NO180230B

NO180230B - 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater med kardiovaskulær aktivitet samt farmasöytiske preparater inneholdende slike

Info

Publication number: NO180230B
Application number: NO934160A
Authority: NO
Inventors: Francesco Santangelo; Giorgio Bertolini; Cesare Casagrande; Francesco Marchini; Stefania Montanari; Claudio Semeraro
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1992-03-17
Filing date: 1993-11-17
Publication date: 1996-12-02
Also published as: FI935066A0; MD1449F1; OA09843A; NO934160D0; NO934160L; PL171844B1; DE69302544T2; NZ249845A; ITMI920608A0; PL172056B1; HU211517A9; GR3020419T3; JP3231775B2; HUT68936A; MD960271A; KR100283945B1; IT1254521B; CA2102490C; ATE137737T1; EP0585440B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med kardiovaskulær aktivitet, og spesielt angår oppfinnelsen derivater av 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen.

Forskjellige hydroksylerte 2-amino-l,2,3,4-tetra-hydronaf talenderivater er kjent som agonister av dopaminerge reseptorer og flere undersøkelser over forholdet mellom struk-tur og aktivitet er utført for å bestemme de strukturelle karakteristika som er i stand til å sikre den beste dopaminerge aktivitet og samtidig unngå de uønskede effekter av dopamin.

En interessant oversikt over disse undersøkelser er samlet i publikasjonen av H.E. Katerinopoulos og D.I. Schuster, i Drugs of the Future, vol. 12(3), side 223-253,

(1987).

Til tross for de forskjellige undersøkelser er imidlertid topologien av dopaminerge reseptorer hittil ikke klar-gjort, og en serie reseptormodeller er foreslått i løpet av de siste ti år.

I området for strengt beslektede forbindelser med dopamin og/eller 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen har noen forfattere funnet at tilstedeværelsen av en C3-C4-alkylgruppe på aminofunksjonen er en av betingelsene for dopaminerg aktivitet, mens de strukturelle betingelser for den andre substi-tuent på aminogruppen hittil ikke er funnet.

Det foreligger ikke desto mindre atskillige eksempler i litteraturen som viser at de strukturelle trekk ved de to substituenter på aminogruppen kan være ekstremt variable i praksis, og at små endringer av molekylet kan påvirke farmako-logisk aktivitet både kvantitativt og kvalitativt på en rele-vant måte.

Blant de mest signifikante eksempler anføres de følg-ende.

Europeisk patentsøknad nr. 0 072 061 (Fisons) beskriver blant annet dopamin og amino-1,2,3,4-tetrahydronafta-lenderivater med en mono- eller disubstituert amindel med formel

hvori

X er en -(CH2)n-kjede, eventuelt substituert med hydroksy; n er et helt tall mellom 1 og 7; Rx og R2er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl eller fenyl; D2er hydrogen, alkyl, fenyl; alkyl substituert med fenyl som i sin tur er substituert med halogen, alkyl, amino, alkoksy eller nitro; eller D2kan være fenyletyldelen av en dopamin- eller en hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftyldel.

Blant forbindelsene beskrevet i europeisk patent-søknad nr. 0 072 061 er forbindelsen med formel

hvis internasjonale ikke-beskyttede navn er dopeksamin (Merck Index - XI utg., nr. 3418, side 538), den eneste forbindelse som, så langt er kjent, er utviklet og anvendt i terapien ved behandling av akutt hjerteinsuffisiens.

Det er signifikant at dopeksamin, uten å imøtegå at den ble utvalgt blant de forskjellige forbindelser beskrevet og eksemplifisert i europeisk patentsøknad nr. 0 072 061, er en mindre aktiv agonist av dopaminerge reseptorer enn dopamin, og som dopamin blir den ikke absorbert når den administreres oralt [A. Fitton og P. Benfield, Drugs, 39(2), 308-330,

(1990)].

Europeisk patentsøknad nr. 0 142 283 (Fisons) beskriver en klasse av forbindelser som er analoge med dopeksamin og hvori dopamindelens aminogruppe fremdeles er sekundær.

I litteraturen foreligger det flere eksempler på forbindelser med en katekolaminstruktur med formålet å beholde dopeksaminets gunstige egenskaper også når de administreres oralt, eller å øke selektiviteten overfor begge dopaminerge reseptorer. Så langt det er kjent har imidlertid ingen av disse forbindelser vist alle nødvendige karakteristika.

For den spesifikke behandling av hypertensjon og kongestiv hjertesvikt foreligger det fremdeles i medisinen et behov for legemidler som er mer potente dopaminerge agonister enn dopamin, men som ikke er selektive overfor en spesifikk reseptorundertype ( D1 eller D2), som ikke reagerer med andre reseptor systemer, spesielt a,p- og 5-HT2-reseptorer, og som samtidig verken har dopaminets ugunstige effekter eller de terapeutisk ufordelaktige sider, slik som mangelen på absorp-sjon ved oral administrering og korttidsvirkningen (Goodman og Gilman's - VII utg., side 161-163).

I denne forbindelse er det verdt å nevne europeisk patentsøknad nr. 0 321 968 (SIMES Societå Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A., nå Zambon Group S.p.A.) som beskriver forbindelser med formel

hvori

R og Rx er like eller forskjellige, og er hydrogenatomer eller acylgrupper avledet fra eventuelt substituerte alifatiske, aromatiske eller heteroaromatiske karboksylsyrer, fra eventuelt substituerte karbaminsyrer eller karbonsyrer eller fra en fosforsyre;

n og p er enten 0 eller 1;

m er et helt tall utvalgt fra 1, 2, 3 og 4, slik at n + p = 1 og m + n er 2, 3 eller 4; R2og R3er like eller forskjellige og er et hydrogenatom eller et halogenatom, en alkyl- eller en alkoksygruppe.

Disse forbindelser er agonister av Dx- og D2-dopaminerge reseptorer, de viser samtidig en c^-antagonisteffekt, de reagerer ikke med andre reseptorsystemer, men for å være aktive ved oral administrering må de overføres til egnede "prodrugs".

Ved foreliggende oppfinnelse er det nå funnet agonister av dopaminerge reseptorer som er mer potente enn dopamin, som i alt vesentlig ikke reagerer med andre reseptorsystemer, og fremfor alt som absorberes ved oral administrering og har en lang virkningsvarighet.

Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er derfor forbindelser med formel

hvori

Rx og R2er forskjellig fra hverandre og er et hydrogenatom

eller en OY'-gruppe;

Y og Y' er like eller forskjellige og er et hydrogenatom,

lavere alkanoyl eller dilaverealkylaminokarbonyl;

m er 1 eller 2;

n er et helt tall fra 3 til 7;

R3er et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe;

R4og R5er like eller forskjellige og er et hydrogenatom eller halogenatom, en C1-C3-alkylgruppe eller en Cx-C3-alkoksygruppe;

og farmasøytisk akseptable salter derav, samt eventuelt en optisk aktiv form derav.

Forbindelsene med formel I har minst ett asymmetrisk senter og de foreligger i form av stereoisomerer.

Forbindelsene med formel I i form av stereoisomere blandinger, såvel som enkle stereoisomerer, er gjenstanden for foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene med formel I er agonister av dopaminerge reseptorer, de er også aktive ved oral administrering og har en lang virkningsvarighet, og de er anvendelige ved terapi på det kardiovaskulære område, spesielt ved behandling av arteriell hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, nyresvikt, ved behandling av perifere arteriopatier og ved cerebrovaskulære

insuffisienser.

Spesifikke eksempler på alkyl- eller alkoksygrupper i betydningene R3, R4, R5og R5, er metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sekundært butyl, tertiært butyl, metoksy, etoksy, n-propoksy og i-propoksy.

Halogenatomer er fluor, klor, brom og jod.

Foretrukne forbindelser med formel I er forbindelser hvori R: er OY'; Y, Y' og R2er hydrogenatomer og n er et helt tall utvalgt fra 5, 6 og 7.

Mer foretrukne forbindelse med formel I er forbindelser hvori Rx er OY'; Y, Y' og R2er hydrogenatomer, n er 6, m er 1, R4og R5er like eller forskjellige og er hydrogenatomer, metyl- eller metoksygrupper eller klor.

Ifølge vanlig kunnskap på området katekolderivater er forbindelsene med formel I, hvori minst én av Y og Y' er forskjellig fra hydrogen, "prodrugs" for de tilsvarende katekol-forbindelser med formel I (Y = Y' = H).

Blant forbindelsene med formel I er foretrukne "prodrugs" de forbindelser hvori én eller begge av Y og Y', like eller forskjellige, er en alkanoylgruppe avledet fra eddiksyre, propionsyre, smørsyre eller isosmørsyre fra karbaminsyre eller karbonsyre.

Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I er salter med organiske eller uorganiske syrer, slik som f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, salpeter-syre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, asparaginsyre, metan-sulfonsyre og 3,7-di-ter.butylnaftalen-1, 5-disulfonsyre (di-budinsyre).

Fremstillingen av forbindelsene med formel I kan ut-føres i overensstemmelse med den syntetiske fremgangsmåte beskrevet i det etterfølgende.

Fremgangsmåten omfatter reaksjon mellom en forbindelse med formel

hvori

R7er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe utvalgt fra f.eks. metyl, benzyl, benzoyl og 4-metoksybenzoyl;

R8og R9er forskjellig fra hverandre og er et hydrogenatom eller en -0R7-gruppe;

m har betydningen som angitt for formel I;

og en syre med formel

hvori n, R3, R4og R5har betydningene angitt for formel I; eller et reaktivt derivat derav, slik som et acylhalid eller et blandet anhydrid, eventuelt fremstilt "in situ" i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base, slik som et alkalisk karbonat eller bikarbonat eller et tertiært amin, for å er holde de intermediære forbindelser med formel

hvori m, n, R3, R4, R5, R7, R8og R9har betydningene angitt for formel II og III;

og reduksjon av disse forbindelser, utført før eller etter den eventuelle avbeskyttelse av hydroksygruppene, for å erholde forbindelsene med formel I.

Reduksjon av forbindelsene med formel IV kan utføres ved anvendelse av elektrofile reduksjonsmidler, spesielt di-boran eventuelt kompleksdannet med dimetylsulfid, tetrahydrofuran, alifatiske aminer som trietylamin, eller aromatiske

aminer som N,N-dietylamin eller pyridin.

Alternativt kan reduksjonen utføres med nukleofile reduksjonsmidler, slik som metallhydrid, f.eks. aluminium-litiumhydrid.

Reduksjonsreaksjonen utføres i et egnet oppløsnings-middel som f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-di-metoksyetan. Avbeskyttelsen, når nødvendig, av hydroksygruppene utføres i overensstemmelse med konvensjonelle teknikker, slik som hydrolyse eller hydrogenolyse.

Forbindelsene med formel II er kjente, eller de kan lett fremstilles i overensstemmelse med kjente metoder (britisk patent nr. 1 509 454 - The wellcome Foundation Ltd.).

Også forbindelsene med formel III er kjente, eller de kan lett fremstilles i overensstemmelse med konvensjonelle metoder, slik som ved kondensasjon mellom en aminosyre med formel

hvori R3og har betydningene angitt for formel I; og et acylhalid med formel

hvori R4og R5har betydningene angitt for formel I og X er et klor- eller bromatom.

Alternativt kan den syntetiske fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I utføres ved hjelp av en annerledes rekkefølge av trinn.

Forbindelsene med formel II kan følgelig først om-settes med en aminosyre med formel V eller et reaktivt derivat, for å erholde mellomproduktet med formel hvori m, n, R3, R7, R8og R9har betydningene angitt for formel I og II;

hvilken forbindelse deretter acyleres med et acylhalid med formel VI, slik at det erholdes mellomproduktene med formel IV. Den etterfølgende reduksjon som beskrevet ovenfor tilveie-bringer forbindelsene med formel I, hvilket er målet for foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene med formel I, eventuelt de optiske aktive former, kan erholdes ved optisk atskillelse eller ved stereospesifikk eller stereoselektiv syntese ved anvendelse av en optisk aktiv startforbindelse med formel II. Fremstilling av "prodrugs" med formel I kan utføres ved forestring av én eller begge katekol-hydroksygruppene i overensstemmelse med konvensj onelle metoder.

Før forestringsreaksjonen utføres kan det være nyttig å beskytte den sekundære (N-R3når R3= H) aminogruppe, f.eks. i form av et benzyloksykarbonylderivat.

Denne beskyttende gruppe kan lett fjernes etter for-es tr ingen, f.eks. ved hydrogenolyse.

Fremstillingen av saltene av forbindelsene med formel I utføres i overensstemmelse med konvensjonelle metoder.

Forbindelsene med formel I er agonister av Dj_- og D2-dopaminerge reseptorer som er minst 2-10 ganger mer potente enn dopamin, som vist i bindingstestene in vitro (eksempel 11).

Forbindelsene er også dessuten mer potente en dopeksamin og forbindelsene beskrevet i den ovenfor anførte europeiske patentsøknad nr. 0 321 968.

De utførte tester for å evaluere reaksjonen med andre reseptorsystemer har vist at forbindelsene med formel I ikke reagerer i betydelig grad, og de er derfor utstyrt med høy spesifisitet.

Forbindelsene med formel I viste seg å være inaktive overfor sentralnervesystemet, og denne mangel på virkning er en ytterligere gunstig egenskap som ikke deles av andre forbindelser med en katekolaminstruktur.

Det fremgår klart at disse karakteristiske egenskaper som omfatter reseptorcelleaktivitet og spesifisitet, sammen med fraværet av aktivitet overfor sentralnervesystemet, gjør forbindelsene med formel I spesielt egnet til behandling av kardiovaskulære sykdommer og, hovedsakelig i antihyperten-sjonsterapien, til terapi av kongestiv hjertesvikt, nyresvikt, ved behandling av perifere arteriopatier og cerebrovaskulære insuffisienser.

I tillegg til den allerede fremhevede høyere farmako-logiske aktivitet, er det trekk som mer enn andre utmerker forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel I, deres evne til å absorberes ved oral administrering, og deres lange virkningsvarighet (eksempel 12).

For den praktiske anvendelse i terapien kan følgelig forbindelsene med formel I administreres ved infusjon såvel som enteralt og atskiller seg således fra dopamin og dopeksamin.

De terapeutiske doser vil generelt være mellom 10 mg og 1 g pr. dag, og mellom 5 og 300 mg for hver oral administrering. Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene med formel I, eller farmasøytisk akseptable salter derav, i en blanding med en egnet bærer.

De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan være flytende og egnede for enteral eller paren-teral administrering, eller fortrinnsvis faste, slik som

tabletter, kapsler og granuler, egnede for oral administrering.

Fremstillingen av de farmasøytiske preparater kan utføres i overensstemmelse med tradisjonelle teknikker.

For å tilfredsstille bestemte terapeutiské eller farmasøytiske krav ved fremstillingen av de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan det iblandt være mer passende å anvende et "prodrug" med formel I.

Anvendelsen av et "prodrug" kan f.eks. være nyttig for å forbedre formuleringens egenskaper eller forenlighet med andre aktive bestanddeler.

Valget av en forbindelse med formel I i form av katekol (Y = Y' = H) eller et tilsvarende "prodrug", faller innenfor den tekniske viten hos en fagmann.

De etterfølgende eksempler gir en nærmere beskrivelse av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Fremstilling av (S)-N-propyl-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminhydroklorid

Fremgangsmåte A

0,5 g 10 % palladium på aktivt karbon (50 % vann) ble tilsatt til en oppløsning av (S)-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetra-hydro-2-naftylamin (50,0 g; 241 mmol) og propionaldehyd (14,8 g; 255 mmol) i 95 % etanol (300 ml).

Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring og under hydrogentrykk (2,7 atmosfærer) ved 35 °C i 7 timer.

Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Bunnfallet ble oppløst i absolutt etanol (300 ml), en oppløsning av saltsyre i etyleter (15 % vekt/volum) ble tilsatt til tydelig sur pH.

Bunnfallet ble filtrert og tørket ved 40 °C under vakuum. Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt fast materiale (57,6 g).

Smeltepunkt 257-262 °C.

<1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 0,96 (t, 3H); 1,65-1,80 (m, 3H); 2,29 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,80-3,00 (m, 4H); 3,31 (dd, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 6,83 (d, 1H); 6,89 (d, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 250

[M<+1>].

Ved anvendelse av den samme fremgangsmåte, men ved anvendelse av butylaldehyd isteden for propionaldehyd, og hydrogenbromid isteden for saltsyre, ble den følgende forbindelse fremstilt: (S)-N-propyl-5,6-dimetoksy-l, 2, 3,4-tetrahydro-

2-naftylaminhydrobromid.

Smeltepunkt 226-228 °C.

<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) (fri base): 6 (ppm): 0,90 (t, 3H); 1,26-1,62 (m, 5H); 2,05 (m, 1H); 2,60 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,81-3,77 (m, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 6,70 (d, 1H); 6,78 (d, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 264

[M<+1>].

Fremgangsmåte B

Propionylklorid (14,3 ml; 165 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (S)-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin (31 g; 150 mmol) og trietylamin (23 ml; 165 mmol) i dimetylformamid (310 ml) ved romtemperatur og under nitrogen.

Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring i én time, deretter helt ned i vann (1,5 liter), og det faste materiale ble filtrert fra og vasket med vann.

Etter tørking ved 50 °C under vakuum ble det erholdt 32,8 g (S)-N-propyl-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin.

Smeltepunkt 149-151 °C.

^■H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 (ppm): 1,14 (t, 3H); 1,70-1,80 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,18 (q, 2H); 2,57 (dd, 1H); 2,75-3,00 (m, 2H); 3,04 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,25 (m, 1H); 5,47 (bd, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,78 (d, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 264 [M-<1>], 190.

Boran-dimetylsulfidkompleks (82 ml; 854,4 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av (S)-N-propyl-5,6-di-metoksy-l, 2, 3,4-tetrahydro-2-naftylamin (22,5 g; 85,4 mmol), fremstilt som beskrevet ovenfor, i vannfri tetrahydrofuran (900 ml) ved romtemperatur og under nitrogen.

Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-koking i 1 1/2 time. Etter avkjøling til 15 °C ble en oppløs-ning av 36 % saltsyre (9,5 ml) i metanol (247 ml) forsiktig tilsatt dråpevis.

Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-koking i én time, deretter ble oppløsningsmidlet (ca. 500 ml) destillert fra ved atmosfærisk trykk, og inndampet til tørrhet

under vakuum.

Det dannede råprodukt ble oppløst i absolutt etanol og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskoking. Etter avkjøling og filtrering ble det erholdt 23 g av tittelforbindelsen med de samme fysisk-kjemiske og spektroskopiske karakteristika som angitt under fremgangsmåte A.

Ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte ble den følgende forbindelse fremstilt: (S)-N-butyl-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminhydrobromid med de samme fysisk-kjemiske og spektroskopiske karakteristika som angitt under fremgangsmåte A.

Eksempel 2

Fremstilling av (S)-N-propyl-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-na ftylaminhydrobromid

En oppløsning av (S)-N-propyl-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminhydroklorid (22 g; 76,9 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 1, i 48 % hydrogenbromid (220 ml), ble oppvarmet under tilbakeløpskoking (ca. 130 °C) i 3 timer.

Oppløsningen ble inndampet til tørrhet under vakuum; bunnfallet ble oppløst i toluen og løsningen ble inndampet til tørrhet. Det dannede råprodukt ble suspendert i etylacetat, og etter filtrering ble tittelforbindelsen (23 g) erholdt. Smeltepunkt: 219-222 "C.

<1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 0,93 (t, 3H); 1,68 (m, 3H); 2,25 (m, 1H); 2,40-2,55 (m, 1H); 2,70-3,10 (m, 5H); 3,31 (m, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,61 (d, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 222

[M<+1>].

Ved anvendelse av den samme fremgangsmåte, men ved anvendelse av butylaldehyd isteden for propionaldehyd, og hydrogenbromid isteden for saltsyre, ble den følgende forbindelse fremstilt: (S)-N-propyl-5,6-dimetoksy-l, 2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminhydrobromid.

Smeltepunkt 240-242 °C.

^■H-NMR (200 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 0,90 (t, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,62 (m, 3H); 2,13-3,11 (m, 7H); 3,38 (m, 1H); 6,39 (d, 1H); 6,60 (d, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 236

[M<+1>].

Eksempel 3

Fremstilling av (R)-N-propyl-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminhydroklorid. 10 % palladium på aktivt karbon (50 % vann) (0,5 g) og trietylamin (2,1 g; 21 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (R)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin (5,0 g; 19 mmol) og propionaldehyd (1,1 g; 19 mmol) i 95 % etanol (150 ml).

Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring og under hydrogentrykk (2,7 atmosfærer) ved 35 °C i 8 timer.

Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Bunnfallet ble oppløst i absolutt etanol (100 ml), og en oppløsning av saltsyre i etyleter (15 % vekt/volum) ble tilsatt til tydelig sur pH.

Oppløsningsmidlet ble fordampet og råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (230-400 mesh), elueringsmiddel; metylenklorid:metanol:eddiksyre = 90:10:1.

Tittelforbindelsen (3,8 g) ble erholdt som et hvitt fast materiale.

Smeltepunkt 201-203 °C.

<1>H-NMR (200 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 0,93 (t, 3H); 1,56-1,78 (m, 3H); 2,19 (m, 1H); 2,53-3,02 (m, 6H); 3,30 (m, 1H); 6,46 (s, 2H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 222 [M<+1>].

Ved en lignende fremgangsmåte, men ved anvendelse av butyraldehyd isteden for propionaldehyd, ble følgende forbindelse fremstilt: (R)-N-butyl-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminhydroklorid.

Smeltepunkt 126-128 °C.

<X>H-NMR (200 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 0,89 (t, 3H); 1,34 (m, 2H); 1,54-1,80 (m, 3H); 2,19 (m, 1H); 2,67-2,78 (m, 3H); 2,85-3,10 (m, 3H); 3,42 (m, 1H); 6,45 (s, 2H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 236 [M<+1>].

Eksempel 4

Fremstilling av 6-[(2-metoksyfenoksy)acetylamino] - heksansyre.

En oppløsning av (2-metoksyfenyl)acetylklorid (24 g; 0,12 mol) i metylenklorid (26 ml), og en oppløsning av natriumhydroksid (4,8 g; 0,12 mol) i vann (26 ml) ble dråpevis og under kraftig omrøring tilsatt samtidig til en oppløsning av 6-aminoheksansyre (13,1 g; 0,1 mol) og natriumhydroksid (4 g; 0,1 mol) i vann (36 ml).

Etter én time ble fasene atskilt og den vandige fase ble vasket med metylenklorid, surgjort med saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Den dannede organiske fase ble tørket med vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fordampet. Det dannede råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (230-400 mesh), elueringsmiddel; metylenklorid: metanol = 9:1, og tittelforbindelsen ble erholdt (20 g).

Smeltepunkt 69-70 °C (etylacetat).

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 (ppm): 1,37 (m, 2H); 1,50-1,70 (m, 4H); 2,33 (t, 2H); 3,33 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 6,90-7,05 (m, 4H); 7,10 (bt, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 296

[M<+1>].

På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt : 6-[(2-klorfenoksy)acetylamino]heksansyre.

Smeltepunkt: 87-88 °C.

<X>H-NMR (200 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 1,12-1,33 (m, 2H); 1,35-1,56 (m, 4H); 2,18 (t, 2H); 3,12 (m, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,98 (m, 2H); 7,31 (dd, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,93 (bt, 1H); 11,98 (bs, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 300

[M<+1>].

6-[[(2-klor-4-metyl)fenoksy]acetylamino]heksansyre. Smeltepunkt: 92-95 °C.

<1>H-NMR (200 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 1,12-1,31 (m, 2H); 1,32-1,56 (m, 4H); 2,16 (t, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,10 (m, 2H); 4,51 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,89 (bt, 1H); 12,02 (bs, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 314 [M<+1>].

6-[[(2-metoksy-4-metyl)fenoksy]acetylamino]heksansyre. Olje.<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 (ppm): 1,24-1,42 (m, 2H); 1,45-1,70 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 2,31 (t, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,49 (s, 2H); 6,65-6,80 (m, 3H); 7,08 (bt, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 310

[M<+1>].

3-[(2-metoksyfenoksy)acetylamino]propionsyre.

Smeltepunkt: 95-97 °C.

<1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 2,42 (t, 2H); 3,34 (m, 2H); 3,77 og 3,79 (2s, 3H); 4,42 og 4,62 (2s, 2H); 6,80-7,03 (m, 4H); 7,96 (bt, 1H); 12,42 (bs, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 254

[M<+1>].

3-[(2-klorfenoksy)acetylamino]propionsyre.

Smeltepunkt: 143-144 °C.

<1>H-NMR (200 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 2,43 (t, 2H); 3,36 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,99 (m, 2H); 7,27 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,98 (bt, 1H); 12,30 (bs, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 258

[M<+1>].

3-[[(2-metoksy-4-metyl)fenoksy]acetylamino]propionsyre. Olje.<X>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 2,28 (s, 3H); 2,72 (t, 2H); 3,69 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,50 (s, 2H); 6,63-6,78 (m, 3H); 7,56 (bt, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 268

[M<+1>].

Eksempel 5

Fremstilling av 6-[N-metyl-N-[(2-metoksyfenoksy)-acetyl]amino]heksansyre

1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (12,8 g;

84 mmol) og etyl-6-bromheksanoat (12,3 g; 55 mmol) ble tilsatt under omrøring til en oppløsning fremstilt ved å boble gass-formig metylamin gjennom toluen (150 ml) ved -10 °C i 20 minutter. Temperaturen ble tillatt å stige til 20 °C. Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring én time. Overskudd av metylamin ble fjernet ved gjennomstrømning av nitrogenbobler

under redusert trykk opp til nøytral pH.

En oppløsning av (2-metoksyfenoksy)acetylklorid (5,4 g; 27 mmol) i toluen (10 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen under omrøring. Etter én time ble en vandig mettet oppløsning av natriumklorid tilsatt og fasene ble atskilt.

Den organiske fase ble tørket med vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk.

Det dannede råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (230-400 mesh), elueringsmiddel; petrol-eumseter (kokepunkt 40-70 °C):etylacetat = 1:1.

Det ble erholdt 2,6 g etyl-6-[N-metyl-N-[(2-metoksy-fenoksy)acetyl]amino]heksanoat.

<l>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 1,23 (t, 3H); 1,30-1,74 (m, 4H); 1,84 (m, 1H); 2,18-2,34 (m, 3H); 2,90 og 3,04 (2s, 3H); 3,30-3,45 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,10 (q, 2H); 4,71 (s, 2H); 6,79-6,99 (m, 4H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 338 [M<+1>].

En oppløsning av kaliumhydroksid (1,1 g; 19,4 mmol) i vann (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av etyl-6-[N-metyl-N-[(2-metoksyfenoksy)acetyl]amino]heksanoat (2,5 g; 7,4 mmol) i metanol (5 ml) under omrøring ved romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring i 30 minutter, surgjort med IN saltsyre til pH=l og løsningen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk.

Bunnfallet ble behandlet med en blanding av metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket med vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk.

Det dannede råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (230-400 mesh), elueringsmiddel; metylenklorid :metanol:eddiksyre = 95:5:1.

Tittelforbindelsen (1,8 g) ble erholdt i form av en olje.

4J-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 1,30 (m, 2H); 1,49-1,69 (m, 4H); 2,28 (m, 2H); 2,91 og 3,04 (2s, 3H); 3,30-3,41 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,72 (s, 2H); 6,80-6,98 (m, 4H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 310

[M<+1>].

På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 6-[N-metyl-N-[[(2-klor-4-metyl)fenoksy]acetyl]amino]heksan-syre.

1H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 1,14-1,71 (m, 6H); 2,07 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 2,91 og 3,06 (2s, 2H); 3,37 (m, 2H); 4,71 (s, 2H); 6,86 (dd, 1H); 7,17 (bt, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 328

[M<+1>].

3-[N-metyl-N-[(2-metoksyfenoksy)acetyl]amino]propionsyre. Smeltepunkt: 71-73 °C.

<X>H-NMR (200 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 2,41 og 2,60 (2t, 2H); 2,79 og 3,00 (2s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,72 og 4,81 (2s, 2H); 6,76-6,99 (m, 4H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 268

[M<+1>].

3-[N-metyl-N-[[(2-klor-4-metyl)fenoksy]acetyl]amino]propionsyre.

Smeltepunkt: 143-145 °C.

^■H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 2,24 (s, 3H); 2,62 og 2,69 (2t, 2H); 2,93 og 3,14 (2s, 3H); 3,62 og 3,76 (2t, 2H); 4,71 og 4,80 (2s, 2H); 6,85 (t, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,16 (dd, 1H). Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 286

[M<+1>].

Eksempel 6

Fremstilling av S-(-)-N-propyl-N-[6-(2-(2-metoksy-fenoksy)etylamino]heksyl]-5,6-dihydroksy-l, 2,3,4-tetrahydro-2-naftylamindihydroklorid (forbindelse 1)

Fremgangsmåte A

a) Tionylklorid (68,2 g; 573 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 6-[(2-metoksyfenoksy)acetylamino]heksansyre

(63,5 g; 215 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 4, i metylenklorid (420 ml).

Etter 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk.

Det ble erholdt en gul olje som ble anvendt i det neste trinn uten noen ytterligere rensning. b) Natriumborat (66,6 g; 331 mmol) ble tilsatt under nitrogen til en oppløsning av (S)-N-propyl-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminhydrobromid (50,0 g; 165 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, i vann (1000 ml).

Blandingen ble oppvarmet til 70 °C inntil oppløs-ningen var fullstendig, deretter avkjølt til romtemperatur, og til blandingen ble det tilsatt metylenklorid (100 ml), kaliumkarbonat (178,3 g; 1,290 mol) og, under kraftig omrøring, en oppløsning av den gule olje (fremstilt som beskrevet i punkt

a) ovenfor, i metylenklorid (400 ml).

Etter én time ved romtemperatur ble det tilsatt

500 ml toluen. Etter surgjøring med konsentrert saltsyre ble fasene atskilt. Den vandige fase ble på nytt ekstrahert med metylenklorid (500 ml).

De oppsamlede organiske faser ble tørket med vannfritt natriumsulfat, filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Den resulterende rest ble oppløst tetrahydrofuran (334 ml) under nitrogen, og boran-dimetylsulfidkompleks (172,0 g; 2,143 mol) ble langsomt tilsatt under om-røring .

Temperaturen steg spontant til 35 °C og reaksjonsblandingen ble holdt ved denne temperatur i 30 minutter og deretter oppvarmet under tilbakeløpskoking i 1 1/2 time.

Etter avkjøling til 5 °C ble det i løpet av én time tilsatt en oppløsning av 37 % saltsyre (85,2 g; 0,864 mmol) i metanol (643 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under til-bakeløpskoking i én time, konsentrert ved destillasjon av opp-løsningsmidlet (ca. 750 ml) ved atmosfærisk trykk og deretter under redusert trykk til tørrhet.

Resten ble oppløst i metanol (830 ml); oppløsnings-midlet ble destillert fra under redusert trykk, absolutt etanol (830 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlet ble på nytt destillert fra. Absolutt etanol (830 ml) ble deretter tilsatt, etterfulgt av en oppløsning av saltsyre i etyleter (10 ml;

15 % vekt/volum).

Etter fordamping av oppløsningsmidlet ble resten opp-løst i absolutt etanol (660 ml); etylacetat (1170 ml) ble til-

satt og blandingen ble avkjølt ved 0-5 °C i 24 timer.

Det krystalliserte produkt ble filtrert fra og tørket ved 30 °C under vakuum, og ga forbindelse 1 som et hvitt fast materiale.

Smeltepunkt: 193-194 °C.

[a]D= -32,5 ° (1 % i metanol)

<1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 0,92 (t, 3H); 1,34 (bs, 4H); 1,70 (m, 7H); 2,28 (m, 1H); 2,40-2,60 (m, 1H); 2,80-3,20 (m, 9H); 3,30 (t, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,41 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,85-7,05 (m, 4H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 472 [M<+1>].

På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt: (R)-N-propyl-N-[6-[2-(2-metoksyfenoksy)etylamino]heksyl]-6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamindihydroklorid (forbindelse 2)

<1>H-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): 0,78 (t, 3H); 1,19-2,06 (m, 12H); 2,45-3,13 (m, 10H); 3,30 (m, 2H); 3,38-3,53 (m, 1H); 3,67 (s, 1H); 4,12 (m, 2H); 6,46 (s, 2H); 6,77-6,92 (m, 4H). Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 471 [M<+1>].

(S)-N-butyl-N-[6-[2-(2-metoksyfenoksy)etylamino]heksyl]-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamindihydroklorid (forbindelse 3)

<1>H-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): 0,75 (t, 3H); 1,11-1,67 (m, 12H); 2,16-2,46 (m, 2H); 2,36-3,15 (m, 10H); 3,29-3,34 (m, 2H); 3,41-3,57 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 4,11-4,16 (m, 2H); 6,48 (d, 1H); 6,61 (d,lH); 6,81-6,93 (m, 4H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 485 [M<+1>].

(S)-N-butyl-N-[6-[2-(2-klorfenoksy)etylamino]heksyl]-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamindihydroklorid (forbindelse 4)

^i-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): 0,74 (t, 3H); 1,11-1,77 (m, 13H); 2,05-2,17 (m, 1H); 2,35-3,57 (m, 13H); 4,17-4,22 (m, 2H); 6,47 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,80-7,26 (m, 4H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 489 [M<+1>].

(S)-N-propyl-N-[6-[2-[(2-klor-4-metyl)fenoksy]etylamino]-heksyl]-5,6-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamindihydroklorid (forbindelse 5)

<l>H-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): 0,79 (t, 3H); 1,24-1,75 (m, 11H); 2,04 (s, 3H); 2,03-2,15 (m, 1H); 3,33 (m, 2H); 2,34-3,53 (m, UH); 4,15 (m, 2H); 6,46 (d, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,94 (dd, 1H); 7,04 (d, 1H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 489 [M+1] .

(R)-N-propyl-N-[6-[2-[(2-klor-4-metyl)-fenoksy]etylamino]-heksyl]-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamindihydroklorid (forbindelse 6)

<X>H-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): 0,79 (t, 3H); 1,20-1,69 (m, 10H); 1,47-2,06 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,53-3,08 (m, 10H); 3,26-3,31 (m, 2H); 3,40-3,55 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 4,06-4,11 (m, 2H); 6,48 (s, 2H); 6,60-6,77 (m, 3H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 485 [M<+1>].

(S)-N-propyl-N-[3-[2-[(2-metoksyfenoksy)]etylamino]propyl]-5, 6-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamindihydroklorid

(forbindelse 7)

<1>H-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): 0,8 (t, 3H); 1,50-2,18 (m, 6H); 2,36-3,23 (m, 10H); 3,35-3,40 (m, 2H); 347-3,60 (m, 1H); 3,67 (s, 3H); 4,14-4,19 (m, 2H); 6,48 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,83-6,91 (m, 4H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 429

[M<+1>].

(R)-N-propyl-N-[3-[2-[(2-klorfenoksy)]etylamino]propyl]-6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamindihydroklorid (forbindelse 8)

tø-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): 0,79 (t, 3H); 1,48-2,14 (m, 6H); 2,46-3,20 (m, 10H); 3,37-3,57 (m, 3H); 4,19-4,24 (m, 2H); 6,44 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,80-7,25 (m, 4H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 433

[M<+1>].

(S)-N-butyl-N-[3-[2-[(2-metoksy-4-metyl)fenoksy]etylamino]-propyl]-5,6-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamindihydroklorid (forbindelse 9)

<l>H-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): 0,75 (t, 3H); 1,11-1,30 (m, 2H); 1,46-1,62 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 1,60-2,15 (m, 2H); 1,97-2,15 (m, 2H); 2,34-3,22 (m, 10H); 3,31-3,36 (m, 2H); 3,44-3,57 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 4,12 (m, 2H); 6,46 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,60-6,78 (m, 3H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 457

[M<+1>].

(S) -N- [2- ( 5, 6-dihydroksy-l, 2,3,4-tetrahydro)naftyl]-N-propyl-N'-metyl-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-1,6-heksandiamindi-hydroklorid (forbindelse 10)

<X>H-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): 0,78 (t, 3H); 1,16-2,07 (m, 12H); 2,76 (s, 3H); 2,26-3,54 (m, 13H); 3,63 (s, 3H); 4,15 (m, 2H); 6,41 (d, 1H); 6,57 (d, 1H); 6,74-6,86 (m. 4H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 485

[M<+1>].

(R)-N-butyl-N-[2-(6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydro)naftyl ]-N'-metyl-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-1,6-heksandiamindi-hydroklorid (forbindelse 11)

<1>H-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): 0,74 (t, 3H); 1,14-1,71 (m, 12H); 1,48-2,04 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,54-3,53 (m, 13H); 3,67 (s, 3H); 4,20 (m, 2H); 6,49 (s, 2H); 6,76-6,93 (m. 4H). Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 499

[N<T1>] .

(S) -N- [2- ( 5, 6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro )naf tyl] -N-propyl-N'-metyl-N'-[2-[(2-klor-4-metyl]fenoksy]etyl]-1,6-heksandi-amindihydroklorid (forbindelse 12)

<1>H-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): 0,79 (t, 3H); 1,22-1,30 (m, 4H); 1,47-1,71 (m, 7H); 2,02 (s, 3H); 2,02-2,13 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,32-3,18 (m, 10H); 3,35-3,50 (s, 3H); 4,20 (m, 2H); 6,44 (d, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,77-6,99 (m. 3H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 503

[M<+1>].

( S)-N-propyl-[2-(5,6-dihydroksy-l,2,3, 4-tetrahydro)naftyl]-N' - metyl-N' - [2-( 2-metoksyfenoksy)etyl] -1, 3-propandiamindihydro-klorid (forbindelse 13)

<X>H-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): 0,78 (t, 3H); 1,46-2,15 (m, 6H); 2,82 (s, 3H); 2,27-3,51 (m, 13H); 3,61 (s, 3H); 4,22 (m, 2H); 6,42 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,74-6,91 (m. 4H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 443

[M<+1>].

(R)-N-butyl-N-[2-(6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro)naftyl]-N'-metyl-N'-[2-[(2-klor-4-metyl)fenoksy]etyl]-1,3-propandi-amindihydroklorid (forbindelse 14)

<1>H-NMR (200 MHz, D20) : 6 (ppm): 0,74 (t, 3H); 1,09-1,28 (m, 2H); 1,44-1,60 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 1,45-2,20 (m, 2H); 1,91-2,20 (m, 2H); 2,88 (s, 3H), 2,40-3,48 (m, 11H); 3,54 (m, 2H); 4,25 (m, 2H); 6,41 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,80-6,97 (m, 3H). Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 475

[M<+1>].

Fremgangsmåte B

a) En oppløsning av 4-metoksybenzoylklorid (11,8 g; 69,5 mmol) i trifluoreddiksyre (24 ml) ble under nitrogen ved 20 °C tilsatt til en oppløsning av (S)-N-propyl-5,6-dihydroksy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naf tylaminhydrobromid (7 g; 23,2 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, i trifluoreddiksyre (80 ml).

Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 2 timer og deretter ble løsningen inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i etylacetat (20 ml) og en oppløs-ning av saltsyre i dietyleter ble tilsatt til tydelig sur pH.

Det dannede faste materiale ble filtrert og ga (S)-N-propyl-5,6-di-(4-metoksybenzoyloksy)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminhydroklorid (12,5 g).

Smeltepunkt: 114-117 °C.

[a]D= -42,64 ° (1 % i metanol)

<1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 0,95 (t, 3H); 1,60-1,80 (m, 3H); 2,55 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,75-3,05 (m, 4H); 3,31 (dd, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,94 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 7,21 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,92 (d, 2H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 490

[M<+1>].

b) Etylklorkarbonat (2,9 ml; 27,4 mmol) ble ved

-12 °C under nitrogen tilsatt dråpevis til en oppløsning av 6-[(2-metoksyfenoksy)acetylamino]heksansyre (8 g; 27,4 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 4, og trietylamin (2,8 ml;

27,4 mmol) i vannfritt dimetylformamid (240 ml).

Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring i 30 minutter ved en temperatur mellom -10 og -12 °C, deretter ble det tilsatt en oppløsning av (S)-N-propyl-5,6-di-(4-metoksy-benzoyloksy)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminhydroklorid (12 g; 22,8 mmol), fremstilt som beskrevet i punkt a) ovenfor, og trietylamin (2,3 ml; 22,8 mmol) i vannfritt dimetylformamid (200 ml). Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring over natten ved romtemperatur.

Etter inndamping til tørrhet ble resten oppløst i metylenklorid (100 ml) og vasket med vann (3 x 50 ml). Den organiske fase ble tørket med vannfritt natriumsulfat og opp-løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Det ble erholdt (S)-N-propyl-N-[6-[[(2-metoksyfenoksy)acetyl]amino]-heksanoyl]-5,6-di-(4-metoksybenzoyloksy)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin i form av et oljeformig råprodukt (19 g) som ble direkte anvendt i det neste trinn.

<1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 0,86 (dt, 3H); 1,15-1,35 (m, 2H); 1,35-1,65 (m, 6H); 1,75-2,05 (m, 2H); 2,20-2,40 (m, 2H); 2,70-3,25 (m, 3H); 3,77 (d, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,04 (m, 1H); 4,43 (d, 2H); 6,96 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 6,80-7,30 (m, 6H); 7,86 (d, 2H); 7,94 (d, 2H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 767

[M<+1>].

c) En oppløsning av råproduktet (S)-N-propyl-N-[6-[[(2-metoksyfenoksy)acetyl]amino]heksanoyl]-5,6-di-(4-metoksy-benzoyloksy) -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin (18,5 g;

24,15 mmol), fremstilt som beskrevet i punkt b) ovenfor, og butylamin (7,16 ml; 72,5 mmol) i absolutt etanol (510 ml), ble oppvarmet under tilbakeløpskoking og under nitrogen i 17 timer.

Etter inndamping til tørrhet ble det dannede råprodukt renset ved kolonnekromatografi på silikagel (230-400 mesh), elueringsmiddel; metylenklorid, etterfulgt av metylenklorid -.metanol = 95:5, hvilket ga (S)-N-propyl-N-[6-[[(2-metoksyfenoksy)acetyl]amino]heksanoyl]-5, 6-dihydroksy)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin (6,3 g) som ble direkte anvendt i det neste trinn.

Til en oppløsning av denne forbindelse (6 g;

12,1 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (240 ml), ble boran-dimetylsulfidkompleks (16 ml; 168,5 mmol) tilsatt dråpevis ved romtemperatur under nitrogen.

Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-koking i 1 1/2 time. Etter avkjøling til 15 °C ble det dråpevis forsiktig tilsatt en oppløsning av 36 % saltsyre (3,25 ml) i metanol (45 ml).

Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-koking i én time, deretter ble oppløsningsmidlet (ca. 120-150 ml) destillert fra ved atmosfærisk trykk, og deretter inndampet til tørrhet under vakuum. Råproduktet ble behandlet to ganger med metanol og inndampet til tørrhet hver gang. Det dannede råprodukt ble vasket med dioksan og deretter krystal-lisert fra absolutt etanol, hvilket ga forbindelse 1 (4,5 g) med de samme fysisk-kjemiske og spektroskopiske karakteristika som angitt i fremgangsmåte A.

Eksempel 7

Fremstilling av (S)-N-propyl-N-[6-[2-(2-metoksyfen-oksy) etylamino]heksyl]-5,6-diacetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamindibudinat (forbindelse 15).

Acetylklorid (0,4 g; 5,1 mmol) ble tilsatt under om-røring ved romtemperatur til en oppløsning av forbindelse 1 (0,9 g; 1,6 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 6, i trifluoreddiksyre (7 ml). Etter 15 timer under disse betingelser ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk og det dannede bunnfall ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (230-400 mesh), elueringsmiddel;

metylenklorid:metanol = 88:12.

Det dannede produkt ble oppløst i vann (3 ml); en oppløsning av natriumdibudinat (0,5 g; 1,1 mmol) i vann (4 ml) og deretter metylenklorid (5 ml) ble tilsatt, og fasene ble atskilt. Den vandige fase ble ekstrahert på nytt med metylenklorid (3 ml).

De oppsamlede organiske faser ble tørket med vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk.

Det ble erholdt forbindelse 15 (0,8 g) i form av et hvitt, fast materiale.

Smeltepunkt: 165-167 °C (dek.)

<X>H-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): -0,60 (bs, 2H); 0,36-0,61 (bs, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,16 (s, 18H); 1,60 (bs, 3H); 2,24 (s, 6H); 2,08-3,40 (m, 17H); 3,75 (s, 3H); 4,26 (bs, 2H); 6,77-7,10 (m, 6H); 8,05 (s, 2H); 8,67 (s, 2H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 555

Eksempel 8

Fremstilling av (S)-N-propyl-N-[2-(5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro)naftyl]-N'-benzyloksykarbonyl-N'-[2- (2-metoksyfenoksy)etyl]-1,6-heksandiamin

Kaliumkarbonat (3,4 g; 4,6 mmol), vann (20 ml) og benzylklorformiat (1,3 g; 7,7 mmol) ble tilsatt under nitrogen til en oppløsning av forbindelse 1 (4,0 g; 7,3 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 6, dimetylenklorid (200 ml) og dimetylformamid (20 ml).

Etter én time ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med en vandig, mettet oppløsning av natriumklorid.

Bunnfallet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (230-400 mesh), elueringsmiddel; metylenkloridmeta-nol :toluen: maur syre = 90:10:15:0,5 og tittelforbindelsen (3,6 g) ble erholdt som et hvitt fast materiale.

<1>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 0,99 (t, 3H); 1,20-1,96 (m, 12H); 2,12-2,20 (m, 1H); 2,75-3,35 (m, 8H); 3,38 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,03-4,20 (m, 2H); 5,11 (s, 2H); 6,21 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 6,73-7,38 (m, 9H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 605

CM*1].

Eksempel 9

Fremstilling av (S)-N-propyl-N-[2-(5,6-di-(etylkarba-moyloksy)-l,2,3,4-tetrahydro)naftyl]-N'-benzyloksykarbonyl-N'-[2-( 2-metoksyfenoksy)etyl]-1,6-heksandiamin

En oppløsning av (S)-N-propyl-N-[2-( 5, 6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro)naftyl]-N*-benzyloksykarbonyl-N * -[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-1,6-heksandiamin (3,6 g; 6 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 8, i etylisocyanat (20 ml) ble oppvarmet ved 60 °C under omrøring og under nitrogen i 24 timer.

Overskudd av etylisocyanat ble avdampet under redusert trykk og bunnfallet ble oppløst i etylacetat. Den dannede oppløsning ble vasket med vann.

Den organiske fase ble tørket med vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk.

Bunnfallet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (230-400 mesh), elueringsmiddel metylenklorid:metanol rtoluen = 90:5:5, hvilket ga tittelforbindelsen (2,2 g).<1>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 0,88 (t, 3H); 1,18 (t, 3H); 1,19 (t, 3H); 1,10-1,80 (m, 12H); 1,96-2,18 (m, 1H); 2,40-3,10 (m, 8H); 3,10-3,41 (m, 6H); 3,65 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,03-4,21 (m, 2H); 5,02-5,17 (m, 2H); 5,11 (s, 2H); 6,72-7,36 (m, 11H).

Eksempel 10

Fremstilling av (S)-N-propyl-N-[6-[2-(2-metoksyfen-oksy )etylamino]heksyl]-5,6-di-(etylkarbamoyloksy)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin (forbindelse 16) 37 % saltsyre (0,6 ml) og 10 % palladium på aktivt karbon (0,2 g) ble tilsatt til en oppløsning av (S)-N-propyl-N-[2-[5,6-di-(etylkarbamoyloksy)-l,2,3,4-tetrahydro]naftyl]-N' -benzyloksykarbonyl-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-1,6-heksandiamin (2,0 g; 2,7 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 9, i absolutt etanol (80 ml). Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring under hydrogentrykk (2,7 atmosfærer) ved romtemperatur i 6 timer.

Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk.

Bunnfallet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (230-400 mesh), elueringsmiddel; metylenkloridmeta-nol : toluen: ammoniakk = 80:10:10:0,5, hvilket ga forbindelse 16 (0,6 g).

<1>H-NMR (200 MHz, D20): 6 (ppm): 0,79 (t, 3H); 0,96 (t, 3H); 0,97 (t, 3H); 1,23-1,63 (m, 10H); 1,53-2,13 (m, 2H); 2,37-3,15 (m, 14H); 3,30 (m, 2H); 3,48-3,65 (m, 1H); 3,68 (m, 3H); 4,12 (m, 2H); 6,77-6,97 (m, 6H).

Masse (kjemisk ionisering, isobutan, positive ioner): 611 [M<*1>].

Eksempel 11

Evaluering av affinitet overfor Dx- og D2-reseptorer A) Reseptorbinding

Hjerner fra Sprague-Dawley hannrotter (200-250 g) ble fjernet og membraner fra corpus striatum- vev ble preparert i overensstemmelse med metoden beskrevet av Billard et al. in Life Sciences, 35, 1885 (1984).

Vevet ble homogenisert i 50 mM Tris/HCl-buffer, pH 7,4 (1:100 vekt/volum).

Homogenatet ble sentrifugert og pelleten ble resuspendert, sentrifugert på nytt og resuspendert i 50 mM Tris/HCl-buffer, pH 7,4, inneholdende 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2og 1 mM MgCl2. Affiniteten overfor D-L-reseptoren og D2-reseptoren ble evaluert ved anvendelse av henholdsvis [<3>H]-SCH23390 [R(+)-8-klor-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-5-fenyl-lH-3-benzazepin-7-ol-hydroklorid] og [<3>H]-domperidon (The Merck Index - XI utg., nr. 3412, side 537) som merkede ligander.

Dopamin og dopeksamin ble anvendt som referansefor-bindelser. Standard inkubasjonsbetingelsene (volum 1000 pl) for analysebestemmelsen hvori [<3>H]-SCH23390 ble anvendt, var som følger: 50 mM Tris/HCl-buffer (pH 7,4), 0,2 nM [<3>H]-SCH23390, et membranpreparat med 130-140 ug proteiner/ml.

Blandingen ble inkubert med forskjellige konsentra-sjoner av testforbindelsene ved 37 °C i 15 minutter, filtrert under vakuum gjennom Whatman GF/C filtere og deretter vasket fire ganger med 5 ml iskald 50 mM Tris/HCl-buffer (pH 7,4).

For D2-reseptorbindingsundersøkelser ble [<3>H]-domperidon (0,3 nM) inkubert i et volum på 1000 ul inneholdende buffer og et membranpreparat som beskrevet ovenfor. I tillegg ble det tilsatt bovint serumalbumin (BSA) (0,01 %).

Blandingen ble inkubert ved 37 °C i 30 minutter for hver konsentrasjon av testforbindelsen.

De erholdte verdier, uttrykt som Ki(nM), for forbindelse 1, dopamin og dopeksamin, er oppført i den følgende tabell.

Forbindelse 1 vist høy affinitet for begge reseptor-undertyper som var ca. 10 ganger høyere enn dopamin og dopeksamin overfor Di-reseptorer og ca. 100 ganger høyere overfor D2-reseptorer. B) Reseptorbinding og DA2-agonistaktivitet

Reseptorbindingstestene for å evaluere affiniteten for Dx- og D2-reseptorer ble gjentatt i overensstemmelse med metoden beskrevet i punkt A ovenfor, men ved anvendelse av [<3>H]-spiperon (Merck Index - XI utg. nr. 8707, side 1380) som merket ligand for D2-reseptoren.

Standard inkubasjonsbetingelsene (volum 1 ml) for analysen hvori [3H] -SCH23390 ble anvendt, var som følger: 50 mM Tris/HCl-buffer (pH 7,4), 0,2 nm [<3>H]-SCH23390, et membranpreparat (3 mg/ml tilsvarende 130-150 ug proteiner/ml), inkubasjonstemperatur 37 °C og inkubasjonstid 15 minutter.

Standard inkubasjonsbetingelsene (volum 2 ml) for analysen hvori [<3>H]-spiperon ble anvendt, var som følger: 50 mM Tris/HCl-buffer (pH 7,4), 0,2 nM [<3>H]-spiperon, et membranpreparat (3 mg/ml tilsvarende 130-150 ug proteiner/ml), inkubasjonstemperatur 37 °C og inkubasjonstid 15 minutter.

De erholdte verdier, uttrykt som Ki(pM), for forbindelser 1-14, dopamin og dopeksamin, er oppført i tabell 2.

DA2-agonistaktivitet ble evaluert som følger: Tverrsnitt (2-3 mm) av kaninørearterier ble suspendert i isolerte organbad inneholdende Krebs-Henseleit-oppløs-ning tilsatt kortikosteron (30 uM), desipramin (0,1 pm) og EDTA (10 pM) .

Preparatet, utsatt for en trekkraft på 1 g og en elektrisk stimulering med feltpulser hvert femte minutt (10 Hz, 1 millisekund, 30-60 volt, 500 millisekunders varig-het), ble hensatt for å stabiliseres i ca. 2 timer.

En dose-responskurve for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og for dopamin og dopeksamin som refe-ranseforbindelser, ble bestemt og den inhibitoriske effekt på kontraksjonen indusert av elektrisk stimulering ble evaluert.

Hvert preparat ble utsatt for tre økende konsentra-sjoner hvor de basale betingelser ble tillatt gjenvunnet før den etterfølgende administrering.

De erholdte verdier, uttrykt som pD2(-log EC50), for forbindelser 1-14, dopamin og dopeksamin, er oppført i tabell 2.

Eksempel 12

Evaluering av antihypertensiv aktivitet in vivo.

Det ble anvendt SHR-rotter, 3-4 måneder gamle, som var fastet 16 timer før eksperimentet. Systolisk blodtrykk (SBP) og hjertevirksomhet (HR) ble registrert ved hjelp av "tail cuff"-metoden i våkne dyr ved anvendelse av en BP-registrator (W+W Basile, Italia). Før hver trykkbestemmelse ble dyrene holdt ved 37 °C i 10 minutter.

SBP- og HR-verdier ble registrert før behandling og ved forskjellige tidspunkter opp til 7 timer etter behandling med testforbindelsene.

Forbindelsene ble administrert oralt ved hjelp av en sonde, i et volum på 10 ml/kg, i doser mellom 10 og 160 mg/kg. For administrering ble forbindelsene suspendert i 0,5 % karboksymetylcellulose (CMC) i vann og tilsatt Tween 80

(0,3 ml/10 ml CMC).

De erholdte resultater, uttrykt som ED30nmHg (mg/kg p.o.), dvs. dosen som forårsaker en reduksjon på 30 mmHg fra basisverdien for SBP (ca. 15 % reduksjon) er som følger: Forbindelse 1: ED30ntnHg = 22,9 mg/kg p.o.

Resultatene viser dessuten av virkningen av forbindelse 1 var langvarig (ca. 4 timer).

Lignende resultater ble oppnådd med andre forbindelser med formel I.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formelen

hvori Rx og R2er forskjellig fra hverandre og er et hydrogenatom eller en OY'-gruppe; Y og Y' er like eller forskjellige og er et hydrogenatom, lavere alkanoyl eller dilaverealkylaminokarbonyl; m er 1 eller 2; n er et helt tall fra 3 til 7; R3er et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe; R4og R5er like eller forskjellige og er et hydrogenatom eller halogenatom, en Cx-C3-alkylgruppe eller en Cx-C3-alkoksygruppe; og farmasøytisk akseptable salter derav, samt eventuelt en optisk aktiv form derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatR1erOY',Y eller Y', R2er et hydrogenatom og n er et helt tall utvalgt fra 5, 6 og 7.

3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatR1erOY',Y eller Y' , R2er et hydrogenatom, n er 6, m er 1 og R4og R5er like eller forskjellige og er hydrogenatomer, metyl- eller metoksygrupper eller klor.

4. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i blanding med en egnet bærer.