[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2149158C1 - Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина, обладающие активностью в отношении сердечно-сосудистой системы, и фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина, обладающие активностью в отношении сердечно-сосудистой системы, и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2149158C1
RU2149158C1 RU97106097/04A RU97106097A RU2149158C1 RU 2149158 C1 RU2149158 C1 RU 2149158C1 RU 97106097/04 A RU97106097/04 A RU 97106097/04A RU 97106097 A RU97106097 A RU 97106097A RU 2149158 C1 RU2149158 C1 RU 2149158C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tetrahydro
mmol
propyl
solution
naphthylamine
Prior art date
Application number
RU97106097/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97106097A (ru
Inventor
Стефани МОНТАНАРИ (IT)
Стефания МОНТАНАРИ
Паоло КАВАЛЛЕРИ (IT)
Паоло КАВАЛЛЕРИ
Кристина ФРАЙРЕ (IT)
Кристина ФРАЙРЕ
Джан Карло ГРАНЧИНИ (IT)
Джан Карло ГРАНЧИНИ
Мауро НАПОЛЕТАНО (IT)
Мауро Наполетано
Франческо САНТАНДЖЕЛО (IT)
Франческо Сантанджело
Original Assignee
Замбон Груп С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Замбон Груп С.П.А. filed Critical Замбон Груп С.П.А.
Publication of RU97106097A publication Critical patent/RU97106097A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2149158C1 publication Critical patent/RU2149158C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описываются новые соединения, представляющие собой производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина формулы I
Figure 00000001

предназначенные для лечения артериальной гипертензии, миокардиальной недостаточности, почечной недостаточности, периферических артериопатий или цереброваскулярных недостаточностей. Данные соединения обладают высокой активностью и продолжительным действием, а также способностью абсорбироваться при оральном введении. 2 с. и 4 з.п.ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к соединениям, обладающим активностью в отношении сердечно-сосудистой системы, в частности к производным 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина, и к их применению в области терапии.
Известно, что некоторые гидроксилированные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины являются агонистами дофаминергических рецепторов, и было проведено несколько исследований, посвященных изучению зависимости их активности от строения с целью выявления структурных характеристик, определяющих наиболее высокую дофаминергическую активность и в то же время не оказывающих нежелательных воздействий, свойственных дофамину.
Представляющий интерес обзор этих исследований обобщен в статье, опубликованной Н.Е. Katerinopoulos и D.I. Schuster в Drugs of the Future, том 12 (3), стр. 223-253 (1987).
Однако, несмотря на различные исследования, топология дофаминергических рецепторов до сих пор еще не выяснена полностью, и в последние десять лет был предложен ряд моделей этих рецепторов.
Среди соединений, структурно схожих с дофамином и/или с 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталином, некоторые исследователи обнаружили, что наличие C3-C4-алкильной группы на функциональной аминогруппе является одним из необходимых требований для проявления дофаминергической активности, в то время как структурные требования ко второму заместителю на аминогруппе не установлены.
Однако из литературы известно несколько примеров, свидетельствующих о том, что структурные особенности двух заместителей на практике могут в значительной степени варьироваться и что небольшие изменения молекулы могут как количественно, так и качественно соответствующим образом влиять на фармакологическую активность.
Ниже представлены некоторые наиболее важные из этих примеров.
В заявке на европейский патент 72061 (Fisons PLC) приведены среди прочих дофамины и аминотетрагидронафталины, имеющие моно- или дизамещенную часть формулы
Figure 00000003

где X обозначает цепь -(CH2)n-, необязательно замещенную гидроксигруппой; n обозначает целое число от 1 до 7; R1 и R2 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, алкил или фенил; D2 обозначает водород, алкил, фенил; алкил, замещенный одной или несколькими гидроксигруппами, пиридилом, фенилом; алкил, замещенный фенилом, который в свою очередь замещен галогеном, алкилом, амино-, алкокси- или нитрогруппой; или же D2 может представлять собой фенилэтильный или тетрагидронафтильный фрагмент, необязательно моно- или дизамещенный гидроксигруппой.
Среди соединений, представленных в заявке на Европейский патент 72061, соединение формулы
Figure 00000004

международное незарегистрированное название которого дофексамин (The Merck Index, изд. XI, N 3418, стр. 538), является единственным соединением, насколько это известно авторам настоящего изобретения, которое было разработано и применялось для экстренного лечения недостаточности.
Важно при этом, что дофексамин, несмотря на то что он был отобран из нескольких соединений, описанных и приведенных в качестве примера в заявке на европейский патент 72061, является менее активным агонистом дофаминергических рецепторов, чем дофамин, и подобно самому дофамину он не абсорбируется при введении оральным путем [A. Fitton и P. Benfield, Drugs, 39(2), 308-330, (1990)].
В заявке на европейский патент 142283 (Fisons PLC) приведен класс соединений, которые являются аналогами дофексамина и в которых, однако, аминогруппа фрагмента дофамина является вторичной.
Из литературы известно несколько соединений со структурой катехоламина, для которых характерно сохранение благоприятных свойств дофексамина, в том числе и при введении оральным путем, или повышение избирательности по отношению к дофаминергическим рецепторам.
Среди соединений, приведенных в заявке на европейский патент 321968 (SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A.), особый интерес представляют соединения, имеющие следующую общую формулу:
Figure 00000005

где R и R1 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или ацильный радикал, являющийся производным алифатической, ароматической либо гетероароматической карбоновой кислоты, угольной либо карбаминовой кислоты или фосфорной кислоты; n и p обозначают целые числа, выбранные из 0 и 1; m обозначает целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4, причем эти значения выбирают таким образом, чтобы сумма n + p равнялась 1, а сумма m + n равнялась 2, 3 или 4; R2 и R3 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, галоген, алкил или алкокси. Эти соединения являются агонистами D1- и D2-дофаминергических рецепторов, они одновременно обладают α 1-антагонистическим действием, не взаимодействуют с другими рецепторными системами, однако для того чтобы они могли проявлять активность при оральном введении, их необходимо преобразовывать в соответствующие пролекарства.
Соединения, описанные в международной заявке WO 93/19036 (Zambon Group S.р.A.), которые являются более активными дофаминергическими агонистами, чем дофамин, и не обладают селективностью по отношению к любому специфическому подтипу рецептора, которые не взаимодействуют с другими рецепторными системами и которые в то же время не обладают ни побочным действием, ни терапевтически неблагоприятными свойствами дофамина, представляют еще больший интерес.
Соединения, описанные в указанной выше международной заявке, имеют следующую общую формулу:
Figure 00000006

где R1 и R2 имеют одинаковые или различные значения и обозначают атомы водорода или OY'-группы;
Y и Y' имеют одинаковые или различные значения и обозначают атомы водорода или ацильные группы, являющиеся производными алифатической, ароматической либо гетероароматической карбоновой кислоты, угольной либо карбаминовой кислоты или фосфорной кислоты; m равно 1 или 2; n обозначает целое число 3 или 7; R3 обозначает водород или C1-C4-алкил; R4 и R5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, галоген, C1-C3-алкил или алкокси.
В международной заявке WO 95/07885 (Zambon Group S.p.A.), опубликованной 23 марта 1995 г. и имеющей приоритет в Италии М193А00973 от 14 сентября 1993 г., описаны дофаминергические агонисты формулы
Figure 00000007

где R обозначает атом водорода или OY-группу; R1 обозначает атом водорода или OY'-группу; R2 обозначает атом водорода или OY''-группы; при условии, что по крайней мере один из R, R1 и R2 обозначает водород, но R, R1 и R2 одновременно не обозначают атомы водорода и R1 и R2 одновременно не обозначают OY'- или OY''-группы соответственно; Y, Y' и Y'' имеют одинаковые или различные значения и обозначают атом водорода или ацильную группу, являющуюся производной необязательно замещенной алифатической, ароматической либо гетероароматической карбоновой кислоты, необязательно замещенной угольной либо карбаминовой кислоты или фосфорной кислоты; m равно 1 или 2; n обозначает целое число 3 или 8; p обозначает целое число 2 или 4; R3 обозначает водород или C1-C4-алкил; R4 обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, C1-C3-алкилом или алкоксигруппой, или обозначает 5- или 6-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и необязательно замещенный галогеном, гидрокси-, C1-C3-алкильной или алкоксигруппами; X обозначает CH2, NH, S, SO, SO2, CO, CF2, O и, когда R4 обозначает 5- или 6-членный гетероарил, X также может обозначать простую связь; при условии, что, когда X обозначает O, R4 имеет значение, отличное от фенила или пиридила.
Согласно настоящему изобретению были обнаружены агонисты дофаминергических рецепторов, которые более активны по сравнению с дофамином и другими описанными выше известными соединениями, которые практически не взаимодействуют с другими рецепторными системами и которые могут быть абсорбированы при оральном пути введения и обладают продолжительным действием.
Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы
Figure 00000008

где m представляет собой целое число, выбранное из 4, 5, 6, 7 и 8;
R, R' и R'' обозначают атомы водорода или OH-группы при условии, что по крайней мере один из радикалов R, R' и R'' обозначает атом водорода, но все радикалы R, R' и R'' одновременно не обозначают атомы водорода и R' и R'' оба одновременно не обозначают OH-группы; или
один из R' и R'' обозначает NHCHO, NHCH3, NHSO2CH3, CH2ОН или CH3-группу, а другой обозначает водород;
R1 и R2 имеют одинаковые или различные значения и обозначают атомы водорода, C1-C3-алкильные группы или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопропил;
n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4;
p представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;
R3 обозначает атом водорода или C1-C4-алкильную группу;
Y обозначает S, О, N(R7)CO, CO(R7)N или N(R7);
X обозначает N(R8), О, S, SO, SO2, CO или простую связь;
R4, R5 и R6 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, ОН, галоген, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси, нитро, C1-C4-алкилтио, NH2, моно- или ди-C1-C4-алкиламино, SH, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-алкоксикарбонил, NHCHO, C1-C4-алкилкарбониламино, NHCONH2, C1-C4-алкилсульфониламино, C1-C4-алкиламиносульфонил, SO2NH2, NHSO2NH2, COOH, SO3H, CONH2, CH2ОН или фенил; или
R4 и R5 в ортоположении один относительно другого вместе образуют необязательно ненасыщенную цепь, состоящую из трех или четырех групп, выбранных из CR'''RIV, CO, S, O и NRV, где R''' обозначает атом водорода или C1-C4-алкильную группу, RIV обозначает атом водорода, C1-C4-алкильную группу или аминогруппу и RV обозначает атом водорода или C1-C4-алкильную группу; или R''' вместе с соседним R''' либо с RV образует простую связь, или RV вместе с соседним R''' либо с RV образует простую связь;
R7 обозначает атом водорода или C1-C4-алкильную группу;
R8 обозначает атом водорода; или
R7 и R8 вместе образуют -CH2- или цепь -CH2-CH2-; или
R4, когда он находится в ортоположении относительно X, образует с R7 простую связь или -CH2- либо цепь -CH2-CH2-; или же,
когда X обозначает О, то
R4, когда он находится в ортоположении относительно X, образует с R3 цепь -CH2-О-;
звездочка * обозначает асимметричный атом углерода;
при условии, что, когда p равно 1, X обозначает группу N(R8); и при условии, что, когда R и R' или R'' обозначают OH-группы, R1 и R2 обозначают атомы водорода и
а) когда Y обозначает N(R7), R7 обозначает водород или алкил и R3 обозначает водород, то по крайней мере один из R4, R5 и R6 не обозначает водород, галоген, C1-C4-алкил и C1-C4-алкокси;
б) когда Y обозначает N(R7), R7 обозначает водород или алкил, R3 обозначает водород и X обозначает простую связь, то по крайней мере один из R4, R5 и R6 не обозначает водород, галоген, NH2, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси и нитро;
в) когда Y обозначает N(R7), R7 обозначает водород или алкил, n равно 1, R3 обозначает водород и X обозначает простую связь, то по крайней мере один из R4, R5 и R6 не обозначает водород и OH-группу;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Условие а) исключает из формулы I соединения, подпадающие под объем указанных выше международных заявок WO 93/19036 и WO 95/07885.
Условия б) и в) исключают из формулы I соединения, подпадающие под объем указанной выше заявки на европейский патент 72061.
Соединения формулы I имеют по крайней мере один асимметричный центр, помеченный звездочкой, и они могут существовать в виде стереоизомеров. Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I в виде смесей стереоизомеров, а также в виде отдельных стереоизомеров.
Соединения формулы I являются агонистами дофаминергических рецепторов, проявляющими активность также и при оральном пути введения и обладающими продолжительным действием, и они пригодны в области сердечно-сосудистой терапии, в частности для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, почечной недостаточности, для лечения периферических артериопатий, цереброваскулярных недостаточностей и ишемической кардиопатии.
В контексте настоящего изобретения понятие галоген обозначает атом фтора, хлора, брома или йода.
Конкретные примеры алкильных или алкоксигрупп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и изобутокси.
Конкретными примерами необязательно ненасыщенных цепей, состоящих из 3 или 4 групп, выбранных из CR'''RIV, CO, S, O и NRV, являются следующие группы: -O-CHR'''-O-, -S-CO-NRV-, -CHR'''-CO-NRV-, -S-CRIV=N-, -O-CO-NRV-, -CO-NRV-NRV-, -NRV-CO-NRV-.
Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R' обозначает атом водорода, R и R'' обозначают OH-группы, а атом углерода, помеченный звездочкой, имеет S-конфигурацию.
Еще более предпочтительными являются соединения, в которых R', R1 и R2 обозначают атомы водорода, R и R'' обозначают OH-группы, m равно 6 и атом углерода, помеченный звездочкой, имеет S-конфигурацию.
Среди значений заместителей R4, R5 и R6 предпочтительными являются водород, ОН, метокси, метил, нитро, хлор, метилсульфонил, NH2, SO2NH2, метилсульфониламино, NHCONH2, метоксикарбонил, ацетиламино, CONH2, CH2ОН, SO3H и метилендиокси или, когда R4 и R5 в ортоположении один относительно другого образуют цепь, труппа формулы -S-CO- NRV-, где RV обозначает атом водорода.
Конкретными примерами соединений формулы I являются:
(S)-N-пропил-N-[6-[(1,4- бенздиоксан-2-ил)метиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3,4- метилендиоксифенил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-(5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил)-N'-метил-N'-[2-(2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6- ил)этил]-1,6-гександиамин,
(S)-N-пропил-N-[6-[4-(2- метоксифенил)пиперазин-1-ил] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(R)-N-пропил-N-[6-[2-(2-оксо-3H-1,3- бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил] -6-гидрокси-7-формиламино- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(2- нитрофенокси)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(R)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4- гидроксифенил)этиламино]гексил]-6-гидрокси-7-формиламино- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- нитрофенокси)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4 - тетрагидро-2-нафтиламин,
(R)-N-пропил-N-[6-(2- фенилэтиламино)гексил]-6-гидрокси-7-формиламино-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенокси)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(R)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино]гексил]-6-гидрокси-7- формиламино-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N- [6-[(2-метоксифенокси)ацетиламино]гексил]-5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[7-[2-(2-оксо- 3H-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино] гептил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- гидроксифенилтио)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[5-[2-(2-оксо-3H-1,3- бензтиазол-6-ил)этиламино] пентил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[3-(4- гидроксифенил)пропиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- формиламинофенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-(6,7-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[5-[2-(2,3-дигидро-2- оксо-3-метил-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино]гексил]-5,6- дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6- [2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-оксо-6-[2- (2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3- нитро-4-гидроксифенил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(R)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино]гексил]-6,7-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[3-(3,4- дигидроксифенил)пропиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(2,3-дигидро-3-оксо- 1H-индазол-5-ил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-метил-4- гидроксифенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(2,3-дигидро-2- оксо-1H-бензимидазол-5-ил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[4-(4- гидроксифенилметил)пиперазин-1-ил] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(2,3- дигидро-2-оксо-3H-бензоксазол-6-ил)этиламино] гексил]-5,6- дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[3-(2-гидроксифенил)пропиламино]гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N- [6-[2-(4-аминофенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3,5-дигидрокси- 4-метилфенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-(2-фенилэтиламино)гексил] -6- гидрокси-5-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил] - 5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-(2-фенилэтиламино)гексил] -5-формиламино-6-гидрокси -1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-оксо-3H- 1,3-бензтиазол-5-ил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-(2- фенилэтиламино)гексил] -6-гидрокси-5-метилсульфониламино-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-оксо-3H-1,3- бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил] -5-гидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-(2- фенилэтиламино)гексил] -5,6-дигидрокси-4-метил-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-5- гидроксифенил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-(2-фенилэтиламино)гексил] -6-гидрокси-5-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-(2- фенилэтиламино)гексил] -6-гидрокси-5-метиламино-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-(2,3-дигидроиндол-1- ил)гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этиламино]гексил]- 6-гидрокси-5-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-гидроксифенокси)этиламино]гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этиламино]гексил] -5-формиламино-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3,4-дигидроксифенил)этокси]гексил]-5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4- гидроксифенил)этиламино] гексил]-5-гидрокси-6- метилсульфониламино-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-метокси-4-гидроксифенил)этиламино] гексил] - 5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2- (3-гидрокси-4-метоксифенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4- гидроксифенил)этиламино] гексил]-6-гидрокси-5-метил-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3,4- дигидроксифенил)этилтио] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4- гидроксифенил)этиламино]гексил]-6-гидрокси-5-метиламино- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(3- амино-4-гидроксифенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] -6-гидрокси-5-гидроксиметил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- сульфамоилфенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] -5-формиламино-6- гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-метилсульфониламинофенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] -6-гидрокси-5-метилсульфониламино-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- аминокарбониламинофенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-4-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- ацетиламинофенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] -6-гидрокси-5-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[(3,4- дигидроксифенил)ацетиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] -6-гидрокси-5-метиламино- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метоксикарбонилфенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- гидроксиметилфенил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси -1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- карбамоилфенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- карбоксифенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- сульфофенил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламин,
(S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-амино-1,3-бензтиазол-6- ил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламин.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I представляют собой соли органических и неорганических кислот, например, таких как, соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, аспарагиновая, метансульфоновая и 3,7-ди-трет-бутилнафталин-1,5- дисульфоновая кислота (дибудиновая кислота).
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со способом синтеза, приведенным ниже в данном описании.
Этот способ включает взаимодействие соединения формулы
Figure 00000009

где R1 и R2 имеют указанные выше значения;
R9, R10 и R11 обозначают атомы водорода или OZ-группы, где Z обозначает атом водорода или защитную группу, выбранную, например, из метила, бензила, бензоила и 4-метоксибензоила, при условии, что по крайней мере один из R9, R10 и R11 обозначает атом водорода, но R9, R10 и R11 все одновременно не обозначают атомы водорода и R10 и R11 оба одновременно не обозначают OZ-группы; или
один из R10 и R11 обозначает группу NHCHO, NHCH3, NHSO2CH3, CH2ОН или CH3, а другой обозначает водород;
с кислотой формулы
Figure 00000010

где m, p, R4, R5, R6, X и Y имеют указанные выше значения; W обозначает группу CH2 или CO; Q обозначает группу формулы
CO-(CH2)n-1-CHR3,
где R3 имеет указанные выше значения, когда n равно 1, 2, 3 или 4; или Q обозначает группу CHR3 или CO, где R3 имеет указанные выше значения, когда n равно 0;
или с ее реакционноспособным производным, таким как ацилгалогенид или смешанный ангидрид, который необязательно может быть получен in situ, в инертном растворителе и в присутствии основания, такого как карбонат либо бикарбонат щелочного металла или третичный амин,
с получением промежуточного соединения формулы
Figure 00000011

где m, p, W, Y, Q, X, R1, R2, R4, R5, R6, R9, R10 и R11 имеют указанные выше значения; и восстановление полученных соединений до или после необязательного удаления гидроксизащитных групп с получением соединения формулы I.
Восстановление соединений формулы IV может быть осуществлено с помощью электрофильных восстановителей, в частности диборана, необязательно используемого в виде комплекса с диметилсульфидом, тетрагидрофураном, алифатическими аминами, такими как триэтиламин, или ароматическими аминами, такими как N,N-диэтиланилин или пиридин.
В альтернативном варианте восстановление может быть осуществлено с помощью нуклеофильных восстановителей, таких как гидриды металлов, например алюмогидрид лития.
Реакцию восстановления осуществляют в пригодном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан.
Необязательное удаление гидроксизащитных групп осуществляют в соответствии со стандартными методами, такими как гидролиз или гидрогенолиз.
Соединения формулы II являются известными или легко могут быть получены в соответствии с известными способами (патент Великобритании 1509454, The Wellcome Foundation Ltd.).
Соединения формулы III также являются известными или легко могут быть получены в соответствии со стандартными способами.
В альтернативном варианте соединения формулы I, в которых Y обозначает N(R7), могут быть получены с помощью другого способа.
Сначала осуществляют реакцию конденсации между соединением формулы II и пригодным реакционноспособным производным кислоты формулы
Figure 00000012

где Y обозначает группу N (R7); m и R7 имеют указанные выше значения; с последующим необязательным восстановлением, используя описанную выше методику, с получением промежуточного продукта формулы
Figure 00000013

где Y обозначает группу N(R7); m, W, R1, R2, R7, R9, R10 и R11 имеют указанные выше значения.
Затем промежуточный продукт формулы VI подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели реакционноспособным производным кислоты формулы
Figure 00000014

где n, p, R3, R4, R5, R6 и X имеют указанные выше значения; r равно 0 или 1; с получением соответствующих промежуточных продуктов формулы IV.
Последующее восстановление до или после необязательного удаления гидроксизащитных групп приводит к получению соединений формулы I, в которых Y обозначает группу N(R7), являющихся предметом настоящего изобретения.
Другой альтернативный вариант получения соединений формулы I, в которых Y обозначает группу N(R7), состоит прежде всего во взаимодействии соединения формулы II с пригодным реакционноспособным производным бикарбоновой кислоты формулы
Figure 00000015

где m имеет указанные ранее значения;
с получением промежуточного продукта формулы
Figure 00000016

где m, R1, R2, R9, R10 и R11 имеют указанные выше значения.
Последующая конденсация с амином формулы
Figure 00000017

где Y обозначает группу N(R7); n, p, X, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанные выше значения; приводит к получению соответствующих промежуточных продуктов формулы IV.
Последующее восстановление до или после необязательного удаления гидроксизащитных групп дает возможность получить соединения формулы I, в которых Y обозначает группу N(R7), являющихся предметом настоящего изобретения.
Некоторые соединения формулы I, которые необязательно являются защищенными, также могут применяться в качестве промежуточных продуктов для синтеза других соединений формулы I путем превращения определенных функциональных групп, присутствующих в молекуле.
Так, например, соединения формулы I, в которых один или несколько радикалов R4, R5 и R6 обозначают нитрогруппу или алкоксикарбонильную группу, могут быть превращены в соответствующие соединения формулы I, в которых один или несколько радикалов R4, R5 и R6 обозначают амино- или карбоксильную группу, путем соответственно восстановления или гидролиза. В свою очередь соединения формулы I, в которых один или несколько радикалов R4, R5 и R6 обозначают аминогруппу или карбоксильную группу, могут быть превращены в соответствующие соединения формулы I, в которых один или несколько радикалов R4, R5 и R6 обозначают алкилкарбониламино- или CH2-группу, путем соответственно ацилирования или восстановления.
Аналогичным образом может быть осуществлено такое же превращение промежуточных продуктов формулы IV.
Соединения формулы I в оптически активной форме получают путем оптического разделения или путем стереоспецифического или стереоселективного синтеза.
Получение солей формулы I осуществляют в соответствии со стандартными методами.
Соединения формулы I являются агонистами D1- и D2-дофаминергических рецепторов, обладающими большим сродством, чем дофамин и чем дофексамин, как было установлено в опытах по связыванию in vitro (пример 98).
Кроме того, их активность по крайней мере сравнима с таковой, выявленной для соединений, описанных в международной заявке WO 93/19036.
Результаты, полученные в опытах in vitro, также были подтверждены функциональными исследованиями на выделенных тканях, которые являются моделями для выявления активности in vivo, такими как тест с использованием сонной артерии кролика (САК) и тест с использованием ушной артерии кролика (УАК) (пример 99).
Активность in vivo соединений формулы I, которые являются предметом настоящего изобретения, оценивали путем внутривенного и орального введения крысам (пример 100).
Опыты по взаимодействию с другими рецепторными системами показали, что соединения формулы I не проявляют существенного взаимодействия с ними и, следовательно, обладают высокой специфичностью.
Было установлено, что соединения формулы I также не обладают активностью по отношению к центральной нервной системе после орального введения, что является дополнительной положительной характеристикой, обычно не свойственной другим соединениям, имеющим такое же строение, как и катехоламин.
Очевидно, что эти характеристики селективности и рецепторной специфичности наряду с отсутствием воздействия на центральную нервную систему делают соединения формулы I особенно пригодными для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и прежде всего для антигипертензивной терапии и сердечной недостаточности, почечной недостаточности, для лечения периферических артериопатий, цереброваскулярных недостаточностей и ишемической кардиопатии.
В дополнение к уже указанной выше фармакологической активности еще одной особенностью, характерной для соединений формулы I, которые составляют предмет изобретения, является их способность абсорбироваться при оральном введении и их пролонгированная активность.
Вследствие этого при практическом применении в области терапии соединения формулы I могут быть введены парентерально, равно как и энтерально, что отличает их от дофамина и от дофексамина.
Терапевтические дозы обычно составляют от 5 мг до 1 г в день и от 1 до 300 мг при оральном введении для каждого разового введения.
Кроме того, предметом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в смеси с пригодным носителем.
Фармацевтические композиции, являющиеся предметом изобретения, могут быть жидкими, пригодными для энтерального или парентерального введения, и предпочтительно твердыми, например в виде таблеток, капсул, гранул, пригодных для орального введения.
Получение фармацевтических композиций, являющихся предметом изобретения, может быть осуществлено в соответствии со стандартными методами.
Несмотря на то что соединения формулы I также являются активными при оральном введении, с целью удовлетворить некоторые определенные терапевтические или фармацевтические требования может оказаться целесообразным превратить их в соответствующие пролекарства.
В соответствии с методами, применяемыми в области химии производных фенола и катехола, соответствующие пролекарства получают путем этерификации одной или двух гидроксильных групп с фармацевтически приемлемыми солями.
Конкретными примерами пролекарств соединений формулы I являются ацетокси-производные, в которых гидроксильные группы этерифицируют уксусной кислотой, и моно- или дифосфонаты, в которых одну или обе гидроксильные группы этерифицируют фосфорной кислотой.
Настоящее изобретение также включает соединения формулы I в форме соответствующих пролекарств, в частности соединения, получаемые путем этерификации гидроксильных групп фенола или одной либо обеих гидроксильных групп катехола фармацевтически приемлемыми кислотами, а также фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I в виде соответствующего пролекарства и прежде всего содержащие соединение формулы I, в котором гидроксильные группы фенола или одна либо обе гидроксильные группы катехола этерифицированы фармацевтически приемлемыми кислотами.
Ниже настоящее изобретение проиллюстрировано на примерах.
Хроматографическую очистку осуществляли на колонках с силикагелем (230-400 меш).
Масс-спектрометрию, если не указано иное, осуществляли в следующих условиях: химическая ионизация, изобутан, положительные ионы.
Использованы следующие аббревиатуры: ДМФ для N,N-диметилформамида, ТГФ для тетрагидрофурана и ДМСО для диметилсульфоксида.
Пример 1
Получение 6-[(4-метоксифенилтио)ацетиламино]капроновой кислоты (промежуточный продукт 1)
К раствору, содержащему (4-метоксифенилтио)уксусную кислоту (2 г; 10,1 ммоля), полученную согласно J. Org. Chem., 56 (18), 5346-8 (1991), в CH2Cl2 (20 мл), при перемешивании и при комнатной температуре добавляли ДМФ (50 мкл) и тионилхлорид (1,8 г; 15,1 ммоля). Через 1 час растворитель выпаривали при пониженном давлении и образовавшееся масло растворяли в CH2Cl2 (3 мл). Полученный раствор и раствор 4 н. NaOH (3 мл) одновременно добавляли по каплям при интенсивном перемешивании к раствору, содержащему 6-аминокапроновую кислоту (1,3 г; 9,9 ммоля) и NaOH (0,4 г; 10 ммолей) в воде (5 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 2 часов. После разделения фаз водную фазу промывали CH2Cl2 (5 мл), подкисляли 37%-ной HCl до pH 1 и затем экстрагировали CH2Cl2 (20 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4. После охлаждения до 0oC и фильтрации образовавшегося твердого вещества получали промежуточный продукт 1 (2,4 г).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 1,15-1,62 (m, 6H); 2,15 (t, 2H); 3,00 (m, 2H); 3,56 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 6,85-7,18 (m, 4H); 7,95 (bt, 1H).
МС: 312 [M+1].
Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.
6-[(4-фенилметоксифенокси)ацетиламино] капроновая кислота (промежуточный продукт 2) с использованием в качестве исходного продукта (4-фенилметоксифенокси)уксусной кислоты, полученной согласно J. Med. Chem., 15(9), 940-4 (1972).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 1,10-1,56 (m, 6H); 2,17 (t, 2H); 3,07 (m, 2H); 4,36 (s, 2H); 5,02 (s, 2H); 6,82-6,98 (m, 4H); 7,24-7,45 (m, 5H); 8,01 (bt, 1H); 12,00 (bs, 1H).
МС: 372 [M+1];
6-[3-(4-метоксифенил)пропиониламино] капроновая кислота (промежуточный продукт 3) с использованием в качестве исходного продукта 3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты (фирма Aldrich).
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,15-1,67 (m, 6H); 2,30 (t, 2H); 2,41 (t, 2H); 2,87 (t, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 5,43 (bt, 1H); 6,75-7,14 (m, 4H).
МС: 294 [M+1].
6-[(3,4-метилендиоксифенил)ацетиламино]капроновая кислота (промежуточный продукт 4) с использованием в качестве исходного продукта (3,4-метилендиоксифенил)уксусной кислоты (фирма Aldrich).
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,17-1,68 (m, 6H); 2,31 (t, 2H); 3,19 (m, 2H); 3,46 (s, 2H); 5,47 (bt, 1H); 5,95 (s, 2H); 6,62-6,80 (m, 3H).
МС: 294 [M+1].
6-[(1,4-бенздиоксан-2-ил)карбониламино]капроновая кислота (промежуточный продукт 5) с использованием в качестве исходного продукта 2-карбокси-1,4-бенздиоксана, полученного согласно J. Am. Chem. Soc., 77, 5373 (1955).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 1,21-1,69 (m, 6H); 2,32 (t, 2H); 3,31 (m, 2H); 4,16 (dd, 1H); 4,49 (dd, 1H); 4,66 (dd, 1H); 6,57 (bt, 1H); 6,81-6,98 (m, 4H).
МС: 294 [M+1].
6-[3-(2-метоксифенил)пропиониламино] капроновая кислота (промежуточный продукт 6) с использованием в качестве исходного продукта 3-(2-метоксифенил)пропионовой кислоты (фирма Aldrich).
1H-ЯМР (300 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,15-1,67 (m, 6H); 2,30 (t, 2H); 2,46 (t, 2H); 2,91 (t, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 5,55 (bt, 1H); 6,79-7,25 (m, 4H).
МС: 294 [M+1].
6-[(2-нитрофенокси)ацетиламино]капроновая кислота (промежуточный продукт 7) с использованием в качестве исходного продукта (2-нитрофенокси)уксусной кислоты, полученной согласно J. Med. Chem., 27, 967-78 (1984).
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,30-1,74 (m, 6H); 2,33 (t, 2H); 3,30-3,42 (m, 2H); 4,62 (s, 2H); 7,27 (bt, 1H); 7,00- 8,04 (m, 4H).
МС: 311 [M+1].
6-[(4 -нитрофенокси)ацетиламино] капроновая кислота (промежуточный продукт 8) с использованием в качестве исходного продукта (4-нитрофенокси)уксусной кислоты, полученной согласно J. Med. Chem., 27, 967-78 (1984).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 1,10-1,55 (m, 6H); 2,16 (t, 2H); 3,09 (m, 2H); 4,62 (s, 2H); 7,13 (m, 2H); 8,14-8,26 (m, 3H).
МС: 311 [M+1].
6-[(4-метилсульфонилфенокси)ацетиламино] капроновая кислота (промежуточный продукт 9) с использованием в качестве исходного продукта (4-метилсульфонилфенокси) уксусной кислоты, полученной согласно J. Med. Chem., 27, 967-78 (1984).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 1,12-1,56 (m, 6H); 2,17 (t, 2H); 3,02-3,15 (m, 2H); 3,14 (s, 3H); 4,59 (s, 2H); 7,13 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 8,16 (bt, 1H); 12,01 (bs, 1H).
МС: 344 [M+1].
6-[(4-нитрофенил)ацетиламино] капроновая кислота (промежуточный продукт 10) с использованием в качестве исходного продукта (4-нитрофенил)уксусной кислоты (фирма Aldrich).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 1,12-1,57 (m, 6H); 2,17 (t, 2H); 2,96-3,10 (m, 2H); 3,55 (s, 2H); 7,47-7,57 (m, 2H); 8,07- 8,20 (m, 3H).
МС: 295 [M+1].
Пример 2
Получение 6-(6,7-диметокси- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-оксокапроновой кислоты (промежуточный продукт 11)
Раствор монометилового эфира хлорангидрида гександиовой кислоты (3,6 г; 20,2 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли при комнатной температуре и при перемешивании к раствору, содержащему гидрохлорид 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (3,1 г; 13,5 ммоля) (фирма Aldrich) и триэтиламин (3,7 г; 37,1 ммоля) в CH2Cl2 (50 мл). Через 2 часа добавляли воду (50 мл) и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водным раствором 0,2 н. HCl и затем насыщенным раствором NaCl2. После сушки над Na2SO4 и упаривания досуха при пониженном давлении остаток растворяли в метаноле (10 мл). К образовавшемуся раствору по каплям при комнатной температуре и при перемешивании добавляли раствор NaOH (1,1 г; 27,5 ммоля) в воде (5 мл) и реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 2 часов. После выпаривания метанола при пониженном давлении добавляли воду (10 мл), CH2Cl2 (20 мл) и 37%-ную HCl до pH 1. После разделения фаз водную фазу вновь экстрагировали CH2Cl2 (20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, получая после выпаривания растворителя промежуточный продукт 11 (3,6 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,54-1,80 (m, 4H); 2,27-2,49 (m, 4H); 2,69-2,85 (m, 2H); 3,65 и 3,79 (2t, 2H); 3,84 (s, 6H); 4,53 и 4,64 (2s, 2H); 6,58 и 6,61 (2s, 2H).
МС: 322 [M+1].
Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.
6-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1- ил]-6-оксокапроновая кислота (промежуточный продукт 12) с использованием в качестве исходного продукта 4-(2-метоксифенил)пиперазина (фирма Aldrich).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 1,42-1,59 (m, 4H); 2,13-2,40 (m, 4H); 2,81-3,00 (m, 4H); 3,50-3,61 (m, 4H); 3,78 (s. 3H); 6,82-7,01 (m, 4H).
МС (химическая ионизация, метан, положительные ионы): 321 [M+1].
6-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-6-оксокапроновая кислота (промежуточный продукт 13) с использованием в качестве исходного продукта 2,3-дигидроиндола (фирма Aldrich).
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,69-2,00 (m, 4H); 2,32-2,66 (m, 4H); 3,23 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 6,97-8,31 (m, 4H).
МС: 248 [M+1].
Пример 3
Получение 6-[2-[3,4-ди(фенилметокси)фенил] этокси] капроновой кислоты (промежуточный продукт 14)
К раствору, содержащему 2-[3,4-ди(фенилметокси)фенил]этанол (9 г; 26,9 ммоля), полученный согласно J. Med. Chem., 28(9), 1269-73 (1985), и 1,5-дибромпентан (12,4 г; 53,9 ммоля) в ТГФ (200 мл) и ДМФ (20 мл), в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли NaH (0,7 г; 29,2 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 часов и затем сливали в водный раствор 1 н. HCl (500 мл). После экстракции этиловым эфиром (2х200 мл) органическую фазу промывали водой, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент петролейный эфир:этилацетат = 75:25), получая этиловый эфир 5-бромпентил-2- [3,4-ди(фенилметокси)фенила] (4 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,37-1,65 (m, 4H); 1,76-1,92 (m, 2H); 2,77 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,55 (t, 2H); 5,12 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 6,68-6,88 (m, 3H); 7,23-7,49 (m, 10H).
МС: 483 и 485 [M+1].
К суспензии магниевой стружки (0,2 г; 8,3 ммоля) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли йод (20 мг) и через десять минут по каплям раствор этилового эфира 5-бромпентил-2-[3,4- ди(фенилметокси)фенила] (3,8 г; 7,9 ммоля) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и сливали в колбу, содержащую сухой лед. После нагревания до комнатной температуры добавляли этиловый эфир и водный раствор 1 н. HCl. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2SO4. После упаривания досуха при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:50%-ная HCOOH = 95:5:0,5), получая промежуточный продукт 14 (2 г) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,24-1,71 (m, 6H); 2,32 (t, 2H); 2,77 (t, 2H); 3,35-3,66 (m, 4H); 5,12 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 6,68-6,89 (m, 3H); 7,22-7,49 (m, 10H).
МС: 449 [M+1].
Пример 4
Получение 1-(4-метоксифенилметил)пиперазина (промежуточный продукт 15)
К раствору, содержащему пиперазин (21,5 г; 250 ммолей), триэтиламин (3 г; 30 ммолей) и йодид калия (4,1 г; 25 ммолей) в ДМФ (150 мл), добавляли 4-метоксифенилметилхлорид (3,9 г; 25 ммолей) (фирма Aldrich). Через 5 часов реакционную смесь сливали на воду и 3 раза экстрагировали этиловым эфиром. Водную фазу концентрировали до небольшого объема, выпаривая растворители при пониженном давлении, и вновь 3 раза экстрагировали этиловым эфиром. Органические фазы объединяли с полученными ранее, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:30%-ный аммиак = 90:10:1), получая промежуточный продукт 15 (4,4 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,74 (s, 1H); 2,36 (m, 4H); 2,84 (m, 4H); 3,40 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 6,82 (m, 2H); 7,20 (m, 2H).
МС: 207 [M+1].
Пример 5
Получение трет-бутилдиметилсилилового эфира (3-хлор-4-трет- бутилдиметилсилилокси)фенилуксусной кислоты (промежуточный продукт 16)
К раствору, содержащему (3-хлор-4-гидрокси)фенилуксусную кислоту (1 г; 5,3 ммоля) (фирма Aldrich) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (2 г; 13,3 ммоля) в ДМФ (6 мл), в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли имидазол (1,8 г; 26,4 ммоля). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 5 часов, затем сливали на водный раствор 5%-ного Na2CO3 (25 мл) и экстрагировали гексаном (2х30 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая промежуточный продукт 16 (2,2 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,19 (s, 6H); 0,21 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 1,00 (s, 9H); 3,50 (s, 2H); 6,81 (d, 1H); 6,99 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H).
МС: 415 [M+1].
Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.
трет-Бутилдиметилсилиловый эфир (3-нитро-4-трет-бутилдиметилсилилокси) фенилуксусной кислоты (промежуточный продукт 17) с использованием в качестве исходного продукта (3-нитро-4-гидрокси) фенилуксусной кислоты (фирма Aldrich).
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,22 (s, 6H); 0,23 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 0,99 (s, 9H); 3,59 (s, 2H); 6,91 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H).
МС: 426 [M+1].
трет-Бутилдиметилсилиловый эфир (3-метокси-4-трет-бутилдиметилсилилокси)фенилуксусной кислоты (промежуточный продукт 18)с использованием в качестве исходного продукта (3-метокси-4-гидрокси)фенилуксусной кислоты (фирма Aldrich).
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,11 (s, 6H); 0,20 (s, 6H); 0,82 (s, 9H); 0,96 (s, 9H); 3,50 (s.2H); 3,77 (s, 3H), 6,64-6,79 (m, 3H).
МС: 411 [M+1].
Пример 6
Получение 6-[2-[3,4-ди(фенилметокси)фенил] этилтио] капроновой кислоты (промежуточный продукт 19)
Раствор брома (9,6 г; 60,0 ммолей) в безводном ДМФ (50 мл) добавляли по каплям при перемешивании к раствору 2-[3,4-ди(фенилметокси)фенил]этанола (20,0 г; 59,8 ммоля) и трифенилфосфина (17,2 г; 65,6 ммоля) в безводном ДМФ (200 мл), выдерживая в атмосфере азота при 0oC. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч, затем сливали на воду и лед и дважды экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент петролейный эфир:этилацетат = 95:5), получая 2-[3,4-ди(фенилметокси)фенил]-1-бромэтан (16,3 г) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 3,04 (t, 2H); 3,47 (t, 2H); 5,13 (s, 2H); 5,14 (s, 2H); 6,70 (dd, 1H); 6,78 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,25-7,48 (m, 10H).
МС: 397, 399 [M+1].
Раствор 2-[3,4-ди(фенилметокси)фенил]-1- бромэтана (13,9 г; 35,0 ммолей) и тиомочевины (3,5 г; 46,0 ммолей) в абсолютном этаноле (50 мл) кипятили при перемешивании с обратным холодильником в течение 16 часов в атмосфере азота. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли водный раствор 1,4 н. NaOH (50 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, затем сливали на воду и лед. Добавляли концентрированную HCl до pH 1 и смесь дважды экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 2-[3,4-ди(фенилметокси)фенил]этанэтиол (12,0 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,29 (t, 1H); 2,61-2,86 (m, 4H); 5,12 (s, 3H); 5,14 (s, 2H); 6,69 (dd, 1H); 6,77 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25-7,48 (m, 10H).
МС: 351 [M+1].
К раствору 2-[3,4-ди(фенилметокси)фенил]этанэтиола (12,2 г; 34,8 ммоля) и этил-6-бромгексаноата (15,5 г; 69 ммолей) в бензоле (140 мл) при комнатной температуре и при перемешивании добавляли воду (90 мл), Aliquat 336® (триоктилметиламмонийхлорид) (0,28 г; 0,7 ммоля) и по каплям раствор NaOH (1,7 г; 42,5 ммоля) в воде (20 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Органическую фазу промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (110 мл) и по каплям добавляли раствор NaOH (4,1 г; 102,5 ммоля) в воде (20 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении, затем добавляли этиловый эфир (100 мл), воду (50 мл) и концентрированную HCl до pH 1. Водную фазу экстрагировали дважды этиловым эфиром (100 мл), органические фазы объединяли, промывали водой и сушили над Na2SO4. После удаления растворителя при пониженном давлении получали промежуточный продукт 19 (15,5 г) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,35-1,75 (m, 6H); 2,47 (t, 2H); 2,51 (t, 2H); 2,63-2,87 (m, 4H); 5,15 (s, 2H); 5,17 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,89 (d, 1H); 7,25-7,50 (m, 10H).
МС: 465 [M+1].
Пример 7
Получение гидрохлорида 5-(2-аминоэтил)-1,3- бензтиазол-2(3H)-она (промежуточный продукт 20)
Трифторуксусный ангидрид (45,9 г; 218,7 ммоля) добавляли по каплям при комнатной температуре и при перемешивании к суспензии тирамина (10,0 г; 72,9 ммоля) в этиловом эфире (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (150 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный 4-(2-трифторацетиламиноэтил)фенол (16,7 г; 71,6 ммоля) растворяли в этиловом эфире (350 мл) и медленно добавляли при комнатной температуре и при интенсивном перемешивании к раствору нитрата натрия (6,1 г; 71,7 ммоля) и гексагидрата нитрата церия (0,3 г; 0,7 ммоля) в 6 н. HCl (120 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре, затем добавляли CH2Cl2 (350 мл) и разделяли фазы. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный 2-(4-гидрокси-3-нитрофенил)-N- трифторацетилэтиламин (19,1 г; 68,6 ммоля) растворяли в пиридине (200 мл). При комнатной температуре добавляли N,N-диметилтиокарбамоилхлорид (16,9 г; 137,3 ммоля), а затем реакционную смесь нагревали до 55oC и выдерживали при перемешивании в течение 5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли хлороформ (200 мл) и вновь удаляли растворитель. Остаток растворяли в CH2Cl2 (200 мл) и раствор промывали 1 н. HCl (100 мл), а затем водой (50 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH = 99:1), получая О-[2-нитро-4-(2- трифторацетиламиноэтил)фенил]-N,N-диметилтиокарбамат (19,8 г) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 2,99 (t, 2H); 3,38 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,59-3,61 (m, 2H); 6,41-6,59 (bs, 1H); 7,21 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H).
МС: 366 [M+1].
Чистый O-[2-нитро-4-(2- трифторацетиламиноэтил)фенил]-N,N-диметилтиокарбамат (19,8 г; 54,2 ммоля) выдерживали при 205oC в течение 0,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли CH2Cl2 (200 мл), нерастворимую часть отфильтровывали и упаривали растворитель при пониженном давлении, в результате чего образовывался остаток, который очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH = 98:2), получая S-[2-нитро-4-(2-трифторацетиламиноэтил)фенил] -N, N-диметилтиокарбамата (17,5 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 2,89 (t, 2H); 2,99 и 3,11 (2bs, 6H); 3,40-3,57 (m, 2H); 7,04 (bt, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,61 (d, 1H), 7,72 (d, 1H).
МС: 366 [M+1].
При перемешивании суспензию S-[2-нитро-4-(2- трифторацетиламино-этил)фенил] -N, N-диметилтиокарбамата (13,2 г; 36,1 ммоля) в воде (85 мл) и уксусной кислоте (3,5 мл) кипятили с обратным холодильником. В течение 30 минут порциями добавляли железный порошок (14,0 г) и затем реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 2 часов при температуре дефлегмации. После охлаждения добавляли метанол (50 мл), смесь фильтровали для удаления нерастворимой части и растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH = 98:2). Полученное твердое вещество растворяли в метаноле и раствор подкисляли до pH 1, добавляя раствор HCl в этиловом эфире (15% в отношении массы к объему (мас. /об. )). Таким путем получали гидрохлорид S-[2-амино-4-(2- трифторацетиламиноэтил)фенил] -N,N-диметилтиокарбамата (7,1 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 2,75 (t, 2H); 2,91 и 3,05 (2bs, 6H); 3,30-3,48 (m, 2H); 4,77 (bs, 3H); 6,71 (dd, 1H); 6,88 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 9,58 (bt, 1H).
МС: 336 [M+1].
При перемешивании суспензию гидрохлорида S-[2-амино-4-(2-трифторацетиламиноэтил)фенил]-N,N-диметилтиокарбамата (3,5 г; 9,5 ммоля) в воде (118 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. После фильтрации охлажденной реакционной смеси и промывки твердого продукта водой получали 5-(2-трифторацетиламиноэтил)-1,3-бензтиазол-2-(3H)-он (2,3 г) в виде белого твердого продукта, 5-(2-трифторацетиламиноэтил)-1,3-бензтиазол-2(3H)-он (1,7 г) растворяли в этаноле (17 мл) и 6 н. HCl (17 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов и растворители удаляли при пониженном давлении, получая промежуточный продукт 20 (1,3 г) в виде светло-серого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част. /млн): 2,83 (t, 2H); 3,09 (t, 2H); 6,89-6,97 (m, 2H); 7,29 (d, 1H).
МС: 195 [M+1].
Пример 8
Получение гидробромида 6-(2-аминоэтил)-1,3-бензтиазол-2(3H)- она (промежуточный продукт 21)
Трифторуксусный ангидрид (21,8 г; 103,6 ммоля) добавляли по каплям при комнатной температуре и при перемешивании к суспензии гидрохлорида 2-(4-нитрофенил)этиламина (10,5 г; 51,8 ммоля) (фирма Aldrich) в CH2Cl2 (100 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 1 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (150 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный 2-(4-нитрофенил)-N-трифторацетилэтиламин (13,3 г) растворяли в этаноле (250 мл) и в концентрированной HCl (5,1 мл). Добавляли 10%-ный Pd на древесном угле (50% воды) (1,3 г) и реакционную смесь выдерживали при перемешивании под давлением водорода (2,7 атм) при комнатной температуре в течение 1 часа. Путем фильтрации и выпаривания растворителей при пониженном давлении получали гидрохлорид 4-(2-трифторацетилэтиламино)этиланилина (13,4 г). При перемешивании раствор гидрохлорида 4-(2-трифторацетилэтиламино)этиланилина (13,1 г; 48,8 ммоля) и тиоцианата калия (11,9 г, 122,4 ммоля) в хлорбензоле (150 мл) выдерживали при 110oC в течение 7 часов, после охлаждения реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем при пониженном давлении удаляли растворитель. К остатку добавляли этиловый эфир (100 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После фильтрации твердый продукт суспендировали при перемешивании в воде (100 мл) и при 50oC в течение 10 минут, затем фильтровали и добавляли CH2Cl2 (40 мл). Суспензию выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 15 минут, получая после фильтрации 4-(2-трифторацетиламиноэтил) фенилтиомочевину (11,5 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 2,76 (t, 2H); 3,32-3,47 (m, 2H); 7,11-7,35 (m, 4H); 7,02-7,75 (bs, 2H); 9,49 (bt, 1H); 9,63 (s, 1H).
МС: 292 [M+1].
При перемешивании к суспензии 4-(2-трифторацетиламиноэтил)фенилтиомочевины (11,1 г; 38,1 ммоля) в хлороформе (150 мл) по каплям при 10oC добавляли бром (12,9 г; 80,7 ммоля). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 минут, затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения смеси и фильтрации получали желтый твердый продукт, который промывали небольшим количеством ацетона и суспендировали в воде (200 мл). Добавляли насыщенный раствор NaHCO3 до завершения подщелачивания. С помощью фильтрации получали 2-амино-6-[(2-трифторацетиламино)этил] -1,3-бензтиазол (8,6 г) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 2,79 (t, 2H); 3,30-3,45 (m, 2H); 7,02 (dd, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,38 (bs, 2H); 7,48 (d, 1H); 9,49 (bs, 1H).
МС: 290 [M+1].
При перемешивании к раствору 2-амино-6-[(2- трифторацетиламино)этил]-1,3-бензтиазола (4,1 г; 14,2 ммоля) в 85%-ной фосфорной кислоте (94 мл) по каплям в течение 2 часов при -5oC добавляли раствор нитрита натрия (2,9 г; 42,7 ммоля) в воде (4,6 мл). После перемешивания в течение еще 40 минут смесь в течение 40 минут при -5oC и при перемешивании добавляли к раствору пентагидрата сульфата меди (28,4 г; 113,7 ммоля) и хлорида натрия (35,5 г; 607,5 ммоля) в воде (124 мл). Реакционную смесь перемешивали при -5oC в течение 1 часа, а затем в течение ночи давали нагреться до комнатной температуры. Суспензию дважды экстрагировали CH2Cl2 (2х100 мл), органическую фазу последовательно промывали водой, насыщенным NaHCO3 и соляным раствором, затем сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент петролейный эфир:этилацетат = 8:2), получая 2-хлор-6-[(2- трифторацетиламино)этил]-1,3-бензтиазол (2,7 г) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 3,00 (t, 2H); 3,59- 3,61 (m, 2H); 6,35-6,63 (bs, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,84 (d, 1H).
МС: 309 [M+1].
При перемешивании к раствору 2-хлор-6-[(2- трифторацетиламино)этил]-1,3-бензтиазола (2,1 г; 6,8 ммоля) в метаноле (24 мл) при комнатной температуре добавляли раствор 5,4 М метоксида натрия в метаноле (2,7 мл). Реакционную смесь выдерживали при 80oC в течение 5 часов, затем добавляли воду (3,5 мл) и нагревание продолжали в течение 2 часов. Растворители выпаривали при пониженном давлении и затем к остатку добавляли воду и CH2Cl2. Фазы разделяли и органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный 6-(2-аминоэтил)-2-метокси-1,3-бензтиазол (1,3 г) растворяли в 48%-ной HBr (9 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 часа. После охлаждения до 0oC и фильтрации получали промежуточный продукт 21 (1,3 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 2,82 (t, 2H); 3,10 (t. 2H); 6,94 (d, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,21 (d, 1H).
МС: 195 [M+1].
Пример 9
Получение дигидрохлорида 2-амино-6-(2-аминоэтил)-1,3-бензтиазола (промежуточный продукт 22)
При перемешивании к раствору 2-амино-6-[(2-трифторацетиламино)этил]-1,3-бензтиазола (0,96 г; 3,3 ммоля), полученного согласно примеру 8, в абсолютном этаноле (20 мл) добавляли при комнатной температуре 6 н. HCl (20 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов, затем растворители выпаривали при пониженном давлении, получая промежуточный продукт 22 (0,84 г) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6 + D2O): δ (част./млн): 2,86-3,09 (m, 4H); 7,32 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,75 (d, 1H).
МС: 194 [M+1].
Пример 10
Получение 2-(3-хлор-5-метоксифенил)этиламина (промежуточный продукт 23)
Раствор 3-хлор-5-метоксибензилового спирта (3,4 г; 19,7 ммоля), полученного согласно J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 4, 1095-8 (1982), и ДМФ (76 мкл) в CH2Cl2 (20 мл), добавляли по каплям в атмосфере азота при комнатной температуре и при перемешивании к раствору тионилхлорида (2,5 г; 21,0 ммоля) в CH2Cl2 (30 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов, после чего добавляли муравьиную кислоту (50 мкл) и смесь перемешивали еще в течение 30 минут. Затем добавляли воду (30 мл) и разделяли фазы, органическую фазу промывали 10%-ным KHCO3, затем водой и сушили над Na2SO4. Путем выпаривания растворителя при пониженном давлении получали 3- хлор-5-метоксибензилхлорид (3,5 г; 18,3 ммоля), который растворяли в безводном ДМСО (35 мл) в атмосфере азота. Добавляли цианид натрия (1,5 г; 30,6 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем сливали на воду и лед и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный 3-хлор-5-метоксифенилацетонитрил (3,2 г; 17,6 ммоля) растворяли в безводном ТГФ (100 мл) в атмосфере азота. Медленно при перемешивании и при комнатной температуре добавляли комплекс боран-диметилсульфид (2,6 г; 33,7 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до 5oC медленно добавляли раствор концентрированной HCl (2 мл) в метаноле (20 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, после чего растворители выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и этилацетат и разделяли фазы. Водную фазу подщелачивали 30%-ным NH4OH и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая промежуточный продукт 23 (2,6 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,51 (bs, 2H); 2,68 (t, 2H); 2,94 (t, 2H); 3,77 (s, 3H); 6,60-6,79 (m, 3H).
МС: 186 [M+1].
Пример 11
Получение (S)-N-пропил-N-[(6-амино-1- оксо)гексил] -5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 24)
Триэтиламин (12,7 г; 126,1 ммоля) и затем раствор хлорангидрида 6-фталимидокапроновой кислоты (15,5 г; 55,5 ммоля) в CH2Cl2 (120 мл) добавляли к суспензии гидрохлорида (S)-N-пропил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (14,4 г; 50,4 ммоля) в CH2Cl2 (150 мл), которую выдерживали при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После добавления воды (250 мл) и разделения фаз органическую фазу промывали водой (150 мл), сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент петролейный эфир:этилацетат = 6:4), получая (S)-N-пропил-N-[(6- фталимидо-1-оксо)гексил] -5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламин (24,1 г).
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,80-0,94 (2t, 3H); 1,30-2,02 (m, 10H); 2,26-2,38 (m, 2H); 2,59- 3,22 (m, 6H); 3,60-3,72 (m, 2H); 3,75-3,84 (4s, 6H), 3,85-4,66 (m, 1H); 6,66-6,82 (m, 2H); 7,64-7,85 (m, 4H).
МС: 493 [М+1].
Раствор (S)-N-пропил-N-[(6-фталимидо-1-оксо)гексил] -5,6-диметокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (24,1 г; 48,9 ммоля) в 33%-ном растворе метиламина в этаноле (240 мл) выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь сушили досуха при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH:30%-ный аммиак = 90:10:1), получая промежуточный продукт 24 (11,9 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,80-0,93 (2t, 3H); 1,20-2,04 (m, 10H); 2,25-2,48 (m, 2H); 2,58-3,21 (m, 8H); 3,72-3,81 (4s, 6H); 3,82-4,64 (m, 1H); 6,66-6,80 (m, 2H).
МС: 363 [М+1].
Пример 12
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[(6-амино)гексил]-5,6- диметокси -1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 25)
Боран-диметилсульфидный комплекс (3 г, 37 ммолей) медленно добавляли при комнатной температуре и при перемешивании в атмосфере азота к раствору промежуточного продукта 24 (2,3 г; 6,34 ммоля), полученного согласно примеру 11, в ТГФ (40 мл). По окончании добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до 5oC добавляли раствор 37%-ной HCl (1,5 мл) в метаноле (12 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивания досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (30 мл) и растворитель отгоняли при пониженном давлении, вновь добавляли метанол (30 мл) и растворитель выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:50%-ная HCOOH = 85:15:1). Полученный твердый продукт растворяли в абсолютном этаноле и добавляли раствор HCl в этиловом эфире (15% мас. /об. ) до выраженно кислого значения pH. Путем выпаривания растворителей при пониженном давлении получали промежуточный продукт 25 (1,9 г) в виде аморфного белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,19-1,32 (m, 4H); 1,40-2,20 (m, 8H); 2,44-3,17 (m, 10H); 3,46-3,63 (m, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 6,76-6,85 (2d, 2H).
МС: 349 [M+1].
Пример 13
Получение дигидробромида (S)-N-пропил-N-[(6-амино)гексил]-5,6- дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 26)
Раствор промежуточного продукта 25 (1,2 г; 2,87 ммоля), полученного согласно примеру 12, в 48%-ной HBr (10 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 часов. Затем реакционную смесь высушивали досуха при пониженном давлении и к образовавшемуся остатку добавляли абсолютный этанол (20 мл). После выпаривания растворителя добавляли этилацетат (20 мл) и вновь выпаривали растворитель. Полученный неочищенный продукт очищали путем кристаллизации из смеси абсолютный этанол/этилацетат, получая промежуточный продукт 26 (1,2 г) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,21-2,19 (m, 12H); 2,39-3,11 (m, 10H); 3,44-3,60 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,62 (d, 1H).
МС: 321 [M+1].
Пример 14
Получение гидрохлорида (S)-N-пропил-5,6- ди(фенилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 27)
Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (14,5 г; 66,2 ммоля) в ДМФ (28 мл) добавляли при перемешивании и при комнатной температуре в атмосфере азота к раствору дигидробромида (S)-N-пропил-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (20 г; 66 ммолей) и триэтиламина (6,7 г; 66 ммолей) в ДМФ (160 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 3 часов, затем сливали на смесь воды, льда и этилового эфира. После добавления 1 н. HCl до получения выраженно кислого значения pH разделяли фазы. Органическую фазу дважды промывали водой, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДМФ (250 мл) и к образовавшемуся раствору добавляли при перемешивании и при комнатной температуре карбонат калия (34,4 г; 248,9 ммоля) и бензилбромид (26,6 г; 155,5 ммоля). Реакционную смесь выдерживали при 60oC в течение 7 часов, затем выдерживали при комнатной температуре и при перемешивании в течение 16 часов и в завершение сливали на смесь воды и этилового эфира. После разделения фаз органическую фазу промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент петролейный эфир: этилацетат = 93:7), получая (S)-N-трет-бутоксикарбонил- N-пропил-5,6-ди(фенилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин (23 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,86 (t, 3H); 1,46 (s, 9H); 1,49-1,98 (m, 4H); 2,52-3,16 (m, 6H); 3,80-4,32 (bs, 1H); 4,99 (s, 2H); 5,10 (s, 2H); 6,74 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,25-7,47 (m, 10H).
МС: 502 [M+1].
Раствор HCl в этилацетате (13% мас./об.) (250 мл) добавляли при перемешивании и при комнатной температуре к раствору (S)-N-трет-бутоксикарбонил-N-пропил-5,6-ди(фенилметокси)- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (23 г; 45,8 ммоля) в этилацетате (100 мл). Через 30 минут осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили под вакуумом при 50oC в течение 10 часов, получая промежуточный продукт 27 (16,4 г) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,87 (t, 3H); 1,71-2,54 (m, 4H); 2,28-3,23 (m, 7H); 4,85 (s, 2H); 4,95 (s, 2H); 6,60 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 7,12-7,33 (m, 10H).
МС: 402 [M+1].
Пример 15
Получение (S)-N-пропил-N-[(6-амино-1-оксо)гексил]-5,6-ди(фенил-метокси)- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 28)
Раствор хлорангидрида 6-фталимидокапроновой кислоты (11,2 г; 40,2 ммоля) в CH2Cl2 (60 мл) добавляли при перемешивании и при комнатной температуре к раствору, содержащему промежуточный продукт 27 (16 г; 36,5 ммоля), полученный согласно примеру 14, и триэтиламин (9,2 г; 91,3 ммоля) в CH2Cl2 (130 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления воды и разделения фаз органическую фазу промывали водой (100 мл), сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 33%-ном растворе метиламина в этаноле (240 мл) и реакционную смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 6 часов. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH: 30%-ный аммиак = 90:10:1), получая промежуточный продукт 28 (10,9 г).
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,81-0,95 (2t, 3H); 1,23-2,02 (m, 10H); 2,26-3,38 (m, 2H); 2,51-3,21 (m, 8H); 3,80-4,61 (m, 1H); 4,99 (2s, 2H); 5,09 (2s, 2H); 6,69-6,87 (m, 2H); 7,25-7,47 (m, 10H).
МС: 515 [M+1].
Пример 16
Получение (S)-N-пропил-N-(5,6-диметокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил)-5-карбоксипентанамида (промежуточный продукт 29)
Раствор монометилового эфира хлорангидрида гександиовой кислоты (5,9 г; 33,3 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли при перемешивании и при комнатной температуре к раствору, содержащему гидробромид (S)-N-пропил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (10 г; 30,3 ммоля) и триэтиламин (7,6 г; 75,3 ммоля) в CH2Cl2 (80 мл). Через 2 часа добавляли воду (100 мл) и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водным раствором 0,2 н. HCl, затем водой, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (50 мл) и к образовавшемуся раствору при перемешивании и при комнатной температуре по каплям добавляли раствор NaOH (3,3 г; 82,5 ммоля) в воде (17 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 3 часов. После выпаривания растворителей при пониженном давлении остаток растворяли в воде (40 мл). Раствор промывали этиловым эфиром (40 мл), затем подкисляли 37%-ной HCl до pH 1 и экстрагировали CH2Cl2 (100 мл). После сушки органической фазы над Na2SO4 и выпаривания растворителя получали промежуточный продукт 29 (11,4 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,87 и 0,91 (2t, 3H); 1,48-2,07 (m, 8H); 2,29-2,46 (m, 4H); 2,60-3,27 (m, 6H); 3,77 и 3,80, и 3,82, и 3,83 (4s, 6H); 3,84-4,05 и 4,48-4,67 (2m, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,79 (d, 1H).
МС: 378 [M+1].
Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.
(S)-N-пропил-N-[5,6-ди(фенилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -5- карбоксипентанамид (промежуточный продукт 30) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 27, полученного согласно примеру 14.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,87 и 0,91 (2t, 3H); 1,47-2,06 (m, 8H); 2,28-2,46 (m, 4H); 2,51-3,27 (m, 6H); 3,82-4,01 и 4,46-4,65 (2m, 1H); 4,98 и 5,01 (2s, 2H); 5,09 и 5,11 (2s, 2H); 6,69-6,88 (m, 2H); 7,25-7,48 (m, 10H).
МС: 530 [M+1].
(S)-N-пропил-N-[5- метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -5-карбоксипентанамид (промежуточный продукт 31) с использованием в качестве исходного вещества (S)-N-пропил-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина, полученного согласно J. Med. Chem. 29, 912 (1986).
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,88 и 0,91 (2t, 3H); 1,49-2,10 (m, 8H); 2,28-2,46 (m, 4H); 2,48-3,31 (m, 6H); 3,78 и 3,80 (2s, 3H); 3,87-4,07 и 4,49-4,69 (2m, 1H); 6,60-7,17 (m, 3H).
МС: 348 [M+1].
Пример 17
Получение 4-нитрофенил-(S)-N-пропил-N- [5,6-ди(фенилметокси)-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил]-6-амино-6-оксогексаноата (промежуточный продукт 32)
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 30 (3,4 г; 6,4 ммоля), полученного согласно примеру 16, в CH2Cl2 (18 мл), в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли ДМФ (25 мкл) и тионилхлорид (1,2 г; 10,1 ммоля). После выдержки в течение 30 минут при комнатной температуре реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и этот раствор по каплям в атмосфере азота добавляли при перемешивании к раствору 4-нитрофенола (0,82 г; 5,9 ммоля) и триэтиламина (1,2 г; 11,9 ммоля) в CH2Cl2 (16 мл) и ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а затем добавляли воду (30 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH = 99:1), получая промежуточный продукт 32 (3,5 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,88 и 0,91 (2t, 3H); 1,45-2,02 (m, 8H); 2,26-2,49 (m, 2H); 2,50-3,32 (m, 8H); 3,81-4,00 и 4,44-4,65 (2m, 1H); 4,99 и 5,01 (2s, 2H); 5,09 и 5,11 (2s, 2H); 6,68-6,88 (m, 2H); 7,19-7,48 (m, 12H); 8,18-8,30 (m, 2H).
МС: 651 [M+1].
Пример 18
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метоксифенилтио)этиламино] гексил] -5,6-диметокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 33)
Тионилхлорид (1,4 г; 11,7 ммоля) добавляли при перемешивании и при комнатной температуре к суспензии промежуточного продукта 1 (2,4 г; 7,7 ммоля), полученного согласно примеру 1, в CH2Cl2 (20 мл). Через 1 ч растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением масла, которое растворяли в CH2Cl2 (10 мл). Раствор добавляли по каплям при перемешивании и при комнатной температуре к суспензии, полученной после добавления триэтиламина (2,1 г; 21 ммоль) к суспензии гидробромида (S)-N-пропил-5,6-диметокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (2,3 г; 7 ммолей) в CH2Cl2 (30 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления воды (40 мл) и разделения фаз органическую фазу промывали подкисленной водой, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в атмосфере азота в ТГФ (20 мл). К образовавшемуся раствору медленно добавляли при перемешивании и при комнатной температуре комплекс боран-диметилсульфид (3,2 г; 40,8 ммоля). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 5oC добавляли раствор 37%-ной соляной кислоты (1,3 мл) в метаноле (11 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (20 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. После дополнительного добавления метанола (20 мл) и выпаривания растворителя досуха образовавшийся неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:50%-ная HCOOH = 90:10:1). Полученный продукт растворяли в абсолютном этаноле (20 мл). После добавления раствора HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) до получения выраженно кислого значения pH и выпаривания растворителей при пониженном давлении получали промежуточный продукт 33 (2,1 г) в виде аморфного белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,08-2,21 (m, 12H); 2,42-3,21 (m, 14H); 3,41-3,60 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 6,76-7,34 (m, 6H).
МС: 515 [M+1].
Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[3-(4- метоксифенил)пропиламино]гексил] -5,6-диметокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 34) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 3.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,12-2,22 (m, 14H); 2,44-3,56 (m, 15H); 3,59 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 6,76-7,12 (m, 6H).
МС (термоспрей): 497 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-(6,7-диметокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)гексил] -5,6-диметокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 35) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 11.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,98 (t, 3H); 1,33-2,57 (m, 12H); 2,58-3,71 (m, 15H); 3,76 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,83 (s. 3H): 4,11-4,43 (m, 2H); 6,58 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,82 (d, 1H).
МС: 525 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-(2,3-дигидроиндол-1-ил)гексил] -5,6- диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 36) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 13.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,93 (t, 3H); 1,15-2,31 (m, 12H); 2,41-3,94 (m, 15H); 3,82 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 6,43-7,16 (m, 6H).
МС: 451 [M+1].
Пример 19
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-нитрофенил)этиламино] гексил]-5,6- ди(фенилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 37)
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 18, но используя вместо гидробромида (S)-N-пропил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина и промежуточного продукта 1 соответственно промежуточный продукт 27, полученный согласно примеру 14, и промежуточный продукт 10, полученный согласно примеру 1, получали промежуточный продукт 37.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,91 (t, 3H); 1,20-2,41 (m, 12H); 2,53- 3,25 (m, 14H); 3,40-3,51 (m, 1H); 4,93 (s, 2H); 5,14 (s, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,27-7,50 (m, 10H); 7,51-7,61 (m, 2H); 8,16-8,25 (m, 2H).
МС: 650 [M+1].
Пример 20
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-фенилметоксифенокси) этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (промежуточный продукт 38)
Тионилхлорид (3 г; 25,2 ммоля) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре к суспензии промежуточного продукта 2 (6,4 г; 17,2 ммоля), полученного согласно примеру 1, в CH2Cl2 (52 мл). Через 1 ч растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением масла, которое растворяли в CH2Cl2 (17 мл). Тетраборат натрия (5,3 г; 26,3 ммоля) добавляли в атмосфере азота к раствору гидробромида (S)-N-пропил-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (4 г; 13,2 ммоля) в воде (80 мл). После нагревания до 70oC для завершения растворения и охлаждения до комнатной температуры добавляли CH2Cl2 (10 мл), карбонат калия (14,2 г; 102,7 ммоля) и при интенсивном перемешивании полученный выше раствор в CH2Cl2. После выдержки в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь подкисляли до pH 1 с помощью 37%-ной HCl и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (50 мл). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, слегка подкисленным HCl, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в атмосфере азота при комнатной температуре в ТГФ (40 мл). К образовавшемуся раствору медленно добавляли при перемешивании и при комнатной температуре комплекс боран-диметилсульфид (6,2 г; 78,9 ммоля). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 5oC добавляли раствор 37%-ной соляной кислоты (3 мл) в метаноле (27 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (50 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. После дополнительного добавления метанола (50 мл) и выпаривания растворителя досуха образовавшийся остаток растворяли в абсолютном этаноле (50 мл). После добавления раствора HCl в этиловом эфире (15% мас. /об.) и выпаривания растворителей при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:50%-ная HCOOH = 90:10:1). Полученный твердый продукт растворяли в абсолютном этаноле (50 мл) и после добавления раствора HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) до получения выраженно кислого значения pH и выпаривания растворителей при пониженном давлении получали промежуточный продукт 38 (4 г) в виде аморфного белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,15-2,20 (m, 12H); 2,34-3,15 (m, 10H); 3,25-3,32 (m, 2H); 3,39-3,59 (m, 1H); 4,05-4,13 (m, 2H); 4,91 (s, 2H); 6,49 (d, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,71-6,89 (m, 4H); 7,21-7,33 (m, 5H).
МС: 547 [M+1].
Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.
Гидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2- [3,4-ди(фенилметокси)фенил] этокси] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 39) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 14.
МС: 638 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[3- (2-метоксифенил)пропиламино]гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 40) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 6.
1H-ЯМР (300 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,78 (t, 3H); 1,16-2,17 (m, 14H); 2,52 (t, 2H); 2,37-3,18 (m, 12H); 3,43-3,58 (m, 1H); 3,66 (s, 3H): 6,48 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,76-7,16 (m, 4H).
МС: 469 [M+1].
Гидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-[3,4- ди(фенилметокси)фенил] этилтио] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 41) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 19.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3 + D2O): δ (част./млн): 0,95 (t, 3H); 1,15-2,56 (m, 16H); 2,57-3,47 (m, 11H); 5,07 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 6,65-6,88 (m, 5H); 7,21-7,45 (m, 10H).
МС: 654 [M+1].
Пример 21
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4- гидроксифенил)этиламино] гексил] -5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламина (промежуточный продукт 42)
ДМФ (2 капли) и оксалилхлорид (0,8 г; 6,3 ммоля) добавляли в атмосфере азота при 0oC к раствору промежуточного продукта 16 (2,2 г; 5,3 ммоля), полученного согласно примеру 5, в CH2Cl2 (4 мл). Реакционную смесь выдерживали при 0oC и при перемешивании в течение 1,5 ч, после чего давали возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры. После выпаривания растворителя при пониженном давлении образовавшийся остаток растворяли в CH2Cl2 (5 мл). Раствор добавляли по каплям в атмосфере азота при комнатной температуре к раствору промежуточного продукта 24 (1,9 г; 5,3 ммоля), полученного согласно примеру 11, и триэтиламина (1,6 г; 16 ммолей) в CH2Cl2 (5 мл). Через 3 часа добавляли воду (10 мл), фазы разделяли и водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (10 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этиловом эфире (20 мл) и к раствору добавляли тригидрат тетрабутиламмонийфторида (3,4 г; 10,8 ммоля). После выдержки в течение 2 ч при перемешивании и при комнатной температуре растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток распределяли между водой и CH2Cl2. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Образовавшийся неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH = 98: 2), получая (S)-N-пропил-N-[6-[(3-хлор-4-гидроксифенил)ацетиламино]-1- оксогексил] -5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин (1,7 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,86 и 0,91 (2t, 3H); 1,17-2,07 (m, 10H); 2,24-2,42 (m, 2H); 2,58-3,30 (m, 8H); 3,42 (s, 2H); 3,76 и 3,80, и 3,81, и 3,82 (4s, 6H); 3,83-4,04 и 4,46-4,66 (2m, 1H); 5,89 (bt, 1H); 6,43 (bs, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,88-7,26 (m, 3H).
МС: 531 [M+1].
Аналогично описанной выше методике с использованием промежуточного продукта 17 в качестве исходного вещества получали (S)-N-пропил-N-[6-[(3- нитро-4-гидроксифенил)ацетиламино] -1-оксогексил] -5,6-диметокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,87 и 0,91 (2t, 3H); 1,21-2,08 (m, 10H); 2,27-2,41 (m, 2H); 2,57-3,35 (m, 8H); 3,48 и 3,49 (2s, 2H); 3,76 и 3,79, и 3,80, и 3,82 (4s, 6H); 3,85-4,05 и 4,43-4,65 (2m, 1H); 6,37 и 6,42 (2bt, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,02-8,02 (m, 3H); 10,47 (bs, 1H).
МС: 542 [M+1].
Комплекс боран-диметилсульфид (1,6 г; 20,3 ммоля) медленно добавляли при перемешивании в атмосфере азота к раствору (S)-N-пропил-N-[6- [(3-хлор-4-гидроксифенил)ацетиламино] -1-оксогексил] -5,6- диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (1,7 г; 3,2 ммоля) в ТГФ (10 мл). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 5oC добавляли раствор 37%-ной HCl (0,8 мл) в метаноле (7 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (15 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. После дополнительного добавления метанола (15 мл) и выпаривания растворителя досуха образовавшийся остаток растворяли в абсолютном этаноле (15 мл). После добавления раствора HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) (0,5 мл) и выпаривания растворителей при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH: 50%-ная HCOOH = 85:15:1). Полученный твердый продукт растворяли в абсолютном этаноле (20 мл) и после добавления раствора HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) до получения выраженно кислого значения pH и выпаривания растворителей при пониженном давлении получали промежуточный продукт 42 (1,4 г) в виде аморфного белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,82 (t, 3H); 1,17-1,32 (m, 4H); 1,39-2,24 (m, 8H); 2,46-3,18 (m, 14H); 3,46-3,65 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 6,79-7,18 (m, 5H).
МС: 503 [M+1].
Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3- нитро-4-гидроксифенил)этиламино] гексил]-5,6-диметокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 43) с использованием в качестве исходного продукта (S)-N-пропил-N-[6- [(3-нитро-4-гидроксифенил)ацетиламино] -1-оксогексил] -5,6- диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,82 (t, 3H); 1,17-2,23 (m, 12H); 2,47-3,24 (m, 14H); 3,47-3,66 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 6,81-7,06 (m, 5H).
МС: 514 [M+1].
Пример 22
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-метокси-4- гидроксифенил)этиламино] гексил] -5,6-ди(фенилметокси)-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 44)
ДМФ (2 капли) и оксалилхлорид (0,7 г; 5,5 ммоля) добавляли в атмосфере азота при 0oC к раствору промежуточного продукта 18 (1,8 г; 4,4 ммоля), полученного согласно примеру 5, в CH2Cl2 (3 мл). Реакционную смесь выдерживали при 0oC и при перемешивании в течение 1,5 ч, после чего давали возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры. После выпаривания растворителя при пониженном давлении образовавшийся остаток растворяли в CH2Cl2 (3 мл). Раствор добавляли по каплям в атмосфере азота при комнатной температуре к раствору промежуточного продукта 28 (2,3 г; 4,4 ммоля), полученного согласно примеру 15, и триэтиламина (1,3 г; 13,1 ммоля) в CH2Cl2 (3 мл). Через 4 часа добавляли воду (10 мл), фазы разделяли и водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (10 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этиловом эфире (15 мл) и к раствору добавляли тригидрат тетрабутиламмонийфторида (2,8 г; 8,9 ммоля). После выдержки в течение 2 ч при перемешивании и при комнатной температуре растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и CH2Cl2. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Образовавшийся неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH = 98: 2), получая (S)-N-пропил-N-[6-[(3- метокси-4-гидроксифенил)ацетиламино] -1-оксогексил]-5,6- ди(фенилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин (2,8 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,86 и 0,91 (2t, 3H); 1,16-2,00 (m, 10H); 2,22-2,36 (m, 2H); 2,51-3,27 (m, 8H); 3,45 и 3,46 (2s, 2H); 3,85 и 3,86 (2s, 3H); 3,75-3,98 и 4,41-4,63 (2m, 1H); 4,98 и 5,01 (2s, 2H); 5,09 и 5,11 (2s, 2H); 5,61 (bt, 1H); 6,67-6,88 (m, 5H); 7,24-7,48 (m, 10H).
МС: 679 [M+1].
Комплекс боран-диметилсульфид (1,9 г; 24,2 ммоля) медленно добавляли при перемешивании в атмосфере азота к раствору (S)-N-пропил-N-[6-[(3- метокси-4-гидроксифенил)ацетиламино] -1-оксогексил] -5,6- ди(фенилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (2,8 г; 4,1 ммоля) в ТГФ (25 мл). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 5oC добавляли раствор 37%-ной HCl (0,9 мл) в метаноле (8 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (20 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. После дополнительного добавления метанола (20 мл) и выпаривания растворителя досуха образовавшийся остаток растворяли в абсолютном этаноле (20 мл). После добавления раствора HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) (0,5 мл) и выпаривания растворителей при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH: 50%-ная HCOOH = 90:10:1). Полученный твердый продукт растворяли в абсолютном этаноле (20 мл) и после добавления раствора HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) до получения выраженно кислого значения pH и выпаривания растворителей при пониженном давлении получали промежуточный продукт 44 (1,5 г) в виде аморфного белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,91 (t, 3H); 1,18-2,39 (m, 12H); 2,51-3,65 (m, 15H); 3,75 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 6,58-7,04 (m, 5H); 7,26-7,50 (m, 10H); 8,88 (bs, 1H); 9,08 (bs, 2H); 10,47 (bs, 1H).
МС: 651 [M+1].
Пример 23
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[3- (3,4-диметоксифенил)пропиламино] гексил] -5,6- диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 45)
ДМФ (2 капли) и тионилхлорид (1,2 г; 10,1 ммоля) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре к раствору 3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты (1,4 г; 6,6 ммоля) (фирма Aldrich) в CH2Cl2 (10 мл). Через 1 час растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением масла, которое растворяли в CH2Cl2 (5 мл). Триэтиламин (0,8 г; 7,9 ммоля) и полученный выше раствор в CH2Cl2 добавляли при комнатной температуре и при перемешивании к раствору промежуточного продукта 24 (2 г; 5,5 ммоля), полученного согласно примеру 11, в CH2Cl2 (15 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления воды (30 мл) и разделения фаз органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в ТГФ (15 мл). К образовавшемуся раствору при перемешивании в атмосфере азота и при комнатной температуре медленно добавляли комплекс боран-диметилсульфид (2,6 г; 32,5 ммоля). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 5oC добавляли раствор 37%-ной HCl (1 мл) в метаноле (7,5 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (30 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. После дополнительного добавления метанола (30 мл) и выпаривания растворителя досуха образовавшийся остаток растворяли в абсолютном этаноле (30 мл). После добавления раствора HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) (1 мл) и выпаривания растворителей при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3ОН: 50%-ная HCOOH = 90: 10:1). Полученный твердый продукт растворяли в абсолютном этаноле и после добавления раствора HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) до получения выраженно кислого значения pH и выпаривания растворителей при пониженном давлении получали промежуточный продукт 45 (1,3 г) в виде аморфного белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,82 (t, 3H); 1,15-2,21 (m, 14H); 2,50 (t, 2H); 2,47-3,20 (m, 12H); 3,43-3,61 (m, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 6,65-6,86 (m, 5H).
МС: 527 [M+1].
Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-метил-4- метоксифенил)этиламино] гексил]-5,6-диметокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 46) с использованием в качестве исходного вещества (3-метил-4- метоксифенил)уксусной кислоты, полученной согласно Chem. Pharm. Bull., 30(7), 2440-6 (1982).
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,83 (t, 3H); 1,13-2,25 (m, 12H); 2,04 (s, 3H); 2,48-3,22 (m,14H); 3,45-3,65 (m, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 6,80-7,03 (m, 5H).
МС: 497 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3,5-диметокси-4-метилфенил) этиламино] гексил] -5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 47) с использованием в качестве исходного вещества (3,5-диметокси-4-метилфенил)уксусной кислоты, полученной согласно J. Chem. Res. Synop., (5), 149 (1981).
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,13-2,20 (m, 12H); 1,82 (s, 3H); 2,42-3,19 (m,14H); 3,52 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,65 (s, 6H); 3,67 (s, 3H); 6,48 (s, 2H); 6,75 (d, 1H); 6,81 (d, 1H).
МС: 527 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метокси-3-фенилметоксифенил)этиламино]гексил]-5,6- ди(фенилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 48) с использованием в качестве исходных веществ промежуточного продукта 28 и (4-метокси-3-фенилметоксифенил) уксусной кислоты, полученной согласно J. Org. Chem., 49(26), 5243-6 (1984).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,92 (t, 3H); 1,20-2,42 (m, 12H); 2,52-3,65 (m, 15H); 3,72 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 5,06 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,74-7,04 (m, 5H); 7,27-7,51 (m, 15H): 9,10-9,35 (bs, 2H); 10,50-10,71 (bs, 1H).
МС: (термоспрей) 741 [M+1].
Пример 24
Получение тригидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[4-(4-метоксифенилметил)пиперазин-1-ил] гексил]-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 49)
Тионилхлорид (1,1 г; 9,2 ммоля) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре к раствору промежуточного продукта 29 (2,3 г; 6,1 ммоля), полученному согласно примеру 16, в CH2Cl2 (15 мл). Через 1 час растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением масла, которое растворяли в CH2Cl2 (5 мл). Полученный выше раствор в CH2Cl2 добавляли при комнатной температуре и при перемешивании к раствору промежуточного продукта 15 (1,2 г; 5,8 ммоля), полученного согласно примеру 4, и триэтиламина (0,8 г; 7,9 ммоля) в CH2Cl2 (15 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды (30 мл) и разделения фаз водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в ТГФ (15 мл). К образовавшемуся раствору при перемешивании в атмосфере азота и при комнатной температуре медленно добавляли комплекс боран-диметилсульфид (3,3 г; 42 ммоля). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 5oC добавляли раствор 37%-ной HCl (1,4 мл) в метаноле (12 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (30 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. После дополнительного добавления метанола (30 мл) и выпаривания растворителя досуха образовавшийся остаток растворяли в абсолютном этаноле (30 мл). После добавления раствора HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) (1 мл) выпаривали растворители, получая промежуточный продукт 49 (2,5 г) в виде аморфного белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,82 (t, 3H); 1,18-2,24 (m, 12H); 2,46-3,23 (m, 10H); 3,31-3,65 (m, 9H); 3,61 (s, 3H); 3,70 (s, 6H); 4,24 (s, 2H); 6,84 (s, 2H); 6,90-7,36 (m, 4H).
МС: 538 [М+1].
Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2- оксо-3H-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил] -5,6-диметокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 50) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 21.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,13-2,20 (m, 12H); 2,40-3,20 (m, 14H); 3,42-3,61 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 6,74 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 6,95-7,26 (m, 3H).
МС: 526 [М+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2- (2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-5-ил)этиламино] гексил] -5,6-диметокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 51) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 20.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,93 (t, 3H); 1,15-2,42 (m, 12H); 2,52-3,65 (m, 15H); 3,68 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 6,83 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,00-7,08 (m, 2H); 7,52 (d, 1H); 9,02-9,30 (bs, 2H); 10,34-10,54 (bs, 1H); 12,04 (s, 1H).
МС: 526 [M+1].
Тригидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-амино-1,3-бензтиазол-6- ил)этиламино] гексил] -5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 52) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 22.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,14-2,22 (m, 12H); 2,41-3,22 (m, 14H); 3,44-3,64 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 6,80 (s, 2H); 7,23 (dd, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (d, 1H).
МС (термоспрей): 525 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3- хлор-5-метоксифенил)этиламино]гексил] -5,6-диметокси-1,2,3- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 53) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 23.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,86 (t, 3H); 1,18-2,09 (m, 12H); 2,38-3,13 (m, 15H); 3,76 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 6,60-6,82 (m, 5H).
МС: 517 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6- ил)этиламино]гексил]-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 54) с использованием в качестве исходных веществ промежуточного продукта 21 и промежуточного продукта 31.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,93 (t, 3H); 1,19-2,45 (m, 12H); 2,68-3,32 (m, 14H); 3,50-3,68 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 6,67-7,51 (m, 6H); 9,25 (bs, 2H); 10,60 (bs, 1H).
МС: 496 [M+1].
Пример 25
Получение (S)-N-пропил-N-[6-[(3,4- диметоксифенил)ацетиламино]гексил]-5,6-диметокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 55)
ДМФ (2 капли) и тионилхлорид (0,8 г; 6,7 ммоля) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре к раствору (3,4-диметоксифенил)уксусной кислоты (0,8 г; 4,1 ммоля) (фирма Aldrich) в CH2Cl2 (7 мл). Через 1 час растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением масла, которое растворяли в CH2Cl2 (5 мл). Полученный выше раствор в CH2Cl2 добавляли при комнатной температуре и при перемешивании к раствору промежуточного продукта 25 (1,4 г; 3,3 ммоля), полученного согласно примеру 12, и триэтиламина (1,2 г; 11,9 ммоля) в CH2Cl2 (14 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 3 часов и затем сливали на воду (25 мл). После разделения фаз водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (25 мл) и объединенные органические фазы промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Образовавшийся неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:30%-ный аммиак = 95: 5:0,5), получая промежуточный продукт 55 (0,6 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,86 (t, 3H); 1,14-2,12 (m, 12H); 2,38-3,23 (m, 10H); 3,49 (s, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,85 (s, 6H); 5,44 (bs, 1H); 6,68-6,86 (m, 5H).
МС: 527 [М+1].
Пример 26
Получение (S)-N-пропил-N-[5,6-ди(фенилметокси)-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил]-N'-[2-(4-метоксикарбонилфенил)этил]-1,6- гександиамида (промежуточный продукт 56)
Тионилхлорид (1,25 г; 10,5 ммоля) добавляли в атмосфере азота к раствору промежуточного продукта 30 (3,7 г; 7,0 ммолей), полученного согласно примеру 16, в CH2Cl2. После выдержки при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в CH2Cl2 (5 мл) и раствор добавляли по каплям в атмосфере азота при перемешивании к раствору метил-4-(2- аминоэтил)бензоата (1,5 г; 7,0 ммолей), полученного согласно Berichte, 71, 59 (1938), и триэтиламина (1,8 г; 17,5 ммоля) в CH2Cl2 (40 мл). После выдержки при комнатной температуре в течение 2 часов добавляли воду (30 мл) и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (20 мл) и объединенные органические фазы промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH = 95:5), получая промежуточный продукт 56 (4,0 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,87 и 0,90 (2t, 3H); 1,44-2,03 (m, 8H); 2,09-2,39 (m, 4H); 2,51-3,23 (m, 8H); 3,44-3,58 (m, 2H); 3,79-3,99 и 4,41-4,60 (2m, 1H); 3,87 (s, 3H); 4,98 и 5,01 (2s, 2H); 5,09 и 5,10 (2s, 2H); 6,15-6,29 (m, 1H); 6,70-6,87 (m, 2H); 7,20-7,47 (m, 12H); 7,95 (dd, 1H).
МС: 691 [M+1].
Пример 27
Получение (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-метоксикарбонилфенил)этиламино] гексил] -5,6-ди(фенилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 57)
Комплекс боран-диметилсульфид (2,0 г; 25,6 ммоля) медленно добавляли при перемешивании в атмосфере азота и при комнатной температуре к раствору промежуточного продукта 56 (4,4 г; 6,4 ммоля), полученного согласно примеру 26, в ТГФ (100 мл). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 5oC медленно добавляли раствор концентрированной HCl (1,4 мл) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, а затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (30 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли метанол (30 мл) и растворитель вновь выпаривали. Добавляли этилацетат (50 мл), воду (30 мл) и 30%-ный водный NH4OH до получения значения pH 14. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл), а затем органические фазы объединяли, промывали водой и сушили над Na2SO4. После выпаривания растворителей при пониженном давлении получали неочищенный продукт, который очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:30%-ный NH4ОН = 90:10:0,5), получая промежуточный продукт 57 (3,0 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,86 (t, 3H); 1,18-2,06 (m, 13H); 2,38-3,16 (m, 15H); 3,89 (s, 3H); 4,98 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 6,76 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,23-7,48 (m, 12H); 7,91-7:99 (m, 2H).
МС: 663 [M+1].
Пример 28
Получение (S)-N-пропил-N-[5,6-ди(фенилметокси)- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -N'-[2-(4-карбоксифенил)этил] -1,6- гександиамида (промежуточный продукт 58)
Водный раствор 4 н. NaOH (2 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре и при перемешивании к раствору промежуточного продукта 56 (2,0 г; 2,9 ммоля), полученного согласно примеру 26, в метаноле (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении, а затем добавляли CH2Cl2 (20 мл), воду (20 мл) и концентрированную HCl до получения значения pH 1. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (20 мл), затем объединяли органические фазы, промывали водой и сушили над Na2SO4. После удаления растворителя при пониженном давлении получали промежуточный продукт 58 (1,9 г) в виде белого аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,87 и 0,90 (2t, 3H); 1,45-2,06 (m, 8H); 2,10-2,47 (m, 4H); 2,50-3,32 (m, 8H); 3,43-3,59 (m, 2H); 3,80-4,00 и 4,41-4,61 (2m, 1H); 4,98 и 5,00 (2s, 2H); 5,09 и 5,10 (2s, 2H); 6,27-6,45 (m, 1H); 6,68-6,87 (m, 2H); 7,21-7,47 (m, 12H); 7,94 (d, 1H).
МС: 677 [M+1].
Пример 29
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- сульфофенил)этиламино] гексил]-5,6-ди(фенилметокси)-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 59)
Раствор 4-(2-аминоэтил)бензилсульфоновой кислоты (1,7 г; 8,5 ммоля) (фирма Aldrich) в воде (51 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре и при перемешивании к раствору промежуточного продукта 32 (3,5 г; 5,4 ммоля), полученного согласно примеру 17, в пиридине (210 мл). Реакционную смесь нагревали до 70oC и выдерживали при перемешивании в течение 2 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении, добавляли метанол (30 мл) и затем удаляли его при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:50%-ная HCOOH = 85:15:1). Очищенный продукт растворяли в атмосфере азота в безводном ТГФ (30 мл), а затем медленно добавляли при перемешивании и при комнатной температуре комплекс боран-диметилсульфид (1,5 г; 19,0 ммолей). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до 5oC медленно добавляли раствор концентрированной HCl (0,7 мл) в метаноле (7 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (20 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли метанол (20 мл) и растворитель удаляли вновь. Добавляли абсолютный этанол (20 мл) и раствор HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) (1 мл). После выпаривания растворителей при пониженном давлении получали неочищенный продукт, который очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH: 50%-ная HCOOH = 85:15:1). Образовавшийся твердый продукт растворяли в абсолютном этаноле, раствор подкисляли до pH 1, добавляя раствор HCl в этиловом эфире (15% мас./об.), и растворители удаляли при пониженном давлении. С помощью кристаллизации из метанола получали промежуточный продукт 59 (1,4 г) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,91 (t, 3H); 1,20-2,34 (m, 12H); 2,51-3,30 (m, 14H).; 3,42-3,67 (m, 1H); 4,93 (s, 2H): 5,16 (s, 2H); 6,86 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,17-7,23 (m, 2H); 7,25-7,50 (m, 10H); 7,51-7,59 (m, 2H) 8,69-8,90 (bs, 2H); 9,81-9,98 (bs, 1H).
МС (термоспрей): 685 [M+1].
Пример 30
Получение (S)-N-пропил-N-[5,6- ди(фенилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -N'- фенилметоксикарбонил-N'-[2-(4-метоксикарбоксифенил)этил] -1,6- гександиамина (промежуточный продукт 60)
Бензилхлорформиат (0,8 г; 4,7 ммоля) добавляли по каплям при комнатной температуре и при перемешивании к раствору промежуточного продукта 57 (2,7 г; 4,1 ммоля), полученного согласно примеру 27, и триэтиламина (0,5 г; 5,0 ммолей) в CH2Cl2 (70 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляли водный раствор 1 н. HCl (20 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали 10%-ным водным раствором KHCO3 (20 мл), сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Промежуточный продукт 60 (3,1 г) получали в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,86 (t, 3H); 1,16-2,07 (m, 12H); 2,37-3,51 (m, 15H); 3,89 (s, 3H); 4,99 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 5,08 и 5,12 (2s, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,08-7,48 (m, 17H); 7,90-7,98 (m, 2H).
МС (термоспрей): 797 [M+1].
Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.
(S)-N-пропил-N-[5,6-ди(фенилметокси)-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил]-N'-фенилметоксикарбонил-N'-[2-(4- нитрофенил)этил]-1,6-гександиамин (промежуточный продукт 61) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 37.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3; 60oC): δ (част./млн): 0,87 (t, 3H); 1,21-2,22 (m, 12H); 2,38-3,23 (m, 13H); 3,48 (t, 2H); 5,00 (s, 2H); 5,09 (2s, 4H); 6,73 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,19-7,45 (m, 17H); 8,02-8,11 (m, 2H).
МС: 784 [M+1].
(S)-N-пропил-N-[5,6-ди(фенилметокси)-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил]-N'-фенилметоксикарбонил-N'-[2-(4- сульфофенил)этил]-1,6-гександиамин (промежуточный продукт 62) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 59.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3; 60oC): δ (част. /млн): 0,32-2,02 (m, 15H); 2,20-3,75 (m, 15H); 5,01 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 5,17 (s, 2H); 6,75-6,91 (m, 2H); 7,00-7,11 (m, 2H); 7,24-7,46 (m, 15H); 7,72-7,83 (m, 2H); 10,25-10,50 (bs, 1H).
МС (термоспрей): 819 [M+1].
Пример 31
Получение (S)-N-пропил-[5,6-ди(фенилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтил]-N'-фeнилмeтoкcикapбoнил-N'-[2-(4-карбамоилфенил)этил]-1,6- гександиамина (промежуточный продукт 63)
Водный раствор 32%-ного NaOH (3 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре и при перемешивании к раствору промежуточного продукта 60 (3,1 г; 3,9 ммоля), полученного согласно примеру 30, в диоксане (30 мл) и метаноле (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 80oC и выдерживали при перемешивании в течение 1 часа. Растворители удаляли при пониженном давлении и затем добавляли этилацетат (50 мл), воду (30 мл) и концентрированную HCl до получения значения pH 1. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл), затем объединяли органические фазы, промывали водой и сушили над Na2SO4. После удаления растворителя при пониженном давлении получали остаток, который растворяли в CH2Cl2 (40 мл). В атмосфере азота при перемешивании и при комнатной температуре добавляли тионилхлорид (0,6 г; 5,0 ммолей). После выдержки в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и раствор добавляли по каплям в атмосфере азота к перемешанному раствору аммиака в 0,65 М ТГФ (80 мл). Растворители удаляли при пониженном давлении, а затем добавляли CH2Cl2 (40 мл) и воду (20 мл). Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH: 30%-ный NH4OH = 90:10:0,5), получая промежуточный продукт 63 (2,5 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,96 (t, 3H); 1,15-2,07 (m, 12H); 2,36-3,51 (m, 15H); 4,99 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 5,08 и 5,11 (2s, 2H); 5,56-6,28 (bs, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,08-7,47 (m, 17H); 7,61-7,77 (m, 2H).
МС: 782 [M+1].
Пример 32
Получение (S)-N-пропил-[5,6-ди(фенилметокси)-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил]-N'-фенилметоксикарбонил-N'-[2-(4- аминофенил)этил]-1,6-гександиамина (промежуточный продукт 64)
Железный порошок (0,65 г) добавляли в течение 30 минут при перемешивании к суспензии промежуточного продукта 61 (1,1 г; 1,4 ммоля), полученного согласно примеру 30, в воде (6 мл) и уксусной кислоте (0,3 мл) при температуре дефлегмации. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов и затем добавляли воду (10 мл) и этилацетат (30 мл). Смесь фильтровали через Celite® и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой и затем водным раствором KHCO3, сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH = 9:1), получая промежуточный продукт 64 (0,7 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,87 (t, 3H); 1,12-2,07 (m, 12H); 2,37-3,46 (m, 17H); 4,99 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 5,10 (bs, 2H); 6,52-6,64 (m, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,82-7,03 (m, 2H); 7,26-7,48 (m, 15H).
МС: 754 [M+1].
Пример 33
Получение (S)-N-пропил-[5,6-ди(фенилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтил] -N'-фенилметоксикарбонил-N'-[2-(4-ацетиламинофенил)этил] -1,6- гександиамина (промежуточный продукт 65)
К раствору промежуточного продукта 64 (0,7 г; 0,9 ммоля), полученного согласно примеру 32, и триэтиламина (0,14 г; 1,4 ммолей) в CH2Cl2 (7 мл) по каплям при комнатной температуре в атмосфере азота и при перемешивании добавляли ацетилхлорид (0,08 г; 1,0 ммоль). Через 2 часа добавляли воду (10 мл) и CH2Cl2 (10 мл), разделяли фазы и органическую фазу сушили над
Na2SO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая промежуточный продукт 65 (0,7 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,89 (t, 3H); 1,13-2,12 (m, 12H); 2,02 и 2,09 (2s, 3H); 2,36-3,53 (m, 15H); 5,01 (s, 2H); 5,10 (s, 2H); 5,11 и 5,15 (2s, 2H); 6,79 (d, 1H); 6,83 (d, 1H); 6,97-7,20 (m, 2H); 7,23-7,49 (m, 17H); 7,95-8,09 (bs, 1H).
МС: 796 [M+1].
Пример 34
Получение (S)-N-пропил-[5,6-ди(фенилметокси)- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -N'-фенилметоксикарбонил-N'-[2-(4- метилсульфониламинофенил)этил]-1,6-гександиамина (промежуточный продукт 66)
К раствору промежуточного продукта 64 (3,0 г; 4,0 ммоля), полученного согласно примеру 32, и триэтиламина (0,4 г; 4,0 ммоля) в CH2Cl2 (50 мл) по каплям при 0oC в атмосфере азота и при перемешивании добавляли метансульфоновый ангидрид (0,7 г; 4,0 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 40oC и выдерживали при перемешивании в течение 2 часов, затем охлаждали до 0oC и вновь добавляли метансульфоновый ангидрид (0,35 г; 2,0 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 40oC и выдерживали при перемешивании в течение 2 часов, добавляли воду (25 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:30%-ный NH4OH = 95:5:0,5), получая промежуточный продукт 66 (3,1 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,87 (t, 3H); 1,11-2,08 (m, 12H); 2,33-3,49 (m, 15H); 2,93 (s, 3H); 4,99 (s, 2H); 5,10 (s, 2H); 5,10 и 5,12 (2s, 2H); 6,76 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,00-7,21 (m, 4H); 7,25-7,47 (m, 15H).
МС: 832 [M+1].
Пример 35
Получение (S)-N-пропил-[5,6-ди(фенилметокси)- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -N'-фeнилмeтoкcикapбoнил-N'-[2-(4- aминoкapбoнилaминoфeнил)этил] -1,6-гександиамина (промежуточный продукт 67)
Концентрированную HCl (0,7 г; 7,1 ммоля) и цианат натрия (0,38 г; 5,8 ммоля) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота и при перемешивании к раствору промежуточного продукта 64 (2,2 г; 2,9 ммоля), полученного согласно примеру 32, в хлорбензоле (20 мл). Реакционную смесь нагревали до 110oC и выдерживали при перемешивании в течение 1 часа. Растворители выпаривали при пониженном давлении, а затем добавляли воду (30 мл) и этилацетат (50 мл). Фазы разделяли, органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:30%-ный NH4OH = 90:10:0,5), получая промежуточный продукт 67 (1,9 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,91 (t, 3H); 1,01-2,22 (m, 12H); 2,44-3,48 (m, 15H); 4,99 (s, 2H); 5,06 (bs, 2H); 5,10 (2s, 4H); 6,76 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,89-7,11 (m, 2H); 7,20-7,46 (m, 17H); 7,81-8,08 (bs, 1H).
МС: 797 [M+1].
Пример 36
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил) этиламино]гексил]-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 68)
1,1'-карбонилдиимидазол (0,76 г; 4,7 ммоля) добавляли при перемешивании к суспензии (4-метилсульфонил)фенилуксусной кислоты (1,0 г; 4,7 ммоля), полученной согласно J. Chem. Soc., 1501-6 (1948), в CH2Cl2 (25 мл). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 1,5 ч при комнатной температуре, а затем добавляли триэтиламин (0,48 г; 4,7 ммоля) и раствор промежуточного продукта 24 (1,7 г; 4,7 ммоля), полученного согласно примеру 11, в CH2Cl2 (20 мл). Через 1 час добавляли воду (30 мл) и CH2Cl2 (30 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в безводном ТГФ (25 мл) в атмосфере азота. При перемешивании и при комнатной температуре медленно добавляли комплекс боран-диметилсульфид (2,1 г; 26,6 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 5oC медленно добавляли раствор концентрированной HCl (1,1 мл) в метаноле (11 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и затем высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (30 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли метанол (30 мл) и растворитель вновь удаляли. Добавляли абсолютный этанол (30 мл) и раствор HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) (1 мл), а затем при пониженном давлении выпаривали растворители, получая неочищенный продукт, который очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:30%-ная HCOOH = 85:15:1). Образовавшееся твердое вещество растворяли в абсолютном этаноле и раствор подкисляли до pH 1, добавляя раствор HCl в этиловом эфире (15% мас./об.). После выпаривания растворителей при пониженном давлении получали промежуточный продукт 68 (2,3 г) в виде аморфного белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,83 (t, 3H); 1,16-2,25 (m, 12H); 2,47-3,28 (m, 14H); 3,11 (s, 3H); 3,49-3,68 (m, 1H); 3,61 (s. 3H); 3,70 (s, 3H); 6,84 (s, 2H); 7,40-7,48 (m, 2H); 7,75-7,83 (m, 2H).
МС (термоспрей): 531 [M+1].
Пример 37
Получение (S)-N-пропил-[5,6- ди(фенилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -N'- фенилметоксикарбонил-N'-[2-(4-сульфамоилфенил)этил]-1,6- гександиамина (промежуточный продукт 69)
ДМФ (15 мкл) и тионилхлорид (0,65 г; 5,5 ммоля) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота и при перемешивании к раствору промежуточного продукта 59 (3,0 г; 3,7 ммоля), полученного согласно примеру 29, в толуоле (60 мл). Реакционную смесь нагревали до 80oC и выдерживали при перемешивании в течение 4 часов и затем при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток растворяли в ТГФ (30 мл) и раствор добавляли по каплям при 0oC в атмосфере азота к 0,65 М раствору аммиака в ТГФ (28 мл). Реакционной смеси давали возможность самопроизвольно нагреться до комнатной температуры в течение ночи, а затем при пониженном давлении удаляли растворитель и к остатку добавляли воду (30 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Фазы разделяли, органическую фазу сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH = 95:5), получая промежуточный продукт 69 (1,6 г) в виде масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,89 (t, 3H); 1,08-2,12 (m, 14H); 2,33-3,53 (m, 15H); 4,99 (s, 2H); 5,09 (2s, 4H); 6,76 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,11-7,23 (m, 2H); 7,25-7,48 (m, 15H); 7,71-7,85 (m, 2H).
МС (термоспрей): 818 [M+1].
Пример 38
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[(1,4- бенздиоксан-2-ил)метиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 1)
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 20, но используя промежуточный продукт 5 вместо промежуточного продукта 2, получали соединение 1.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,18-1,68 (m, 10H); 1,63-2,20 (m, 2H); 2,38-3,27 (m, 12H); 3,42-3,60 (m, 1H); 3,95 (dd, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,44-4,54 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,75-6,85 (m, 4H).
МС (химическая ионизация, аммиак, положительные ионы): 469 [M+1].
Аналогичным образом были получены следующие соединения.
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6- [2-(3,4-метилендиоксифенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 2) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 4.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,83 (t, 3H); 1,21-2,19 (m, 12H); 2,40-3,15 (m, 14H); 3,43-3,60 (m, 1H); 5,79 (s, 2H); 6,49-6,73 (m, 5H).
МС: 469 [M+1].
Тригидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6- [4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 3) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 12.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,79 (t, 3H); 1,22-1,78 (m, 10H); 1,52-2,18 (m, 2H); 2,37-3,64 (m, 19H); 3,69 (s, 3H); 6,48 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,80-7,09 (m, 4H).
МС (термоспрей): 496 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2- нитрофенокси)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламина (соединение 4) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 7.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,23-2,19 (m, 12H); 2,36-3,11 (m, 10H); 3,33-3,58 (m, 3H); 4,29-4,34 (m, 2H); 6,46 (d, 1H); 6.58 (d, 1H); 6,96-7,74 (m, 4H).
МС: 486 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N- пропил-N-[6-[2-(4-нитрофенокси)этиламино]гексил]-5,6- дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 5) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 8.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,21-1,68 (m, 10H); 1,62-2,15 (m, 2H); 2,34-3,08 (m, 10H); 3,33-3,38 (m, 2H); 3,40-3,56 (m, 1H); 4,23-4,27 (m, 2H); 6,45 (d, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,88-8,06 (m, 4H).
МС: 486 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-метилсульфонилфенокси) этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 6) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 9.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,84 (t, 3H); 1,30-2,21 (m, 12H); 2,42-3,16 (m, 10H); 3,10 (s, 3H); 3,38-3,42 (m, 2H); 3,47-3,63 (m, 1H); 4,26-4,31 (m, 2H); 6,53 (d, 1H); 6,66 (d, 1H); 7,05-7,80 (m, 4H).
МС (химическая ионизация, аммиак, положительные ионы): 519 [M+1].
Пример 39
Получение гидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2- метоксифенокси)ацетиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 7)
ДМФ (2 капли) и тионилхлорид (0,6 г; 5 ммолей) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре к суспензии (2-метоксифенокси) уксусной кислоты (0,6 г; 3,3 ммоля), полученной согласно Cesk. Farm. 1968, 17(1), 28-33 (Chemical Abstracts 69:67041g), в CH2Cl2 (10 мл). Через 3 часа растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением масла, которое растворяли в CH2Cl2 (5 мл). Тетраборат натрия (1 г; 5 ммолей) добавляли в атмосфере азота к раствору промежуточного продукта 26 (1,2 г; 2,5 ммоля), полученного согласно примеру 13, в воде (15 мл). После нагревания до 70oC до полного растворения и охлаждения до комнатной температуры добавляли CH2Cl2 (2 мл), карбонат калия (2,7 г; 19,5 ммоля) и при интенсивном перемешивании полученный выше раствор в CH2Cl2. После выдержки в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь подкисляли 37%-ной HCl до pH 1 и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (15 мл). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, слегка подкисленным HCl, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH: 50%-ная HCOOH = 85:15:1). Полученный твердый продукт растворяли в абсолютном этаноле. После добавления раствора HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) до получения выраженно кислого значения pH растворители выпаривали при пониженном давлении, получая соединение 7 (0,9 г) в виде аморфного белого твердого продукта.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,79 (t, 3H); 0,96-2,09 (m, 12H); 2,28-3,10 (m, 10H); 3,26-3,42 (m, 1H); 3,63 (m, 3H); 4,35 и 4,36 (2s, 2H); 6,43 (d, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,64-6,80 (m, 4H).
МС: 485 [M+1].
Пример 40
Получение дигидробромида (S)-N-пpoпил-N-[6-[2-(4-гидpoкcифeнилтио) этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (соединение 8)
Раствор промежуточного продукта 33 (1,9 г; 3,2 ммоля), полученного согласно примеру 18, в 48%-ной HBr (19 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 часов. Затем реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении и к образовавшемуся остатку добавляли абсолютный этанол (40 мл). После выпаривания растворителя и добавления этилацетата (40 мл) растворитель выпаривали вновь. Образовавшийся остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3ОН:50%-ная HCOOH = 85:15:1), получая соединение 8 (0,8 г) в виде аморфного белого твердого продукта.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,78 (t, 3H); 1,17-2,14 (m, 12H); 2,35-3,06 (m, 14H); 3,38-3,56 (m, 1H); 6,46 (d, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,65-7,26 (m, 4H).
МС: 473 [M+1].
Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6- [3-(4-гидроксифенил)пропиламино]гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 9) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 34.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,15-2,15 (m, 14H); 2,33-3,11 (m. 14H); 3,34-3,51 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,63-6,98 (m, 4H).
МС: 455 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6-(6,7-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (соединение 10) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 35.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,82 (t, 3H); 1,28-2,16 (m, 12H); 2,38-3,59 (m, 15H); 4,08 (bs, 2H); 6,49 и 6,57 (2s, 2H); 6,49 (d, 1H); 6,61 (d, 1H).
МС (термоспрей): 469 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4-гидроксифенил) этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 11) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 42.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,82 (t, 3H); 1,19-2,19 (m, 12H); 2,38-3,14 (m, 14H); 3,42-3,57 (m, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,94 (dd, 1H): 7,15 (d, 1H).
МС: 475 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3- нитро-4-гидроксифенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 12) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 43.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,82 (t, 3H); 1,17-2,25 (m, 12H); 2,40-3,23 (m, 14H); 3,47-3,65 (m, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,83-7,10 (m, 3H).
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6- [3-(3,4-дигидроксифенил)пропиламино] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 13) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 45.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,17-2,17 (m, 14H); 2,42 (t, 2H); 2,37-3,10 (m, 12H); 3,44-3,60 (m, 1H); 6,48- 6,71 (m, 5H).
МС (термоспрей): 471 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-метил-4-гидроксифенил) этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 14) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 46.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,82 (t, 3H); 1,20-2,19 (m, 12H); 2,02 (s, 3H); 2,40-3,13 (m, 14H); 3,44-3,60 (m, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,67-6,95 (m, 3H).
МС (термоспрей): 455 [M+1].
Тригидробромид (S)-N-пропил-N-[6-[4-(4- гидроксифенилметил)пиперазин-1-ил] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 15) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 49.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,20-2,20 (m, 12H); 2,39-3,15 (m, 10H); 3,35-3,59 (m, 9H); 4,19 (s, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,76-7,25 (m, 4H).
МС (химическая ионизация, аммиак, положительные ионы): 496 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6-[3-(2- гидрокси(фенил)пропиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 16) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 40.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,79 (t, 3H); 1,18-2,18 (m, 14H); 2,48-2,55 (m, 2H); 2,38-3,09 (m, 12H); 3,43-3,60 (m, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,71-7,05 (m, 4H).
МС: 455 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3,5-дигидрокси-4-метилфенил) этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (соединение 17) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 47.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,85 (t, 3H); 1,20-2,24 (m, 12H); 1,90 (s, 3H); 2,44-3,17 (m, 14H); 3,48-3,63 (m, 1H); 6,29 (s, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,67 (d, 1H).
МС: 471 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6-[2- (2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 18) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 50.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,17-2,17 (m, 12H); 2,34-3,18 (m, 14H); 3,38-3,54 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,96-7,24 (m, 3H).
МС: 498 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-5-ил) этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 19) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 51.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O; 60oC): δ (част./млн): 1,20 (t, 3H); 1,60-2,56 (m, 12H); 2,78-3,61 (m, 14H); 3,83-3,96 (m, 1H); 6.90 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,35-7,40 (m, 2H); 7,75 (d, 1H).
МС: 498 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-оксо-3H-1.3- бензтиазол-6-ил)этиламино]гексил]-5-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламина (соединение 20) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 54.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,93 (t, 3H); 1,20-2,31 (m, 12H); 2,84-3,25 (m, 14H); 3,56-3,71 (m, 1H); 6,55-7,48 (m, 6H); 8,50 (bs, 2H); 9,14 (bs, 1H); 9,40 (bs, 1H).
МС: 482 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-5- гидроксифенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 21) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 53.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,79 (t, 3H); 1,18-2,17 (m, 12H); 2,38-3,15 (m, 14H); 3,44-3,59 (m, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,54-6,72 (m, 3H).
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6- [2-(4-метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 22) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 68.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,79 (t, 3H); 1,11-2,14 (m, 12H); 2,36-3,21 (m, 14H); 3,07 (s, 2H); 3.39-3,56 (m, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,36-7,77 (m, 4H).
МС (термоспрей): 503 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6-(2,3-дигидроиндол-1- ил)гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 23) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 36.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,85 (t, 3H); 1,27-2,22 (m, 12H); 2,43-3,61 (m, 13H); 3,83 (t, 2H); 6,54 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 7,33-7,39 (m, 4H).
МС: 423 [M+1].
Пример 41
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- гидроксифенокси)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 24)
К раствору промежуточного продукта 38 (3,4 г; 5,5 ммоля), полученного согласно примеру 20, в абсолютном этаноле (100 мл) добавляли 37%-ную HCl (1 мл) и 10%-ный Pd на угле (50% в воде) (0,7 г). Смесь гидрировали в аппарате Парра (2,7 атм) в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывали и раствор упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:50%-ная HCOOH = 85:15:2). Образовавшийся твердый продукт растворяли в абсолютном этаноле (40 мл). После добавления раствора HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) до выраженно кислого значения pH и выпаривания растворителей при пониженном давлении получали соединение 24 (2,5 г) в виде аморфного белого твердого продукта.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,83 (t, 3H); 1,22-2,16 (m, 12H); 2,39-3,13 (m, 10H); 3,27-3,32 (m, 2H); 3,42-3,57 (m, 1H); 4,06-4,11 (m, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,65-6,80 (m, 4H).
МС (термоспрей): 457 [M+1].
Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.
Гидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3,4- дигидроксифенил)этокси]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 25) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 39.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,91 (t, 3H); 1,29-2,32 (m, 12H); 2,60 (t, 2H); 2,42-3,20 (m, 8H); 3,35 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,40-3,60 (m, 1H); 6,38-6,63 (m, 5H); 8,31 и 8,67 и 8,73 и 9,08 (4s, 4H); 10,05 (bs, 1H).
МС (термоспрей): 458 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-метокси-4-гидроксифенил) этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (соединение 26) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 44.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,83 (t, 3H); 1,20-2,20 (m, 12H); 2,42-3,17 (m, 14H); 3,46-3,65 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 6,50-6,82 (m, 5H).
МС: 471 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3- гидрокси-4-метоксифенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 27) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 48.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,16-2,18 (m, 12H); 2,38-3,11 (m, 14H); 3,43-3,59 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 6,49 (d. 1H); 6,62 (d, 1H); 6,64-6,86 (m, 3H).
МС: 471 [M+1].
Гидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3,4-дигидроксифенил)этилтио] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 28) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 41.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,91 (t, 3H); 1,26-2,29 (m, 12H); 2,45-3,22 (m, 14H); 3,46-3,62 (m, 1H); 6,38-6,63 (m, 5H); 8,28 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,72 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,44 (bs, 1H).
Тригидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-амино-4- гидроксифенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 29) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 12.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,20-2,20 (m, 12H); 2,39-3,15 (m, 14H); 3,45-3,61 (m, 1H); 6.50 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,82-7,05 (m, 3H).
МС (термоспрей): 456 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-сульфамоилфенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 30) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 69.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,22-2,16 (m, 12H); 2,38-3,21 (m, 14H); 3,44-3,57 (m, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 7,32-7,72 (m, 4H).
МС: 504 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфониламинофенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 31) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 66.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,23-2,17 (m, (12H); 2,91 (s, 3H); 2,38-3,17 (m, 14H); 3,44-3,59 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,63 (d, 1H); 7,07-7,20 (m, 4H).
МС (термоспрей): 518 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- аминокарбониламинофенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 32) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 67.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,21-2,15 (m, 12H); 2,36-3,15 (m, 14H); 3,40-3,55 (m, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 7,09 (s, 4H).
МС (термоспрей): 483 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-ацетиламинофенил) этиламино]гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 33) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 65.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,21-2,17 (m, 12H); 1,98 (s, 3H); 2,38-3,17 (m, 14H); 3,43-3,60 (m, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 7,11-7,23 (m, 4H).
МС (термоспрей): 482 [M+1].
Пример 42
Получение гидробромида (S)-N-пропил-N-[6- [(3,4-дигидроксифенил)ацетиламино] гексил] -5,6-дигидрокси - 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 34)
1 М раствор трибромида бора в CH2Cl2 (4,7 мл) добавляли в атмосфере азота при 0oC к раствору промежуточного продукта 55 (0,6 г; 1,1 ммоля), полученного согласно примеру 25, в CH2Cl2 (8 мл). Реакционной смеси давали самопроизвольно нагреться до комнатной температуры. После выдержки при комнатной температуре в течение 3 часов добавляли метанол (5 мл) и образовавшийся раствор упаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:50%-ная HCOOH = 85:15: 1), получая соединение 34 (0,6 г) в виде белого аморфного твердого продукта.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,10-2,14 (m, 12H); 2,38-3,07 (m, 10H); 3,24 (s, 2H); 3,38-3,53 (m, 1H); 6,48-6,68 (m, 5H).
МС (термоспрей): 471 [M+1].
Пример 43
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метоксикарбонилфенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 35)
К раствору промежуточного продукта 56 (1,9 г; 2,7 ммоля), полученного согласно примеру 26, в метаноле (50 мл) добавляли 10%-ный Pd на угле (50% в воде) (0,4 г). Смесь выдерживали при перемешивании и при 40oC под давлением водорода (2,7 атм) в течение 6 часов. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (50 мл) в атмосфере азота и медленно добавляли при перемешивании и при комнатной температуре комплекс боран-диметилсульфид (1,1 г; 13,7 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до 5oC медленно добавляли раствор концентрированной HCl (0,5 мл) в метаноле (4 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении, после чего высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (20 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли метанол (20 мл) и растворитель вновь удаляли. Добавляли абсолютный этанол (20 мл) и раствор HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) (1 мл) и при пониженном давлении выпаривали растворители, получая неочищенный продукт, который очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:50%-ная HCOOH = 85:15:2). Образовавшийся твердый продукт растворяли в абсолютном этаноле и раствор подкисляли до pH 1, добавляя раствор HCl в этиловом эфире (15% мас./об.). После выпаривания растворителей при пониженном давлении получали соединение 35 (0,6 г) в виде аморфного белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,19-2,19 (m, 12H); 2,39-3,22 (m, 14H); 3,43-3,59 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 6,49 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 7,24-7,85 (m, 4H).
МС: 483 [M+1].
Аналогично описанной выше методике было получено следующее соединение.
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6- [2-(4-гидроксиметилфенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 36) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 58.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,19-2,19 (m, 12H); 2,40-3,18 (m, 14H); 3,45-3,60 (m, 1H); 4,44 (s, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,63 (d, 1H); 7,13-7,24 (m, 4H).
МС: 455 [M+1].
Пример 44
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- карбамоилфенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 37)
К раствору промежуточного продукта 63 (2,4 г; 3,1 ммоля), полученного согласно примеру 31, в этаноле (70 мл) добавляли концентрированную HCl (0,7 мл) и 10%-ный Pd на угле (0,50 г). Смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре под давлением водорода (2,7 атм) в течение 36 часов. Катализатор отфильтровывали и растворители выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH: 50%-ная HCOOH = 80:20:2). Образовавшийся твердый продукт растворяли в абсолютном этаноле и раствор подкисляли до pH 1, добавляя раствор HCl в этиловом эфире (15% мас. /об.). После выпаривания растворителей при пониженном давлении получали соединение 37 (0,7 г) в виде аморфного белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,79 (t, 3H); 1,18-2,17 (m, 12H); 2,38-3,20 (m, 14H); 3,43-3,59 (m, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 7,23-7,63 (m, 4H).
МС (термоспрей): 468 [M+1].
Пример 45
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-карбоксифенил)этиламино] гексил] -5,6- дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 38)
Раствор соединения 35 (1,0 г; 1,8 ммоля), полученного согласно примеру 43, в диоксане (10 мл) и концентрированную HCl (5 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH: 50%-ная HCOOH = 80: 20: 2). Образовавшийся твердый продукт растворяли в абсолютном этаноле и раствор подкисляли до pH 1, добавляя раствор HCl в этиловом эфире (15% мас./об.). После выпаривания растворителей при пониженном давлении получали соединение 38 (0,6 г) в виде аморфного белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,20-2,20 (m, 12H); 2,40-3,23 (m, 14H); 3,44-3,60 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,63 (d, 1H); 7,25-7,84 (m, 4H).
МС: 469 [M+1].
Пример 46
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- сульфофенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламина (соединение 39)
К суспензии промежуточного продукта 59 (0,9 г; 1,2 ммоля), полученного согласно примеру 29, в 95%-ном этаноле (240 мл) добавляли концентрированную HCl (2 мл) и 10%-ный Pd на угле (50% в воде) (0,6 г). Смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре под давлением водорода (2,7 атм) в течение 16 часов, а затем добавляли воду (250 мл) и катализатор отфильтровывали и на фильтре промывали водой. Растворители удаляли при пониженном давлении, получая соединение 39 (0,6 г) в виде аморфного белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,78 (t, 3H); 1,14-2,16 (m, 12H); 2,34-3,17 (m, 14H); 3,39-3,54 (m, 1H); 6,46 (d, 1H); 6,59 (d, 1H); 7,20-7,58 (m, 4H).
МС (термоспрей): 505 [M+1].
Пример 47
Получение тригидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-амино-1,3- бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (соединение 40)
К раствору промежуточного продукта 52 (0,9 г; 1,4 ммоля), полученного согласно примеру 24, в хлороформе (44 мл) добавляли по каплям при -35oC в атмосфере азота и при перемешивании 1 М раствор трихлорида бора в CH2Cl2 (27 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании при -30oC в течение 15 минут, затем нагревали до 50oC и выдерживали при перемешивании в течение 4 часов. Добавляли метанол (30 мл) и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH: 50%-ная HCOOH = 80:20:1). Образовавшийся твердый продукт растворяли в абсолютном этаноле и раствор подкисляли до pH 1, добавляя раствор HCl в этиловом эфире (15% мас./об.). После выпаривания растворителей при пониженном давлении получали соединение 40 (0,54 г) в виде аморфного белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,19-2,17 (m, 12H); 2,36-3,19 (m, 14H); 3,42-3,57 (m, 1H); 6,47 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,20-7,48 (m, 3H).
МС: 497 [M+1].
Пример 48
Получение 4-(2,3-диметоксифенил)-2-оксопентановой кислоты
К смеси йодида меди (7,62 г; 40 ммолей) в безводном этиловом эфире (76 мл) при 0oC в атмосфере азота в течение 10 минут при перемешивании добавляли 1,6 н. эфирный раствор (37,5 мл) метиллития (60 ммолей). Раствор выдерживали при перемешивании в течение 5 минут, а затем медленно добавляли раствор 4-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-3-бутеновой кислоты (4,72 г; 20 ммолей), полученной в соответствии с методом, описанном в заявке на европейский патент 0534536 (Zambon Group S.p.A.), в безводном ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 0oC в атмосфере азота и затем при 0oC сливали на интенсивно перемешиваемый 1,2 н. раствор HCl (0,5 л). Смесь экстрагировали этилацетатом (4х100 мл). Органические слои сушили и упаривали при пониженном давлении, получая коричневое масло (5 г). Путем очистки с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH:CH3COOH = 95:5:0,5) получали 4-(2,3-диметоксифенил)-2-оксопентановую кислоту (3,84 г; выход 76%) в виде желтого масла, которое затвердевало после обработки н-гексаном.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,31 (d, 3H); 3,66-3,82 (m, 1H); 3,80 и 3,82 (2s, 6H); 6,31-6,70 (bs, 1H); 6,75-7,05 (m, 3H).
МС: 253 [M+1].
Пример 49
Получение 2-гидроксиимино-4-(2,3-диметоксифенил)пентановой кислоты
К раствору 4-(2,3-диметоксифенил)-2-оксопентановой кислоты (0,5 г; 2 ммоля), полученной согласно примеру 48, в безводном этаноле (20 мл) при перемешивании и при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли безводный пиридин (0,52 мл). Двумя порциями добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,17 г; 2,4 ммоля), поддерживая температуру ниже 10oC. Раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, сливали на смесь вода-лед (100 мл), подкисляли концентрированной соляной кислотой (pH 1) и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали под вакуумом, получая 2-гидроксиимино-4-(2,3- диметоксифенил)пентановую кислоту (0,52 г; выход 97%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при выстаивании.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,22 (d, 3H); 2,86-3,03 (m, 2H); 3,80 и 3,82 (2s, 6H); 3,66-3,85 (m, 1H); 6,72-7,05 (m, 3H).
МС (метиловый эфир из реакции с диазометаном): 281 [M].
Пример 50
Получение 2-амино-4-(2,3-диметоксифенил)пентановой кислоты
Раствор хлорида ртути (92,3 г; 0,34 ммоля) в воде (1850 мл), охлажденный до 0oC, при перемешивании обрабатывали алюминиевой фольгой (45,9 г, 1,7 ммоля). После выдержки при комнатной температуре в течение 1 часа алюминиевую амальгаму отфильтровывали, промывали этанолом и суспендировали в воде (300 мл). При перемешивании добавляли раствор 2-гидроксиимино-4-(2,3- диметоксифенил)пентановой кислоты (34,63 г; 0,13 моля), полученной согласно примеру 49, в метаноле (300 мл), поддерживая температуру ниже 25oC. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь выдерживали при 45oC в течение 5 часов, подкисляли концентрированной HCl до завершения растворения, а затем очищали с помощью хроматографии на ионообменной смоле Amberlite IR-120® (300 г), элюируя смесью H2O:CH3OH = 1:1, водой и затем 2,5%-ным гидроксидом аммония. Объединенные фракции упаривали в вакууме, получая 2-амино-4-(2,3-диметоксифенил)пентановую кислоту (17,5 г; выход 53%) в виде белого твердого продукта.
tпл > 200oC.
1H-ЯМР (200 МГц; DCl 1H): δ (част./млн): 1,40-1,50 (m, 3H); 2,20-2,50 (m, 2H); 3,45-3,60 (m, 1H); 3,95 и 4,05 (2s, 6H); 3,80-4,20 (m, 1H); 7,08-7,41 (m, 3H).
МС: 254 [М+1]
Пример 51
Получение N-(1,2,3,4-тетрагидро-5,6-диметокси-4- метил-1-оксо-2-нафтил)трифторацетамида
К раствору 2-амино-4-(2,3- диметоксифенил)пентановой кислоты (17,5 г; 69 ммолей), полученной согласно примеру 50, в трифторуксусной кислоте (200 мл), охлажденному до -5oC, при перемешивании добавляли в атмосфере азота трифторуксусный ангидрид (36,33 г; 173 ммоля). Раствор выдерживали при перемешивании в течение 1 часа при 0oC и в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли метанолом, концентрировали при пониженном давлении и растворяли в этилацетате. Органический слой, промытый водным бикарбонатом натрия и водой, сушили и упаривали досуха, получая коричневое масло. Неочищенный продукт очищали с помощью быстрой хроматографии (элюент н-гексан:этилацетат = 9:1), получая N-(1,2,3,4-тетрагидро- 5,6-диметокси-4-метил-1-оксо-2-нафтил)трифторацетамид (18 г; выход 79%) в виде светло-оранжевого твердого продукта.
tпл 83-85oC.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,45-1,52 (m, 3H); 2,00-2,70 (m, 2H); 3,40-3,60 (m, 1H); 3,85 и 3,95 (2s, 6H); 4,80-4,95 (m, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,40 (bs, 1H); 7,82 (d, 1H).
МС: 332 [M+1].
Пример 52
Получение 1,2,3,4-тетрагидро-5,6-диметокси-4-метил-2- нафтиламина
Раствор N-(1,2,3,4-тетрагидро-5,6-диметокси-4-метил- 1-оксо-2-нафтил)трифторацетамида (6,2 г; 18,7 ммоля), полученного аналогично примеру 51, в этаноле (250 мл), подкисленный 70%-ной перхлорной кислотой (0,37 мл), гидрировали в шейкере Парра в течение ночи (4,08 атм) при 60oC в присутствии 10%-ного Pd на угле (0,6 г) в качестве катализатора. По завершении гидрирования катализатор отфильтровывали и промывали этанолом. Органическую фазу наполовину упаривали в вакууме и оставшийся раствор перемешивали в течение ночи при 50oC с 32%-ным водным раствором NaOH (5,25 мл; 56,1 ммоля). Смесь концентрировали, растворяли в воде и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 10%-ной HCl, водную фазу подщелачивали NaOH и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили и упаривали досуха, получая 1,2,3,4-тетрагидро-5,6-диметокси-4-метил-2-нафтиламин (3,44 г; выход 83%) в виде желтого масла, которое использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,23 и 1,32 (2d, 3H); 1,48 (bs, 2H); 1,50-3,35 (m, 6H); 3,77-3,83 (3s, 6H); 6,68-6,80 (m, 2H).
МС: 222 [M+1].
Пример 53
Получение 1,2,3,4-тетрагидро-5,6-диметокси-4- метил-2-нафтилпропанамида
К раствору 1,2,3,4-тетрагидро-5,6- диметокси-4-метил-2-нафтиламина (3,7 г; 16,7 ммоля), полученного согласно примеру 52, в безводном CH2Cl2, охлажденному до 0oC, добавляли в атмосфере азота триэтиламин (2,8 мл; 20,2 ммоля) и медленно добавляли пропионилхлорид (1,64 мл; 18,4 ммоля), растворенный в CH2Cl2 (10 мл). Раствор выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи, а затем упаривали досуха при пониженном давлении, растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, 5%-ной HCl и соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая 1,2,3,4-тетрагидро-5,6- диметокси-4-метил-2-нафтилпропанамид (4,58 г; количественный выход) в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,09-1,18 (m, 3H); 1,26-1,33 (m, 3H); 1,59-1,93 (m, 2H); 2,12-3,38 (m, 5H); 3,78 и 3,81 и 3,83 (3s, 6H); 3,00-4,43 (m, 1H); 5,37-5,48 (m, 1H); 6,68-6,77 (m, 2H).
МС: 276 [M+1].
Пример 54
Получение гидрохлорида N-пропил-1,2,3,4-тетрагидро-5,6-диметокси-4- метил-2-нафтиламина
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 12, но используя в качестве исходного продукта 1,2,3,4-тетрагидро-5,6-диметокси-4- метил-2-нафтилпропанамид, полученный согласно примеру 53, получали гидрохлорид N-пропил-1,2,3,4-тетрагидро-5,6-диметокси-4-метил-2-нафтиламина в виде белого твердого вещества с количественным выходом.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,82 и 0,83 (2t, 3H); 1,04 и 1,15 (2d, 3H); 1,23-2,00 (m, 4H); 2,25-3,55 (m, 6H); 3,61 и 3,64 и 3,68 (3s, 6H); 6,81 (bs, 2H).
МС: 300 [M+1].
Пример 55
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 18, получали следующие соединения.
Дигидрохлорид N-пропил-N-[6-(2- фенилэтиламино)гексил]-4-метил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламина (промежуточный продукт 70) в виде аморфного твердого вещества (выход 93%).
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,02-2,33 (m, 15H); 2,71-3,77 (m, 20H); 6,80 (bs, 2H); 7,14-7,28 (m, 5H).
МС: 467 [M+1].
Дигидрохлорид N-пропил-N- [6-[2-(4-метилсульфонилфенил)этиламино]гексил] -4-метил- 5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 71) в виде желтого аморфного твердого вещества (количественный выход).
1H-ЯМР (200 МГц; D2O-CDCl3): δ (част./млн): 0,95-1,03 (m, 3H); 1,21-2,55 (m, 15H); 3,01 (s, 3H); 2,81-3,48 (m, 13H); 3,59-3,70 (m, 1H); 3,79 и 3,81 и 3,83 (3s, 6H); 6,70-6,84 (m, 2H); 7,42-7,86 (m, 4H).
МС: 545 [M+1].
Дигидрохлорид N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4- метоксифенил)этиламино]гексил] -4-метил-5,6-диметокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 72) в виде белой пены (выход 97%).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,88-0,96 (m, 3H); 1,16-2,18 (m, 15H); 2,77-3,80 (m, 14H); 3,70-3,82 (4s, 9H); 6,80-7,35 (m, 5H); 9,26 (bs, 2H); 10,70 (bs, 1H).
МС: 532 [M+1].
Дигидрохлорид N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4- метоксифенил)этиламино]гексил] -4-метил-5-метокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 73) в виде белого аморфного твердого вещества (выход 100%).
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,98-1,05 (m, 3H); 1,42-2,69 (m, 12H); 2,88-3,33 (m, 14H); 3,50-3,69 (m, 1H); 3,77 и 3,83 (2s, 6H); 6,62-7,26 (m, 6H); 9,78 (bs, 2H); 10,93 (bs, 1H).
МС: 561 [M+1].
Дигидрохлорид N-пропил-N- [6-[2-(4-метилсульфонилфенил)этиламино]гексил] -4-метил-5- метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 74) в виде белого аморфного твердого вещества (выход 100%).
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,98-1,06 (m, 3H); 1,44-2,64 (m, 12H); 3,01 (s, 3H); 2,90-3,47 (m, 14H); 3,54-3,69 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 6,44-7,14 (m, 3H); 7,47-7,85 (m, 4H); 9,87 (bs, 2H); 10,74 (bs, 1H).
МС: 574 [M+1].
Пример 56
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 13, получали следующие соединения.
Дигидробромид N-пропил-N-[6-(2-фенилэтиламино)гексил] -4-метил-5,6 -дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 41) в виде розового твердого вещества (выход 62%).
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,77-0,86 (m, 3H); 1,07 и 1,18 (2d, 3H); 1,15-2,36 (m, 12H); 2,67-3,33 (m, 13H); 3,60-3,77 (m, 1H); 6,47-6,65 (m, 2H); 7,12-7,29 (m, 5H).
МС: 439 [M+1].
Дигидробромид N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино]гексил] -4-метил-5,6- дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 42) в виде розового твердого вещества (выход 42%).
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,77-0,86 (m, 3H); 1,07 и 1,18 (2d, 3H); 1,21-1,97 (m, 12H); 3,08 (s, 3H); 2,69-3,33 (m, 13H); 3,61-3,78 (m, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,59-6,65 (m, 1H); 7,40-7,78 (m, 4H).
МС: 517 [M+1].
Дигидробромид N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4- гидроксифенил)этиламино]гексил] -4-метил-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 43) в виде бежевого твердого вещества (выход 48%).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,89-0,97 (m, 3H); 1,17-2,08 (m, 15H); 2,77-3,42 (m, 13H); 3,63-3,80 (m, 1H); 6,38-6,64 (m, 2H); 6,88-7,25 (m, 3H).
МС: 490 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4- гидроксифенил)этиламино] гексил] -5-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламина (соединение 44) в виде твердого вещества цвета слоновой кости (выход 69%).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,93 (t, 3H); 1,30-2,33 (m, 12H); 2,42-3,27 (m, 14H); 3,55-3,69 (m, 1H); 6,55-7,25 (m, 6H); 8,52 (bs, 2H); 9,21 (bs, 1H); 9,38 (s, 1H); 10,06 (s, 1H).
МС: 459 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-метилсульфонилфенил) этиламино] гексил] -5-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 45) в виде твердого вещества цвета слоновой кости (выход 67%).
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,82 (t, 3H); 1,21-2,21 (m, 12H); 3,09 (s, 3H); 2,36-3,24 (m, 14H); 3,48-3,64 (m, 1H); 6,58-6,99 (m, 3H); 7,40-7,79 (m, 4H).
МС: 487 [M+1].
Пример 57
Получение (S)-N-(5-гидрокси-6-метокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил)пропанамида
К раствору (S)-N-(5,6-диметокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)пропанамида (79 г; 0,3 моля), полученного в соответствии с методом, описанном в международной заявке WO 93/19036 (Zambon Group S.p.A.), в CHCl3 (800 мл) в атмосфере сухого азота добавляли йодтриметилсилан (143 мл; 1,05 моля). Раствор оставляли на ночь, промывали 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия и упаривали досуха. Путем кристаллизации из изопропанола получали (S)-N-(5-гидрокси-6- метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)пропанамид (72,4 г; выход 96,8%) в виде белого твердого вещества.
tпл 163-165oC.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,12 (t, 3H); 1,67-2,08 (m, 2H); 2,17 (q, 2H); 2,50-3,10 (m, 4H); 3,84 (s, 3H); 4,18-4,36 (m, 1H); 5,38-5,49 (m, 1H); 5,70 (s, 1H); 6,57 (d, 1H); 6,69 (d, 1H).
МС: 250 [M+1].
Пример 58
Получение (S)-N-(5-трифторметилсульфонилокси-6-метокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил)пропанамида
Смесь, содержащую (S)-N-(5-гидрокси-6- метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)пропанамид (60,8 г; 0,24 моля), полученный согласно примеру 57, K2CO3 (67,5 г; 0,48 моля) и N-фенилбис(трифторметилсульфонимид) (95,9 г; 0,264 моля) в ТГФ (750 мл), перемешивали в течение ночи. После упаривания остаток растворяли в воде и CH2Cl2, органическую фазу упаривали и кристаллизовали из этилацетата/петролейного эфира, получая (S)-N-(5-трифторметилсульфонилокси-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2 -нафтил)пропанамид (81,7 г; выход 89,2%) в виде белого твердого вещества.
tпл 126-127oC.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,14 (t, 3H); 1,65-2,10 (m, 2H); 2,19 (q, 2H); 2,51-3,16 (m, 4H); 3,84 (s, 3H); 4,16-4,34 (m, 1H); 5,33-5,45 (m, 1H); 6,72 (d, 1H); 7,02 (d, 1H).
МС: 382 [M+1].
Пример 59
Получение метилового эфира (S)-2-метокси-6-(1-оксопропил)амино- 5,6,7,8-тетрагидронафтил-1-карбоновой кислоты
Раствор (S)-N-(5-трифторметилсульфонилокси-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро -2-нафтил)пропанамида (22 г; 0,058 моля), полученного согласно примеру 58, триэтиламина (17,7 мл; 0,128 моля), метанола (30 мл), ацетата палладия (0,5 г; 2,23 ммоля) и 1,3-бис(дифенилфосфин)пропана (1 г; 2,42 ммоля) в ДМСО (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Через раствор в течение 4-5 минут пропускали струю CO и затем реакционный сосуд помещали в атмосферу CO под давлением 6 атм. Температуру повышали до 75oC. Через 24 часа реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Добавляли воду (400 мл) и смесь экстрагировали CH2Cl2. После упаривания остаток кристаллизовали из ацетонитрила, получая метиловый эфир (S)-2-метокси-6-(1-оксопропил)амино-5,6,7,8-тетрагидронафтил-1- карбоновой кислоты (10 г) в виде белого твердого вещества. Дополнительное количество продукта (4,7 г) получали из маточных растворов с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH = 98:2).
Общий выход: 87,3%.
tпл 151-152oC.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,12 (t, 3H); 1,64-2,05 (m, 2H); 2,15 (q, 2H); 2,48-3,09 (m, 4H); 3,78 и 3,88 (2s, 6H); 4,16-4,33 (m, 1H); 5,45 (bd, 1H); 6,72 (d, 1H); 7,03 (d, 1H).
МС: 292 [M+1].
Пример 60
Получение (S)-2-метокси-6-(1-оксопропил)амино-5,6,7,8- тетрагидро-нафтил-1-карбоновой кислоты
Раствор метилового эфира (S)-2-метокси-6-(1-оксопропил)амино-5,6,7,8-тетрагидронафтил-1- карбоновой кислоты (9 г; 0,031 моля), полученного согласно примеру 59, в метаноле (90 мл) и 40%-ном NaOH (13,8 мл) выдерживали при 65oC в течение 72 часов и затем упаривали. Остаток растворяли в воде, экстрагировали простым эфиром и подкисляли HCl. Кислотный осадок экстрагировали горячим этилацетатом. После упаривания получали (S)-2-метокси-6-(1-оксопропил)амино-5,6,7,8- тетрагидронафтил-1-карбоновую кислоту (7,4 г; выход 86,1%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,95 (t, 3H); 1,43-1,98 (m, 2H); 2,07 (q, 2H); 2,43-2,97 (m, 4H); 3,73 (s, 3H); 3,78-3,96 (m, 1H); 6,84 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 12,90 (bs, 1H).
МС: 278 [M+1].
Пример 61
Получение метилового эфира (S)-2-метокси-6-(1- оксопропил)амино-5,6,7,8-тетрагидронафтил-1-карбаминовой кислоты
Смесь, содержащую (S)-2-метокси-6-(1-оксопропил)амино-5,6,7,8- тетрагидронафтил-1-карбоновую кислоту (7,7 г; 0,0278 моля), полученную согласно примеру 60, дифенилфосфорилазид (6,6 мл; 0,0306 моля) и триэтиламин (5,8 мл; 0,0417 моля) в диоксане (75 мл), кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли метанол (18,5 мл) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 2 часов. После упаривания остаток растворяли в CHCl3, промывали водой, соляной кислотой, бикарбонатом натрия и в завершение сушили над Na2SO4. После выпаривания хлороформа получали неочищенный продукт (7,7 г), который кристаллизовали из ацетонитрила, получая метиловый эфир (S)-2-метокси-6-(1-оксопропил) амино-5,6,7,8-тетрагидронафтил-1-карбаминовой кислоты (6,5 г; выход 76%) в виде белого твердого вещества.
tпл 226-227oC.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,12 (t, 3H); 1,62-2,04 (m, 2H); 2,17 (q, 2H); 2,48-3,10 (m, 4H); 3,82 и 3,88 (2s, 6H); 4,16-4,34 (m, 1H); 5,50-5,61 (m, 1H); 6,09 (bs, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,94 (d, 1H).
МС: 307 [M+1].
Пример 62
Получение гидрохлорида метилового эфира (S)-2-метокси-6-пропиламино -5,6,7,8-тетрагидронафтил-1-карбоновой кислоты
Комплекс боран-диметилсульфид (5,73 мл; 0,0605 моля) добавляли по каплям в атмосфере азота к раствору метилового эфира (S)-2-метокси-6-(1- оксопропил)амино-5,6,7,8-тетрагидронафтил-1-карбоновой кислоты (8 г; 0,0275 моля), полученного согласно примеру 59, в ТГФ (65 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и упаривали. Осторожно добавляли метанол (50 мл) и концентрированную HCl (2,5 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После упаривания добавляли метанол и упаривали вновь, получая гидрохлорид метилового эфира (S)-2-метокси-6-пропиламино-5,6,7,8-тетрагидронафтил- 1-карбоновой кислоты (8,5 г; выход 98,5%) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,93 (t, 3H); 1,58-2,29 (m, 4H); 2,61-3,22 (m, 6H); 3,31-3,46 (m, 1H); 3,73 и 3,78 (2s, 6H); 6,93 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 9,06-9,29 (bm, 2H).
МС: 278 [M+1].
Аналогично описанной выше методике было получено следующее соединение.
Метиловый эфир (S)-2-метокси-6-пропиламино-5,6,7,8- тетрагидронафтил-1-карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (выход 49,3%).
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,92 (t, 3H); 1,42-2,07 (m, 4H); 2,45-3,02 (m, 7H); 3,72 и 3,77 (2s, 6H); 6,05 (bs, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,96 (d, 1H).
МС: 293 [M+1].
Пример 63
Получение метилового эфира (S)-2-метокси-6-[[6- (фенилацетиламино)-1-оксогексил] пропиламино] -5,6,7,8- тетрагидронафтил-1-карбаминовой кислоты (промежуточный продукт 75)
К смеси, содержащей метиловый эфир (S)-2-метокси-6-пропиламино- 5,6,7,8-тетрагидронафтил-1-карбаминовой кислоты (731 мг; 2,5 ммоля), полученный согласно примеру 62, в CH2Cl2 (10 мл) добавляли триэтиламин (0,7 мл; 5 ммолей), а затем раствор хлорангидрида 6-(фенилацетиламино)капроновой кислоты (736 г; 2,75 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 2 часов, промывали разбавленной HCl, бикарбонатом натрия, водой и сушили над Na2SO4. После упаривания при пониженном давлении получали промежуточный продукт 75 (1,25 г; выход 95,5%) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,82-0,92 (m, 3H); 1,16-1,95 (m, 10H); 2,23-2,33 (m, 2H); 2,72-3,25 (m, 8H); 3,52 и 3,54 (2s, 2H); 3,71 и 3,74, и 3,77, и 3,79 (4s, 6H); 3,88-4,57 (m, 1H); 5,58-5,70 (m, 1H); 6,04-6,19 (m, 1H); 6,66-6,98 (m, 2H); 7,21-7,36 (m, 5H).
МС: 524 [M+1].
Аналогично описанной выше методике было получено следующее соединение.
Метиловый эфир (S)-2-метокси-6-[[6- (фенилацетиламино)-1-оксогексил] пропиламино] -5,6,7,8- тетрагидронафтил-1-карбоновой кислоты (промежуточный продукт 76) в виде вязкого масла (выход 80%).
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,82-0,93 (m, 3H); 1,20-1,66 (m, 8H); 1,82-1,96 (m, 2H); 2,23-2,31 (m, 2H); 2,69-3,25 (m, 8H); 3,53 (s, 2H); 3,76-3,79 (m, 3H); 3,86-3,89 (m, 3H); 3,89-4,63 (m, 1H); 5,44-5,66 (m, 1H); 6,67-6,77 (m, 1H); 6,98-7,09 (m, 1H); 7,19-7,36 (m, 5H).
МС: 509 [M+1].
Пример 64
Получение (S)-N-[[6-(5-амино-6- метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)пропиламино]-6-оксогексил] бензолацетамида (промежуточный продукт 77)
Раствор промежуточного продукта 75 (2,4 г; 4,58 ммоля), полученного согласно примеру 63, в 48%-ной HBr (40 мл) выдерживали при перемешивании в течение ночи. После упаривания остаток растворяли в этилацетате и промывали бикарбонатом натрия. После упаривания органической фазы получали промежуточный продукт 77 (2,1 г; выход 100%) в виде желтого масла.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,83-0,94 (m, 3H); 1,19-2,04 (m, 10H); 2,24-2,32 (m, 2H); 2,44-3,25 (m, 8H); 3,52 и 3,53 (2s, 2H); 3,59-4,65 (m, 6H); 5,67-5,76 (m, 1H); 6,42-6,69 (m, 2H); 7,19-7,35 (m, 5H).
МС: 466 [M+1].
Пример 65
Получение (S)-N-[[2-метокси-6-[6-(фенилацетиламино)-1- оксогексил]пропиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил] метансульфонамида (промежуточный продукт 78)
Промежуточный продукт 78 получали в виде аморфного твердого вещества (выход 94,4%) аналогично методике, описанной в примере 63, используя в качестве исходных веществ промежуточный продукт 77, полученный согласно примеру 64, и метансульфонилхлорид.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,80-0,95 (m, 3H); 1,20-2,37 (m, 12H); 2,70-3,52 (m, 13H); 3,80-4,51 (m, 7H); 5,05-5,70 (m, 1H); 5,97 (d, 1H); 6,69-7,05 (m, 2H); 7,20-7,38 (m, 5H).
МС: 544 [M+1].
Пример 66
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 12, получали следующие соединения.
(S)-N-пропил-N-[[6-(2- фенилэтил)амино] гексил] -5-метил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламин (соединение 79) в виде желтого масла (выход 54%)с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 76.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,86 (t, 3H); 1,24-2,06 (m, 12H); 2,08 (s, 3H); 2,41-2,93 (m, 15H); 3,77 (s, 3H); 6,67 (d, 1H); 690 (d, 1H); 7,14-7,32 (m, 5H).
МС: 437 [M+1].
Трихлорид (S)-2-метокси-N1-метил-N6-[[6-(2- фенилэтил)амино] гексил]-N6-пропил-5,6,7,8-тетрагидронафтил-1,6- диамина (промежуточный продукт 80) в виде белого аморфного твердого вещества (выход 77%)с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 75.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,20-2,27 (m, 12H); 2,65-3,19 (m, 14H); 3,54-3,68 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 6,92 (d, 1H); 7,12-7,29 (m, 6H).
МС: 452 [M+1].
(S)-[2-метокси-6-[[6-(2-фенилэтил)амино]гексил]пропиламино]-5,6,7,8- тетрагидро-1-нафтил]метансульфонамид (промежуточный продукт 81) в виде светло-желтого масла (выход 55%) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 78.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,84 (t, 3H); 1,22-2,02 (m, 12H); 2,94 (s, 3H); 2,39-3,28 (m, 15H); 3,82 (s, 3H); 6,71 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,14-7,31 (m, 5H).
МС: 516 [M+1].
Пример 67
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 13, получали следующие соединения.
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[[6- (2-фенилэтил)амино]гексил]-5-метил-6-гидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 46) в виде аморфного орехово-коричневого твердого вещества (выход 45%) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 79.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,91 (s, 3H); 1,22- 2,19 (m, 12H); 2,44-3,18 (m, 14H); 3,44-3,77 (m, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,13-7,29 (m, 5H).
МС: 423 [M+1].
Тригидробромид (S)-N-пропил-N-[[6-(2-фенилэтил)амино] гексил] -5- метиламино-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 47) в виде оранжевого твердого вещества (выход 65%) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 80.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,82 (t, 3H); 1,24-2,26 (m, 12H); 2,84 (s, 3H); 2,65-3,19 (m, 14H); 3,55-3,68 (m, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,13-7,30 (m, 5H).
МС: 438 [M+1].
Пример 68
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 42, получали следующее соединение.
Дигидробромид (S)-[2-гидрокси-6-[[6-(2-фенилэтил)амино] гексил] пропиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил]амин]метансульфониламида (соединение 48) в виде орехово-коричневого твердого вещества (выход 53%)с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 81.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,19-2,19 (m, 12H); 2,53-3,20 (m, 17H); 3,50-3,66 (m, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,15-7,30 (m, 5H).
МС: 502 [M+1].
Пример 69
Получение (R)-N-пропионил-6-метокси-7-нитро- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина
Раствор 100%-ной азотной кислоты (0,81 мл; 19,3 ммоля) в трифторуксусной кислоте (2 мл) добавляли по каплям при перемешивании и при 0oC к раствору (R)-N-пропионил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (4,5 г; 19,3 ммоля), полученного в соответствии с методом, описанным в заявке на европейский патент 74903, в трифторуксусной кислоте (20 мл). Через 30 минут растворитель выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре. К остатку добавляли воду (30 мл) и метиленхлорид (50 мл), слои разделяли и органический слой промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент петролейный эфир:этилацетат в соотношении, постоянно увеличивающемся от 1: 1 до 1: 4), получая (R)-N-пропионил-6-метокси-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин (2,4 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 1,14 (t, 3H); 1,62-2,15 (m, 2H); 2,19 (q, 2H); 2,48-3,13 (m, 4H); 3,90 (s, 3H); 4,15-4,35 (m, 1H); 5,39-5,56 (bd, 1H); 6,76 (s, 1H); 7,59 (s, 1H).
МС: 279 [M+1].
Пример 70
Получение гидрохлорида (R)-N-пропил-6-метокси-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина
Комплекс боран-диметилсульфид (1,6 г, 20,0 ммолей) медленно добавляли при перемешивании и при комнатной температуре к раствору (R)-N-пропионил-6-метокси-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (2,2 г; 7,9 ммоля), полученного согласно примеру 69, в ТГФ (30 мл). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 5oC добавляли раствор концентрированной соляной кислоты (0,8 мл) в метаноле (8 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем концентрировали при атмосферном давлении. Добавляли метанол (20 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, вновь добавляли метанол (20 мл) и растворитель выпаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате. После фильтрации твердого продукта и сушки под вакуумом при 50oC получали гидрохлорид (R)-N-пропил-6-метокси-7- нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (2,3 г) в виде бежевого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,83 (t, 3H); 1,46-2,24 (m, 4H); 2,62-3,18 (m, 6H); 3,33-3,53 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 6,92 (s, 1H); 7,67 (s, 1H).
МС: 265 [M+1].
Пример 71
Получение 4-(2-карбоксиэтил)фенилтиомочевины
Тиоцианат калия (257 г; 2,64 моля) добавляли при перемешивании и при 50oC к раствору 4-аминофенилуксусной кислоты (200 г; 1,32 моля) в воде (1000 мл) и концентрированной HCl (130 г; 1,32 моля). Реакционную смесь выдерживали при 100oC в течение 16 часов, затем охлаждали до 0oC и фильтровали. К твердому веществу добавляли абсолютный этанол (600 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до 0oC, фильтрации и сушки твердого вещества под вакуумом при 60oC получали 4-(2-карбоксиэтил)фенилтиомочевину (173 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 3,52 (s. 2H); 7,16-7,35 (m, 4H); 7,20-7,70 (bs, 2H); 9,64 (s, 1H); 12,30 (bs, 1H).
МС: 211 [M+1].
Пример 72
Получение 2-хлор-6-(2-карбоксиэтил)-1,3-бензтиазола
К суспензии 4-(2-карбоксиэтил)фенилтиомочевины (172 г; 0,82 моля), полученной согласно примеру 71, в хлороформе (1,7 л) медленно добавляли при перемешивании и при 0oC бром (261 г; 1,64 моля). Через 30 минут реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, затем охлаждали до 0oC и фильтровали. Твердое вещество промывали ацетоном и растворяли в воде (2,5 мл), а затем при перемешивании и при комнатной температуре добавляли 10,8 н. водный раствор NaOH (67 мл). Через 1 час твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. После сушки под вакуумом при 60oC получали 2-амино-6-(2-карбоксиэтил)- 1,3-бензтиазол (129 г).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 3,55 (s, 2H); 7,08 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,41 (bs, 2H); 7,52 (d, 1H); 12,11-12,45 (bs, 1H).
МС: 209 [M+1].
Раствор нитрита натрия (104 г; 1,5 моля) в воде (155 мл) добавляли по каплям в течение 2 часов при перемешивании и при 0oC к раствору 2-амино-6-(2-карбоксиэтил)-1,3-бензтиазол (104 г; 0,5 моля) в 85%-ной фосфорной кислоте (1145 мл). Через 1 час смесь в течение 1 часа при перемешивании и при 0oC добавляли к раствору CuSO4•5H2O (500 г; 2,0 моля) и хлорида натрия (584 г; 10,0 молей) в воде (2 л). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи и после фильтрации твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме при 60oC, получая 2-хлор-6-(2-карбоксиэтил)-1,3-бензтиазола (104 г).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 3,73 (s, 2H); 7,44 (dd, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 12,42 (bs, 1H).
МС: 228 [M+1].
Пример 73
Получение 2-метокси-6-(2-карбоксиэтил)-1,3- бензтиазола (промежуточный продукт 82)
Металлический натрий (17,8 г) добавляли порциями при перемешивании к метанолу (800 мл). После полного растворения добавляли 2-хлор-6-(2-карбоксиэтил)-1,3-бензтиазол (80 г; 0,35 моля), полученный согласно примеру 72, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли воду (640 мл), метанол (160 мл) и при перемешивании и при комнатной температуре концентрированную HCl (44 мл). После охлаждения до 0oC и фильтрации твердое вещество сушили в вакууме при 60oC, получая промежуточный продукт 82 (71 г) в виде бежевого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 3,64 (s, 2H); 4,13 (s, 3H); 7,28 (dd, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 12,37 (s, 1H).
МС: 224 [M+1].
Пример 74
Получение 6-(2-метокси-1,3-бензтиазол-6-ил)ацетиламинокапроновой кислоты (промежуточный продукт 83)
К раствору промежуточного продукта 82 (2,0 г; 9,0 ммолей), полученного согласно примеру 73, и N-гидроксисукцинимида (1,0 г; 9,0 ммолей) в диоксане (15 мл) при перемешивании и при комнатной температуре добавляли N,N'-дициклогексилкарбодиимид (1,85 г; 9,0 ммолей). Через 1 час добавляли этиловый эфир (15 мл) и реакционную смесь фильтровали. Раствор упаривали досуха и образовавшийся остаток растворяли в диоксане (10 мл) и ДМФ (5 мл). Образовавшийся раствор при перемешивании и при комнатной температуре добавляли к раствору 6-аминокапроновой кислоты (1,2 г; 9,0 ммолей) и дициклогексиламина (1,6 г; 9,0 ммолей) в воде (6 мл) и этаноле (6 мл). Через 1 час растворители выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду (20 мл) и при перемешивании раствор бисульфата калия (1,3 г; 9,6 ммолей) в воде (6 мл). Через 30 минут осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом при 60oC, получая промежуточный продукт 83 (2,8 г) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 1,12-1,56 (m, 6H); 2,16 (t, 2H); 2,94-3,08 (m, 2H); 3,44 (s, 2H); 4,13 (s, 3H); 7,26 (dd, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 8,03 (t, 1H).
МС: 337 [M+1].
Пример 75
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[6-[2- (3-метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] -5,6-диметокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 84)
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 36, получали промежуточный продукт 84.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,82 (t, 3H); 1,16-2,22 (m, 12H); 2,45-3,26 (m, 14H); 3,08 (s, 3H); 3,49-3,68 (m, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 6,81 (s, 2H); 7,42-7,58 (m, 2H); 7,64-7,75 (m, 2H).
МС: 531 [M+1].
Пример 76
Получение дигидробромида (S)-N-пропил-N-[6-[2- (3-метилсульфонил-фенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 49)
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 40, и используя в качестве исходного вещества промежуточный продукт 84, полученный согласно примеру 75, получали соединение 49.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,20-2,18 (m, (12H); 2,38-3,23 (m, 14H); 3,09 (s, 3H); 3,42-3,59 (m, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 7,44-7,73 (m, 4H).
МС: 503 [M+1].
Пример 77
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 16, получали следующие соединения.
(S)-N-пропил-N-(5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)- 6-карбоксигексанамид (промежуточный продукт 85)
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,87 и 0,91 (2t, 3H); 1,27-2,08 (m, 10H); 2,26-2,41 (m, 4H); 2,59-3,30 (m, 6H); 3,77 и 3,79 и 3,81 и 3,82 (4s, 6H); 3,85-4,04 и 4,46-4,68 (2m, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,79 (d, 1H).
МС: 392 [M+1].
(S)-N-пропил-N-(5,6-диметокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил)-4-карбоксибутанамид (промежуточный продукт 86)
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,86 и 0,91 (2t, 3H); 1,49-2,08 (m, 6H); 2,37-2,53 (m, 4H); 2,57-3,29 (m, 6H); 3,77 и 3,79 и 3,81 и 3,82 (4s, 6H); 3,85-4,05 и 4,45-4,65 (2m, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,79 (d, 1H).
МС: 364 [M+1].
Пример 78
Получение дигидрохлорида (S)-N-пропил-N-[(7- амино)гептил]-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (промежуточный продукт 87)
К раствору промежуточного продукта 85 (2,6 г; 6,6 ммоля), полученного согласно примеру 77, в метиленхлориде (40 мл) при перемешивании и при комнатной температуре добавляли тионилхлорид (0,87 г; 7,3 ммоля). Через 2 часа реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в метиленхлориде (40 мл) и образовавшийся раствор добавляли по каплям при перемешивании и при 0oC к раствору аммиака в 0,65 М ТГФ (40 мл). Через 1 час растворители выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду и этилацетат и разделяли фазы. Органический слой промывали раствором бикарбоната калия, а затем водой и сушили над Na2SO4. После выпаривания растворителя образовавшийся остаток растворяли в ТГФ (80 мл). К раствору медленно добавляли при перемешивании и при комнатной температуре комплекс боран-диметилсульфид (3,8 г; 49,2 ммоля). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 5oC добавляли раствор концентрированной HCl (6 мл) в метаноле (30 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (30 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли метанол (30 мл) и растворитель вновь выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH: 50%-ная HCOOH = 85:15:2) и образовавшийся продукт растворяли в абсолютном этаноле (20 мл). Добавляли раствор HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) до получения выраженно кислого значения pH и растворители выпаривали при пониженном давлении, получая промежуточный продукт 87 (1,8 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,12-2,24 (m, 14H); 2,46-3,25 (m, 10H); 3,47-3,67 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 6,82 (s, 2H).
МС: 363 [M+1].
Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[(5- амино)пентил]-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 88) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 86.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,83 (t, 3H); 1,21-2,25 (m, 10H); 2,47-3,26 (m, 10H); 3,47-3,67 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 6,83 (s, 2H).
МС: 335 [М+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[(6- метиламино)гексил] -5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 89) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 29 и с использованием метиламина вместо аммиака.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,16-2,22 (m, 12H); 2,52 (s, 3H); 2,45-3,23 (m, 10H); 3,46-3,66 (m, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 6,81 (s, 2H).
МС: 363 [M+1].
Пример 79
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 23, получали следующие соединения.
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[7-[2-(2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6-ил) этиламино]гептил]-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 90) с использованием в качестве исходных веществ промежуточного продукта 87, полученного согласно примеру 78, и промежуточного продукта 82, полученного согласно примеру 73.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,09-2,21 (m, 14H); 2,42-3,21 (m, 14H); 3,43-3,64 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 6,76 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,09 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H).
МС (термоспрей): 540 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[5-[2-(2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6-ил) этиламино]пентил]-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 91) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 88, полученного согласно примеру 78.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,17-2,22 (m, 10H); 2,43-3,21 (m, 14H); 3,45-3,64 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 6,75 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,27 (d, 1H).
МС (термоспрей): 512 [M+1].
Дигидрохлорид (S)-N-метил-N-[2-(2-оксо-3H-1.3- бензтиазол-6-ил)этил]-N'-пропил-N'-(5,6-диметокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил)-1,6-гександиамина (промежуточный продукт 92) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 89, полученного согласно примеру 78.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,79 (t, 3H); 1,09-2,16 (m, 12H); 2,29-3,63 (m, 15H); 2,72 (s, 3H); 3,48 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 6,55-6,70 (m, 2H); 6,82 (dd, 1H); 6,99 (d, 1H); 7,12 (d, 1H).
МС (термоспрей): 540 [M+1].
Пример 80
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 40, получали следующие соединения.
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[7-[2-(2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино] гептил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 50) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 90, полученного согласно примеру 79.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,79 (t, 3H); 1,13-2,15 (m, 14H); 2,34-3,15 (m, 14H); 3,39-3,54 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,07 (dd, 1H); 7,24 (d, 1H).
МС: 512 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-пропил-N-[5-[2-(2-оксо-3H-1,3- бензтиазол-6-ил)этиламино] пентил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 51) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 91, полученного согласно примеру 79.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,79 (t, 3H); 1,20-2,11 (m, 10H); 2,26-3,18 (m, 14H); 3,33-3,48 (m, 1H); 6,35-6,52 (m, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H).
МС (термоспрей): 484 [M+1].
Дигидробромид (S)-N-метил-N-[2-(2-оксо-3H-1,3- бензтиазол-6-ил)этил]-N'-пропил-N'-(5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил)-1,6-гександиамина (соединение 52) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 92, полученного согласно примеру 79.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,16-2,16 (m, 12H); 2,74 (s, 3H); 2,33-3,36 (m, 14H); 3,41-3,55 (m, 1H); 6,42-6,59 (m, 2H); 6,99 (d, 1H); 7,09 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H).
МС: 512 [M+1].
Пример 81
Получение гидрохлорида (S)-N-пропил-N-(5- метоксикарбонил)пентил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (промежуточный продукт 93)
Раствор монометилового эфира хлорангидрида гександиовой кислоты (2,4 г; 13,3 ммоля) в CH2Cl2 (5 мл) при перемешивании и при комнатной температуре добавляли к раствору гидробромида (S)-N-пропил-5,6-диметокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (4,0 г; 12,1 ммоля) и триэтиламина (3,0 г; 30,0 ммолей) в CH2Cl2 (40 мл). Через 2 часа добавляли воду (50 мл) и разделяли фазы. Органическую фазу промывали 0,2 н. водным раствором HCl, а затем водой, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (30 мл). К раствору медленно добавляли при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре комплекс боран-диметилсульфид (1,7 г; 21,7 ммоля). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до 5oC добавляли раствор 37%-ной HCl (1,5 мл) в метаноле (12 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (30 мл) и растворитель отгоняли при пониженном давлении, вновь добавляли метанол (30 мл) и растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH:50%-ная HCOOH = 90:10:1). Образовавшийся твердый продукт растворяли в абсолютном этаноле и добавляли раствор HCl в этиловом эфире (15% мас. /об. ) до получения выраженно кислого значения pH. Путем выпаривания растворителей при пониженном давлении получали промежуточный продукт 93 (2,7 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,91 (t, 3H); 1,20-2,39 (m, 10H); 2,31 (t, 2H); 2,52-3,27 (m, 8H); 3,44-3,65 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 6,83 (d, 1H); 6,88 (d, 1H); 10,28 (bs, 1H).
МС: 378 [M+1].
Пример 82
Получение гидрохлорида (S)-N-пропил-N-(5-карбокси)пентил-5,6- диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 94)
Раствор NaOH (1,1 г; 2,75 ммоля) в воде (3 мл) добавляли по каплям при перемешивании и при комнатной температуре к раствору промежуточного продукта 93 (2,6 г; 6,3 ммоля), полученного согласно примеру 81, в метаноле (13 мл). Через 2 часа реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в воде и раствор подкисляли концентрированной HCl до pH 1, а затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая промежуточный продукт 94 (1,8 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСO-d6): δ (част./млн): 0,92 (t, 3H); 1,19-2,39 (m, 10H); 2,22 (t, 2H); 2,51-3,65 (m, 9H); 3,68 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 6,84 (d, 1H); 6,89 (d, 1H); 10,12 (bs, 1H); 12,03 (bs, 1H).
МС: 364 [M+1].
Пример 83
Получение (S)-N-пропил-N- [6-оксо-[6-[2-(2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил] ] -5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 95)
1,1'-карбонилдиимидазол (0,73 г; 4,5 ммоля) добавляли при перемешивании и при комнатной температуре к раствору промежуточного продукта 94 (1,8 г; 4,5 ммоля), полученного согласно примеру 82, и триэтиламина (0,46 г; 4,5 ммоля) в ТГФ (10 мл) и ДМФ (8 мл). Через 1 час добавляли раствор промежуточного продукта 21 (1,2 г; 4,5 ммоля), полученного согласно примеру 8, и триэтиламина (0,46 г; 4,5 ммоля) в ДМФ (20 мл). После выдержки в течение ночи смесь сливали на воду и этилацетат. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:аммиак = 90:10:0,5), получая промежуточный продукт 95 (1,1 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,87 (t, 3H); 1,17-2,20 (m, 10H); 2,13 (t, 2H); 2,38-3,14 (m, 11H); 3,40-3,56 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 5,52 (bt, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,04 (dd, 1H); 7,19 (d, 1H).
МС: 540 [M+1].
Пример 84
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 42, получали следующее соединение.
Гидробромид (S)-N-пропил-N-[6-оксо-[6-[2-(2-оксо- 3H-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил] ] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 53) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 95, полученного согласно примеру 83.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 0,87-2,10 (m, 10H); 1,99 (t, 2H); 2,32-3,12 (m, 10H); 3,26-3,48 (m, 3H); 6,44 (d, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,91-7,12 (m, 3H).
МС: 512 [M+1].
Пример 85
Аналогично описанной в примере 1 методике было получено следующее соединение.
[6-(4-метилсульфонилфенил)ацетиламино] капроновая кислота (промежуточный продукт 96) с использованием в качестве исходного вещества (4-метилсульфонилфенил)уксусной кислоты, полученной согласно J. Chem. Soc., 1501-6 (1948).
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 1,18-1,56 (m, 6H); 2,17 (t, 2H); 2,97-3,08 (m, 2H); 3,18 (s, 3H); 3,52 (s, 2H); 7,70-7,85 (m, 4H); 8,14 (t, 1H); 12,00 (bs, 1H).
МС: 328 [M+1].
Пример 86
Получение гидрохлорида (R)-N-пропил-6,7-диметокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина
К раствору (R)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (2,0 г; 9,6 ммоля), полученного согласно J. Org. Chem., 50, 3619-22 (1985), и триэтиламина (1,1 г; 10,8 ммолей) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли при перемешивании и при комнатной температуре пропионилхлорид (1,0 г; 10,8 ммоля). Через 1 час смесь сливали на воду, подкисленную HCl. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (75 мл) в атмосфере азота. К раствору медленно добавляли при перемешивании и при комнатной температуре комплекс боран-диметилсульфид (2,9 г; 37,0 ммолей). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до 5oC добавляли раствор концентрированной HCl (1,7 мл) в метаноле (14 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, а затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (30 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли метанол (30 мл) и растворитель вновь выпаривали досуха, получая гидрохлорид (R)-N-пропил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (2,6 г) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,94 (t, 3H); 1,57-2,31 (m, 4H); 2,59-3,17 (m, 6H); 3,23-3,46 (m, 1H); 3,69 (s, 6H); 6,66 (s, 2H); 8,93-9,26 (bs, 2H).
МС: 250 [M+1].
Пример 87
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 18, но используя в качестве исходных веществ гидрохлорид (R)-N-пропил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина, полученный согласно примеру 86, и промежуточный продукт 96, полученный согласно примеру 85, получали следующее соединение:
(R)-N-пропил-N-[6-[2-(4-метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] - 5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин (промежуточный продукт 97)
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,87 (t, 3H); 1,20-2,04 (m, 13H); 2,38-2,99 (m, 15H); 3,01 (s, 3H); 3,80 (s, 6H); 6,54 (s, 2H); 7,33-7,88 (m, 4H).
МС: 531 [М+1].
Пример 88
Работая по методике, аналогичной описанной в примере 40, но используя в качестве исходного вещества промежуточный продукт 97, полученный согласно примеру 87, получали следующее соединение:
дигидробромид (R)-N-пропил-N-[6-[2-(4-метилсульфонилфенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 54).
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,23-2,10 (m, 12H); 3,09 (s, 3H); 2,58-3,24 (m, 14H); 3,47-3,62 (m, 1H); 6,52 (s, 2H); 7,40-7,79 (m, 4H).
МС: 503 [М+1].
Пример 89
Получение (R)-N-пропил-N-[6-[(4- метилсульфонилфенил)ацетиламино] -1-оксогексил]-6-метокси-7- нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 98)
К суспензии промежуточного продукта 96 (0,84 г; 2,56 ммоля), полученного согласно примеру 85, в метиленхлориде (10 мл) добавляли при перемешивании и при комнатной температуре ДМФ (10 мкл) и тионилхлорид (0,45 г; 3,8 ммоля). Через 1,5 ч растворитель и избыток тионилхлорида выпаривали при пониженном давлении с получением масла, которое растворяли в метиленхлориде (4 мл). Раствор добавляли по каплям при перемешивании и при комнатной температуре к суспензии гидрохлорида (R)-N-пропил-6-метокси-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (0,7 г; 2,3 ммоля), полученного согласно примеру 70, и триэтиламина (0,7 г; 7,0 ммолей) в CH2Cl2 (10 мл). Через 2 часа добавляли воду (10 мл), фазы разделяли и органическую фазу промывали водой, подкисленной HCl, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH = 98: 2), получая промежуточный продукт 98 (0,93 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,82-0,97 (2t, 3H); 1,21-1,72 (m, 8H); 1,83-2,10 (m, 2H); 2,28-2,39 (m, 2H); 2,71-3,33 (m, 8H); 3,02 (s, 3H); 3,60 (s, 2H); 3,90 и 3,91 (2s, 3H); 3,89-4,09 и 4,37-4,58 (2m, 1H); 6,06-6,29 (2t, 1H); 6,76 и 6,78 (2s, 1H); 7,42-7,91 (m, 4H); 7,59 и 7,62 (2s, 1H).
МС: 574 [M+1].
Пример 90
Получение дигидрохлорида (R)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонил-фенил)этиламино] гексил]-6-метокси-7- метилсульфониламино-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 99)
Раствор промежуточного продукта 98 (0,7 г; 1,2 ммоля), полученного согласно примеру 89, в абсолютном этаноле (50 мл) гидрировали в аппарате Парра (3,4 атм) в течение 7 часов в присутствии Pd на угле (50% в воде) (0,3 г). После отфильтровывания катализатора и выпаривания растворителя при пониженном давлении образовавшийся остаток растворяли в CH2Cl2 (6 мл). К раствору добавляли триэтиламин (0,13 г; 1,3 ммоля) и по каплям при перемешивании и при комнатной температуре метансульфонилхлорид (0,15 г; 1,3 ммоля). После выдержки в течение 4 часов при комнатной температуре добавляли воду (10 мл), фазы разделяли и органическую фазу промывали 10%-ным раствором HCl, а затем раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота. К раствору медленно добавляли при перемешивании и при комнатной температуре комплекс боран-диметилсульфид (0,48 г; 6,1 ммоля). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 5oC добавляли раствор концентрированной HCl (0,25 мл) в метаноле (2,5 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (10 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли метанол (10 мл) и растворитель вновь выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH: 50%-ная HCOOH = 90:10:1). Образовавшийся продукт растворяли в абсолютном этаноле (20 мл). Добавляли раствор HCl в этиловом эфире (15% мас. /об. ) до получения выраженно кислого значения pH и растворители выпаривали при пониженном давлении, получая промежуточный продукт 99 (0,34 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,13-2,19 (m, 12H); 2,61-3,27 (m, 14H); 2,90 (s, 3H); 3,09 (s, 3H); 3,50-3,71 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 6,76 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,39-7,82 (m, 4H).
МС: 594 [M+1].
Пример 91
Получение дигидрохлорида (R)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] -6-гидрокси-7- метилсульфониламино-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 55)
К раствору промежуточного продукта 99 (0,27 г; 0,4 ммоля), полученного согласно примеру 90, в воде (1 мл) добавляли метиленхлорид (2 мл) и до получения щелочного значения pH водный раствор K2CO3. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Образовавшийся остаток растворяли в CHCl3 (5 мл) и к раствору при перемешивании и при -30oC добавляли 1 М раствор BCl3 в CH2Cl2 (2,3 мл; 2,3 ммоля). По завершении добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После выдержки при комнатной температуре в течение 15 часов добавляли метанол (10 мл) и растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH:50%-ная HCOOH = 85:15:1), получая продукт, который растворяли в абсолютном этаноле (5 мл). Добавляли раствор HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) до получения выраженно кислого значения pH и растворители выпаривали при пониженном давлении, получая соединение 55 (0,22 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,19-2,13 (m, 12H); 2,92 (s, 3H); 3,09 (s, 3H); 2,57-3,24 (m, 14H); 3,51-3,68 (m, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,40-7,79 (m, 4H).
МС: 580 [M+1].
Пример 92
Получение дигидрохлорида (R)-N-пропил-N-[6-(2- фенилэтиламино)гексил]-6-гидрокси-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (промежуточный продукт 100)
К раствору 6-(фенилацетиламино)капроновой кислоты (1,1 г; 4,4 ммоля) в CH2Cl2 (12 мл) добавляли при перемешивании и при комнатной температуре ДМФ (20 мкл) и тионилхлорид (0,57 г; 4,8 ммоля). Через 1 час растворитель и избыток тионилхлорида выпаривали при пониженном давлении с получением масла, которое растворяли в CH2Cl2 (5 мл). Раствор добавляли по каплям при перемешивании и при комнатной температуре к суспензии гидрохлорида (R)-N-пропил-6- метокси-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (1,2 г; 4,0 ммоля), полученного согласно примеру 70, и триэтиламина (1,0 г; 10,0 ммолей) в метиленхлориде (15 мл). Через 3 часа добавляли воду (15 мл), фазы разделяли и органическую фазу промывали водой, подкисленной HCl, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота. К раствору медленно добавляли при перемешивании и при комнатной температуре комплекс боран-диметилсульфид (1,9 г; 24,0 ммоля). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 5oC добавляли раствор концентрированной HCl (1 мл) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (30 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли метанол (30 мл) и растворитель вновь выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH: 50%-ная HCOOH = 90:10:1) с получением продукта, который растворяли в абсолютном этаноле (20 мл). Добавляли раствор HCl в этиловом эфире (15% мас. /об. ) до получения выраженно кислого значения pH и растворители выпаривали при пониженном давлении, получая промежуточный продукт 100 (1,8 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,82 (t, 3H); 1,11-2,21 (m, 12H); 2,67-3,21 (m, 14H); 3,52-3,72 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 6,90 (s, 1H); 7,09-7,29 (m, 5H); 7,62 (s, 1H).
МС (термоспрей): 467 [M+1].
Пример 93
Получение (R)-N-пропил-N-[6-(2- метокси-1,3-бензтиазол-6-ил)ацетил-амино-1-оксогексил] -6-метокси- 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 101)
К раствору промежуточного продукта 83 (2,5 г; 7,4 ммоля), полученного согласно примеру 74, и триэтиламина (0,75 г; 7,4 ммоля) в ТГФ (44 мл) добавляли при перемешивании и при -10oC изобутилхлорформиат (1,0 г, 7,4 ммоля). Через 15 минут также при - 10oC добавляли триэтиламин (0,69 г; 6,8 ммоля) и гидрохлорид (R)-N-пропил-6-метокси-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (2,0 г; 6,7 ммоля), полученного согласно примеру 70. Через 1 ч реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 15 часов при комнатной температуре добавляли этилацетат (150 мл) и воду (50 мл), фазы разделяли и органическую фазу промывали 1%-ным раствором HCl, раствором NaHCO3 и затем насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH = 97:3), получая промежуточный продукт 101 (3,3 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3): δ (част./млн): 0,82-0,97 (2t, 3H); 1,19-1,71 (m, 8H); 1,83-2,06 (m, 2H); 2,23-2,36 (m, 2H); 2,71-3,29 (m, 8H); 3,58 (s, 2H); 3,89 и 3,91 (2s, 3H); 3,90-4,08 и 4,39-4,59 (2m, 1H); 4,18 (s, 3H); 5,57-5,75 (bs, 1H); 6,75 и 6,78 (2s, 1H); 7,21 и 7,24 (2s, 1H); 7,52-7,65 (m, 3H).
МС: 583 [M+1].
Пример 94
Получение дигидрохлорида (R)-N-пропил-N-[6-[2-(2- оксо-3H-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил] -6-метокси-7-нитро- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (промежуточный продукт 102)
К раствору промежуточного продукта 101 (3,2 г; 5,5 ммоля), полученного согласно примеру 93, в диоксане (40 мл) при перемешивании и при комнатной температуре добавляли концентрированную HCl (1 мл). Через 4 часа растворители выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду и метиленхлорид. Фазы разделяли и органическую фазу промывали раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в ТГФ (30 мл) в атмосфере азота. К раствору медленно добавляли при перемешивании и при комнатной температуре комплекс боран-диметилсульфид (2,6 г; 33,2 ммоля). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 5oC добавляли раствор концентрированной HCl (1,4 мл) в метаноле (14 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (30 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли метанол (30 мл) и растворитель вновь выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:50%-ная HCOOH = 85:15:1) с получением продукта, который растворяли в абсолютном этаноле (20 мл). Добавляли раствор HCl в этиловом эфире (15% мас./об.) до получения выраженно кислого значения pH и растворители выпаривали при пониженном давлении, получая промежуточный продукт 102 (2,2 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O; 60oC): δ (част./млн): 1,21 (t, 3H); 1,49-2,61 (m, 12H); 2,91-3,62 (m, 14H); 3,84-4,08 (m, 1H); 4,10 (s, 3H); 7,21 (s, 1H); 7,30-7,60 (m, 3H); 7,90 (s, 1H).
МС: 541 [M+1].
Пример 95
Получение дигидрохлорида (R)-N-пропил-N-[6-(2- фенилэтиламино)гексил]-6-гидрокси-7-амино-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (промежуточный продукт 103)
К раствору промежуточного продукта 100 (1,8 г; 3,3 ммоля), полученного согласно примеру 92, в CHCl3 (20 мл) добавляли при перемешивании и при -50oC 1 М раствор BCl3 в CH2Cl2 (16,5 мл; 16,5 ммоля). По завершении добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, а затем выдерживали при 50oC в течение 5 часов. После дополнительной выдержки при комнатной температуре в течение 15 часов добавляли метанол (20 мл) и растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле и растворитель вновь выпаривали при пониженном давлении, добавляли этанол (20 мл) и образовавшийся раствор гидрировали в аппарате Парра (3,4 атм) в течение 1 часа в присутствии Pd на угле (50% в воде) (0,7 г). После отфильтровывания катализатора и выпаривания растворителя при пониженном давлении получали промежуточный продукт 103 (1,6 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; CDCl3; свободное основание): δ (част./млн): 0,85 (t, 3H); 1,16-2,00 (m, 13H); 2,38-2,99 (m, 15H); 3,40-3,73 (bs, 3H); 6,73 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 7,12-7,32 (m, 5H).
МС: 424 [M+1].
Аналогично описанной выше методике было получено следующее соединение.
Дигидрохлорид (R)-N-пропил-N-[6-[2-(2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6- ил)этиламино] гексил] -6-гидрокси-7-амино-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (промежуточный продукт 104) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 102.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,80 (t, 3H); 1,18-2,10 (m, 12H); 2,57-3,19 (m, 14H); 3,44-3,59 (m, 1H); 6,47 (s, 3H); 6,53 (s, 1H); 7,00-7,28 (m, 3H).
МС: 497 [M+1].
Пример 96
Получение моногидрохлорида моноформиата (R)-N-пропил-N-[6-(2- фенилэтиламино)гексил] -6-гидрокси-7-формиламино-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламина (соединение 56)
Раствор промежуточного продукта 103 (0,9 г; 1,8 ммоля), полученного согласно примеру 95, и уксусного ангидрида (0,28 г; 2,7 ммоля) в муравьиной кислоте (5,5 мл) выдерживали при перемешивании и при 0oC в течение 30 минут, а затем выдерживали при 50oC в течение 1 часа. После дополнительной выдержки при комнатной температуре в течение 15 часов добавляли уксусный ангидрид (0,07 г; 0,7 ммоля) и реакционную смесь вновь выдерживали при 50oC в течение 4 часов. Добавляли этиловый эфир (20 мл) и растворители выпаривали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2:CH3OH:50%-ная HCOOH = 85:15:1), получая соединение 56 (0,4 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,90 (t, 3H); 1,28-2,25 (m, 12H); 2,56-3,50 (m, 15H); 6,61 (s, 1H); 7,19-7,37 (m, 5H); 7,83 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 9,51 (d, 1H).
МС: 452 [M+1].
Аналогично описанной выше методике было получено следующее соединение.
Диформиат (R)-N-пропил-N-[6-[2-(2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6-ил) этиламино] гексил] -6-гидрокси-7-формиламино-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 57) с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 104.
1H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d6): δ (част./млн): 0,90 (t, 3H); 1,29-2,24 (m, 12H); 2,62-3,60 (m, 15H); 6,60 (s, 1H); 7,05 - 7,47 (m, 3H); 7,88 (s, 1H); 8,14 (s, 2H); 8,22 (d, 1H); 9,51 (d, 1H).
МС: 525 [M+1].
Пример 97
Получение тригидрохлорида (R)-N-пропил-N-[6-(2- фенилэтиламино)гексил] -6-гидрокси-7-метиламино-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 58)
Комплекс боран-диметилсульфид (0,11 г; 1,5 ммоля) медленно добавляли при перемешивании и при комнатной температуре в атмосфере азота к суспензии соединения 56 (0,2 г; 0,38 ммоля), полученного согласно примеру 96, в ТГФ (5 мл). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения до 5oC добавляли раствор концентрированной HCl (60 мкл) в метаноле (0,6 мл). Реакционную смесь вновь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем концентрировали путем отгонки растворителей при атмосферном давлении и высушивали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли метанол (5 мл) и растворитель вновь выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии (элюент CH2Cl2: CH3OH: 50%-ная HCOOH = 85:15:1) с получением продукта, который растворяли в абсолютном этаноле (5 мл). Добавляли раствор HCl в этиловом эфире (15% мас. /об. ) до получения выраженно кислого значения pH и растворители выпаривали при пониженном давлении, получая соединение 58 (0,13 г) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (200 МГц; D2O): δ (част./млн): 0,81 (t, 3H); 1,19-2,14 (m, 12H); 2,86 (s, 3H); 2,70-3,19 (m, 14H); 3,43-3,69 (m, 1H); 6,70 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,12-7,30 (m, 5H).
МС: 438 [M+1].
Пример 98
Оценка сродства по отношению к D1- и D2-рецепторам
Связывание с рецептором
Выделяли мозг у самцов крыс Sprague-Dawley (массой 200-250 г) и мембраны полосатой ткани подготавливали в соответствии с методом, описанным у Billard и др. , в Life Sciences, 35, 1885, (1984). Ткань гомогенизировали в 50 мМ Трис/HCl-буфере с pH 7,4 (1:100 масса/объем). Гомогенат центрифугировали и дебрис ресуспендировали, повторно центрифугировали и ресуспендировали вновь в 50 мМ Трис/HCl-буфере с pH 7,4, содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2 и 1 мМ MgCl2.
Сродство по отношению к D1-рецептору и D2-рецептору оценивали с использованием в качестве меченых лигандов [3H]-SCH23390 [гидрохлорид R(+)-8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-5-фенил-1H-3- бензазепин-7-ола] и [3H]-домперидона (The Merck Index, изд. XI, N 3412, стр. 537) соответственно.
В качестве контрольных соединений применяли дофамин, дофексамин и дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2- метоксифенокси)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (сравн. А), описанный в примере 6 международной заявки WO 93/19036.
Условия стандартной инкубации (объем 1000 мкл) для опыта, в котором использовали [3H]-SCH23390, были следующими: 50 мМ Трис/HCl-буфер (pH 7,4), 0,2 нМ [3H] -SCH23390, препарат мембраны, содержащий 130-140 мкг протеинов/мл.
Смесь инкубировали с различными концентрациями исследуемых соединений при 37oC в течение 20 минут, фильтровали в вакууме через фильтры типа Whatman GF/C и затем промывали 4 раза 5 мл охлажденного на льду 50 мМ Трис/HCl-буфера (pH 7,4).
Для изучения сродства по отношению к D2-рецептору [3H]-домперидон (0,3 нМ) инкубировали в объеме 1000 мкл, содержащем буфер и препарат мембраны, как описано выше. Кроме того, добавляли бычий сывороточный альбумин (БСА) (0,01%).
Для каждой концентрации испытываемых соединений смесь инкубировали при 37oC в течение 30 минут.
Полученные результаты, выраженные в виде K1 (нМ), для соединений 1-10, 13, 15-16, 24-25 и 34, сравн. А, дофамина и дофексамина представлены ниже в таблице 1.
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, проявляют высокое сродство к обоим подтипам рецептора, обладая существенно большим сродством по отношению как к D1-, так и к D2-рецептору, чем дофамин и дофексамин, и по крайней мере таким же сродством, которое сопоставимо с таковым для сравн. А.
Пример 99
Дофаминергические функциональные исследования на выделенных тканях
Оценка D1-подобной активности в опыте с использованием селезеночной артерии кролика (САК)
Артериальные кольца готовили в соответствии с методом Semeraro и др., Naunyn. Schmied. Arch. Pharmacol., 1990, 342, 539. Артериальные препараты сокращали с помощью U46619 (9,11-дидезокси- 11α,9α -эпоксиметанопростагландин F2α ) в субмаксимальной концентрации 0,1 мкМ.
Исследуемые соединения вводили кумулятивным образом.
В качестве контрольного вещества использовали сравн. А.
В таблице 2 приведены данные об агонистической активности, которую оценивали по максимальному эффекту и выражали в виде отношения эффективностей (EC50 сравн. А/EC50 исследуемого соединения).
Оценка D2-подобной активности в тесте с использованием ушной артерии кролика (УАК)
Артериальные кольца готовили в соответствии с методом, описанном у Steinsland и др., Science, 1978, 443, 199, модифицированным следующим образом. Самцов ново-зеландских кроликов массой 2,5-3 кг умерщвляли путем внутривенной инъекции избыточной дозы пентобарбитала натрия и обескровливали. Отрезали оба уха и центральную ушную артерию рассекали на кольца длиной 3 мм. Эти препараты погружали в ванну для органов объемом 25 мл, содержащую раствор Кребса (мМ/л): NaCl 118, KCl 4,7, CaCl2 2,5, MgSO4 1,2, NaHCO3 25, KH2PO4 1,2, глюкоза 11,1, уравновешенный 95% O2/5% CO2, и выдерживали при температуре 35±1oC. Раствор Кребса насыщали ЭДТК (10 мкм) с целью предотвратить окисление катехоламина и дезипрамином (0,1 мкм) и кортикостероном (30 мкм) с целью блокировать нейронное и экстранейронное поглощение катехоламина. Препараты стимулировали электрическим током (10 Гц, 1 мс, 40-80 мА, продолжительность 500 мс) с 5-минутными интервалами.
Исследуемые соединения вводили кумулятивным образом.
В качестве контрольного вещества использовали сравн. А.
В таблице 2 приведены данные об агонистической активности, которую оценивали по максимальному эффекту и выражали в виде отношения эффективностей (EC50 сравн. А/EC50 исследуемого соединения).
Приведенные данные свидетельствуют о том, что соединения формулы I, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают очень высокой дофаминергической активностью, которая для некоторых соединений превышает таковую для сравн. А приблизительно в 100 раз.
Пример 100
Гипертензивная активность in vivo
Использовали самцов крыс (Charles River) возрастом более 14 недель с самопроизвольной гипертензией. Катетеры вживляли в правую сонную артерию и в левую гиугулярную вену под анестезией барбитуратом. Животным давали возможность в течение ночи вернуться в нормальное состояние.
Исследуемые соединения вводили в левую гиугулярную вену путем быстрого внутривенного введения большого объема препарата. Контрольным животным вводили такой же объем носителя. Индуцируемую реакцию непрерывно регистрировали в течение 4 часов. Базовые уровни среднего кровяного давления (СКД) находились в диапазоне 190-200 мм рт.ст.
Данные об антигипертензивной активности соединения 22, выраженные в виде снижения СКД, по сравнению с антигипертензивной активностью сравн. А приведены в таблице 3.
Антигипертензивную активность оценивали также после орального введения крысам с самопроизвольной гипертензией.
Данные об антигипертензивной активности соединения 22, выраженной в виде снижения СКД, по сравнению с антигипертензивной активностью сравн. А приведены в таблице 4.
Для испытаний использовалась фармацевтическая композиция, которая представляет собой водный раствор тестируемого соединения 22, содержащий 0,1 мас.% Na2S2O5 в качестве оксиданта.

Claims (6)

1. Производные тетрагидронафтиламина общей формулы I
Figure 00000018

где m представляет собой целое число, выбранное из 4, 5, 6, 7 и 8;
R, R' и R'' обозначают атомы водорода или OH-группы, при условии, что по крайней мере один из радикалов R, R' и R'' обозначает атом водорода, но все радикалы R, R' и R'' одновременно не обозначают атомы водорода и R' и R'' оба одновременно не обозначают OH-группы, или один из R' и R'' обозначает NHCHO, NHCH3 и NHSO2CH3, а другой обозначает водород;
R1 и R2 имеют одинаковые или различные значения и обозначают атомы водорода, C1-C3-алкильные группы;
n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4;
p представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;
R3 обозначает атом водорода;
Y обозначает S, O, N(R7)CO, CO(R7)N или N(R7);
X обозначает N(R8), O, S, SO, SO2, CO или простую связь;
R4, R5 и R6 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, OH, галоген, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси, нитро, NH2, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C4-алкоксикарбонил, NHCHO, C1-C4-алкилкарбониламино, NHCONH2, C1-C4-алкилсульфониламино, SO2NH2, COOH,
SO3H, CONH2, CH2OH или фенил; или R5 и R6 в ортоположении один относительно другого вместе образуют насыщенную цепь из трех или четырех групп, выбранные из CR'''RIV, CO, S, O и NRV, где R''' обозначает атом водорода, RIV обозначает атом водорода или аминогруппу и RV обозначает атом водорода;
R7 обозначает атом водорода или C1-C4-алкильную группу;
R8 обозначает атом водорода или R7 и R8 вместе образуют -CH2-, либо цепь -CH2-CH2-;
или когда X обозначает O, то R4, когда он находится в ортоположении относительно X, может образовывать с R3 цепь -CH2-O-;
звездочка * обозначает асимметричный атом углерода;
при условии, что когда p = 1, X обозначает группу N(R8); и при условии, что, когда R и R' или R'' обозначают OH-группы, R1 и R2 обозначают атомы водорода и а) когда Y обозначает N(R7), R7 обозначает водород или алкил и R3 обозначает водород, то по крайней мере один из R4, R5 и R6 не обозначает водород, галоген, C1-C4-алкил и C1-C4-алкокси; б) когда Y обозначает N(R7), R7 обозначает водород или алкил, R3 обозначает водород и X обозначает простую связь, то по крайней мере один из R4, R5 и R6 не обозначает водород, галоген, NH2, C1-C4-алкил и C1-C4-алкокси и нитро; в) когда Y обозначает N(R7), R7 обозначает водород или алкил, n = 1, R3 обозначает водород и X обозначает простую связь, то по крайней мере один из R4, R5 и R6 не обозначает водород и OH-группу,
и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
2. Соединение по п. 1, в котором R' обозначает атом водорода, R и R'' обозначают OH-группы, а атом углерода, помеченный звездочкой, имеет S-конфигурацию.
3. Соединение по п.1, в котором R', R1 и R2 обозначают атомы водорода, R и R'' обозначают OH-группы, m равно 6, а атом углерода, помеченный звездочкой, имеет S-конфигурацию.
4. Соединение по п.1, в котором R4, R5 и R6 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, OH, метокси, метил, нитро, хлор, метилсульфонил, NH2, SO2NH2, метилсульфониламино, NHCONH2, метоксикарбонил, ацетиламино, CONH2, CH2OH, SO3H либо метилендиокси или R4 и R5, когда они находятся в ортоположении относительно друг друга, образуют цепь формулы -S-CO-NRIV, где NRIV обозначает атом водорода.
5. Соединение по п.1 в оптически активной форме.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая дофаминергическим и антигипертензивным действием, включающая активное составляющее в смеси с приемлемым носителем, отличающаяся тем, что в качестве активного составляющего она содержит соединение формулы I по п.1 в терапевтически эффективном количестве.
RU97106097/04A 1994-09-13 1995-09-11 Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина, обладающие активностью в отношении сердечно-сосудистой системы, и фармацевтическая композиция RU2149158C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI94A001868 1994-09-13
ITMI941868A IT1271007B (it) 1994-09-13 1994-09-13 Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare
PCT/EP1995/003562 WO1996008228A2 (en) 1994-09-13 1995-09-11 Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene active on the cardiovascular system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97106097A RU97106097A (ru) 1999-05-20
RU2149158C1 true RU2149158C1 (ru) 2000-05-20

Family

ID=11369548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97106097/04A RU2149158C1 (ru) 1994-09-13 1995-09-11 Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина, обладающие активностью в отношении сердечно-сосудистой системы, и фармацевтическая композиция

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5674909A (ru)
EP (1) EP0781126B1 (ru)
JP (1) JPH11501006A (ru)
KR (1) KR970705989A (ru)
AT (1) ATE210433T1 (ru)
AU (1) AU694563B2 (ru)
CA (1) CA2199484A1 (ru)
CZ (1) CZ76597A3 (ru)
DE (1) DE69524610T2 (ru)
DK (1) DK0781126T3 (ru)
ES (1) ES2168384T3 (ru)
FI (1) FI971039A (ru)
HU (1) HUT76837A (ru)
IT (1) IT1271007B (ru)
NO (1) NO971134L (ru)
NZ (1) NZ293258A (ru)
PT (1) PT781126E (ru)
RU (1) RU2149158C1 (ru)
WO (1) WO1996008228A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1289980B1 (it) * 1997-02-26 1998-10-19 Zambon Spa Derivati idrossimetilici del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi in campo cardiovascolare
CA2334412A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Nissan Chemical Industries, Ltd. Indan derivatives
DE10109859A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate
GB2389582A (en) * 2002-06-13 2003-12-17 Bayer Ag Pharmaceutically active carboxamides
CA2522666A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd)
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US9096546B2 (en) * 2007-05-10 2015-08-04 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
CA2817975C (en) * 2010-11-16 2020-03-31 Michael Kahn Cbp/catenin antagonists for enhancing asymmetric division of somatic stem cells
US10874669B2 (en) 2012-11-29 2020-12-29 Wayne State University Neuroprotective agents for treatment of neurodegenerative diseases
EP2925755B1 (en) * 2012-11-29 2021-09-08 Wayne State University Neuroprotective agents for the treatment of neurodegenerative diseases
US11285147B2 (en) 2018-09-07 2022-03-29 Wayne State University Neuroprotective agents for treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50135063A (ru) * 1974-03-28 1975-10-25
DE3263531D1 (en) * 1981-08-05 1985-06-20 Fisons Plc Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0142283B1 (en) * 1983-10-25 1991-01-30 FISONS plc Phenylethylamines, process for their preparation and compositions containing them
US4720586A (en) * 1983-12-06 1988-01-19 Fisons, Plc Substituted 3,4-dihydroxy-phenylethylamino compounds
IT1224405B (it) * 1987-12-23 1990-10-04 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare
US5358971A (en) * 1989-07-05 1994-10-25 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
IT1254521B (it) * 1992-03-17 1995-09-25 Zambon Spa Derivati della 2-ammino-tetralina attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US8791101B2 (en) 2005-07-15 2014-07-29 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US9403776B2 (en) 2005-07-15 2016-08-02 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin

Also Published As

Publication number Publication date
NZ293258A (en) 1998-06-26
ITMI941868A0 (it) 1994-09-13
DK0781126T3 (da) 2002-04-08
WO1996008228A3 (en) 1996-07-25
PT781126E (pt) 2002-06-28
WO1996008228A2 (en) 1996-03-21
DE69524610T2 (de) 2002-07-18
EP0781126B1 (en) 2001-12-12
EP0781126A2 (en) 1997-07-02
FI971039A0 (fi) 1997-03-12
FI971039A (fi) 1997-03-12
IT1271007B (it) 1997-05-26
JPH11501006A (ja) 1999-01-26
CA2199484A1 (en) 1996-03-21
ITMI941868A1 (it) 1996-03-13
NO971134L (no) 1997-05-12
NO971134D0 (no) 1997-03-12
CZ76597A3 (en) 1997-10-15
US5674909A (en) 1997-10-07
AU3565395A (en) 1996-03-29
ES2168384T3 (es) 2002-06-16
HUT76837A (en) 1997-11-28
DE69524610D1 (de) 2002-01-24
KR970705989A (ko) 1997-11-03
ATE210433T1 (de) 2001-12-15
AU694563B2 (en) 1998-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI409247B (zh) ４-取代之苯氧基苯基乙酸衍生物
RU2149158C1 (ru) Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина, обладающие активностью в отношении сердечно-сосудистой системы, и фармацевтическая композиция
RU2453536C2 (ru) Ингибиторы гистондезацетилазы
IL108507A (en) Phenyl Sulfonamides are converted, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA2838703C (en) Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
EP1730103A1 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
CA2989146A1 (en) Sulfonamide derivative and pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof
CA3035999C (en) Benzene fused heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
AU2008309269B2 (en) Novel histone deacetylase inhibitors
EP1314719A1 (en) Benzoic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP3626191B2 (ja) 心臓血管系に活性な２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体
CN116057042A (zh) 丙烯酰胺取代的茚满化合物及其治疗用途
JP3231775B2 (ja) 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物
US20210040054A1 (en) Substituted Hydrophobic Benzene Sulfonamide Thiazole Compounds for Use in Treating Cancer
CA2429267C (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JP7478251B2 (ja) イオンチャネルアンタゴニスト／遮断剤およびその用途
JP2010512339A (ja) Ａｍｐａ受容体増強剤
JPH01175962A (ja) フェニル酢酸誘導体
MXPA99007687A (en) Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050912