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JP3231775B2 - 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物

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JP3231775B2
JP3231775B2 JP51622793A JP51622793A JP3231775B2 JP 3231775 B2 JP3231775 B2 JP 3231775B2 JP 51622793 A JP51622793 A JP 51622793A JP 51622793 A JP51622793 A JP 51622793A JP 3231775 B2 JP3231775 B2 JP 3231775B2
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ベルトリーニ，ジョージオ
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マルチーニ，フランセスコ
モンタナリ，ステファニア
セメラロ，クラウディオ
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、心循環器系に作用する化合物に関し、特
に、２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの
誘導体、及び治療分野におけるそれらの使用に関する。
種々のヒドロキシル化された２−アミノ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン誘導体が、ドーパミン受容体の
作働薬として知られており、最高のドーパミン活性を保
証すると共にドーパミンの望ましくない作用を避け得る
構造上の特徴を決定するために、構造と活性との関係に
ついて種々の研究が行われてきた。
これらの研究についての興味深い論評が、Drugs of t
he Future,vol.12（３）,223〜253頁（1987年）のH.E.K
aterinopoulosとD.I.Sohusterによって発表された論文
に集められている。
しかしながら、種々の研究にも拘わらず、ドーパミン
受容体の構造は未だに解明されておらず、過去十年の間
の一連のレセプターモデルが提案されている。
ドーパミン及び／又は２−アミノ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレンに密接に関連する化合物の分野におい
て、アミノ官能基上のC3−C4アルキル基の存在がドーパ
ミン活性の要件の１つであることが数人の著者によって
発見されているが、アミノ基上の第２の置換基の構造上
の要件は未だに見出されていない。
しかしながら、アミノ基上の２つの置換基の構造的特
徴が、実際には非常に可変的であり得ること、及び分子
の少しの変化が化合物の薬理的作用に量的及び質的に関
連しつつ影響を与えることを示す幾つかの文献例があ
る。
最も重要な例の中から、下記のものが引用される。
ヨーロッパ特許出願第0072061号（Fisons）は、特
に、ドーパミンと次の式 式中、Ｘは水酸基によって置換されていてもよい−（CH
2）ｎ−の鎖状構造を示し;nは１から７の間の整数を示
し;R1及びR2は同一でも異なっていてもよく、水素原
子、アルキル基又はフェニル基を示し;D2は水素原子、
アルキル基、フェニル基；ハロゲン原子、アルキル基、
アミノ基、アルコキシ基又はニトロ基によって置換され
たフェニル基によって置換されたアルキル基を示すか；
又はD2はドーパミンのフェニルエチル部分又はヒドロキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル部分であってもよ
い； で表わされるモノ−又はジ−置換アミノ部分を有するア
ミノ−1,2,3,4−テトライドロナフタレン誘導体につい
て記載している。
ヨーロッパ特許出願第0072061号に記載されている化
合物の内、下記式 で表わされ、その国際的一般名がドーペクサミン（dope
xamine）（メルク・インデックス−第11版、No.3418,53
8頁）である化合物が、我々の知る限りにおいて、唯一
開発され、急性心不全の治療に使用されている。
ドーペクサミンは、ヨーロッパ特許出願第0072061号
に記載され例示された幾つかの化合物から選択されたも
のであるにも拘わらず、ドーパミンより活性の低いドー
パミン受容体作働薬であり、ドーパミンと同様に経口投
与によって投薬した場合には吸収されないことは重要で
ある〔A.Fitton及びP.Benfield,Drugs,32（２）,308〜3
30頁，（1990年）〕。
ヨーロッパ特許出願第0142283号（Fisons）は、ドー
ペクサミン類似体であってドーパミン部分のアミノ基が
やはり第二級である化合物群について記載している。
文献には、経口投与の場合においてもドーペクサミン
の好ましい特性を維持し、又は両方のドーパミン受容体
に対する選択性を増加させる目的のカテコールアミン構
造を有する幾つかの化合物が開示されている。
しかしながら、我々の知るかぎりでは、これらの化合
物はいずれも必要とされる特性の全てを示さない。
高血圧症やうっ血性心不全の特殊な治療では、医療
上、ドーパミンより強力で、且つ特定のドーパミン受容
体サブタイプ（D1又はD2）に対し選択性を有しないドー
パミン作働薬である医薬が必要とされている。すなわ
ち、他の受容体系、特に、α、β及び５−HT2受容体と
相互作用せず、同時にドーパミンの望ましくない効果や
治療上の好ましくない面、例えば不十分な経口吸収や短
い作用、が排除された医薬である（Goodman and Gilma
n's−第７版,161−163頁）。
これに関連し、ヨーロッパ特許出願第0321968号に記
載されている次の化合物が注目に値する（SIMES Societ
a Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A.現在Zambon
Group S.p.A）。
式中、Ｒ及びR1は同一又は異なって、水素原子又は置
換されていてもよい脂肪族、芳香族もしくはヘテロ芳香
族カルボン酸に由来する、置換されていてもよいカルバ
ミン酸もしくは炭酸に由来する、又はリン酸に由来する
アシル基を示し;n及びｐは０から１の整数を示し； ｍは1,2,3及び４から選択された整数を示し、ｎ＋ｐ＝
１且つｍ＋ｎが２、３又は４である;R2及びR3は同一又
は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又は
アルコキシ基を示す。
これらの化合物はD1及びD2ドーパミン受容体の作働薬
であると共にα１−作働効果を示し、他の受容体系とは
相互作用せず、経口投与で活性を示し、好適なプロドラ
ッグとなりうるものである。
我々はドーパミンより強力なドーパミン受容体の作働
薬を見出した。これは実質的に他の受容体系とは相互作
用せず、とりわけ経口により吸収されると共に効果が長
期間持続するものである。
従って、本発明の目的は、次の式で表わされる化合物
及びその医薬的に許容される塩を提供することにある： 式中、R1及びR2は互いに異なって水素原子又は基OY′を
示し； Ｙ及びＹ′は同一又は異なって水素原子又は置換されて
いてもよい脂肪族、芳香族もしくはヘテロ芳香族カルボ
ン酸に由来する、置換されていてもよいカルバミン酸も
しくは炭酸に由来する、又は下記式で表されるリン酸に
由来するアシル基を示し、 式中、R6は水素原子、又はヒドロキシ、アルコキシ、ア
シロキシ、アミノ、カルボキシ及びアルコキシカルボニ
ルから選ばれる１又は２以上の基によって置換されてい
てもよいC1−C6アルキル基、又はフェニル基を示し； ｍは１と２と間の整数を示し； ｎは３から７の間の整数を示し； R3は水素原子又はC1−C4アルキル基を示し； R4及びR5は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又
はC1−C3アルキルもしくはアルコキシ基を示す。
式Ｉの化合物は少なくとも不整中心を有し、立体異性
体として存在するものである。
立体異性体の混合体及び一種類の立体異性体である式
Ｉの化合物が本発明の目的物である。
式Ｉの化合物はドーパミン受容体の作働薬であり、経
口投与でも活性を示し、効果が長期間持続し、心循環器
の治療分野、とりわけ動脈性高血圧、うっ血性心不全、
腎臓障害の治療及び末梢動脈障害や脳血管不全の治療分
野において有用である。
R3、R4、R5及びR6におけるアルキル基又はアルコキシ
基の具体的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブ
チル、ter−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、ｉ−プロポキシが挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
が挙げられる。
脂肪族カルボン酸に由来するアシル基とは、フェニ
ル、ハロゲン又はアルコキシ基で置換されていてもよ
い、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖脂肪族カ
ルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、その具体的
な例としては、次の酸から誘導されるアシル基が挙げら
れる：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉
草酸、ピバリン酸。芳香族又はヘテロ芳香族カルボン酸
に由来するアシル基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン又はニトロ基によって置換されていてもよい、安息香
酸又はピリジンカルボン酸（２−,3−又は４−ピリジン
カルボン酸）、ピロールカルボン酸、イソオキサゾール
カルボン酸、キノリンカルボン酸から誘導される。
具体的な例としては、ベンゾイル、２−ピリジンカル
ボニル、３−ピリジンカルボニル、４−ピリジンカルボ
ニル、２−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、
２−メチルベンゾイル、３−メチルベンゾイル、４−メ
チルベンゾイル、2,4−ジメチルベンゾイル、４−ニト
ロベンゾイル、４−イソブチリルベンゾイル、４−メト
キシベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキ
シベンゾイルが挙げられる。
カルバミン酸及び炭酸の好ましい置換基はアルキル基
とフェニル基である。
式Ｉの化合物のうち、好ましいものはR1がOY′、Ｙ、
Ｙ′で、R2が水素原子であり、ｎが5,6及び７から選ば
れる整数である化合物である。
式Ｉの化合物のうち、より好ましいものはR1がOY′、
Ｙ、Ｙ′で、R2が水素原子であり、ｎが６、ｍが１、R4
及びR5が同一もしくは異なって、水素原子、メチル基、
メトキシ基又は塩素原子である化合物である。
カテコール誘導体の分野においては、式Ｉの化合物に
おいてＹとＹ′のうち少なくともひとつが水素原子では
ないものが、対応する式Ｉ（Ｙ＝Ｙ′＝Ｈ）のカテコー
ル化合物のプロドラッグであることがよく知られてい
る。
式Ｉの化合物のうち、好ましいプロドラッグとして
は、同一であるか異なっているＹとＹ′のいずれか一方
又は両方が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸に由
来する、置換されていてもよい安息香酸もしくはピリジ
ンカルボン酸に由来する、又はカルバミン酸もしくは炭
酸に由来するアシル基である化合物が挙げられる。
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、有機酸又は
無機酸の塩であり、例えば、塩酸、臭素酸、沃素酸、硝
酸、硫酸、リン酸、酢酸、アスパラギン酸、メタンスル
ホン酸、3,7−ジ−tert−ブチルナフタレン−1,5−ジス
ルホン酸（ジブジン酸）の塩である。
式Ｉの化合物は、以下に述べる合成法によって製造す
ることができる。
すなわち、次式の化合物： （式中、R7は水素原子又は、例えばメチル、ベンジル、
ベンゾイル及び４−メトキシベンゾイルから選ばれる保
護基を示し； R8及びR9は互いに異なって水素原子又は−OR7基を示
し； ｍは式Ｉにおけるものと同義である）； と次式の酸： （式中、ｎ、R3、R4及びR5は式Ｉにおけるものと同義で
ある）； 又は、アルカリ性炭酸塩、重炭酸塩又は第三級アミンの
ような塩基の存在下で不活性溶媒中、その位置のまま
（in situ）調製されてもよい。酸ハロゲン化物又は無
水物混合体等である、それらの反応性誘導体とを反応さ
せ、次式で表わされる中間体： （式中、ｍ、ｎ、R3、R4、R5、R7、R8及びR9は式II及び
IIIにおけるものと同義である）； を得、得られた反応物を、任意に行ってもよい水酸基の
脱保護の前か後で還元することによって式Ｉの化合物を
得ることができる。
式IVの化合物の還元は、親電子還元剤、なかでもジメ
チルサルファイドによって複合化されていてもよいジボ
ラン、テトラヒドロフラン、トリエチルアミン等の脂肪
族アミン、N,N−ジエチルアニリンやピリジン等の芳香
族アミンなどの還元剤を用いて行うことができる。
あるいは、この還元は、例えば水素化リチウムアルミ
ニウム等の水素化金属等の求核還元剤によって行うこと
もできる。
この還元反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、1,2−ジメトキシエタンのような適当な溶
剤中で行われる。
水酸基の脱保護が必要なときは、加水分解や水素化分
解のような従来法によって行えばよい。
式IIの化合物は公知であるか、又は公知の方法（英国
特許第1509454号−The Wellcome Foundation Ltd.）に
よって容易に得ることができる。
同様に式IIIの化合物は公知であるか、又は次式のア
ミノ酸： （式中、R3及びｎは式Ｉにおけるものと同義である） と次式のアシルハライド： （式中、R4とR5は式Ｉにおけるそれらと同義であり、Ｘ
は塩素原子又は臭素原子を示す） との間の縮合のような従来法によって製造することがで
きる。
またあるいは、式Ｉの化合物を製造する合成方法は、
各工程を別の順番で行うこともできる。
すなわち、式IIの化合物を、まず式Ｖのアミノ酸かそ
の反応性誘導体と反応させ、次式の中間体： （式中、ｍ、ｎ、R3、R7、R8及びR9は式Ｉ及びIIにおけ
るものと同義である） を得、得られた反応物を式VIのアシルハライドでアシル
化し、式IVで表わされる中間体を得る。次いでこれを還
元することにより、本発明の目的物である式Ｉの化合物
を得ることができる。
光学的に活性な式Ｉの化合物は、式IIの光学的に活性
な出発物質を用いた立体特異的もしくは立体選択的合成
か又は光学分割によって得ることができる。
式Ｉのプロドラッグは、公知方法によってカテコール
とヒドロキシ基の一又は両者をエステル化することによ
って製造することができる。
エステル化反応を行う前に、例えばベンジルオキシカ
ルボニル誘導体のような第二級（R3がＨのときＮ−R3）
アミノ基を保護することが有利である。
この保護基はエステル化、例えば水素化分解の後に容
易に脱離させることができる。
式Ｉの化合物の塩は、公知の方法によって製造するこ
とが出来る。
式Ｉの化合物は、インビトロにおける結合試験（実施
例11）に示される様に、ドーパミンより少なくとも２−
10倍強力な、D1及びD2ドーパミン受容体作働薬である。
また、それらはドーパミンより強力であるとともに、
前述のヨーロッパ特許出願第0321968号に記載されてい
る化合物よりも強力である。
他の受容体系との相互作用を評価するために行った試
験の結果、式Ｉの化合物は顕著な相互作用を示さず、よ
って特異性が高いことが認識された。
式Ｉの化合物は中枢神経系とは反応せず、このことは
カテコールアミン構造を有する他の化合物にはない好ま
しい特徴である。
受容体の選択性と特異性並びに中枢神系において活性
を有しないという特性が、式Ｉの化合物を心循環器障害
の治療、とりわけ抗高血圧治療、うっ血心不全、腎臓障
害の治療、末梢動脈障害及び脳血管不全の治療に特に好
適なものとすることは明らかである。
既に述べたより高い薬理活性に加えて、本発明物質で
ある式Ｉの化合物を他から差別化する特徴は、経口投与
での吸収能と活性の長い持続性である（実施例12）。
従って、治療における実際の使用にあたっては、式Ｉ
の化合物は、ドーパミンやドーペクサミンとは異なり、
点滴や経腸によって投与することができる。
治療用量は一般に、一日当たり10mgから1gの間であ
り、経口投与の場合、一回の投与で５から300mgであ
る。
治療上有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容さ
れる塩と好適なキャリアとの混合物を含む医薬組成物を
提供することは、本発明の更なる目的である。
本発明の医薬組成物の形態は、経腸又は非経口に好適
な液体、又は好ましくは、経口投与に好適な錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤等の固体である。
医薬組成物は、伝統的な方法に従って製造することが
できる。
特定の治療上の又は医薬上の要請により、本発明の目
的医薬組成物を製造するにあたり、式Ｉのプロドラッグ
を使用することが時としてより便利である。
例えば、プロドラッグの使用は、製剤特性や他の有効
成分との適合性を改善するのに役立つ。
カテコール（Ｙ＝Ｙ′＝Ｈ）形式の式Ｉの化合物の選
択、又は対応するプロドラッグの選択は、当業者の技術
的知識の範囲内である。
本発明をより詳しく説明するため、以下に実施例を挙
げる。
実施例１ （Ｓ）−Ｎ−プロピル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチルアミン塩酸塩の製造 方法Ａ 95℃エタノール（300ml）に（Ｓ）−5,6−ジメトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン（50.0
g;241mmol）とプロピオンアルデヒド（14.8g;255mmol）
を溶解し、この溶液に10％パラジウム−炭素（水50％）
（0.5g）を加えた。
反応混合液は、35℃で７時間、水素雰囲気（2.7気
圧）下で撹拌した。
触媒を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。残留物を無
水エタノール（300ml）に溶解し、塩酸含有エチルエー
テル（15％w/v）を明らかに酸性pHになるまで加えた。
沈殿を濾過し、真空下、40℃で乾燥した。
標記の化合物を白色固体として得た（57.6g）。
融点 257−262℃1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:0.96（t,3
H）,1.65−1.80（m,3H）,2.29（m,1H）,2.60（m,1H）,
2.80−3.00（m,4H）,3.13（dd,1H）,3.34（m,1H）,3.68
（s,3H）,3.77（s,3H）,6.83（d,1H）,6.89（d,1H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:250［M+1］ プロピオンアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを
用い、塩酸の代わりに臭化水素酸を用いる以外は、同様
の方法で下記の化合物を製造した。
（Ｓ）−Ｎ−ブチル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−ナフチルアミン臭化水素酸塩 融点 226−228℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）（free base）：δ（ppm）:0.
90（t,3H）,1.26−1.62（m,5H）,2.05（m,1H）,2.60
（m,2H）,2.69（m,2H）,2.81−3.05（m,3H）,3.77（s,3
H）,3.81（s,3H）,6.70（d,1H）,6.78（d,1H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:264［M+1］ 方法Ｂ （Ｓ）−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチルアミン（31g;150mmol）とトリエチルアミ
ン（23ml;165mmol）をジメチルフォルムアミド（310m
l）に溶解し、この溶液に室温、窒素雰囲気下で、塩化
プロピオニル（14.3ml;165mmol）を加えた。
反応混合液を１時間撹拌した後、水（1.5）中に注
ぎ、固形物を濾過し、水で洗浄した。
真空下、50℃で乾燥した後、（Ｓ）−Ｎ−プロピオニ
ル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチルアミン（32.8g）を得た。
融点 149−151℃1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ（ppm）:1.14（t,3H）,1.
70−1.80（m,1H）,2.02（m,1H）,2.18（q,2H）,2.57（d
d,1H）,2.75−3.00（m,2H）,3.04（dd,1H）,3.80（s,3
H）,3.84（s,3H）,4.25（m,1H）,5.47（bd,1H）,6.74
（d,1H）,6.78（d,1H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:264［M+1］,
190 上記の様にして得られた（Ｓ）−Ｎ−プロピオニル−
5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ルアミン（22.5g;85.4mmol）を無水テトラヒドロフラン
（900ml）に溶解し、この溶液に室温、窒素雰囲気下
で、ボラン−ジメチルサルファイド複合体（82ml;854.4
mmol）を滴下した。
反応混合液を還流下で1.5時間加熱した。
15℃に冷却した後、36％塩酸（9.5ml）含有メタノー
ル（247ml）溶液を注意深く滴下した。
反応混合液を還流下で１時間加熱し、次いで溶媒（約
500ml）を大気圧中で留去し、真空下で蒸発乾燥した。
得られた粗生成物を無水エタノールに溶解し、その溶
液を加熱還流し、冷却、濾過することにより、方法Ａに
よった場合と同じ物理化学的、分光学的特性を有する標
記化合物（23g）を得た。
同様の方法で下記の化合物を製造した。
方法Ａによった場合と同じ物理化学的、分光学的特性を
有する（Ｓ）−Ｎ−ブチル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン臭化水素酸塩 実施例２ （Ｓ）−Ｎ−プロピル−5,6−ジヒドロキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−ナフチルアミン臭化水素酸塩の製造 実施例１で得た（Ｓ）−Ｎ−プロピル−5,6−ジメト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン塩
酸塩（22g;76.9mmol）を48％臭化水素酸（220ml）に溶
解し、この溶液を還流下で３時間加熱（130℃）した。
溶媒を真空中で蒸発乾燥した。残留物をトルエンに溶
解し、溶媒を蒸発乾燥した。
得られた粗生成物を酢酸エチルに懸濁し、濾過するこ
とによって、標記化合物（23g）を得た。
融点 219−222℃1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:0.93（t,3
H）,1.68（m,3H）,2.25（m,1H）,2.40−2.55（m,1H）,
2.70−3.10（m,5H）,3.31（m,1H）,6.40（d,1H）,6.61
（d,1H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:222［M+1］ 同様の方法により、下記の化合物を製造した。
（Ｓ）−Ｎ−ブチル−5,6−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチルアミン臭化水素酸塩 融点 240−242℃1 H−NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:0.90（t,3
H）,1.35（m,2H）,1.62（m,3H）,2.13−3.11（m,7H）,
3.38（m,1H）,6.39（d,1H）,6.60（d,1H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:236［M+1］ 実施例３ （Ｒ）−Ｎ−プロピル−6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−ナフチルアミン塩酸塩の製造 95℃エタノール（150ml）に（Ｒ）−6,7−ジヒドロキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン（5.0
g;19mmol）とプロピオンアルデヒド（1.1g;19mmol）を
溶解し、この溶液に10％パラジウム−炭素（水50％）
（0.5g）とトリエチルアミン（2.1g;21mmol）を加え
た。
反応混合液を、35℃で８時間、水素圧（2.7気圧）下
で撹拌した。
触媒を濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物を無
水エタノール（100ml）に溶解し、塩酸含有エチルエー
テル（15％w/v）を明らかに酸性pHになるまで加えた。
溶媒を留去し、粗精製物をシリカゲル（230−400メッ
シュ）クロマトグラフカラムによって精製した（溶離
液；塩化メチレン：メタノール：酢酸＝90:10:1）。
標記の化合物を白色固体として得た（3.8g）。
融点 201−203℃1 H−NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:0.93（t,3
H）,1.56−1.78（m,3H）,2.19（m,1H）,2.53−3.02（m,
6H）,3.30（m,1H）,6.46（s,2H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:222［M+1］ プロピオンアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを
用いた以外は、同様の方法により下記の化合物を製造し
た： （Ｒ）−Ｎ−ブチル−6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチルアミン塩酸塩 融点 126−128℃1 H−NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:0.89（t.3
H）,1.34（m,2H）,1.54−1.80（m,3H）,2.19（m,1H）,
2.67−2.78（m,3H）,2.85−3.10（m,3H）,3.42（m,1
H）,6.45（s,2H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:236［M+1］ 実施例４ ６−［（２−メトキシフェノキシ）アセチルアミノ］ヘ
キサン酸の製造 ６−アミノヘキサン酸（13.1g;0.1mol）と水酸化ナト
リウム（4g;0.1mol）とを水（36ml）に溶解し、この水
溶液に（２−メトキシフェノキシ）アセチルクロリド
（24g;0.12mol）を塩化メチレン（26ml）に溶かした溶
液と、水酸化ナトリウム（4.8g;0.12mol）を水（26ml）
に溶かした溶液とを、激しく攪拌しながら同時に滴下し
た。
１時間後、層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄
し、塩酸で酸性とし塩化メチレンで抽出した。得られた
有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し
た。
得られた粗生成物をシリカゲル（230−400メッシュ）
クロマトグラフカラムによって精製し（溶離液；塩化メ
チレン：メタノール：＝9:1）、標記化合物を得た（20
g）。
融点 69−70℃（酢酸エチル）1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ（ppm）:1.37（m,2H）,1.
50−1.70（m,4H）,2.33（t,2H）,3.33（m,2H）,3.88
（s,3H）,4.55（s,2H）,6.90−7.05（m,4H）,7.10（bt,
1H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:296［M+1］ 同様にして、下記の化合物を製造した。
６−［（２−クロロフェノキシ）アセチルアミノ］ヘキ
サン酸 融点 87−88℃1 H−NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:1.12−1.33
（m,2H）,1.35−1.56（m,4H）,2.18（t,2H）,3.12（m,2
H）,4.58（s,2H）,6.98（m,2H）,7.31（dd,1H）,7.43
（dd,1H）,7.93（bt,1H）,11.98（bs,1H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:300［M+1］ ６−［［（２−クロロ−４−メチル）フェノキシ］アセ
チルアミノ］ヘキサン酸 融点 92−95℃1 H−NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:1.12−1.31
（m,2H）,1.32−1.56（m,4H）,2.16（t,2H）,2.21（s,3
H）,3.10（m,2H）,4.51（s,2H）,6.89（d,1H）,7.18（d
d,1H）,7.26（dd,1H）,7.89（bt,1H）,12.02（bs,1
H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:314［M+1］ ６−［［（２−メトキシ−４−メチル）フェノキシ］ア
セチルアミノ］ヘキサン酸 油状1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ（ppm）:1.24−1.42（m,2
H）,1.45−170（m,4H）,2.29（s,3H）,2.31（t,2H）,3.
31（m,2H）,3.84（s,3H）,4.49（s,2H）,6.65−6.80
（m,3H）,7.08（bt,1H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:310［M+1］ ３−［（２−メトキシフェノキシ）アセチルアミノ］プ
ロピオン酸 融点 95−97℃1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:2.42（t,2
H）,3.34（m,2H）,3.77and3.79（2s,3H）,4.42and4.62
（2s,2H）,6.80−7.03（m,4H）,7.96（bt,1H）,12.42
（bs,1H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:254［M+1］ ３−［（２−クロロフェノキシ）アセチルアミノ］プロ
ピオン酸 融点 143−144℃1 H−NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:2.43（t,2
H）,3.36（m,2H）,4.57（s,2H）,6.99（m,2H）,7.27
（m,1H）,7.42（dd,1H）,7.98（bt,1H）,12.30（bs,1
H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:258［M+1］ ３−［［（２−メトキシ−４−メチル）フェノキシ］ア
セチルアミノ］プロピオン酸 油状1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ（ppm）:2.28（s,3H）,2.
72（t,2H）,3.69（m,2H）,3.82（s,3H）,4.50（s,2H）,
6.63−6.78（m,3H）,7.56（bt,1H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:268［M+1］ 実施例５ ６−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メトキシフェノキシ）
アセチル］アミノ］ヘキサン酸の製造 ガス状メチルアミンを−10℃で20分間トルエン（150m
l）に通して得た溶液に、1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデク−７−エン（DBU）（12.8g;84mmol）と６−
ブロモヘキサン酸エチル（12.3g;55mmol）を攪拌下、添
加した。温度は20℃まで上がるままにした。反応混合液
を１時間攪拌した。過剰のメチルアミンは、減圧下にて
中性pHになるまで窒素を通して除去した。
（２−メトキシフェノキシ）アセチルクロリド（5.4
g;27mmol）をトルエン（10ml）に溶かした溶液を、攪拌
下、反応混合液に添加した。
１時間後、塩化ナトリウムの飽和水溶液を加え、層を
分離した。
有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
で除去した。
得られた粗生成物はシリカゲル（230−400メッシュ）
クロマトグラフカラムによって精製した（溶離液；石油
エーテル（沸点40−70℃）：酢酸エチル：＝1:1）。
６−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メトキシフェノキ
シ）アセチル］アミノ］ヘキサン酸エチル（2.6g）を得
た。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ（ppm）:1.23（t,3H）,1.
30−1.74（m,4H）,1.84（m,1H）,2.18−2.34（m,3H）,
2.90and3.04（2s,3H）,3.30−3.45（m,2H）,3.85（s,3
H）,4.10（q,2H）,4.71（s,2H）,6.79−6.99（m,4H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:338［M+1］ ６−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メトキシフェノキ
シ）アセチル］アミノ］ヘキサン酸エチル（2.5g;7.4mm
ol）をメタノール（5ml）に溶解し、この水溶液に、水
酸化カリウム（1.1g;19.4mmol）を水（5ml）に溶かした
溶液を攪拌下、室温にて添加した。
反応混合物を30分間攪拌し、1N塩酸にてpH1までの酸
性とし、減圧下で溶媒を除去し乾燥した。
残留物を塩化メチレンと水の混合物で処理した。有機
層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にて除
去した。
得られた粗生成物をシリカゲル（230−400メッシュ）
クロマトグラフカラムによって精製した（溶離液；塩化
メチレン：メタノール：酢酸＝95:5:1）。
標記化合物（1.8g）を油状物として得た。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ（ppm）:1.30（m,2H）,1.
42−1.69（m,4H）,2.28（m,2H）,2.91and3.04（2s,3
H）,3.30−3.41（m,2H）,3.84（s,3H）,4.72（s,2H）,
6.80−6.98（m,4H）． 質量（化学電離，アンモニア，陽イオン）:310［M+1］ 同様にして、下記の化合物を製造した： ６−［Ｎ−メチル−Ｎ［［（２−クロロ−４−メチル）
フェノキシ］アセチル］アミノ］ヘキサン酸1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ（ppm）:1.14−1.71（m,6
H）,2.07（s,3H）,2.30（m,2H）,2.91and3.06（2s,3
H）,3.37（m,2H）,4.71（s,2H）,6.86（dd,1H）,6.96
（dd,1H）,7.17（dd,1H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:328［M+1］ ３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メトキシフェノキシ）
アセチル］アミノ］プロピオン酸 融点 71−73℃1 H−NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:2.41and2.60
（2t,2H）,2.79and3.00（2s,3H）,3.50（m,2H）,3.75
（s,3H）,4.72and4.81（2s,2H）,6.76−6.99（m,4H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:268［M+1］ ３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２−クロロ−４−メチ
ル）フェノキシ］アセチル］アミノ］プロピオン酸 融点 143−145℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ（ppm）:2.24（s,3H）,2.
62and2.69（2t,2H）,2.93and3.14（2s,3H）,3.62and3.7
6（2t,2H）,4.71and4.80（2s,2H）,6.85（t,1H）,6.96
（dd,1H）,7.16（dd,1H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:286［M+1］ 実施例６ Ｓ−（−）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−（２−（２−メ
トキシフェノキシ）エチルアミノ）ヘキシル］−5,6−
ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル
アミン ジ塩酸塩（化合物１）の製造 方法Ａ ａ）実施例４で得た６−［（２−メトキシフェノキシ）
アセチルアミノ］ヘキサン酸（63.5g;215mmol）を塩化
メチレン（420ml）に溶解した溶液に、塩化チオニル（6
8.2g;573mmol）を添加した。
室温で２時間保持した後、反応混合液は、減圧下で溶
媒を留去し、乾燥させた。
黄色い油状の残留物を得、これをさらに精製すること
なくそのまま次の工程で用いた。
ｂ）実施例２で得た（Ｓ）−Ｎ−プロピル−5,6−ジメ
トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン
臭素酸塩（50.0g;165mmol）を水（1000ml）に溶解し
た溶液に、ホウ酸ナトリウム（66.6g;331mmol）を添加
した。
得られた混合物を、完全に溶解するまで70℃で加熱
し、次いで室温に冷却し、塩化メチレン（100ml）、炭
酸カリウム（178.3g;1.290mmol）及び、強攪拌下で、黄
色い油状の残留物（上記ａで得たもの）の塩化メチレン
溶液（400ml）を添加した。
室温で１時間保持した後、トルエン（500ml）を加え
た。
濃塩酸で酸性とした後、層を分離した。水層を塩化メ
チレン（500ml）で再び抽出した。
有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、溶媒を蒸発させて乾燥した。
得られた残留物を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン
（334ml）に溶解し、ボラン−ジメチルサルファイド複
合体（172.0g;2.143mol）を攪拌下、徐々に加えた。
温度は自然に35℃に上昇し、反応混合物をこの温度で
30分間保持した後、1.5時間加熱還流した。
５℃まで冷却した後、37％塩酸（85.2g;0.864mmol）
のメタノール（643ml）溶液を１時間で添加した。
反応混合物を１時間加熱還流し、大気圧下、続いて減
圧下にて溶媒（約750ml）を留去し、濃縮乾燥した。
得られた残留物をメタノール（830ml）に溶解した。
溶媒を減圧下で留去し、無水エタノール（830ml）を加
え、再び溶媒を留去した。更に無水エタノール（830m
l）、次いで塩酸のエチルエーテル溶液（10ml;15％w/
v）を加えた。
溶媒を蒸発させた後、残留物を無水エタノール（660m
l）に溶解した。酢酸エチル（1170ml）を加え、この混
合物を０−５℃で24時間冷却した。
結晶化した生成物を濾過し、真空下30℃で乾燥し、化
合物１を白色固体として得た。
融点 193−194℃ 〔α〕Ｄ＝−32.5℃（１％，メタノール）1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:0.92（t,3
H）,1.34（bs,4H）,1.70（m,7H）,2.28（m,1H）,2.40−
2.60（m,1H）,2.80−3.20（m,9H）,3.30（t,2H）,3.50
（m,1H）,3.76（s,3H）,4.25（t,2H）,6.41（d,1H）,6.
62（d,1H）,6.85−7.05（m,4H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:472［M+1］ 同様にして、以下の化合物を製造した： （Ｒ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−［２−（２−メトキ
シフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−6,7−ジヒ
ドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミ
ン 二塩酸塩（化合物２）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.78（t,3H）,1.19
−2.06（m,12H）,2.45−3.13（m,10H）,3.30（m,2H）,
3.38−3.53（m,1H）,3.67（s,1H）,4.12（m,2H）,6.46
（s,2H）,6.77−6.92（m,4H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:471［M+1］ （Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−［６−［２−（２−メトキシ
フェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−5,6−ジヒド
ロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン
二塩酸塩（化合物３）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.75（t,3H）,1.11
−1.67（m,12H）,2.16−2.46（m,2H）,2.36−3.15（m,1
0H）,3.29−3.34（m,2H）,3.41−3.57（m,1H）,3.69
（s,3H）,4.11−4.16（m,2H）,6.48（d,1H）,6.61（d,1
H）,6.81−6.93（m,4H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:485［M+1］ （Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−［６−［２−（２−クロロフ
ェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−5,6−ジヒドロ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン
二塩酸塩（化合物４）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.74（t,3H）,1.11
−1.77（m,13H）,2.05−2.17（m,1H）,2.35−3.57（m,1
3H）,4.17−4.22（m,2H）,6.47（d,1H）,6.60（d,1H）,
6.80−7.26（m,4H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:489［M+1］ （Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−［２−［（２−クロ
ロ−４−メチル）フェノキシ］エチルアミノ］ヘキシ
ル］−5,6−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチルアミン 二塩酸塩（化合物５）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.79（t,3H）,1.24
−1.75（m,11H）,2.04（s,3H）,2.03−2.15（m,1H）,3.
33（m,2H）,2.34−3.53（m,11H）,4.15（m,2H）,6.46
（d,1H）,6.59（d,1H）,6.81（d,1H）,6.94（dd,1H）,
7.04（d,1H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:489［M+1］ （Ｒ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−［２−（２−クロロ
−４−メチル）フェノキシ］エチルアミノ］ヘキシル］
−6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチルアミン 二塩酸塩（化合物６）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.79（t,3H）,1.20
−1.69（m,10H）,1.47−2.06（m,2H）,2.09（s,3H）,2.
53−3.08（m,10H）,3.26−3.31（m,2H）,3.40−3.55
（m,1H）,3.66（s,3H）,4.06−4.11（m,2H）,6.48（s,2
H）,6.60−6.77（m,3H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:485［M+1］ （Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−［２−［（２−メト
キシフェノキシ）エチルアミノ］プロピル］−5,6−ジ
ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルア
ミン 二塩酸塩（化合物７）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.8（t,3H）,1.50
−2.18（m,6H）,2.36−3.23（m,10H）,3.35−3.40（m,2
H）,3.47−3.60（m,1H）,3.67（s,3H）,4.14−4.19（m,
2H）,6.48（d,1H）,6.61（d,1H）,6.83−6.91（m,4
H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:429［M+1］ （Ｒ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−［２−［（２−クロ
ロフェノキシ）エチルアミノ］プロピル］−6,7−ジヒ
ドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミ
ン 二塩酸塩（化合物８）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.79（t,3H）,1.48
−2.14（m,6H）,2.46−3.20（m,10H）,3.37−3.57（m,3
H）,4.19−4.24（m,2H）,6.44（s,1H）,6.46（s,1H）,
6.80−7.25（m,4H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:433［M+1］ （Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−［３−［２−［（２−メトキ
シ−４−メチル）フェノキシ］エチルアミノ］プロピ
ル］−5,6−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチルアミン 二塩酸塩（化合物９）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.75（t,3H）,1.11
−1.30（m,2H）,1.46−1.62（m,2H）,2.08（s,3H）,1.6
0−2.15（m,2H）,1.97−2.15（m,2H）,2.34−3.22（m,1
0H）,3.31−3.36（m,2H）,3.44−3.57（m,1H）,3.64
（s,3H）,4.12（m,2H）,6.46（d,1H）,6.61（d,1H）,6.
60−6.78（m,3H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:457［M+1］ （Ｓ）−Ｎ−［２−（5,6−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ）ナフチル］−Ｎ−プロピル−Ｎ′−メチル
−Ｎ′−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−
1,6−ヘキサンジアミン 二塩酸塩（化合物10）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.78（t,3H）,1.16
−2.07（m,12H）,2.76（s,3H）,2.26−3.54（m,13H）,
3.63（s,3H）,4.15（m,2H）,6.41（d,1H）,6.57（d,1
H）,6.74−6.86（m,4H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:485［M+1］ （Ｒ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−（6,7−ジヒドロキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロ）ナフチル］−Ｎ′−メチル
−Ｎ′−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−
1,6−ヘキサンジアミン 二塩酸塩（化合物11）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.74（t,3H）,1.14
−1.71（m,12H）,1.48−2.04（m,2H）,2.77（s,3H）,2.
54−3.53（m,13H）,3.67（s,3H）,4.20（m,2H）,6.49
（s,2H）,6.76−6.93（m,4H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:499［M+1］ （Ｓ）−Ｎ−［２−（5,6−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ）ナフチル］−Ｎ−プロピル−Ｎ′−メチル
−Ｎ′−［２−［（２−クロロ−４−メチル）フェノキ
シ］エチル］−1,6−ヘキサンジアミン 二塩酸塩（化
合物12）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.79（t,3H）,1.22
−1.30（m,4H）,1.47−1.71（m,7H）,2.02（s,3H）,2.0
2−2.13（m,1H）,2.80（s,3H）,2.32−3.18（m,10H）,
3.35−3.50（m,3H）,4.20（m,2H）,6.44（d,1H）,6.58
（d,1H）,6.77−6.99（m,3H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:503［M+1］ （Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（5,6−ジヒドロキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロ）ナフチル］−Ｎ′−メチ
ル−Ｎ′−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］
−1,3−プロパンジアミン 二塩酸塩（化合物13）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.78（t,3H）,1.46
−2.15（m,6H）,2.82（s,3H）,2.27−3.51（m,13H）,3.
61（s,3H）,4.22（m,2H）,6.42（d,1H）,6.60（d,1H）,
6.74−6.91（m,4H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:443［M+1］ （Ｒ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−（6,7−ジヒドロキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロ）ナフチル］−Ｎ′−メチル
−Ｎ′−［２−［（２−クロロ−４−メチル）フェノキ
シ］エチル］−1,3−プロパンジアミン 二塩酸塩（化
合物14）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.74（t,3H）,1.09
−1.28（m,2H）,1.44−1.60（m,2H）,2.01（s,3H）,1.4
5−2.20（m,2H）,1.91−2.20（m,2H）,2.88（s,3H）,2.
40−3.48（m,1H）,3.54（m,2H）,4.25（m,2H）,6.41
（s,1H）,6.44（s,1H）,6.80−6.97（m,3H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:475［M+1］ 方法Ｂ ａ）実施例２で得た（Ｓ）−Ｎ−プロピル−5,6−ジヒ
ドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミ
ン 臭素酸塩（7g;23.2mmol）をトリフルオロ酢酸（80m
l）に溶解し、この溶液中に、窒素雰囲気下、20℃で、
４−メトキシベンゾイルクロリド（11.8g;69.5mmol）の
トリフルオロ酢酸（24ml）溶液を加えた。
反応混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒をを蒸発させ
乾燥した。残留物を酢酸エチル（20ml）に溶解し、これ
に、塩酸のジエチルエーテル溶液を、明らかに酸性pHに
なるまで加えた。
得られた固体を濾過し、（Ｓ）−Ｎ−プロピル−5,6
−ジ−（４−メトキシベンゾイロキシ）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチルアミン 塩酸塩を得た（12.5
g）。
融点 114−117℃ ［α］Ｄ＝−42.64℃（１％，メタノール）1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:0.95（t,3
H）,1.60−1.80（m,3H）,2.55（m,1H）,2.60（m,1H）,
2.75−3.05（m,4H）,3.31（dd,1H）,3.47（m,1H）,3.76
（s,3H）,3.78（s,3H）,6.94（d,2H）,7.00（d,2H）,7.
21（d,1H）,7.25（d,1H）,7.84（d,2H）,7.92（d,2
H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:490［M+1］,
89 ｂ）実施例４で得た６−［（２−メトキシフェノキシ）
アセチルアミノ］ヘキサン酸（8g;27.4mmol）及びトリ
エチルアミン（2.8ml;27.4mmol）を無水ジメチルフォル
ムアミド（240ml）に溶解し、これに、エチルクロロカ
ーボネート（2.9ml;27.4mmol）を窒素雰囲気下、−12℃
で滴下した。
反応混合物を、温度を−10℃と−12℃の間に保ちなが
ら30分間攪拌し、その後上記ａ）で得た（Ｓ）−Ｎ−プ
ロピル−5,6−ジ−（４−メトキシベンゾイロキシ）−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン 塩酸塩
（12g;22.8mmol）とトリエチルアミン（2.3ml;22.8mmo
l）の無水ジメチルフォルムアミド（200ml）溶液を加え
た。
反応混合物は室温にて一夜攪拌した。
蒸発乾燥の後、残留物を塩化メチレン（100ml）に溶
解し、水洗した（３×50ml）。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
にて蒸発させ、（Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−
［［（２−メトキシフェノキシ）アセチル］アミノ］ヘ
キサノイル］−5,6−ジ−（４−メトキシベンゾイロキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミンを
油状粗生成物（19g）として得、これをそのまま次工程
で用いた。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:0.86（dt,3
H）,1.15−1.35（m,2H）,1.35−1.65（m,6H）,1.75−2.
05（m,2H）,2.20−2.40（m,2H）,2.70−3.25（m,8H）,
3.77（d,3H）,3.78（s,3H）,3.80（s,3H）,4.04（m,1
H）,4.43（d,2H）,6.96（d,2H）,7.00（d,2H）,6.80−
7.30（m,6H）,7.86（d,2H）,7.94（d,2H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:767［M+1］,
337,296 ｃ）上記の工程ｂ）で得られた（Ｓ）−Ｎ−プロピル−
Ｎ−［６−［［（２−メトキシフェノキシ）アセチル］
アミノ］ヘキサノイル］−5,6−ジ−（４−メトキシベ
ンゾイロキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ルアミンの粗生成物（18.5g;24.15mmol）とブチルアミ
ン（7.16ml;72.5mmol）とを無水エタノール（510ml）に
溶解し、この溶液を窒素雰囲気下で17時間加熱還流し
た。
蒸発乾燥の後、粗残留物をシリカゲル（230−400メッ
シュ）クロマトグラフカラムによって精製し（溶離液；
塩化メチレン、次いで、塩化メチレン：メタノール＝9
5:5）、（Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−［［（２−
メトキシフェノキシ）アセチル］アミノ］ヘキサノイ
ル］−5,6−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチルアミン（6.3g）を得、これをそのまま次工程
で用いた。
この化合物（6g;12.1mmol）を無水テトラヒドロフラ
ン（240ml）に溶解した溶液に、ボラン−ジメチルサル
ファイド複合体（16ml;168.5mmol）を窒素雰囲気下、室
温にて滴下した。
反応混合物は、1.5時間加熱還流した。
15℃まで冷却した後、36％塩酸（3.25ml）のメタノー
ル（45ml）溶液を注意深く滴下した。
反応混合物は１時間加熱還流し、大気圧下で溶媒（約
120〜150ml）を留去し、続いて真空乾燥した。粗生成物
をメタノールによって２度蒸発乾燥処理した。
得られた粗生成物をジオキサンで洗浄し、次いで無水
エタノールから結晶化し、方法Ａによって得たものと同
じ物理化学的、分光学的特性を有する化合物１（4.5g）
を得た。
実施例７ （Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−［２−（２−メトキ
シフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−5,6−ジア
セトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミ
ン ジブジネート（化合物15）の製造 実施例６で得た化合物１（0.9g;1.6mmol）をトリフル
オロ酢酸（7ml）に溶解した溶液に、攪拌下、室温で塩
化アセチル（0.4g;5.1mmol）を添加した。
この状態で15時間保持した後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残留物をシリカゲル（230−400メッシュ）
クロマトグラフカラム（溶離液；塩化メチレン：メタノ
ール＝88:12）によって精製した。
得られた生成物を水（3ml）に溶解し、この溶液に、
ジブジン酸ナトリウム（0.5g;1.1mmol）を水（4ml）に
溶解した溶液と塩化メチレン（5ml）を加え、層分離を
行った。水層を塩化メチレン（3ml）で再抽出した。
得られた有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下、溶媒を蒸発させた。
化合物15（0.8g）を白色固体として得た。
融点 165−167℃（分解）1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）：−0.60（bs,2H）,
0.36−0.61（bs,3H）,0.89（t,3H）,1.16（s,18H）,1.6
0（bs,3H）,2.24（s,6H）,2.08−3.40（m,17H）,3.75
（s,3H）,4.26（bs,2H）,6.77−7.10（m,6H）,8.05（s,
2H）,8.67（s,2H）． 質量（化学電離，イソブタン，陽イオン）:555［M+1］ 実施例８ （Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（5,6−ジヒドロキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロ）−ナフチル］−Ｎ′−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ′−［２−（２−メトキシ
フェノキシ）エチル］1,6−ヘキサンジアミンの製造 実施例６で得た化合物１（4.0g;7.3mmol）を塩化メチ
レン（200ml）とジメチルフォルムアミド（20ml）に溶
解した溶液に、炭酸カリウム（3.4g:24.6mmol）、水（2
0ml）及びベンジルクロロフォルムメート（1.3g;7.7mmo
l）を窒素雰囲気下で加えた。
１時間保持後、反応混合物を塩化ナトリウムの飽和水
溶液で２回洗浄した。
有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒
を留去した。
残留物は、シリカゲル（230−400メッシュ）クロマト
グラフカラム（溶離液；塩化メチレン：メタノール：ト
ルエン：ギ酸＝90:10:15:0.5）によって精製し、標記化
合物（3.6g）を白色固体として得た。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ（ppm）:0.99（t,3H）,1.
20−1.96（m,12H）,2.12−2.20（m,1H）,2.75−3.35
（m,8H）,3.38（m,2H）,3.65（m,2H）,3.81（s,3H）,4.
03−4.20（m,2H）,5.11（s,2H）,6.21（d,1H）,6.77
（d,1H）,6.73−7.38（m,9H）． 質量（化学電離，アンモニア，陽イオン）:605［M+1］ 実施例９ （Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（5,6−ジ−（エチ
ルカルバモイルオキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロ）−
ナフチル］−Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ′−
［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］1,6−ヘキ
サンジアミンの製造 実施例８で得た（Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−
（5,6−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ）−ナフ
チル］−Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ′−［２
−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−1,6−ヘキサ
ンジアミン（3.6g;6mmol）をエチルイソシアネート（20
ml）に溶解した溶液を、攪拌しつつ窒素雰囲気下、60℃
で24時間加熱した。
過剰のエチルイソシアネートを減圧下で留去し、その
残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水で洗
浄した。
有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒
を留去した。
残留物は、シリカゲル（230−400メッシュ）クロマト
グラフカラム（溶離液；塩化メチレン：メタノール：ト
ルエン＝90:5:5）によって精製し、標記化合物（2.2g）
を得た。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ（ppm）:0.88（t,3H）,1.
18（t,3H）,1.19（t,3H）,1.10−1.80（m,12H）,1.96−
2.18（m,1H）,2.40−3.10（m,8H）,3.10−3.41（m,6
H）,3.65（m,2H）,3.81（s,3H）,4.03−4.21（m,2H）,
5.02−5.17（m,2H）,5.11（s,2H）,6.72−7.36（m,11
H）． 実施例10 （Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−［２−（２−メトキ
シフェノキシ）エチルアミノ］ヘキシル］−5,6−ジ−
（エチルカルバモイルオキシ）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチルアミン（化合物16）の製造 実施例９で得た（Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−
［5,6−ジ−（エチルカルバモイルオキシ）−1,2,3,4−
テトラヒドロ］−ナフチル］−Ｎ′−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎ′−［２−（２−メトキシフェノキシ）エ
チル］1,6−ヘキサンジアミン（2.0g;2.7mmol）の無水
エタノール（80ml）溶液に、37％塩酸（0.6ml）及び10
％パラジウム−炭素（0.2g）を添加した。
反応混合液は、室温で６時間、水素圧（2.7気圧）下
で攪拌した。
触媒を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。
残留物を、シリカゲル（230−400メッシュ）カラムク
ロマトグラフィー（溶離液；塩化メチレン：メタノー
ル：トルエン：アンモニア＝80:10:10:0.5）によって精
製し、化合物16（0.6g）を得た。1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ（ppm）:0.79（t,3H）,0.96
（t,3H）,0.97（t,3H）,1.23−1.63（m,10H）,1.58−2.
13（m,2H）,2.37−3.15（m,14H）,3.30（m,2H）,3.48−
3.65（m,1H）,3.68（s,3H）,4.12（m,2H）,6.77−6.97
（m,6H）． 質量（化学電離，イソブタン，陰イオン）:611［M+1］ 実施例11 D1及びD2受容体に対する親和性の評価 Ａ）受容体結合 雄のスプラーグ−ドーリー（Sprague−Dawley）ラッ
ト（200−250g）の脳を除去し、Billardら、Life Scien
ces,35,1885,（1984年）に記載された方法に従い、線条
（Striatal）組織の膜を調製した。
その組織は、50mMのTris/HCl緩衝液、pH7.4（1:100重
量／容量）中でホモジネートした。
そのホモジネートを遠心分離し、ペレットを再懸濁
し、再び遠心分離し、120mMのNaCl、50mM MのKCl、2mM
のCaCl2及び1mMのMgCl2を含む50mMのTris/HCl緩衝液、p
H7.4に再懸濁した。
リガンドとして標識された［3H］−SCH23390［Ｒ
（＋）−８−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−３−メ
チル−５−フェニル−1H−３−ベンズアゼピン ７−オ
ール塩酸塩］、及び［3H］−ドンペリドン（domperidon
e）（メルクインデックス−第11版、No.3412,537頁）を
用い、D1受容体及びD2受容体に対する親和性を評価し
た。
参考物質としてドーパミンとドーペクサミンを使用し
た。
［3H］−SCH23390を用いたアッセイのための標準的な
インキュベーション条件（量は1000μ）は次の通りで
ある:50mMのTris/HCl緩衝液（pH7.4）、0.2nMの［3H］
−SCH23390、130−140μｇプロテイン/mlを含む膜標
本。
異なった濃度の被験化合物を用いて、上記混合物を37
℃にて15分間インキュベートし、Whatman CF/Cフィルタ
ーを用いて真空下で濾過し、次いで氷冷した5mlの50mM
Tris/HCl緩衝液（pH7.4）で４回洗浄した。
D2受容体の結合を試験するため、緩衝液と上記の膜標
本を含む1000μの容積中において［3H］−ドンペリド
ン（0.3nM）をインキュベートした。さらに、ウシ血清
アルブミン（BSA）（0.01％）を添加した。
各濃度の被験化合物に対して、上記混合物を37℃にて
30分間インキュベートした。
化合物１、ドーパミン及びドーペクサミンについて得
られた、Ki（nM）値を下記の表に示す。
Ｂ）受容体結合及びDA2作働薬活性 D2受容体に対してリガントとして標識された［3H］−
スピペロン（メルクインデックス−第11版,No.8707,138
0頁）を用いる以外は、上記Ａ）に記載の方法に従っ
て、D1及びD2受容体に対する親和性を評価するための受
容体結合試験を行った。
［3H］−SCH23390を用いたアッセイの標準的なインキ
ュベーション条件（量は1ml）は次の通りである:50mMの
Tris/HCl緩衝液（pH7.4）、0.2nMの［3H］−SCH23390、
膜標本（130−150μｇプロテイン/mlに対応する、3mg/m
l）、インキュベート温度:37℃、インキュベート時間:1
5分間。
［3H］−スピペロンを用いたアッセイの標準的なイン
キュベージョン条件（量は2ml）は次の通りである:50mM
のTris/HCl緩衝液（pH7.4）、0.2nMの［3H］−スピペロ
ン、膜標本（130−150μｇのプロテイン/mlに対応す
る、3mg/ml）、インキュベート温度:37℃、インキュベ
ート時間:15分間。
化合物１−14、ドーパミン及びドーペクサミンについ
て得られたKi（μＭ）値を表２に示す。
DA2作働薬活性は次のように評価した。
ウサギ耳動脈の切断断片（２−3mm）を、コルチコス
テロン（30μＭ）、デシプラミン（0.1μＭ）及びEDTA
（10μＭ）を添加したクレブス−ヘンゼライト（Krebs
−Henseleit）溶液を含む別々のオーガンバスに懸濁し
た。
その調製物に1gの引っ張りを与え、５分おきに電界パ
ルス（10Hz,1msec.,30−60V,500msecのパルス幅）によ
って電気的な刺激を与えた後、約２時間安定状態にし
た。
本発明化合物及び参考化合物としてのドーパミンとド
ーペクサミンについての用量−応答曲線を決定し、電気
的刺激によって誘導される収縮に対する抑制効果を評価
した。
各調製物は、３回濃度を上げ、引き続く投与の前に基
底状態を回復させた。
化合物１−14、ドーパミン及びドーペクサミンについ
て得られたpD2（−log EC50）値を表２に示す。
実施例12 インビボ抗高血圧作用の評価 実験に先立ち16時間絶食させた月齢３−４カ月の雄SH
Rラットを用いた。収縮期血圧（SBP）と心拍数（HR）
を、意識下にて尾のマンシェット法により、BP記録計
（Ｗ＋Ｗバシル，イタリア）を用いて記録した。血圧測
定の前に、動物を10分間37℃の状態においた。
被験化合物によって処理する前、及び処理後７時間が
経過するまで、SBPとHRの値を種々の時刻に測定した。
化合物は、投薬量10−160mg/kgで、10ml/kgの量を経
口にて投与し強制飼養した。投与のために、ツウィーン
（Tween）80（0.3ml/10ml CMC）を添加したカルボキシ
メチルセルロース（CMC）0.5％水溶液に化合物を懸濁し
た。
SBPの基底値から30mmHgの低下（約15％低下）をもた
らす投与量であるED30mmHg（mg/kg p.o.）値は下記のと
おりである。
化合物1:ED30mmHg＝22.9mg/kg p.o. この結果は、化合物１の効果が長時間（約４時間）継
続することを更に示している。
式Ｉで表される他の化合物についても同様の結果が得
られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 9/12 9/12 15/00 15/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 219/26 Ｃ０７Ｃ 219/26 237/22 237/22 271/44 271/44 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｕ (72)発明者 グランデ，セサーレ イタリア，Ｉ−20020 アレーゼ，21 ／67，ヴィア キャンポガーロ (72)発明者 マルチーニ，フランセスコ イタリア，Ｉ−20075 ロディ，94，ヴ ィアレ イタリア (72)発明者 モンタナリ，ステファニア イタリア，Ｉ−20139 ミラノ，１，ヴ ィア マルティネンゴ (72)発明者 セメラロ，クラウディオ イタリア，Ｉ−20091 ブレッソ，４ ／６，ヴィア エス．アレンデ (56)参考文献 特開 昭58−38238（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−115553（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−743（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−744（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C C07D C07F A61K A61P ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式（Ｉ） （式中、 R1及びR2は互いに異なって水素原子又は基OY′を示し； Ｙ及びＹ′は同一又は異なって水素原子又は置換されて
    いてもよい脂肪族、芳香族もしくはヘテロ芳香族カルボ
    ン酸に由来する、置換されていてもよいカルバミン酸も
    しくは炭酸に由来する、又は下記式で表されるリン酸に
    由来するアシル基を示し、 式中、 R6は水素原子、又はヒドロキシ、アルコキシ、アシロキ
    シ、アミノ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから
    選ばれる１又は２以上の基によって置換されていてもよ
    いC1−C6アルキル基、又はフェニル基を示し； ｍは１と２の間の整数を示し； ｎは３から７の間の整数を示し； R3は水素原子又はC1−C4アルキル基を示し； R4及びR5は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又
    はC1−C3アルキルもしくはアルコキシ基を示す） で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
  2. 【請求項２】R1がOY′であり、R2が水素原子、ｎが５、
    ６及び７から選ばれる整数である請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】R1がOY′であり、R2が水素原子、ｎが６、
    ｍが１、同一でも異なってもよいR4及びR5が水素原子、
    メチル基、メトキシ基又は塩素である請求項１記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】同一でも異なっていてもよいＹ及びＹ′の
    一方又はその両方が、酢酸、プロピオン酸、酪酸もしく
    はイソ酪酸由来の、置換されていてもよい安息香酸もし
    くはピリジンカルボン酸由来の、又はカルバミン酸もし
    くはカルボン酸由来のアシル基である請求項１記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】光学活性体である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】式（IV） （式中、ｍ、ｎ、R3、R4及びR5は請求項１におけると同
    義であり； R7は水素原子又は、メチル、ベンジル、ベンゾイル及び
    ４−メトキシベンゾイルから選ばれる保護基を示し； R8及びR9は互いに異なって水素原子又は−OR7基を示
    す） で表される化合物。
  7. 【請求項７】請求項１記載の化合物の治療上有効な量及
    び医薬上適当なキャリアーを含有する心循環器疾患治療
    用医薬組成物。
JP51622793A 1992-03-17 1993-03-13 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物 Expired - Fee Related JP3231775B2 (ja)

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