміну (б мг, 0,014 ммоль) (отриманого у Прикладі 7, Стадія 6), М-ІЗ-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл|-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (6,1 мг, 0,014 ммоль) (отриманого у
Прикладі 9, Стадія 4) і М,М-діізопропілетиламіну (0,014 мл, 0,08 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Мо протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (3,6 мг, 0,007 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 40 хв. Після розділення водний шар екстрагували ЕОАСс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для Сз6НагЕМевОзб5і (МАН): т/2 - 653,3. Знайдено: 653,3.
Стадія 2: М-14-(4-Аміно-7-(4-гідроксициклогексил)піроло(2,1-ЧП1,2,4)триазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Розчин М-(4-І(д4-аміно-7-(4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)циклогексил)піроло!|2,1- 1(11,2,4)гриазин-5-іл|-3-флуорофеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3З-карбоксаміду (9,2 мг, 0,014 ммоль) в метанолі (0,06 мл) обробили 4,0 М хлороводнем у діоксані (0,24 мл).
Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 30 хв. Сирий продукт концентрували у вакуумі і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 З!ИпРїге РгерсС18 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту (цис-ізомер) у вигляді білих порошків. КТ - 1,208 хв для цис-ізомеру, другий пік з колонки. РХМС розраховано для СзоНгвЕМвОз (МАН): т/2 - 539,2. Знайдено: 539,2.
Приклад 19а. М-(4-(4-Аміно-7-(цис-4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-1П1,2,4гриазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Приклад 1956. М-(4-(4-Аміно-7-(трансо-4-гідроксициклогексил)піролої(2,1-Щ4П1,2,4)триазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Коо)
сх - пи їй щі но
ММ ся ОА й зем
ММ М он он
Стадія 1: М-14-(А-Аміно-7-(4-Тгтрет-бутил(диметил)силіл|окси)циклогексил)піроло|(2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл|-3-флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбоксамід у нм (0) 6) мно чо
МЕМ
Е
/ що - ові : т»
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)циклогексил)піроло|2,1-4(1,2,гриазин-4-аміну (5 мг, 0,012 ммоль) (отриманого у Прикладі 7, Стадія 6), 1-(4-флуорофеніл)-М-І(З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-карбоксаміду (5,6 мг, 0,012 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 5) і М,М-діізопропілетиламіну (0,012 мл, 0,07 ммоль) у 1,4- діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М2 протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (З мг, 0,006 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 100 "С протягом 1 год. Після розділення водний шар екстрагували ЕІОАсС, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для СзвНаР2МеОзо5і (МАН): т/2 - 671,3. Знайдено: 671,3.
Стадія 2: М-14-(4-Аміно-7-(4-гідроксициклогексил)піроло(2,1-ЧП1,2,4)триазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Розчин М-(4-І(д4-аміно-7-(4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)циклогексил)піроло!|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл|-3-флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбоксаміду (7,9 мг, 0,012 ммоль) в метанолі (0,05 мл) обробили 4,0 М хлороводнем у діоксані (0,2 мл). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 30 хв. Сирий продукт концентрували у вакуумі і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде "м
РгерС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесМ і води з 0,1595
МНАОН) з отриманням бажаного продукту (цис-ізомер) у вигляді білих порошків (1,8 мг, 2795). КТ т 2,114 хв для основного цис-ізомеру, другий пік з колонки. Транс-ізомер, який являв собою перший пік з колонки, не виділяли. РХМС розраховано для СзоНг7Р2МвОз (МН): т/2 - 557,2.
Знайдено: 557,2.
Приклад 20. М-14-(4-Аміно-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)триазин-5-іл|Іьфеніл)-2- оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід ша, нУ- о о
Мн» я
Іра ФА сн Ї. ї
Стадія 1: 7-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)піроло/2,1-401,2,4|гриазин-4-амін
МН»
МО А ї- т -
М М а
М
Суміш 7-бромопіроло|2,1-41,2,4)триазин-4-аміну (від У) 5 М Рпагт ГГ аб, 208 мг, 0,97 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (від АЇїагіси, 250 мг, 1,12 ммоль), фосфату калію (0,61 г, 2,9 ммоль) у 1,4-діоксані (3,4 мл) і воді (1,1 мл) дегазували, повторно наповнили азотом з наступним додаванням дициклогексил(2",4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл/уфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-ілуххлоро)паладію (1:1) (110 мг, 0,14 ммоль).
Реакційну суміш знову дегазували, повторно наповнили азотом і потім герметично закрили і нагрівали при 80 С протягом 1 год. Реакційну суміш залишили охолоджуватися до кімн. темп., розбавили етилацетатом, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням сирого продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМОС розраховано для Сі2НівМ5 (МАН) т/2 - 230,1. Знайдено: 230,1.
Стадія 2: 7-(1-Метилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4гтриазин-4-амін
МН. а -.-М-й т
До розчину 7-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)піроло|2,1-ЧЦ(1,2,4|)триазин-4-аміну (134 мг, 0,26 ммоль) у метанолі (1,26 мл) і ТГФ (0,5 мл) додали суміш паладію (150 мг, 0,14 ммоль) (1095 Ра на вугіллі). Реакційну суміш помістили в атмосферу водню з балону на 4 години. Після фільтрування через шар целіту фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту. Сирий продукт додатково очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка
ХВгідде "М РгерС18 5 мкм ОВО"М, З30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм їі води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (22 мг, 3695). РХМС розраховано для Сі2НівМ5 (МАН): пт/2 - 232,2. Знайдено: 232,2.
Стадія 3: 5-Бромо-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-Ц(1,2,4)триазин-4-амін
МН» ву
М А ї- . -
М М
М
До розчину 7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-Ц11,2,4)гриазин-4-аміну (16,5 мг, 0,07 ммоль) у М,М-диметилформаміді (0,31 мл) і тетрагідрофурані (0,20 мл) додали М-бромосукцинімід (10,2 мг, 0,06 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 10 хв. Реакційну суміш
Зо розбавили ЕІОАсС, відфільтрували. Фільтрат промивали насиченим МансСоОз, водою, сушили,
відфільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді коричневої твердої речовини. РХМСОС розраховано для С12Ні7ВІиМь (МАН): т/2 - 310,1, 312,1. Знайдено: 310,1, 3121.
Стадія 4:00 М-(4-(4-Аміно-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло(2,1-Ц(1,2,4|триазин-5-ілІфеніл)-2- оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло(|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-4-аміну (4 мг, 0,013 ммоль), 2-оксо-1-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (5,6 мг, 0,014 ммоль) (отриманого у Прикладі 7, Стадія 3) і М,М-діззопропілетиламіну (0,012 мл, 0,078 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три- т-бутилфосфін)паладій (3,3 мг, 0,006 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 40 хв. Після розділення водний шар екстрагували ЕОАСс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде "М РгерсС18 5 мкм ОВО'"М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (4,0 мг, 6095). РХМС розраховано для СзоНзоМ7О» (МаН)": т/2 - 520,2. Знайдено: 520,2.
Приклад 21. М-14-(4-Аміно-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)триазин-5-іл|Іефеніл)-1- (4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід и нМ- ДЦ о
Ф) чн
Мен і
ММ жд
Й
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло(|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-4-аміну (4 мг, 0,013 ммоль) (отриманого у Прикладі 20, Стадія 3), 1-(4- флуорофеніл)-2-оксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл/|-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (5,9 мг, 0,014 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 3) і М,М- діізопропілетиламіну (0,014 мл, 0,04 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (3,3 мг, 0,006 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 1 год.
Після розділення водний шар екстрагували ЕОАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерсС18 5 мкм ОВО "М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і
Зо води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (2,1 мг, 3095). РХМС розраховано для
СзоНгоЄМ7О» (МАН) т/ - 538,2. Знайдено: 538,2.
Приклад 22. М-14-(4-Аміно-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло/2,1-4(1,2,4|)триазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід ту ут х. м-й у;
НМ (о); й х о
МН»; чо
МЕ
; Е о
М
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло(|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-4-аміну (З мг, 0,01 ммоль) (отриманого у Прикладі 20, Стадія 3), М-ІЗ-флуоро-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-
карбоксаміду (4,2 мг, 0,01 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 4) і М,М-діізопропілетиламіну (0,01 мл, 0,03 ммоль) в 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М2 протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (2,5 мг, 0,005 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 40 хв. Після розділення водний шар екстрагували ЕЮАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі.
Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка УМагег5 Зи!ипРїге РгерсС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту. РХМС розраховано для СзоНгеЕМ7О2 (МаН): т/2 - 538,2.
Знайдено: 538,2.
Приклад 23. М-14-(4-Аміно-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло/2,1-4П1,2,4|)триазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід лад
ІФ) мн» з
МА с і Е цех
Й
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло(|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-4-аміну (4 мг, 0,013 ммоль) (отриманого у Прикладі 20, Стадія 3), 1-(4- флуорофеніл)-М-(З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (5,8 мг, 0,013 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 5) і М,М- діізопропілетиламіну (0,014 мл, 0,08 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (3,3 мг, 0,006 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 40 хв.
Після розділення водний шар екстрагували ЕІОАСс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгіаде"М РгерС18 5 мкм ОВО "М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (2,5 мг, 3595). РХМС розраховано для
СзоНгвБ2М7О» (МАН): пт/; - 556,3. Знайдено: 556,3.
Приклад 24. М-(4-(7-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-амінопіроло|2,1-4(1,2,4)триазин-5-іл|Іьфеніл)-2- оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід м ат
І; " Й н- о
ІФ) ; у
Мне й ще ре
Х
(о);
Стадія 1: 7-(1-Ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)триазин-4-амін
МА»
М дк
Б .М-й
М М їй
А
У. о
Суміш 1-ацетил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин (від Сотбі-Віоск5, 500 мг, 1,99 ммоль), 7-бромопіроло|2,1-4И1,2,4)гриазин-4-аміну (від У 8 М
Рпапт ар, 424 мг, 1,99 ммоль), карбонату натрію (700 мг, 6,6 ммоль) і П,1'-біс(ди- циклогексилфосфіно)фероцен|дихлоропаладію (І) (199 мг, 0,26 ммоль) у трет-бутиловому спирті (6,0 мл) і воді (2,2 мл) дегазували азотом, потім перемішували і нагрівали при 110 С протягом 2 год. Суміш розбавили етилацетатом, промивали насиченим МаНсСо», водою, сушили над Ма250О», фільтрували і концентрували. Продукт очищали хроматографією на силікагелі на колонці Віоїаде (20 г колонка, від 0 до 3095 МеоН в ЕІОАс) з отриманням бажаного продукту у вигляді коричневої твердої речовини (317 мг, 6295). РХМС розраховано для СізНієМ5О (МАН): т/7 258,1. Знайдено: 258,1.
Стадія 2: 7-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-4-амін
МН.
МО іш, М-Й
Й З
М. о)
До каламутного розчину 1-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)піроло|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-4-аміну (305 мг, 1,19 ммоль) у метанолі (4,9 мл) і тетрагідрофурані (2,4 мл) додали суміш паладію (610 мг) (1095 Ра на вугіллі). Реакційну суміш помістили у атмосферу водню з балону на 18 год і відфільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-коричневих порошків (187 мг, 6195). РХМС розраховано для СізНівМ5О (МАН): тп/2 - 260,1. Знайдено: 260,1.
Стадія 3: 7-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-5--бромопіролої2,1-Я0И1,2,4)гриазин-4-амін
МНе Ве
І, з
У. о
До розчину 7-(1-ацетилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЩЦ1,2,4Ігтриазин-4-аміну (178 мг, 0,69 ммоль) у М,М-диметилформаміді (3,0 мл) додали М-бромосукцинімід (116 мг, 0,65 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 15 хв. Реакційну суміш розбавили Ес і відфільтрували. Фільтрат промивали насиченим МансСоОз, водою, сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС розраховано для СізіНі7ВІМ»О (МАН: пт/» - 338,1, 340,1. Знайдено: 338,1, 340,1.
Стадія 4: 0 М-4-(7-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-амінопіроло|2,1-4Ц(1,2,4|триазин-5-ілІфеніл)-2- оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 7-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-5-бромопіроло|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-4-аміну (б мг, 0,02 ммоль), 2-оксо-1-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (7,8 мг, 0,019 ммоль) (отриманого у Прикладі 7, Стадія 3) і М,М-діїізопропілетиламіну (0,018 мл, 0,11 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (4,5 мг, 0,009 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 1 год. Після розділення водний шар екстрагували ЕЮАСс,
органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде "М РгерсС18 5 мкм ОВО'"М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (3,0 мг, 3195). РХМС розраховано для СзіНзоМ7Оз (МаН)": т/2 - 548,2. Знайдено: 548,2.
Приклад 25. М-(4-(7-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-амінопіроло|2,1-4(1,2,4)триазин-5-іл|Іефеніл)-1- (4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
ХУ м- )-Е нн-« о / (0) -МНг Що
МУ в
Х. с
У герметично закритій пробірці суміш 7-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-5-бромопіроло|2,1-
ЦО1,2,4)гриазин-4-аміну (б мг, 0,02 ммоль) (отриманого у Прикладі 24, Стадія 3), 1-(4- флуорофеніл)-2-оксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл/|-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (8,1 мг, 0,019 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 3) і М,М- діізопропілетиламіну (0,018 мл, 0,11 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (4,5 мг, 0,009 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 1 год.
Після розділення водний шар екстрагували ЕІОАСс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерсС18 5 мкм ОВО "М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (2,9 мг, 2995). РХМС розраховано для
СзіНгоЕМ?7Оз (МАН): пту/ - 566,2. Знайдено: 566 2.
Приклад 26. М-14-(7-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-амінопіроло(2,1-Ч(1,2,4|)триазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід 0
НМ о о й У
МН» ЧІ
МА ся
Е
Х
0)
У герметично закритій пробірці суміш 7-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-5-бромопіроло|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-4-аміну (6 мг, 0,02 ммоль) (отриманого у Прикладі 24, Стадія 3), М-ІЗ-флуоро-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3- карбоксаміду (8,1 мг, 0,02 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 4) і М,М-діізопропілетиламіну (0,18 мл, 0,11 ммоль) в 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М2 протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (4,5 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 1 год. Після розділення водний
Зо шар екстрагували ЕІЮАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі.
Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту (2,4 мг, 24965). РХМС розраховано для СзіНгоМ7Оз (МаН)": т/2 - 566,2. Знайдено: 566,2.
Приклад 21. М-14-(7-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-амінопіроло(2,1-Ч(1,2,4|)триазин-5-іл|-3-
флуорофеніл)-1-(4-рлуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
ОО ни 10)
Ге)
Ж
МН
Гео
В Е м'я
Х
0);
У герметично закритій пробірці суміш 7-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-5-бромопіроло|2,1-
ЦО1,2,4)гриазин-4-аміну (б мг, 0,02 ммоль) (отриманого у Прикладі 24, Стадія 3), 1-(4- флуорофеніл)-М-(З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (8,4 мг, 0,02 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 5) і М,М- діізопропілетиламіну (0,018 мл, 0,11 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (4,5 мг, 0,009 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 1 год.
Після розділення водний шар екстрагували ЕІОАСс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгіаде"М РгерС18 5 мкм ОВО "М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (2,3 мг, 2295). РХМС розраховано для СзіНгвЕ2М7Оз (МаН)": пт/;» - 584,2. Знайдено: 584,2.
Приклад 28а. М-14-(4-Аміно-7-(цис-4-ціааноциклогексил)піролої(2,1-Ч(1,2,4)триазин-5-іл|феніл)- 2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Приклад 286. М-14-(4-Аміно-7-(трансо-4-ціаноциклогексил)піроло|2,1-4И1,2,4)триазин-5- іл|феніл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід і ни (о) НМ ге) о г і) мб З ме З
Мур М м ря вн ж ч
М М
Стадія 1: 4-(4-Амінопіроло|2,1-4П1,2,4)гриазин-7-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонітрил мно
М заг М м
М
Суміш /4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуциклогекс-З-ен-1-карбонітрилу (від
РІпагта Віоск, 500 мг, 2,15 ммоль), 7-бромопіроло|2,1-41И1,2,гриазин-4-аміну (від У 8 УМ Рпагт
ІГар, 457 мг, 2,14 ммоль), карбонату натрію (760 мг, 7,1 ммоль) і (П1,1"-біс(ди- циклогексилфосфіно)фероцен|дихлоропаладію (ІІ) (211 мг, 0,279 ммоль) у трет-бутиловому спирті (6,4 мл) і воді (2,4 мл) дегазували азотом, потім перемішували і нагрівали при 110 С протягом 2 год. Суміш розбавили етилацетатом, промивали насиченим Мансо»з, водою, сушили над Ма50О», фільтрували і концентрували. Продукт очищали хроматографією на силікагелі на колонці Віоїаде (20 г колонка, від О до 10095 ЕОАсС у суміші гексанів) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (238 мг, 4695). РХМС розраховано для
СізНіаМ» (МАН) т/2 - 240,1. Знайдено: 240,1.
Стадія 2: 4-(4-Амінопіроло|2,1-4П1,2,4)гриазин-7-іл)уциклогексанкарбонітрил
Мне ий ау М. їм
До розчину 4-(4-амінопіроло(2,1-Ч11,2,4|Ігриазин-7-ілуциклогекс-3-ен-1-карбонітрилу (238 мг, 0,99 ммоль) у метанолі (4,1 мл) і тетрагідрофурані (2,0 мл) додали суміш паладію (512 мг) (1095 ра на вугіллі). Реакційну суміш помістили в атмосферу водню з балону на 18 год. Після фільтрування через шар целіту фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді прозорої смоли (147,2 мг, 6195). РХМС розраховано для СізНієМ5 (М--НУ: т/2
Е 242,1. Знайдено: 242,1.
Стадія 3: 4-(4-Аміно-5-бромопіроло|2,1-4И1,2,4|)гриазин-7-ілуциклогексанкарбонітрил
МНЬ ве й хм у
М
До розчину 4-(4-амінопіроло|2,1-Ч11,2,4|Ігриазин-7-ілуциклогексанкарбонітрилу (137 мг, 0,57 ммоль) у М,М-диметилформаміді (2,4 мл) додали М-бромосукцинімід (96 мг, 0,54 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 15 хв. Реакційну суміш розбавили
ЕЮАсС і овідфільтрували. Фільтрат промивали насиченим МанНсСоОз, водою, сушили, відфільтровували і концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (182 мг, 10095). РХМС розраховано для СізНі5ВІ/М5 (М--НУ: т/2 - 320,0, 322,0. Знайдено: 320,0, 322,0.
Стадія 4: М-14-(4-Аміно-7-(4-ціааноциклогексил)піроло|2,1-1(1,2,4)гриазин-5-іл|Іфеніл)-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я0И1,2,4)триазин-7- іл/уциклогексанкарбонітрилу (9 мг, 0,03 ммоль), 2-оксо-1-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (11,7 мг, 0,028 ммоль) (отриманого у Прикладі 7, Стадія 3) і М,М-діззопропілетиламіну (0,015 мл, 0,084 ммоль) у 1,4-діоксані (0,11 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три- т-бутилфосфін)паладій (7,2 мг, 0,014 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім
Зо нагрівали при 110 "С протягом 1 год. Після розділення водний шар екстрагували Е(АСс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде "М РгерсС18 5 мкм ОВО'"М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного цис- ізомеру з отриманням білих порошків з металевим відтінком. КТ - 1,341 хв для цис-ізомеру, перший пік з колонки. РХМС розраховано для СзіНгвМ7О» (МН): т/2 - 530,2. Знайдено: 530,2.
Приклад 29а. М-14-(4-Аміно-7-(цис-4-ціааноциклогексил)піролої(2,1-Ч(1,2,4)триазин-5-іл|феніл)- 1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Приклад 296. М-14-(4-Аміно-7-(трансо-4-ціаноциклогексил)піроло|2,1-4И1,2,4)триазин-5- іл|феніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
«ф-К я вва л- н-- о н- о /х о /к о
МНах МН
Мн ме 75 вам п
М М
У герметично закритій пробірці суміш 4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я0И1,2,4)триазин-7- іл/уциклогексанкарбонітрилу (9 мг, 0,028 ммоль) (отриманого у Прикладі 28, Стадія 3), 1-(4- флуорофеніл)-2-оксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл/|-1,2- дигідропіридин-З-карбоксаміду (13 мг, 0,03 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 3) і М,М- діізопропілетиламіну (0,015 мл, 0,08 ммоль) у 1,4-діоксані (0,11 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (7,2 мг, 0,014 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 1 год.
Після розділення водний шар екстрагували ЕОАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерсС18 5 мкм ОВО "М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного цис-ізомеру. КТ - 1,352 хв для цис-ізомеру, перший пік з колонки. РХМС (МН) к: знайдено Іп/2 - 548,3. РХМС розраховано для Сз1іН27ЕМ7О»2 (МАН) т/2 - 548,2. Знайдено: 548,2.
Приклад Зба. /-М-/4-(4-Аміно-7-(цис-4-ціаноциклогексил)піроло|2,1-Ц1,2,4|триазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Приклад З30Б. М-14-(4-Аміно-7-(трано-4-ціаноциклогексил)піроло(2,1-ЩП1,2,4)триазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід у КИ спо СО нм о нн З о о (о;
МН» В, МН» кош очи
ММ ММ п-
М "М
У герметично закритій пробірці суміш 4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я0И1,2,4)триазин-7- іл/уциклогексанкарбонітрилу (9 мг, 0,028 ммоль) (отриманого у Прикладі 28, Стадія 3), М-|З3- флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-З-карбоксаміду (13 мг, 0,03 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 4) і М,М- дііззопропілетиламіну (0,015 мл, 0,084 ммоль) в 1,4-діоксані (0,11 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (7,2 мг, 0,014 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 1 год. Після розділення водний шар екстрагували ЕЮАСс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде "М РгерсС18 5 мкм ОВО'"М, З0х100 мм, 60
Ко) мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного цис- ізомеру у вигляді білих порошків. КТ - 1,332 хв для цис-ізомеру, перший пік з колонки. РХМС розраховано для СзіН27ЕМ7О» (М.-Н)у: т/2 - 548,2. Знайдено: 548,2.
Приклад Зт1а. / М-/4-(4-Аміно-7-(цис-4-ціаноциклогексил)піроло|2,1-Ц11,2,4|)триазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Приклад 316. М-/4-(4-Аміно-7-(«трано-4-ціаноциклогексил)піроло(2,1-ЧП1,2,4)триазин-5-іл|-3- флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Со-о- о-О- (4 Ку нь НМ о
ІФ) о мн З МН. "З ой «о
МАМ ж м-М 4 й м
У герметично закритій пробірці суміш 4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я0И1,2,4)триазин-7- іл/уциклогексанкарбонітрилу (9 мг, 0,03 ммоль) (отриманого у Прикладі 28, Стадія 3), 1-(4- флуорофеніл)-М-(З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1,2- дигідропіридин-З-карбоксаміду (13 мг, 0,03 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 5) і М,М- дііззопропілетиламіну (0,015 мл, 0,084 ммоль) у 1,4-діоксані (0,11 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (7,2 мг, 0,014 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 1 год. Після розділення водний шар екстрагували Е(АСс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 10; колонка ХВгідде"М РгерсС18 5 мкм ОВО М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,1595 МНАОН) з отриманням бажаного цис- ізомеру у вигляді білих порошків. КТ - 2,666 хв для цис-ізомеру, перший пік з колонки. РХМС (МаеН)ж: знайдено т/; - 566,3. РХМС розраховано для СзіНовЕБ2М7О2 (МаН): т/2 - 566,2.
Знайдено: 566,2.
Приклад 32. М-(4-(4-Аміно-7-піперидин-4-ілпіролоІ(2,1-Ч11,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл|-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксамід ум
НМ (0) о мн; І
Ще сн бен
М
Стадія 1: трет-Бутил-4-(4-амінопіроло|2,1-4(11,2,4|триазин-7-іл)-3,6-дигідропіридин-1 (2Н)- карбоксилат
Хв о ІК
К
М.
А
МО МН»
Суміш трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)- карбоксилату (від Аїагісп, 0,885 г, 2,86 ммоль), 7-бромопіроло|2,1-411,2,гриазин-4-аміну (від .) 8 УМ Ріагт ар, 610 мг, 2,86 ммоль), карбонату натрію (1,0 г, 9,5 ммоль) і (1,1-біс(ди- циклогексилфосфіно)фероцен|дихлоропаладію (ІІ) (217 мг, 0,286 ммоль) у трет-бутиловому спирті (8,6 мл) і воді (3,2 мл) дегазували азотом, потім перемішували і нагрівали при 110 С протягом 2 год. Суміш розбавили етилацетатом, промивали насиченим Мансоз, водою, сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі на колонці Віоїаде (40 г колонка, від О до 10095 ЕОАс у суміші гексанів) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (705 мг, 7895). РХМС розраховано для Сів6НггМ5О» (МАН): т/2 - 316,2. Знайдено: 316,2.
Стадія 2: трет-Бутил-4-(4-амінопіроло2,1-Я0И1,2,Агриазин-7-іл)піперидин-1-карбоксилат
М яд о М
М
І
Б Мм'оСМмн.
До злегка каламутного розчину трет-бутил-4-(4-амінопіроло(2,1-Я(1,2,4)гриазин-7-іл)-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (700 мг, 2,22 ммоль) в метанолі (9,2 мл) і тетрагідрофурані (4,6 мл) додали суміш паладію (2,20 г) (1095 Ра на вугіллі). Реакційну суміш помістили. у атмосферу водню з балону на 20 год і відфільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-коричневих порошків (455 мг, 6595). РХМС розраховано для Стів6НгаМ5О» (МАН): т/2 - 318,2. Знайдено: 318,2.
Стадія З: трет-Бутил-4-(4-аміно-5-бромопіроло|2,1-4И1,2,4|)гриазин-7-іл)піперидин- 1- карбоксилат о; нд ; у м" Вт а м мя,
До розчину трет-бутил-4-(4-амінопіроло|2,1-4П1,2,4)гриазин-7-іл)піперидин-1-карбоксилату (450 мг, 1,42 ммоль) у М,М-диметилформаміді (6,1 мл) додали М-бромосукцинімід (240 мг, 1,35 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 10 хв. Реакційну суміш розбавили ЕІОАсС, відфільтрували. Фільтрат промивали насиченим МансСоОз, водою, сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС розраховано для СівєНагзВІіМ5О» (МаН): пт/; - 396,1, 398,1. Знайдено: 396,1, 398,1.
Стадія 4: 5-Бромо-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-Ч1,2,4)гриазин-4-аміну дигідрохлорид
НМ,
НС по ч Ве н-сі її
М о МНнь трет-Бутил-4-(4-аміно-5-бромопіролої|2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)іпіперидин-1-карбоксилат (562 мг, 1,42 ммоль) змішали з метанолом (3,5 мл) і 4,0 М хлороводнем у діоксані (7,1 мл). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Після концентрування сирий продукт безпосередньо використовували на наступній стадії з отриманням білих порошків з металевим відтінком. РХМС розраховано для С11Ні5ВІМ5 (М.--Н): т/2 - 296,0, 298,0. Знайдено: 296,0, 298,0.
Стадія 5: ІМ-(4-(4-Аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-4(1,2,4гриазин-5-іл)уфеніл|-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-піперидин-4-ілпіроло(2,1-Ч(1,2,4гриазин-4- аміну дигідрохлориду (6,7 мг, 0,013 ммоль), 2-оксо-1-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (5,4 мг, 0,013 ммоль) (отриманого у Прикладі 7, Стадія 3) і М,М-діззопропілетиламіну (0,013 мл, 0,077 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три- т-бутилфосфін)паладій (3,3 мг, 0,0064 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 60 хв. Після розділення водний шар екстрагували ЕАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 З!ипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (4 мг, 6195). РХМС розраховано для
СгоНгвім?7О» (МаН): т/2 - 506,2. Знайдено: 506,2.
Приклад 33. ІМ-(4-(4-Аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-Ц(1,2,4)триазин-5-іл)феніл|-1-(4- флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід і у я уч
ЕХ нм в)
С,
Й мн. Х 7
Мет і й су
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-піперидин-4-ілпіроло(2,1-Ч(1,2,4гриазин-4- аміну дигідрохлориду (6,7 мг, 0,013 ммоль) (отриманого у Прикладі 32, Стадія 4), 1-(4- флуорофеніл)-2-оксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл/|-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (5,6 мг, 0,013 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 3) і М,М- діізопропілетиламіну (0,013 мл, 0,08 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (3,3 мг, 0,006 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 60 хв.
Після розділення водний шар екстрагували ЕОАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН : 2; колонка Умаїєг5 ЗйипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
Мескм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (4 мг, 59965).
РХМС розраховано для СгоН27ЕМ7О» (МАН): т/2 - 524,2. Знайдено: 524,2.
Приклад 34. М-(4-(4-Аміно-7-піперидин-4-ілпіроло(2,1-Ц1,2,4)гриазин-5-іл)-3-флуорофеніл|)-2- оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід ше, ни о т Ів) мно д
ЩА те
Е ен й й
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-піперидин-4-ілпіроло(2,1-Ч(1,2,4гриазин-4- аміну дигідрохлориду (6,7 мг, 0,013 ммоль) (отриманого у Прикладі 32, Стадія 4), М-ІЗ-флуоро-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3- карбоксаміду (5,6 мг, 0,013 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 4) і М,М- дііззопропілетиламіну (0,0067 мл, 0,039 ммоль) в 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (3,3 мг, 0,006 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 60 хв. Після розділення водний шар екстрагували ЕАСс,
Зо органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 БцйипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (3,2 мг, 4795). РХМС розраховано для
СгоН2?7ЕМ7О» (МАН) т/ - 524,2. Знайдено: 524 2.
Приклад 35. М-(4-(4-Аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-41,2,4)гриазин-5-іл)-3-флуорофеніл|-1- (4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід ою. ни- о 7 Ф)
МА» що
МЕМ
Е
/ й ї
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-4И1,2,4А)гриазин-4- аміну дигідрохлориду (6,7 мг, 0,013 ммоль) (отриманого у Прикладі 32, Стадія 4), 1-(4- флуорофеніл)-М-(З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (5,8 мг, 0,013 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 5) і М,М- дііззопропілетиламіну (0,014 мл, 0,077 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (3,3 мг, 0,006 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 60 хв. Після розділення водний шар екстрагували ЕАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 БцйипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (3,6 мг, 5295). РХМС розраховано для СгоНов2М7О» (МАН): т/7 542,2. Знайдено: 542,2.
Приклад 36. Метил-4-(4-аміно-5-(4-(2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3- іл)укарбоніл|іаміно)феніл)піроло|2,1-Ц(1,2,4Ітриазин-7-іл|піперидин-1-карбоксилат
А ни- о о
МН
У ре вони
Х о 9
Стадія 1: Метил-4-(4-аміно-5-бромопіролої(2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)піперидин-1-карбоксилат
МН ву
ЛЯ, де . м у о З
До суміші 5-бромо-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-41,2,4Ігриазин-4-аміну дигідрохлориду (56 мг, 0,11 ммоль) (отриманого у Прикладі 32, Стадія 4) у тетрагідрофурані (0,6 мл) додали 1,0 М гідрокарбонату натрію у воді (0,65 мл, 0,65 ммоль) з наступним повільним додаванням метилхлороформіату (42 мкл, 0,54 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при кімн. темп. протягом 10 хв, отриману суміш відфільтрували, екстрагували ЕІОАс, сушили, відфільтрували і концентрували досуха при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії у вигляді світло-жовтих порошків (52,66 мг). РХМС розраховано для СізНі7ВгМ5Ог2 (МАН): т/2 - 354,0, 356,0. Знайдено: 354,0, 356,0.
Стадія 2: Метил-4-(4-аміно-5-(4-((2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-
іл)укарбоніл|іаміно)феніл)піроло|2,1-Ц(1,2,4Ітриазин-7-іл|піперидин-1-карбоксилат
У герметично закритій пробірці суміш метил-4-(4-аміно-5-бромопіроло|2,1-41,2,4|гриазин-7- ілупіперидин-1-карбоксилату (6,8 мг, 0,014 ммоль), 2-оксо-1-феніл-М-І(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2-дигідропіридин-З-карбоксаміду (6,2 мг, 0,015 ммоль) (отриманого у Прикладі 7, Стадія 3) і М,М-діїзопропілетиламіну (0,0074 мл, 0,042 ммоль) у 1,4- діоксані (0,11 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М2 протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (3,6 мг, 0,007 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 30 хв. Після розділення водний шар екстрагували
ЕАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 ЗцйпРіге РгерС18 5 мкм ОВО", 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (6,5 мг, 8295). РХМС розраховано для
СзіНзоМ7О4 (МаН): т/2 - 564,2. Знайдено: 564,2.
Приклад 37. Метил-4-/4-аміно-5-І4-411-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)карбоніліаміно)феніл|піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-7-іл)іпіперидин-1-карбоксилат ра т уки нк- 7 5 о мно чо
МЕ сш вих й с вто
У герметично закритій пробірці суміш метил-4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я01,2,4)триазин-7- іл)упіперидин-1-карбоксилату (6,8 мг, 0,014 ммоль) (отриманого у Прикладі 36, Стадія 1), 1-(4- флуорофеніл)-2-оксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл/|-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (6,4 мг, 0,015 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 3) і М,М- дііззопропілетиламіну (0,0074 мл, 0,042 ммоль) у 1,4-діоксані (0,11 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (3,6 мг, 0,007 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 30 хв. Сирий продукт розбавили Меон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН :- 2; колонка Умаїег5 З!ипРіге РгерС18 5 мкм ОВО М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (5,0 мг, 6195). РХ-МС знайдено п/2 - 582,3. РХМС розраховано для СзіНгоЕМ7О4 (МеН)": т/2 - 582,2. Знайдено: 582,2.
Приклад 38. Метил-4-(4-аміно-5-(2-флуоро-4-(2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-
Зо ілукарбоніл|Іаміно)феніл)піроло(|2,1-4(1,2,4|гриазин-7-іл|піперидин-1-карбоксилат
Я т у; Чу не--- о (Ф) мно т
Мр
Е им їй іч
М ото
У герметично закритій пробірці суміш метил-4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я01,2,4)триазин-7- ілупіперидин-1-карбоксилату (6,8 мг, 0,014 ммоль) (отриманого у Прикладі 36, Стадія 1), М-ІЗ3- флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (6,4 мг, 0,015 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 4) і М,М-
дііззопропілетиламіну (0,0074 мл, 0,04 ммоль) в 1,4-діоксані (0,11 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (3,6 мг, 0,007 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 Сб протягом 30 хв. Сирий продукт розбавили Меон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН :- 2; колонка УМаїег5 ЗцйпРіге РгерсС18 5 мкм ОВО М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (6,4 мг, 7895). РХМС розраховано для СзіНгоМ7О4 (МАН): т/7 582,2. Знайдено: 582,2.
Приклад 39. Метил-4-/4-аміно-5-(2-флуоро-4-(11-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-
З-іл|карбоніліаміно)феніл|піроло|2,1-4011,2,4)гриазин-7-іл)іпіперидин-1-карбоксилат нч-- о о мне
ЩЕ де
Е м 2 м о7то
У герметично закритій пробірці суміш метил-4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я01,2,4)триазин-7- іл)упіперидин-1-карбоксилату (6,8 мг, 0,014 ммоль) (отриманого у Прикладі 36, Стадія 1), 1-(4- флуорофеніл)-М-(З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (6,7 мг, 0,015 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 5) і М,М- дііззопропілетиламіну (0,0074 мл, 0,042 ммоль) у 1,4-діоксані (0,11 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (3,6 мг, 0,007 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 Сб протягом 30 хв. Сирий продукт розбавили Меон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 ЗцйпРіге РгерС18 5 мкм ОВО", 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (4,9 мг, 5895). РХМС розраховано для СзіНгвЕ2М7О4 (МАН): т/7 - 600,2. Знайдено: 600,2.
Приклад 40. М-(4--4-Аміно-7-(/1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4П1,2,4Ітриазин-5- ілуфеніл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід ту по--м ки но уко
МНоХ. щи у бий
М ох
Стадія 1: 5-Бромо-7-|1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|піроло|(2,1-ЧИ1,2,4)гриазин-4-амін
МА» ву
М р дум у;
М ота (6);
До суміші 5-бромо-7-піперидин-4-ілпіроло(2,1-4(1,2,4)гриазин-4-аміну дигідрохлориду (56 мг, 0,11 ммоль) (отриманого у Прикладі 32, Стадія 4) у тетрагідрофурані (0,6 мл) додали 1,0 М гідрокарбонату натрію у воді (065 мл) з наступним повільним додаванням метансульфонілхлориду (13 мкл, 0,16 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при кімн. темп. протягом 10 хв, отриману суміш відфільтрували, екстрагували ЕІОАс, сушили, відфільтрували і концентрували досуха при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії у вигляді світло-жовтих порошків (36,5 мг, 9095). РХМС розраховано для С12Н17В/М5025 (МН): т/2 - 374,0, 376,0. Знайдено: 374,0, 376,0.
Стадія 2: М-(4--4-Аміно-7-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|піроло(2,1-4П1,2,4гриазин-5- ілуфеніл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-П1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл|піроло(2,1-Ч(1,2,А|гриазин-4-аміну (5 мг, 0,01 ммоль), 2-оксо-1-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2-дигідропіридин-З-карбоксаміду (5,8 мг, 0,014 ммоль) (отриманого у Прикладі 7, Стадія 3) і М,М-діїзопропілетиламіну (0,01 мл, 0,06 ммоль) у 1,4- діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М2 протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (3,4 мг, 0,0067 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 30 хв. Сирий продукт розбавили МеОнН, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Муайгеге5 ЗийпеРїге
Ргерс18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (5,4 мг, 6995). РХМС розраховано для
СзоНзомМ7045 (МАН): пту/ - 584 2. Знайдено: 584,2.
Приклад 41. М-(4--4-Аміно-7-(/1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4П1,2,4Ітриазин-5- ілуфеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід уко: нм У Іо) мно і;
ММ сш
Бк ж
В реве бо
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-П1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл|Іпіроло|2,1-Ч01,2,4Ігриазин-4-аміну (5 мг, 0,013 ммоль) (отриманого у Прикладі 40, Стадія 1), 1- (4-флуорофеніл)-2-оксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенілд|-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (6,1 мг, 0,014 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 3) і М,М-
Зо діізопропілетиламіну (0,01 мл, 0,06 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (3,4 мг, 0,0067 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 30 хв. Сирий продукт розбавили Меон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 Б!ипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Мескм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (6,2 мг, 7795). РХМС розраховано для СзоНгоЕМ7045 (МН): т/2 - 602,2. Знайдено: 602,2.
Приклад 42. М-(4--4-Аміно-7-(/1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4П1,2,4Ітриазин-5- іл)"З-флуорофеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
ОО ни (о) о
Мн; (у
М де і Е д д- ше:
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-П1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл|Іпіроло|2,1-Ч01,2,4Ігриазин-4-аміну (5 мг, 0,013 ммоль) (отриманого у Прикладі 40, Стадія 1), М-
ІЗ-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (6,1 мг, 0,014 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 4) і М,М- діізопропілетиламіну (0,01 мл, 0,06 ммоль) в 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (3,4 мг, 0,0067 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 30 хв. Сирий продукт розбавили Меон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка УМаїєг5 Зи!ипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (3,8 мг, 4795). РХМС розраховано для СзоНгоЕМ7045 (МН): т/2 - 602,2. Знайдено: 602,2.
Приклад 43. М-(4-4-Аміно-7-(/1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4П1,2,4Ітриазин-5- іл)уЗ-флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Вид; нм 0) (0) мно
М де
Е ум ря "м «З оо
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-П1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл|Іпіроло|2,1-Ч01,2,4Ігриазин-4-аміну (5,3 мг, 0,014 ммоль) (отриманого у Прикладі 40, Стадія 1), 1-(4-флуорофеніл)-М-ІЗ-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо- 1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (6,7 мг, 0,015 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 5) і
М,М-діїізопропілетиламіну (0,01 мл, 0,05 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (20 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (3,6 мг, 0,007 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 Сб протягом 30 хв. Сирий продукт розбавили Меон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН : 2; колонка УМаїег5 З!ипРіге РгерС18 5 мкм ОВО", 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (3,2 мг, 3695). РХМС розраховано для СзоНгвЕ2М7045 (МАН): т/72 - 620,2. Знайдено: 620,2.
Приклад 44. М-І(4-(4-Аміно-7-11-(диметиламіно)карбоніл|піперидин-4-іл)піролої|2,1- 1011,2,4)гриазин-5-ілуфеніл|-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід ши,
НМ (о) (о;
МН
МЕМ - еекоя
С
ІЧ б
Стадія 1: 4-(4-Аміно-5-бромопіроло|2,1-411,2,4Ігриазин-7-іл)-М,М-диметилпіперидин- 1- карбоксамід
МН ве
М
Боом-й
М
Мк о М
До суміші 5-бромо-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-41,2,4Ігриазин-4-аміну дигідрохлориду (56 мг, 0,11 ммоль) (отриманого у Прикладі 32, Стадія 4) у тетрагідрофурані (0,6 мл) додали 1,0 М гідрокарбонату натрію у воді (0,65 мл, 0,65 ммоль) з наступним повільним додаванням М,М- диметилкарбамоїлхлориду (140 мкл, 1,3 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при кімн. темп. протягом 80 хв, отриману суміш відфільтрували, екстрагували ЕІОАс, сушили, відфільтрували і концентрували досуха при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії у вигляді світло-жовтих порошків (59,8 мг). РХМС розраховано для С14НгоВІ МО (МАН): п/2 - 367,1, 369,1. Знайдено: 367,1, 369,1.
Стадія 2: М-І(4-(4-Аміно-7-11-(диметиламіно)карбоніл|піперидин-4-іл)піролої|2,1- 1011,2,4)гриазин-5-ілуфеніл|-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я0И1,2,4)гриазин-7-іл)-М,М- диметилпіперидин-і-карбоксаміду (3,8 мг, 0,007 ммоль), 2-оксо-1-феніл-М-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2-дигідропіридин-З-карбоксаміду (3,1 мг, 0,0074 ммоль) (отриманого у Прикладі 7, Стадія 3) і М,М-діїізопропілетиламіну (0,004 мл, 0,02 ммоль) у 1,4-діоксані (0,1 мл) і воді (15 мкл) перемішували разом і продували М» протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 50 хв. Після розділення водний шар екстрагували
ЕАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН : 2; колонка УМаїег5 З!ипРіге РгерС18 5 мкм ОВО, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (2 мг, 4995). РХМС розраховано для Сз2НззМвОз (МеАН): т/2 - 577,3. Знайдено: 577,3.
Приклад 45. М-І(4-(4-Аміно-7-11-(диметиламіно)карбоніл|піперидин-4-іл)піролої|2,1- 1011,2,4)гриазин-5-ілуфеніл|-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід ня о
МН»е /
Ми вм р
М б
У герметично закритій пробірці суміш 4-(4-аміно-5-бромопіроло(2,1-Я0И1,2,4)гриазин-7-іл)-М,М- диметилпіперидин-1-карбоксаміду (3,8 мг, 0,007 ммоль) (отриманого у Прикладі 44, Стадія 1), 1- (4-флуорофеніл)-2-оксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенілд|-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (3,2 мг, 0,0074 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 3) і М,М- діізопропілетиламіну (0,006 мл, 0,03 ммоль) у 1,4-діоксані (0,11 мл) і воді (10 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 50 хв.
Сирий продукт розбавили Меон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 ЗцпРіге РгерсС18 5 мкм ОВО "М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (2,3 мг, 5595). РХМС розраховано для Сз2НазгЕМвОз (МН): ітп/2 - 595,3. Знайдено: 595,3.
Приклад 46. М-І(4-(4-Аміно-7-11-(диметиламіно)карбоніл|піперидин-4-іл)піролої|2,1- 1(11,2,4)гриазин-5-іл)-3-флуорофеніл|-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід пкт пе ши, нм о о
ЩА
М
Е еия ще й о
У герметично закритій пробірці суміш 4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я0И1,2,4)гриазин-7-іл)-М,М- диметилпіперидин-1-карбоксаміду (3,8 мг, 0,007 ммоль) (отриманого у Прикладі 44, Стадія 1), М-
ІЗ-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (3,2 мг, 0,0074 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 4) і М,М- діізопропілетиламіну (0,006 мл, 0,03 ммоль) в 1,4-діоксані (0,11 мл) і воді (10 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 50 хв.
Сирий продукт розбавили Меон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 ЗцпРіге РгерсС18 5 мкм ОВО "М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (3,8 мг, 9195). РХМС розраховано для Сз2НазгЕМвОз (МН): ітп/2 - 595,3. Знайдено: 595,3.
Приклад 47. М-І(4-(4-Аміно-7-11-(диметиламіно)карбоніл|піперидин-4-іл)піролої|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)-3-флуорофеніл|-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбоксамід
Кл нм-х 0 в)
Мне
Мер
Е вм ра
М б
У герметично закритій пробірці суміш 4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я0И1,2,4)гриазин-7-іл)-М,М- диметилпіперидин-1-карбоксаміду (3,8 мг, 0,007 ммоль) (отриманого у Прикладі 44, Стадія 1), 1- (4-флуорофеніл)-2-оксо-М-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл|)-2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (3,3 мг, 0,0074 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 5) і М,М- діізопропілетиламіну (0,006 мл, 0,03 ммоль) у 1,4-діоксані (0,11 мл) і воді (15 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 50 хв.
Сирий продукт розбавили Меон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 ЗцпРіге РгерС18 5 мкм ОВО М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (2,4 мг, 5695). РХМС розраховано для Сзг2НаїР2МвОз (МН): т/2 - 613,2. Знайдено: 613,2.
Приклад 48. М-(4--4-Аміно-7-(/1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4І1,2,4Ітриазин-5- ілуфеніл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід и,
НМ о о
МНь
Мр
Б р з
А іх од
Стадія 1: 5-Бромо-7-|1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|Іпіроло|2,1-Ц(1,2,4)триазин-4-амін
МНь» г за йо о--
До суміші 5-бромо-7-піперидин-4-ілпіроло(2,1-4(1,2,4)гриазин-4-аміну дигідрохлориду (56 мг, 0,11 ммоль) (отриманого у Прикладі 32, Стадія 4) в етанолі (0,5 мл) додали карбонат калію (90 мг, 0,65 ммоль), триетиламін (91 мкл, 0,65 ммоль) і йодид калію (27 мг, 0,16 ммоль) з наступним додаванням 1-бромо-2-метоксиетану (75,4 мг, 0,54 ммоль). Реакційну суміш герметично закривали і кип'ятили зі зворотнім холодильником на масляній бані при 11092С протягом 1 год.
Після охолодження суміш відфільтрували і осад на фільтр-пресі промивали ЕН. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком. РХМС розраховано для С14НагїВІМ5О (М.Н): т/7 - 354,1, 356,1. Знайдено: 354,1, 356,1.
Стадія 2: М-(4--4-Аміно-7-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|піроло(2,1-1П1,2,4гриазин-5- ілуфеніл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|піроло|2,1-
ЦО1,2,4)гриазин-4-аміну (7,6 мг, 0,01 ммоль), 2-оксо-1-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (3,7 мг, 0,01 ммоль) (отриманого у
Прикладі 7, Стадія 3) і М,М-діїіззопропілетиламіну (0,006 мл, 0,03 ммоль) у 1,4-діоксані (0,1 мл) і воді (10 мкл) перемішували разом і продували Мо протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (2,2 мг, 0,004 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 40 хв. Після розділення водний шар екстрагували ЕАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 З!ипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (4 мг, 8495). РХМС розраховано для Сз2гНзаМ7Оз (МАН): т/2 - 564,3. Знайдено: 564,3.
Приклад 49. М-(4--4-Аміно-7-(/1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4І1,2,4Ітриазин-5- ілуфеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Х м-4 )-к ни о о
Мн»
МА сна
Сх р іх ос
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-|1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|піроло|2,1-
ЦО1,2,4)гриазин-4-аміну (7,6 мг, 0,0085 ммоль) (отриманого у Прикладі 48, Стадія 1), 1-(4- флуорофеніл)-2-оксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (3,9 мг, 0,01 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 3) і М,М- діізопропілетиламіну (0,007 мл, 0,04 ммоль) у 1,4-діоксані (0,1 мл) і воді (10 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (2,2 мг, 0,004 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 40 хв.
Після розділення водний шар екстрагували ЕІОАСс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка УмМаїег5 З!ипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
МесмМ і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (3,2 мг, 6595). РХМС розраховано для Сз2НззЕМ?7Оз (МАН): т/2 - 582,3.
Знайдено: 582,3.
Приклад 50. М-(4--4-Аміно-7-(/1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4І1,2,4Ітриазин-5- іл)"З-флуорофеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід шо, не--10 о мнб З
Мед
Е вий іч о.
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-|1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|піроло|2,1-
ПОП,2,4)гриазин-4-аміну (7,6 мг, 0,0085 ммоль) (отриманого у Прикладі 48, Стадія 1), М-(З-
флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (3,9 мг, 0,01 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 4) і М,М- діізопропілетиламіну (0,007 мл, 0,03 ммоль) в 1,4-діоксані (0,12 мл) і воді (15 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (2,2 мг, 0,004 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 40 хв.
Після розділення водний шар екстрагували ЕОАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїєг5 ЗйипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
МесмМ і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (3,9 мг, 7995). РХМС розраховано для Сз2НззЕМ?7Оз (МАН): т/2 - 582,3.
Знайдено: 582,3.
Приклад 51. М-(4--4-Аміно-7-(/1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4І1,2,4Ітриазин-5- іл)уЗ-флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Х м- )-я нм о о нефі о, ми о
У герметично закритій пробірці суміш 5-бромо-7-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|піроло|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-4-аміну (7,6 мг, 0,0085 ммоль) (отриманого у Прикладі 48, Стадія 1), 1-(4- флуорофеніл)-М-(З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (4,0 мг, 0,01 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 5) і М,М- діізопропілетиламіну (0,007 мл, 0,04 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (15 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (2,2 мг, 0,004 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 40 хв.
Після розділення водний шар екстрагували ЕОАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїєг5 ЗйипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (3,5 мг, 6995). РХМС розраховано для Сзг2НзгЕР2М7Оз (М.--Н): т/2 - 600,3. Знайдено: 600,3.
Приклад 52. М-(4--4-Аміно-7-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4І1,2,4Ітриазин-5- ілуфеніл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід а,
М о о;
МН
МУ чих й іх он
Стадія 1:2-(4-(4-Аміно-5-бромопіроло(|2,1-4(1,2,4)гриазин-7-іл)піперидин-1-іл|станол
МН: Ве
М й
Фо.
М М
Й
М ту он
До суміші 5-бромо-7-піперидин-4-ілпіроло(2,1-Я(1,2,4Ігриазин-4-аміну дигідрохлориду (56 мг, 0,11 ммоль) в етанолі (0,5 мл) (отриманого у Прикладі 32, Стадія 4) додали карбонат калію (90 мг, 0,65 ммоль), триетиламін (91 мкл, 0,65 ммоль) та йодид калію (27 мг, 0,16 ммоль) з наступним додаванням 2-бромоетанолу (67,8 мг, 0,54 ммоль). Реакційну суміш герметично закривали і кип'ятили зі зворотнім холодильником на масляній бані при 11092С протягом 1 год.
Після охолодження суміш відфільтрували і осад на фільтр-пресі промивали ТГФ і ЕН.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком. РХМС розраховано для С12Н19ВІМ5О (М--НУ: т/2 - 340,1, 3421.
Знайдено: 340,1, 3421.
Стадія 02: 0 М-(4--4-Аміно-7-|1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|піроло(2,1-ЩЧ1,2,4гриазин-5- ілуфеніл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 2-(4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я0И1,2,4)триазин-7- іл)упіперидин-1-іл|Ієтанолу (13 мг, 0,009 ммоль), 2-оксо-1-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (3,7 мг, 0,01 ммоль) (отриманого у
Прикладі 7, Стадія 3) і М,М-діізопропілетиламіну (0,007 мл, 0,04 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (15 мкл) перемішували разом і продували Мо протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (2,2 мг, 0,004 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 20 хв. Після розділення водний шар екстрагували ЕАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 БцйипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (2,3 мг, 4995). РХМС розраховано для
СзіНз2гМ7Оз (МаН): т/2 - 550,3. Знайдено: 550,3.
Приклад 53. М-(4--4-Аміно-7-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4І1,2,4Ітриазин-5- ілуфеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід гео» ня о о
МН. й шт хх . м" іх он
У герметично закритій пробірці суміш 2-(4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я0И1,2,4)триазин-7- іл)упіперидин-1-іл|єтанолу (13 мг, 0,009 ммоль) (отриманого у Прикладі 52, Стадія 1), 1-(4- флуорофеніл)-2-оксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл/|-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (3,9 мг, 0,01 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 3) і М,М- діізопропілетиламіну (0,007 мл, 0,04 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (15 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (2,2 мг, 0,0042 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 20 хв. Після розділення водний шар екстрагували ЕІОАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН : 2; колонка УмМаїег5 З!ипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
МесмМ і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (2,3 мг, 4895). РХМС розраховано для СзіНзЕМ?7Оз (МаН): т/2 - 568,2.
Знайдено: 568,2.
Приклад 54. М-(4--4-Аміно-7-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4І1,2,4Ітриазин-5- іл)"З-флуорофеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід о; не-- о о
МН.
Ісав Фк
Е бекя іх он
У герметично закритій пробірці суміш 2-(4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я0И1,2,4)триазин-7- іл)упіперидин-1-іл|Ієтанолу (13 мг, 0,009 ммоль) (отриманого у Прикладі 52, Стадія 1), М-|3- флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (3,9 мг, 0,01 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 4) і М,М- діізопропілетиламіну (0,007 мл, 0,04 ммоль) в 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (15 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (2,2 мг, 0,0042 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 "С протягом 20 хв. Після розділення водний шар екстрагували ЕОАс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїєг5 ЗйипЕіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
МесмМ і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (2,7 мг, 5695). РХМС розраховано для СзіНзЕМ?7Оз (МаН): т/2 - 568,2.
Знайдено: 568,2.
Приклад 55. М-(4--4-Аміно-7-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4І1,2,4Ітриазин-5-
іл)уЗ-флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід до.
НМ о а; мно
МА дня
КЕ ут - іх он
У герметично закритій пробірці суміш 2-(4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я(1,2,4)триазин-7- іл)упіперидин-1-іл|єтанолу (13 мг, 0,009 ммоль) (отриманого у Прикладі 52, Стадія 1), 1-(4- флуорофеніл)-М-(З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду (4,0 мг, 0,01 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 5) і М,М- діізопропілетиламіну (0,007 мл, 0,04 ммоль) у 1,4-діоксані (0,15 мл) і воді (15 мкл) перемішували разом і продували Ме протягом 5 хв до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (2,2 мг, 0,004 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 С протягом 20 хв.
Після розділення водний шар екстрагували ЕІОАСс, органічний шар сушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїєг5 ЗйипРіге РгерС18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
МесмМ і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (2,2 мг, 4495). РХМС розраховано для СзіНзоб2М7Оз (МАН): т/72 - 586,2.
Знайдено: 586,2.
Приклад 56. М-4-(Д-Аміно-7-(1-Четил(метил)аміно|карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|2,1- 1011,2,4)гриазин-5-ілІфеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід и хе М КЕ
Нм 9; й У о
МН хо ну с б
Стадія 1: 4-(4-Аміно-5-бромопіроло|2,1-411,2,4|Ігриазин-7-іл)-М-етил-М-метилпіперидин- 1- карбоксамід
МН ве
М їв ян-й
М
М
ХМ
, М о х
До суміші 5-бромо-7-піперидин-4-ілпіроло(2,1-4(1,2,4)гриазин-4-аміну дигідрохлориду (20 мг, 0,04 ммоль) (отриманого у Прикладі 32, Стадія 4) у тетрагідрофурані (0,2 мл) додали 1,0 М гідрокарбонату натрію у воді (0,23 мл, 0,23 ммоль) з наступним повільним додаванням хлорангідриду етил(метил)карбамінової кислоти (56,5 мг, 0,46 ммоль) при 0 градусах Цельсію.
Після перемішування при кімн. темп. протягом 15 хв, отриману суміш відфільтрували, екстрагували ЕАс, сушили, відфільтрували і концентрували досуха при зниженому тиску.
Отриманий сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії з отриманням білих порошків з металевим відтінком (18,1 мг). РХМС розраховано для Сі5НггВІМвО (М--Н)-: т/2 - 381,1, 383,1. Знайдено: 381,0, 383,0.
Стадія 2: М-14-(Д-Аміно-7-(1-Четил(метил)аміно|карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|2,1- 1011,2,4)гриазин-5-ілІфеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 4-(4-аміно-5-бромопіроло(2,1-40И1,2,4)гриазин-7-іл)-М- етил-М-метилпіперидин-1-карбоксаміду (3,3 мг, 0,007 ммоль), 1-(4-флуорофеніл)-2-оксо-М-І|4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-1, 2-дигідропіридин-З-карбоксаміду (3,2 мг, 0,007 ммоль) (отриманого у Прикладі 9, Стадія 3) ії М.,М-діїзопропілетиламіну (0,004 мл, 0,02 ммоль) у 1,4-діоксані (0,1 мл) і воді (14 мкл) перемішували разом до того, як додали біс(три-т- бутилфосфін)паладій (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 градусах Цельсію протягом 50 хв. Сирий продукт розбавили Ммеон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Муайгеге5 ЗийпеРїге
Ргерс18 5 мкм ОВО"М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (2,9 мг, 6895). РХМС розраховано для
СззНазаЕМаОз (МАН): т/; - 609,3. Знайдено: 609,3.
Приклад 57. М-4-(Д-Аміно-7-(1-Четил(метил)аміно|карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл|феніл)-1-(4-флуорофеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3- карбоксамід (0)
Х м- )-
НМ о о
Мне що хх ; мМ й
М оби
Стадія 1: 1--4-Флуорофеніл)-2,5-діоксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл/д|-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамід о я до ов оо в
Де
До суміші 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (76,4 мг, 0,35 ммоль) і 1-(4- флуорофеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти (100,0 мг, 0,33
Зо ммоль) (отриманої у Прикладі 1, Стадія 4) у М,М-диметилформаміді (1,5 мл) додали триетиламін (69 мкл, 0,5 ммоль) з наступним додаванням М,М,М'М'-тетраметил-О-(7- азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафлуорофосфату (151 мг, 0,40 ммоль). Отриману суміш, яка швидко стає сумішшю твердих речовин, перемішували при кімн. темп. протягом 60 хв. Залишок відфільтрували і промивали водою і сушили у вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (186 мг). РХМС розраховано для СгвНгоВЕМ2О»в (МАН): т/2 - 503,1.
Знайдено: 503,1.
Стадія 2: М-14-(Д-Аміно-7-(1-Четил(метил)аміно|карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл|феніл)-1-(4-флуорофеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3- карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 4-(4-аміно-5-бромопіроло(2,1-40И1,2,4)гриазин-7-іл)-М- етил-М-метилпіперидин-1-карбоксаміду (3,3 мг, 0,007 ммоль) (отриманого у Прикладі 56, Стадія 1), 1-(4-флуорофеніл)-2,5-діоксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|- 1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду (3,7 мг, 0,007 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламіну (0,008 мл, 0,04 ммоль) у 1,4-діоксані (0,10 мл) і воді (14 мкл) перемішували разом до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 градусах Цельсію протягом 50 хв. Сирий продукт розбавили
Меон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 З,ипрРїіге
Ргерс18 5 мкм ОВО'М, З0х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (3,8 мг, 8095). РХМС розраховано для
Сз7НзвЕМавОа (МАН) ж: т/: - 677,3. Знайдено: 677,3.
Приклад 58. М-4-(Д-Аміно-7-(1-Четил(метил)аміно|карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл|-3-флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-
З-карбоксамід о
А нм о і:
Мне ди
ММ р
М биту
Стадія 1: 1--4-Флуорофеніл)-М-ІЗ-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл|-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамід о
Я ва Е р Е
До суміші 2-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (82,6 мг, 0,35 ммоль) (від Сотбрі-ВіІосК) ії /1-(4-флуорофеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3- карбонової кислоти (100,0 мг, 0,33 ммоль) (отриманої у Прикладі 1, Стадія 4) у М,М- диметилформаміді (1,5 мл) додали триетиламін (69 мкл, 0,5 ммоль) з наступним додаванням
М,М,М',М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ілууронію гексафлуорофосфату (151 мг, 0,40 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі для видалення більшої частини розчинників і висадили осад. Осад
Зо відфільтровували і промивали водою. Осад на фільтр-пресі сушили протягом ночі вакуумною сушкою з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків з металевим відтінком (156,5 мг, 9195). РХМС розраховано для СгвНгвВЕ»2М2О5 (МН) Кк: ітп/2 - 521,1. Знайдено: 521,1.
Стадія 2: М-14-(Д-Аміно-7-(1-Четил(метил)аміно|карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл|-3-флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-
З-карбоксамід
У герметично закритій пробірці суміш 4-(4-аміно-5-бромопіроло(2,1-40И1,2,4)гриазин-7-іл)-М- етил-М-метилпіперидин-1-карбоксаміду (3,3 мг, 0,007 ммоль) (отриманого у Прикладі 56, Стадія
1), 1-(4-флуорофеніл)-М-(З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл|-2,5- діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-З-карбоксаміду (3,8 МГ, 0,0074 ммоль) і М,М- діізопропілетиламіну (0,004 мл, 0,02 ммоль) у 1,4-діоксані (0,1 мл) і воді (14 мкл) перемішували разом до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 градусах Цельсію протягом 50 хв. Сирий продукт розбавили Месон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка
УМаїег5 ЗйпРіге РгерС18 5 мкм ОВО "М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом МесмМ і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (1,9 мг, 3995). РХМС розраховано для Сз7Нз7Р2МвО4 (МН): пт/: - 695,3. Знайдено: 695,3.
Приклад 59. М-(4--4-Аміно-7-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4І1,2,4Ітриазин-5- ілуфеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамід о
Х -- не о о щНо
М дея і - іч ок
У герметично закритій пробірці суміш 2-(4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я0И1,2,4)триазин-7- іл)упіперидин-1-іл|єтанолу (10 мг, 0,007 ммоль) (отриманого у Прикладі 52, Стадія 1), 1-(4- флуорофеніл)-2,5-діоксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенілід|-1,2,5,6,7,8- гексагідрохінолін-3-карбоксаміду (3,7 мг, 0,0074 ммоль) (отриманого у Прикладі 57, Стадія 1) і
М,М-діїізопропілетиламіну (0,004 мл, 0,02 ммоль) в 1,4-діоксані (0,1 мл) і воді (14 мкл) перемішували разом до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (1,8 мг, 0,004 ммоль).
Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 градусах Цельсію протягом 50 хв.
Сирий продукт розбавили Меон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 ЗцпРіге РгерсС18 5 мкм ОВО "М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (2,1 мг, 4790). РХМС розраховано для Сз5На5ЕМ7О4 (МН) жк: т/2 - 636,3. Знайдено: 636,3.
Приклад 60. М-(4--4-Аміно-7-(1-(2-гідроксиетил)піперидин-4-іл|Іпіроло(2,1-4І1,2,4Ітриазин-5- іл)"З-флуорофеніл)-1-(4-флуорофеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамід 6) 7ео-
У о о
МН фони з іх он
У герметично закритій пробірці суміш 2-(4-(4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Я0И1,2,4)триазин-7- іл)упіперидин-1-іл|єтанолу (10 мг, 0,007 ммоль) (отриманого у Прикладі 52, Стадія 1), 1-(4- флуорофеніл)-М-(З-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-2,5-діоксо- 1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду (3,8 мг, 0,0074 ммоль) (отриманого у Прикладі 58,
Стадія 1) і М,М-діізопропілетиламіну (0,004 мл, 0,02 ммоль) в 1,4-діоксані (0,1 мл) і воді (14 мкл)
перемішували разом до того, як додали біс(три-т-бутилфосфін)паладій (1,8 мг, 0,004 ммоль).
Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали при 110 градусах Цельсію протягом 50 хв.
Сирий продукт розбавили Меон, відфільтрували і очищали препаративною РХ-МС (метод рН - 2; колонка Умаїег5 ЗйпРіге РгерС18 5 мкм ОВО М, 30х100 мм, 60 мл/хв, елююванням градієнтом
Месм і води з 0,195 ТФК) з отриманням бажаного продукту у вигляді білих порошків (2,4 мг, 5295). РХМС розраховано для Сз5НзаБ2М7О4 (МАН) к: т/2 - 654,3. Знайдено: 654,3.
Приклад 61. М-(4-(4-Аміно-7-(1-(диметилкарбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,Агриазин-
Б-іл)уфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
О ша ва
М ва й о
МА» ми
Її -й
М
-к -к
М
(Ди
Стадія 1: Діетил-2-((З3-фенілуреїдо)метилен)малонат оон
Ж о М н
До суміші діетил(амінометилен)малонату (6,0 г, 32 ммоль) і фенілізоціанату (3,8 мл, 35 ммоль) в 1,2-дихлоретані (20 мл) при кімн. темп. додали М,М-дізопропілетиламін (7,2 мл, 42 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 70 С протягом ночі, охолодили до кімн. темп., додали ЕБО (50 мл) і перемішували протягом додаткових 30 хв. Збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали етером і сушили з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (4,88 г, 5095). РХМС розраховано для Сі1і5НіоМ2О5 (МН): т/2 - 307,1.
Знайдено: 307,2.
Стадія 2: Етил-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат ето в
МОТО н
Суміш діетил-2-((3-фенілуреїдо)метилен)малонату з попередньої стадії (4,88 г, 15,9 ммоль) і 2,5 М Маокії в ЕЮН (13 мл, 32 ммоль) в ЕН (20 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Отриману суміш розбавили ЕАс, промили/підкислили 1 М лимонною кислотою, промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг»5О)», і концентрували з отриманням сирого продукту у вигляді білої твердої речовини, який використовували безпосередньо на наступній стадії (4,1 г, 9995). РХМС розраховано для
СізНізМ2гОз (МаН) т/2 - 261,1. Знайдено: 261,1.
Стадія 3: етил-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
ЗИ до
Суміш етил-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з попередньої стадії (1,50 г, 5,76 ммоль), ізопропілйодиду (1,2 мл, 12 ммоль) і С52СОз (5,6 г, 17 ммоль) у ДМФА (20 мл) перемішували при 50 С протягом 5 год. Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп., розбавили ЕТОАс, промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25О: і концентрували з отриманням сирого продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМОС розраховано для СівНіоМ2Ог (М-еАН): т/2 - 303,1.
Знайдено: 303,1.
Стадія 4: 1-Ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота оч де
Суміш /етил-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з попередньої стадії (1,70 г, 5,62 ммоль) у 4,0 М НСЇ у 1,4-діоксані (9,8 мл, 39 ммоль) і воді (2,1 мл) перемішували при 60 2С протягом 4 год, охолодили до кімн. темп. і додали воду. Отриману тверду речовину потім зібрали фільтруванням (промивали водою) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (1,1 г, 7195). РХМС розраховано для С14Ні5М2О4 (МаеНуУ: т/г2 - 215,1. Знайдено: 275,1.
Стадія 5: 1-Ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід із от оо
Бо н у
До суміші 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти З попередньої стадії (400 мг, 1 ммоль) і 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (320 мг, 1,46 ммоль) у ДМФА (8 мл) при кімн. темп. додали ЕМ (305 мкл, 2,19 ммоль) з наступним додаванням НАТИи (665 мг, 1,75 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 2 год і додали воду. Збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (642 мг, 9295). РХМС розраховано для СгвНаїВМзО5 (М.--Н): т/: - 476,2. Знайдено: 476,2.
Стадія 6: трет-Бутил-4-(4-аміно-5-(4-(1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-іл/укарбоніл|аміно)феніл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4Ігриазин-7-іл|піперидин- 1- карбоксилат тт
Фі р а / М
Одні й -
Нм Щх г
Мне ут ние с й ей су
Вас
Суміш 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду з попередньої стадії (642 мг, 1,35 ммоль), трет-бутил-4-(4-аміно-5-бромопіролої|2,1-Я11,2,4)гриазин-7-іл)піперидин-1-карбоксилату (535 мг, 1,35 ммоль) (з Прикладу 32, Стадії 3), ХРпо5 Ра с2 (110 мг, 0,14 ммоль) і Маг6СОз (290 мг, 2,7 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) і воді (2,5 мл) продували азотом і перемішували при 70 "С протягом 2 год. Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп., розбавили ЕЇОАс, промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг»5О»5, концентрували і очищали за допомогою колонкової хроматографії (від 095 до 1295 МеонН у ДХМ) з отриманням сирого продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії (898 мг, 10095). РХМС розраховано для СзбНиМвО5 (М.Н): т/7 - 665,3. Знайдено: 665,3.
Стадія 7: М-(4-(4-Аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло|1,2-(1,2,4)триазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл- 2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід (З в ї а а .
НМ о / у
МН ул мих і-й
М у гак
М
/4
Е в
До розчину трет-бутил-4-(д4-аміно-5-(4-(1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-іл/укарбоніл|аміно)феніл)піроло|2,1-4И1,2,4Ігриазин-7-іл|піперидин- 1- карбоксилату з попередньої стадії (898 мг, 1,35 ммоль) у СНеСі» (10 мл) при кімн. темп. додали 4,0 М НОСІЇ в 1,4-діоксані (3,4 мл, 14 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 2 год, розбавили ЕБО і збирали отриману тверду речовину фільтруванням з отриманням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (сіль «2НСЇ) (702 мг, 81905).
РХМС розраховано для СзіНззМвОз (М--НУ": пту/: - 565,3. Знайдено: 565,3.
Стадія 8: М-(4-(4-Аміно-7-(1-(диметилкарбамоїл)піперидин-4-іл)піроло/1,2-4И1,2,4Згтриазин-5- ілуфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
До розчину М-(4-(4-аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-4(1,2,4гриазин-5-іл)феніл|)|-1-ізопропіл- 2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду (сіль х2 НОСІ) з попередньої стадії (150 мг, 0,24 ммоль) у СНоСі» (5,0 мл) при кімн. темп. додали ЕїЇзМ (200 мкл, 1,4 ммоль) з наступним додаванням М,М-диметилкарбамоїлхлориду (65 мкл, 0,70 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом З год, розбавили СНесСі» (5,0 мл), промивали водою,
Зо сушили над Ма»50О54 і концентрували. Отриманий залишок розчинили у МесМм (595 води, 0,590
ТФК) і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесМм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для СзаНзвМеО4 (Ман): т/72 - 636,3. Знайдено: 636,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 11,01 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,80 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,52 (тд, У - 6,9, 1,6 Гц, 2Н), 7,49 - 7,43 (м, ЗН), 7,40 - 7,33 (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,78 (гепт, У - 6,7 Гу, 1Н), 3,66 (д, у) - 13,1 Гц, 2Н), 3,31 (тт, У - 11,8, 3,5 Гц, 1Н), 2,86 (т, У - 11,7 Гц, 2Н), 2,75 (с, 6Н), 1,97 (д, У - 10,7 Гц, 2Н), 1,67 (кд, у - 12,6, 3,68 Гц, 2Н), 1,43 (д, У - 6,8 Гц, 6Н).
Приклад 62. М-(4-(4-Аміно-7-(1-(етил(метил)карбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід ре
СО в
А а і /
Ше:
Її, а
М; м (З -м де пд
До розчину М-(4-(4-аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-4(1,2,4гриазин-5-іл)феніл|)|-1-ізопропіл- 2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксаміду (сіль 2 НСЇ) (з Прикладу 61,
Стадії 7) (150 мг, 0,24 ммоль) у СНоСі» (5,0 мл) при кімн. темп. додали ЕМ (200 мкл, 1,4 ммоль) з наступним додаванням хлорангідриду етил(іметил)карбамінової кислоти (86 мг, 0,70 ммоль).
Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом ночі, розбавили СНеоСі2 (5,0 мл), промивали водою, сушили над Маг50О» і концентрували. Отриманий залишок розчинили у МесМ (595 води, 0,595 ТФК) і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з
ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для Сз5НаоМоО4 (МаН): т/7 - 650,3. Знайдено: 650,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 11,00 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,79 (д, у - 8,7 Гц, 2Н), 7,56 - 7,50 (м, 2Н), 7,50 - 7,43 (м, ЗН), 7,40 - 7,34 (м, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 4,78 (п, У -6,8 Гц, 1Н), 3,63 (д, У - 13,0 Гц, 2Н), 3,30 (тт, У - 11,8, 3,5 Гц, 1Н), 3,12 (к, У - 7,1 Гу, 2Н), 2,85 (т, У - 11,68 Гц, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 1,97 (д, У - 10,68 Гц, 2Н), 1,67 (кд,
У - 12,6, 3,7 Гц, 2Н), 1,43 (д, У - 6,8 Гц, 6Н), 1,06 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
Приклад 63. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
СО» о м се нт
МН мч їш -й
М й ях
До розчину М-(4-(4-аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-4(1,2,4гриазин-5-іл)феніл|)|-1-ізопропіл- 2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксаміду (сіль «2НСЇ) (з Прикладу 61,
Стадії 7) (150 мг, 0,24 ммоль) у СНоСі» (5,0 мл) при кімн. темп. додали ЕМ (200 мкл, 1,4 ммоль)
Зо з наступним додаванням ізобутирилхлориду (30 мкл, 0,28 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 15 хв, розбавили СНесСі» (5,0 мл), промивали водою, сушили над
Ма?5О: і концентрували. Отриманий залишок розчинили у МесмМ (595 води, 0,595 ТФК) і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для Сз5НзоМвО4 (МАН): т/2 - 635,3. Знайдено: 635,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 56 11,00 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,79 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,54 - 7,50 (м, 2Н), 7,49 - 7,43 (м, ЗН), 7,39 - 7,34 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 4,78 (п,97У - 6,8 Гц, 1Н), 4,54 (д, У - 12,4 Гу, 1Н), 4,06 (д, У - 12,6 Гц, 1Н), 3,41 (тт, у - 11,8, 3,6 Гц, 1Н), 3,20 (т, у - 12,5 Гц, 1Н), 2,90 (п, У - 6,7 Гу, 1Н), 2,69 (т, у - 12,0 Гу, 1Н), 2,03 (дд, у - 31,6, 11,8 Гц, 2Н), 1,67 - 1,59 (м, 1Н), 1,55 - 1,47 (м, 1Н), 1,43 (д, у) - 6,8 Гц, 6Н), 1,05 - 0,97 (м, бН).
Приклад 64. М-(4-(4-Аміно-7-(1-метилпіперидин-4-іл)/піроло/1,2-4Ц11,2,4)триазин-5-ілуфеніл)-1- ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід ння - / щ- о х ни то
ГУ м
Мч ддлА ї- Її
Ще у
До суміші /М-(4-(4-аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-4(1,2,4гриазин-5-іл)феніл|)|-1-ізопропіл- 2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксаміду (сіль «2НСЇ) (з Прикладу 61,
Стадії 7) (150 мг, 0,24 ммоль) у СНоСі» (10 мл) при кімн. темп. додали М,М-діїзопропілетиламін (82 мкл, 0,47 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 15 хв і до суміші додали формальдегід у воді (24 мкл, 3795 мас., 0,30 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 15 хв і до суміші додали Мавн(ОАс)з (75 мг, 0,35 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімн. темп. протягом 15 хв, додали воду (2,25 мл), концентрували, розчинили у МесмМ (595 води, 0,595 ТФК) і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для Сз2На5МвОз (М.Н): т/2 - 579,3. Знайдено: 579,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 10,99 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,79 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,55 - 7,50 (м, 2Н), 7,49 - 7,42 (м,
ЗН), 7,38 - 7,34 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 4,79 (п, У - 6,8 Гц, 1Н), 3,54 (д, у - 11,3 Гц, 2Н), 3,41 - 3,34 (м, 1Н), 3,21 - 3,12 (м, 2Н), 2,82 (д, У - 4,6 Гц, ЗН), 2,27 (д, У - 13,9 Гц, 2Н), 1,93 - 1,84 (м, 2Н), 1,43 (д, У - 6,68 Гц, 6Н).
Приклад 65. М-(4-(4-Аміно-7-(1-(диметилкарбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,Агриазин-
Б-іл)уфеніл)-3-(4-флуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
Ге
С. ан а низу
Мне
Мч рих ї к-й
М 1 м
Я
Зо ше
Цю сполуку отримали, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 61. РХМС розраховано для СзаНа7ЕМеОх (МАН): т/2 - 654,3. Знайдено: 654,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,98 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,83 - 7,75 (м, 2Н), 7,48 - 7,45 (м, 2Н), 7,А5 - 7,41 (м, 2Н), 7,38 - 7,32 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 4,81 - 4,75 (м, 1Н), 3,66 (д, У - 13,1 Гц, 2Н), 3,34 - 3,27 (м, 1Н), 2,86 (т, У - 11,7 Гц, 2Н), 2,75 (с, 6Н), 1,97 (д, У - 10,7 Гц, 2Н), 1,71 - 1,63 (м, 2Н), 1,43 (д, У - 6,6 Гц, 6Н).
Приклад 66. М-(4-(4-Аміно-7-(1-(етил(метил)карбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-3-(4-флуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксамід г.
Ге
Я а нят о
МН»
МУ тре ,
М і
М р тн й х
Цю сполуку отримали, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 62. РХМС розраховано для Сз5НзоЕЄМеОа4 (МАН): т/7 - 668,3. Знайдено: 668,2. Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,98 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,83 - 7,76 (м, 2Н), 7,50 - 7,41 (м, 4Н), 7,39 - 7,33 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 4,82 - 4,73 (м, 1Н), 3,63 (д, у) - 13,1 Гц, 2Н), 3,34 - 3,25 (м, 1Н), 3,12 (к,9 - 7,1 Гц, 2Н), 2,85 (т, у - 11,7 Гц, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 1,98 (д, У - 10,6 Гц, 2Н), 1,73 - 1,61 (м, 2Н), 1,43 (д, У -6,8 Гц, 6Н), 1,06 (т, у - 7,1 Гц, ЗН).
Приклад 67. М-(4-(4-Аміно-7-(1-(диметилкарбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,Агриазин-
Б-іл)уфеніл)-1-етил-3-(4-рлуорофеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід і Фі «Ху
М ва нео
МН
Мотря й бом тм ра зи
Цю сполуку отримали, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 61. РХМС розраховано для СззНа5ЕМеОх (МАН): т/2 - 640,3. Знайдено: 640,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,97 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,82 - 7,76 (м, 2Н), 7,48 - 7,40 (м, 4Н), 7,38 - 7,33 (м, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 4,02 (к, У - 7,1 Гц, 2Н), 3,66 (д, У - 13,1 Гц, 2Н), 3,34 - 3,27 (м, 1Н), 2,86 (т, У - 11,7 Гц, 2Н), 2,75 (с, 6Н), 1,97 (д, У - 10,6 Гц, 2Н), 1,71 - 1,62 (м, 2Н), 1,30 (т, у - 71 Гц, ЗН).
Приклад 68. М-(4-(4-Аміно-7-(1-(морфолін-4-карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-етил-3-(4-флуорофеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід
Е щ. в у
Не
Мн
Мис ше к-й
М
М ит мо
ФоО0-
Цю сполуку отримали, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 61. РХМС розраховано для Сз5Нз7ЕМеО5 (М--Н)": т/2 - 682,3. Знайдено: 682,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,97 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,82 - 7,76 (м, 2Н), 7,48 - 7,39 (м, 4Н), 7,39 - 7,31 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 4,02 (к, У - 7,1 Гц, 2Н), 3,72 (д, У 13,1 Гц, 2Н), 3,59 - 3,54 (м,
АН), 3,37 - 3,28 (м, 1Н), 3,16 - 3,11 (м, 4Н), 2,92 (т, У - 11,68 Гц, 2Н), 1,98 (д, у - 10,7 Гц, 2Н), 1,71 10. -1,61 (м, 2Н), 1,30 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
Приклад 69. М-(4-(4-Аміно-7-(1-(етил(метил)карбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл)-3-(2-флуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
С о
Я вч низу
Мне
МИ отрих ий й- ш-- за
Цю сполуку отримали, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 62. РХМС розраховано для Сз5НазеЕМеОх (МАН): т/2 - 668,3. Знайдено: 668,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,83 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,82 - 7,77 (м, 2Н), 7,59 - 7,51 (м, 2Н), 7,49 - 7,35 (м, 4Н), 6,73 (с, 1Н), 4,81 - 4,73 (м, 1Н), 3,63 (д, у) - 13,1 Гц, 2Н), 3,34 - 3,26 (м, 1Н), 3,12 (к,9 - 7,1 Гц, 2Н), 2,85 (т, у - 11,7 Гц, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 1,98 (д, у - 10,6 Гц, 2Н), 1,67 (кд, у) - 12,6, 3,7 Гц, 2Н), 1,44 (д, У - 6,8 Гц, 6Н), 1,06 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
Приклад 70. М-(4-(4-Аміно-7-(1-(диметилкарбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,Агриазин-
Б-іл)уфеніл)-3-(3-флуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
Е о, га ва них
МН
МУ теЕ їв -й
М !
М р щ о М
Цю сполуку отримали, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 61. РХМС розраховано для СзаНз7ЕМеО4 (М--Н)": т/2 - 654,3. Знайдено: 654,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10,94 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,80 (д, у - 8,6 Гц, 2Н), 7,63 - 7,52 (м, 1Н), 7,47 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,38 - 7,29 (м, 2Н), 7,25 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,78 (п, у - 6,8 Гц, 1Н), 3,66 (д, у) - 13,0 Гц, 2Н), 3,37 - 3,20 (м, 1Н), 2,87 (к, у - 11,3, 10,6 Гц, 2Н), 2,75 (с, 6Н), 1,97 (д, У - 10,68 Гц, 2Н), 1,75 - 1,59 (м, 2Н), 1,43 (д, У - 6,8 Гц, 6Н).
Приклад 71. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-3-(З-флуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
Е
Ї пит
Ов щи оті
Й нм
МН ет
Ж
СО
Що
М ря. то б
Цю сполуку отримали, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 63. РХМС розраховано для Сз5НзвЕ/МвО4 (М--Н)": т/2 - 653,3. Знайдено: 653,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,94 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,82 - 7,76 (м, 2Н), 7,61 - 7,53 (м, 1Н), 7,А7 - 7,43 (м, 2Н), 7,36 - 7,30 (м, 2Н), 7,27 - 7,22 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,78 (п, - 6,8 Гц, 1Н), 15. 4,54 (д, ) - 12,2 Гц, 1Н), 4,07 (д, у - 12,8 Гц, 1Н), 3,45 - 3,37 (м, 1Н), 3,20 (к, У - 10,7, 8,7 Гц, 1Н), 2,90 (дк,у - 13,5, 6,7 Гц, 1Н), 2,69 (т, У - 12,1 Гц, 1Н), 2,03 (дд, у - 31,3, 11,9 Гц, 2Н), 1,67 - 1,47 (м, 2Н), 1,43 (д, У -6,8 Гц, 6Н), 1,04 - 0,98 (м, 6Н).
Приклад 72. М-(4-(4-Аміно-7-(1-(диметилкарбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,Агриазин-
Б-іл)уфеніл)-1-етил-3-(3-флуорофеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
Е
С о
А і
Ї М оту ше нм о
У мн і ж -- ух з ла с
М б
Цю сполуку отримали, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 61. РХМС розраховано для СззНа5ЕМеОх (МАН): т/2 - 640,3. Знайдено: 640,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,94 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,83 - 7,75 (м, 2Н), 7,57 (ддд, У - 9,0, 7,9, 6,4 Гц, 1Н), 7,49 - 7,43 (м, 2Н), 7,36 - 7,31 (м, 2Н), 7,25 (ддд, У - 7,9, 1,7,1,0 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,02 (к, У - 7,1 Гц, 2Н), 3,66 (д, у - 13,1 Гц, 2Н), 3,34 - 3,26 (м, 1Н), 2,86 (т, У - 11,7 Гц, 2Н), 2,75 (с, 6Н), 1,97 (д, у - 10,7 Гц, 2Н), 1,72 - 1,61 (м, 2Н), 1,30 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
Приклад 73. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-етил-3-(3-флуорофеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
Е
Н Н а є АД /
М в
Олі / ни, і о
У
Мн / не, - М оо ні с
М р зх
Цю сполуку отримали, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 63. РХМС розраховано для СзаНзвЕМвеОл (М.Н): т/2 - 639,3. Знайдено: 639,2. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,94 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,84 - 7,73 (м, 2Н), 7,60 - 7,52 (м, 1Н), 7,49 - 7,43 (м, 2Н), 7,38 - 7,30 (м, 2Н), 7,25 (ддд, у) - 7,9, 1,6, 1,0 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,54 (д, 3 - 12,4 Гц, 1Н), 4,11 - 3,97 (м, ЗН), 3,41 (тт, у) - 11,8, 3,6 Гц, 1Н), 3,20 (т, У - 12,3 Гц, 1Н), 2,94 - 2,85 (м, 1Н), 2,69 (т, У - 12,0 Гц, 1Н), 2,03 (дд, у) - 31,1, 12,1 Гц, 2Н), 1,69 - 1,45 (м, 2Н),1,30(т,9- 71
Гц, ЗН), 1,07 - 0,96 (м, 6Н).
Приклад 74. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- іл)уфеніл)-2,5-діоксо-1-феніл-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамід
? с: т о і о
Мне
Мт им 7
Як
Цю сполуку отримали, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 57. РХМС розраховано для Сз7НзвМ7О4 (М.--Н)": т/7 - 644,3. Знайдено: 644,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 11,56 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,87 - 7,77 (м, 2Н), 7,69 - 7,61 (м, 2Н), 7,60 - 7,56 (м, 1Н), 7,50 - 7,39 (м, 4Н), 6,66 (с, 1Н), 4,54 (д, у) - 11,9 Гц, 1Н), 4,06 (д, У - 13,0 Гу, 1Н), 3,44 - 3,36 (м, 1Н), 3,25 - 3,14 (м, 1Н), 2,95 - 2,86 (м, 1Н), 2,73 - 2,65 (м, 1Н), 2,57 - 2,48 (м,
АН), 2,11 - 1,94 (м, 4Н), 1,62 (д, У - 8,68 Гц, 1Н), 1,50 (д, У - 8,9 Гц, 1Н), 1,01 (дд, У - 9,9, 6,9 Гц, бН).
Приклад 75. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-іл)-3- флуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
А ва нм о
МН» мя Й
Що
Не
Мі сл
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 63, використовуючи З3-флуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)анілін замість 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для Сз5НзвЕМеО4 (МАН): т/2 - 653,3.
Знайдено: 653,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,10 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,89 (дд, у - 12,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,52 (дд, у - 8,1, 6,6 Гц, 2Н), 7,49 - 7,43 (м, 2Н), 7,41 - 7,32 (м, ЗН), 6,68 (с, 1Н), 4,82 - 4,75 (м, 1Н), 4,54 (д, у) - 13,2 Гц, 1Н), 4,06 (д, У - 13,0 Гц, 1Н), 3,45 - 3,37 (м, 1Н), 3,20 (т, У -12,2 Гц, 1Н), 2,90 (п, У - 6,7 Гц, 1Н), 2,72 - 2,62 (м, 1Н), 2,12 - 1,93 (м, 2Н), 1,69 - 1,47 (м, 2Н), 1,43 (д, У - 6,8 Гц, 6Н), 1,01 (широкий с, 6Н).
Приклад 76. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- іл)/феніл)-3-(2,5-дифлуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід
Е чу ї а я ні шт
МН
М зм
М
Кк
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 63, використовуючи 1,4-дифлуоро-2-ізоціанатобензен замість ізоціанатобензену. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для Сз5Нз7Р»2МвО4 (МаН): т/2 - 671,3. Знайдено: 671,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,76 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,81 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,59 - 7,49 (м, 2Н), 7,47 (д, у - 8,6 Гц, ЗН), 6,71 (с, 1Н), 4,79 (п, У - 6,8 Гц, 1Н), 4,55 (д, У - 12,1 Гц, 1Н), 4,08 (д, У - 12,4 Гц, 1Н), 3,42 (т, У - 11,68 Гц, 1Н), 3,26 - 3,15 (м, 1Н), 2,91 (п, У - 6,7 Гц, 1Н), 2,75 - 2,64 (м, 1Н), 2,11 - 1,96 (м, 2Н), 1,58 (м, у - 10,6 Гц, 2Н), 1,45 (дд, 3 - 6,7, 3,1 Гц, 6Н), 1,03 (д, у - 5,5 Гц, 6Н). риклад 77. /М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-іл)-3- метилфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід ще ер ан оті -х
Ме ха
ГУ ду мяч ший
М
З ре І й б
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 63, використовуючи 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)анілін замість 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для СзвНи МавОх (МАН): пту/ - 649,3. Знайдено: 649,3.
Приклад 18. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-3-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
ЕМ о; (Й Ду м-Х і я
Орні нн
ОЗ
С
Її: уки
У ех і ра
М н-х
Их 8)
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 63, використовуючи 3-ізоціанатопіридин замість ізоціанатобензену. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для СзаНзвМеО4 (Ман): т/72 - 636,3. Знайдено: 636,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 10,89 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,67 (дд, У - 4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,60 (д, у - 2,2 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,92 - 7,86 (м, 1Н), 7,80 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,61 (дд, У - 7,9, 4,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,83 - 4,76 (м, 1Н), 4,54 (д,
У - 11,9 Гц, 1Н), 4,07 (д, У - 12,0 Гц, 1Н), 3,46 - 3,36 (м, 1Н), 3,20 (т, У - 12,6 Гц, 1Н), 2,90 (п, У - 106,7 Гу, 1Н), 2,69 (т, У - 11,7 Гу, 1Н), 2,10 - 1,95 (м, 2Н), 1,69 - 1,48 (м, 2Н), 1,44 (д,7У -6,8 Гу, 6Н), 1,01 (т, У -6,8 Гц, 6Н).
Приклад 79. (К)-М-(4-(4-Аміно-7-(1-(2-гідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-етил-3-(4-флуорофеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід ів; о
Ж
М
7 ни мн.
ІФ, зм
М. 7 он
Стадія 1: М-(4-(4-Аміно-7-(піперидин-4-іл)/піроло|!1,2-Ц11,2,4Ігтриазин-5-ілуфеніл)-1-етил-3-(4- флуорофеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5о-карбоксамід в.
С, «Ки ва
ММ о мн
Мт ний
М н
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 61, від Стадії 1 до Стадії 7, використовуючи 1-флуоро-4-ізоціанатобензен замість ізоціанатобензену і використовуючи етилиодид замість ізопропілиодиду. РХМС розраховано для СзоНзоєМвОз (МН): т/2 - 569,2. Знайдено: 569,3.
Стадія 2: (К)-М-(4-(4-Аміно-7-(1-(2-гідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-етил-3-(4-флуорофеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід
До суміші /М-(4-(4-аміно-7-піперидин-4-ілпіроло/2,1-4Ц11,2,4|триазин-5-іл)уфеніл|)|-1-етил-3-(4- флуорофеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбоксаміду (2 НС) (50,0 мг, 0,088 ммоль) і (К)-2-гідроксипропанової кислоти (16 мг, 0,18 ммоль) у ДМФА (З мл) додали НАТИ (70 мг, 0,18 ммоль) з наступним додаванням ЕїЇїзМ (61 мкМ, 0,44 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 1 год, розбавили Месм (з 595 води, 0,595 ТФК) і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для СззНзаЕМвО5 (Ман): т/2 - 641,3.
Знайдено: 641,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 10,95 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,78 (д, у - 8,6 Гц, 2Н), 7,48 - 7,38 (м, 4Н), 7,37 - 7,30 (м, 2Н), 6,69 (д, У - 11,8 Гц, 1Н), 4,53 - 4,40 (м, 1Н), 4,10 (д, у) - 11,4 Гц, 1Н), 4,01 (к, У - 7,1 Гц, 2Н), 3,46 - 3,37 (м, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,02 (д, У - 10,9 Гц, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,29 (т, У - 7,1 Гц, ЗН), 1,18 (д, У - 6,3 Гц, ЗН).
Приклад 80. М-(4-(4-Аміно-7-(1-(циклопропанкарбоніл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-(2-гідроксипропіл)-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід
С, та вна о, уон не-5 - о т о
КО, ск -й
М у (З
М нд
Стадія 1: Етил-1-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)пропіл)-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат пт,
УЛ о
У в
М ді т, улотва
Бо
Суміш етил-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату (150 мг, 0,58 ммоль) (з Прикладу 61, Стадії 2), (1-бромопропан-2-іл)окси)(трет-бутил)удиметилсилану (292 мг, 1,15 ммоль) і СзСОз (563 мг, 1,73 ммоль) у ДМФА (5 мл) перемішували при 100 "С протягом 5 год. Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп., розбавили ЕАс, промивали водою,
Зо насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25О4 і концентрували з отриманням сирого продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для Сг2НззМгОвоі (М--Н)у: т/: - 433,2. Знайдено: 433,2.
Стадія 2: 1-(2-Гідроксипропіл)-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота в ї пух но о
Суміш етил-1-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату (249 мг, 0,58 ммоль) у 4 М НСІ в 1,4-діоксані (1,44 мл, 5,76 ммоль) і воді (0,50 мл) перемішували при 70 "С протягом З год, охолодили до кімн. темп. і концентрували. Отриманий матеріал потім очищали при рН 2 за допомогою препаративної
РХ/МС (МеСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді жовтого масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для С14Ні5М2О5 (МН): т/72 ЕЕ 291,1. Знайдено: 291,0.
Стадія З: М-(4-(4-Аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло|1,2-Ц(1,2,4)триазин-5-іл)феніл)-1-(2- гідроксипропіл)-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
С
М ; бу ун
НМ о
МН Її 5 мя їй
М ' тм нн
Цю сполуку (сіль «2 НСІ) отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної тій, яка була вказана для Прикладу 61 від Стадії 5 до Стадії 7, використовуючи 1-(2- гідроксипропіл)-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбонову кислоту замість 1- ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти. РХМСО розраховано для СзіНззМевОа (МАН): пт/2 - 581,3. Знайдено: 581,3.
Стадія 4: М-(4-(4-Аміно-7-(1-(циклопропанкарбоніл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-
Б-іл)уфеніл)-1-(2-гідроксипропіл)-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
До суміші М-(4-(4-аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло((2,1-(1,2,4)триазин-5-ілуфеніл)-1-(2- гідроксипропіл)-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбоксаміду (сіль 2 НС) (25 мг, 0,038 ммоль), циклопропанкарбонової кислоти (3,4 мкл, 0,042 ммоль) і НАТИи (29 мг, 0,077 ммоль) у ДМФА (1,0 мл) при кімн. темп. додали ЕїЇзМ (0,027 мл, 0,191 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 2 год і отриману суміш безпосередньо очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (пара енантіомерів) (сіль ТФК). РХМС розраховано для Сз5Нз7МвО5 (МАН): т/2 - 649,3. Знайдено: 649,3.
Приклад 81. М-(4-(4-Аміно-7-(1-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)піперидин-4-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід
-ї А
М ва не о
Мне вай - -Й бий
Й
Суміш М-(4-(4-аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло|2,1-4П1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл-2,4- діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду (соль «2 НС) (з Прикладу 61, Стадії 7) (180 мг, 0,28 ммоль), 2-бромо-М,М-диметилацетаміду (94 мг, 0,57 ммоль) і Е2ВМ (0,197 мл, 1,41 ммоль) у ДМФА (2,5 мл) перемішували при кімн. темп. протягом З год. Реакційну суміш розбавили МеоН і безпосередньо очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для Сз5НаоМеОл (МН): т/72 - 650,3. Знайдено: 650,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 11,00 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,80 (д, У - 8,5 Гц, 2Н), 7,53 (т, у - 7,6 Гц, 2Н), 7,49 - 7,39 (м, ЗН), 7,37 (д, У - 7,3 Гц, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 4,82 - 4,72 (м, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,60 (д, У - 11,6 Гц, 2Н), 3,47 - 3,34 (м, 1Н), 3,26 - 3,12 (м, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 2,31 - 2,22 (м, 2Н), 2,12 - 2,01 (м, 2Н), 1,43 (д, У - 6,8 Гц, 6Н).
Приклад 82. М-(4-(4-Аміно-7-(1-(1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід
С
- нд не о мно ми с р ве
М с
М
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 81, використовуючи 3-бромо-1-метилпіролідин-2-он замість /2-бромо-М,М- диметилацетаміду і реакційну суміш нагрівали при 75 "С протягом 1 год замість перемішування при кімн. темп. протягом З год. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної
РХ/МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (пара енантіомерів) (сіль ТФК). РХМС розраховано для Сзб6НаоМеО4 (МаН): пт/; - 662,3. Знайдено: 662,3.
Приклад 83. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід м А ва не а
МН
Ма їш .к-й
М
Як
Стадія 1: 1-(4-(4-Аміно-5-бромопіроло|1,2-41И1,2,Агриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2- метилпропан-1-он
МН ду
МЕ уд - си
ЕК г
До суміші 5-бромо-7-(піперидин-4-іл)піроло(2,1-Я0И1,2,4Згриазин-4-аміну (2 НОЇ) (939 мг, 2,54 ммоль) (з Прикладу 32, Стадії 4) у СНоСіг (25 мл) при кімн. темп. додали ЕВБМ (1,77 мл, 12,7 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 1 год і додали ізобутирилхлорид (0,29 мл, 2,80 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв, концентрували і отриманий матеріал очищали колонковою хроматографією (від 095 до 1095 МеОнН у СНегсСі»г) з отриманням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (602 мг, 6595). РХМС розраховано для С1і5Нг1ВІ/М5О (МН): птп/2 - 366,1. Знайдено: 366,1.
Стадія 2: 1-(4-(4-Аміно-5-(4-амінофеніл)піроло|1,2-Щ4П1,2,4Ігриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2- метилпропан-1-он
М
У
МН ет не
М се ра
І ф- о
Суміш 1-(4-(4-аміно-5-бромопіролої(2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2-метилпропан-1- ону (400 мг, 1,09 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (251 мг, 1,15 ммоль), ХРпо5 Ра с2 (86 мг, 0,11 ммоль) і Маг2СОз (232 мг, 2,18 ммоль) у 1,4-діоксані (7,5 мл)у/воді (1,5 мл) спочатку продули М?» і перемішували при 85"7С протягом З год. Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп., відфільтрували через шар целіту (промивали ЕАсС), концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 1095 МеоН у СНесСіг) з отриманням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (398 мг, 9696). РХМС розраховано для С2г1Н27МеО (МАН): ітп/2 - 379,2. Знайдено: 379,2.
Стадія 3: Діетил-2-((З-піридин-2-ілуреїдо)метилен)малонат год ри о ї М н
До суміші діетил-2-(амінометилен)малонату (3,0 г, 16,0 ммоль) і 2-ізоціанатопіридину (2,02 г, 16,8 ммоль) в 1,2-дихлоретані (9,0 мл) при кімн. темп. додали М,М-діїзопропілетиламін (3,6 мл, 20,8 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 70 "С протягом ночі, охолодили до кімн.
Б темп. і безпосередньо очищали колонковою хроматографією (від 095 до 1595 МеонН в СНесіг) з отриманням продукту (3,18 г, 6595). РХМС розраховано для С14НівМзО5 (МаН): т/2 - 308,1.
Знайдено: 308,1.
Стадія 4: 0 1-Ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота
М сх, ші
І ва но о
Суміш діетил-2-((3-(піридин-2-іл)луреїдо)метилен)малонату (3,18 г, 10,4 ммоль) і 2,5 М МаОєгЕЇї в ЕН (6,2 мл, 15,5 ммоль) в ЕЮН (25 мл) перемішували при кімн. темп. протягом З год.
Отриману суміш розбавили ЕОАс і промили/підкислили 1 М розчином лимонної кислоти (30 мл). Органічний шар відділили і водний шар додатково екстрагували 3:1 СНеСіз/ізопропіловий спирт (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг505 і концентрували з отриманням сирого продукту, етил-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для С12Ні2МзО4 (МАН): т/2 - 262,1. Знайдено: 262.2.
Суміш сирого етил-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з попередньої стадії, 2-йодопропану (2,06 мл, 20,7 ммоль) і С52СОз (10,1 г, 31,0 ммоль) у ДМФА (35 мл) перемішували при 70 "С протягом З год. Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп., розбавили 3:1 СНеСіз/ізопропіловий спирт (75 мл), промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг505 і концентрували з отриманням сирого продукту, етил-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для С15НівМзО4 (МН): т/7 - 304,1. Знайдено: 304,1.
Суміш сирого /етил-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з попередньої стадії у 4 М НОСІ в 1,4-діоксані (20 мл, 82 ммоль) і воді (5,0 мл) перемішували при 80 "С протягом 5 год, охолодили до кімн. темп. і концентрували. Отриманий
Зо матеріал потім очищали колонковою хроматографією (від 095 до 1595 МеоОН у СНесі») з отриманням продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1,50 г, 4795 за три стадії). РХМС розраховано для СізНіаМзОх4 (МН): т/2 - 276,1. Знайдено: 276,1.
Стадія 5: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
До суміші /1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти (85 мг, 0,31 ммоль), 1-(4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло|2,1-4П1,2,4)триазин-7- іл)упіперидин-1-іл)-2-метилпропан-1-ону (129 мг, 0,34 ммоль) і НАТИ (141 мг, 0,37 ммоль) у
ДМФА (3,5 мл) при кімн. темп. додали ЕїзМ (0,13 мл, 0,93 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 1 год, розбавили СНоСі» і промивали водою. Органічний шар відділили, сушили над Маг5О», концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 1095 МеоН у СНоСіІг) з отриманням продукту, який додатково очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для СзаНзаМеОх (МАН): пту/ - 636,3. Знайдено: 636,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 10,86 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,63 (ддд, у - 4,8, 1,8, 0,9 Гц, 1), 8,10 (с, 1Н), 8,06 (тд, у) - 7,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,80 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,61 - 7,53 (м, 2Н), 7,46 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 4,77 (п, У - 6,8 Гц, 1Н), 4,54 (д, У - 12,2 Гц, 1Н), 4,07 (д, У - 13,0 Гц, 1Н), 3,41 (тт, У - 11,8, 3,5 Гц, 1Н), 3,20 (т, У - 12,4 Гц, 1Н), 2,90 (п, У - 6,7 Гц, 1Н), 2,69 (т, У - 1211 Гу,
1Н), 2,02 (дд, У - 30,5, 12,4 Гц, 2Н), 1,70 - 1,48 (м, 2Н), 1,44 (д, У - 6,68 Гц, 6Н), 1,08 - 0,93 (м, бН).
Приклад 84. М-(4-(4-Аміно-7-(1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-іл)/піроло/1,2-Ц1,2,4|триазин-5- ілуфеніл)-3-(З-флуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
Е
О;
Ге ва нито щНне
МИ трх й ві н-й
Ї
Стадія 1: 7-(3,5-Диметил-1 Н-піразол-4-іл)піроло|1,2-4П1,2,4)триазин-4-амін
Мт їй
М
-ї
НМ
Суміш 7-бромопіроло|2,1-4(1,2,4АЗгриазин-4-аміну (0,32 г, 1,50 ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (0,425 г, 1,80 ммоль), Маг2бОз (0,318 г, 3,0 ммоль) і ХРпоз Ра 2 (0,118 г, 0,150 ммоль) в 1,4-діоксані (6,0 мл)/вода (1,0 мл) вакуумували і двічі наповнили М» і перемішували реакційну суміш при 95 "С протягом ночі. Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп., розбавили ЕОАс, промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма25О., концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 1095 МеоН у СНеСіг) з отриманням сирого продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС розраховано для Си1НізМе (МН): т/2 - 2291.
Знайдено: 229,1.
Стадія 2: 5-Бромо-7-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)піроло|1,2-(1,2,гриазин-4-амін
МИ; ву
МУ тет
Се -Й
М
77;
НМ
МВ (0,18 г, 1,0 ммоль) додали до розчину 7-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)піроло(|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-4-аміну (0,23 г, 1,0 ммоль) у ДМСО (1,0 мл/умесм (1,0 мл)у/вода (20 мкл) при 0 "С і суміш нагрівали до кімн. темп. і перемішували протягом 1 год. Додали воду до реакційної суміші і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту. РХМС розраховано для С11Ні2ВІиМеє (М--Н): т/2 - 307,0. Знайдено: 307,0.
Стадія З: М-(4-(4-Аміно-7-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)піроло|1,2-41,2,4)гриазин-5- ілуфеніл)-3-(З-флуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід а до г --
НМ
МН;
МУ тр с й щи і нММ
Суміш 5-бромо-7-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)піроло|2,1-Я0И1,2,4)гриазин-4-аміну (0,123 г, 0,40 ММОЛЬ), 3-(З-флуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)феніл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду (0,217 г, 0,440 ммоль) (отриманого, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної тій, що була вказана для
Прикладу 61, від Стадії 1 до Стадії 5, використовуючи 1-флуоро-3-ізоціанатобензен замість ізоціанатобензену), МагСОз (0,085 г, 0,80 ммоль) і ХРпо5 Ра с2 (0,031 г, 0,040 ммоль) в 1,4- діоксані (2,0 мл)/вода (0,4 мл) вакуумували і двічі наповнили М?» і реакційну суміш перемішували при 75 "С протягом ночі. Отриману суміш охолодили до кімн. темп., розбавили МесМ (з 595 води, 0,595 ТФК), відфільтрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для СзіНгоЕМеОз (М.--Н): т/2 - 594,2. Знайдено: 594,2.
Стадія 4: М-(4-(4-Аміно-7-(1,3,5-триметил-1 Н-піразол-4-іл)піроло|1,2-ЦІ1,2,4)триазин-5- ілуфеніл)-3-(З-флуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
Метилиодид (3,2 мкл, 0,051 ммоль) додали до суміші М-(4-(4-аміно-7-(3,5-диметил-1 Н- піразол-4-іл)піроло|2,1-4И1,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл)-3-(3-флуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду (30,0 мг, 0,051 ммоль) і С52СОз (32,9 мг, 0,10 ммоль) у ДМФА (1,0 мл) при кімн. темп. і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год.
Реакційну суміш потім розбавили МесМм (з 595 води, 0,595 ТФК), відфільтрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для Сз2На ЕМеОз (МАН): т/2 - 608,3.
Знайдено: 608,3.
Приклад 85. М-(4-(4-Аміно-7-(6-(диметилкарбамоїл)-4-метилпіридин-З-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід (7 кі о
Н т ові нн-5, о 7»
К-
МН. М я
Шк
Б що 2 но ре -к о
Стадія 1: 5-(4-Аміно-5-бромопіроло|1,2-4ЦИ1,2,4|)гриазин-7-іл)-М,М,4-триметилпіколінамід о й
Ха шо М
Ве ра; шт У Л
Нм М
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 84, від Стадії 1 до Стадії 2, використовуючи М,М,4-триметил-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піколінамід замість 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
Б діоксаборолан-2-іл)-їІН-піразолу. РХМСОС розраховано для Сі5НієВІ'МеО (МН): т/2 - 375,1.
Знайдено: 375,0.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-(6-(диметилкарбамоїл)-4-метилпіридин-З-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід
Суміш 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду (30 мг, 0,063 ммоль) (з Прикладу 61, Стадії 5), 5-(4-аміно-5-бромопіроло|2,1-411,2,4)гриазин-7-іл)-М,М,4-триметилпіколінаміду (26 мг, 0,069 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)уухлоро)паладію (1:1) (ХРіоз Ра с2) (5,0 мг, 6,3 мкмоль) і МагСОз (13,4 мг, 0,13 ммоль) в 1,4- діоксані (1,5 мл)/воді (0,3 мл) продували М» і перемішували при 70 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., розбавили Меон, відфільтрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/)МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для Сз5НзаМеОх (МАН): пту/ - 644,3. Знайдено: 644,3.
Приклад 86. 4-Аміно-5-(4-(3-(3-рлуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксамідо)феніл)-М,М-диметилпіроло|2,1-Ц1,2,4)гриазин-7- карбоксамід й г
М М но о
МН б
Ки
Кв .
ІФ) М
Стадія 1: 4-Амінопіроло|1,2-Я0И1,2,гтриазин-7-карбонітрил
ЖК
Мету т к-ї
М ск
М,М,М',М'-Тетраметилетилендіамін (40 мкл, 0,3 ммоль), 7пСМ (118 мг, 1,0 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (37 мг, 0,04 ммоль) і (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5- диїл)біс(ідифенілфосфін) (46 мг, 0,080 ммоль) послідовно додали до розчину 7-бромопіроло|2,1-
ЧІ1,2,4)гриазин-4-аміну (210 мг, 1,0 ммоль) у ДМФА (2,0 мл) у мікрохвильовій пробірці. Пробірку
Зо герметично закрили, тричі дегазували і перемішували при 160 "С у мікрохвильовому реакторі протягом 8 хв. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., відфільтрували (промивали СНесіг) і концентрували. Отриманий матеріал промивали Меск і сушили з отриманням сирого продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМОС розраховано для С7НеМ»5 (МАН): т/2 - 160,1. Знайдено: 160,0.
Стадія 2: 4-Аміно-5-бромопіроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-7-карбонітрил
МИ ве
Со їв -йЙ
М
С
МВ (0,117 г, 0,66 ммоль) додали до розчину 4-амінопіроло(2,1-1П1,2,гриазин-7- карбонітрилу (0,10 г, 0,63 ммоль) у ДМСО (1,0 млумесм (0,6 мл)/вода (0,08 мл) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 2 год. Додали воду і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту.
РХМС розраховано для С7НьВиМ» (М--Н)": пп/2 - 238,0. Знайдено: 238,0.
Стадія 3: 4-Аміно-5-бромопіроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-7-карбонова кислота
МН ве
Мт що 5 он 12 М НСЇ у воді (0,4 мл) додали до суміші 4-аміно-5-бромопіроло(|2,1-Ч1,2,4|)гриазин-7- карбонітрилу (50 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-діоксані (0,4 мл). Перемішували реакційну суміш при 957 протягом 4 год, охолодили до кімн. темп. і концентрували з отриманням сирого продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для С7НеВІіМаО» (МАН): т/2 - 257,0. Знайдено: 257,0.
Стадія 4: 4-Аміно-5-бромо-М,М-диметилпіроло|1,2-4(1,2,4)триазин-7-карбоксамід
МН ве
МУ тр їш щ-
М й й си 2 М Диметиламін у ТГФ (0,38 мл, 0,75 ммоль) додали до суміші 4-аміно-5-бромопіроло|2,1-
ЧІ1,2,4)гриазин-7-карбонової кислоти (25 мг, 0,097 ммоль) і ВОР (60 мг, 0,14 ммоль) у ДМФА (1,0 мл) з наступним додаванням ЕїзіМ (50 мкл, 0,36 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом З год, розбавили ЕІОАс, промивали насиченим розчином Мансо», водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25О4 і концентрували з отриманням сирого продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для СеНіїВІ'М5О (М--НУ: пу/л - 284,0. Знайдено: 284,0.
Стадія 5: 4-Аміно-5-(4-(3-(3-рлуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксамідо)феніл)-М,М-диметилпіроло|2,1-4(1,2,4|гриазин-7-карбоксамід
Суміш 3-(З-флуорофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)феніл/|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбоксаміду (0,020 г, 0,040 ммоль) (отриманого, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної тій, яка була вказана для
Прикладу 61, від Стадії 1 до Стадії 5, використовуючи 1-флуоро-3-ізоціанатобензен замість ізоціанатобензену), 4-аміно-5-бромо-М,М-диметилпіроло(|2,1-Я1И1,2,4Згриазин-7-карбоксаміду (0,016 г, 0,057 ммоль), МагСОз (9,0 мг, 0,085 ммоль) і ХРпоз5 Ра 52 (3,3 мг, 0,0042 ммоль) в 1,4- діоксані (1,0 мл)/воді (0,1 мл) вакуумували і наповнили М?» і перемішували при 75 "С протягом 5 год. Отриману суміш потім охолодили до кімн. темп., розбавили Месм (з 595 води, 0,595 ТФК), відфільтрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для
Сг29НгвЕМевОх4 (МаН) т/: - 571,2. Знайдено: 571,1.
Приклад 87. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл)уфеніл)-1-ізопропіл-3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід
Мн» о -
М. й
ЛО. у с МН ік
А що:
М хом о Мт
Стадія 1. Діетил-2-((3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)ууреїдо)метилен)малонат о горя
НУ обкн є
М М
Суміш 1-метил-1Н-піразол-4-аміну (0,097 г, 1,0 ммоль) і 1,1"-карбонілдіїмідазолу (0,178 г, 1,100 ммоль) у ДМСО (1 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 1 год, потім до вказаного розчину додали діетил-2-«(амінометилен)малонат (0,187 г, 1,00 ммоль). Перемішували реакційну суміш при 80 "С протягом ночі, охолодили до кімн. темп. і безпосередньо очищали колонковою хроматографією (від 095 до 10095 ЕОАс у суміші гексанів) з отриманням продукту (0,204 г, 6696).
РХМС розраховано для С1зНі»МаО5 (М--НУ: т/2 - 311,1. Знайдено: 311,2.
Стадія 2. Етил-3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилат
Мох -ї їх М Ї об» я ов
Суміш 2,5 М МаоБї в ЕН (0,39 мл, 0,99 ммоль) і діетил-2-((3-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)ууреїдо)метилен)малонату (0,204 г, 0,66 ммоль) в ЕН (2 мл) перемішували при кімн. темп. протягом З год. Отриману суміш розбавили СНеосСі» і підкислили 1 М НСІ до рН -7. Органічний шар відділили і водний шар додатково екстрагували 1095 Меон у СНесСі». Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох5 і концентрували з отриманням сирого продукту (0,172 г, 9995), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для С11НізМаОх (МАН): т/72 265,1. Знайдено: 265,2.
Стадія 3. Етил-1-ізопропіл-3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
Ма - А р
Суміш етил-3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату (0,172 г, 0,65 ммоль), 2-йодпропану (0,13 мл, 1,30 ммоль) і С52СОз (0,636 г, 1,95 ммоль) у ДМФА (2 мл) перемішували при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп. і фільтрували (промивали СНеСіг). Фільтрат розбавили 1095 МеОН у
СНосі», промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5Ох і концентрували з отриманням сирого продукту (0,195 г, 9895), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для С14Ні9аМаО4 (МАННУ: т/2 - 3071.
Знайдено: 3071.
Стадія 4. 1-Ізопропіл-3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-
Зо карбонова кислота
Мг - Ж
Я | ОН
А
Суміш етил-1-ізопропіл-3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату (0,195 г, 0,64 ммоль) у 4 М НОСІ в діоксані (1,27 мл) і воді (0,32 мл) перемішували при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп., розбавили водою (3 мл) і нейтралізували розчином 1М Масон до рН -5. Отриману суміш екстрагували 1095 МеОнН в
СНегсі» (3 мл х 3) і змішані органічні шари сушили над Маг5Ох і концентрували з отриманням сирого продукту (0,172 г, 9795), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для С12Ні15БМаОх4 (МАН): т/2 - 279,1. Знайдено: 279,1.
Стадія 5. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)-
1-ізопропіл-3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
До суміші 1-ізопропіл-3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбонової кислоти (0,014 г, 0,050 ммоль) і НАТИ (0,021 г, 0,055 ммоль) у ДМФА (1 мл) додали 1-(4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло|2,1-Ц(1,2,4Ігриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2-метилпропан-1-он (0,019 г, 0,050 ммоль) (з Прикладу 83, Стадії 2) і ЕМ (0,021 мл, 0,15 ммоль). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 2 год, розбавили МеонН, за допомогою ТФК довели рн до «2 і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСмМм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК). РХМС розраховано для СззНзоМіоО4 (Ман): т/2 - 639,3.
Знайдено: 639,3.
Приклад 88. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл)уфеніл)-1-ізопропіл-3-(1-метил-1 Н-піразол-з3-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід я Му-Ммн -
У їй 2 о Е
Ма т-7-пО Й у, -0
АЙ
М
Ал с о
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 87, використовуючи 1-метил-1Н-піразол-З-амін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну.
Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СззНзеМіоО4 (МАН: т/2 - 639,3. Знайдено: 639,3.
Приклад 89. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-ізопропіл-3-(2-метилтіазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5о-карбоксамід
МН о
М. й ро. ку Мо с МН, о
А ув о М
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 87, використовуючи 2-метилтіазол-5-амін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СззНзаМеО45 (МН): т/2 - 656,3. Знайдено: 656,3.
Приклад 90. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-З-циклогексил-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід у мна х-
М. БИ
МУ йо ще МН М о
А о
Стадія 1: 3-Циклогексил-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота і жу Он о ій рах
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 61, від Стадії 1 до Стадії 4, використовуючи ізоціанатоциклогексан замість ізоціанатобензену. РХМС розраховано для Сі4НгіМ2Ох (МаН): т/2 - 281,2. Знайдено: 281,1.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)-
З-циклогексил-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
До суміші /З-циклогексил-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти (0,014 г, 0,050 ммоль) і НАТИ (0,021 г, 0,055 ммоль) у ДМФА (1 мл) додали 1-(4-(4- аміно-5-(4-амінофеніл)піроло(2,1-(1,2,4гриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2-метилпропан-1-он (0,019 г, 0,050 ммоль) (з Прикладу 83, Стадії 2) і ЕїзМ (0,021 мл, 0,15 ммоль). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 2 год, розбавили Меон, за допомогою ТФК довели рН до -2 і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесМм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК). РХМС розраховано для Сз5На5МеаОл (МАН): т/7 - 641,4. Знайдено: 641,3.
Приклад 91. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілууфеніл)-3-(3-ціанофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід г Мне У- нор
МУ о о чн М о ух СУ ен о
Стадія 1: 3-(3-Бромофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота
Гея раси ці -
Ву М у он рі
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 61, від Стадії 1 до Стадії 4, використовуючи 1-бромо-3-ізоціанатобензен замість ізоціанатобензену. РХМС розраховано для С14Ні«ВиМ2гОз (МАН): ітп/2 - 353,0. Знайдено: 353,1.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 3-(3-бромофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
Ге МН. У - о
Ло. зва що МН о Й-М о
Хр СУ» о
До суміші 3-(3-бромофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти (0,018 г, 0,050 ммоль) і НАТИ (0,021 г, 0,055 ммоль) у ДМФА (1 мл) додали 1-(4-(4- аміно-5-(4-амінофеніл)піроло(2,1-(1,2,4гриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2-метилпропан-1-он (0,019 г, 0,050 ммоль) (з Прикладу 83, Стадії 2) ії ЕЇзМ (0,021 мл, 0,150 ммоль). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 2 год і додали воду (4 мл). Збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту. РХМС розраховано для
Сз5НзвВи МвОя (МаН): т/ - 713,2. Знайдено: 713,2.
Стадія 3: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 3-(3-ціанофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
Суміш /М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)/піроло|2,1-4П1,2,4|гриазин-5-іл)уфеніл)-3- (З-бромофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду (0,036 г, 0,050 ммоль), тригідрату гексаціаноферату (ІІ) калію (10,5 мг, 0,025 ммоль), ІВихХРпоз5 Ра 3 (0,32 мг, 0,40 мкмоль) і КОАс (0,61 мг, 6,3 мкмоль) у пробірці, яка герметично закривається, з кришкою, що закручується, дегазували і наповнили М», 1,4-діоксаном (0,50 мл) і потім додали воду (0,50 мл). Суміш знову дегазували і наповнювали азотом Ме протягом трьох циклів. Реакційну суміш потім нагрівали при 100 "С протягом 1 год, охолодили до кімн. темп., розбавили Мен, за допомогою ТФК довели рН до -2 і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСмМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК). РХМС розраховано для
СзвНзвМеО4 (МаН): т/7 - 660,3. Знайдено: 660,3.
Приклад 92. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл)/феніл)-1-ізопропіл-3-(5-метилізоксазол-3-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід
-ї о
М о о Є
М нм че ; о х і вд; М. тм і-ї
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 87, використовуючи 5-метилізоксазол-3-амін замість 1-метил-1 Н-піразол-4-аміну. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СззНзаМеО5 (МАН): т/2 - 640,3. Знайдено: 640,3.
Приклад 93. М-(4-(4-Аміно-7-(4--(диметиламіно)циклогексил)піроло|2,1-Ц1,2,4|триазин-5- ілуфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід т
К й пк -МНо о, ці і Т Н
АСУ т га ш-5Ї -М дк о у ло, -к
Стадія 1: трет-Бутил-(4-(4-амінопіроло|2,1-Ч4П1,2,4|)гриазин-7-іл)уциклогекс-3-ен-1-ілукарбамат
МН»
МУ ясний й й
МнВвос
У герметично закритій посудині суміш 7-бромопіроло|2,1-4Ц(11,2,4|Ітриазин-4-аміну (300 мг, 1,41 ММОЛЬ), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуциклогекс-3- енілкарбамату (550 мг, 1,69 ммоль), хлоро(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-і-пропіл-1,1"- біфеніл)(2'-аміно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладію (І) (55,4 мг, 0,070 ммоль) і триосновного фосфату калію (0,35 мл, 4,22 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл)/воді (2,0 мл) дегазували і перемішували при 90 "б в атмосфері М2 протягом 2,5 год. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., розбавили
ЕКОАс і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар відділили, сушили над Ма»5О»4, концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 1095 мМеон у СНоСі») з отриманням продукту (400 мг, 8695). РХМС розраховано для С17Нг24М5Ог2 (МАН) т/2 - 330,2; знайдено: 330,1
Стадія 2: трет-Бутил-(4-(4-амінопіроло|2,1-4П1,2,4|)гриазин-7-іл)уциклогексил)укарбамат мно ме і-й
М
У ща «
МАВес
До суміші трет-бутил-(4-(4-амінопіроло|2,1-ЧИ1,2,4|)гриазин-7-ілуциклогекс-3-ен-1- ілукарбамату (460 мг, 1,40 ммоль) у МеОнН (25 мл) додали 1095 Ра/С (297 мг). Отриману суміш перемішували під тиском 1 атм. Нео (балон). Через 22 год ще порцію 1095 Ра/сС (160 мг) додали разом з СНоСі» (5 мл). Реакційну суміш потім перемішували протягом додаткових 23 год, відфільтрували через целіт (промивали СНесСіг) і концентрували з отриманням сирого продукту (463 мг), який використовували на наступній стадії. РХМС розраховано для С17Но6М5О» (МН): т/2 - 332,2; знайдено: 332,2
Стадія З: трет-Бутил-(4-(4-аміно-5-бромопіролої2,1-4(1,2,4Згриазин-7-
іл/уциклогексил)карбамат
МН ву
Мт ж М їх мо
До розчину трет-бутил-(4-(4-амінопіроло(2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)уциклогексил)карбамату (463 мг, 1,0 ммоль) у ДМФА (15 мл) додали МВ5 (249 мг, 1,40 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Потім до реакційної суміші додали воду і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (443 мг), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для С17Нг5ВІМ50О» (МаН)": т/: - 410,1; знайдено: 410,1.
Стадія 4: М-(4-(4-Аміно-7-(4-аміноциклогексил)піроло|2,1-41,2,4)триазин-5-іл)уфеніл)-1- ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід п Мн, ц » що їх у
Но
Суміш трет-бутил-(4-(4-аміно-5-бромопіроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-7-іл)уциклогексил)укарбамату (27,0 МГ, 0,066 ММОЛЬ), 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)феніл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду (40,7 мг, 0,086 ммоль) (з
Прикладу 61, Стадії 5), хлоро(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-і-пропіл-1,1"-біфеніл)(2'-аміно- 1,1"-біфеніл-2-іл)паладію (Ії) (2,6 мг, 3,3 мкмоль) і триосновного фосфату калію (41,9 мг, 0,197 ммоль) в 1,4-діоксані (0,50 мл)/воді (0,10 мл) перемішували при 90 "С в атмосфері М2 протягом 2 год, охолодили до кімн. темп. і розділили між СНеоСі» і водою. Органічний шар відділили і концентрували. До сирого залишку додали СНесСіг (400 мкл) і ТФК (200 мкл). Отриманий розчин перемішували при кімн. темп. протягом 1 год і концентрували. Сирий матеріал очищали при рн 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесМм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі
ТФК. РХМС розраховано для Сз2На5МвОз (М.--Н): т/2 - 579,3; знайдено: 579,2.
Стадія 5: М-(4-(4-Аміно-7-(4-(диметиламіно)циклогексил)піроло|2,1-4Ц(11,2,4|)триазин-5- ілуфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
До суміші ІМ-(4-(4-аміно-7-(4-аміноциклогексил)піроло|2,1-Ч1,2,4|триазин-5-ілуфеніл)-1- ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду (15 мг, 0,022 ммоль), формальдегіду у воді (37 95 мас., 1,6 мкл, 0,022 ммоль) і ЕВМ (12 мкл, 0,087 ммоль) у ТГФ (0,30 мл) додали триацетоксиборогідрид натрію (50 мг, 2,05 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі, відфільтрували і концентрували. Сирий матеріал очищали при рн
Зо 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСмМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі
ТФК. РХМС розраховано для СзаНзоМвОз (М--Н)": т/7 - 607,3; знайдено: 607,3.
Приклад 94. М-(4-(4-Аміно-7-(1-(циклопропанкарбоніл)азетидин-3-іл)піроло|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід
СО о
ІМ
Ва о Мн
Но жа ся
Їїш і-й
М
М
Фе
Стадія 1: 7-Йодопіроло(1,2-4Щ11,2,)гриазин-4-амін
І
-Ми
Її.
Мо щчнео
М-Йодосукцинімід (2,5 г, 11 ммоль) додали до розчину піроло(1,2-Щ11,2,4Ігриазин-4-аміну (1,5 г, 11 ммоль) у ДМФА (10 мл) при кімн. темп. і перемішували реакційну суміш протягом 2 год.
Реакційну суміш потім розбавили ЕЇОАс, промивали водою і концентрували. Отриману тверду речовину промивали водою і сушили з отриманням продукту. РХМС розраховано для СеНвіМа (МАН): т/2 - 261,0. Знайдено: 261,2.
Стадія 2: трет-Бутил-3-(4-амінопіроло|1,2-40И1,2,4Агриазин-7-іл)азетидин-1-карбоксилат
Мне
Мт іш
М
М й реа
Цинк (0,690 г, 10,5 ммоль) суспендували у 1,2-дибромоетані (60 мкл, 0,70 ммоль) у ДМФА (20 мл). Отриману суміш перемішували при 70 "С протягом 10 хв і охолодили до кімн. темп.
Додали хлоротриметилсилан (89 мкл, 0,70 ммоль) і перемішування продовжили протягом 1 год.
Розчин трет-бутил-З3-йодазетидин-1-карбоксилату (2,5 г, 8,8 ммоль) у ДМФА (10 мл) потім додали і суміш перемішували при 40 "С протягом 1 год до додавання суміші 7-йодопіроло(|2,1-
ЧІ1,2,)гриазин-4-аміну (2,4 г, 9,2 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (0,80 г, 0,88 ммоль) і три-(2-фурилуфосфіну (0,41 г, 1,8 ммоль) у ДМФА (12 мл). Реакційну суміш потім перемішували при 75 "С протягом ночі, охолодили до кімн. темп. і розділили між ЕІЮАс і насиченим розчином МН:СІ. Органічний шар відділили, промивали водою, сушили над Мда5оОх, концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 09о до 100950 ЕЮАс у суміші гексанів) з отриманням продукту (1,0 мг, 3995). РХМС розраховано для С1і4НгоМ5О» (МаН): т/72 - 290,2.
Знайдено: 290,2.
Стадія З: трет-Бутил-3-(4-аміно-5-бромопіроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-7-іллуазетидин-1- карбоксилат
МН. Ве ; їш ч-й
М роя
То
МВ5 (0,55 г, 3,1 ммоль) додали до розчину трет-бутил-3-(4-амінопіроло(2,1-Я01,2,Ятгриазин- 7-іл)уазетидин-1-карбоксилату (0,94 г, 3,2 ммоль) у ДМСО/МесСм/вода (7,0 мл/3,0 мл/0,2 мл) при 0 "С ї перемішували реакційну суміш при цій температурі протягом 2 год. Отриману суміш розбавили ЕІОАс, промивали водою, концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 95 до 10095 ЕОАсС у суміші гексанів) з отриманням бажаного продукту (0,35 мг, 2995). РХМС розраховано для С14НізВІ/ М5О2 (МАН): пт/: - 368,1. Знайдено: 368,0.
Стадія 4: трет-Бутил-3-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло|1,2-Ц11,2,4|триазин-7-іл)уазетидин-1- карбоксилат р ій я г о ул пит
ШИ С ЧА ва
НОМ ТУши дрвн я М
Нам: ЗМ
Суміш 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (0,21 г, 0,95 ммоль), трет- бутил-3-(4-аміно-5-бромопіроло|2,1-4И1,2,4|гриазин-7-іллуазетидин-1-карбоксилату (0,35 г, 0,95 ммоль), С52бОз (0,62 г, 1,9 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'-триїзопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'- амінобіфеніл-2-іл)(хлоро)паладію (1:1) (0,075 г, 0,095 ммоль) в 1,4-діоксан/«вода перемішували при 85 "С протягом 2 год. Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп. і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 10095 ЕОАс у суміші гексанів) з отриманням продукту (0,28 мг, 77965). РХМС розраховано для СгоНг5МвО» (МАН): ітп/2 - 381,2. Знайдено: 381,3.
Стадія 5: трет-бутил-3-(4-аміно-5-(4-(1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксамідо)феніл)піроло|2,1-4И1,2,4)триазин-7-іл)азетидин- 1- карбоксилат
М в
МН М М
Ме
Бе ГО
Мем
М мі
До суміші трет-бутил-3-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-7-іл|азетидин- 1- карбоксилату (140 мг, 0,37 ммоль) та 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбонової кислоти (110 мг, 0,40 ммоль) (з Прикладу 61, Стадії 4) у ДМФА (3,0 мл) додали
ЕВМ (0,10 мл, 0,74 ммоль) з наступним додаванням НАТИ (0,17 г, 0,44 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 1 год, погасили водою і збирали отриману тверду речовину фільтруванням і сушили з отриманням продукту. РХМС розраховано для СзаНз7МвО5 (МАН): т/2 - 637,3. Знайдено: 6372.
Стадія 6: М-(4-(4-Аміно-7-(азетидин-3-іл)піроло|1,2-Ц(1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл- 2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід т
Це м орні
ША
Ф) мн
ТУ
МН» рт нич и
М
Що,
Н трет-Бутил-3-(4-аміно-5-(4-(1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамідо)феніл)піроло|1,2-ЦИ1,2,гриазин-7-іллуазетидин-1-карбоксилат (0,25 г, 0,39 ммоль) обробили 4 М НСІ в 1,4-діоксані (0,098 мл, 0,39 ммоль) у СНесСі»г (1 мл) при кімн. темп. протягом 1 год. Реакційну суміш потім концентрували з отриманням продукту. РХМС розраховано для
СгоНгоМвОз (МаН): т/2 - 537,2. Знайдено: 537,2.
Стадія 7: М-(4-(4-Аміно-7-(1-(циклопропанкарбоніл)азетидин-З3-іл)/піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-
Б-іл)уфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
До суміші М-(4-(4-аміно-7-(азетидин-3-іл)/піроло|2,1-4(11,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл)-1-ізопропіл- 2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду (0,0055 г, 10,3 мкмоль) і ЕвМ (2,86 мкл, 0,020 ммоль) у СНоСі» (1 мл) додали циклопропанкарбонілхлорид (1,3 мг, 0,012 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 1 год, концентрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі з ТФК. РХМС розраховано для СззНззМеО4 (МАН): т/2 - 605,3.
Знайдено: 605,2.
Приклад - 95. М-(4-(4-Аміно-7-(морфолінометил)піроло|1,2-1(1,2,4)триазин-5-іл)феніл)-1- ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
С м-Х ней ни о
Мн
МУ тр
Бей й
ТУ і
Стадія 1: 4-Амінопіроло|!1,2-ЯИ1,2,4)гтриазин-7-карбальдегід о т
З и М. б. нм м
До розчину піроло|2,1-Ц1,2,4|триазин-4-аміну (1,0 г, 7,45 ммоль) у ДМФА (15 мл) при 0 "С додали РОСІ» (3,47 мл, 37,3 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 60 "С протягом ночі, охолодили до кімн. темп., погасили насиченим розчином Мансоз і екстрагували ЕІОАс (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О»4, концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 1595
Меон у СНоСІі») з отриманням продукту (200 мг, 1695). РХМС розраховано для С7Н7МаО (МАН): т/7 163,1. Знайдено: 163,1.
Стадія 2: 4-Аміно-5-бромопіроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-7-карбальдегід
- Ше) вит М з
НзмМ М
До розчину 4-амінопіроло|2,1-Ч(11,2,гриазин-7-карбальдегіду (200 мг, 1,23 ммоль) у ТГФф (6,0 мл) при кімн. темп. порціями додали 1,3-дибромо-5,5-диметилгідантоїн (212 мг, 0,74 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год і розбавили водою (30 мл)/ЕОАс (30 мл). Органічний шар відділили, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25О: і концентрували з отриманням продукту (127 г, 4395), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для С7НеВ/ М.О (М.Н): т/2 - 241,0. Знайдено: 241,0.
Стадія 3: М-(4-(4-Аміно-7-формілпіроло|1,2-4И1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-
З-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід на ,
М
Я не З
Мне
Му ий жа
Суміш 4-аміно-5-бромопіролої(2,1-4(1,2,4)триазин-7-карбальдегіду (126 мг, 0,52 ммоль), 1- ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду (248 мг, 0,52 ммоль) (з Прикладу 61, Стадії 5), хлоро(2- дициклогексилфосфіно-2",4"6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію (І) (ХРіоз Ра с2) (41 мг, 0,052 ммоль) і МагСОз (111 мг, 1,04 ммоль) в 1,4-діоксан (4,0 мл)/вода (1,0 мл) продували Мі»: і перемішували при 70 "С протягом 2 год. Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп. і розбавили водою (30 мл)/ЕАс (30 мл). Органічний шар відділили, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О5, концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 1595 МеоН у СНесСіг) з отриманням продукту (266 мг, 10095). РХМС розраховано для С27НгаМ7О4 (М.Н): т/2 - 510,2. Знайдено: 510,2.
Стадія 4: М-(4-(4-Аміно-7-(морфолінометил)піроло|1,2-1(1,2,4)триазин-5-іл)феніл)-1- ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
До суміші М-(4-(4-аміно-7-формілпіроло(|2,1-Ц(1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл-2,4- діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду (20 мг, 0,039 ммоль), морфоліну (0,017 мл, 0,20 ммоль) і оцтової кислоти (0,011 мл, 0,20 ммоль) у СІСН»СНЕЬеСІ (1,5 мл) при кімн. темп. додали триацетоксиборогідрид натрію (42 мг, 0,20 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 50 "С протягом 15 хв, охолодили до кімн. темп., концентрували, розбавили
Меон і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСмМ/вода з ТФК) з
Зо отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФК). РХМС розраховано для
СзіНззМеОх4 (МаН): т/; - 581,3. Знайдено: 581,3.
Приклад 96. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- іл)уфеніл)-2-ізопропіл-3,5-діоксо-4-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбоксамід ря «Мою но йо
МН» М М ме т
М ке
Стадія 1: М-Фенілгідразинкарботіоамід нн сля : жо З
До розчину гідразин-гідрату (1,7 г, 34 ммоль) в ізопропіловому спирті (300 мл) при перемішуванні при кімн. темп. додали ізотіоціанатобензен (3,4 мл). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 30 хв. і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали ізопропанолом і сушили з отриманням продукту (4,8 г). РХМС розраховано для
С7НіоМмз5 (МАН) пт/ - 168,1. Знайдено: 168,1.
Стадія 2: Етил-5-оксо-4-феніл-З3-тіоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбоксилат
Оки що ери в
Суміш пропандіонової кислоти, оксо-, діетилового етеру (5,0 мл, 33 ммоль) і М- фенілгідразинкарботіоаміду (5,5 г, 33 ммоль) в ЕН (100 мл) кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом З днів. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп. і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали холодним ЕН і сушили з отриманням продукту (6 г, 6695). РХМС розраховано для С12Н12МзОз5 (МН): т/2 - 278,1. Знайдено: 278,2.
Стадія 3: Етил-3,5-діоксо-4-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбоксилат
ОО
3 урн (2
Суміш етил-5-оксо-4-феніл-З-тіоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбоксилату (6,0 г, 22 ммоль), Н2Ог (30 95 мас. у воді, 6,4 мл) і оцтової кислоти (20 мл) у ДМФА (60 мл) перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Реакційну суміш потім розбавили ЕюАс, промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили і концентрували.
Отриману тверду речовину розтирали з етером з отриманням продукту. РХМС розраховано для
Сі2Ні2МзОх4 (МаН): т/2 - 262,1. Знайдено: 262,2.
Стадія 4: Етил-2-ізопропіл-3,5-діоксо-4-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,4-триазин-6-карбоксилат о Ше о а -а «Ж, ня о
Ізопропілйодид (0,46 мл, 4,6 ммоль) додали до суміші етил-3,5-діоксо-4-феніл-2,3,4,5- тетрагідро-1,2,4-триазин-б6-карбоксилату (0,6 г, 2 ммоль) і К2СОз (0,95 г, 6,9 ммоль) у ДМФА (7 мл). Перемішували реакційну суміш при 65 "С протягом 2 год, охолодили до кімн. темп., розбавили ЕТОАс і промивали насиченим розчином МанНсСоОз, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар відділили, сушили над Ма250О»4 і концентрували з
Зо отриманням продукту. РХМС розраховано для С15НівМзО4 (М--Н)": т/2 - 304,1. Знайдено: 304,1.
Стадія 5: 2-Ізопропіл-3,5-діоксо-4-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонова кислота о Ме як но -М
М в
Суміш /етил-2-ізопропіл-3,5-діоксо-4-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбоксилату (1,0 г, 3,4 ммоль) і води (1,0 мл) у 4 М НСЇ в 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при 70 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., розбавили водою і екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Мд5Ох5 і концентрували з отриманням бажаного продукту. РХМС розраховано для СізНі«МзОх (МН): т/2 - 276,1. Знайдено: 276,0
Стадія 6: трет-Бутил-4-І(4-аміно-5-(4-(2-ізопропіл-3,5-діоксо-4-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4- триазин-б6-іл)укарбоніл|іаміно)феніл)піроло|2,1-4(1,2,4АЗгриазин-7-іл|піперидин-1-карбоксилат «Мо т Я
Мн; ри
Ме о г м о
ЗК.
До суміші трет-бутил-4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло|2,1-4(1,2,4|Ігриазин-7-іл|піперидин- 1- карбоксилату (150 мг, 0,37 ммоль) (з Прикладу 107, Стадії 4) і 2-ізопропіл-3,5-діоксо-4-феніл- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонової кислоти (101 мг, 0,37 ммоль) у ДМФА (1,7 мл) додали ЕМ (77 мкл, 0,55 ммоль) з наступним додаванням НАТИ (0,168 г, 0,44 ммоль).
Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 1 год, погасили водою і збирали отриману тверду речовину фільтруванням і сушили з отриманням продукту (0,2 г, 8090). РХМС розраховано для Сз5НаоМеО» (МН): т/72 - 666,3. Знайдено: 666,2.
Стадія 7: М-(4-(4-Аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло|1,2-(1,2,4)триазин-5-іл)феніл)-2-ізопропіл-
З,5-діоксо-4-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбоксамід «М. шо т Я
Мне М М с о ни 4 М НСЇ в 1,4-діоксані (0,71 мл, 2,8 ммоль) додали до суміші трет-бутил-4-(4-аміно-5-(4-((2- ізопропіл-З3,5-діоксо-4-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6- іл)укарбоніл|іаміно)феніл)піроло|2,1-Ц(1,2,4)триазин-7-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (0,20 г, 0,30 ммоль) в СНесСі2г (0,47 мл). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год і концентрували з отриманням продукту (0,17 г, 10095). РХМС розраховано для СзоНзагМеОз (МаН): т/72 - 566,3.
Знайдено: 566,2.
Стадія 8: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 2-ізопропіл-3,5-діоксо-4-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,4-триазин-6-карбоксамід
Ізобутирилхлорид (0,0044 г, 0,041 ммоль) додали до розчину М-(4-(4-аміно-7-піперидин-4- ілпіроло(2,1-Ц(1,2,4|)триазин-5-іл)феніл|-2-ізопропіл-3,5-діоксо-4-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4- триазин-б-карбоксаміду (20 мг, 0,03 ммоль) і Е6ВМ (24 мкл, 0,17 ммоль) в СНоСі» (1,1 мл).
Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 4 год і безпосередньо очищали при рн 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесМм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі
ТФК. РХМС розраховано для СзаНзаМеОа4 (МАН): т/7 - 636,3. Знайдено: 636,3.
Приклад 97. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЩИ1,2,АЧгриазин-5- іл)/феніл)-1-ізопропіл-б6-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3- карбоксамід мМ і
М
М тет я
Одне
Ше нм
Інк - й и
М
---
Стадія 1: (Е/2)-3-(Диметиламіно)метилен)-6-метил-2Н-піран-2,4(ЗН)-діон сс 7
Ге) ів)
До розчину б-метил-2Н-піран-2,4(ЗН)-діону (13 г, 103 ммоль) у толуені (30 мл) додали диметилацеталь М,М-диметилформаміду (15 мл, 113 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімн. темп. протягом 36 год і концентрували з отриманням червоної твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для СеНі2МОз (М.Н): т/2 182,1. Знайдено: 182,1.
Стадія 2: 1-Ізопропіл-б-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбонова кислота но а
Ж
У 250 мл круглодонну колбу додали (Е/7)-3-((диметиламіно)метилен)-6б-метил-2Н-піран- 2,4(ЗН)-діон (2,0 г, 11,0 ммоль), пропан-2-амін (1,41 мл, 16,6 ммоль) і трет-бутоксид натрію (1,57 г, 16,3 ммоль) в ЕН (80 мл). Круглодонну колбу оснастили повітряним холодильником і отриману суміш перемішували при 90 "С протягом 18 год, охолодили до кімн. темп., концентрували і обробили водою і СНоСі». Розчин підкислили 4 М розчином НСІ і при відділенні водний шар екстрагували СНоСі». Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О»4 і концентрували з отриманням сирого продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для
СіоНіа МО» (Ман): т/2 - 196,1. Знайдено: 196,1.
Стадія 3: 5-Бромо-1-ізопропіл-б-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбонова кислота а но щі
А
До розчину 1-ізопропіл-б6-метил-4-оксо-1 4-дигідропіридин-3-карбонової кислоти (219 мг, 1,12 ммоль) у ОСЕ (5 мл) додали МВ5 (295 мг, 1,66 ммоль) і отриманий розчин перемішували при кімн. темп. протягом ночі, розбавили водою і при відділенні водний шар екстрагували СНесСі».
Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25О: і концентрували з отриманням сирого продукту, який використовували
Ко) безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для СтіоНізВІ'МОз (МН): т/2 - 274,0.
Знайдено: 274,0.
Стадія 4: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)-
Б-бромо-1-ізопропіл-б6-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід
В / іш орі дя р- ;
Нм чи) ех, ж. й ци й ц с) їж у, о
Щ
До розчину 5-бромо-1-ізопропіл-б-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (154 мг, 0,56 ммоль) і НАТИ (256 мг, 0,67 ммоль) у ОСЕ (5 мл) додали ОІРЕА (0,24 мл, 1,41 ммоль) і 1-(4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло(|2,1-Ц(1,2,4)гриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2- метилпропан-1-он (213 мг, 0,56 ммоль) (з прикладу 83, Стадія 2). Отриманий розчин перемішували при кімн. темп. протягом ночі і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 10095 ЕЮАс у суміші гексанів) з отриманням продукту. РХМС розраховано для Сз1Нз7ВІ/М7Оз (МАН): т/2 - 634,2. Знайдено: 634 2.
Стадія 5: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 1-ізопропіл-б-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід
Суміш /М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)/піроло|2,1-4П1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5- бромо-1-ізопропіл-б-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксаміду (62 мг, 0,098 ммоль), (1- метил-1Н-піразол-5-іл)боронової кислоти (61,5 МГ, 0,489 ммоль), хлоро(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-і-пропіл-1,1"-біфеніл)(2'-аміно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладію (І (Хрпо5 Ра 2) (11,53 мг, 0,015 ммоль) і триосновного фосфату калію (0,024 мл, 0,29 ммоль) у 1,4-діоксані (2,0 мл) і воді (0,40 мл) дегазували і декілька разів продували М» до нагрівання у герметично закритій посудині при 90 "С протягом ночі. Після охолодження до кімн. темп. суміш розбавили Меон, відфільтрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі з ТФК. РХМС розраховано для
Сз5НагМеОз (МАН): т/2 - 636,3. Знайдено: 636,4. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 12,87 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,82 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,50 (д, У - 1,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,21 (д, У - 1,68 Гц, 1Н), 4,85 - 4,76 (м, 1Н), 4,55 (д, у) - 12,9 Гц, 1Н), 4,08 (д, У - 13,1 Гц, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 3,42 (дд, у - 11,9, 3,7 Гу, 1Н), 3,28 - 3,16 (м, 1Н), 2,98 - 2,86 (м, 1Н), 2,77 - 2,64 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,13 - 1,96 (м, 2Н), 1,71 - 1,58 (м, 1Н), 1,58 - 1,47 (м, 7Н), 1,08 - 0,97 (м, 6Н).
Приклад 98. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-5'-флуоро-1-ізопропіл-2-метил-4-оксо-1 4-дигідро-ІЗ,3'-біпіридин|-5-карбоксамід
М ШЕ
М Мне о й тек НУ -М Ху па я, У ання с ри 7
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Зо Прикладу 97, використовуючи (5-флуоропіридин-З3-іл)/боронову кислоту замість (1-метил-1 Н- піразол-5-іл)/боронової кислоти. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної
РХ/МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для
СзвНаоЕМаОз (МАН): пт/2 - 651,3. Знайдено: 651,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 12,86 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,61 (д, у - 2,8 Гц, 1Н), 8,34 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,82 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,71 (м, 1Н), 7,47 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,02 (м, 2Н), 1,64 (м, 1Н), 1,53 (м, 7Н), 1,02 (м, 6Н).
Приклад 99. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-5-(3-ціанофеніл)-1-ізопропіл-б-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід де
М МН» о й 7 Н сш
М. и М і "
КО Х М
Ці 603
Хе о
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 97, використовуючи (3-ціанофеніл)/боронову кислоту замість (1-метил-1Н-піразол-5- іл)боронової кислоти. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для
СзвНи МвОз (МН): т/2 - 657,3; знайдено: 657,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,91 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,82 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,74 (м, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,Аб (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,77 - 2,61 (м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 2,13 - 1,89 (м, 2Н), 1,65 (м, 1Н), 1,52 (м, 7Н), 1,02 (м, 6Н).
Приклад 100. М-(4-(4-Аміно-6-бромо-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2- 1011,2,4)гриазин-5-ілуфеніл)-4-метокси-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід м:
Ок ше о) нм / о
МН. кава ЧИ і. ИЙтВ зм ях
Стадія 1: 4-Метокси-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбонова кислота
М хх
ЕВ секта, .
Ів) но / 0
Суміш 4-метокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти (1,40 г, 8,28 ммоль) (від
Епатіпе Ц((а.), фенілборонової кислоти (4,04 г, 33,1 ммоль), активованих молекулярних сит 4А (2,59 г) і ацетату купруму (ІЇ) (4,51 г, 24,8 ммоль) у СНесСі»г (50 мл) обробили піридином (2,68 мл) і перемішували при кімн. темп. протягом З днів. Реакційну суміш потім розбавили Меон, відфільтрували, концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 10095 МЕеОН у ЕЮДАс) з отриманням продукту у вигляді світло-зеленого порошку (244 мг, 1295). РХМС розраховано для СізНі2МО»х (МАН): пту/ - 246,1. Знайдено: 2461.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 4-метокси-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-З3-карбоксамід тУ
ЧК
М у о ня о; / (8)
Й З
МНо уд-не щі « й ше -х й -ї б
До суміші 4-метокси-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (35 мг, 0,14 ммоль) і 1-(4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло(|2,1-Ц(1,2,4)гриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2- метилпропан-1-ону (59,4 мг, 0,16 ммоль) (з Прикладу 83, Стадії 2) у ДМФА (571 мкл) додали
ЕїзМ (60 мкл) з наступним додаванням НАТО (109 мг, 0,29 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв, концентрували і сирий матеріал очищали колонковою хроматографією (від 095 до 3095 МеоОнН у ЕІОАс) з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтого порошку (70 мг, 8195). РХМС розраховано для СзаНзеМ7О4 (МАН): т/2 - 606,3. Знайдено: 606,3.
Стадія 3: М-(4-(4-Аміно-6-бромо-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло(1,2-4И1,2,Агриазин-5- ілуфеніл)-4-метокси-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
До розчину М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5- ілуфеніл)-4-метокси-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-З-карбоксаміду (61 мг, 0,10 ммоль) у
ДМФА (403 мкл) додали МВ5 (19 мг, 0,11 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 5 хв, розбавили ЕОАС/ТГФ, відфільтрували, промивали насиченим розчином Мансоз, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг5О.4 і концентрували. Сирий матеріал очищали за допомогою препаративної РХ/МС при рН 10 (МесСМ/вода з МНАОН) з отриманням продукту у вигляді білого твердого порошку з металевим відтінком. РХМС розраховано для СзаНз5ВиМ7О4 (МАН): пту/; - 684,2. Знайдено: 684 2.
Приклад 101. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-5-бромо-1-(5-флуоропіридин-3-іл)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід ше ех Вг
Го) рин ни мн. г мя й и
М
Я
Стадія 1: 5-Бромо-5'-флуоро-6-метил-2-оксо-2Н-|1,3'-біпіридин|-3-карбонова кислота
М
М евг
Ос попе
Етил-5-бромо-5'-флуоро-6-метил-2-оксо-2Н-(11,3'-біпіридині|-З-карбоксилат (1,0 г, 2,82 ммоль) (від Айіпйу Кезеагсп СПпетісаІє) розчинили у ТГФ (10 мл) і етанолі (6,7 мл). Потім суміш обробили 1 М Маон у воді (11 мл) і перемішували реакційну суміш при 25 "С протягом 20 хв.
Отриману суміш нейтралізували 12 М розчином НСЇІ до рН 6--7 і органічні розчинники видалили у вакуумі. Отриману суміш екстрагували БАС. Об'єднані органічні шари сушили і концентрували з отриманням продукту у вигляді світло-коричневого порошку (975 мг). РХМС розраховано для С12НеВТтЕМ2Оз (МаН)": т/2 - 327,0. Знайдено: 327,0.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)-
Б-бромо-5'-флуоро-6-метил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-3-карбоксамід
До суміші 5-бромо-5'-рлуоро-6-метил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-3-карбонової кислоти (38 мг, 0,069 ммоль) і 1-(4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло|2,1-Ц(1,2,4|)триазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2- метилпропан-1-ону (25 мг, 0,066 ммоль) (з Прикладу 83, Стадії 2) у ДМФА (264 мкл) додали ЕїЇзМ (28 мкл) з наступним додаванням НАТИ (50 мг, 0,13 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 20 хв і сирий матеріал очищали при рН 2 за допомогою препаративної
РХ/МС (МеСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білого твердого порошку з металевим відтінком (сіль ТФК). РХМС розраховано для СззНазВ'ЄМвОз (МАН): т/72 - 687,2.
Знайдено: 687,2. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 11,64 (с, 1Н), 8,84 (д, У - 2,6 Гц, 1Н), 8,62 (д, у - 12,6 Гу, 2Н), 8,12 (дт, У - 9,2, 2,3 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,82 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,47 (д,У - 8,5 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 4,55 (д, У - 12,6 Гц, 1Н), 4,07 (д, У - 14,0 Гц, 1Н), 3,42 (тт, у - 12,0, 3,5 Гц, 1Н), 3,21 (т, У - 12,9 Гу, 1Н), 2,91 (дт, У - 13,5, 6,7 Гц, 1Н), 2,75 - 2,66 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,04 (дд, У - 30,5, 13,5 Гц, 2Н), 1,72 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,52 (д, у - 12,1 Гц, 1Н), 1,05 - 0,99 (м, 6Н).
Приклад 102. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл/уфеніл)-5-(ціанометил)-5'-флуоро-6-метил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-3-карбоксамід
Я
М: ох фе --М ни
МН»
Ме їй
М
М ях
До суміші М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-41,2,4Ігриазин-5-ілуфеніл)-
Б-бромо-5'-флуоро-6-метил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-3-карбоксаміду (8,0 мг, 0,012 ммоль) (з
Прикладу 101, Стадії 2), ізоксазол-4-ілборонової кислоти (2,0 мг, 0,02 ммоль), 1,4-діоксану (200 мкл), М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (4,5 мл) і води (40 мкл) додали Ра(ІВиз)» (3,0 мг, 5,8
Зо мкмоль). Реакційну суміш потім нагрівали при 110 "С протягом 60 хв, охолодили до кімн. темп., розбавили ДМФА і очищали за допомогою препаративної РХ/МС при рн 10 (Месм/вода з
МНАОН) з отриманням продукту у вигляді білого твердого порошку з металевим відтінком. РХМС розраховано для Сз5На5ЕМеОз (МАН): т/7 - 648,3. Знайдено: 648,3.
Приклад 103. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-5'-флуоро-б-метил-2-оксо-5-(тіазол-4-іл)-2Н-(1,3'-біпіридинІ-3-карбоксамід п М, й В,
А с мен,
Го у- в
Оз ни- у са
ГУ ме
Мт - р зе шк хи ій ско
До суміші М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-Ч4И1,2,4Ігриазин-5-іл)феніл)-
Б-бромо-5'-флуоро-6-метил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-3-карбоксаміду (8,0 мг, 0,012 ммоль) і
Ра(РиАзР а (2,7 мг, 2,3 мкмоль) у толуені (0,30 мл) додали 4-(трибутилстаніл)тіазол (8,7 мг, 0,023 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили у мікрохвильовій пробірці, вакуумували і знову декілька разів наповнили Міг» і нагрівали при 120 "С протягом 20 год. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп. і сирий матеріал очищали за допомогою препаративної РХ/МС при рН 10 (МесСм/вода з МНАОН) з отриманням продукту у вигляді білого твердого порошку з металевим відтінком. РХМС розраховано для СзвНазхЕМеОз5 (М.--Н)": т/7 - 692,3. Знайдено: 692,3.
Приклад 104. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-6-оксо-1-феніл-1,6-дигідро-(2,2'-біпіридин|-о-карбоксамід о за м.
У
Ех мо м з
ОМ нМмом ще
Стадія 1: б-оксо-1-феніл-1 б-дигідро-(2,2'-біпіридин|-5-карбонітрил ше шк
І
ОЙ раз
Го ешМ
Суміш 2-ціано-М-фенілацетаміду (1,60 г, 10,0 ммоль), З-(диметиламіно)-1-(піридин-2-іл)проп- 2-ен-1-ону (1,94 г, 11,0 ммоль) і 1,4-діазабіциклої/2,2,2|октану (0,98 мл, 10,0 ммоль) в ЕЮН (20 мл) нагрівали при 90 "С протягом ночі. Після охолодження до кімн. темп. реакційну суміш концентрували і розділили між СНеСі» (60 мл) і 2 М розчином НСЇ (20 мл). Органічний шар відділили, промивали водою, сушили над Му95зО»:4, концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 20956 до 10095 Е(ОАс у суміші гексанів) з отриманням продукту (1,25 мг, 4695). РХМС розраховано для С17Н1і2МзО (МАН) пт/ - 274,1. Знайдено: 274 2.
Стадія 2: 6-оксо-1-феніл-1 б-дигідро-(2,2'-біпіридин|-5-карбонова кислота
С, я сх с М 6-Оксо-1-феніл-1,6-дигідро-(2,2-біпіридинІ-о-карбонітрил (0,20 г, 0,73 ммоль) у концентрованій сульфатній кислоті (1,5 мл) і воді (1,5 мл) нагрівали при 120 "С протягом З год.
Після охолодження до кімн. темп. реакційну суміш обережно нейтралізували при 0 "С за допомогою 1095 розчину Масон до рН «7. Отриману суміш екстрагували 9:11 СН»СІг/Меон (5 мл х 3) і змішані органічні шари сушили над Маг50Ох і концентрували з отриманням сирого продукту (0,19 г, 8995), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для
Сі7НізМ2Оз (Ман) т/2 - 293,1. Знайдено: 293,1.
Стадія 3: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- б-оксо-1-феніл-1,б-дигідро-(2,2'-біпіридин|-5-карбоксамід
До суміші б-оксо-1-феніл-1,6-дигідро-(2,2'-біпіридин|-о-карбонової кислоти (0,015 г, 0,050 ммоль) і НАТО (0,021 г, 0,055 ммоль) у ДМФА (3 мл) додали 1-(4-(4-аміно-5-(4- амінофеніл)піроло|2,1-4(1,2,гриазин-7-іл)/піперидин-1-іл)-2-метилпропан-1-он (0,019 г, 0,0500 ммоль) (з Прикладу 83, Стадії 2) ії ЕїзМ (0,021 мл, 0,15 ммоль). Суміш перемішували при кімн. темп. До завершення реакції розбавили Мен, за допомогою ТФК довели до рн -2 і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзвНз?МвОз (М--Н)": т/7 - 653,3. Знайдено: 653,3.
Приклад 105. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-6'-метил-6-оксо-1-феніл-1,6-дигідро-(2,3'-біпіридин|-5-карбоксамід о ща му Кк ке ! Ма Нм М
Ще
Стадія 1: 3--"Диметиламіно)-1-(б-метилпіридин-3-іл)упроп-2-ен-1-он о се щЕ 7 що і
М
Суміш 1-(6-метилпіридин-З-іл)етан-1-ону (2,50 г, 18,5 ммоль) і 1,1-диметокси-М,М- диметилметанаміну (4,41 г, 37,0 ммоль) нагрівали при 100 "С протягом 8 год, охолодили до кімн. темп. і концентрували. Отриманий залишок розтирали з етером. Тверду речовину потім збирали фільтруванням і промивали етером з отриманням сирого продукту (2,75 г, 78965). РХМС розраховано для С11НіБМ2гО (МАН): п/з - 191,1. Знайдено: 191,1.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- б'-метил-б-оксо-1-феніл-1 б-дигідро-(2,3'-біпіридин|-5-карбоксамід
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної тій, яка була вказана для Прикладу 104 від Стадії 1 до Стадії З, використовуючи 3-(диметиламіно)-1-(6-
Зо метилпіридин-3-іл)упроп-2-ен-1-он замість 3-(диметиламіно)-1-(піридин-2-іл)упроп-2-ен-1-ону. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзоНзоМвОз (МАН): т/2 - 667,3. Знайдено: 667,3.
Приклад 106. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл/уфеніл)-З3-метил-б-оксо-1-феніл-1,б-дигідро-(2,3'-біпіридин|-5-карбоксамід / п: М тку
Є ре Мн» кап
М. Гу-ян Й туту
НІ а ОЗ є у х - ра ще
Стадія 1: 3--"Диметиламіно)-2-метил-1-(піридин-3-іл)упроп-2-ен-1-он о
Се о,
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної тій, що була вказана для Прикладу 105, Стадія 1, використовуючи 1-(піридин-3-іл)упропан-1-он замість 1-(6- метилпіридин-З3-іллуетан-1-ону. РХМС розраховано для С11Ні5М2О (М.Н) пт/: - 191,1. Знайдено: 191,1.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)-
З-метил-6-оксо-1-феніл-1,6-дигідро-(2,3'-біпіридин|-5-карбоксамід
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної тій, яка була вказана для Прикладу 104 від Стадії 1 до Стадії 3, використовуючи 3-(диметиламіно)-2-метил-1- (піридин-3-ілупроп-2-ен-1-он замість 3-(диметиламіно)-1-(піридин-2-іл)упроп-2-ен-1-ону. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзоНзоМвОз (МАН): т/2 - 667,3. Знайдено: 667,3.
Приклад 107. М-4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,А)гриазин-5- іл|феніл)-б6-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Ж
МАМ що но | 7 ге Мне М М що оо ІФ
М
7У-
Стадія 1: 6-Метил-2-оксо-1-феніл-1, 2-дигідропіридин-3-карбонітрил
АГ
! со
М
До суміші 2-ціано-М-фенілацетаміду (5,0 г, 31,2 ммоль) і 4-метокси-3-бутен-2-ону (6,2 г, 62 ммоль) у 2-(2-метоксиетокси)етанолі (75 мл) додали САВСО (3,50 г, 31,2 ммоль). Отриману суміш перемішували при 120 "С протягом ночі, охолодили до кімн. темп., концентрували і отриманий матеріал розділили між СНоСі» (300 мл) і 2 М розчином НС (100 мл). Органічний шар відділили, промивали водою, сушили над Мо5О».4, концентрували і додали ЕЮАс. Суміш перемішували протягом 30 хв, і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, і сушили з отриманням продукту (3,17 г). Фільтрат концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 2095 до 9095 ЕОАс у суміші гексанів) з отриманням додаткової порції 1,58 г продукту у вигляді коричневої твердої речовини (7295 змішаний). РХМСОС розраховано для СізНіїМ2О (МАН): т/2 - 211,1. Знайдено: 211,1.
Стадія 2: 6-Метил-2-оксо-1-феніл-1, 2-дигідропіридин-3-карбонова кислота с зи
ІФ) ще -9 зо о
Суміш 6б-метил-2-оксо-1-феніл-1, 2-дигідропіридин-З-карбонітрилу (3,17 г, 15,1 ммоль) і КОН (3,47 г, 61,8 ммоль) в ЕЮН (34 мл)/вода (8,0 мл) перемішували при 90 "С протягом 46 год. ЕЮН випарили і отриману суміш розбавили водою і промивали СНесСі». Водний шар потім підкислили
2 М розчином НСІ і екстрагували СНеСі». Об'єднані органічні шари сушили над Моз5ох і концентрували з отриманням продукту (2,2 г, 6495). РХМС розраховано для СізНі2-МОз (МН): т/7 230,1. Знайдено: 230,1.
Стадія 3: 5-Бромо-6б-метил-2-оксо-1-феніл-1, 2-дигідропіридин-3-карбонова кислота
Ода Ми в о
До розчину б-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (2,20 г, 9,6 ммоль) у ДМФА (30 мл) додали МВ5 (1,70 г, 9,55 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 4 год, додали ще порцію МВ5 (300 мг) і перемішували протягом ночі. Потім додали воду (100 мл) до реакційної суміші при 0 "С і перемішування продовжили протягом 20 хв. Збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту у вигляді коричневої твердої речовини (2,4 г, 8195). РХМС розраховано для СізН1їВгМО» (М.Н): пт/ - 308,0. Знайдено: 308,0.
Стадія 4: трет-Бутил-4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло(2,1-Ч(1,2,4|)триазин-7-іл|піперидин-1- карбоксилат
ГУ
Мн ри их, би ну (З ри
Суміш трет-бутил-4-(4-аміно-5-бромопіролої(2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)піперидин-1- карбоксилату (400 мг, 1 ммоль) (з Прикладу 32, Стадії 3), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)ланіліну (265 мг, 1,21 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїзопропілбіфеніл-2- ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)у(хлоро)паладію (1:1) (39,7 мг, 0,051 ммоль) і фосфату калію (643 мг, 3,03 ммоль) в 1,4-діоксан (9 мл)/вода (1,6 мл) дегазували М?» і потім перемішували при 90 С протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., розбавили ЕОАс, відфільтрували через целіт, концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 1095 до 10095 ЕОАсС у суміші гексанів, потім 10960 МеОН в ЕТОАс) з отриманням продукту (200 мг, 5095). РХМС розраховано для Сг2НгоМвО» (МН): ітп/2 - 409,2. Знайдено: 409,2.
Стадія 5: трет-Бутил-4-(4-аміно-5-(4-(5-бромо-6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3- іл)укарбоніл|іаміно)феніл)піроло|2,1-Ц(1,2,4Ітриазин-7-іл|піперидин-1-карбоксилат
Ге МН ! в У щу МН о й оз - р:
До суміші трет-бутил-4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло|2,1-4(1,2,4|Ігриазин-7-іл|піперидин- 1- карбоксилату (100 мг, 0,25 ммоль) і 5-бромо-6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-
Зо карбонової кислоти (75 мг, 0,25 ммоль) у ДМФА (1,5 мл) додали ЕїзМ (51 мкл, 0,37 ммоль) з наступним додаванням НАТИи (112 мг, 0,29 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі, додали воду і екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над
Ма?5О», концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 1095 до 8095 ЕОАс у суміші гексанів, потім 1095 Меон в ЕІОАСс) з отриманням продукту (95 мг, 56965). РХМС розраховано для Сз5Нз?ВИМ?О4 (МАН): пту/л - 698,2. Знайдено: 698,3.
Стадія 6: трет-Бутил-4-ї4-аміно-5-(4-((6б-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-1-феніл- 1,2-дигідропіридин-З3-ілікарбоніліаміно)феніл|піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-7-іл)піперидин- 1- карбоксилат -к з х но т
Ма МН» М М до Ів
ММ Ху о о 2-5 ши
Суміш // трет-бутил-4-(4-аміно-5-(4-(5-бромо-6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3- іл)укарбоніл|іаміно)феніл)піроло|2,1-Ц(1,2,4)триазин-7-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (95 мг, 0,14 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (34,0 мг, 0,16 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)їхлоро)паладію (1:1) (5,3 мг, 0,0068 ммоль) і фосфату калію (87 мг, 0,41 ммоль) в 1,4-діоксан (1,3 мл)у/вода (0,30 мл) дегазували М» і перемішували при 90 "С протягом З год. Отриману суміш охолодили до кімн. темп., розбавили СНеСіг/вода і фільтрували через целіт. Органічний шар відділили і концентрували з отриманням сирого продукту (88 мг), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для СзоНа2МеО4 (МАН: пт/х - 700,3.
Знайдено: 700,4.
Стадія 7: М-(4-(4-Аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло/1,2-Ч11,2,4|гриазин-5-іл)уфеніл)-6-метил-5-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід х
М-М и
Н | з щи го не
До розчину трет-бутил-4-(4-аміно-5-(4-((б-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-1-феніл- 1,2-дигідропіридин-З3-ілікарбоніліаміно)феніл|піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-7-іл)піперидин- 1- карбоксилату (87 мг, 0,12 ммоль) у СНе2Сіг (2 мл) додали ТФК (1 мл). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год, концентрували і сушили з отриманням продукту (90 мг) у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзаНзаМеОг (МН): пт/» - 600,3; знайдено: 600,2.
Стадія 8: М-/4-І(ІД-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5-іл|Іфеніл)- б-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
До суміші М-(4-(4-аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-Щ(1,2,4)гриазин-5-іл)/феніл|-б-метил-5-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (60 мг, 0,084 ммоль) і
ЕМ (59 мкл, 0,42 ммоль) у СНоСі» (1 мл) додали ізобутирилхлорид (12 мкл, 0,11 ммоль).
Зо Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 90 хв і безпосередньо очищали при рн 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесМм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі
ТФК. РХМС розраховано для СзвНлоМеОз (М.Н): пту/ - 670,3; знайдено: 670,2. "Н ЯМР (600 МГц,
ДМСО) б 12,05 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,81 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,64 - 7,59 (м, ЗН), 7,57 - 7,52 (м, 1Н), 7,45 - 7,41 (м, 4Н), 6,69 (с, 1Н), 4,53 (д, У - 12,3 Гц, 1Н), 4,05 (д, у - 12,9 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,43 - 3,34 (м, 1Н), 3,24 - 3,15 (м, 1Н), 2,89 (гепт,) - 6,7 Гц, 1Н), 2,68 (т,
У - 12,0 Гу, 1Н), 2,09 (с, ЗН), 2,02 (дд, У - 32,4, 13,2 Гц, 2Н), 1,56 (дд, у) - 72,6, 9,9 Гц, 2Н), 1,03 - 0,97 (м, 6Н).
Приклад 108. М-4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,А)гриазин-5-
іл|феніл)-б6-метил-2-оксо-1-феніл-5-піримідин-2-іл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Я:
ММ о кіл: НИ ме м
М Я, й : Ї х р аа о о ро
М-м й вд о; хи дк
Стадія 1: Етил-5-бромо-б-метил-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-З-карбоксилат й й
З От и М : о о Іо
Суміш 5-бромо-6б-метил-2-оксо-1-феніл-1, 2-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (1,0 г, 3,24 ммоль) (Приклад 107, Стадія 3) і сульфатної кислоти (180 мкл, 3,4 ммоль) в ЕН (60 мл) кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом З днів, охолодили до кімн. темп. і концентрували. Отриманий залишок розчинили у СНоСі», промивали насиченим розчином
МансСоз, сушили над М9505 і концентрували з отриманням продукту у вигляді коричневої твердої речовини (1 г). РХМС розраховано для С1іБНІБВІ'МОз (МАН): пт/л: - 336,0; знайдено: 336,1.
Стадія 2: Етил-б-метил-2-оксо-1-феніл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2- дигідропіридин-З3-карбоксилат
О.О й о; М о 5
Суміш етил-5-бромо-6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату (520 мг, 1,5 ммоль), 4,4,5,5,4,4,5',5'-октаметил-|2,216і(Ц1,3,2|діоксабороланіл| (786 мг, 3,09 ммоль), (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлоропаладію (ІІ) (57 мг, 0,077 ммоль) і ацетату калію (455 мг, 4,64 ммоль) в 1,4-діоксані (13 мл) дегазували Ме протягом 5 хв і потім перемішували при 90 "С протягом 17 год, охолодили до кімн. темп. і фільтрували через шар целіту (промивали ЕАС).
Фільтрат промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма25Ох» і концентрували. Сирий матеріал очищали колонковою хроматографією (від 1595 до 6595 ЕЮОАс у суміші гексанів) з отриманням продукту (168 мг, 2895). РХМС розраховано для С21:Н27ВМО»5 (МаАНУХ т/2 - 384,2; знайдено: 384,2.
Стадія 3: Етил-б-метил-2-оксо-1-феніл-5-піримідин-2-іл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилат
Ше ще й си б -е дич, чо с
ОО Ще о о де
У герметично закритій мікрохвильовій пробірці суміш етил-б-метил-2-оксо-1-феніл-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2-дигідропіридин-З-карбоксилату (168 мг, 0,44 ммоль), 2-бромопіримідину (83,6 мг, 0,53 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїзопропілбіфеніл-2- ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)у(хлоро)паладію (11) (17 мг, 0,022 ммоль) і фосфату калію (279 мг, 1,32 ммоль) в 1,4-діоксан (5 мл)/вода (1 мл) перемішували при 90 "С протягом 2,5 год.
Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп., розбавили СНеСі»/вода і фільтрували через целіт. Органічний шар відділили і концентрували з отриманням сирого продукту (127 мг, 86965), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для С19НівМзОз (МАН): т/2 - 336,1; знайдено: 336,1.
Стадія 4: 6-Метил-2-оксо-1-феніл-5-піримідин-2-іл-1,2-дигідропіридин-3-карбонова кислота з
М -М ; ех но. и о о ІФ
До розчину етил-б-метил-2-оксо-1-феніл-5-піримідин-2-іл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату (127 мг, 0,38 ммоль) у МеОнН (2 мл)/вода (0,4 мл) додали моногідрит гідроксиду літію (79 мг, 1,89 ммоль). Отриману суміш перемішували при 40 "С протягом З год і випарили МеОнН. Дану суміш підкислили 1М розчином НС і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту (80 г, 7095). РХМС розраховано для С17Ні«МзОз (МАН): т/2 - 308,1; знайдено: 308,0.
Стадія 5: 6-Метил-2-оксо-1-феніл-5-піримідин-2-іл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/феніл|-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід зх хх ща: є
М
МУ
До суміші 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (57 мг, 0,26 ммоль) і 6- метил-2-оксо-1-феніл-5-піримідин-2-іл-1,2-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (80 мг, 0,3 ммоль) у ДМФА (1,6 мл) додали ЕзМ (54 мкл, 0,390 ммоль) з наступним додаванням НАТИи (119 мг, 0,31 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі, додали воду і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (103 мг, 7895). РХМС розраховано для СгоНзоВМаО4 (МАН) т/2 - 509,2; знайдено: 509,2.
Стадія 6: М-(4-(4-Аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло|1,2-Ц(11,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-6-метил-2- оксо-1-феніл-5-(піримідин-2-іл)-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід «М Ам дО» У
У аа й: й о М
Суміш трет-бутил-4-(4-аміно-5-бромопіролої(2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)піперидин-1- карбоксилату (21 мг, 0,053 ммоль) (з Прикладу 32, Стадії 3), б-метил-2-оксо-1-феніл-5- піримідин-2-іл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-1,2-дигідропіридин-3-
Зо карбоксаміду (32 мг, 0,064 ммоль), дициклогексил(2'",4",6'-триїзопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'- амінобіфеніл-2-іл)(хлоро)паладію (1:1) (2,0 мг, 0,0027 ммоль) і фосфату калію (34 мг, 0,16 ммоль) в 1,4-діоксан (0,65 мл)/вода (0,1 мл) дегазували М2 і потім перемішували при 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., розбавили СНеосСіг/вода і фільтрували через целіт. Органічний шар відділили, концентрували і додали СНеосСіг (0,4 мл) і 4 М НСІ в 1,4- діоксані (120 мкл, 0,48 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі і концентрували з отриманням сирого продукту (30 мг), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для СзаНзаМеО» (М.--Н)": т/72 - 598,3; знайдено: 598,2.
Стадія 7: М-4-І(ІД-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5-іл|Іфеніл)- б-метил-2-оксо-1-феніл-5-піримідин-2-іл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної тій, що була вказана для Прикладу 107, Стадії 8, використовуючи М-(4-(4-аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло|1,2-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл)-6-метил-2-оксо-1-феніл-5-(піримідин-2-іл)-1,2-дигідропіридин-3- карбоксамід замість ІМ-(4-(4-аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-Ц(1,2,4|триазин-5-ілуфенілі)-6- метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзвНзаМеОз (МАН): т/2 - 668,3; знайдено: 668,2. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 11,89 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,96 (д, у - 4,9 Гц, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 7,83 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,63 (т, У - 7,7 Гц, 2Н), 7,59 - 7,53 (м, 1Н), 7,51 - 7,44 (м, 5Н), 6,74 (с, 1Н), 4,53 (д, у - 12,3 Гц, 1Н), 4,06 (д, У - 12,7 Гц, 1Н), 3,48 - 3,33 (м, 1Н), 3,19 (т, У - 12,4 Гу, 1Н), 2,89 (гепт, У - 6,7 Гц, 1Н), 2,68 (т, У - 11,9 Гу, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,01 (дд, У - 30,0, 12,2 Гц, 2Н), 1,56 (дд, у) - 74,3, 9,4 Гц, 2Н), 1,00 (д, У - 3,9 Гц, 6Н).
Приклад 109. М-(4-(4-Аміно-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло(2,1-ЧП1,2,4гриазин-5-іл|феніл)- б-метил-2-оксо-1-феніл-5-піримідин-2-іл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід ; ж
Гой Ми МН В; м. 4 лк би
М - М М ри і А о вч
Я м.
Суміш 5-бромо-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-41И1,2,А)гриазин-4-аміну (з Прикладу 20,
Стадії 3) (31 мг, 0,10 ммоль), б-метил-2-оксо-1-феніл-5-піримідин-2-іл-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-1,2-дигідропіридин-З-карбоксаміду (61 мг, 0,12 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)у(хлоро)паладію (1:11) (3,9 мг, 0,0050 ммоль) і фосфату калію (64 мг, 0,30 ммоль) в 1,4-діоксані (1,2 мл)/вода (0,2 мл) дегазували М» і потім перемішували при 90 "С протягом З год. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., розбавили МеоН, відфільтрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для Сз5НзаМеОг2 (М--Н)": т/2 - 612,3; знайдено: 612,2. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 11,87 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,96 (д, У - 4,9 Гц, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 7,83 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,63 (т, у - 7,7 Гц, 2Н), 7,59 - 7,53 (м, 1Н), 7,51 - 7,47 (м, ЗН), 7,44 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 3,61 - 3,43 (м, 2Н), 3,42 - 3,32 (м, 1Н), 3,16 (к, у - 10,4 Гц, 2Н), 2,81 (д, У - 4,5 Гц, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,26 (д, У - 14,3 Гц, 2Н), 1,93 - 1,85 (м, 2Н).
Приклад 110. М-4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,А)гриазин-5- іл|феніл/-б-метил-5-морфолін-4-іл-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Дер Ммно о ска хи . Є «У
Ого
Х і
Коо)
Стадія (1:00 М-(4-(4-Аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-411,2,4)гриазин-5-іл)феніл|-б-метил-5- морфолін-4-іл-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Мх про
ОО ли пішя й сх ій и:
НМ і о,
Суміш // трет-бутил-4-(4-аміно-5-(4-(5-бромо-6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3- ілукарбоніл|Іаміно)феніл)піроло(2,1-4(1,2,4|гриазин-7-іл|піперидин-1-карбоксилату (52 мг, 0,074 ммоль) (з Прикладу 107, Стадії 5) і морфоліну (0,10 мл, 1,1 ммоль) у ДМФА (1 мл) нагрівали при 180 "С у мікрохвильовому реакторі протягом 60 хв, охолодили до кімн. темп., очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСМ/вода з ТФК) і концентрували (зняття Вос-групи відбулося під час цього процесу) з отриманням продукту в вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзаНз7МавОз (МАН): пту/ - 605,3; знайдено: 605,4.
Стадія 2: М-4-І(ІД-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5-іл|Іфеніл)- б-метил-5-морфолін-4-іл-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної тій, що була вказана для Прикладу 107, Стадії 8, використовуючи М-І4-(4-аміно-7-піперидин-4-ілпіроло(|2,1-
ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл|-6-метил-5-морфолін-4-іл-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3- карбоксамід замість /-М-(4-(4-аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло(1,2-4(1,2,А)гриазин-5-ілуфеніл)-6- метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзвНазМавО4 (МАН): т/2 - 675,3; знайдено: 675,3.
Приклад 111. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-5-ціано-6-метил-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-З-карбоксамід
ГУ
М. і Глиех о /
ТУ У мно
Є кг Б А ; о ї Ку зе: ЯН "к
Стадія 1: Етил-5-ціано-6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксилат з
А в ох в ен
Ш
Суміш етил-5-бромо-6-метил-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксилату (300 мг, 0,89 ммоль) (з Прикладу 108, Стадії 1), Раз(ава)з (32,7 мг, 0,036 ммоль), Хапірпоз5 (41 мг, 0,071 ммоль), ціаніду цинку (105 мг, 0,89 ммоль) і ТМЕВА (0,040 мл, 0,27 ммоль) у ДМФА (2,5 мл) дегазували М» і потім перемішували при 160 "С у мікрохвильовому реакторі протягом 10 хв.
Після охолодження до кімн. темп. реакційну суміш відфільтрували через целіт (промивали
СНеСіг) і концентрували з отриманням сирого продукту (0,32 г), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМОС розраховано для СівНі5М2Оз (М-еАН): т/2 - 283,1; знайдено: 283,1.
Стадія 2: 5-Ціано-б-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбонова кислота ше дв
Т в щі тре он й
Суміш етил-5-ціано-б-метил-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксилату (250 мг, 0,89 ммоль) і моногідрату гідроксиду літію (186 мг, 4,43 ммоль) у МеоН (7,Омл)/вода (0,7Омл) перемішували при кімн. темп. протягом 5 год і випарили МеонН. Додали воду і отриману суміш
Зо підкислили 1М розчином НСІ, перемішували протягом додаткових 10 хв, відфільтрували і екстрагували СНеоСі». Об'єднані органічні шари сушили над М4о9азО: і концентрували з отриманням продукту (147 мг, 6595). РХМС розраховано для С1і4НіїМ2Оз (МАН): т/2 - 255,1; знайдено: 255,0.
Стадія 3: трет-Бутил-4-(4-аміно-5-(4-(5-ціано-6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3- карбоксамідо)феніл)піроло|2,1-411,2,4Ігриазин-7-іл)/піперидин-1-карбоксилат
М. иМНо ще Ч бук
Мо х й й о - т ог р: й
До розчину трет-бутил-4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло|2,1-Я01,2,4)гриазин-7-іл)піперидин- 1-карбоксилату (200 мг, 0,49 ммоль) (з Прикладу 107, Стадії 4), 5-ціано-б6-метил-2-оксо-1-феніл- 1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти (124 мг, 0,49 ммоль) і ЕїзМ (0,102 мл, 0,73 ммоль) у
ДМФА (4 мл) додали НАТИ (223 мг, 0,59 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі, додали воду і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням світло-жовтої твердої речовини (307 мг). РХМС розраховано для
СзвНз?МеОх (МаН): т/; - 645,3; знайдено: 645,4.
Стадія 4:00 М-(4-(4-Аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло|2,1-Ц1,2,4|)триазин-5-ілуфеніл)-5-ціано-6- метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід ку МН ї сх 7 н ІФ) М ит ук , о ' М не
До розчину трет-бутил-4-(4-аміно-5-(4-(5-ціано-б6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3- карбоксамідо)феніл)піроло!1,2-ЦИ1,2,гриазин-7-ілупіперидин-іІ-карбоксилату (300 мг, 0,47 ммоль) у СНеосСі» (4,5 мл) додали 4 М НСІ в 1,4-діоксані (0,93 мл, 3,72 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 4 год, додали ЕОАс і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали ЕОАсС і сушили з отриманням продукту у вигляді солі НСІ (286 мг). РХМС розраховано для СзіНгоМвО» (МАН): пту/л - 545,2; знайдено: 545,2.
Стадія 5: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 5-ціано-6б-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної тій, що була вказана для Прикладу 107, Стадії 8, використовуючи М-(4-(4-аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло(|2,1- 1011,2,4)гриазин-5-ілуфеніл)-5-ціано-б6-метил-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід замість М-(4-(4-аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло|1,2-4П1,2,4Ігриазин-5-іл)уфеніл)-6-метил-5-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для Сз5На5МвОз (М--Н): т/2 - 615,3; знайдено: 615,3.
Приклад 111а. /М3-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-Я11,2,4гриазин-5- іл)/феніл)-6б-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбоксамід
Ма, МН
Й 2 2 н о м
М. й м хх й ня
М ве
Коо)
Ця сполука утворилася як побічний продукт у синтетичній послідовності, описаній у прикладі
111, внаслідок гідролізу ціано-групи. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної
РХ/МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для
Сз5Нз?МеаОх4 (МаН): т/ - 633,3; знайдено: 633,3.
Приклад 112. 5-Ацетил-М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-
ПИ,2,4)гриазин-5-іл/уфеніл)-6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Б: іон шт о ни о
МН»
МУ отр їв й
М
М г
Стадія 1: Етил-5-ацетил-б-метил-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-З-карбоксилат
ОМ що о о
Суміш етил-5-бромо-6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату (0,46 г, 1,37 ммоль) (з Прикладу 108, Стадії 1), ацетату паладію (І) (7,7 мг, 0,034 ммоль) в 1-бутил-3- метилімідазолію тетрафлуоробораті (2,81 мл, 15,1 ммоль) вакуумували і тричі наповнили М». До суміші додали 1-(вінілокси)бутан (0,90 мл, 6,84 ммоль) і Е6БМ (0,23 мл, 1,64 ммоль) і перемішували реакційну суміш при 115 "С протягом ночі. Отриману суміш потім охолодили до кімн. темп., обробили розчином НСІ (7,07 мл, 11,63 ммоль), перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв і екстрагували СНоСі». Об'єднані органічні шари концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 10095 ЕОАсС у суміші гексанів) з отриманням продукту (0,22 мг, 54 95). РХМС розраховано для С17НівМО»х (М--НУ: пту/ - 300,1. Знайдено: 300,2.
Стадія 2: 5-Ацетил-б6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбонова кислота но | М і ну ше
Суміш етил-5-ацетил-б6-метил-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-З-карбоксилату (0,070 г, 0,23 ммоль) в 1 М розчині Маон (1,0 мл) і МеОн (2,0 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 1 год і потім нейтралізували 1 М розчином НСІ до рН -5. Збирали отриману тверду речовину фільтруванням і сушили з отриманням продукту (0,052 г, 82 90). РХМС розраховано для 25. біБНІАМО»Х (МАН): ту/я - 272,1. Знайдено: 2721.
Стадія 3: 5-Ацетил-М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло/(1,2-4И1,2,4Згриазин-5- іл/уфеніл)-6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксамід
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 83, Стадії 5, використовуючи 5-ацетил-б6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3- карбонову кислоту замість 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбонової кислоти. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСмМм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для
СзвНзвіМ?7О4 (МАН): пт/; - 632,3. Знайдено: 632,4. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 11,67 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,86 - 7,78 (м, 2Н), 7,66 - 7,59 (м, 2Н), 7,59 - 7,53 (м, 1Н), 7,50 - 7,37 (м, 4Н), 6,67 (с, 1Н), 4,57 - 4,51 (м, 1Н), 4,09 - 4,01 (м, 1Н), 3,47 - 3,36 (м, 1Н), 3,27 - 3,15 (м, 1Н), 2,97 - 2,83 (м, 1Н), 2,73 - 2,66 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,09 - 1,96 (м, 2Н), 1,68 - 1,45 (м, 2Н), 1,01 (т, - 6,8 Гу, 6Н).
Приклад 113. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-(5-флуоропіридин-3-іл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 8-гексагідрохінолін-3-карбоксамід як і т
МУ :
У нк-5, - о
З
Ме
У ке є и -е ,
Ж- од
Стадія 1: Етил-2,5-діоксо-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-хромен-3-карбоксилат реа; 55 о о
До суміші циклогексан-1,3-діону (1,0 г, 8,9 ммоль) у ДМФА (10 мл) додали 1 М І-ВиОкК у ТГФ (8,9 мл, 8,9 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш перемішували протягом 20 хв і додали етил-(Е)-2- ціано-З-етоксиакрилат (1,51 г, 8,9 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімн. темп., перемішували протягом 2 год, погасили розчином 1М НСЇ і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 10095 ЕОАсС у суміші гексанів) з отриманням продукту. РХМС розраховано для Сі12НізО5 (МаН): т/2 - 237,1.
Знайдено: 237 2.
Стадія 2: 1--5-Флуоропіридин-3-іл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-карбонова кислота ож щ вим
Суміш етил-2,5-діоксо-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-хромен-3-карбоксилату (0,28 г, 1,185 ммоль) і 5- флуоропіридин-3-аміну (0,133 г, 1,19 ммоль) в ЕН (3 мл) перемішували при кімн. темп. протягом ночі, обробили 1 М розчином Маон (2 мл), перемішували при кімн. темп. протягом 1 год і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСмМ/вода з ТФК) з отриманням продукту (0,065 г, 18 95). РХМС розраховано для С1і5Ні2ЕМ2О4 (МАН: т/2 - 303,1. Знайдено: 303,2.
Зо Стадія 3: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 1-(5-флуоропіридин-3-іл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамід
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 83, Стадії 5, використовуючи 1-(5-флуоропіридин-3-іл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8- гексагідрохінолін-3-карбонову кислоту замість 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-
тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзеНзєеЕМвО4 (М--Н)": т/2 - 663,3. Знайдено: 663,4. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 11,38 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,86 (д, У - 2,6 Гц, 1Н), 8,68 - 8,62 (м, 1Н), 8,16 - 8,12 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,84 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,47 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,58 - 4,51 (м, 1Н), 4,12 - 4,03 (м, 1Н), 3,46 - 3,36 (м, 1Н), 3,26 - 3,16 (м, 1Н), 2,94 - 2,85 (м, 1Н), 2,75 -2,63 (м, 1Н), 2,63 -2,52 (м, 4Н), 2,09 - 1,95 (м, 4Н), 1,69 - 1,47 (м, 2Н), 1,06 - 0,93 (м, 6Н).
Приклад 114. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- іл)/феніл)-7,7-диметил-2,5-діоксо-1-(піридин-З-іл)-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамід га М р Мк
МУ :
У нк-5, - о
З
МН ее
В /
М У ке є и р , й- од
Стадія 1: Етил-7,7-диметил-2,5-діоксо-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-хромен-3-карбоксилат зу -0. -О
Ар
Ф); о;
До суміші 5,5-диметилциклогексан-1,3-діону (2,0 г, 14,3 ммоль) у ДМФА (20 мл) додали 1М 1-
ВиОкК у ТГФ (14,3 мл, 14,3 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш перемішували протягом 20 хв, додали етил-(Е)-2-ціано-З-етоксиакрилат (2,41 г, 14,3 ммоль), нагрівали до кімн. темп. і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш погасили 1 М розчином НС, екстрагували ЕЮАс і змішані органічні шари концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 09о до 10090
КОАсС у суміші гексанів) з отриманням продукту (2,8 мг, 7495). РХМС розраховано для С14Н1і70О5 (МАН) т/2 - 265,1. Знайдено: 265,2.
Стадія 2: 7,7-Диметил-2,5-діоксо-1-(піридин-3-іл)-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонова кислота ок
З
З и М
Суміш етил-7,7-диметил-2,5-діоксо-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-хромен-З-карбоксилату (244 мг, 0,92 ммоль) і піридин-З-аміну (87 мг, 0,92 ммоль) в ЕЮН (3 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі, охолодили до кімн. темп., і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, і сушили з отриманням продукту (170 мг, 59 95). РХМС розраховано для С17НІ7М2Ох (МАН): т/:2 - 313,1. Знайдено: 313,2.
Коо)
Стадія 3: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 7,7-диметил-2,5-діоксо-1-(піридин-3-іл)-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамід
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 83, Стадії 5, використовуючи 7,7-диметил-2,5-діоксо-1-(піридин-З3-іл)-1,2,5,6,7,8-
гексагідрохінолін-3-карбонову кислоту замість 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзвНаМвО4 (МН): т/72 - 673,3. Знайдено: 673,4. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,44 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,80 (дд, у) - 4,68, 1,4 Гц, 1Н), 8,70 (д, у - 2,4 Гу, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,01 (дт, 9-81, 1,9 Гц, 1Н), 7,84 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,73 (дд, У -8,1,4,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, У - 8,6 Гу, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 4,59 - 4,49 (м, 1Н), 4,12 - 4,03 (м, 1Н), 3,46 - 3,37 (м, 1Н), 3,26 - 3,15 (м, 1Н), 2,96 - 2,84 (м, 1Н), 2,74 - 2,65 (м, 1Н), 2,49 - 2,42 (м, 4Н), 2,11 - 1,96 (м, 2Н), 1,69 - 1,46 (м, 2Н), 1,10 - 0,89 (м, 12Н).
Приклад 115. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- іл)уфеніл)-1-(5-флуоропіридин-3-іл)-6,6-діоксо-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3- карбоксамід ще М
М З
ОА о й о
Мн» ис 6 я-й
М як
Стадія 1: Етил-б,6-диметил-2,5-діоксо-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-хромен-3-карбоксилат пофледк: в о о
До суміші 4,4-диметилциклогексан-1,3-діону (1,8 г, 12,8 ммоль) у ДМФА (10 мл) додали 1М 1-
ВиОКк у ТГФ (12,8 мл, 12,8 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш перемішували протягом 20 хв, додали етил-(Е)-2-ціано-З-етоксиакрилат (2,17 г, 12,8 ммоль), нагрівали до кімн. темп. і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш погасили 1 М розчином НСІ, екстрагували ЕІЮАС і змішані органічні шари концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 10090
КОАсС у суміші гексанів) з отриманням продукту (2,7 мг, 8095). РХМС розраховано для Сі4Н1і7О5 (МАН): т/2 - 265,1. Знайдено: 265,2.
Стадія 2: 1-(5-Флуоропіридин-3-іл)-6,6-диметил-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3- карбонова кислота о о М
І
Е зи М
Суміш етил-6,6-диметил-2,5-діоксо-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-хромен-З-карбоксилату (200 мг, 0,76 ммоль) і 5-флуоропіридин-3-аміну (85 мг, 0,76 ммоль) в ЕН (3 мл) перемішували при 60
Зо "С протягом ночі, охолодили до кімн. темп. і очищали при рН 2 за допомогою препаративної
РХ/МС (МеСм/вода з ТФК) з отриманням продукту (75 мг, 30965). РХМС розраховано для
С17НівЕМ2О» (МАН) т/ - 331,1. Знайдено: 331,2.
Стадія 3: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 1-(5-флуоропіридин-3-іл)-6,6-диметил-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамід
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 83, Стадії 5, використовуючи 1-(5-флуоропіридин-3-іл)-6,6-диметил-2,5-діоксо- 1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонову кислоту замість 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзвНаоЕМвеОх4 (М.--Н)": т/2 - 691,3. Знайдено: 691,4.
Приклад 116. М-4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,А)гриазин-5- іл|феніл)-6-оксо-1-феніл-2-піридин-3-іл-1,6-дигідропіримідин-5-карбоксамід - 9
ОО ОО пе р о Бк і: й, ря о
Стадія 1: (Іміно(піридин-3-іл)уметил|(феніл)азанід натрію се МН
Се
Анілін (931 мг, 10,0 ммоль) додали до 1,0 М гексаметилдисилазану натрію у ТГФ (10 мл, 10,0 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 10 хв., додали 3- піридинкарбонітрил (1,04 г, 10,0 ммоль), перемішували при кімн. темп. протягом 1 год і концентрували. Залишок обробили етером і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали етером і сушили з отриманням продукту (2,10 г, 10095), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для Сі12Ні2Мз (М2Н-Ма)": т/2 - 198,1.
Знайдено: 198,1.
Стадія 2: Етил-б-оксо-1-феніл-2-піридин-3-іл-1,6-дигідропіримідин-5-карбоксилат
С
Куля 24 Бе
М
До розчину ГІіміно(піридин-3-іл/уметилІ(феніл)азаніду натрію (0,219 г, 1,00 ммоль) у МеСМ (5 мл) додали хлорид амонію (0,054 г, 1,00 ммоль) з наступним додаванням дієетилового етеру (етоксиметилен)пропандіонової кислоти (0,20 мл, 1,00 ммоль). Перемішували реакційну суміш при 80"С протягом 2 год, охолодили до кімн. темп. і концентрували. Отриманий залишок розчинили в ЕОАс і промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічний шар відділили, сушили над Муо95О4, концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 5095 ЕОАс у суміші гексанів) з отриманням продукту (0,167 мг,
Ко) 5295). РХМС розраховано для СівНієМзОз (М.--Н): т/72 - 322,1. Знайдено: 322,2.
Стадія 3: б-оксо-1-феніл-2-піридин-3-іл-1,6-дигідропіримідин-5-карбонова кислота
С1 9 а
Їй у он
С ;
ТЕ
Суміш етил-6-оксо-1-феніл-2-піридин-3-іл-1,6-дигідропіримідин-5-карбоксилату (133 мг, 0,41 ммоль) та йодиду літію (138 мг, 1,03 ммоль) у піридині (2,5 мл) перемішували при 11570 протягом ночі, охолодили до кімн. темп. і концентрували. Отриманий залишок розчиняли у воді
(2 мл) і екстрагували ЕІЮАс (З мл х 2). Водний шар повільно підкисляли до рН «4 1 М розчином
НСІ і екстрагували 595 МеонН у СНеСіг (З мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О5х і концентрували з отриманням продукту (0,103 г, 8595), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для Сті6Ні2МзОз (МН): ітп/2 - 294,1. Знайдено: 294,1.
Стадія 4: М-/4-І(ІД-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5-іл|Іфеніл)- б-оксо-1-феніл-2-піридин-3-іл-1,6-дигідропіримідин-5-карбоксамід
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 83, Стадії 5, використовуючи б6-оксо-1-феніл-2-піридин-З3-іл-1,6-дигідропіримідин-5- карбонову кислоту замість 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбонової кислоти. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСмМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для
Сз7НазвМеОз (МаН): т/2 - 654,3. Знайдено: 654,3.
Приклад 117. М-4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,А)гриазин-5- іл|феніл)-6-циклопропіл-3-оксо-2-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-карбоксамід
Му
С Х
«Х шо о ті Гри М с ев ій Ї
М -А М де Ух р "М нн Нм М
Й о фі де
Стадія 1: (2-Циклопропіл-2-оксоетилутрифеніл)/фосфонію бромід
Ол бо і хх я
Вг о
Розчин 2-бромо-1-циклопропілетанону (2,44 г, 15,0 ммоль) і РРІз (3,93 г, 15,0 ммоль) у ТГФ (60 мл) перемішували при кип'ятінні зі зворотнім холодильником протягом 1 год і охолодили до кімн. темп. Збирали отриману тверду речовину фільтруванням і промивали етером з отриманням продукту (3,91 г, 6195), який використовували безпосередньо на наступній стадії.
РХМС розраховано для СгзНггОР (М-Вг)": т/72 - 345,1. Знайдено: 345,2.
Стадія 2: 1-Циклопропіл-2-«-(трифенілфосфораніліден)етанон
С ит о шеяй / х -и
Суміш (2-циклопропіл-2-оксоетилутрифеніл)фосфонію броміду (3,91 г з попередньої стадії)
Зо в 1М розчині МаОнН (40 мл) перемішували протягом ночі і екстрагували СНеоСі». Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мо5ох і концентрували з отриманням продукту (2,60 г, 5095). РХМС розраховано для СгзНаггОР (МН): т/7 345,1. Знайдено: 345,2.
Стадія 3: 6-Циклопропіл-3-оксо-2-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-карбонова кислота
М ДЦ оон
Маю
До розчину 1-циклопропіл-2--(трифенілфосфораніліден)етанону (1,72 г, 5,0 ммоль) у ТГФ (25 мл) додали дієетил-2-оксомалонат (1,3 г, 7,5 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв, концентрували і залишок додали до фенілгідразин гідрохлориду (1,08 г, 71,50 ммоль) в ЕЮН/Н2гО (1:1, 50 мл). Перемішували реакційну суміш при 80 "С протягом ночі.
Після охолодження до кімн. темп., органічні розчинники випарили і залишок розбавили СНесСі» (30 мл) і екстрагували 1М розчином Маон (5 мл х 3). рН об'єднаних органічних шарів довели за допомогою 6 М НСІ до рН -4 і екстрагували ЕОАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Моз5ох і концентрували з отриманням продукту (0,562 г, 4495), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для С14НізМ2гОз (МАН): т/2 - 257,1. Знайдено: 257,1.
Стадія 4: М-/4-І(ІД-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5-іл|Іфеніл)- б-циклопропіл-3-оксо-2-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-карбоксамід
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 83, Стадії 5, використовуючи б-циклопропіл-3-оксо-2-феніл-2,З-дигідропіридазин-4- карбонову кислоту замість 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбонової кислоти. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСмМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для
Сз5НзМвОз (МН): т/ - 617,3. Знайдено: 617,3
Приклад 118. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл/уфеніл)-5-бромо-6-метил-2-оксо-2Н-ГП1,2'-біпіридин|-3-карбоксамід пет т, 7
Мов о и м -
НМ о с - ш-ї 7 То
Й м що
М
Х- бі
Стадія 1: 5-Бромо-6-метил-2-оксо-2Н-(1,2'-біпіридин|-3-карбонова кислота
М: Вг
Он но з
Суміш етил-5-бромо-6-метил-2-оксо-2Н-ГП1 2'-біпіридин|-З-карбоксилату (800 мг, 2,37 ммоль) (від Айіпйу Кезеагсп СпПетісаіє) у ТГФ (7,9 млумМеон (5,3 мл)вода (2,6 мл) обробили моногідратом гідроксиду літію (0,33 мл, 11,9 ммоль) при 0 "С. Перемішували реакційну суміш
Зо при кімн. темп. протягом 60 хв, концентрували і додали воду. Отриману суміш нейтралізували 12 М розчином НСІ до рН 6-7 і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту у вигляді світло-жовтого порошку (784 мг, 10095). РХМС розраховано для С12НіоВ/М2Оз (МАН): пт/: - 309,0. Знайдено: 309,0.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 5Б-бромо-6-метил-2-оксо-2Н-ГП1 2'-біпіридин|-З-карбоксамід
До суміші 5-бромо-6б-метил-2-оксо-2Н-(1,2'-біпіридин|-3-карбонової кислоти (9,0 мг, 0,03 ммоль) і 1-(4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло(|2,1-Ц(1,2,4)гриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2- метилпропан-1-ону (10 мг, 0,03 ммоль) (з Прикладу 83, Стадії 2) у ДМФА (528 мкл) додали ЕВМ (11 мкл, 0,08 ммоль) з наступним додаванням НАТИ (20 мг, 0,053 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 20 хв, відфільтрували і сирий продукт очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі
ТФК. РХМС розраховано для СззНзаВіМвОз (МН): пт/» - 669,2. Знайдено: 669,2. "Н ЯМР (500
МГц, ДМСО) б 11,69 (с, 1Н), 8,75 - 8,67 (м, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 8,17 (тд, У - 7,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,81 (д, у - 8,7 Гц, 1Н), 7,73 - 7,62 (м, ЗН), 7,46 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,55 (д, 9) - 13,6 Гц, 1Н), 4,07 (д, У - 12,2 Гц, 1Н), 3,42 (с, 1Н), 3,27 - 3,16 (м, 1Н), 2,91 (п, У - 6,7 Гц, 1Н), 2,78 -2,61 (м, 2Н), 2,16 (с, 2Н), 2,12 - 1,95 (м, 2Н), 1,58 (дд, У - 59,5, 11,1 Гц, 2Н), 1,02(т,9 -6,6 Гц, бН).
Приклад 119. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-циклопропіл-б-метил-5-(оксазол-2-іл)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід 2 ех доз
Су лидр. ни
Мне
Ки виш
М ях
Стадія 1: 1-Циклопропіл-б-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбонова кислота а «од
А
У мікрохвильову пробірку завантажили (Е/7)-3-((диметиламіно)метилен)-6б-метил-2Н-піран- 2,4(ЗН)-діон (1,92 г, 7,95 ммоль) (з Прикладу 97, Стадії 1), циклопропанамін (0,83 мл, 11,92 ммоль) і 1-ВиОМа (1,13 г, 11,76 ммоль) в ЕН (5,0 мл). Отриману суміш перемішували при 90 С протягом 18 год, охолодили до кімн. темп., концентрували і розділили між водою і СНесСі».
Водний шар підкислили 4 М розчином НОСІ і екстрагували СНеСі». Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»50О. і концентрували з отриманням продукту (1,1 г, 4295). РХМС розраховано для С1іоНі2МОз (МН): т/2 - 194,1. Знайдено: 194 1.
Стадія 2: 5-Бромо-1-циклопропіл-б-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбонова кислота о «(с
А
Суспензію 1-циклопропіл-б-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (0,83 г, 4,30 ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (6,0 мл) обробили Вгег (0,29 мл, 5,58 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 4 днів. Додаткову порцію Віг (100 мкл) додали і реакційну суміш перемішували протягом ночі, розбавили водою і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту у вигляді бежевої твердої речовини (1,0 г, 8695). РХМС розраховано для СіоНіїВІМОз (МаНус: т/2 - 272,0.
Знайдено: 272,0.
Стадія 3: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло(2,1-Щ11,2,4Ітриазин-5-іл)феніл)-
Б-бромо-1-циклопропіл-6-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-З-карбоксамід та по «-й
Од нету о
Мне
МУ їв
М А
М
Я
Суміш 1-(4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло(2,1-Ц(1,2,4гриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2- метилпропан-1-ону (278 мг, 0,74 ммоль) (з Прикладу 83, Стадії 2), 5-бромо-1-циклопропіл-б- метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбонової кислоти (200 мг, 0,74 ммоль), НАТИи (335 мг, 0,88 ммоль) і ЕВМ (0,21 мл, 1,47 ммоль) у ДМФА (5,0 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 2 год і потім безпосередньо очищали колонковою хроматографією з отриманням продукту (252 мг, 5495). РХМС розраховано для СзіНз5ВиМ7Оз (М.Н): ітп/2 - 632,2. Знайдено: 632,1.
Стадія 4: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 1-циклопропіл-б6-метил-5-(оксазол-2-іл)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід
До розчину М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5- ілуфеніл)-5-бромо-1-циклопропіл-б6-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксаміду (20 мг, 0,032 ммоль) і 2-(трибутилстаніл)оксазолу (11 мг, 0,032 ммоль) в 1,4-діоксані (2,0 мл) додали
РАЯ(РиИзР)а (7,3 мг, 6,3 мкмоль). Перемішували реакційну суміш при кип'ятінні зі зворотнім холодильником протягом ночі, охолодили до кімн. темп. і отриману суміш очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі з
ТФК. РХМС розраховано для СзаНз?МеОл4 (М.Н): т/2 - 621,3. Знайдено: 621,3.
Приклад 120. (5)-М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,А)гриазин-5- ілуфеніл)-5-(З-гідроксибут-1-ин-1-іл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід о М
Н
Мне Мих
Мах : « Зк оон
Мем о
М ді:
Зо Стадія 1: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)-
Б-бромо-2-оксо-1-феніл-1 ,2-дигідропіридин-3-карбоксамід о. їх миши А ї
Мем
М о
Суміш 1-(4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло(|2,1-4Ц(1,2,4гриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2- метилпропан-1-ону (257 мг, 0,68 ммоль) (з Прикладу 83, Стадії 2), 5-бромо-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбонової кислоти (200 мг, 0,68 ммоль), НАТИ (310 мг, 0,82 ммоль) і ЕМ 5 (0,19 мл, 1,36 ммоль) у ДМФА (5,0 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 2 год. Реакційну суміш потім очищали колонковою хроматографією з отриманням продукту (310 мг, 7095). РХМС розраховано для СззНззВиМ7Оз (М--Н)": т/2 - 654,2. Знайдено: 654,3.
Стадія 2: (5)-М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5- ілуфеніл)-5-(З-гідроксибут-1-ин-1-іл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5-бромо-2- оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід (20 мг, 0,031 ммоль) розчинили у МесМ (10 мл) з наступним додаванням (5)-бут-3-ин-2-олу (4,7 мг, 0,067 ммоль), трис(трет-бутил)/фосфіну (1,0 мл), Ра(РзР)а (3,5 мг, 3,1 мкмоль), йодиду купруму (І) (0,36 мг, 1,9 мкмоль) і ЕМ (0,019 мл, 0,14 ммоль). Отриману суміш перемішували при 70 "С протягом 16 год, охолодили до кімн. темп. і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для Сз7НзвіМ7О4 (МАН): пту/ - 644,3. Знайдено: 644,5.
Приклад 121. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл/уфеніл)-5'-флуоро-5,6-диметил-2-оксо-2Н-(1,3-біпіридин|-3-карбоксамід 2-5 М 4 м
ОА ше ни
МН ай
Бонй
М м
Як
Суміш /М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)/піроло|2,1-4П1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5- бромо-5'-флуоро-6-метил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-З-карбоксаміду (8,0 мг, 0,012 ммоль) (Приклад 101, Стадія 2) і адукту Расіх(аррі)-СНесі?» (1,0 мг, 1,2 мкмоль) в 1,4-діоксані (0,50 мл) герметично закрили у мікрохвильовій пробірці, відкачали повітря і декілька разів наповнили М?» з наступним додаванням 2,0 М диметилцинку у толуені (0,023 мл, 0,047 ммоль). Реакційну суміш нагрівали і перемішували при 90 "С протягом 1 год, охолодили до кімн. темп. і погасили лід- вода. Сирий матеріал розбавили ДМФА і очищали за допомогою препаративної РХ/МС при рн
Зо 10 (МесСМ/вода з МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХМС розраховано для СзаНзвЕМвОз (М.--Н): т/72 - 623,3. Знайдено: 623,3.
Приклад 122. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-5-(ціанометил)-6-метил-2-оксо-1-(піридин-2-іл)-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід іх чу / м-Уу он ЕМ / в:
Й й;
МН ух о є
Х КЕ
Шк й- о
У герметично закритій пробірці суміш М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1- 1(11,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл)-5-бромо-6-метил-2-оксо-2Н-Г1 2'-біпіридин|-З-карбоксаміду (10 мг, 0,02 ммоль) (Приклад 118, Стадія 2), ізоксазол-4-ілборонової кислоти (2,5 мг, 0,02 ммоль) у 1,4- діоксані (0,30 мл), М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (7,7 мкл, 0,05 ммоль) і води (60 мкл) перемішували разом до того, як додали Ра(ІВиз)»2 (3,8 мг, 7,5 мкмоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали і перемішували при 110 "С протягом 1 год, охолодили до кімн. темп., розбавили ДМФА і очищали за допомогою препаративної РХ/МС при рН 10 (МесСмМм/вода з МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХМС розраховано для Сз5НзеМеОз (МН): т/2 - 630,3. Знайдено: 630,3.
Приклад 123. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл/уфеніл)-6-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-2-оксо-2Н-(1,2'-біпіридин|-3-карбоксамід
М Ех / 3 ! нм її
Мне
МЕ їв й-й
М
М й
У герметично закритій пробірці суміш М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1- 1(11,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл)-5-бромо-6-метил-2-оксо-2Н-Г1 2'-біпіридин|-З-карбоксаміду (8,0 мг, 0,012 ммоль) (Приклад 118, Стадія 2), (1-метил-1Н-піразол-5-іл)боронової кислоти (2,3 мг, 0,02 ммоль) і ОІРЕА (4,6 мг, 0,036 ммоль) в 1,4-діоксані (200 мкл) і воді (40 мкл) перемішували разом до того, як додали Ра(ІВиз)2 (3,1 мг, 6 мкмоль). Реакційну суміш герметично закрили і потім нагрівали і перемішували при 110 "С протягом 50 хв, охолодили до кімн. темп., розбавили
ДМФА і очищали за допомогою препаративної РХ/МС при рН 10 (МеСМ/вода з МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХМС розраховано для
Сз7НзоМіоОз (МАН) пт/: - 671,3. Знайдено: 671,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 11,74 (с, 1Н), 8,74 (дд, У - 4,9,1,1 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,18 (тд, У - 7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,80 (д, У - 8,6 Гц, 25. 2Н), 7,76 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,70 - 7,63 (м, 1Н), 7,56 (д, у) - 1,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 6,42 (д, У - 1,9 Гу, 1Н), 4,54 (д, У - 11,9 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,61 (с, 1Н), 3,40 (т, - 11,9 Гц, 1Н), 3,25 - 3,12 (м, 1Н), 2,91 (п, У - 6,68 Гц, 1Н), 2,75 - 2,60 (м, 1Н), 2,16 - 1,97 (м, 1Н), 1,687 (с, ЗН), 1,81 - 1,73 (м, 1Н), 1,51 (д, У - 13,9 Гц, 2Н), 1,02 (т, У - 6,6 Гц, 6Н).
Зо Приклад 124. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-
ілуфеніл)-5-хлоро-6-метил-2-оксо-2Н-(1,2'-біпіридин|-3-карбоксамід
МУ рі
ІФ) ст не (9)
МН» мит їв й
М
М й
У мікрохвильову пробірку додали М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1- 1(11,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл)-5-бромо-6-метил-2-оксо-2Н-Г1 2'-біпіридин|-З-карбоксамід (8,0 мг, 0,01 ммоль) (Приклад 118, Стадія 2) і хлорид нікелю (ІЇ) (1,4 мг, 0,02 ммоль) у ДМФА (0,40 мл).
Пробірку герметично закрили і реакційну суміш перемішували при 180 "С у мікрохвильовому реакторі протягом 30 хв, охолодили до кімн. темп. і очищали за допомогою препаративної
РХ/МС при рН 10 (МесСм/вода з МН.АОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХМС розраховано для СззНзаСІМвОз (М--НУ: пту/ - 625,2. Знайдено: 625,2.
Приклад 125. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл/уфеніл)-6-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-2-оксо-2Н-(1,2'-біпіридин|-3-карбоксамід яЕтХ
Ку ши що ту й
Ос М І до»
МН. я ваш (З -М і б
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 123, використовуючи 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол замість (1-метил-1Н-піразол-5-іл)боронової кислоти. Цю сполуку очищали за допомогою препаративної РХ/МС при рН 10 (МеСмМм/вода з МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХМС розраховано для Сз7НзоМіосОз (Ма-Ну: т/2 - 671,3.
Знайдено: 671,3.
Приклад 126. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл/уфеніл)-6-метил-5-(оксазол-2-іл)-2-оксо-2Н-ГП 2'-біпіридин|-3-карбоксамід мк
ОМ я М
ЕТ З
- і мя їі
М ї
ЩЕ а
До суміші М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-Ч4И1,2,4Ігриазин-5-іл)феніл)-
Б-бромо-6-метил-2-оксо-2Н-ГП 2'-біпіридин|-З-карбоксаміду (10 мг, 0,02 ммоль) (Приклад 118,
Стадія 2) і РА(РАзР)»а (3,5 мг, 3,0 мкмоль) у толуені (0,30 мл) додали 2-(трибутилстаніл)оксазол (10,7 мг, 0,03 ммоль). Реакційну суміш герметично закрили у мікрохвильовій пробірці, вакуумували і знову декілька разів наповнили М» і потім нагрівали і перемішували при 120 С протягом 22 год. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., концентрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі
ТФК. РХМС розраховано для СзвНзвМеОа4 (МАН): т/7 - 658,3. Знайдено: 658,3.
Приклад 127. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл/уфеніл)-5-(дифлуорометил)-6-метил-2-оксо-2Н-(1,2'-біпіридин|-3-карбоксамід т,
К й и 5 Е
А
Орні Е ни
Мн у їш п-й
М х
З
М
Х- а
Стадія 1: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- б-метил-2-оксо-5-вінил-2Н-(1,2'-біпіридин|-3-карбоксамід пЕ м ,М к-т
Осі і: т
Й о
З г вав вий ок й-ї ої
Суміш /М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)/піроло|2,1-4П1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5- бромо-6б-метил-2-оксо-2Н-Г1,2'-біпіридин|-3-карбоксаміду (40 мг, 0,06 ммоль) (Приклад 118,
Стадія 2), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (13,8 мг, 0,09 ммоль), МагбОз (20,9 мг, 0,20 ммоль) і П1,1"-біс(іди-циклогексилфосфіно)фероцен|дихлоропаладію (І) (4,5 мг, 6,0 мкмоль) у трет-бутиловому спирті (0,19 мл) і воді (0,07 мл) дегазували азотом і потім перемішували і нагрівали при 115 "С протягом 2 год. Отриману суміш охолодили до кімн. темп., розбавили ЕТОАс, промивали насиченим розчином МанНсСоОз, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма25О., концентрували і очищали колонковою хроматографією (від О до 1595 МеОН в ЕАс) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком (27,9 мг, 7695). РХМС розраховано для Сз5Нз7МвОз (МАН): т/2 - 617,3. Знайдено: 617,3.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)-
Б-форміл-6-метил-2-оксо-2Н-П 2'-біпіридин|-З-карбоксамід я о ни о мно
МЕ й им
М г
До розчину М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5- іл/уфеніл)-6-метил-2-оксо-5-вініл-2Н-(1,2'-біпіридин|-3-карбоксаміду (20,0 мг, 0,032 ммоль) у ТГф (0,37 мл) додали О50х у воді (4 95 мас.) (0,06 мл, 9,7 мкмоль) і перйодат натрію (32,6 мг, 0,15 ммоль) у воді (0,03 мл). Перемішували реакційну суміш при 70 "С протягом 1 год, охолодили до кімн. темп., відфільтрували через шар целіту, промили ТГФ, концентрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС при рН 10 (МесСм/вода з МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (6,5 мг, 31 90). РХМС розраховано для
СзаНз5МевОа (МАН): т/л - 619,3. Знайдено: 619,3.
Стадія 3: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)-
Б-(дифлуорометил)-6-метил-2-оксо-2Н-Г 2'-біпіридин|-3-карбоксамід
До розчину М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5- ілуфеніл)-5-форміл-б-метил-2-оксо-2Н-(1,2'-біпіридин|-3-карбоксаміду (8,0 мг, 0,01 ммоль) у ТГф
(0,16 мл) при 0 "С повільно додавали трифлуорид (діетиламіно)сульфуру (САЗТ) (0,034 мл, 0,259 ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали до кімн. темп. і перемішували при кімн. темп. протягом 21 год, розбавили ДМФА і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСмМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для
СзаНзбР28МвОз (МаН): т/2 -641,3. Знайдено: 641,3.
Приклад 128. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-ізопропіл-4-оксо-5-(піридин-3-іл)-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід - М,
У,
Ша нм я
Мне
КА
М
М ях
Стадія 1: Метил-5-бромо-1-ізопропіл-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксилат о в -Вг
Ж
Суміш метил-5-бромо-4-оксо-1,4-дигідропіридин-З-карбоксилату (151 мг, 0,65 ммоль) і
С52бОз (420 мг, 1,3 ммоль) у ДМФА (3 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 15 хв і потім додали ізопропілйодид (0,16 мл,1,6 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 11 днів, розбавили ЕІОАс, відфільтрували через целіт, концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 10095 ЕОАс у суміші гексанів, потім від 095 до 1095 метанол у СНоСі») з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком (103 мг, 5895). РХМС розраховано для СіоНізВІ'МОз (М--НУ: т/7 - 274,0. Знайдено: 2741.
Стадія 2: 5-Бромо-1-ізопропіл-4-оксо-1 «4-дигідропіридин-3-карбонова кислота «ор
М шт
До розчину метил-5-бромо-1-ізопропіл-4-оксо-1,4-дигідропіридин-З-карбоксилату (103 мг, 0,376 ммоль) в Меон (2 мл) додали З М Маон (0,2 мл) і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 4 год, підкислили 1 М НСІ, розбавили насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували ЕІАс. Об'єднані органічні шари сушили над Маг505 і концентрували з отриманням сирого продукту у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком, яку використовували безпосередньо на наступній стадії (97 мг, 99965). РХМС розраховано для
СоНі ВМО» (Ман): т/2 - 260,0. Знайдено: 260,0.
Коо)
Стадія З: трет-Бутил-4-(4-аміно-5-(4-(5-бромо-1-ізопропіл-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3- карбоксамідо)феніл)піроло/1,2-ЧИ1,2,4)гриазин-7-іл)піперидин-1-карбоксилат
Ве -К лк нм
ОО ух м й, и (З й
М ото,
КК
Розчин 5-бромо-1-ізопропіл-4-оксо-1,4-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (83 мг, 0,319 ммоль) і НАТИи (146 мг, 0,383 ммоль) у ДМФА (2 мл) обробили ОПІРЕА (0,11 мл, 0,638 ммоль). Цю суміш потім додали через канюлю до розчину трет-бутил-4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло|1,2- 1(11,2,4)гриазин-7-іл)піперидин-1-карбоксилату (130 мг, 0,319 ммоль) (Приклад 107, Стадія 4) у
ДМФА (1 мл). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 40 хв, розбавили водою і двічі екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О», концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 1095 Ес у суміші гексанів, потім від 095 до 1095 МеОнН у СНесСіг) з отриманням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (208 мг, 10095). РХМС розраховано для
СзіНз?ВИМ?О54 (МаН): т/2 - 650,2. Знайдено: 650,2.
Стадія 4: трет-Бутил-4-(4-аміно-5-(4-(1-ізопропіл-4-оксо-5-(піридин-3-іл)-1,4-дигідропіридин-
З-карбоксамідо)феніл)піроло|1,2-4И1,2,4Ігриазин-7-іл)/піперидин-1-карбоксилат
М
4 ох
Кк о
Мо
Мт бом 4 з 0 о
Ко
Суміш трет-бутил-4-(4-аміно-5-(4-(5-бромо-1-ізопропіл-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3- карбоксамідо)феніл)піроло|1,2-ЦИ1,2,гриазин-7-ілупіперидин-іІ-карбоксилату (76 мг, 0,117 ммоль), піридин-З3-ілборонової кислоти (17,2 мг, 0,140 ммоль), ХРПпо5-Ра-с2 (9,2 мг, 0,012 ммоль) і триосновного фосфату калію (62 мг, 0,292 ммоль) в 1,4-діоксан/вода (5:1, 2,4 мл) дегазували азотом і потім нагрівали і перемішували при 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., розбавили ЕОАс, сушили над Маг50О», відфільтрували через целіт, концентрували і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 10095 ЕІОАсС у суміші гексанів, потім від 095 до 1095 МеОнН у СНесСіг) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком (60 мг, 7995). РХМС розраховано для СзвНиаМаеО4 (МаН): т/2 - 649,3.
Знайдено: 649,3.
Стадія 5: М-(4-(4-Аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло|1,2-111,2,4)триазин-5-іл)уфеніл)-1-ізопропіл-4- оксо-5-(піридин-3-іл)-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід і хе
Го; Ш н- н о
МН» фо, з
М нн
Суспензію трет-бутил-4-(4-аміно-5-(4-(1-ізопропіл-4-оксо-5-(піридин-3-іл)-1,4-дигідропіридин-
З-карбоксамідо)феніл)піроло|1,2-411,2,4Ігриазин-7-іл)упіперидин-1-карбоксилату (60 мг, 0,092 ммоль) у СНеоСі» (1 мл) обробили 4 М НСІ в 1,4-діоксані (1 мл). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 2 год і концентрували з отриманням світло-жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для СзіНззМавО2 (МАН) т/2 - 549,3. Знайдено: 549,3.
Стадія 6: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 1-ізопропіл-4-оксо-5-(піридин-3-іл)-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід
Суміш М-(4-(4-аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло|1,2-(1,2,4)триазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл-4- оксо-5-(піридин-3-іл)-1,4-дигідропіридин-З-карбоксаміду (20 мг, 0,036 ммоль) і ЕїзМ (0,030 мл, 0,215 ммоль) у СНоСі» (1 мл) по краплях обробили 60 мкл 1095 (об./06.) розчину ізобутирилхлориду в СНоСі». Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 40 хв, погасили насиченим розчином Мансоз і тричі екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Маг505, концентрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСмМм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком (15 мг у вигляді солі ТФК). РХМС розраховано для Сз5НзоМвОз (МАН): т/2 - 619,3.
Знайдено: 619,3.
Приклад 129. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-5-(5-флуоропіридин-3-іл)-1-ізопропіл-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід с-м в- й ни
Мн
Ме
Б м-й
М
М с
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 128, використовуючи З-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридин замість піридин-3-ілборонової кислоти на Стадії 4. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК.
РХМС розраховано для Сз5НзвЕМвОз (М.Н): ітп/2 - 637,3. Знайдено: 637,3.
Зо Приклад 130. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл/уфеніл)-5-бромо-6-метил-2-оксо-2Н-(1,3-біпіридин|-3З-карбоксамід
ТУ
Му хн- їй зу
НМ та г
Кі ши
Гей ос
М з що о що
Стадія 1: 5-Бромо-6-метил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-3-карбонова кислота т, ма ; ду»
Ох ст / нот
Суміш етил-5-бромо-6-метил-2-оксо-2Н-(1,3-біпіридин|-З-карбоксилату (570 мг, 1,69 ммоль) (від Айіпйу Кезеагоп Спетіса!5) і моногідрату ГІОН (355 мг, 8,45 ммоль) у МеОнН (12 мл) і воді (2,0 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 2 год і випарили МеонН. До залишку додали воду і отриману суміш зробили слабкокислою шляхом додавання 1 М НСЇ, що викликало випадіння осаду. Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту у вигляді рожевої твердої речовини (333 мг, 6495). РХМС розраховано для
Сі2НіоВиИМ2Оз (МАН): т/2 - 309,0. Знайдено: 309,0.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 5Б-бромо-6-метил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-З-карбоксамід
До суміші /1-(4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло(2,1-ЧИ1,2,4)гриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2- метилпропан-1-ону (150 мг, 0,396 ммоль) (Приклад 83, Стадія 2) і 5-бромо-6-метил-2-оксо-2Н-
П1,9-біпіридин|-3-карбонової кислоти (123 мг, 0,396 ммоль) у ДМФА (3,0 мл) додали ЕїзМ (0,083 мл, 0,594 ммоль) з наступним додаванням НАТИ (181 мг, 0,476 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом З год, додали воду і перемішували протягом додаткових 15 хв. Збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту (250 мг, 9495). Порцію цього матеріалу додатково очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК.
РХМС розраховано для СззНзаВіМвОз (МН): т/2 - 669,2. Знайдено: 669,2. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО) б 11,70 (с, 1Н), 8,75 (дд, у) - 4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,67 (д, У - 2,2 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,97 (ддд, У - 8,1, 2,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,68 (дд, У - 7,9, 4,6 Гц, 1Н), 7,45 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,53 (д, У - 12,8 Гц, 1Н), 4,06 (д, У - 13,3 Гу, 1Н), 3,49 - 3,32 (м, 1Н), 3,19 (т, У - 11,68 Гу, 1Н), 2,98 - 2,79 (м, 1Н), 2,68 (т, У - 11,5 Гц, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 2,11 - 1,93 (м, 2Н), 1,56 (дд, у) - 59,6, 10,9 Гц, 2Н), 1,00 (т, У - 6,8 Гц, 6Н).
Приклад 131. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-
Зо ілуфеніл)-5-хлоро-6-метил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-3-карбоксамід
З до» (о; рез ние з м сти о д-й
М
М ях
Суміш /М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)/піроло|2,1-4П1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5- бромо-6б-метил-2-оксо-2Н-|1,3-біпіридин|-3-карбоксаміду (30 мг, 0,045 ммоль) (Приклад 130,
Стадія 2) і хлориду купруму (І) (13,3 мг, 0,134 ммоль) у ДМФА (0,5 мл) нагрівали і перемішували при 170 "С у мікрохвильовому реакторі протягом 12 хв. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., відфільтрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з
ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СззНзаСІМвОз (М--НУ": т/7 - 625,2. Знайдено: 625,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 6 11,73 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,98 (ддд, ) - 8,1, 2,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,69 (дд, у - 8,0, 4,68 Гц, 1Н), 7,47 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 4,53 (д, у - 11,8 Гц, 1Н), 4,06 (д, у - 12,9 Гу, 1Н), 3,41 (тт, у - 11,8, 3,5 Гц, 1Н), 3,20 (т, У - 12,7 Гц, 1Н), 2,89 (гепт, у) - 6,8 Гц, 1Н), 2,68 (т, 9 - 11,9 Гу, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 2,01 (дд, У - 29,4, 12,3 Гц, 2Н), 1,57 (дд, у - 73,5, 9,4 Гц, 2Н), 1,01 (д, У - 6,9 Гц, 6Н).
Приклад 132. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-5,6-диметил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-3-карбоксамід
М о я нм о
МН
Ме
Б -
М
М ск
До суміші М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-Ч4И1,2,4Ігриазин-5-іл)феніл)-
Б-бромо-6-метил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-3-карбоксаміду (30 мг, 0,045 ммоль) (Приклад 130,
Стадія 2) і адукту Расізх(аррі)-СНесСі» (0,9 мг, 1,1 мкмоль) в 1,4-діоксані (0,50 мл) по краплях додали 2,0 М диметилцинк у толуені (0,086 мл, 0,172 ммоль) в атмосфері М». Отриману суміш перемішували при 90 "С протягом ночі, охолодили до кімн. темп., відфільтрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесМм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзаНз7МавОз (М.--Н)": т/7 - 605,3. Знайдено: 605,3.
Приклад 133. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл/уфеніл)-6-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксо-2Н-|(1,3'-біпіридин|-3-карбоксамід чо й о о шо ни
МН. мя л-й
М
М й
У герметично закритій посудині суміш //М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4- іл)упіроло|2,1-Ч4И1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5-бромо-6-метил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-3- карбоксаміду (20 мг, 0,030 ммоль) (Приклад 130, Стадія 2), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 5 діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (12,4 мг, 0,060 ммоль), ХРпо5 Ра 2 (2,4 мг, 3,0 мкмоль) і триосновного фосфату калію (19,0 мг, 0,090 ммоль) в 1,4-діоксані (0,40 мл)/вода (0,07 мл) перемішували при 90 "С в атмосфері М2 протягом ночі. Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп., відфільтрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСмМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для
Сз7НзеМіоОз (МАН): т/2 - 671,3. Знайдено: 671,4.
Приклад 134. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл/уфеніл)-6-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-2-оксо-2Н-|(1,3'-біпіридин|-3-карбоксамід т,
МУ у - в / іш -М
Оті їз і що
Ї У шва
У
- ке
У с-м о
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 133, використовуючи 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол замість /1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для Сз7НзеМіоОз (Ма-Нус т/2 - 671,3. Знайдено: 671,4.
Приклад 135. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл/уфеніл)-6-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-2-оксо-2Н-|(1,3'-біпіридин|-3-карбоксамід
М хх Що ну,
Мне я
ГАЗ їв і-й
М
Як
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 133, використовуючи 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол замість /1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для Сз7НзеМіоОз (Ма-Нус т/2 - 671,3. Знайдено: 671,4.
Приклад 136. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-5-бромо-6-(метоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
О
ІФ
Ме Ве
ОХ ше й го) ще
М іш т-й
М
Шк г
Стадія 1: Етил-5-бромо-6-(бромометил)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксилат
Оу
МУ -ву
Ом ше
Го
До суміші етил-5-бромо-6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату (310 мг, 0,92 ммоль) (від Айіпйу Кезеагсп Спетіса!5) і МВ5 (197 мг, 1,11 ммоль) у тетрахлорометан (6,0 мл)/хлороформ (2,5 мл) додали 2,2'-азо-біс-ізобутиронітрил (15,1 мг, 0,092 ммоль). Отриману суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотнім холодильником протягом 6 год, охолодили до кімн. темп. і концентрували. Отриманий матеріал очищали колонковою хроматографією (від 20965 до 7095 ЕОАсС у суміші гексанів) з отриманням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (234 мг, 6195). РХМС розраховано для С15Н14Вг2МОз (МаН): пт/; - 413,9. Знайдено: 414,0.
Стадія 2: 5-Бромо-6-(метоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбонова кислота ше о
М вт она я но я
Суміш етил-5-бромо-6-(бромометил)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату (100 мг, 0,24 ммоль) і моногідрату СОН (50,5 мг, 1,21 ммоль) у Меон (4 мл) Її воді (0,7 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 1 год і випарили МеоН. До залишку додали воду і отриману суміш зробили слабкокислою шляхом додавання 1 М НСІЇЇ, що викликало випадіння твердої речовини у осад. Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (79 мг, 9795). РХМС розраховано для С14НізВІ'МО»х (М.Н): пт/: - 338,0. Знайдено: 338,0.
Стадія З: трет-Бутил-4-(4-аміно-5-(4-(5-бромо-6-(метоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксамідо)феніл)піроло|1,2-4Ц(1,2,4|)гриазин-7-іл)/піперидин-1-карбоксилат
Оге в)
МО -ВЕ
КІ сл ни
МН» мя й їх
М і ва
До розчину трет-бутил-4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло|2,1-Я01,2,4)гриазин-7-іл)піперидин- 1-карбоксилату (95,0 мг, 0,23 ммоль) (Приклад 107, Стадія 4), 5-бромо-6-(метоксиметил)-2-оксо- 1-феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (79 мг, 0,23 ммоль) і ЕЇ28ЗМ (0,049 мл, 0,349 ммоль) у ДМФА (1,2 мл) додали НАТИ (106 мг, 0,28 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 2 год, додали воду і перемішували протягом додаткових 10 хв. Збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (156 мг, 9290). РХМС розраховано для Сзе6НзоВі/М?7О5 (МАН) т/2 - 728,2. Знайдено: 728,4.
Стадія 4: М-(4-(4-Аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло(|2,1-Я0И1,2,Агриазин-5-іл)уфеніл)-5-бромо-6- (метоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду дигідрохлорид ще / ї Н (о)
М й й
Орг ва ять й Б НО
Мне Урні НС
Я
І; и о ї
До розчину трет-бутил-4-(4-аміно-5-(4-(5-бромо-6-(метоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксамідо)феніл)піроло|2,1-4(1,2,4|гриазин-7-іл)/піперидин-1-карбоксилату (54 мг, 0,074 ммоль) у СНоСіг (400 мкл) додали 4 М НСІ в 1,4-діоксані (148 мкл, 0,59 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 2 год, концентрували і сушили з отриманням продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії (50 мг, 96965).
РХМС розраховано для СзіНзіВ/М7Оз (М--НУ: пту/ - 628,2. Знайдено: 628,3.
Стадія 5: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)-
Б-бромо-6-(метоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
До суміші М-(4-(4-аміно-7-(піперидин-4-іл)піроло|2,1-411,2,4|Ігриазин-5-ілуфеніл)-5-бромо-6- (метоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксаміду дигідрохлориду (20,0 мг, 0,029 ммоль) і ЕвМ (0,020 мл, 0,14 ммоль) у СНесСіг (0,40 мл) додали ізобутирилхлорид (3,1 мкл, 0,030 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі, концентрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для Сз5Нз7ВІМ7О4 (МаН): т/2 - 698,2.
Знайдено: 698,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,82 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,80 (д, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,63 - 7,53 (м, ЗН), 7,45 (д, у - 8,6 Гц, 2Н), 7,40 (д, У - 6,68 Гц, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 4,53 (д, У - 12,7 Гц, 1Н), 4,14 (с, 2Н), 4,05 (д, у) - 13,8 Гц, 1Н), 3,40 (т, У - 11,68 Гц, 1Н), 3,18 (д, У - 12,9
Гц, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,94 - 2,81 (м, 1Н), 2,68 (т, У - 12,7 Гц, 1Н), 2,10 - 1,95 (м, 2Н), 1,56 (дд, у) - 60,6, 9,7 Гц, 2Н), 1,01 (д, У - 6,6 Гц, 6Н).
Приклад 137. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-5-ціано-6-(етоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід
СО о
Му асм о што
НМ о
МН» мя іш ий
М
М
Як
Стадія 1: 5-Бромо-6-(етоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбонова кислота
С о о сте но о
Суміш етил-5-бромо-6-(бромометил)-2-оксо-1-феніл-1, 2-дигідропіридин-3З-карбоксилату (40 мг, 0,10 ммоль) (Приклад 136, Стадія 1) і моногідрату ГІОН (22 мг, 0,52 ммоль) в ЕН (1,2 мл) і воді (0,2 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 2 год і випарили ЕН. До залишку додали 5 воду і отриману суміш зробили слабкокислою шляхом додавання 1 М НСЇ, що викликало випадіння твердої речовини у осад. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (25 мг, 6995). РХМС розраховано для С15НІБВІМО»Х (МАН): пту/ - 352,0. Знайдено: 352,0.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)-
Б-бромо-6-(етоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
С о іо о с ни о сі
М'яч
Б й
М
І ях
До суміші /1-(4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло(2,1-ЧИ1,2,4)гриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2- метилпропан-1-ону (26 мг, 0,069 ммоль) (Приклад 83, Стадія 2) і 5-бромо-6-(етоксиметил)-2- оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти (24 мг, 0,069 ммоль) у ДМФА (0,40 мл) додали ЕМ (0,014 мл, 0,10 ммоль) з наступним додаванням НАТО (31 мг, 0,082 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 90 хв, додали воду і перемішували протягом додаткових 10 хв. Збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (47 мг, 96905).
РХМС розраховано для СзвНзоВі/ М7О4 (МАН): т/: - 712,2. Знайдено: 712,2.
Стадія 3: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)-
Б-ціано-6-(етоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксамід
Суміш /М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)/піроло|2,1-4П1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5- бромо-6-(етоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксаміду (18,0 мг, 0,025 ммоль), РаЯ(ОАсС)»2 (0,23 мг, 1,0 мкмоль), ХапіРйоз5 (1,2 мг, 2,02 мкмоль), ціаніду цинку (3,0 мг, 0,025 ммоль) і ТМЕДА (1,1 мкл, 7,6 мкмоль) у ДМФА (0,50 мл) дегазували М?» і потім нагрівали і перемішували при 160 "С протягом 10 хв у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., відфільтрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної
РХ/МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для
Сз7НзоМвОа (МАН): т/2 - 659,3. Знайдено: 659,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,40 (с, 1Н), 8,65
Зо (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,81 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,68 - 7,52 (м, ЗН), 7,50 - 7,38 (м, 4Н), 6,67 (с, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,04 (с, 1Н), 3,40 (т, У - 11,7 Гц, 1Н), 3,31 - 3,12 (м, ЗН), 2,95 - 2,82 (м, 1Н), 2,65 (д, У - 26,7 Гц, 1Н), 2,12 - 1,94 (м, 2Н), 1,76 - 1,38 (м, 2Н), 1,13 - 0,88 (м, 9Н).
Приклад 138. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл)уфеніл)-3-(1,4-диметил-1Н-піразол-3-іл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід я Но
М. "ще штх Шано с МН ИМ о ї
А хх М. г
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 87, використовуючи 1,4-диметил-1Н-піразол-З-амін замість 1-метил-1Н-піразол-4- аміну. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзаНиМіоОлх (МАН т/2 - 653,3. Знайдено: 653,5.
Приклад 139. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-циклопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід й з
М-У о ох У М т й я
Ох мли, и
Ик о п /- й і М
Ноя -
Стадія 1: Діетил-2-(циклопропіламіно)метилен)малонат о а сер
До розчину дієтил-2-(етоксиметилен)малонату (2,16 г, 10,0 ммоль) у МесМ (20 мл) додали циклопропіламін (0,70 мл, 10,1 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом ночі, потім при 80 "С протягом 1 год, охолодили до кімн. темп. і концентрували з отриманням сирого продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для С1и1НівМО»Х (МАН): пту/ - 228,1. Знайдено: 228,1.
Стадія 2: Етил-1-циклопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат дн во
Жах т Ж у
Суміш діетил-2-«(циклопропіламінодметиленумалонату (0,45 г, 2,00 ммоль) «і ізоціанатобензену (0,476 г, 4,00 ммоль) у піридині (0,97 мл) нагрівали і перемішували при 170 С протягом З год, охолодили до кімн. темп. і очищали колонковою хроматографією (від 095 до 10905 мМеон у СНоСіІ2) з отриманням продукту (0,336 г, 56965). РХМС розраховано для Сі6Ні7М2О4 (МАН): т/2 - 301,1. Знайдено: 301,2.
Стадія 3: 1-Циклопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота 9; я
ХК но ї ї
А й
Суміш етил-1-циклопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату (0,336 г, 1,12 ммоль) у 4,0 М НСЇ в 1,4-діоксані (2,24 мл, 8,95 ммоль) і воді (0,56 мл)
Зо перемішували при 80 "С протягом З год, охолодили до кімн. темп. і концентрували з отриманням сирого продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для С14НізМ2гОз (МН): т/2 - 273,1. Знайдено: 273,1.
Стадія 4: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 1-циклопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
До суміші 1-циклопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти (0,014 г, 0,050 ммоль) і НАТИ (0,021 г, 0,055 ммоль) у ДМФА (1 мл) додали 1-(4-(4- аміно-5-(4-амінофеніл)піроло(2,1-(1,2,4гриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2-метилпропан-1-он (0,019 г, 0,050 ммоль) (Приклад 83, Стадія 2) і Е8М (0,021 мл, 0,150 ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 2 год, розбавили Мен, за допомогою ТФК довели до рН 2 і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для Сз5Нз?МеО4 (МАН): пт/; - 633,3. Знайдено: 633,3.
Приклад 140. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-циклопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-З3-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід «З у і
Мк тя оч У Г М на
М що Ж Її
НМ- й й Уж а с ша о и шк
На -щ-
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 139, використовуючи 3-ізоціанатопіридин замість ізоціанатобензену на Стадії 2. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзаНзеМеО4 (МАН): т/2 - 634,3. Знайдено: 634,3.
Приклад 141. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-циклопропіл-2'-метил-4"-оксо-1",4"-дигідро-(2,3'-біпіридині|-5'-карбоксамід ча ета
НЯ,
МН»
Мт їв ж-й
М
М , я
Стадія 1: 3-(Диметиламіно)метилен)-6б-метил-2Н-піран-2,4(ЗН)-діон о ва . о (о)
До розчину б-метил-2Н-піран-2,4(ЗН)-діону (11,5 г, 91 ммоль) у толуені (30 мл) додали диметилацеталь М,М-диметилформаміду (13,1 мл, 98 ммоль). Потім реакційну суміш
Зо перемішували протягом ночі і концентрували з отриманням сирого продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС розраховано для СеНі25МОз (МАН): т/2 182,1. Знайдено: 182,3.
Стадія 2: 1-Циклопропіл-б-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбонова кислота о
А
Суміш 3-((диметиламіно)метилен)-6-метил-2Н-піран-2,4(ЗН)-діону (1,92 г, 7,95 ммоль), циклопропанаміну (0,83 мл, 11,9 ммоль) і трет-бутоксиду натрію (1,13 г, 11,8 ммоль) в ЕН (5,0 мл) нагрівали і перемішували при 90 "С протягом 18 год, охолодили до кімн. темп., концентрували і обробили водою і СНоСі». Водний розчин підкислили 4 М НСЇІ і екстрагували
СНеСі2. Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25О.4 і концентрували з отриманням бажаного продукту (1,1 г, 4295).
РХМС розраховано для СтіоНі2МОз (М--Н)У: пу/ - 194,1. Знайдено: 194,3.
Стадія 3: 5-Бромо-1-циклопропіл-б-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбонова кислота
ІЙ о
Суспензію 1-циклопропіл-б-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (0,83 г, 4,30 ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (6,0 мл) обробили Вго» (0,29 мл, 5,58 ммоль).
Перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 4 год, додали додаткову порцію Вг2 (100 мкл) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавили водою і збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту у вигляді бежевої твердої речовини (1,0 г, вихід 8695). РХМС розраховано для Соні ВІіМОз (М--НУ: т/2 - 272,0. Знайдено: 272,2.
Стадія 4: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)-
Б-бромо-1-циклопропіл-б6-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід
Ве о шт нія о
МН» їз ее я їв с-Й
М
М
Я
Суміш 1-(4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло(|2,1-4Ц(1,2,4гриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2- метилпропан-1-ону (278 мг, 0,735 ммоль) (Приклад 83, Стадія 2), 5-бромо-1-циклопропіл-б- метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (200 мг, 0,735 ммоль), НАТО (335 мг, 0,882 ммоль) і Еї8зМ (0,21 мл, 1,47 ммоль) у ДМФА (5,0 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 2 год і потім очищали колонковою хроматографією з отриманням продукту (252 мг, 54
Ко) до). РХМС розраховано для СзіНа5ВІ/ М7Оз (МАН): т/: - 632,2. Знайдено: 632,3.
Стадія 5: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піролоЇ2,1-ЯИ1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 1-циклопропіл-2'-метил-4"-оксо-1',4"-дигідро-(2,3'-біпіридин|-5'-карбоксамід
До розчину М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5- ілуфеніл)-5-бромо-1-циклопропіл-б6-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-З-карбоксаміду (20,0 мг,
0,032 ммоль) і 2-(трибутилстаніл)піридину (11,3 мг, 0,032 ммоль) в 1,4-діоксані (2,0 мл) додали
РАЯ(РиИзР)а (7,3 мг, 6,3 мкмоль). Реакційну суміш нагрівали і перемішували при кип'ятінні зі зворотнім холодильником протягом ночі, охолодили до кімн. темп. і отриману суміш очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзеНзоМавОз (МН): т/7 - 631,3. Знайдено: 631,1. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 13,0-11,8 (м, 1Н); 8,95 (м, 1Н); 8,71 (с, 1Н); 8,45 (м, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 7,95-7,80 (м, 4Н); 7,50 (м, 2Н); 6,85 (м, 1Н); 4,60 (м, 1Н); 4,10 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 3,41 (м, 1Н); 3,25 (м, 1Н); 2,85 (м, 1Н); 2,65 (м, 1Н); 2,41 (с, ЗН); 2,1-1,9 (м, 2Н); 1,7-1,4 (м, 2Н); 1,3-1,1 (м, 4Н); 1,0 (м, 6Н).
Приклад 142. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-циклопропіл-2,2'-диметил-4-оксо-1,4-дигідро-ІЗ,3'-біпіридин|-5-карбоксамід о ре пох м-
Одже нм в)
МН
КУ
Би
Як
До розчину (2-метилпіридин-3-іл)боронової кислоти (4,3 мг, 0,032 ммоль) і М-(4-(4-аміно-7-(1- ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|(1,2-ПИ1,2,4)триазин-5-ілуфеніл)-5-бромо-1-циклопропіл-б-метил- 4-оксо-1,4-дигідропіридин-З-карбоксаміду (20,0 мг, 0,032 ммоль) (Приклад 141, Стадія 4) в 1,4- діоксані (2,0 мл) і воді (0,2 мл) додали КгСОз (26,0 мг, 0,188 ммоль) і Ра(РІзР)а (10,1 мг, 8,7 мкмоль). Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотнім холодильником і перемішували протягом 12 год, охолодили до кімн. темп. і очищали при рН 2 за допомогою препаративної
РХ/МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для
Сз7Наи МвОз (МАН): т/ - 645,3. Знайдено: 645,1.
Приклад 143. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піримідин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід
Щі М дв
М
(ФІ што ве ге)
Ма
МУ що
Бе
М с
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 87, використовуючи піримідин-2-амін замість 1-метил-1 Н-піразол-4-аміну на Стадії 1.
Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСмМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СззНз7МіоО4 (МаАНуУ: т/2 - 637,3. Знайдено: 637,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10,68 (с, 1Н), 9,08 (д, У - 4,9 Гц, 2Н), 8,73 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,84 - 7,72 (м, ЗН), 7,46 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,76 (п, У - 6,7 Гц, 1Н), 4,59 - 4,49 (м, 1Н), 4,12 - 4,01 (м, 1Н), 3,49 - 3,34 (м, 1Н), 3,27 - 3,14 (м, 1Н),2,90(п,97 -6,7 Гц, 1Н), 2,76 - 2,61 (м, 1Н), 2,11 - 1,94 (м, 2Н), 1,72 - 1,49 (м, 2Н), 1,45 (д, У - 6,68 Гц, 6Н), 1,01 (с, бН).
Приклад 144. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5-
ілуфеніл)-1-циклопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксамід м-Х шу ва нм хе
Мне
МЕ
Їж -й
М
М с
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 139, використовуючи 2-ізоціанатопіридин замість ізоціанатобензену на Стадії 2. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзаНзеМеО4 (МАН): т/2 - 634,3. Знайдено: 634,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,81 (с, 1Н), 8,64 (ддд, У - 4,9, 1,9, 0,68 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,13 - 8,00 (м, 2Н), 7,83 - 7,74 (м, 2Н), 7,56 (ддд, у) - 7,5, 4,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,52 (дт,. - 8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,49 - 7,41 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 4,54 (д, у) - 12,2 Гц, 1Н), 4,07 (д, У - 12,8
Гц, 1Н), 3,41 (тт, у - 11,8, 3,6 Гц, 1Н), 3,34 - 3,28 (м, 1Н), 3,20 (т, У - 12,3 Гц, 1Н), 2,90 (п, 9 - 6,7
Гц, 1Н), 2,69 (т, У - 12,0 Гц, 1Н), 2,02 (дд, У - 30,8, 12,2 Гц, 2Н), 1,67 - 1,47 (м, 2Н), 1,17 - 0,84 (м, 1ОН).
Приклад 145. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- іл)/уфеніл)-3-(5-флуоропіридин-2-іл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід г. що М ач
Ос
С о мно
І -й м -
М ях
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 87, використовуючи 5-флуоропіридин-2-амін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на
Стадії 1. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (Месм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзаНз7ЕМеО4 (МН) т/г2 - 654,3. Знайдено: 654,3.
Приклад 146. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-ізопропіл-4-оксо-5-(піридин-2-іл)-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід ха о т А не о
МН
МУ їв й
М
Як
Стадія 1: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)-
Б-бромо-1-ізопропіл-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід
Вг , ра / М у що ни (8.
С пе: до! те і «м-2
М
СУ
7 ге
До суміші /1-(4-(4-аміно-5-(4-амінофеніл)піроло(2,1-ЧИ1,2,4)гриазин-7-іл)піперидин-1-іл)-2- метилпропан-1-ону (200 мг, 0,53 ммоль) (Приклад 83, Стадія 2) і 5-бромо-1-ізопропіл-4-оксо-1,4- дигідропіридин-3-карбонової кислоти (137 мг, 0,53 ммоль) (Приклад 128, Стадія 2) у ДМФА (4,0 мл) додали ЕВМ (0,11 мл, 0,79 ммоль) з наступним додаванням НАТИи (241 мг, 0,63 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом З год, додали воду і перемішували протягом додаткових 15 хв. Збирали отриману тверду речовину фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням продукту. РХМС розраховано для СзоНаз5ВиИМ7Оз (МН): т/2 - 620,2. Знайдено: 620,2.
Стадія 2: М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|(1,2-4И1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 1-ізопропіл-4-оксо-5-(піридин-2-іл)-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід
До суміші М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-Ч4И1,2,4Ігриазин-5-іл)феніл)-
Б-бромо-1-ізопропіл-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксаміду (40,0 мг, 0,064 ммоль), Ра(РРз)4 (14,9 мг, 0,013 ммоль) у толуені (1,2 мл) додали 2-(трибутилстаніл)піридин (0,042 мл, 0,129 ммоль). Суміш продували Ме, і нагрівали, і перемішували при 120 "С протягом ночі. Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп., розбавили Меон, відфільтрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК.
РХМС розраховано для Сз5НзоМавОз (М--Н)У": п/2 - 619,3. Знайдено: 619,3.
Приклад 147. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- ілуфеніл)-1-циклопропіл-б-метил-4-оксо-5-(піридин-3-іл)-1,4-дигідропіридин-3-карбоксамід
БУК і
Ва
ОХ я ни 7 У
Мне ре ние ший
М й- у у
Суміш /М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)/піроло|2,1-4П1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5- бромо-1-циклопропіл-б6-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксаміду (12,0 мг, 0,019 ммоль) (Приклад 141 Стадія 4), піридин-З-ілборонової кислоти (2,8 мг, 0,023 ммоль), хлоро(2- 5 дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-і-пропіл-1,1"-біфеніл)(2'-аміно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладію (І (Хрпоз Ра 2) (1,5 мг, 1,90 мкмоль) і триосновного фосфату калію (8,9 мг, 0,042 ммоль) в 1,4- діоксані (0,50 мл) і воді (0,10 мл) дегазували М» і потім нагрівали і перемішували при 80 "С протягом 2 год. Реакційну суміш потім охолодили до кімн. темп., розбавили МмМеон, відфільтрували і очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для СзвНзоМвОз (МАН): т/2 - 631,3. Знайдено: 631,3.
Приклад 148. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- іл)уфеніл)-3-(1,5-диметил-1Н-піразол-3-іл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід х - ї (о)
Чин шт ор М них
С
МНо Уд-
А рин
М їз 7
М с го
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 87, використовуючи 1,5-диметил-1Н-піразол-З-амін замість 1-метил-1Н-піразол-4- аміну на Стадії 1. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МеСмМ/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для
СзаНаи МіоОа (МАН): т/2 - 653,3. Знайдено: 653,3.
Приклад 149. М-(4-(4-Аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5- іл)/феніл)-1-ізопропіл-3-(б-метилпіридин-2-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід
М ж ї
М у нм гі ве
Її к-й
М
М й
Цю сполуку отримували, дотримуючись синтетичної послідовності, аналогічної описаній для
Прикладу 87, використовуючи б-метилпіридин-2-амін замість 1-метил-1 Н-піразол-4-аміну на
Стадії 1. Цю сполуку очищали при рН 2 за допомогою препаративної РХ/МС (МесСм/вода з ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. РХМС розраховано для Сз5БНаоМеОл (МаН): т/2 - 650,3. Знайдено: 650,3.
Приклад А
Аналіз автофосфорилювання АХхі
Автофосфорилювання АхіІ проводили шляхом інкубації рекомбінантного білка Ахі (іїте
ТесппоЇодієх, РУ4275) у буфері, що містить 50 мМ Тгтгі5, ріН7,5, 0,2 мг/мл Ахі, 5 мМ АТР, 20 мМ
Мас» і 2 мМ ОТ при кімнатній температурі протягом 1 години.
Ферментний аналіз ТАМ
Буфер для аналізу кінази містить 50 мМ НЕРЕЗ5, рН?7,5, 10 мМ МасІі2, 1 мМ ЕСТА, 0,019
МР-40 ї 2 мМ ОТТ. 0,1 мкл досліджуваних сполук, розчинених у ДМСО, були перенесені з планшетів зі сполуками у білі 384-лункові аналітичні планшети (планшети ГОМІТКАС сгеїпег).
Кінцева концентрація ДМСО дорівнювала 1,2595. Розчини ферменту 5,1 нМ рпозрпог-Ахі, або 0,0625 нМ с-Мег (Сага Віозсіепсез, 08-108), або 0,366 нМ Туго3 (І їе Тесппоіодіе5, РЕ7480А) готували в аналітичному буфері. 1 мМ маточний розчин субстрату пептид Віоїіп-
ЕОБОЕРЕСОМЕЕММІ Е-амід 5ЕБЕО ІО МО: 1 (Оцаїйу СопігоПей ВіоспетісаЇ5, Массачусетс), розчиненого у ДМСО, розбавили до 1 мкМ в аналітичному буфері, що містить 2000 мкМ АТФ. 4 мкл розчину ферменту (аналітичного буферу для контрольного експерименту) додали до відповідних лунок у кожному планшеті і потім додавали розчин 4 мкл/лунковий субстрат для ініціювання реакції. Планшет захищали від світла і інкубували при кімнатній температурі протягом 60 хв. Реакцію зупиняли додаванням 4 мкл розчину для виявлення, що містить 50 мМ
ТПів-НСЇ, рН7,8, 150 мМ Масі, 0,05956БСА, 45 мМ ЕОТА, 180 нМ 5А-АРС (Режіп ЕІтег, СА130- 100) ї 3 нМ Еи-М/1024 анти-фосфотирозин РУ20 (Регкіп ЕІтег, АБО067). Планшет інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі, і сигнал НТКЕ (гомогенна флуоресценція з розділенням у часі) вимірювали на планшет-рідері РНЕКАв5іаг ЕЗ (ВМО Іабіесп). Процент інгібування розраховували для кожної концентрації а значення ІС50О генерували при
Зо апроксимації кривої за допомогою програмного забезпечення СсгарпРаа Ргізт.
Було знайдено, що запропоновані у цьому документі сполуки є інгібіторами ТАМ відповідно до ферментного аналізу ТАМ. Усі сполуки, описані у цьому документі, були протестовані.
Сполуки, проілюстровані у Таблиці 1 нижче, демонструють ІСзо, яка дорівнює менше ніж 1 мкМ, по відношенню до щонайменше однієї кінази, вибраної з Туго3, АХІі і Мег.
Було знайдено, що запропоновані у цьому документі сполуки є інгібіторами однієї або більше з АХІ, МЕК і ТУКОЗ. Дані ІСво наведені нижче в Таблиці 1. Символ "ЇТ" позначає ІСво, яка дорівнює х 5 НМ, "ТТ" позначає ІСво, яка дорівнює » 5 нМ, але «х 10 нМ. "333" позначає ІСвхо, яка дорівнює » 10 нМ, але х 100 нм; "НТ" позначає ІСвхо, яка дорівнює більше ніж 100 нМ; і па позначає, що для цього випадку немає даних.
Таблиця 1 ті
Ні
Іннні т Іннні
Іннні т Іннні
Іннні т Іннні
Ні пи І с: хх 5 ОПП ее ан тн11т
Ні
Ні
Ні
Ні ті
Ні
Ні
Ні
Ні
7-2 2 2 652 ПА-2З3212Б 23750858 7-2 2 2 л62 « «(« ( («А Ж тт - Ж - 7-2 2 6 2 « «ЛЯ (Я (« (« ЬЗ (Ж Я т тР« 6 Я(-- 7-22 2 ле 2 «РР-8Б22З705202523535 3 80-- 7-2 2 252 2 «РНА-8--552 2 55538555 860- - в 2 ЛЬ 6 ЛА 6860И2ШН-3881 7 2 6 1 ра 2021. ря 7-22 252 2 2 «5 А Л 6 ЗЛ ЛЮ 60 9 /Л 7-22 2 65 2 ЛПРН--З358Б2Ш2З-25- 5 8-- 7-22 2 2 685 2 «РНТ.ЗШ2З 32 52 2З2 2 2522 5 «щБ|5рРТАГГ--ГСЦПГПГ--А А --1 018. --- - ї-- 225 2 2 «ЛА 22 СЯ Я Я «ХЛ Р ЛО т тт Р 7 («ЛЗ (« ( ЩЯ(6 ж«чЩ««Б-
пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай пай інн інн т
Приклад В. Генерація клітин ВАЕЗ-АХІ, ВАЕЄЗ-МЕК та ВАЕЗ-ТУКОЗ і аналіз проліферації клітин
Цитоплазматичний домен АХІ, МЕК або ТУКОЗ, злитий з димеризаційною послідовністю і тегом НА, клонували у вектор РМ5СМ з маркером стійкості до пуроміцину для генерації трьох конструкцій (рМЗСМ-АХІ, рмМ5СУ-МЕК і рм5сСУ-ТУКОЗ). Клітини ВАЕЗ індивідуально трансфікували трьома конструкціями шляхом електропорації. Були вибрані і охарактеризовані окремі клони, незалежні від ЇЇ З їі стійкі до пуроміцину. Клітини зі стабільною експресією АХІ,
МЕК або ТУКОЗ були обрані і створені клітини ВАЕЗ3-АХІ,, ВАЕЗ-МЕРК і ВАЄ3-ТУВОЗ.
Клітинні лінії ВАЕЗ, ВАЕЗ3-АХІ, ВАЕЗ-МЕК або ВАРЄЗ3-ТУКОЗ зберігали у ЕРМІ1640 з 1095
ФСБ (Сірсо/ їе ТесппоЇодієх, Карлобад, Каліфорнія). Щоб виміряти вплив досліджених сполук на життєздатність клітин, 1000 клітин/лунка висівали у 384-лункові планшети для культивування тканини у культуральному середовищі з серійним розведенням сполуки або лише ДМСО протягом 48 годин при 37"7С з 595 СО», життєздатність клітин вимірювали за допомогою аналізу
АТФ (СеїІПіег-Сіо Аззау, Рготеда) відповідно до процедури виробника. Дані були перетворені у процентне інгібування у порівнянні з контролем ДМСО і криві ІСхо підганяли, використовуючи програмне забезпечення СгарпРаай Ргізт.
Приклад С. ІФА Ваєг3-АХІ. та ІФА Ває3-МЕН
Клітини Ваг3-АХІ. або Ває3-МЕК зберігали у культуральному середовищі ЕРМІ з 1095 ФБС і пуроміцином (1 мкг/мл, Сірсо// їе Тесппоїодіе5, Карлобад, Каліфорнія). Щоб виміряти вплив досліджуваних сполук на фосфо-АХІ. або фосфо-МЕРБК, клітини були висіяні на планшети (5х107 клітин/лунка) у поліпропіленовому планшеті з М-подібним дном (Огеїпег Біо-опе) у присутності або за відсутності досліджених сполук, розведених у культуральному середовищі, і інкубували протягом 1 години при 37 С з 595 СО». Клітини збирали центрифугуванням і лізували у 110 мкл льодяного буферу для лізису (Сеї! Зідпаїйпо) з інгібіторами протеази і фосфатази (Най РІ,
Тпепто Різпег) протягом 30 хв на льоду. Клітини лізату зберігали при -80 С під час ІФА.
Планшети ІФА готували шляхом інкубації планшету Сов5іаг з антитілом анти-НА (1 мкг/мл) протягом 1 години при кімнатній температурі. Планшети промивали і блокували ФСБ з 395 БСА.
Клітинний лізат поміщали на планшет ІФА і інкубували при 4 «С протягом ночі. Планшети промивали і інкубували з анти-фосфотирозиновим антитілом Г(АМСЕ Еи-М/1024 (РУ-20) (Рекіп
ЕІтег) в аналітичному буфері ОЕЇ РІА (Регкіп ЕІтег) протягом 1 години і зчитували на Рпегавзіаг (ВМО І абіесі). Дані були перетворені у процентне інгібування у порівнянні з контролем ДМСО, і визначення ІСзо виконували шляхом апроксимації кривої проценту інгібування у порівнянні з Ід концентрації інгібітору з використанням сгарпРаа Ргізт.
Приклад 0. ІФА фосфо-АХІ. НІ299
Клітини НІ1299 (АТСС), клітинні лінії недрібноклітинної карциноми людини з експресією АХІ, зберігають у культуральному середовищі КРМІ з 1095 ФБС (сірсо// їе ТесппоЇодіе5, Карлеобад,
Каліфорнія). Щоб виміряти вплив досліджуваних сполук на фосфо-АХІ., клітини були висіяні на планшети (30000 клітин/лунка) у 96-лункових планшетах для культивування тканин (Созіаї) і інкубовані протягом ночі при 37 С з 595 СО». Додали сполуки з відповідною концентрацією і інкубували протягом 1 години при 372С з 595 СО». ппСза5зб (КО Зузіетв5, 6 мкг/мл) додали у кожну лунку. Планшети інкубували при 37 С з 595 СО» протягом 15 хв. Клітини збирали і лізували у 110 мкл льодяного буферу для лізису (СеїЇ Зідпаїїпо) з інгібіторами протеази і фосфатази (Наїб РІ, Тпепто Різпег). Лізат інкубували протягом 1 години на льоду і зберігали при -80 оС під час ІФА. Планшети ІФА підготовляли шляхом інкубації планшету Совіаг з антитілом анти-НА (1 мкг/мл) протягом 1 години при кімнатній температурі. Планшети промивали і блокували ФСБ за допомогою 395 БСА. Клітинний лізат поміщали на планшети ІФА і інкубували при 4 С протягом ночі. Планшети промивали і інкубували з ГАМСЕ Еи-М/1024 анти- фосфотирозиновим антитілом (РУ-20) (Регкіп ЕІтег) в аналітичному буфері ОЕЇ РІА (Регкіп
ЕІтег) протягом 1 години і зчитували на РПегазіаг (ВМО І аріесп). Дані були перетворені у
Зо відсоткове інгібування у порівнянні з контролем ДМСО, і визначення ІСво проводили шляхом апроксимації кривої відсотку інгібування у порівнянні з од концентрації |інгібітору з використанням СгарпРаай Ргізт.
Приклад Е. ІФА НІ299 фосфо-АХІ у незбираній крові
Клітини НІ1299 (АТСС) зберігають у культуральному середовищі ЕРМІ з 1095 ФБС (Ссібсо/ іїте
Тесппоодіе5, Карлобад, Каліфорнія). Щоб виміряти вплив досліджуваних сполук на фосфо-АХІ. у незбираній крові, клітини висівають (30000 клітин/лунка) у 96-лункові планшети для тканинної культури (Созіаї) і інкубують протягом ночі при 37 9С з 595 СО». Кров, отриману від здорових донорів, змішували з досліджуваними сполуками протягом 1 години. Культуральне середовище видаляли з клітин НІ1299 і кров зі сполукою додали у кожну лунку. Після 1 год інкубації при 37 20 з 595 СО», у кожну лунку додали гп-Са56 (4 мкг/мл, КО бузіетв). Планшет інкубували при 37 50 з 595 СО» протягом 15 хв. Клітини промивали ФСБ і лізували у 110 мкл льодяного буферу для лізису (Сеї! бідпаїїпод) з інгібіторами протеази і фосфатази (Наї5 РІ, Тпегто Рібпег) протягом 1 години на льоду. Планшет зберігали при -80 9С під час ІФА. Планшети ІФА підготовлювали шляхом інкубації планшету Сов5іаг з антитілом анти-НА (1 мкг/мл) протягом 1 години при кімнатній температурі. Планшети промивали і блокували ФСБ з 395 БСА. Клітинний лізат поміщали на планшет ІФА і інкубували при 4 9С протягом ночі. Планшети промивали і інкубували з анти-фосфотирозиновим антитілом ГАМСЕ Еи-М/1024 (РУ-20) (Режкіп ЕЇтег) в аналітичному буфері ОБЕЇ РІА (Рекіп ЕїІтег) протягом 1 години і зчитували на РПегавзіаг (ВМО
Іабіесп). Дані були перетворені у відсоткове інгібування у порівнянні з контролем ДМСО, і визначення ІСво проводили шляхом апроксимації кривої відсотку інгібування у порівнянні з Ід концентрації інгібітору з використанням сгарпРаа Ргізт.
Приклад Р. ІФА фосфо-АКІ 361 на Сеї Іп5ідні
Клітини (3361 (АТСС), клітинна лінія злоякісної меланоми людини, що експресує Мег, зберігають у культуральному середовищі КРМІ з 1095 ЕВ (Ссірсо/ їе ТесппоЇодіе5, Карлеобад,
Каліфорнія). Щоб виміряти вплив досліджуваних сполук на сигнальний шлях МЕРЕ, клітини висівали 2 х 107 клітин/лунка в об'ємі 100 мкл у 96-лункових планшетах СеїЇІВіпа (Согпіпд) та інкубували протягом ночі при 37 9С з 595 СО». 20 мкл досліджуваних сполук при відповідних концентраціях додають до клітин і інкубують протягом 1 години. У кожну лунку додали гпСаб56 (4 мкг/мл, КО БЗузіетв) і інкубували протягом 20 хв. Клітини фіксували додаванням 50 мкл 495 бо параформальдегіду (ЕІесігоп Місгозсору Зсієпсе5) у ФОБ (Соптіпо) протягом 30 хв при кімнатній температурі. Планшети промивали та інкубували 50 мкл 0,295 їШйоп Х-100 (Зідта) у ФОБ протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Планшети промивали і інкубували 100 мкл блокуючого буферу (0,195 БСА у ФСБ) протягом 30 хв. Планшети промивають та інкубують з фосфо-АКТ (Зег473) (09Е) кролика тАБ (Сеї! 5ідпаїїпо), розведеному в 0,195 БСА (розведення 1:300) при 49С протягом ночі. Планшети промивали та інкубували 50 мкл АІехайоиг 488 Р(аб)2 фрагменту антитіла кози до ідо кролика (Н-І) (МоїІесшіаг Ргорез, розведення 1:1000) ії Ноеспв5і 33342 (Тпепто РізПпег, розведення 1:2000) у ФСБ при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Планшети промивали ФСБ і зчитували на Сеї Іпзідпї СХ5 (Тпепто Рі5пег).
Різні модифікації цього винаходу на додаток до описаних у цьому документі будуть очевидні фахівцям у цій галузі техніки з вищенаведеного опису. Такі модифікації також повинні охоплювати обсяг доданої формули винаходу. Кожне посилання, включаючи всі патентні заявки і публікації, процитовані у цій заявці, включене до цього опису в повному обсязі шляхом посилання.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110з Івпстуке Сохрогавісю «180» СПОЛУКИ ПІРОПОТРЕМИАЗИНУ ЯК ІНГІБІТОРИ ТАМ ізо» ша -паМБОї сіБ5оз Ера ЗВО кіБІЗХ 5016-17-23 «15» БЛАЗБИА сдіБів пОІ1в-0-15 сіБо» БреЗІапЕБ «іБвВіз БОІ-03-и5 «івсоз її «іт» РБаїтаптІйп ваАросія 3.5 «ісп її «ії» 15 «Е13х Штучна послідсовність «по» «г2їз синтетичний пептид «капов її щ-аів шій біб Аво» с51ц Бко 51); 5іу Аво ТтТУюЖ Бпе сІід тЕб Без спід ї 2 15 ї5
Claims (49)
1. Сполука Формули (ІІБ1) або (ІІБ2): но су? в М- у й Ге; в) МУ -- МУ б- во х Й М сив їй в! в! р праг або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В' являє собою А"-д2-дЗ-ДА; А! вибраний зі зв'язку, Су", -У-, -С1-залкілен-, -С:-залкілен-у-, -У-С:-залкілен- і -С1-галкілен-у-С1- галкілен-х причому вказані алкіленові групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, Сі-залкілу, Сізалкокси, Сч- згалогеналкілу, С:і-згалогеналкокси, аміно, С.:-залкіламіно і ді(С:-залкіл)аміно; де вибраний зі зв'язку, Су"2, -У-, -С1-залкілен-, -С1-залкілен-У-, -У-С:-залкілен- і -С1-галкілен-У-Сч- галкілен-х причому вказані алкіленові групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, Сі-залкілу, Сізалкокси, Сч- згалогеналкілу, С:і-згалогеналкокси, аміно, С.:-залкіламіно і ді(С:-залкіл)аміно; АЗ вибраний зі зв'язку, Су"З, -У-, -С1-залкілен-, -С:-залкілен-у-, -У-С:-залкілен- і -С1-галкілен-у-С1- галкілен-х причому вказані алкіленові групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, Сі-залкілу, Сізалкокси, Сч- згалогеналкілу, С:і-згалогеналкокси, аміно, С.:-залкіламіно і ді(С:-залкіл)аміно; ВХ являє собою Н, Сі-валкіл, С:-вгалогеналкіл, галоген, СМ, МО, ОНа", 5, С(СО)В, СМ, С()Овя", Об)", ОС(О)МАевИ, МАЄ, МАбОВЯ, МА"СО(СОВ", МА"О(О0НаУ, 0 МАЄО(ОМАЄВЯ, о сб(-МА)АР, 0 с(-МА МАЯ, 0 мМАО(-МАе МАВ, МАО(О)ВР, МА 5(О28", МАВ(О)2МАе В, (ОВ, (ОМА ВУ, 5(0)28! або 5(О)2МВ ВУ; де вказані С:-валкіл або С:-вєгалогеналкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КК"; М являє собою О, 5, 5(0), 5(0)2, С(О), С(О)МА МАС(О), МАС(О)МА, МАБ(О)2МА 5(О)2МНІ, МА(О)» або МЕ; кожен Е" незалежно вибраний з Н і С.:-залкілу; бум являє собою Сз-циклоалкіл, феніл, 5-6--ленний гетероарил або 4-7-членний Зо гетероциклоалкіл; причому кожен 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-7--ленний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз-7циклоалкілу і 4-7-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз-7циклоалкіл, феніл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-7- членний гетероциклоалкіл, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В"; кожен КА" незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сч- валкокси, Сі-вєгалогеналкокси, ціано-С:і-залкілу, НО-Сі-залкілу, НеМ-Сі-залкілу, аміно, Сч- валкіламіно, ді(С:і-валкіл)аміно, тіо, Сиі-валкілтіо, Сі-валкілсульфінілу, Сі:-валкілсульфонілу, карбамілу, Сі-валкілкарбамілу, ді(С:і-валкілукарбамілу, карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сч- валкоксикарбонілу, Сі-валкілкарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі- валкіламіносульфонілу, ді(С:і-валкіл)уаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С. валкіламіносульфоніламіно, ді(С:і-валкіляуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С. валкіламінокарбоніламіно і ді(Сі-валкіл)амінокарбоніламіно; Су? являє собою Сз7циклоалкіл, феніл, 5-6б--ленний гетероарил або 4-7-членний гетероциклоалкіл; причому кожен 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-7--ленний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибраніз М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз-7циклоалкілу і 4-7-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз-7циклоалкіл, феніл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-7-
членний гетероциклоалкіл, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ве;
кожен Кл2 незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сч- валкокси, Сі-вєгалогеналкокси, ціано-С:і-залкілу, НО-Сі-залкілу, НеМ-Сі-залкілу, аміно, Сч-
валкіламіно, ді(С:і-валкіл)аміно, тіо, Сиі-валкілтіо, Сі-валкілсульфінілу, Сі:-валкілсульфонілу,
карбамілу, Сі-валкілкарбамілу, ді(С:і-валкілукарбамілу, карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сч-
валкоксикарбонілу, Сі-валкілкарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-
валкіламіносульфонілу, ді(С:і-валкіл)уаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С.
валкіламіносульфоніламіно, ді(С:і-валкіляуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С. валкіламінокарбоніламіно і ді(Сі-валкіл)амінокарбоніламіно;
Су являє собою Сз-циклоалкіл, феніл, 5-6--ленний гетероарил або 4-7-членний гетероциклоалкіл; причому кожен 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-7--ленний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми,
які незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз-7циклоалкілу і 4-7-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сз-7циклоалкіл, феніл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-7- членний гетероциклоалкіл, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В;
кожен КЗ незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сч- валкокси, Сі-вєгалогеналкокси, ціано-С:і-залкілу, НО-Сі-залкілу, НеМ-Сі-залкілу, аміно, Сч- валкіламіно, ді(С:і-валкіл)аміно, тіо, Сиі-валкілтіо, Сі-валкілсульфінілу, Сі:-валкілсульфонілу, карбамілу, Сі-валкілкарбамілу, ді(С:і-валкілукарбамілу, карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сч- валкоксикарбонілу, Сі-валкілкарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-
валкіламіносульфонілу, ді(С:і-валкіл)уаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С. валкіламіносульфоніламіно, ді(С:і-валкіляуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С. валкіламінокарбоніламіно і ді(Сі-валкіл)амінокарбоніламіно; кожен ЕС незалежно вибраний з ОН, СМ, галогену, С.-залкілу, Сі-згалогеналкілу, С:і-4алкокси, Сч- згалогеналкокси, ціано-С:і-залкілу, НО-С;-залкілу, аміно, С:-4-алкіламіно, ді(С:-аалкіл)даміно, Сч-
Зо 4алкілсульфінілу, Сі-алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-залкілкарбамілу, ді(С:-залкілукарбамілу, карбокси, Сі.лалкілкарбонілу, Сі-алкоксикарбонілу, Сі.лалкілкарбоніламіно, С- 4алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-лалкіламіносульфонілу і ді(Сі- 4алкіл)уаміносульфонілу;
Сув являє собою Сз-оциклоалкіл або 4-10--ленний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю Сз-оциклоалкілу і 4-10-членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10-членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибраніз М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; і при цьому Сз-оциклоалкіл і 4- 10-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками,
незалежно вибраними з ЕВ; або Сув являє собою 6-10-членний арил або 5-10--ленний гетероарил; причому 5-10-членний гетероарил має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибраніз М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при цьому: (а) щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10-членного гетероарилу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; або (5) 6-10--ленний арил або 5-10-членний гетероарил заміщений галогеном, СМ, МО», ОН, 582, С(0)ВР2, С(О)МАеВЯ, С(0ОВНаг, ОС(О)Вег, ОосС(О)МАгяг, МАсгвнеЯг, МАгОВЯг, МАгО(О)ВР, МмАгО()ОВаг, МАгО(О)МАВЯг, МА(О)Вег, МмАгВ(О)2вг, МАВ(О2»МАвВЯг, (0), Б(О)МАІНЯг, (022 ї 5(О)2МНегег; і при тому, що 6- 10-членний арил або 5-10-ч-ленний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з 8; кожен ВЗ незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, Сі-«галогеналкілу, Сзєциклоалкілу, фенілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВаг, 5822, С(О)В, С(О)МмАвЯ?, с(0)Овнаг, Ооб()В8, ОосС()МмАеВЯ, мАг, МАгОвВ, МАгО(С)Ве, МАгО(О0Наг, МАС(О)МА2НЯг МАБ(О)В, МАВ(О)2»в, МАгБ(О)2МАВ, (ОВ,
00 5Б(ОМАгНЯг, 5(0)28Р2 ії 5(0)2МАгВег; де вказані С.і-валкіл, Сз-єциклоалкіл, феніл, 5-6--ленний гетероарил і 4-7--ленний гетероциклоалкіл, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг; кожен К'" незалежно вибраний з СМ, МО», ОНаЗ, 58, С(О)Н, С(О)МАваЗ, С(О)ОВаЗ, ОС(О)Н, ОоС(ОМААЯЗ, МААЯЗ, МАО, МАС(О)НЗ, МАЗОС(О)ОВг, МАЗС(О)МАЗАУЗ,
(510) МмАЗБ(О)А, МАБ(О)28еЗ, МАЗ(О)2МААЯ, (0), (ОМАНУ, 5(О)283 ї Б(О)2МНеЗ З;
кожен КК незалежно вибраний з галогену, СМ, МО», Сі-валкілу, С.і-вєгалогеналкілу, Сз-
вциклоалкілу, фенілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, ОК", ЗВ,
С(ОВМ, С(О)МАВАЯ, СОН, ОоС(О)В, ОС(О)МАВАЯ, МАЯ, МАСОВУ, МАО(О)Вя,
МАСО(О00)ОНа, МАС(ОМАЄНЯ, МАеБ(ОВР МАВ(О2вМ, МАБ(О)2»МАевЯ (ОВ, (ОМА ВЯ, 5(0)28Р і 5(0)2МА В: де вказані Сі-валкіл, Сзєциклоалкіл, феніл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-7--ленний гетероциклоалкіл, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КУ;
Ве", Ве і Вт, кожен, незалежно вибраний з Н, С.-валкілу і Сі-«єгалогеналкілу; де вказані С:-валкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9; або в іншому випадку, Бе і ВУ, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9;
В! вибраний з Сз-валкілу і Сі-вгалогеналкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кз»;
В" вибраний з Н, СМ, С.-валкілу, С.:-вгалогеналкілу, С.-валкілтіо, Сі-валкілсульфонілу, Сі- валкілкарбонілу, С:-валкіламіносульфонілу, карбамілу, Сі-валкілкарбамілу, ді(Сі- валкілукарбамілу, аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу і ді(С1-валкіл)яуаміносульфонілу; кожен 22, Нег і аг незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, фенілу, 5-6-членного гетероарилу і 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу; де вказані С:-валкіл, Сз-
вциклоалкіл, феніл, 5-б--ленний гетероарил і 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К'2; або в іншому випадку, будь-який Кг і 92, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Кг;
кожен Кг незалежно вибраний з С.:-валкілу, С:і-вєгалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, фенілу, 5-6- членного гетероарилу і 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1,2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг; кожен К23, Ве і ЯЗ незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Сзєциклоалкіл-С:-залкілену,
феніл-Сі-4залкілену, 5-6-членного гетероарил-Сі-залкілену і 4-7--ленного гетероциклоалкіл-Сі- 4алкілену; де вказані С.:-валкіл, Сзєциклоалкіл, феніл, 5-6б-ч-ленний гетероарил, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Сз-єциклоалкіл-С:--алкілен, феніл-Сі-алкілен, 5-6--ленний гетероарил-С:- 4алкілен і 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл-С:-залкілен, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К»е; або в іншому випадку, будь-який КЗ і КЗЗ, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9; кожен БРЗ незалежно вибраний з С-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сзеєциклоалкілу, фенілу, 5-6- членного гетероарилу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Сзєциклоалкіл-С:-4-алкілену, феніл-С-
4алкілену, 5-6-ч-ленного гетероарил-Сі-залкілену і 4-7-членного гетероциклоалкіл-С:-залкілену, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9е; кожен Ка", Де: і Ве, незалежно вибраний з Н, С.-валкілу і Сі-вгалогеналкілу; де вказані С:-валкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з К9; або в іншому випадку, будь-який К-" і КУ, приєднані до того ж атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К9; кожен КР незалежно вибраний з С:-валкілу і Сієгалогеналкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Ке; і кожен Ко незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, С:-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сч-
БО валкокси, Сі-вєгалогеналкокси, ціано-С:і-залкілу, НО-Сі-залкілу, НеМ-Сі-залкілу, аміно, Сч- валкіламіно, ді(С:і-валкіл)аміно, тіо, Сиі-валкілтіо, Сі-валкілсульфінілу, Сі:-валкілсульфонілу, карбамілу, Сі-валкілкарбамілу, ді(С:і-валкілукарбамілу, карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сч- валкоксикарбонілу, Сі-валкілкарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі- валкіламіносульфонілу, ді(С:і-валкіл)уаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С.
валкіламіносульфоніламіно, ді(С:і-валкіляуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С. валкіламінокарбоніламіно і ді(Сі-валкіл)амінокарбоніламіно; за умови, що:
1) А"-А2-АЗ не являє собою У-У, коли один з А", А? або Аз являє собою зв'язок або У-У-У; і
2) коли АЗ являє собою -У- або -Сі-залкілен-уУ-, тоді КУ являє собою Н, С:і-валкіл або С-- вгалогеналкіл, де вказані С:-валкіл або С:-вєгалогеналкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою Н, галоген, Сі-валкіл або Сі-вгалогеналкіл.
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою С -валкіл.
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е' являє собою А?2-АЗ-ВА.
5. Сполука за п. 1 або 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В! являє собою Су"З-ВА.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1, 4 і 5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де СуЗ являє собою Сз-7циклоалкіл, 5-6-членний гетероарил або 4-7-членний гетероциклоалкіл; кожен необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з КЕ.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1 і 4-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де СуЗ являє собою Сз-вциклоалкіл або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КЗ.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1 і 4-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су"З являє собою піперидиніл, циклогексил, тетрагідропіраніл, піразоліл, піридиніл, азетидиніл, циклопропіл або морфолініл; кожен з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ВЗ,
9. Сполука за будь-яким з пп. 1 і 4-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де СуЗ являє собою піперидиніл, циклогексил або тетрагідропіраніл; кожен з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ВЗ.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1 і 4-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су"З являє собою -е іх с , або З , о Н Сулз-1 Сулз-2 Суз-3 де Суз-1, Суйз-2 і Суз-3, кожен, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КЗ.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ! вибраний з метилу, етилу, ятря ля поши онн со : о ва вл Зо
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Б" являє собою Сч- валкіл, СМ, ОВа!, МАЯ, С(С)ВР, С(О)МАе В, С(О)ОВег!, (0), Б(О)МАе Вт, (028! або З(О)2МАе В; де вказані С:і-валкіл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з К", за умови, що якщо РА приєднаний до атома азоту, то КА не являє собою СМ, ОВ або МеВ,
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК" являє собою С.- валкіл, СМ, Ока С(О)ВР, С(О)МАевЯ, С(0)ОНа ї 5(0)282; причому вказані Сі-валкіл необов'язково заміщений 1 замісником, вибраним з ВЕ", за умови, що якщо КЕ" приєднаний до атома азоту, то ВА не являє собою СМ або ОКУ.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен КК" незалежно являє собою ОКУ,
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен КК" незалежно являє собою ОН або ОСН».
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су являє собою піперидиніл, циклогексил, тетрагідропіраніл, піразоліл, піридиніл, азетидиніл, циклопропіл або морфолініл; кожен з яких необов'язково заміщений КЕ", незалежно вибраними з СНз, СМ, ОН,
Ссн.нгон, СНСнНгоснН», С(О)СНз, С(О)СН.Н:, С(О)СН(СНз:, С(О)СНОН, С(О)СН(СНІОН, З(О)2СНз, С()ОСНІ, С()М(СНз)», С()МН(СНзгз), С(О)М(СНаСН»з)», С(О)МН(СНеСН»), С()М(СНзуСНесСНзХ), СН (О)М(СНз)2, 1-метил-2-оксопіролідин-З-ілу, С(О)(циклопропілу), М(СНЗ)» і С(О)(морфолін-4-ілу).
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су являє собою піперидиніл, циклогексил або тетрагідропіраніл; кожен з яких необов'язково заміщений КА, незалежно вибраними з СНз, СМ, ОН, СНа.СНгОН, СНаСНгОсСН:з, С(О)СНз, С(О)СНоСН:», сС(осНн(СНз)», С(О)СНгОН, С(О)СН(СНІЗОН, 5(0)2ОНзі, С(О)ОСН», С(О)М(СНз)г, С(О)МН(СН), С(ОМ(СНСН»з)», С(О)МН(СН.СН»), С(ОМ(СНзуСНеснН») і С(О)(морфолін-4-ілу).
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою са зро
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ" являє собою го де
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де СуВ являє собою Сз-лоциклоалкіл або 4-10-членний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю Сз-оциклоалкілу і 4-10--ленного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10-членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибраніз М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; і при цьому Сз-оциклоалкіл і 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ; або Сув являє собою 5-10-членний гетероарил; причому 5-10-ч-ленний гетероарил має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибрані з М, О і 5; де М ії 5 необов'язково окиснені; при цьому: (а) щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 5-10-членного гетероарилу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; або (5) 5-10-ч-ленний гетероарил заміщений галогеном, СМ, МО», ОВ, 5Ваг, с(О)вВег, С(О)МмАгвнЯг, С(0)ОВаг, Ооб(О)ВР:, ОоС(О)МАгвяг, МАЯ, МАгОВЯг, МАО(О) Ве, МмАгО()ОНаг, МАО(ОІМАсгНЯг, МАБ(О)ВР, МАБ(О)2Н, МАВБ(О)2МАегНЯ, (0), (ОМА НЯг, 5(О0)2Н її 5(0)2МНе2НЯг і причому 5-10-членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Суб являє собою 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю 4- 10-членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4- Зо 10-ч-ленний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2,3 або 4 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибрані з М, О і 5; і при цьому 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з 8; або Сув являє собою 5-6--ленний гетероарил, що має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю, заміщений оксо з утворенням карбонільної групи і 1 або 2 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; причому 5-6- членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су? являє собою о о - ш нМ- ни Х ХМ ИН ще ол ух о, о, т або о, Сув-1 Сув-2 Сув-3 Сув-10 де Сув-1, Сув-2, був-3 ії Сув-10, кожен, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КВ.
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен ЕВ незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, СМ, ОВ22, С(ОС)В2, С(О)МАегВя, С(0)ОНаг, МАЯ, МАС(О)В ії МАО(О)ОВег; де вказані С.і-валкіл, Сг-валкініл, Сзєциклоалкіл, феніл, 5-6б--ленний гетероарил і 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В.
24. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен КВ незалежно являє собою незаміщений феніл, 4-фторфеніл, З-фторфеніл, 2-фторфеніл, СНа(феніл), СН(СН2гОН)феніл, Вг, СІ, СМ, СНз, СНЕ», СНеСНз, СНгОСсСН»з, СНгОоСсСНесСнН», Ссн(Снз)2, СН(ІСНгОН)СНоСНІ, СНІСНг2ОН)сСНІ, СНЕСНгОН, СНгСН(ОН)СнНз), ОСНз, ОСНеСН 5, С(О)МН»г, С(О)СН», 2,5-дифторфеніл, З-піридиніл, 2-піридиніл, 1-метил-1 Н-піразол-4-іл, 1-метил- 1Н-піразол-З-іл, 1-метил-1 Н-піразол-5-іл, 1,4-диметил-1 Н-піразол-З3-іл, 1,5-диметил-1 Н-піразол- З-іл, 2-метилтіазол-5-іл, циклогексил, З-ціанофеніл, 5-метилізоксазол-З3-іл, 5-фторпіридин-З-іл, Б-фторпіридин-2-іл, З-ціанофеніл, СНеСМ, тіазол-4-іл, б-метилпіридин-3-іл, 2-метилпіридин-З-іл, б-метилпіридин-2-іл, піримідин-2-іл, морфолін-4-іл, циклопропіл, оксазол-2-іл, СССН(ОНХСН») або С(О)МН(4-фторфеніл).
25. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен ЕВ незалежно являє собою незаміщений феніл, 4-фторфеніл, З-фторфеніл, 2-фторфеніл, 2- піридиніл, СНе(феніл)у, СН(СН»2ОН)феніл, СНз, СНоСНз, СН(СНз)», СН(СНг2ОН)СНСнН:», сн(СНгОонНІСнНз, СНЕСНгОН, ОСНз, ОСНеСН»з або С(О)МН(4-фторфеніл).
26. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су? являє собою о - Х ше Шк. (в) 6) Сув-1 Сув-2 Сув-з Сув-10, де Сув-1, Сув-2, Сув-3 і Сув-10, кожен, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Е8; кожен КЕ? незалежно являє собою метил, етил, ізопропіл, втор-бутил, 2-піридиніл або феніл, кожен з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з 22; кожен К/2? незалежно вибраний з С.і-валкілу, галогену, фенілу і ОВа": де вказані С.-валкіл і феніл, Зо кожен, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи Ко; кожен Кг" являє собою Н або С. з алкіл; і кожен КЗ незалежно вибраний з галогену.
27. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су? являє собою (о) (о) - -к М МН або нм мн жк що о (в) (9) (в) Сув-1 Сув-2 Сув-з3 де Сув-1, Сув-2 і Сув-3, кожен, необов'язково заміщені 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з незаміщеного фенілу, 4-фторфенілу, 3-фторфенілу, 2-фторфенілу, 2-піридинілу, СНе(фенілу), СН(СНгОН)фенілу, СНз, СНгСНз, СН(СНз)г2, СН(ІСНОН)СН»СНІі, СН(СНгОН)СНі, СНгСНОН, ОСнНоСН: і ОСН:».
28. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су? являє собою
Х « чи нм Ви з О або Сув-2 Сув-з, де Сув-2 і Сув-3, кожен, необов'язково заміщені 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з незаміщеного фенілу, СН(СН з)» і 2-піридинілу.
29. Сполука за будь-яким з пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен Кк незалежно являє собою Е, СІ або метил.
30. Сполука за будь-яким з пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен ВУ являє собою ЕК.
31. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЕ! являє собою лм лк З або ОО ; М ва ви де ВМ являє собою СНз, СНаСНз, СМ, ОН, СН2СНгОН, СНгСнНгОоснН», С(О)СНз, С(О)СН(СНЗ)», С(О)(циклопропіл), С(ООСН»СНзі, С(О)СНгОН, С(О)СН(ОН)СН», 5О2СНз, С(О)ОСН», С(О)М(СН)», С(О)МНеН», СІОМ(СНеСН»з)г, СІО)М(СНз)СНеСнН») або С(О)(морфолін-4-іл); Сув являє собою (в) (6) Ан я або не кн Х о я (е) Сув-1 Сув-2 Сув-з де Сув-1, Сув-2 і Сув-3, кожен, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з 8; кожен КЗ незалежно являє собою незаміщений феніл, 4-Е-феніл, 3-Е-феніл, 2-Е-феніл, 2- піридиніл, СНе(феніл), СН(феніл/уСНг2ОН, метил, етил, ізопропіл, СН(СНг2ОН)СНоСН:», СснН(СНгОН)СНз, СН2СН»ОН або ОСНЬСН»; і ВУ являє собою Е, СІ або Вг.
32. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В' являє собою А!'-Аг-АЗ-ВА, (1) де вказані А", А? і АЗ, кожен, являють собою зв'язок і ВА являє собою С:-валкіл або С(О)МЕ- В, (2) де вказані А" являє собою зв'язок А? являє собою зв'язок або -С:-залкілен-, АЗ являє собою Су і В» являє собою С:-валкіл, СМ, ОБа!, МАВ, С(СО)В", С(ОМА ВТ, (ОВ! або 5(0)2В""; де вказані С:-валкіл з БА необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з ВЕ" або (3) де А' являє собою Су", А? являє собою зв'язок або С(О), АЗ являє собою Су" і Б" являє собою Н; бум являє собою Сз7циклоалкіл або 4-7--ленний гетероциклоалкіл; причому 4-7-членний Зо гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз.7циклоалкілу і 4-7--ленного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; Су являє собою Сз-циклоалкіл, б--ленний гетероарил або 4-7-членний гетероциклоалкіл; причому кожен 6б-членний гетероарил і 4-7--ленний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибраніз М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; при тому, що утворюючий цикл атом вуглецю Сз-7циклоалкілу і 4-7--ленного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; і при цьому Сзциклоалкіл, б--ленний гетероарил і 4-7-членний гетероциклоалкіл, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 С. .валкілом; Сув являє собою Сз-оциклоалкіл або 4-10--ленний гетероциклоалкіл; причому щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю Сз-оциклоалкілу і 4-10-членного гетероциклоалкілу заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; при цьому 4-10-членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибрані з М, О і 5; і при цьому Сз-лоциклоалкіл і 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожен, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ; або Сув являє собою 5-10-членний гетероарил, що має один утворюючий кільце атом вуглецю, який заміщений оксо з утворенням карбонільної групи і 1, 2, З або 4 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибраніз М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; причому 5-10-членний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Е8; кожен КЗ незалежно вибраний з С:-валкілу, Сгвалкінілу, СМ, галогену, фенілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, Сз-/циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, ОМ22, С(О)В8Рг ії С(О)МА2яг; де вказані С:-валкіл, Сг-валкініл, феніл, 5-6б--ленний гетероарил, Сз-циклоалкіл і 4-7-членний гетероциклоалкіл, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг; кожен КО незалежно вибраний з галогену і С:-залкілу; кожен ВЕ"! незалежно являє собою ОК2З або С(О)МА ВВ; кожен К!? незалежно вибраний з галогену, С:і-валкілу, СМ, фенілу і ОВ; кожен КУ", Ве! ії ВТ! незалежно вибраний з Н і С:.-валкілу; кожен В?! незалежно вибраний з С.-валкілу; кожен 23, дез, ІДзз і Ва? незалежно вибраний з Н і С: .валкілу; і кожен 22, ВРг, ІДег і 2 незалежно вибраний з Н, С: -валкілу і фенілу; де вказані С.-валкіл і феніл, кожен, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг.
33. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В' являє собою А"-А2-АЗ-ВА, (1) де вказані А", А? і АЗ, кожен, являють собою зв'язок, і КА являє собою С.-валкіл, або (2) де вказані А" і Аг, кожен, являють собою зв'язок, АЗ являє собою Су", і В» являє собою Сі-валкіл, СМ, ОК! С(О)ВР!, С(О)МАе Вт, С(О0)ОВ2! або 5(О)2ВИ; де вказані Сч- валкіл необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з В; Суз являє собою Сз7циклоалкіл або 4-7--ленний гетероциклоалкіл; причому 4-7-членний гетероциклоалкіл має щонайменше один утворюючий цикл атом вуглецю і 1,2, 3 або 4 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибрані з М, О і 5; при цьому утворюючий цикл атом Зо вуглецю Сз.7циклоалкілу і 4-7--ленного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений оксо з утворенням карбонільної групи; Сув являє собою 5-6-членний гетероарил, що має один утворюючий кільце атом вуглецю, який заміщений оксо з утворенням карбонільної групи і 1 або 2 утворюючі цикл гетероатоми, які незалежно вибрані з М, О і 5; де М і 5 необов'язково окиснені; причому 5-6--ленний гетероарил додатково необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КВ; кожен КВ? незалежно вибраний з Сі-валкілу і фенілу; де вказані С:-валкіл і феніл необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з Кг; кожен ВЗ незалежно являє собою галоген; кожен В"! незалежно являє собою ОВБ23; кожен К'!? незалежно вибраний з галогену, фенілу і ОВ"; кожен КУ", Ве! ії ВТ! незалежно вибраний з Н і С:.-валкілу; кожен КЕ?! незалежно вибраний з С. -валкілу; і кожен Каз ї Ка? незалежно вибраний з Н і С: -валкілу.
34. Сполука за п. 1 Формули (ІПд1) або Формули (ІПд2): що Що м- м-Ї НИ них н шк н ох М М о о
Мн. Мне МУ бе М чех до 5 т-й ї- к-й М М в! ; Ге ДІ Пат Паг або її фармацевтично прийнятна сіль.
35. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука вибрана з:
М-(4-(4-аміно-7-етилпіроло|2,1-Ц(1,2,4|Ігриазин-5-ілуфеніл|-1-(4-фторфеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8- гексагідрохінолін-З-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-етилпіроло|2,1-Ц(1,2,4|триазин-5-ілуфеніл|-1-К1 Н)-2-гідрокси-1-фенілетилі-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду;
М-(4-(4-аміно-7-етилпіроло|2,1-Ц(1,2,4|триазин-5-ілуфеніл|-1-К1 В)-2-гідрокси-1-метилетилі-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-етилпіроло|2,1-Ц1,2,4|триазин-5-ілуфеніл|-1-К1 В)-1-(гідроксиметил)пропіл|-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-етилпіроло|2,1-4(1,2,4)триазин-5-ілуфеніл|-1-бензил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-
карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-етилпіроло|2,1-Ц1,2,4|триазин-5-ілуфеніл|-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбоксаміду; М-4-(4-аміно-7-(цис-4-гідроксициклогексил)піроло!|2,1-4(1,2,4Їгриазин-5-іл|феніл)-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду;
М-4-(4-аміно-7-(трансо-4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-Ц(1,2,4|гриазин-5-ілІфеніл)-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-метилпіроло|2,1-Ц(11,2,4|Ітриазин-5-іл)уфеніл|-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3- карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-метилпіроло(|2,1-4Ц(1,2,4|)триазин-5-ілуфеніл|-1-(4-фторфеніл)-2-оксо-1,2-
дигідропіридин-3-карбоксаміду; ІМ-(4-(4-аміно-7-метилпіроло|2,1-Ц(1,2,4|)триазин-5-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-метилпіроло|2,1-Ц(1,2,4|)триазин-5-іл)-3-фторфеніл|-1-(4-фторфеніл)-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду;
М-(4-(4-аміно-7-етилпіроло|2,1-Ц11,2,4|триазин-5-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-4-(4-аміно-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло|2,1-Ц1,2,4|)триазин-5-ілфеніл)-2-оксо-1-феніл- 1,2-дигідропіридин-3З-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло|2,1-1ЦП1,2,4|)триазин-5-ілІфеніл)-1-(4-фторфеніл)-
2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло/2,1-ЧЦП1,2,4|триазин-5-іл|-3-фторфеніл)-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло|2,1-1ЦП1,2,4|Ітриазин-5-іл|-3-фторфеніл)-1-(4- фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду;
М-(4-(4-аміно-7-(4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-Ч1,2,4)гриазин-5-іл|феніл)-1-(4-фторфеніл)-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-4-(4-аміно-7-(цис-4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-1(1,2,4|гриазин-5-іл|-3-фторфеніл)-2-оксо- 1-феніл-1,2-дигідропіридин-З3-карбоксаміду; М-4-(4-аміно-7-(трансо-4-гідроксициклогексил)піролої(2,1-1(1,2,4)триазин-5-іл|-3-фторфеніл)-2-
оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксаміду; М-4-(4-аміно-7-(4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-1П1,2,4гриазин-5-іл|-3-фторфеніл)-1-(4- фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-Т4-(4-аміно-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло/2,1-4Ц(1,2,4|триазин-5-іл|феніл)-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду;
М-4-(4-аміно-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло/2,1-4Ц(1,2,4|триазин-5-ілІфеніл)-1-(4-фторфеніл)-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-4-(4-аміно-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло/2,1-4Ц(1,2,4|триазин-5-іл|-3-фторфеніл)-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-Т4-(4-аміно-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло/2,1-Ц1,2,4|триазин-5-іл|-3-фторфеніл)-1-(4-
фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-14-(7-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-амінопіроло|2,1-1(1,2,4|)триазин-5-іл|феніл)-2-оксо-1-феніл- 1,2-дигідропіридин-3З-карбоксаміду; М-14-(7-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-амінопіроло|2,1-4Ц(1,2,4|триазин-5-ілІфеніл)-1-(4-фторфеніл)- 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду;
М-14-(7-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-амінопіроло|2,1-Ц(1,2,4|триазин-5-іл|-3-фторфеніл)-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-14-(7-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-амінопіроло|2,1-Ч(1,2,4|триазин-5-іл|-3-фторфеніл)-1-(4- фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-4-(4-аміно-7-(цис-4-ціаноциклогексил)піроло(2,1-Ц11,2,4)гриазин-5-іл|феніл)-2-оксо-1-феніл-
60 1,2-дигідропіридин-3З-карбоксаміду;
М-4-(4-аміно-7-(трано-4-ціаноциклогексил)піроло|2,1-4И1,2,4)гриазин-5-ілІфеніл)-2-оксо-1-феніл- 1,2-дигідропіридин-3З-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(цис-4-ціааноциклогексил)піроло(2,1-Ц411,2,4гриазин-5-ілІфеніл)-1-(4-фторфеніл)- 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду;
М-Т4-(4-аміно-7-(«трансо-4-ціаноциклогексил)піролої(2,1-4(1,2,4гриазин-5-іл|феніл)-1-(4- фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-Т4-(4-аміно-7-(цис-4-ціаноциклогексил)піролої(2,1-1(1,2,4гриазин-5-іл|-3-фторфеніл)-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(трансо-4-ціаноциклогексил)піроло|2,1-4И1,2,4)гриазин-5-іл|-3-фторфеніл)-2-оксо-
1-феніл-1,2-дигідропіридин-З3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(цис-4-ціааноциклогексил)піроло(2,1-Ч411,2,4)гриазин-5-іл|-3-фторфеніл)- 1-(4- фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-4-(4-аміно-7-(трансо-4-ціаноциклогексил)піроло|2,1-Ч4(1,2,4)гриазин-5-іл|-3-фторфеніл)-1-(4- фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду;
М-(4-(4-аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-1(1,2,4)триазин-5-іл)феніл|-2-оксо-1-феніл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду; ІМ-(4-(4-аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-4(1,2,гриазин-5-іл)уфеніл/|-1-(4-фторфеніл)-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-(1,2,4триазин-5-іл)-3-фторфеніл|-2-оксо-1-феніл-1,2-
дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-4(1,2,4)триазин-5-іл)-3-фторфеніл/|-1-(4-фторфеніл)-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; метил-4-(І4-аміно-5-(4-(Щ(2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-ілукарбоніл|Іаміно)феніл)піроло|2,1- ЧІ1,2,4)гриазин-7-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату;
метил-4-(4-аміно-5-І4-(11-(4-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл|карбоніл)аміно)фенілі|піролої|2,1-4(1,2,4гриазин-7-іл)піперидин-1-карбоксилату; метил-4-І(І4-аміно-5-(2-фтор-4-((2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3- іл)укарбоніл|іаміно)феніл)піроло|2,1-Ц(1,2,4)триазин-7-іл|піперидин-1-карбоксилату; метил-4-(4-аміно-5-(2-фтор-4-Ц11-(4-фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-
Зо іл)карбоніліаміно)феніл|піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-7-іл)іпіперидин-1-карбоксилату; ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|піроло(|2,1-Щ(1,2,4)триазин-5-ілуфеніл)-2-оксо- 1-феніл-1,2-дигідропіридин-З3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|піроло(|(2,1-Ч(1,2,4)триазин-5-ілуфеніл)-1-(4- фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду;
М-(4-(4-аміно-7-І1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|піроло(|2,1-Ч(1,2,4|)триазин-5-іл)-3- фторфеніл)-2-оксо-1-феніл-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-І1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|піроло(|2,1-Ч(1,2,4|)триазин-5-іл)-3- фторфеніл)-1-(4-фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-11-((диметиламіно)карбоніл|піперидин-4-іл)іпіроло|2,1-4И1,2,4)триазин-5-ілуфеніл|-
2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-11-((диметиламіно)карбоніл|піперидин-4-іл)іпіроло|2,1-4И1,2,4)триазин-5-ілуфеніл|- 1-(4-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-11-((диметиламіно)карбоніл|піперидин-4-іл)іпіроло|2,1-4И1,2,4)триазин-5-іл)-3- фторфеніл|-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду;
М-(4-(4-аміно-7-11-((диметиламіно)карбоніл|піперидин-4-іл)іпіроло|2,1-4И1,2,4)триазин-5-іл)-3- фторфеніл|-1-(4-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл|піроло/(2,1-401,2,4|Ігтриазин-5-ілуфеніл)-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл|піроло/2,1-4П1,2,4Ітриазин-5-ілуфеніл)-1-(4-
фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл|піроло/2,1-4И1,2,4Ітриазин-5-ілу-3-фторфеніл)-2- оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксаміду; ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл|піроло/2,1-4И1,2,4Ітриазин-5-ілу-3-фторфеніл)-1- (4-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду;
ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(2-гідроксіетил)піперидин-4-іл|піроло|(2,1-ЧИ1,2,4)гриазин-5-ілуфеніл)-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(2-гідроксіетил)піперидин-4-іл|піроло|(2,1-Ч4П1,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл)-1-(4- фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(2-гідроксіетил)піперидин-4-іл|піроло|(2,1-Ч4П1,2,4гриазин-5-ілу-3-фторфеніл)-2-
60 оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксаміду;
ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(2-гідроксіетил)піперидин-4-іл|піроло|(2,1-4П1,2,4гриазин-5-ілу-3-фторфеніл)-1- (4-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-14-(4-аміно-7-(1-Четил(метил)аміно)карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл|феніл)-1-(4-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-карбоксаміду; М-14-(4-аміно-7-(1-Четил(метил)аміно)карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл|феніл)-1-(4-фторфеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-З-карбоксаміду; М-14-(4-аміно-7-(1-Четил(метил)аміно|карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|2,1-41,2,4|гриазин-5-іл|-3- фторфеніл)-1-(4-фторфеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду; ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(2-гідроксіетил)піперидин-4-іл|піроло|(2,1-Ч4П1,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл)-1-(4- фторфеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду; і ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(2-гідроксіетил)піперидин-4-іл|піроло|(2,1-4П1,2,4гриазин-5-ілу-3-фторфеніл)-1- (4-фторфеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятної солі.
36. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука вибрана з: М-4-(4-аміно-7-(цис-4-гідроксициклогексил)піроло!|2,1-4(1,2,4Їгриазин-5-іл|феніл)-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-4-(4-аміно-7-(трансо-4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-Ц(1,2,4|гриазин-5-ілІфеніл)-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-1П1,2,4гриазин-5-іл|-3-фторфеніл)-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-4-(4-аміно-7-(4-гідроксициклогексил)піроло|2,1-Ц1,2,Агриазин-5-іл|-3-фторфеніл)-1-(4- фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-14-(7-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-амінопіроло|2,1-Ц(1,2,4|триазин-5-іл|-3-фторфеніл)-2-оксо-1- феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-14-(7-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-амінопіроло|2,1-Ч(1,2,4|триазин-5-іл|-3-фторфеніл)-1-(4- фторфеніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-піперидин-4-ілпіроло|2,1-4(1,2,4)триазин-5-іл)-3-фторфеніл/|-1-(4-фторфеніл)-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-11-((диметиламіно)карбоніл|піперидин-4-іл)іпіроло|2,1-4И1,2,4)триазин-5-іл)-3- Зо фторфеніл|-1-(4-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл|піроло/2,1-4И1,2,4Ітриазин-5-ілу-3-фторфеніл)-1- (4-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(2-гідроксіетил)піперидин-4-іл|піроло|(2,1-4П1,2,4гриазин-5-ілу-3-фторфеніл)-1- (4-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-14-(4-аміно-7-(1-Четил(метил)аміно)карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл|феніл)-1-(4-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-14-(4-аміно-7-(1-Четил(метил)аміно)карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5- іл|феніл)-1-(4-фторфеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду; М-14-(4-аміно-7-(1-Четил(метил)аміно|карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|2,1-41,2,4|гриазин-5-іл|-3- фторфеніл)-1-(4-фторфеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду; ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(2-гідроксіетил)піперидин-4-іл|піроло|(2,1-Ч4П1,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл)-1-(4- фторфеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду; і ІМ-(4-(4-аміно-7-(1-(2-гідроксіетил)піперидин-4-іл|піроло|(2,1-4П1,2,4гриазин-5-ілу-3-фторфеніл)-1- (4-фторфеніл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятної солі.
37. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука вибрана з: М-(4-(4-аміно-7-(1-(диметилкарбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл)- 1- ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-(етил(метил)карбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-41И1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4Ц(И1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл- 2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-Щ4011,2,4Ігриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл-2,4- діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-(диметилкарбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-ілуфеніл)-3-(4- фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-(етил(метил)карбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-41И1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 3-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-(диметилкарбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл)- 1- 60 етил-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду;
М-(4-(4-аміно-7-(1-(морфолін-4-карбоніл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-Я1И1,2,4Згриазин-5-ілуфеніл)-1- етил-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-(етил(метил)карбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-41И1,2,АЗгриазин-5-ілуфеніл)- 3-(2-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-(диметилкарбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-ілуфеніл)-3-(3- фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-3-(3- фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-(диметилкарбамоїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-4(1,2,4)гриазин-5-іл)уфеніл)- 1- етил-3-(3-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло/1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-етил-3-(3- фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; і М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-2,5-діоксо-1- феніл-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-З-карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятної солі.
38. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука вибрана з: М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-іл)-3-фторфеніл)- 1- ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-іл)-3-фторфеніл)- 1- ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4Ц(1,2,4|гриазин-5-іл)-3-метилфеніл)-1- ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4Ц(И1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл- 2,4-діоксо-3-(піридин-3-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; (А)-М-(4-(4-аміно-7-(1-(2-гідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-1(11,2,4)триазин-5-ілуфеніл)- 1-етил-3-(4-фторфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-(циклопропанкарбоніл)піперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1- (г-гідроксипропіл)-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)піперидин-4-іл)піроло|1,2-Ц1,2,4Ігтриазин-5- Зо ілуфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-(1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)піперидин-4-іл)піроло!1,2-ЧЦП,2,4|)триазин-5- ілуфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4Ц(И1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл- 2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1,3,5-триметил-1 Н-піразол-4-іл)піроло|1,2-(1,2,4)триазин-5-іл)феніл)-3-(3- фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1,3,5-триметил-1 Н-піразол-4-іл)піроло|1,2-(1,2,4)триазин-5-іл)феніл)-3-(3- фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(6-(диметилкарбамоїл)-4-метилпіридин-3-іл)піроло|(1,2-4И1,2,А)гриазин-5- ілуфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; 4-аміно-5-(4-(3-(3-фторфеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамідо)феніл)-М,М-диметилпіролої|2,1-Ц1,2,4|гриазин-7-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл-3- (1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл-3- (1-метил-1Н-піразол-3-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл-3- (2-метилтіазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-3- циклогексил-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-3-(3- ціанофеніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл-3- (5-метилізоксазол-3-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(4-(диметиламіно)циклогексил)піроло|2,1-Ц(1,2,4)|триазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл- 2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-(циклопропанкарбоніл)азетидин-3-іл)піроло|1,2-4(1,2,А)триазин-5-ілуфеніл)-1- ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-"(морфолінометил)піроло|1,2-1(1,2,4)триазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3- 60 феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду;
М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-2-ізопропіл- З,5-діоксо-4-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл-б- метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-4-оксо-1 4-дигідропіридин-З-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4И1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5'-фтор-1- ізопропіл-2-метил-4-оксо-1,4-дигідро-ІЗ,3'-біпіридин|-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5-(3- ціанофеніл)-1-ізопропіл-б6-метил-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4Ц(1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5-бром-1-(5- фторпіридин-3-іл)-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5- (ціанометил)-5'-фтор-б-метил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4И1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5'-фтор-6- метил-2-оксо-5-(тіазол-4-іл)-2Н-(1,3'-біпіридин|І-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-6-оксо-1- феніл-1,б-дигідро-(2,2'-біпіридин|-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-6'-метил-6- оксо-1-феніл-1,б-дигідро-(2,3'-біпіридин|-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-3-метил-б- оксо-1-феніл-1,б-дигідро-(2,3'-біпіридин|-5-карбоксаміду; М-14-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5-ілІфеніл)-б-метил-5-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-14-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5-ілІфеніл)-б-метил-2- оксо-1-феніл-5-піримідин-2-іл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-Т4-(4-аміно-7-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло/2,1-Ц1,2,4|)триазин-5-іл|феніл)-6-метил-2-оксо-1- феніл-5-піримідин-2-іл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-14-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-5-ілІфеніл)-б-метил-5- морфолін-4-іл-2-оксо-1-феніл-1, 2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М8-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-Ц(1,2,4Ітриазин-5-іл)феніл)-6-метил-2- оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбоксаміду; Б-ацетил-М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло/1,2-4И1,2,4)триазин-5-іл)феніл)-6- метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-(5- фторпіридин-3-іл)-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-7,7-диметил- 2,5-діоксо-1-(піридин-3-іл)-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-З-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-(5- фторпіридин-3-іл)-6,6-диметил-2,5-діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду; М-14-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,А)гриазин-5-ілІьфеніл)-6б-оксо-1- феніл-2-піридин-3-іл-1,6-дигідропіримідин-5-карбоксаміду; М-14-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4(1,2,А)гриазин-5-іл|феніл)-6- циклопропіл-3-оксо-2-феніл-2,З-дигідропіридазин-4-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5-бром-6- метил-2-оксо-2Н-(1,2'-біпіридині|-3-карбоксаміду; і М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1- циклопропіл-б6-метил-5-(оксазол-2-іл)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-З-карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятної солі.
39. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука вибрана з: М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5'-фтор-5,6- БО диметил-2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридин|-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5- (ціанометил)-6-метил-2-оксо-1-(піридин-2-іл)-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-6-метил-5-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)-2-оксо-2Н-(1,2'-біпіридин|-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5-хлор-6- метил-2-оксо-2Н-(1,2'-біпіридин|-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-6-метил-5-(1- метил-1Н-піразол-3-іл)-2-оксо-2Н-(1,2'-біпіридин|-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-6-метил-5- 60 (оксазол-2-іл)-2-оксо-2Н-(1,2'-біпіридині|І-3-карбоксаміду;
М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5- (дифторметил)-6б-метил-2-оксо-2Н-(П,2'-біпіридин|-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл-4- оксо-5-(піридин-3-іл)-1,4-дигідропіридин-З-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5-(5- фторпіридин-3-іл)-1-ізопропіл-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5-бром-6- метил-2-оксо-2Н-|(1,3'-біпіридин|-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5-хлор-6- метил-2-оксо-2Н-|(1,3'-біпіридин|-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5,6-диметил- 2-оксо-2Н-(1,3'-біпіридиніІ-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-6-метил-5-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-2-оксо-2Н-|(1,3'-біпіридин|-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-6-метил-5-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)-2-оксо-2Н-|(1,3'-біпіридин|-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-6-метил-5-(1- метил-1Н-піразол-3-іл)-2-оксо-2Н-|(1,3'-біпіридин|-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5-бром-6- (метоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-5-ціано-6- (етоксиметил)-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-3-(1,4- диметил-1Н-піразол-3-іл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1- циклопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1- циклопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-3-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-4И1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1- циклопропіл-2'-метил-4"-оксо-1",4"-дигідро-(2,3'-біпіридині|-5'-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1- циклопропіл-2,2'--диметил-4-оксо-1,4-дигідро-ІЗ,3'-біпіридин|-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4Ц(И1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл- 2,4-діоксо-3-(піримідин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1- циклопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-3-(5- фторпіридин-2-іл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл-4- оксо-5-(піридин-2-іл)-1,4-дигідропіридин-З-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1- циклопропіл-б6-метил-4-оксо-5-(піридин-3-іл)-1,4-дигідропіридин-З-карбоксаміду; М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4И1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-3-(1,5- диметил-1Н-піразол-3-іл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; і М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)піроло|1,2-4ЦИ1,2,4|гриазин-5-ілуфеніл)-1-ізопропіл-3- (б-метилпіридин-2-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятної солі.
40. Сполука за п. 1, яка являє собою М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)/піроло|(1,2- ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-(піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
41. Сполука за п. 1, яка являє собою М-(4-(4-аміно-7-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)/піроло|(1,2- ЦІ1,2,4)гриазин-5-іл)феніл)-1-ізопропіл-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
42. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-41 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
43. Спосіб інгібування ТАМ-кінази в клітині пацієнта, який страждає на рак, який включає приведення в контакт ТАМ-кінази зі сполукою за будь-яким з пп. 1-41 або її фармацевтично прийнятною сіллю.
44. Спосіб інгібування АХІ. і МЕК-кінази в клітині пацієнта, який страждає на рак, який включає приведення в контакт АХІ і МЕК-кінази зі сполукою за будь-яким з пп. 1-41 або її фармацевтично прийнятною сіллю.
45. Спосіб лікування раку у пацієнта, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-41 або її фармацевтично прийнятної солі.
46. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що рак вибраний з гепатоцелюлярного раку, раку сечового міхура, раку молочної залози, раку шийки матки, колоректального раку, раку ендометрія, раку шлунка, раку голови і шиї, раку нирки, раку печінки, раку легень, раку яєчників, раку передміхурової залози, раку стравоходу, раку жовчного міхура, раку підшлункової залози, раку щитовидної залози, раку шкіри, лейкозу, множинної мієломи, хронічної лімфоцитарної лімфоми, лейкозу Т-клітин дорослих, лімфоми В-клітин, гострого мієлолейкозу, ходжкінської або неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, волосатоклітинної лімфоми, лімфоми Беркітта, гліобластоми, меланоми і рабдоміосаркоми.
47. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що рак являє собою рак легень, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак молочної залози, меланому, карциному нирок, множинну мієлому, рак шлунка або рабдоміосаркому.
48. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що рак являє собою рак голови і шиї.
49. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що рак являє собою саркому, вибрану з хондросаркоми, саркоми Юінга, остеосаркоми, рабдоміосаркоми, ангіосаркоми, фібросаркоми, ліпосаркоми, міксоми, рабдоміоми, рабдосаркоми, фіброми, ліпоми, гамартоми і тератоми. 00000000 КомпютернаверсткаО. Рябко 00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662314066P | 2016-03-28 | 2016-03-28 | |
| US201662362934P | 2016-07-15 | 2016-07-15 | |
| US201662438750P | 2016-12-23 | 2016-12-23 | |
| PCT/US2017/024270 WO2017172596A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-03-27 | Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123785C2 true UA123785C2 (uk) | 2021-06-02 |
Family
ID=58489114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201810566A UA123785C2 (uk) | 2016-03-28 | 2017-03-27 | Сполуки піролотриазину як інгібітори tam |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9981975B2 (uk) |
| EP (2) | EP3436461B1 (uk) |
| JP (4) | JP7034084B2 (uk) |
| KR (3) | KR20230111268A (uk) |
| CN (3) | CN114456175B (uk) |
| AU (3) | AU2017241524B2 (uk) |
| CA (1) | CA3019145A1 (uk) |
| CL (1) | CL2018002759A1 (uk) |
| CO (1) | CO2018011550A2 (uk) |
| CR (1) | CR20180516A (uk) |
| DK (1) | DK3436461T3 (uk) |
| EC (3) | ECSP18081153A (uk) |
| ES (1) | ES2967866T3 (uk) |
| FI (1) | FI3436461T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20231614T1 (uk) |
| HU (1) | HUE064656T2 (uk) |
| IL (2) | IL293496B2 (uk) |
| LT (1) | LT3436461T (uk) |
| MD (1) | MD3436461T2 (uk) |
| MX (1) | MX2018011792A (uk) |
| MY (1) | MY202022A (uk) |
| PE (1) | PE20190175A1 (uk) |
| PH (1) | PH12018502102A1 (uk) |
| PL (1) | PL3436461T3 (uk) |
| PT (1) | PT3436461T (uk) |
| RS (1) | RS65129B1 (uk) |
| SG (2) | SG11201808582RA (uk) |
| SI (1) | SI3436461T1 (uk) |
| TW (2) | TWI753892B (uk) |
| UA (1) | UA123785C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017172596A1 (uk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017027717A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | Incyte Corporation | Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors |
| WO2017035366A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors |
| UA123785C2 (uk) | 2016-03-28 | 2021-06-02 | Інсайт Корпорейшн | Сполуки піролотриазину як інгібітори tam |
| JOP20190156B1 (ar) | 2016-12-23 | 2023-09-17 | Bayer Pharma AG | أميدات عطرية لحمض الكربوكسيليك بصفتها مضادات لمستقبلة البراديكينين b1 |
| US12023319B2 (en) | 2016-12-23 | 2024-07-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Carboxylic acid aromatic amides |
| US20200197385A1 (en) | 2017-08-23 | 2020-06-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for cancer containing axl inhibitor as active ingredient |
| CR20200179A (es) * | 2017-09-27 | 2020-11-02 | Incyte Corp | Sales de inhibidores de tam |
| JP7223998B2 (ja) | 2017-10-13 | 2023-02-17 | 小野薬品工業株式会社 | Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤 |
| CN110041316B (zh) * | 2018-01-17 | 2022-04-19 | 药捷安康(南京)科技股份有限公司 | Tam家族激酶/和csf1r激酶抑制剂及其用途 |
| BR112020014516A2 (pt) | 2018-01-26 | 2020-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminopirrolotriazinas como inibidores de quinase |
| CN110627796B (zh) * | 2018-06-21 | 2022-07-12 | 北京越之康泰生物医药科技有限公司 | 含氮杂环类衍生物及其在医药上的应用 |
| SG11202013163TA (en) | 2018-06-29 | 2021-01-28 | Incyte Corp | Formulations of an axl/mer inhibitor |
| UY38349A (es) * | 2018-08-30 | 2020-03-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina como inhibidores de cinasas tam y met |
| CN111689991B (zh) * | 2019-03-13 | 2023-06-09 | 习峰 | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 |
| CN110156836A (zh) * | 2019-06-10 | 2019-08-23 | 成家钢 | 一种环丙基羰基亚甲基三苯基磷的制备方法 |
| US20220289679A1 (en) * | 2019-07-29 | 2022-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
| CN112409361B (zh) * | 2019-08-23 | 2022-08-16 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Tam抑制剂及其用途 |
| JP7542613B2 (ja) * | 2019-09-06 | 2024-08-30 | 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ | Ａｘｌとｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害活性を有する化合物およびその製造と使用 |
| CN113336758B (zh) * | 2020-03-03 | 2022-08-19 | 北京桦冠医药科技有限公司 | 化合物7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的一种新合成方法 |
| TW202140027A (zh) | 2020-03-06 | 2021-11-01 | 美商英塞特公司 | 包含ａｘｌ／ｍｅｒ及ｐｄ—１／ｐｄ／ｌ１抑制劑之組合療法 |
| CN111233870A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-05 | 中国科学技术大学 | 用于快速制备瑞德西韦药物中间体的方法 |
| WO2021233236A1 (zh) * | 2020-05-18 | 2021-11-25 | 北京范恩柯尔生物科技有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 |
| CN113912628B (zh) * | 2020-07-10 | 2023-05-02 | 北京范恩柯尔生物科技有限公司 | 三嗪类化合物及其组合物和用途 |
| WO2022166610A1 (zh) * | 2021-02-05 | 2022-08-11 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一类哒嗪酮杂环化合物及其制备方法和用途 |
| WO2023016296A1 (zh) * | 2021-08-12 | 2023-02-16 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一类杂环化合物及其制备方法和用途 |
| TW202330519A (zh) * | 2021-09-29 | 2023-08-01 | 香港商德琪研發有限公司 | 作為ｔａｍ抑制劑的吡唑并吡啶化合物 |
| WO2023155886A1 (en) * | 2022-02-17 | 2023-08-24 | Shanghai Antengene Corporation Limited | Pyrazolopyridine compounds as tam inhibitors |
| WO2024054793A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | University Of Rochester | Inhibition of efferocytosis as a treatment to prevent bone loss and increase bone density and strength |
Family Cites Families (206)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US5156840A (en) | 1982-03-09 | 1992-10-20 | Cytogen Corporation | Amine-containing porphyrin derivatives |
| US5057313A (en) | 1986-02-25 | 1991-10-15 | The Center For Molecular Medicine And Immunology | Diagnostic and therapeutic antibody conjugates |
| US4908056A (en) | 1986-04-25 | 1990-03-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic acyl sulfonamides |
| WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
| EP0352575A3 (de) | 1988-07-28 | 1991-08-21 | Bayer Ag | Substituierte anellierte Pyrrole |
| IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
| US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
| EP0940468A1 (en) | 1991-06-14 | 1999-09-08 | Genentech, Inc. | Humanized antibody variable domain |
| EP0617706B1 (en) | 1991-11-25 | 2001-10-17 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
| US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
| US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
| IT1269176B (it) | 1994-01-11 | 1997-03-21 | Isagro Srl | Eterobicicli ad attivita' fungicida |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
| WO1997008320A1 (en) | 1995-08-18 | 1997-03-06 | Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh | Protein/(poly)peptide libraries |
| EP1047761A1 (en) | 1997-10-14 | 2000-11-02 | The Procter & Gamble Company | Hard surface cleaning compositions comprising mid-chain branched surfactants |
| US6982265B1 (en) | 1999-05-21 | 2006-01-03 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
| IL148719A0 (en) | 1999-09-17 | 2002-09-12 | Abbott Gmbh & Co Kg | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
| CN1167680C (zh) | 1999-12-27 | 2004-09-22 | 日本烟草产业株式会社 | 稠环化合物及其药物用途 |
| US6770666B2 (en) | 1999-12-27 | 2004-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
| ES2225624T3 (es) | 2000-06-28 | 2005-03-16 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento de molienda por via humeda. |
| DE60228699D1 (de) | 2001-04-06 | 2008-10-16 | Wyeth Corp | Antineoplastische kombinationspräparate enthaltend cci-779 (rapamycin derivat) zusammen mit gemcitabin oder fluoro-uracil |
| AR035543A1 (es) | 2001-06-26 | 2004-06-16 | Japan Tobacco Inc | Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con |
| AU2003272175A1 (en) | 2002-10-21 | 2004-05-04 | Aprea Ab | Reactivation of wild type p53 in human tumour cells by a low molecular weight compound |
| ES2624353T3 (es) | 2002-11-15 | 2017-07-13 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-Metil nucleósidos en combinación con interferón y mutación de Flaviviridae |
| WO2004063351A2 (en) | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Macrogenics, Inc. | IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME |
| AU2004205631A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
| WO2004072266A2 (en) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Kalobios Inc. | Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement |
| WO2004082606A2 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Fused pyrrole compounds |
| JP2006520796A (ja) | 2003-03-17 | 2006-09-14 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼインヒビター |
| KR20120090094A (ko) | 2003-06-13 | 2012-08-16 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 아글리코실 항-ｃｄ154(ｃｄ40 리간드) 항체 및 이의 용도 |
| FR2857966A1 (fr) | 2003-07-24 | 2005-01-28 | Aventis Pharma Sa | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
| JP2007503206A (ja) | 2003-08-22 | 2007-02-22 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 変更されたエフェクター機能を有する改良された抗体およびその抗体を産生する方法 |
| WO2005025515A2 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-24 | California Institute Of Technology | Proteasome pathway inhibitors and related methods |
| US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
| UY28931A1 (es) * | 2004-06-03 | 2005-12-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de pirrolotriazina utiles para tratar trastornos hiper-proliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis |
| MY139689A (en) * | 2004-07-20 | 2009-10-30 | Osi Pharm Inc | Imidazotriazines as protein kinase inhibitors |
| US20070015771A1 (en) | 2004-07-29 | 2007-01-18 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Lonidamine analogs |
| US20070043057A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-02-22 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Lonidamine analogs |
| UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
| JP2008520612A (ja) | 2004-11-24 | 2008-06-19 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ＪＡＫ阻害剤およびＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＦＡＫまたはＲＡＦキナーゼ阻害剤のうち少なくとも１個の組合せ |
| WO2006124874A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of b-raf kinase |
| ES2401099T3 (es) | 2005-11-02 | 2013-04-16 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pirrolo[2,1-F] [1,2,4]-triazin-4-ilaminas como inhibidores de la quinasa IGF-1R para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades hiperproliferativas |
| DK1951724T3 (da) | 2005-11-17 | 2011-08-15 | Osi Pharmaceuticals Llc | Sammensmeltede bicykliske mTOR-inhibitorer |
| US7514435B2 (en) | 2005-11-18 | 2009-04-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| PE20070855A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-10-14 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas |
| EP1957078B1 (en) | 2005-12-02 | 2013-08-28 | Bayer HealthCare, LLC | Pyrrolotriazine derivatives useful for treating cancer through inhibition of aurora kinase |
| BRPI0619146A2 (pt) * | 2005-12-02 | 2011-09-13 | Bayer Pharmaceuticals Corp | derivados de 4-amino-pirroltriazina substituìda úteis no tratamento de disordens e doenças hiperproliferativas associadas com angiogênesis |
| MX346183B (es) | 2005-12-13 | 2017-03-10 | Incyte Holdings Corp | Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas heteroarilo-sustituidas como inhibidores de cinasas janus. |
| EP1960372B1 (en) | 2005-12-15 | 2015-12-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors and their uses |
| CN101389630A (zh) | 2005-12-29 | 2009-03-18 | 艾博特公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
| WO2007120752A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 4, 5-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-f] pteridines as protein kinase plk1 inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
| HUE035654T2 (en) | 2006-04-19 | 2018-05-28 | Novartis Ag | 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods for inhibiting CSF-1R signaling |
| WO2007125315A2 (en) | 2006-04-25 | 2007-11-08 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| AU2007269830A1 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-10 | Schering Corporation | Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists |
| WO2008012635A2 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Amine derivatives useful as anticancer agents |
| WO2008045978A1 (en) | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pinane-substituted pyrimidinediamine derivatives useful as axl inhibitors |
| DK3034075T3 (en) * | 2006-11-22 | 2018-10-22 | Incyte Holdings Corp | IMIDAZOTRIAZINES AND IMIDAZOPYRIMIDINES AS KINASEI INHIBITORS |
| EP2099430A2 (en) | 2006-12-07 | 2009-09-16 | Schering Corporation | Ph sensitive matrix formulation |
| JP5406725B2 (ja) | 2006-12-14 | 2014-02-05 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
| US9650391B2 (en) | 2006-12-29 | 2017-05-16 | Rigel Pharmaceuticals Inc. | N3-heteroaryl substituted triazoles and N5-heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors |
| US7872000B2 (en) | 2006-12-29 | 2011-01-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic aryl and bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors |
| EP2078010B1 (en) | 2006-12-29 | 2014-01-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors |
| CA2674589A1 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral nucleoside analogs |
| US8168415B2 (en) | 2007-02-07 | 2012-05-01 | The Regents Of The University Of Colorado | Axl fusion proteins as Axl tyrosine kinase inhibitors |
| US8124759B2 (en) | 2007-05-09 | 2012-02-28 | Abbott Laboratories | Inhibitors of protein kinases |
| WO2008141079A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydrofuro [3 4-d] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer |
| US20090263397A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-10-22 | Buck Elizabeth A | Combination anti-cancer therapy |
| WO2009008992A2 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2 |
| NZ583061A (en) | 2007-08-15 | 2012-06-29 | Vertex Pharma | 4-(9-(3,3-difluorocyclopentyl)-5,7,7-trimethyl-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-b[1,4]diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide derivatives as inhibitors of the human protein kinases plk1 to plk4 for the treatment of proliferative diseases |
| US8138336B2 (en) | 2007-09-25 | 2012-03-20 | Bayer Healthcare Llc | Pyrrolotriazine derivatives useful for treating cancer through inhibition of aurora kinase |
| GB0719803D0 (en) | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
| EP2215085B1 (en) | 2007-10-25 | 2011-09-07 | AstraZeneca AB | Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders |
| CA2704052C (en) | 2007-10-26 | 2015-04-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic aryl substituted triazoles and polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors |
| DE102007051762A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung |
| EA201001030A1 (ru) | 2007-12-19 | 2011-02-28 | Амген Инк. | Конденсированные соединения пиридина, пиримидина и триазина в качестве ингибиторов клеточного цикла |
| AR070127A1 (es) | 2008-01-11 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas |
| WO2009117482A1 (en) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Osi Pharmaceuticals, Inc | Mtor inhibitor salt forms |
| ES2391373T3 (es) | 2008-04-16 | 2012-11-23 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Derivados de quinoleína como inhibidores de la cinasa AXL |
| US8008264B2 (en) | 2008-04-23 | 2011-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | 1′-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
| TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| CA2728729C (en) | 2008-06-23 | 2016-09-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Protein kinase inhibitors |
| KR20110018376A (ko) | 2008-06-23 | 2011-02-23 | 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 | 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 이루어지는 발광 소자 |
| WO2010002877A2 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
| EP2326641B1 (en) | 2008-07-09 | 2014-09-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors |
| SI2328888T1 (sl) | 2008-07-09 | 2013-03-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Premoščeni biciklični heteroaril substituirani triazoli, uporabni kot inhibitorji Axl |
| WO2010014755A1 (en) | 2008-07-29 | 2010-02-04 | The Regents Of The University Of Colorado | Methods and compounds for enhancing anti-cancer therapy |
| US20100075973A1 (en) | 2008-08-28 | 2010-03-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polo-like kinase inhibitors |
| JP2012506238A (ja) | 2008-10-20 | 2012-03-15 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイト | インスリン様増殖因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗がん反応を予測する生物学的マーカー |
| US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| TW201035100A (en) | 2008-12-19 | 2010-10-01 | Cephalon Inc | Pyrrolotriazines as ALK and JAK2 inhibitors |
| US20100204265A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections |
| AU2010210986A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-08-25 | Supergen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors |
| WO2010099139A2 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
| WO2010104307A2 (ko) | 2009-03-07 | 2010-09-16 | 주식회사 메디젠텍 | 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
| EP2424368B1 (en) * | 2009-04-29 | 2014-12-31 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolotriazine compounds |
| JP5775070B2 (ja) | 2009-05-22 | 2015-09-09 | インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体 |
| MX2011013816A (es) | 2009-06-29 | 2012-04-11 | Incyte Corp | Pirimidinonas como inhibidores de pi3k. |
| JP2013500991A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法 |
| US9249145B2 (en) | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| NZ599404A (en) | 2009-09-21 | 2014-02-28 | Gilead Sciences Inc | Processes and intermediates for the preparation of 1’-substituted carba-nucleoside analogs |
| AP2012006189A0 (en) | 2009-09-21 | 2012-04-30 | Gilead Sciences Inc | 2'-fluoro substituted carbanucleoside analogs for antiviral treatment. |
| US8455451B2 (en) | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
| BR112012006639A2 (pt) | 2009-09-25 | 2015-09-08 | Vertex Pharma | métodos para preparar derivados de pirimidina úteis como inibidores de protéina quinase |
| IL302896A (en) | 2009-10-06 | 2023-07-01 | Millennium Pharm Inc | Heterocyclic compounds used as PDK1 inhibitors |
| EP2311809A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-20 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Quinolinyloxyphenylsulfonamides |
| US8604217B2 (en) | 2009-11-12 | 2013-12-10 | Selvita S.A. | Compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent |
| AR079529A1 (es) | 2009-12-18 | 2012-02-01 | Incyte Corp | Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k |
| US9073927B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-07-07 | Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii | Inhibitors of PI3 kinase |
| SI3354652T1 (sl) | 2010-03-10 | 2020-08-31 | Incyte Holdings Corporation | Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1 |
| JP5752232B2 (ja) | 2010-03-31 | 2015-07-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物 |
| CA2761074A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 4 substituted pyrazolopyrimidines useful as pkc-theta inhibitors |
| WO2011141713A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors |
| TW201201815A (en) | 2010-05-28 | 2012-01-16 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
| GB2480814A (en) | 2010-06-01 | 2011-12-07 | Summit Corp Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease |
| SG186831A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-02-28 | Gilead Sciences Inc | Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs |
| EP2595980B1 (en) | 2010-07-22 | 2014-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
| EP2423208A1 (en) | 2010-08-28 | 2012-02-29 | Lead Discovery Center GmbH | Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors |
| US20120077814A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-29 | Zhong Wang | Sulfonamide, sulfamate, and sulfamothioate derivatives |
| TW201305185A (zh) | 2010-09-13 | 2013-02-01 | Gilead Sciences Inc | 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物 |
| CA2811773A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | (aza)indolizine derivative and pharmaceutical use thereof |
| US20120115848A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-05-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of Polo-Like Kinase |
| US9181234B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-11-10 | Biota Europe Ltd. | Antibacterial compounds |
| ITRM20100537A1 (it) | 2010-10-12 | 2012-04-12 | Consiglio Nazionale Ricerche | Aptamero inibitore del recettore tirosina chinasi axl per uso in terapia |
| CA2818542A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
| CA2818545C (en) | 2010-11-19 | 2019-04-16 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
| CA2822070C (en) | 2010-12-20 | 2019-09-17 | Incyte Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors |
| CN106619647A (zh) | 2011-02-23 | 2017-05-10 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| US9133162B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-09-15 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted quinoline compounds and methods of use |
| MX2013010871A (es) | 2011-03-23 | 2014-01-31 | Amgen Inc | Inhibidores dobles triciclicos fusionados de cdk 4/6 y flt3. |
| WO2012135800A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | University Of Utah Research Foundation | Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase |
| JP6047149B2 (ja) | 2011-05-04 | 2016-12-21 | インテリカイン， エルエルシー | 併用の医薬組成物およびその使用 |
| WO2012154608A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Intellikine, Llc | Reactive mtor and pi3 kinase inhibitors and uses thereof |
| HUE048834T2 (hu) | 2011-05-17 | 2020-08-28 | Univ California | Kináz inhibitorok |
| WO2012158795A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| PT2710005T (pt) | 2011-05-17 | 2016-11-16 | Principia Biopharma Inc | Inibidores de tirosina-quinase |
| AR086913A1 (es) | 2011-06-14 | 2014-01-29 | Novartis Ag | 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida amorfa, forma de dosificacion que la contiene y metodo para prepararlas |
| CA2839767A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
| WO2013004551A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Hydroxymethylaryl-substituted pyrrolotriazines as alk1 inhibitors |
| EP2548877A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-23 | MSD Oss B.V. | 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| DK2751109T3 (en) | 2011-09-02 | 2017-01-23 | Incyte Holdings Corp | HETEROCYCLYLAMINES AS PI3K INHIBITORS |
| JP2014526512A (ja) | 2011-09-18 | 2014-10-06 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 医薬組成物 |
| CN102408411B (zh) | 2011-09-19 | 2014-10-22 | 北京康辰药业股份有限公司 | 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 |
| RU2631655C2 (ru) | 2011-10-03 | 2017-09-26 | Зэ Юниверсити Оф Норд Каролина Эт Чапель Хилл | Пирролопиримидиновые соединения для лечения злокачественной опухоли |
| WO2013070976A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Intellikine, Llc | Treatment regimens using multiple pharmaceutical agents |
| PL2780338T3 (pl) | 2011-11-14 | 2017-04-28 | Ignyta, Inc. | Pochodne uracylu jako inhibitory kinaz AXL i c-MET |
| US20130209543A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-08-15 | Intellikine Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
| US8993756B2 (en) | 2011-12-06 | 2015-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors |
| UY34484A (es) | 2011-12-15 | 2013-07-31 | Bayer Ip Gmbh | Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos |
| WO2013087647A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted benzothienyl - pyrrolotriazines and uses thereof in the treatment cancer |
| US9458162B2 (en) | 2012-01-31 | 2016-10-04 | Nanjing Allgen Pharma Co. Ltd. | Cyclic molecules as bruton's tyrosine kinase inhibitors |
| AU2013216006B2 (en) | 2012-01-31 | 2017-06-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyridone derivatives |
| CA2865021C (en) | 2012-02-23 | 2020-06-30 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof |
| WO2013151975A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Northeastern University | Compositions and methods for the inhibition of methyltransferases |
| CN103373996A (zh) | 2012-04-20 | 2013-10-30 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物 |
| WO2013162061A1 (ja) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | 第一三共株式会社 | 二環性ピリミジン化合物 |
| US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
| DK2861599T3 (da) | 2012-06-18 | 2020-03-02 | Principia Biopharma Inc | Reversible kovalente pyrrolo- eller pyrazolopyrimidiner, der er nyttige til behandling af cancer og autoimmunsygdomme |
| JP6236439B2 (ja) | 2012-06-19 | 2017-11-22 | サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． | ヘテロアリール化合物及びその使用方法 |
| BR112014030147B1 (pt) | 2012-06-22 | 2019-10-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Compostos heterocíclicos fundidos, composição e método para controlar pestes |
| WO2014022569A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Principia Biopharma Inc. | Treatment of dry eye |
| WO2014035140A2 (en) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Kainos Medicine, Inc. | Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity |
| ES2889757T3 (es) | 2012-09-06 | 2022-01-13 | Plexxikon Inc | Compuestos y procedimientos para la modulación de quinasas e indicaciones para estos |
| WO2014042433A2 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Kainos Medicine, Inc. | Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity |
| MX2015003874A (es) * | 2012-09-26 | 2015-12-16 | Univ California | Modulacion de ire1. |
| EP2909209B1 (en) | 2012-10-17 | 2022-08-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
| US9457039B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| US9562047B2 (en) | 2012-10-17 | 2017-02-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer |
| MX2015005428A (es) | 2012-11-01 | 2015-07-21 | Incyte Corp | Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak). |
| JP2016504284A (ja) | 2012-11-16 | 2016-02-12 | バイオクリスト ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッドＢｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | 抗ウイルス性アザ糖を含有するヌクレオシド |
| EP2922857B1 (en) | 2012-11-20 | 2018-01-03 | ProQinase GmbH | Thioether derivatives as protein kinase inhibitors |
| WO2014109858A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Amgen Inc. | Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture |
| BR112015017008A2 (pt) | 2013-01-18 | 2017-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | ftalazinonas e isoquinolinonas como inibidores de rock |
| WO2014113942A1 (en) | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Btk inhibitors |
| WO2014130856A2 (en) | 2013-02-21 | 2014-08-28 | Wayne Rothbaum | Treatment of skeletal-related disorders |
| US9050345B2 (en) | 2013-03-11 | 2015-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors |
| US9012466B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-04-21 | Arqule Inc. | Substituted tricyclic pyrazolo-pyrimidine compounds |
| TWI649308B (zh) | 2013-07-24 | 2019-02-01 | 小野藥品工業股份有限公司 | 喹啉衍生物 |
| US20210317140A1 (en) | 2013-10-18 | 2021-10-14 | Medivation Technologies, Inc. | Heterocyclic Compounds and Methods of Use |
| WO2015066371A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | SPIRO-OXADIAZOLINE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α-7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS |
| JP6493218B2 (ja) | 2013-11-08 | 2019-04-03 | 小野薬品工業株式会社 | ピロロピリミジン誘導体 |
| SG11201605417QA (en) * | 2014-02-03 | 2016-08-30 | Cadila Healthcare Ltd | Heterocyclic compounds |
| US9936723B2 (en) | 2014-02-12 | 2018-04-10 | Senomyx, Inc. | Process for the synthesis of substituted 1-benzyl-3-(1-(isoxazol-4-ylmethyl)-1h-pyrazol-4-yl)imidazolidine-2,4-diones |
| JP6621477B2 (ja) | 2014-12-18 | 2019-12-18 | ファイザー・インク | ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用 |
| WO2016183071A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer |
| WO2017027717A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | Incyte Corporation | Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors |
| WO2017035366A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors |
| WO2017062797A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | The methods for treatment of tumors |
| MX2018004516A (es) | 2015-10-13 | 2018-08-01 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Compuesto heterociclico condensado con contenido de grupo oxima o su sal, insecticida agricola y horticola que comprende el compuesto y metodo para usar el insecticida. |
| US9695150B2 (en) | 2015-11-14 | 2017-07-04 | Calitor Sciences, Llc | Crystalline form of a substituted quinoline compound and pharmaceutical compositions thereof |
| JP6921818B2 (ja) | 2015-11-14 | 2021-08-18 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 置換キノリン化合物の結晶形およびその医薬組成物 |
| UA123785C2 (uk) | 2016-03-28 | 2021-06-02 | Інсайт Корпорейшн | Сполуки піролотриазину як інгібітори tam |
| AU2017252328B2 (en) | 2016-04-22 | 2023-02-23 | Incyte Corporation | Formulations of an LSD1 inhibitor |
| AR108875A1 (es) | 2016-06-24 | 2018-10-03 | Incyte Corp | COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g |
| JOP20170153A1 (ar) | 2016-07-15 | 2019-01-30 | Lilly Co Eli | نظائر urocortin-2 جديدة معدلة بحمض دهني لعلاج داء السكري وأمراض الكلى المزمنة |
| SG11201900238UA (en) | 2016-07-15 | 2019-02-27 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compounds and methods for modulation of smn2 |
| CR20200179A (es) | 2017-09-27 | 2020-11-02 | Incyte Corp | Sales de inhibidores de tam |
| SG11202013163TA (en) | 2018-06-29 | 2021-01-28 | Incyte Corp | Formulations of an axl/mer inhibitor |
| TW202140027A (zh) | 2020-03-06 | 2021-11-01 | 美商英塞特公司 | 包含ａｘｌ／ｍｅｒ及ｐｄ—１／ｐｄ／ｌ１抑制劑之組合療法 |
-
2017
- 2017-03-27 UA UAA201810566A patent/UA123785C2/uk unknown
- 2017-03-27 KR KR1020237024326A patent/KR20230111268A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-03-27 AU AU2017241524A patent/AU2017241524B2/en active Active
- 2017-03-27 HU HUE17715620A patent/HUE064656T2/hu unknown
- 2017-03-27 TW TW106110194A patent/TWI753892B/zh active
- 2017-03-27 SI SI201731469T patent/SI3436461T1/sl unknown
- 2017-03-27 LT LTEPPCT/US2017/024270T patent/LT3436461T/lt unknown
- 2017-03-27 EP EP17715620.5A patent/EP3436461B1/en active Active
- 2017-03-27 WO PCT/US2017/024270 patent/WO2017172596A1/en active Application Filing
- 2017-03-27 SG SG11201808582RA patent/SG11201808582RA/en unknown
- 2017-03-27 KR KR1020187031294A patent/KR102483020B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-27 PE PE2018001871A patent/PE20190175A1/es unknown
- 2017-03-27 ES ES17715620T patent/ES2967866T3/es active Active
- 2017-03-27 PL PL17715620.5T patent/PL3436461T3/pl unknown
- 2017-03-27 IL IL293496A patent/IL293496B2/en unknown
- 2017-03-27 EP EP23202364.8A patent/EP4321513A3/en active Pending
- 2017-03-27 SG SG10202009423QA patent/SG10202009423QA/en unknown
- 2017-03-27 CN CN202111577669.3A patent/CN114456175B/zh active Active
- 2017-03-27 PT PT177156205T patent/PT3436461T/pt unknown
- 2017-03-27 KR KR1020227045664A patent/KR102558066B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-27 DK DK17715620.5T patent/DK3436461T3/da active
- 2017-03-27 TW TW111100154A patent/TWI828027B/zh active
- 2017-03-27 CN CN201780031476.3A patent/CN109348715B/zh active Active
- 2017-03-27 IL IL261957A patent/IL261957B/en unknown
- 2017-03-27 US US15/469,975 patent/US9981975B2/en active Active
- 2017-03-27 RS RS20231179A patent/RS65129B1/sr unknown
- 2017-03-27 HR HRP20231614TT patent/HRP20231614T1/hr unknown
- 2017-03-27 CN CN202111584475.6A patent/CN114456176B/zh active Active
- 2017-03-27 CA CA3019145A patent/CA3019145A1/en active Pending
- 2017-03-27 FI FIEP17715620.5T patent/FI3436461T3/fi active
- 2017-03-27 CR CR20180516A patent/CR20180516A/es unknown
- 2017-03-27 JP JP2018550711A patent/JP7034084B2/ja active Active
- 2017-03-27 MD MDE20190153T patent/MD3436461T2/ro unknown
- 2017-03-27 MY MYPI2018001653A patent/MY202022A/en unknown
- 2017-03-27 MX MX2018011792A patent/MX2018011792A/es unknown
-
2018
- 2018-05-04 US US15/971,017 patent/US10442810B2/en active Active
- 2018-09-27 CL CL2018002759A patent/CL2018002759A1/es unknown
- 2018-09-28 PH PH12018502102A patent/PH12018502102A1/en unknown
- 2018-10-26 CO CONC2018/0011550A patent/CO2018011550A2/es unknown
- 2018-10-26 EC ECSENADI201881153A patent/ECSP18081153A/es unknown
-
2019
- 2019-09-04 US US16/559,841 patent/US10844069B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-19 US US17/073,987 patent/US11591338B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-04 EC ECSENADI20218112A patent/ECSP21008112A/es unknown
- 2021-10-08 AU AU2021245220A patent/AU2021245220B2/en active Active
-
2022
- 2022-03-01 JP JP2022031060A patent/JP7271750B2/ja active Active
-
2023
- 2023-01-09 US US18/151,688 patent/US20240124463A1/en active Pending
- 2023-04-26 JP JP2023072156A patent/JP7500819B2/ja active Active
-
2024
- 2024-02-22 AU AU2024201172A patent/AU2024201172A1/en active Pending
- 2024-04-04 EC ECSENADI202426455A patent/ECSP24026455A/es unknown
- 2024-06-05 JP JP2024091806A patent/JP2024133478A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA123785C2 (uk) | Сполуки піролотриазину як інгібітори tam | |
| AU2022204050B2 (en) | Cot modulators and methods of use thereof | |
| UA128332C2 (uk) | Похідні конденсованих піразинів як інгібітори a2a/a2b | |
| TWI846690B (zh) | 作為第ii型irak抑制劑之雜芳化合物及其用途 | |
| JP2017536369A (ja) | Ｉｒａｋインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用 | |
| TW202200552A (zh) | 作為用於免疫活化之DGKζ抑制劑之經取代胺基噻唑 | |
| TW201838981A (zh) | 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療ire1相關之疾病及病症的方法 | |
| AU2014327235A1 (en) | New 3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as NIK inhibitors | |
| BR112018069612B1 (pt) | Compostos de pirrolotriazina, uso dos mesmos, composição farmacêutica que os compreende e métodos para inibir uma quinase tam, e quinase axl e mer in vitro | |
| NZ786561A (en) | Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors |