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PT2280696E - Moduladores do recetor da prostaciclina (pgi2) úteis para o tratamento de distúrbios com ele relacionados - Google Patents

Moduladores do recetor da prostaciclina (pgi2) úteis para o tratamento de distúrbios com ele relacionados Download PDF

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PT2280696E
PT2280696E PT97212849T PT09721284T PT2280696E PT 2280696 E PT2280696 E PT 2280696E PT 97212849 T PT97212849 T PT 97212849T PT 09721284 T PT09721284 T PT 09721284T PT 2280696 E PT2280696 E PT 2280696E
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PT
Portugal
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compound
methyl
methoxy
cyclohexyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
PT97212849T
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English (en)
Inventor
Young-Jun Shin
Thuy-Anh Tran
Weichao Chen
Bryan A Kramer
Abu J M Sadeque
Hanna L Shyfryna
Pureza Vallar
Ning Zou
Original Assignee
Arena Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Arena Pharm Inc filed Critical Arena Pharm Inc
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Description

ΕΡ2280696Β1
DESCRIÇÃO
MODULADORES DO RECETOR DA PROSTACICLINA (PGI2) ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS COM ELE RELACIONADOS
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a determinados compostos da Fórmula (Ia) e composições farmacêuticas dos mesmos que modulam a atividade do recetor da PGI2. Compostos da presente invenção e composições farmacêuticas dos mesmos são direcionados a métodos úteis no tratamento de: hipertensão arterial pulmonar (PAH); PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada a: uma doença vascular do colagénio, uma doença cardíaca congénita, hipertensão portal, infeção por VIH, ingestão de um fármaco ou toxina, telangiectasia hemorrágica hereditária, esplenectomia, doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) ou hemangiomatose capilar pulmonar (PCH); PAH com significativo envolvimento venoso ou capilar; agregação plaquetária; doença arterial coronária; enfarte do miocárdio; ataque isquémico transitório; angina; acidente vascular cerebral; lesão de isquémia-reperfusão; restenose; fibrilhação atrial; formação de coágulos de sangue num indivíduo de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário ou num indivíduo que sofra de fibrilhação atrial; aterotrombose; asma ou um sintoma da mesma; um distúrbio relacionado com diabetes tal como neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética ou retinopatia diabética; glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal; hipertensão; inflamação; psoriase; artrite psoriática; artrite reumatóide; doença de Crohn; rejeição de transplante; esclerose múltipla; lúpus eritematoso sistémico (LES); colite ulcerativa, aterosclerose; acne; diabetes tipo 1; diabetes tipo 2; sépsis; e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). 1 ΕΡ2280696Β1
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A prostaciclina (PGI2) é uma molécula lipídica derivada do ácido araquidónico através da via da ciclooxigenase. É um potente vasodilatador, antiproliferativo, antitrombótico e agente antiagregante plaquetário que media os seus efeitos como um agonista de um recetor acoplado à proteína G (recetor da PGI2; por exemplo, recetor da PGI2 humana, GenBank® Accession N° . NP_000951 e alelos do mesmo) . Sabe-se que a ligação da PGI2 (ou qualquer outro tipo de agonista) do recetor da PGI2 leva ao acoplamento com a proteína Gs e aumenta os níveis intracelulares de cAMP. (Ver, por exemplo, Zhang et al., Arch. Biochem. Biophys., 2006, 454:80-88.) A hipertensão pulmonar arterial (PAH) é uma doença fatal caracterizada por uma vasculopatia pulmonar progressiva que leva à hipertrofia ventricular direita. A insuficiência cardíaca direita ocorre se não for tratada. A prostaciclina, a qual possui efeitos vasodilatadores e antiproliferativos na vasculatura pulmonar foi encontrada como estando baixa em pacientes com PAH comparados com controlos normais. A administração exógena de protaciclina ou um análogo da prostaciclina (ou seja, um agonista do recetor da PGI2) tornou-se uma estratégia importante no tratamento da PAH. (Ver, por exemplo, Cihlar et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999, 159:1925-1932; Cihlar et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:I3S-24S; Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11:609-619; McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:1417-1431; Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol., 2007, 96:527-541; Driscoll et al., Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81. ) O trepostinil e iloprost são análogos da prostaglandina aprovados pela FDA que, tal como a prostaciclina, não são oralmente ativos. O beraprost é um análogo da prostaciclina oralmente ativo aprovado para o tratamento da PAH no Japão, mas falhou no registo para o tratamento da PAH na Europa e nos EUA. Dos três fármacos aprovados pela FDA, a prostaciclina é a melhor 2 ΕΡ2280696Β1 estudada em pacientes de PAH. 0 custo anual aproximado para tratar a PAH com estes fármacos é de $25.000 a $200.000 dependendo da dose. Atualmente, muitos especialistas consideram a prostaciclina intravenosa como sendo o agente de maior confiança para o maneio dos pacientes de PAH mais doentes. Devido à semi-vida curta da prostaciclina, o tratamento intravenoso é complicado pela necessidade de uma infusão continua. Os pacientes correm o risco de uma recaída potencialmente fatal da hipertensão pulmonar se a infusão for abruptamente interrompida, bem como correm risco significativo de complicações relacionadas com o catéter, incluindo sépsis. (Ver, por exemplo, Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11 : 609-619; Naeije et al., Expert Opin. Pharmacother., 2007, 8:2247-2265; Strauss et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142; Driscoll et al., Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81.)
Existe um interesse considerável em desenvolver análogos da prostaciclina (ou seja, agonistas do recetor da PGI2) para utilização no tratamento de outras doenças, tais como aterotrombose. 0 desenvolvimento de análogos da prostaciclina estáveis, ativos oralmente (ou seja, agonistas do recetor da PGI2 estáveis, ativos oralmente) consiste numa etapa limitante da velocidade para atingir este objetivo (ver, por exemplo, Arehart et al., Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Arehart et al., Circ. Res., 2008, Mar 6 Epub antes da impressão), bem como no maneio melhorado da PAH.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados do ciclohexano selecionados a partir de compostos da Fórmula (Ia) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 3 ΕΡ2280696Β1 ΟRV X ν ;I R2 Χυ Ο ΟΗ α»> em que : R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, alquilo Ci-C6, arilo e heteroarilo; em que Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-Cõ alquilo, arilo, Ci-Cõ haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; X é 0 ou NR3; e R3 é selecionado a partir de H e alquilo Ci-C6.
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados do ciclohexano selecionados a partir de compostos da Fórmula (XlIIa) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos: O RV X N 3 ΧΧοΛ (XlIIa) em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; X é 0 ou NR3; R3 é selecionado a partir de H e alquilo Ci-Cg; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1-carboxietilamino, 1-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3-amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4 ΕΡ2280696Β1 4- amino-l-carboxi-4-ox- obutilamino, 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, l-carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5- amino-l-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-il, 1-carboxi-2-hidroxietilamino, 1-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etil-amino e l-carboxi-2-metilpropilamino.
Também são descritos no presente documento, métodos para a modulação a atividade de um recetor da PGI2 através do contacto do recetor com um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento, métodos para agonizar um recetor da PGI2 através do contacto do recetor com um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH idiopática num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH familiar num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da 5 ΕΡ2280696Β1 presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada a a doença vascular do colagénio num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma, síndrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatóide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada a uma doença cardíaca congénita num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionada a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial num indivícuo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à hipertensão portal num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição 6 ΕΡ2280696Β1 farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à infeção por VIH num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à ingestão de um fármaco ou toxina num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à telangiectasia hemorrágica hereditária num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à esplenectomia num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento para o tratamento da PAH associada ao significativo envolvimento venoso ou capilar num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade 7 ΕΡ2280696Β1 terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à hemangiomatose capilar pulmonar (PCH) num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da agregação plaquetária num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de: doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquémia-reperfusão, restenose ou fibrilhação arterial num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para reduzir o risco de formação de coágulos de sangue num indivíduo de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para reduzir o risco de formação de coágulos de sangue num indivíduo que sofra de fibrilhação atrial que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para 8 ΕΡ2280696Β1 o tratamento de ateroesclerose num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de aterotrombose num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da asma num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de um sintoma da asma num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio relacionado com diabetes num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de neuropatia periférica diabética num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da nefropatia diabética num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um 9 ΕΡ2280696Β1 composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de retinopatia diabética num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento do glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de hipertensão num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da hipertensão que pretendem conferir proteção contra a isquémia cerebral num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da inflamação num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de uma doença inflamatória num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica 10 ΕΡ2280696Β1 do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de uma doença inflamatória selecionada a partir de: psoriase, artrite psoriática, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, ateroesclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sépsis, distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (DPOC) que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também é descrita no presente documento a utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado pelo recetor da PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH idiopática.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH familiar.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada à doença vascular do colagénio.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma, síndrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatóide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de 11 ΕΡ2280696Β1 um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada a uma doença cardíaca congénita.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionada a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do dueto arterial.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada à hipertensão portal.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada à infeção por VIH.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada à ingestão de um fármaco ou toxina.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada à telagiectasia hemorrágica hereditária.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada à esplenectomia.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada ao envolvimento venoso ou capilar significativo.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada à doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD).
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de 12 ΕΡ2280696Β1 um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada à hemangiomatose capilar pulmonar (PCH).
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da agregação plaquetária.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado pelo recetor da PGI2 selecionado a partir de: doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquémia-reperfusão, restenose e fibrilhação atrial.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da formação de coágulos de sangue num indivíduo de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da formação de coágulos sanguíneos num indivíduo que sofra de fibrilhação atrial.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de ateroesclerose.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de aterotrombose.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de um sintoma da asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento 13 ΕΡ2280696Β1 para o tratamento de um distúrbio relacionado com diabetes.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da neuropatia periférica diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da nefropatia diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da retinopatia diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou outras doenças do olho com pressão intraocular anormal.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da hipertensão.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da hipertensão que pretende conferir proteção contra a isquémia cerebral.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da inflamação.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de de uma doença inflamatória selecionada a partir de: psoriase, artrite psoriática, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, ateroesclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sépsis, distúrbio pulmonar 14 ΕΡ2280696Β1 obstrutivo crónico (COPD) e asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para a modulação da atividade de um recetor da PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para agonizar um recetor da PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal através da terapêutica.
Também são descritos no presente documento compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de um distúrbio mediado pelo recetor da PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH .
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH idiopática.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH familiar.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH associada a uma doença vascular do colagénio.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma, sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatóide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH associada a uma doença cardiaca congénita.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da 15 ΕΡ2280696Β1 presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionada a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do dueto arterial.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH associada à hipertensão portal.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH associada a uma infeção por VIH.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH associada à ingestão de um fármaco ou uma toxina.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH associada à telangiectasia hemorrágica hereditária.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH associada à esplenectomia.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH associada ao envolvimento venoso ou capilar significativo.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH associada à doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD).
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da PAH associada à hemangiomatose capilar pulmonar (PCH).
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da agregação plaquetária.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de: doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, 16 ΕΡ2280696Β1 lesão de isquémia-reperfusão, restenose ou fibrilhação atrial.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da formação de coágulos de sangue num indivíduo de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da formação de coágulos de sangue num indivíduo que sofra de fibrilhação atrial.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da ateroesclerose.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da aterotrombose.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de um sintoma da asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de uma complicação relacionada com diabetes.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de um distúrbio relacionado com diabetes.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da nefropatia diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da retinopatia diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de 17 ΕΡ2280696Β1 glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da hipertensão.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da hipertensão que pretende conferir proteção contra a isquémia cerebral.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da inflamação.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de uma doença inflamatória.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de uma doença inflamatória selecionada a partir de: psoríase, artrite psoriática, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, ateroesclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sépsis, distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (COPD) e asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de modulação da atividade de um recetor da PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de agonização de um recetor de PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se a processos para 18 ΕΡ2280696Β1 a preparação de uma composição que compreende misturar um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Um aspeto da presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Também são descritos no presente documento, métodos para a modulação a atividade de um recetor da PGI2 através do contacto do recetor com um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento, métodos de agonizar a atividade de um recetor da PGI2 através do contacto do recetor com um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH idiopática num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH familiar num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. 19 ΕΡ2280696Β1
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada a a doença vascular do colagénio num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada a uma doença vascular do colaqénio selecionada a partir de: escleroderma, síndrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatóide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada a uma doença cardíaca congénita num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionada a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial num indivícuo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à hipertensão portal num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com 20 ΕΡ2280696Β1 necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à infeção por VIH num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à ingestão de um fármaco ou toxina num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à telangiectasia hemorrágica hereditária num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à esplenectomia num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento para o tratamento da PAH associada ao significativo envolvimento venoso ou capilar num indivíduo, que compreende a administração 21 ΕΡ2280696Β1 ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH associada à hemangiomatose capilar pulmonar (PCH) num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da agregação plaquetária num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de: doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquémia-reperfusão, restenose ou fibrilhação arterial num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para reduzir o risco de formação de coágulos de sangue num indivíduo 22 ΕΡ2280696Β1 de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para reduzir o risco de formação de coágulos de sangue num indivíduo que sofra de fibrilhação atrial que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de ateroesclerose num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de aterotrombose num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da asma num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de um sintoma da asma num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou 23 ΕΡ2280696Β1 uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio relacionado com diabetes num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de neuropatia periférica diabética num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da nefropatia diabética num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de retinopatia diabética num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento do glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para 24 ΕΡ2280696Β1 o tratamento de hipertensão num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da hipertensão que pretendem conferir proteção contra a isquémia cerebral num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da inflamação num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de uma doença inflamatória num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de uma doença inflamatória selecionada a partir de: psoríase, artrite psoriática, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, ateroesclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sépsis, distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (DPOC) que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição 25 ΕΡ2280696Β1 farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio mediado recetor PGI2 num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento da PAH selecionados a partir de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma síndrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatóide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite; PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionada a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial num indivíduo; PAH associada à hipertensão portal; PAH associada à infeção por VIH; PAH associada à ingestão de um fármaco ou toxina; PAH associada à telagiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada à esplenectomia; PAH associada a envolvimento venoso ou capilar significativo; PAH associada à doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD); e PAH associada com a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH) num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio selecionado a partir de: agregação plaquetária, doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, fibrilhação atrial, formação de coágulos sanguíneos ateroesclerose, aterotrombose, asma, um sintoma de asma, um 26 ΕΡ2280696Β1 distúrbio relacionado com a diabetes, neuropatia diabética periférica, nefropatia diabética, retinopatia diabética, glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal, hipertensão, inflamação, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, ateroesclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepse e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) num indivíduo, que compreende a administração ao dito indivíduo com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também é descrito no presente documento a utilização de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbio mediado por recetor de PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH idiopática.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH familiar.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada à doença vascular do colagénio.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de 27 ΕΡ2280696Β1 um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma, síndrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatóide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada a uma doença cardíaca congénita.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionada a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do dueto arterial.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada com hipertensão portal.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento da PAH associada à infeção por VIH.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAHassociada a ingestão de um fármaco ou toxina.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada à telangiectasia hemorrágica hereditária.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da 28 ΕΡ2280696Β1 presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada à esplenectomia.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada ao envolvimento venoso ou capilar significativo.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada à doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) .
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH) .
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de agregação plaquetária.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de um recetor de distúrbio mediado por PGI2 selecionado a partir de: doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquémia-reperfusão, restenose e fibrilhação atrial.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de formação de coágulos de sangue num indivíduo de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de 29 ΕΡ2280696Β1 um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de formação de coágulos de sangue num indivíduo que sofra de fibrilhação atrial.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de ateroesclerose.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de aterotrombose.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de um sintoma de asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbio relacionado com a diabetes.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de neuropatia periférica diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de nefropatia diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o 30 ΕΡ2280696Β1 tratamento de retinopatia diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento do glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de hipertensão.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de hipertensão que pretende conferir proteção contra a isquémia cerebral.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de inflamação.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória selecionada a partir de: psoríase, artrite psoriática, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, ateroesclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sépsis, distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (COPD) e asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da 31 ΕΡ2280696Β1 presente invenção, no fabrico de um medicamento para a modulação da atividade de um recetor de PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para agonização de um recetor de PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH selecionado a partir de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatóide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite; PAH associada a uma doença cardiaca congénita selecionada a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial num indivíduo; PAH associada à hipertensão portal; PAH associada à infeção por VIH; PAH associada à ingestão de um fármaco ou toxina; PAH associada à telagiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada à esplenectomia; PAH associada a envolvimento venoso ou capilar significativo; PAH associada à doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD); e PAH associada com a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH) .
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio selecionado a partir de: agregação plaquetária doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, fibrilhação atrial, formação de coágulos sanguíneos ateroesclerose, aterotrombose, asma, um sintoma de asma, um distúrbio relacionado com a diabetes, neuropatia diabética periférica, nefropatia diabética, retinopatia diabética, 32 ΕΡ2280696Β1 glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal, hipertensão, inflamação, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, ateroesclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepse e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Também é descrito no presente documento um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de um recetor de distúrbio mediado por PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH idiopática.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH familiar.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a uma doença vascular do colagénio.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma, sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatóide, arterite de Takayasu, polimiosite, 33 ΕΡ2280696Β1 e dermatomiosite.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a uma doença cardíaca congénita.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionada a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do dueto arterial.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a hipertensão portal.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a infecção do VIH.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a ingestão de um fármaco ou toxina.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a telangiectasia hemorrágica hereditária.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a esplenectomia.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a envolvimento venoso ou capilar significativo. 34 ΕΡ2280696Β1
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD).
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH).
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de agregação plaquetária.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de: doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquémia-reperfusão, restenose ou fibrilhação atrial.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método para o tratamento de formação de coágulos de sangue num indivíduo de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método para o tratamento de formação de coágulos de sangue num indivíduo que sofra de fibrilhação atrial.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de ateroesclerose.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de aterotrombose.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, 35 ΕΡ2280696Β1 sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de um sintoma de asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de uma complicação relacionada com a diabetes.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de um distúrbio relacionado com a diabetes.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de neuropatia periférica diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de nefropatia diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de hipertensão.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de hipertensão que pretende conferir proteção contra a isquémia cerebral.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de inflamação. 36 ΕΡ2280696Β1
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de uma doença inflamatória.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de tratamento de uma doença inflamatória selecionada a partir de: psoriase, artrite psoriática, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, ateroesclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sépsis, distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (COPD) e asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de modulação da atividade de um recetor de PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para utilização num método de agonização de um recetor de PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto, sal, hidrato, solvato, forma cristalina ou composição farmacêutica da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH selecionado a partir de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatóide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite; PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionada a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial num indivíduo; PAH associada à hipertensão portal; PAH associada à infeção por VIH; PAH associada à ingestão de um fármaco ou toxina; PAH associada à telagiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada à 37 ΕΡ2280696Β1 esplenectomia; PAH associada a envolvimento venoso ou capilar significativo; PAH associada à doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD); e PAH associada com a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH) .
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto sal, hidrato, solvato, forma cristalina ou composição farmacêutica da presente invenção para utilização num método de tratamento de um distúrbio selecionado a partir de: agregação plaquetária, doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, fibrilhação atrial, formação de coágulos sanguíneos ateroesclerose, aterotrombose, asma, um sintoma de asma, um distúrbio relacionado com a diabetes, neuropatia diabética periférica, nefropatia diabética, retinopatia diabética, glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal, hipertensão, inflamação, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, ateroesclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepse e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) .
Um aspeto da presente invenção refere-se a processos para a preparação de uma composição que compreende misturar um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Também são descritos no presente documento, inter alia, processos para a preparação de compostos de Fórmula (II):
O
(Π) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos; em que: R1 é selecionado a partir de alquilo C1-C6. arilo e 38 ΕΡ2280696Β1 heteroarilo; cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Cq-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; e R2 é selecionado a partir de: H, Cq-Cõ alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alquilo e halogéneo; que compreende fazer reagir um composto de Fórmula (III) :
O
(ΙΠ) ou uma forma de sal do mesmo; em que: R5 é Ci-C6 alquilo; com um agente de hidrolização para formar um composto de Fórmula (II) ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo.
Também são descritos no presente documento processos
para a preparação de compostos de Fórmula (III) : O
(ΙΠ) ou uma forma de sal do mesmo; em que: R1 é selecionado a partir de Ci-Cõ alquilo, arilo e heteroarilo; cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Cq-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; e R2 é selecionado a partir de: H, Cq-C6 alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Cq-C6 alquilo e halogéneo; e R5 é Cq-C6 alquilo; que compreende fazer reagir um composto de Fórmula (IV): 39 ΕΡ2280696Β1
ou uma forma de sal do mesmo; com um composto de Fórmula (V);
O (V) em que: R é selecionado a partir de: Ci-Cõ alquilarilsulfonato, Ci-C6 alquilsulfonato, arilsulfonato, Ch-Ce haloalquilsulfonato e halogéneo; na presença de uma base para formar um composto de Fórmula (III) ou uma forma de sal do mesmo.
Também são descritos no presente documento processos para a preparação de compostos de Fórmula (IV):
(IV) ou uma forma de sal do mesmo; em que: R1 é selecionado a partir de alquilo Ci-C6. arilo e heteroarilo; cada um opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C5 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-Cô haloalquilo e halogéneo; e R2 é selecionado a partir de: H, Ci-Cg alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-Cõ alquilo e halogéneo; que compreende fazer reagir um composto de Fórmula (VI): 40 ΕΡ2280696Β1 Ο
Rl 1 N^R7
I R2 (VI) ou uma forma de sal do mesmo; em que: com um composto de R7 é um primeiro grupo abandonante; fórmula (VII) : (VII) para formar um composto de Fórmula (IV) ou uma forma de sal do mesmo.
Também são descritos no presente documento para a preparação de compostos de Fórmula (VI): processos I R2 (VI) ou uma forma de sal do mesmo; em que: R1 é selecionado a partir de Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; cada um opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-Ce haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; e R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alquilo e halogéneo; e R7 é um primeiro grupo abandonante; que compreende fazer reagir um composto de Fórmula (VIII):
NH
RV
I R2 (ΥΙΠ) ou uma forma de sal do mesmo; com um composto de fórmula (IX): 41 ΕΡ2280696Β1 ΟII r8^r7αχ) em que : R8 é um segundo grupo abandonante; para formar um composto de Fórmula (VI) 0u uma forma de sal dQ mesmo.
Também são descritos no presente documento processos para a preparação de sais de compostos de Fórmula (II)·
O
OD que compreende fazer reagir um composto de Fórmula (II) com um reagente para a formação de sal para formar um sal de um composto de fórmula (II).
Também são descritos no presente documento sais de compostos de Fórmula (II) preparados pelos processos descritos no presente documento.
Também são descritas no presente documento composições farmacêuticas de compostos de Fórmula (II) preparadas pelos processos descritos no presente documento.
Também são descritos no presente documento compostos de Fórmula (III) e Fórmula (IV) preparados pelos processos descritos no presente documento.
Estes e outros aspetos da invenção revelados no presente documento serão exportos em maior pormenor conforme segue a memória descritiva da patente.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra dois métodos gerais para a preparação de um intermediário útil na sintese de compostos da presente invenção. Ácido ciclohexano-1,4-dicarboxílico pode ser convertido ao diol correspondente diretamente, ou via um 42 ΕΡ2280696Β1 éster, por meio de redução com hidreto de lítio e alumínio. A reação do diol, com terc-butildiazoacetato na presença de um catalisador de ródio proporciona um derivado de 2-terc-butoxi-2-oxoetoxi que pode ser convertido a uma amina via a azida. A Figura 2 um método geral de preparação de compostos da presente invenção. Um isocianato é acoplado a ciclohexano-1,4-diildimetanol na presença de piridina para formar um carbamato. Isto é convertido a um derivado de 2-terc-butoxi- 2-oxoetoxi com terc-butildiazoacetato na presença de um catalisador de ródio e o carbamato é alquilado com um derivado de haleto. Finalmente o éster é hidrolizado para deixar um composto de Fórmula (Ia). A Figura 3 mostra métodos gerais de preparação de compostos da presente invenção. Em primeiro lugar, um derivado de haleto é feito reagir com uma amina na presença de um catalisador de paládio para formar uma amina secundária. Isto é feito reagir com trifosgénio para formar um clorocarbonilamina que é feita reagir com um derivado de ciclohexano para formar um álcool. A seguir, o álcool é convertido em um único recipiente (one pot) via o derivado de 2-terc-butoxi-2-oxoetoxi a um composto de Fórmula (Ia) por meio de reação com terc-butildiazoacetato na presença de um catalisador de ródio, seguido por hidrólise ácida. Alternativamente, um composto de Fórmula (Ia) pode ser preparado por meio de reação da clorocarbonilamina com um derivado de 2-terc-butoxi-2-ox- oetoxiciclohexano em piridina seguido por hidrólise ácida. Um composto de Fórmula (Ia) pode ser convertido ao correspondente sal de sódio por meio de tratamento com metóxido de sódio. A Figura 4 mostra métodos gerais de preparação de compostos de fórmula (Ia) . Num método uma clorocarbonilamina é feita reagir com 2-((4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo na presença de uma base e o produto é hidrolizado. Num outro método uma clorocarbonilamina é 43 ΕΡ2280696Β1 feita reagir com ácido 2-((4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acético na presença de uma base. Num outro método uma amina secundária é feita reagir com 2-((4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato na presença de trifosgénio. A Figura 5 mostra um método para a preparação de intermediários úteis na síntese de compostos da presente invenção. (4-(hidroximetil)ciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo pode ser feito reagir com ácido bromoacético para formar 2-((4-( (terc-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexil)metox i)acetato de terc-butilo. 0 intermediário resultante pode ser hidrolizado com HC1 a temperatura ambiente para dar 2-((4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, ou hidrolizado com HC1 a 60 °C para dar ácido 2-((4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acético. A Figura 6 mostra um método geral de preparação de compostos da presente invenção. (4-(hidroximetil)ciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo é alquilado com 2-diazoacetato de etilo na presença de um catalisador de ródio para dar 2-((4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexil)metox i) acetato de etilo que pode ser hidrolizado à amina livre por meio de tratamento com HC1 a temperatura ambiente. Isto é feito reagir com carbonato de disuccinimidilo e então uma amina secundária para dar uma ureia, o éster é hidrolizado com HC1 a 60 °C para dar um composto de Fórmula (Ia). A Figura 7 mostra os resultados de uma experiência que mediu a capacidade de Composto 23 inibir a resposta hipertónica de ventrículo direito a hipertensão arterial pulmonar induzida por MCT em rato. A Figura 8 mostra os resultados de uma experiência que mediu a capacidade de Composto 22 inibir a resposta hipertónica de ventrículo direito a hipertensão arterial pulmonar induzida por MCT em rato. 44 ΕΡ2280696Β1 A Figura 9 representa um padrão de difração de raios X em pó (PXRD) para uma amostra contendo uma forma cristalina (Forma 1) de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil ) ciclohexil)metoxi)acetato de sódio (o sal de sódio de Composto 22) (PANalytical X'Pert Plus Powder X-Ray Diffractometer; 5,0 a 40,0 °2Θ). A Figura 10 representa um perfil sorção de vapor dinâmico (DVS) para a Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 (analisador de sorção de vapor dinâmico VTI). A Figura 11 representa um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 (TA Instruments DSC Q1000; 10 °C/min). A Figura 11 também representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para a Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 (TA Instruments TGA Q500 em célula aberta; 10 °C/min) . A Figura 12 representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para um hidrato do sal de sódio do Composto 22. A Figura 13 representa um padrão de difração de raios X em pó (PXRD) para uma amostra contendo um hidrato do sal de sódio do Composto 22. A Figura 14 representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para um hidrato do sal de sódio do Composto 23. A Figura 15 representa um padrão de difração de raios X em pó (PXRD) para uma amostra contendo um hidrato do sal de sódio do Composto 23. A Figura 16 representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para um solvato do sal de magnésio de Composto 23. A Figura 17 representa um padrão de difração de raios X em pó (PXRD) para uma amostra contendo um solvato do sal de magnésio do Composto 23. 45 ΕΡ2280696Β1 A Figura 18 representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para um solvato do sal de potássio do Composto 23. A Figura 19 representa um padrão de difração de raios X em pó (PXRD) para uma amostra contendo um solvato do sal de potássio do Composto 23. A Figura 20 representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para um solvato do sal de cálcio do Composto23. A Figura 21 representa um padrão de difração de raios X em pó (PXRD) para uma amostra contendo um solvato do sal de cálcio do Composto 23. A Figura 22 representa os espectros de MS (superior) e MS/MS (inferior) do conjugado de taurina do Composto 22 (Composto 99) . A Figura 23 representa os espectros de MS (superior) e MS/MS (inferior) do conjugado de glicina do Composto 22 (Composto 100) . A Figura 24 mostra os perfis de tempo-concentração de plasma médio do Composto 22 e o Composto 22 conjugado de taurina (Composto 99) após uma dose oral de 1,25 mg/kg do Composto 22 conjugado de taurina a ratos machos. A Figura 25 mostra o perfil de tempo-concentração de plasma médio do Composto 22 após uma dose oral de 10 mg/kg do Composto 22 sal de sódio a ratos machos. A Figura 26 representa um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção (TA Instruments DSC Q1000; 10 °C/min) . A Figura 26 também representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção (TA Instruments TGA Q500 em célula aberta; 10 °C/min). A Figura 27 representa um padrão de difração de raios X em pó (PXRD) para uma amostra contendo a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção Difratómetro de raio X em 46 ΕΡ2280696Β1 pó (PANalytical X'Pert Plus, 5,0 a 40,0 °2Θ).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
Para clareza e consistência, as seguintes definições serão utilizadas por todo este documento de patente. O termo "agonistas" destina-se a significar frações que interagem e ativam o recetor, tais como, o recetor de PGI2 e iniciam uma resposta fisiológica ou farmacológica caraterística desse recetor. Por exemplo, quando as frações ativam a resposta intracelular após a ligação ao recetor, ou melhoram a ligação de GTP a membranas. O termo "contato ou contatar" destina-se a significar colcoar as frações indicadas juntamente, seja num sistema in vitro ou um sistema in vivo. Assim, "contatar" um recetor de PGI2 com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo, preferentemente um ser humano, tendo um recetor de PGI2, bem como, por exemplo, introduzir um composto da invenção numa amostra contendo uma preparação celular ou mais purificada contendo um recetor de PGI2 . O termo "hidrato" conforme é utilizado no presente documento significa um composto da invenção ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes. O termo "em necessidade de tratamento" e o termo "em necessidade do mesmo," quando se refere a tratamento são utilizados intercambiavelmente para significar um julgamento feito por um profissional de saúde (por exemplo, médico, enfermeira, auxiliar de enfermaria, etc. no caso de seres humanos; veterinário no caso de animais, que um indivíduo ou animal precisa ou se beneficiaria do tratamento. Este julgamento é feito com base em uma variedade de factores que 47 ΕΡ2280696Β1 estão no domínio da perícia de um profissional de saúde, mas que inclui o conhecimento de que o indivíduo ou animal está doente, ou se tornará doente, como o resultado de uma doença, condição ou distúrbio é que tratável pelos compostos da invenção. Consequentemente, Consequentemente, os compostos da invenção podem ser utilizados de uma maneira protetora ou preventiva; ou os compostos da invenção podem ser utilizados para aliviar, inibir ou melhorar a doença, condição ou distúrbio. 0 termo "indivíduo" destina-se a significar qualquer animal, incluindo mamíferos, preferentemente ratinhos, ratos, outros roedores coelhos, cães, gatos, porcos, gado, ovelhas, cavalos, ou primatas e o mais preferentemente seres humanos. 0 termo "modular ou modulação" destina-se a significar um aumento ou diminuição na quantidade, qualidade, qualidade, resposta ou efeito de uma particular atividade, função ou molécula. 0 termo "composição farmacêutica" destina-se a significar uma composição que compreende pelo menos um ingrediente ativo; incluindo, mas não limitado a, sais, solvatos e hidratos de compostos da presente invenção; pelo qual a composição é passível de investigação para um resultado específico, eficaz num mamífero (por exemplo, sem limitação, um ser humano). Os peritos comuns na especialidade entenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para determinar se um ingrediente ativo tem um resultado eficaz desejado com base nas necessidades do perito. 0 termo "solvato" conforme é utilizado no presente documento significa um composto da invenção ou um sal, do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Os solventes preferidos são voláteis, não tóxicos, e/ou aceitáveis para administração a seres humanos em quantidades traço. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se 48 ΕΡ2280696Β1 a significar a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou médica num tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que está a ser procurada por um investigador, veterinário, doutor em medicina ou outro clínico ou profissional de saúde; ou num indivíduo, que inclui um ou mais do seguinte: (1) Prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou mostra a patologia ou sintomatologia da doença, (2) Inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que está experimentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, deter o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia) e (3) Melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que está experimentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia). 0 termo"fazer reagir"é utilizado no presente documento como conhecido na técnica e geralmente refere-se a por juntamente os reagentes químicos de tal maneira de modo a possibilitar a sua interação ao nivel molecular para conseguir uma transformação química ou física de pelo menos um reagente químico.
GRUPO QUÍMICO FRAÇÃO OU RADICAL 0 termo "C1-C6 acilo" destina-se a significar um radical Ci-C6 alquilo unido ao carbono de um grupo carbonilo em que a definição de alquilo tem a mesma definição como descrita no 49 ΕΡ2280696Β1 presente documento; alguns exemplos incluem, mas não são limitados a, actilo, propionilo, n-butanoilo, sec-butanoilo, pivaloilo, pentanoilo e semelhante. 0 termo "Ci-C6 alcoxi" destina-se a significar um radical C1-C6 alquilo, como definido no presente documento, unido diretamente a um átomo de oxigénio. As formas de realização são de 1 a 5 carbonos; algumas formas de realização são de 1 a 4 carbonos; algumas formas de realização são de 1 a 3 carbonos; e algumas formas de realização são 1 ou 2 carbonos. Exemplos incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e semelhantes. 0 termo "Ci-C6 alquilo" destina-se a significar um radical de carbono linear ou ramificado contendo de 1 a 6 carbonos. As formas de realização são de 1 a 5 carbonos. As formas de realização são de 1 a 4 carbonos. As formas de realização são de 1 a 3 carbonos. As formas de realização são 1 ou 2 carbonos. As formas de realização são 1 carbono. Exemplos de um alquilo incluem, mas não são limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, f-pentilo, neo-pentilo, 1-metilbutilo [isto é, -CH (CH3) CH2CH2CH3] , 2-metilbutilo [isto é, -CH2CH (CH3) CH2CH3] , n-hexilo e semelhantes. 0 termo "Ci-C6 alquilamino" destina-se a significar um radical alquilo unido a um radical NH em que o radical alquilo tem o mesmo significado como descrito no presente documento. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, metil amino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sec-butilamino, isobutilamino, t-butilamino, e semelhantes. As formas de realização são "C1-C2 alquilamino." 0 termo "Ci-C6 alquilcarboxamido" or "Ci-C6 alquilcarboxamida" destina-se a significar um grupo Ci-C6 alquilo unido ao carbono ou ao azoto de um grupo amida, em que alquilo tem a mesma definição como encontrada no presente documento. 0 Ci-C6 alquilcarboxamido pode ser representado pelo seguinte: 50 ΕΡ2280696Β1\- Λ· - Η ,CrC6 aiquiio
A A V N C|-Câ aiquiio H
Exemplos incluem, mas não são limitados a, N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-n-propilcarboxamida, N- isopropilcarboxamida, N-n-butilcarboxamida, N-sec-butilcarboxamida, N-isobutilcarboxamida, N-t-butilcarboxamida e semelhantes. 0 termo "C1-C6 alquilsulfanil" destina-se a significar um radical Ci-C6 alquilo unido a um átomo de enxofre (isto é, S) em que o radical alquilo tem a mesma definição como descrita no presente documento. Exemplos incluem, mas não são limitados a, metil-sulfanilo (isto é, CH3S-) , etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, isobutilsulfanilo, t-butilsulfanilo, e semelhantes. 0 termo "Ci-C6 alquilsulfinilo" destina-se a significar um radical C1-C6 alquilo unido ao enxofre de um radical sulfóxido tendo a fórmula: -S (0)- em que o radical alquilo tem a mesma definição como descrita no presente documento. Exemplos incluem, mas não são limitados a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butil- sulfinilo, isobutilsulfinilo, t-butilsulfinilo, e semelhantes. 0 termo "Ci-C6 alquilsulfonamida" destina-se a significar os grupos mostrados seguir:
X £
00 ❖ // ^Cí-Ce aiquiio N H
owo. X N 'C,-C, aiquiio H em que C i-C6 alquilo tem a mesma definição como descrita no presente documento. 0 termo "Ci-Cô alquilsulfonil" destina-se a significar um radical Ci-C6 alquilo unido ao enxofre de um radical sulfona 51 ΕΡ2280696Β1 que tem a fórmula: -S(0)2- em que o radical alquilo tem a mesma definição como descrita no presente documento. Exemplos incluem, mas não são limitados a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, t-butilsulfonilo, e semelhantes. 0 termo "amino" destina-se a significar o grupo -NH2. 0 termo "arilo" destina-se a significar um radical de anel aromático contendo 6 a 10 carbonos de anel. Exemplos incluem fenilo e naftilo O termo "Carbo-Ci-Cô alcoxi" destina-se a significar um éster Ci-C5 alquílico de um ácido carboxilico, em que alquilo é como definido no presente documento.. Exemplos incluem, mas não são limitados a, carbometoxi [-C(= 0)0CH3], carbo-etoxi, carbo- propoxi, carbo-isopropoxi, carbo-butoxi, carbo-sec-butoxi, carbo-isobutoxi, carbo-t-butoxi, carbo-n-pentoxi, carbo-isopentoxi, carbo-t-pentoxi, carbo-neo-pentoxi, carbo-n-hexiloxi, e semelhantes. O termo "carboxamida" destina-se a significar o grupo -conh2. O termo "carboxi" ou "carboxila" destina-se a significar o grupo -C02H, também referido como um grupo ácido carboxilico. O termo "ciano" destina-se a significar o grupo -CN. O termo "Ci-C8 dialquilamino" destina-se a significar um amino substituído com dois radicais alquilo C1-C4 iguais ou diferentes em que o radical alquilo tem a mesma definição como descrita no presente documento. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino e semelhantes. As formas de realização são "C2-C4 dialquilamino." O termo "Ci-C8 dialquilcarboxamido" ou "C2-C8 dialquilcarboxamida" destina-se a significar dois radicais alquilo, que são iguais ou diferentes, unidos a um grupo amida, em que alquilo tem a mesma definição como descrita no presente 52 ΕΡ2280696Β1 documento. Um C2-C8 dialquilcarboxamido pode ser representado pelos seguintes grupos:
U N C,-C4 alkyl alkyl
Ci“C4 alkyl C^-C4 alkyl em que C i-C4 tem a mesma definição como descrita no presente documento. Exemplos de um dialquilcarboxamida incluem, mas não são limitados a, W,W-dimetilcarboxamida, W-metil-W-etilcarboxamida, W,W-dietilcarboxamida, W-metil-W-isopropilcarboxamida, e semelhantes. 0 termo "C2-C8 dialquilsulfonamida" destina-se a significar um dos seguintes grupos mostrados seguir:
CfC4 alquilo
C1 *C4 aiquiio C1-C4 aiquiio C1-C4 aiquiio em que C 1-C4 tem a mesma definição como descrita no presente documento, por exemplo, mas não limitado a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, e semelhantes. 0 termo "guanidino" destina-se a significar -NHC (=NH)NH2. 0 termo "halogéneo" ou "halo" destina-se a significar um grupo fluoro, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "Ci-C6 haloalcoxi" destina-se a significar um Ci-Cõ haloalquilo, como definido no presente documento, que é unido diretamente a um átomo de oxigénio. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi e semelhantes. 0 termo "C1-C6 haloalquilo" destina-se a significar um grupo Ci-Cõ alquilo, definido no presente documento, em que o alquilo é substituído com uma halogénio até completamente substituído e um Ci-C6 haloalquilo completamente substituído pode ser representado pela fórmula CnL2n+i em que L é um 53 ΕΡ2280696Β1 halogéneo e "n" é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; quando mais de um halogéneo está presente então podem ser o mesmo ou diferente e selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e I, preferentemente F, algumas formas de realização são de 1 a 5 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 4 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 3 carbonos, e algumas formas de realização são 1 ou 2 carbonos. Exemplos de grupos haloalquilo incluem, mas não estão limitados a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo e semelhantes. 0 termo "heteroarilo" destina-se a significar um sistema de anel aromático contendo de 5 a 14 átomos de anel aromático que pode ser um anel individual, dois anéis fundidos ou três anéis fundidos em que pelo menos um átomo de anel aromático é um heteroátomo selecionado a partir de, mas não limitado a, o grupo que consiste em 0, S e N em que o N pode ser opcionalmente substituído com H, Ci-C4-acilo- ou Ci-C4alquil. As formas de realização contêm de 5 a 6 átomos de anel, por exemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo e semelhantes. As formas de realização contêm de 8 a 14 átomos de anel, por exemplo, carbazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, lH-benzimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano e semelhantes. 0 termo "heterocíclico" ou "heterociclilo" destina-se a significar um sistema de anel contendo de 3 a 15 átomos de anel que pode ser um anel individual, dois anéis fundidos ou três anéis fundidos, em que pelo menos um átomo de anel é um 54 ΕΡ2280696Β1 heteroátomo ou heteroátomo substituído selecionado a partir de, mas não são limitados a, o grupo que consiste em 0, S, S (=0) , S (=0)2 e NH, em que o N é opcionalmente substituído com C1-C4 acilo ou Ci-C4 alquilo. Em algumas formas de realização, os átomos de carbono de anel são opcionalmente substituídos com oxo formando assim um grupo carbonilo. Em algumas formas de realização o grupo heterocíclico é um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Em algumas formas de realização o grupo heterocíclico é um grupo bicíclico em que qualquer dos anéis heterocíclicos definidos anteriormente é fundido a um anel de benzeno. Em algumas formas de realização o grupo heterocíclico é um grupo tricíclico em que qualquer dos anéis heterocíclicos definidos anteriormente é fundido a dois anéis de benzeno. Exemplos de um grupo heterocíclico incluem, mas não são limitados a, [1,3]-dioxolanilo, [1,4]-dioxanilo, [1,4]-oxazepanilo, 10, ll-dihidro-5H-dibenzo [b,f]azepinilo, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, cromanilo, ditianilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, succinimidilo, tetraidrofuranilo, tetraidropiranilo, tiocromanilo, tiomorfolinilo, tritianilo, xantenilo e semelhantes. Entende-se que um grupo heterocíclico pode ser ligado somente em qualquer carbono de anel ou azoto de anel disponível como possibilitado pelas respetivas fórmulas a menos que seja de outro modo especificado. 0 termo"hidroxilo" destina-se a significar o grupo -OH. 0 termo "nitro" destina-se a significar o grupo -NO2. 0 termo "sulfo" destina-se a significar o grupo -SO3H. 0 termo "tiol" destina-se a significar o grupo -SH.
COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Um aspeto da presente invenção refere-se a certos compostos como são mostrados na Fórmula (XlIIa): 55 ΕΡ2280696Β1Ο
(XlIIa) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que: R1, R2, X e Q têm as mesmas definições como descritas no presente documento, supra e infra.
O
Um aspeto da presente invenção refere-se a certos compostos como são mostrados na Fórmula (la) : (Ia) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que: R1, R2 e X têm as mesmas definições como descritas no presente documento, supra e infra. É apreciado que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de formas de realização separadas, podem também ser proporcionadas em combinação numa forma de realização individual. De modo inverso, várias caracteristicas da invenção, que são, por brevidade, descritas no contexto de uma forma de realização individual, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das formas de realização referem-se aos grupos químicos representados pelas variáveis (por exemplo, R1, R2, R3, R4, R5, R5, R7, R8, R9, R10, R11, X e Q) contidos nas fórmulas químicas genéricas descritas no presente documento, por exemplo, (Ia), (Ic), (Ie), (ig), (li), (Ik), (Im), (II), (XlIIa), (XMlc), (XlIIe) , (XHIg) , (XlIIi) , (XlIIk) , (XlIIm) são especificamente abrangidos pela presente invenção como se cada uma das combinações fosse individualmente explicitamente 56 ΕΡ2280696Β1 recitada, até o ponto que tais combinações abrangem compostos que resultam em compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados para atividade biológica). Adicionalmente, todas as subcombinações dos grupos químicos listados nas formas de realização que descrevem tais variáveis, bem como todas as subcombinações de utilizações e indicações médicas descritas no presente documento, são também especificamente abrangidas pela presente invenção como se cada uma das subcombinações de grupos químicos e subcombinações de utilizações e indicações médicas fosse individualmente e explicitamente recitada no presente documento. Adicionalmente, todas as combinações dos sais, solvatos, hidratos e forma cristalinas especif icamente exemplificados no presente documento, bem como todas as subcombinações de utilizações dos mesmos e indicações médicas relacionadas aos mesmos descritos no presente documento, são também especif icamente abrangidos pela presente invenção como se cada uma das subcombinações de sais, solvatos, hidratos e forma cristalinas especificamente exemplificados no presente documento e subcombinação de utilizações dos mesmos e indicações médicas relacionadas fosse individualmente e explicitamente recitada no presente documento.
Como é utilizado no presente documento, "substituído" indica que pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo químico é substituído por um grupo ou substituinte não hidrogénio, o grupo ou substituinte não hidrogénio pode ser monovalente ou divalente. Quando o substituinte ou grupo é divalente, então entende-se que este grupo é ainda substituído com um outro substituinte ou grupo. Quando um grupo químico no presente documento é "substituído" pode ter até a valência completa de substituição; por exemplo, por exemplo, um grupo metilo pode ser substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, um grupo metileno pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes, um grupo fenilo pode ser substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, um grupo naftilo pode ser substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 57 ΕΡ2280696Β1 substituintes e semelhantes. Igualmente, "substituído com um ou mais substituintes" refere-se à substituição de um grupo com um substituinte até o número total de subst ituintes fisicamente permitido pelo grupo. Além disso, quando um grupo é substituído com mais de um grupo podem ser idênticos ou podem ser diferentes.
Os compostos da invenção pode também incluem formas tautoméricas, tais como tautómeros ceto-enol e semelhantes. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas numa forma por substituição apropriada. Entende-se que as várias formas tautoméricas estão dentro do âmbito dos compostos da presente invenção.
Os compostos da invenção podem também incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos intermediários e/ou compostos finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atómico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogénio incluem deutério e trítio. É entendido e apreciado que os compostos de Fórmula (Ia) e as fórmulas relacionadas a esta podem ter um ou mais centros quirais e, portanto, podem existir como enantiômeros e/ou diastereoisómeros. A invenção é entendida até o ponto que to e abrange a totalidade de tais enantiômeros, diastereoisómeros e misturas dos mesmos, incluindo, mas não limitado a racematos. Entende-se que os compostos de Fórmula (Ia) e fórmulas utilizadas por toda esta memória descritiva são destinados a representar todos os enantiômeros individuais e misturas dos mesmos, a menos que seja indicado ou mostrado de outro modo. É entendido e apreciado que os compostos de Fórmula (Ia) e fórmulas relacionadas a esta existem como meso isómeros. Tais meso isómeros podem ser referidos como cis etrans. Os cis meso isómeros dos compostos de Fórmula (Ia) são nomeados no presente documento utilizando o prefixo (ls, 4s) e os trans meso isómeros dos compostos de Fórmula (Ia) são nomeados no presente documento utilizando o prefixo (lr,4r) como mostrado a seguir: 58 ΕΡ2280696Β1
OH
Mesoisómero (1r« 4r) ou trans
Mesoisómero{1s, 4s)ou ci$
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados do ciclohexano selecionados a partir de compostos da Fórmula (XlIIa) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos:
(XlIIa) em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, C1-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; X é 0 ou NR3; R3 é selecionado a partir de H e alquilo Ci-Cõ; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2S03H, 1-carboxietilamino, 1-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3- amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4- amino-l-carboxi-4-ox- obutilamino, 3-carboxi-1-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, 1-carboxi-2-metilbutilamino, 1- carboxi-3-metilbutilamino, 5- amino-l-carboxipentilamino, 1-carboxi- 3-(metiltio)propilamino, l-carboxi-2-feniletilamino, 2- carboxipirrolidin-l-il, 1-carboxi-2-hidroxietilamino, 59 ΕΡ2280696Β1 1-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino e l-carboxi-2-metilpropilamino.
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados do ciclohexano selecionados a partir de compostos da Fórmula (la) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
Μ X γ > O R2 aa> em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: C1-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, hidroxilo e halogéneo; X é 0 ou NR3; e R3 é selecionado a partir de H e alquilo C1-C6.
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados do ciclohexano selecionados a partir de compostos da Fórmula (Ia) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
O
rv A
N
I R2 em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a 60 ΕΡ2280696Β1 partir de: Ci-Cê alcoxi, Ci-Cô alquilo, arilo, Ci~Ce haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; X é O ou NR1 2; e R1 é selecionado a partir de H e alquilo C1-C6. O fundamento R': 2.3- difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3.4- difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 61 1 (trifluorometoxi)fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3- cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro- 2 metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4- cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, ΕΡ2280696Β1 ΕΡ2280696Β1 4- tolilo, 5- cloropiridin-2-ilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo.
Em algumas formas de realização, R1 é selecionado a partir de: Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de: C^Ce acilo, Cg-Cg alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilamino, Ci-C6 alquilcarboxamida, Ci-C6 alquilsulfanilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonamida, C1-C6 alquilsulf onilo, amino, arilo, carbo-Ci-C6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, C2-Cs dialquilamino, C2-C8 dialquil- carboxamida, C2-C8 dialquilsulfonamida, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo, hidroxilo e nitro.
Em algumas formas de realização, R1 é difenilmetilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 2,3-difluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 2-fluoro-3-metoxifenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 2-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 2- fluoropiridin-4-ilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 2-metoxifenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3- (trifluorometoxi)fenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3,4-difluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3,5-difluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3,5-dimetilfenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-cloro-2-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-cloro-4-fluorofenilo. 62 ΕΡ2280696Β1 ΕΡ2280696Β1 formas de realização, R1 é > * ; de realização, R1 é 3-clorofenilo. formas de realização, R1 é ) . ; de realização, R1 é 3-fluorofenilo. ; de realização, R1 é 3-metoxifenilo. ; de realização, R1 é 3-tolilo. formas de realização, R1 é .lo. formas de realização, R1 é lilo. formas de realização, R1 é ) . ; de realização, R1 é 4-clorofenilo. ; de realização, R1 é 4-etoxifenilo. ; de realização, R1 é 4-fluorofenilo. formas de realização, R1 é ) . ; de realização, R1 é 4-metoxifenilo. ; de realização, R1 é 4-tolilo. formas de realização, R1 é .din-2-ilo • formas de realização, R1 é formas de realização, R1 é formas de realização, R1 é formas de realização, R1 é formas de realização, R1 é formas de realização, R1 é
Em
Em
Em
Em
Em algumas
Em algumas 3-fluoro-4-metilfenilo algumas rometil) : algumas :omet oxi ] algumas
Em algumas 4-metoxi-2-metilfenilo algumas
Em algumas 5-cloropiridin-2-ilo.
Em algumas 5-fluoropiridin-2-ilo.
Em algumas 5-fluoropiridin-3-ilo.
Em algumas 5-metoxipiridin-3-ilo.
Em algumas 5-metilpiridin-3-ilo.
Em algumas 5-metilthiazol-2-ilo. 63 ΕΡ2280696Β1
Em algumas formas de realizaçao, R1 é 5-metiltiofen-2-ilo. Em algumas formas de realização, R1 é 6-fluoropiridin-3-ilo.
Em algumas formas de realização, R1 é fenilo, Em algumas formas de realização, R1 é pirazin-2-ilo. Em algumas formas de realização, R1 é piridin-2-ilo. Em algumas formas de realização, R1 é piridin-3-ilo. 0 grupo R2:
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o C1-C5 alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: C1-C6alcoxi, C1-C6 alquilo, arilo, C1-C6 haloalcoxi, Ci-Cõ haloalquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-Cõ alquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: metilo e flúor.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci~C6 alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, alquilo Ci~C6, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo e hidroxi.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: H, C1-C6 alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente 64 ΕΡ2280696Β1 substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alquilo, halogéneo e hidroxi.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: H, Ci-Cõ alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: flúor e hidroxi.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo e 4-hidroxifenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é H. Em algumas formas de realização, R2 é metilo. Em algumas formas de realização, R2 é fenilo. Em algumas formas de realização, R2 é 3-tolilo. Em algumas formas de realização, R2 é 4-tolilo. Em algumas formas de realização, R2 é 3-fluorofenilo. Em algumas formas de realização, R2 é 4-fluorofenilo. Em algumas formas de realização, R2 é 4-hidroxifenilo 0 grupo R3: Em algumas formas de realização, R3 é H. Em algumas formas de realização, R3 é Ci-C6 alquilo. Em algumas formas de realização, R3 é metilo. 0 Grupo X: Em algumas formas de realização, X é 0. Em algumas formas de realização, X é NR3. 0 Grupo Q: Em algumas formas de realização, Q é OH. Em algumas formas de realização, Q é -NHCH2CH2S03H.
Em algumas formas de realização, Q é selecionado a partir de: 1-carboxietilamino, l-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3-amino- l-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, 1-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino-l-carboxi-4-ox- 65 ΕΡ2280696Β1 obutilamino, 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, 1-carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino-l-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-il, 1-carboxi-2-hidroxietilamino, 1-carboxi-2- hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, 1- carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino e 1-carboxi- 2- metilpropilamino.
Em algumas formas de realização, Q é selecionado a partir de: (S)-1-carboxietilamino, (S)-1-carboxi-4-guanidinobutilamino, (S)-3-amino-1-carboxi-3-oxopropilamino, (S)-1,2-dicarboxietilamino, (S)-l-carboxi-2-mercaptoetilamino, (S)-4- amino-1-carboxi-4-oxobutilamino, (S)-3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, (S)-l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, (IS,2S)-l-carboxi-2-metilbutilamino, (S)-l-carboxi-3-metilbutilamino (S)-5-amino-l-carboxipentilamino, (S)-l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, (S)-l-carboxi-2-feniletilamino, (S)-2-carboxipirrolidin-l-ilo, (S)-l-carboxi-2-hidroxietilamino, (IS,2R)-l-carboxi-2-hidroxipropilamino, (S)-l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, (S)-l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino e (S)-l-carboxi-2-metilpropilamino.
Em algumas formas de realização, Q é 1-carboxietilamino, Em algumas formas de realização, Q é 1-carboxi-4-guanidinobutilamino,
Em algumas formas de realização, Q é 66 ΕΡ2280696Β1 3- amino-l-carboxi-3-oxopropilamino. realização, Q é realização, Q é realização, Q é realização, Q é
Em algumas formas de 1,2-dicarboxietilamino.
Em algumas formas de l-carboxi-2-mercaptoetilamino.
Em algumas formas de 4- amino-l-carboxi-4-oxobutilamino.
Em algumas formas de 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino.
Em algumas formas de realização, Q é carboximetilamino.
Em algumas formas de realização, Q é l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il) etilamino. Em algumas formas de realização, Q é l-carboxi-2-metilbutilamino. Em algumas formas de realização, Q é l-carboxi-3-metilbutilamino. Em algumas formas de realização, Q é 5-amino-l-carboxipentilamino. Em algumas formas de realização, Q é l-carboxi-3-(metiltio' )propilamino. Em algumas formas de realização, Q é l-carboxi-2-feniletilamino. Em algumas formas de realização, Q é 2-carboxipirrolidin-l- -ilo. Em algumas formas de realização, Q é l-carboxi-2-hidroxietilamino. Em algumas formas de realização, Q é 1-carboxi-2-hidroxipropilamino • Em algumas formas de realização, Q é l-carboxi-2-(lH-indol- -3-il)etilamino. Em algumas formas de realização, Q é l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino • Em algumas formas de realização, Q é l-carboxi-2-metilpropilamino. Em algumas formas de realização, Q é 67 ΕΡ2280696Β1 (S)-1-carboxietilamino.
Q
Em algumas formas de realização, (S)-1-carboxi-4-guanidinobutilamino.
Em algumas formas de realização, Q é (S) -3-amino-1-carboxi-3-oxopropilamino. Em algumas formas de realização, Q é (S) -1,2-dicarboxietilamino. Em algumas formas de realização, Q é (S) -l-carboxi-2-mercaptoetilamino. Em algumas formas de realização, Q é (S) -4-amino-1-carboxi-4-oxobutilamino • Em algumas formas de realização, Q é (S) -3-carboxi-l-carboxilatopropilamino. Em algumas formas de realização, Q é carboximetilamino. Em algumas formas de realização, Q é (S) -l-carboxi-2-(lH-imidazol-4- il)etilamino. Em algumas formas de realização, Q é (IS ,2S)-1-carboxi-2-metilbutilamino. Em algumas formas de realização, Q é (S) -1-carboxi-3-metilbutilamino • Em algumas formas de realização, Q é (S) -5-amino-l-carboxipentilamino. Em algumas formas de realização, Q é (S) -l-carboxi-3-(metiltio)propilamino • Em algumas formas de realização, Q é (S) -1-carboxi-2-feniletilamino. Em algumas formas de realização, Q é (S) -2-carboxipirrolidin-l-ilo. Em algumas formas de realização, Q é (S) -l-carboxi-2-hidroxietilamino. Em algumas formas de realização, Q é (IS ,2R)-l-carboxi-2-hidroxipropilamino. Em algumas formas de realização, Q é (S) -l-carboxi-2-(lH-indol-3-il) etilamino. Em algumas formas de realização, Q é 68 ΕΡ2280696Β1 (S)-1-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino .
Em algumas formas de realização, Q é (S)-1-carboxi-2-metilpropilamino.
Certas Combinações da presente invenção:
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados de amida selecionados a partir de compostos da Fórmula (XIIIc) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
O X,
rv X
N X
I R2 (XIIIc) em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, C1-C6 haloalquilo e halogéneo; X é 0 ou NR3; R3 é selecionado a partir de H e alquilo Ci-C5; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1-carboxietilamino, 1-carboxi4-guanidinobutilamino, 3- amino-1-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4- amino-1-carboxi-4-ox- obutilamino, 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, 1-carboxi-2-metilbutilamino, 1- carboxi-3-metilbutilamino, 5- amino-l-carboxipentilamino, 1-carboxi- 3-(metiltio)propilamino, l-carboxi-2-feniletilamino, 2- carboxipirrolidin-l-il, 1-carboxi-2-hidroxietilamino, 69 ΕΡ2280696Β1 1-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etil-amino e l-carboxi-2-metilpropilamino.
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados de amida selecionados a partir de compostos da Fórmula (XIIIc) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
O ‘X>
rV A
N
I R2 (XIIIc) em que: R1 é selecionado a partir de: difenilmetilo, 2.3- difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin- 4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3.4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3.5- dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3- cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4- metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo; R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo; X é 0 ou NR3; R3 é selecionado a partir de H e metilo; e 70 ΕΡ2280696Β1 Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H e carboximetilamino.
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados de amida selecionados a partir de compostos da Fórmula (XlIIe) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos:
(XlIIe) em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-Cõ alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-Cõ alcoxi, Ci-Cõ alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-Cõ haloalquilo e halogéneo; X é 0 ou NR3; R3 é selecionado a partir de H e alquilo Ci-C6; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1-carboxietilamino, 1-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3- amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4- amino-l-carboxi-4-ox- obutilamino, 3-carboxi-1-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, 1-carboxi-2-metilbutilamino, 1- carboxi-3-metilbutilamino, 5- amino-1-carboxipentilamino, 1-carboxi- 3-(metiltio)propilamino, l-carboxi-2-feniletilamino, 2- carboxipirrolidin-l-il, 1-carboxi-2-hidroxietilamino, 1-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etil-amino e 71 ΕΡ2280696Β1 ίη°1 \,d^x in vefiÇao engloba determinados l-carboxi-2-metilpropl· Um aspeto da present® s a Partir de compostos da derivados de amida seleci0^ p pidrat rstoS e Fórmula (XlIIe) e sais, solv aceitáveis, dos mesmos: -os farmaceuticamente I R2 em que ,1 a paftir de: difenilmetilo, 2~fluoro-3-metoxifenilo, din~ é selecionado 2.3- difluorofenilo, ^ 2- fluorofenilo, 2-fluorOp-L (t-r fl a v LJ-itluorometoxi) fenilo, 4-ilo, 2-metoxifenil°'' 3.4- difluorofenilo, 3.5- dimetilfenilo, 3- cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro 3- metoxifenilo, 3-tolil0' 4- (trifluorometoxi)fenil0' 4-clorofenilo, 4-etoX1 4- metoxi-2-metilfenilo, 5- (trifluorometil)piridin 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 3,5-difluorofenilo, 3~cloro-2-fluorofenilo, 3~cloro-5-fluorofenilo, 4„metilfeniio, 3-fluorofenilo, 3~ (trifluorometil)fenilo, 4~cloro-3-fluorofenilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifen-j_i0/r 4-tolilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, r- v-iil0' Plrazin-2-ilo, piridin-2- 6- fluoropiridin-3-ilo, ferl ilo e piridin-3-ilo; R2 é selecionado a partir d© 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fin° . W, tietiio, n-propilo, fenilo, ro fenilo e 4-fluorofenilo; X é 0 ou NR ; R3 é selecionado a partir Q é selecionado a paft carboximetilamino. de H e metilo; e ir
de: OH, -NHCH2CH2SO3H 72 ΕΡ2280696Β1
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados de amida selecionados a partir de compostos da Fórmula (XlIIg) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos:
O I R2
Q
rV A n (XlIIg) em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-Cô alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-Cealquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; e R3 é selecionado a partir de H e Ci-C6alquilo; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1-carboxietilamino, 1-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3- amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4- amino-1-carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, 1-carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5- amino-1-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-il, l-carboxi-2-hidroxietilamino, 1-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etil-amino e l-carboxi-2-metilpropilamino.
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados de amida selecionados a partir de compostos da 73 ΕΡ2280696Β1 Fórmula (xillg) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos:
I R2
Q (XHIg)
O rV A N em que: i R1 é selecionado a partir de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4- metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo; R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo; R3 é selecionado a partir de H e metilo; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H e carboximetilamino.
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados de amida selecionados a partir de compostos da Fórmula (XlIIi) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos: 74 ΕΡ2280696Β1 em que:
I I R2 RJ R1 e R2 são cada um seieC1 ion de: H, Ci-C6 alquilo. an ado inc^ePendentemente a partir 1o e heteroarilo; em que o
Ci-C6alquilo, arilo e hetsr° arilo sao cada um opcionalmente substituídos com um ou dois gubstituintes selecionados a Ci'^6 alquilo, arilo, Ci-Cõ partir de: Ci-C6 alcox1' haloalcoxi, Ci-C6 haloaiP11 R3 é selecionado a partir Q é selecionado a Part' Λ η · 1 -rarboxi-4-guanidinobutilamino, 1-carboxietilamino, 1 ° 3- amino-l-carboxi-3-oxopFOpilarn-'-no'· 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4- amino-l-carboxi-4-ox- obutilamino, 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, l-carboxi-2-metilbutilamino, l-carboxi-3-metilbutilamino, 5- amino-1-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, l-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-il, 1-carboxi-2-hidroxietilamino, l-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etil-amino e xlo e halogéneo; de H e alquilo Ci-C6; e :ir de: OH, -NHCH2CH2S03H, l-carboxi-2-metilpropilamino ^ Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados de amida selecionados a partir de compostos da Fórmula (XlIIi) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos: 75
ΕΡ2280696Β1 ΟRV.X (X1IIÍ) em que : ,ι R·1 é selecionado a partir de: dif enilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4- metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5- metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2- ilo e piridin-3-ilo; R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo; R3 é selecionado a partir de H e metilo; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H e carboximetilamino.
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados de amida selecionados a partir de compostos da Fórmula (XlIIk) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos: 76 ΕΡ2280696Β1 ο (XlIIk) em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-Cealquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, C1-C6 haloalquilo e halogéneo; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1-carboxietilamino, 1-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3- amino-1-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4- amino-1-carboxi-4-ox- obutilamino, 3-carboxi-1-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, 1-carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5- amino-l-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-il, 1-carboxi-2-hidroxietilamino, 1-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etil-amino e l-carboxi-2-metilpropilamino.
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados de amida selecionados a partir de compostos da Fórmula (XlIIk) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos: 77 <^x, ΕΡ2280696Β1
I R2 (XlIIk) em que: ,1 R± é selecionado a partir de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4- metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2- ilo e piridin-3-ilo; R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H e carboximetilamino.
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados do amida selecionados a partir de compostos da Fórmula (XlIIm) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 78 ΕΡ2280696Β1 Ο RV A N I R2 οΛ, (XIII m) em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C$ alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, C1-C6 haloalcoxi, Ci-Cõ haloalquilo e halogéneo; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1-carboxietilamino, 1-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3- amino-1-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4- amino-l-carboxi-4-ox- obutilamino, 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, 1-carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5- amino-l-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-il, 1-carboxi-2-hidroxietilamino, 1-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etil-amino e l-carboxi-2-metilpropilamino. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (XlIIm) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 79 ΕΡ2280696Β1 Ο
RV X
Ν C
I R* em que: ,1 R*1 é selecionado a partir de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4- metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2- ilo e piridin-3-ilo; R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H e carboximetilamino .
Um aspeto da presente invenção engloba determinados derivados da amida selecionados a partir de compostos da Fórmula (la) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 80 ΕΡ2280696Β1 Ο ο R2 α*) em que : R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci~C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-Cõalquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de: Ci-Cõ acilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilamino, Ci-C6 alquilcarboxamida, Ci-C6 alquilsulfanilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonamida, Ci-C6 alquilsulf onilo, amino, arilo, carbo-Ci-C6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, C2-C8 dialquilamino, C2-C8 dialquilcarboxamida, C2-C8 dialquilsulfonamida, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo, hidroxilo e nitro; X é 0 ou NR3; e R3 é selecionado a partir de H e alquilo Ci-Cõ.
Em algumas formas de realização, R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-Cõ alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Cq-Cealquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de: Ci~C6 acilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, Ci~C6 alquilamino, Ci-C6 alquilcarboxamida, Ci-Cõ alquilsulfanilo,
Ci-C6alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonamida, Ci-C6 alquilsulfonilo, amino, arilo, carbo-Ci-Cô-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, C2-C8 dialquilamino, C2-C8 dialquilcarboxamida, C2-C8 dialquilsulfonamida, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo, hidroxilo e nitro.
Em algumas formas de realização, R1 é selecionado a partir de: C2—Cê alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-Côalquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de: C1-C6 81 ΕΡ2280696Β1 acilo, Ci-Cõ alcoxi, Ci-Cõ alquilo, Ci-C6 alquilamino, Ci-Cõ alquilcarboxamida, Ci-Cõ alquilsulfanilo, Ci-Cõ alquilsulfinilo, Ci-C6 alquilsulfonamida, Ci-Ce alquilsulfonilo, amino, arilo, carbo-Ci-Cõ-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, C2-C8 dialquilamino, C2_Cs dialquilcarboxamida, C2-C8 dialquilsulfonamida, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo, hidroxilo e nitro; e R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R1 é selecionado a partir de: Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de: C1-C6 acilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, Ci-C6 alquilamino, C1-C6 alquilcarboxamida, Ci-C6 alquilsulfanilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, Ci-C5 alquilsulfonamida, Ci-C6 alquilsulf onilo, amino, arilo, carbo-Ci-C6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, C2-C8 dialquilamino, C2-C8 dialquilcarboxamida, C2-C8 dialquilsulfonamida, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo, hidroxilo e nitro; e R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: (Ci-C6)alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-Cõ haloalquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois 82 ΕΡ2280696Β1 substituintes selecionados a partir de: metoxi, etoxi, metilo, fenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor e cloro
Em algumas formas de realização, R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2- fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3- tolilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3- cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4- cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, fenilo, n-propilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, metilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo.
Em algumas formas de realização, R1 é selecionado a partir de: Ci-C5 alquilo, arilo e heteroarilo; cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; e R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R1 é selecionado a partir de: Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: metoxi etoxi, metilo, fenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor e cloro; e R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente 83 ΕΡ2280696Β1 substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: metilo e flúor.
Em algumas formas de realização, R1 é selecionado a partir 2.3- difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3.4- difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, de: difenilmetilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluoropiridin-4-ilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3- cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro- 4- metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4- cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4- tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5- cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo; e R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo.
As formas de realização referem-se a compostos de fórmula (Ic) e sais solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
ORV Λ N X bOu
O
OH (Ic) em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci~C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a 84 ΕΡ2280696Β1 partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; X é 0 ou NR3; e R3 é selecionado a partir de H e alquilo Ci-Cõ. As formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ic) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 0
RV. Λ N I R2
U
O
OH (Ic) em que: R1 é selecionado a partir de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4- metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo; R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo; X é 0 ou NR3; e R3 é selecionado a partir de H e metilo.
As formas de realização da presente invenção referem-se 85 ΕΡ2280696Β1 a compostos de Fórmula (Ie) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
O
(Ie) em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, arilo, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 haloalquilo e halogéneo; X é 0 ou NR3; e R3 é selecionado a partir de H e alquilo Ci-C6.
As formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ie) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
O
L ΌΗ (Ie) em que: R1 é selecionado a partir de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 86 ΕΡ2280696Β1 4- metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo; R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo; X é 0 ou NR3; e R3 é selecionado a partir de H e metilo.
As formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ig) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
'N O Λ.
OH k pCXot dg) em que: R e R são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Cu-Cg alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Cg-Cgalquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Cl-C6 alcoxi, Cl-C6 alquilo, arilo, Ci-Cg haloalcoxi, Cl-C6 haloalquilo e halogéneo; e Ra é selecionado a partir de H e Ci~C6aiqU;j_lo
As formas de realização da presen-t- r- mvençao referem-se a compostos de Fórmula (Ig) e sais . 3 solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos O S: R2 r3
R’s4X
OH (Ig) em que: 87 ΕΡ2280696Β1 R1 é selecionado a partir de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4- metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo; R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo; e R3 é selecionado a partir de H e metilo.
As formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (li) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
O o R2 R3
RV X ao em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-Cô haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; e R3 é 88 ΕΡ2280696Β1 selecionado a partir de H e Ci-C6alquilo.
As formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (li) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
O
N^N^V^J O r2 r3 kX^°vXOH
X
dO em que: R1 é selecionado a partir de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4- metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo; R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo; e R3 é selecionado a partir de H e metilo.
As formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ik) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 89 ΕΡ2280696Β1
R ^ O R2 m em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-Cõ haloalquilo e halogéneo.
As formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ik) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
O o
OH m em que: R1 é selecionado a partir de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4- metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 90 ΕΡ2280696Β1 5-metiltiofen-2-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, ilo e piridin-3-ilo; e R2 é selecionado a partir ^fpni ,o£°íe 1X0 e 4-f luorofemlo. 3-tolilo, 4-tolilo, 3'f-1- il0' P^ra2in-2-ilo, piridin-2-. Ht rnetii0í n-propilo, fenilo, de
As formas de realizaçã·0 (ira) farmaceuticamente aceitável3 a compostos de Fórmula I R2 presente invenção referem-se e sais' solvatos e hidratos &o s mesmos <!·**> em que: g.d° éndependentemente a partir R1 e R2 são cada um seleCX ^ e heteroarilo; em que 0 ^rO'c >teí de: H, Ci-C6 alquilo, Ci-Cõalquilo, arilo e hel substituídos com um ou d o i3 çxio são cada um opcionalmente substituintes selecionados a Qi"C 6 alquilo, arilo, C1-C6 e halogéneo. ^esente invenção referem-se partir de: Ci-C6 alC0^ u o haloalcoxi, Ci-C6 halo3 ρ , ... ηΆθ gais, solvatos e hidratos As formas de realizaÇ^ e /Jí*1) _ mesmos: ' d°5 a compostos de Fórmula farmaceuticamente aceitáv6 i3 (I<«> I R2 em que:,1 & R·1 é selecionado 2,3-difluorofenilo, 2- fluorofenilo, 3- (trifluorometoxi) fe13 3,5-difluorofenilo, S-cloro^-fluorofenil3' S-cloro-S-fluorofenil3' Ϋ a^tir de: difenilmetilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, •^in-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 91 ΕΡ2280696Β1 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4- metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo; e R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo.
As formas de realização da presente invenção incluem cada combinação de um ou mais compostos selecionados a partir do seguinte grupo: ácido 2-((-4-((3-benzhidrilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acé tico; ácido 2-((-4-((3,3-difenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acét ico; ácido 2 - ( (-4 - ( (3- (3-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohex il)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((l-metil-3,3-difenilureido)metil)ciclohexil)met oxi)acético; ácido 2-(((4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)ac ético; ácido 2 - ( (-4 - ( (3- (3-clorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexi 1)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( (3- (4-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohex il)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( (3- (2-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohex il)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( (3- (4-clorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexi 1)metoxi)acético; ácido 92 ΕΡ2280696Β1 2- ( (-4-((3-fenil-3-m-tolilureido)metil)ciclohexil)metox i)acético; ácido 2-(((4-((3-fenil-3-p-tolilureido)metil)ciclohexil)metox i)acético; ácido 2-((-4-(((3-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclo hexil)metoxi)acético; acido 2-((-4-((3,3-di p-tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((3,3-di m-tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((3-(3-metoxifenil)-3-fenilureido)metil)ciclohex il)metoxi)acético; ácido 2-(((4-((3-(4-metoxifenil)-3-fenilureido)metil)ciclohex il)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((3-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-fenilureido)metil) ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((3-fenil-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((4-(((4-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclo hexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( ( (4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)cicloh exil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(( (3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)ciclo hexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((fenil(m-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)me toxi)acético; ácido 2-( (-4-( ((3-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)cicloh exil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acét ico; ácido 2-((-4-(((2-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclo hexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((fenil(p-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)me toxi)acético; ácido 2-((-4-(( (4 — fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)ciclo 93 ΕΡ2280696Β1 hexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( ( (4-cloro-3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)met il)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( ( (3-cloro-4-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)met il)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((3 — fluoro-4-metilfenil) (fenil)carbamoiloxi)met il)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((3,5-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)c iclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((3,4-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)c iclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((3- (2,3-difluorofenil)-3-fenilureido)metil)cicl ohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((3-(3,5-difluorofenil)-3-fenilureido)metil)cicl ohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( (3- (3-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilureido)metil) ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( ( (4 - ( ( (3-cloro-5-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)met il)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( (3- (3-cloro-5-fluorofenil)-3-fenilureido)metil) ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((4-((3-benzhidril-3-metilureido)metil)ciclohexil)me toxi)acético; ácido 2 - ( (-4-((fenil(piridin-3-il)carbamoiloxi)metil)ciclohex il)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((5-metiltiofen-2-il)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((2,3-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)c iclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( (3- (4-cloro-3-fluorofenil)-3-fenilureido)metil) ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( (-4- ( (3- (2-fluoro-3-metoxifenil)-3-fenilureido)metil )ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((3-(3,4-difluorofenil)-3-fenilureido)metil)cicl 94 ΕΡ2280696Β1 ohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( ( (4 - ( ( (3-fluorofenil) (4-metoxifenil)carbamoiloxi)met il)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( ( (4 - ( ( (4-clorofenil) (3-fluorofenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((4-(( (3-fluorofenil) (4—fluorofenil)carbamoiloxi)met il)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((4-(( (3-clorofenil) (3-fluorofenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(( (3-fluorofenil) (m-tolil)carbamoiloxi)metil)cic lohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(( (4-cloro-3-fluorofenil) (3-fluorofenil)carbamoi loxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(( (3-cloro-4-fluorofenil) (3-fluorofenil)carbamoi loxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((3 — fluoro-4-metilfenil) (3-fluorofenil)carbamoi loxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( (-4- ( (fenil(piridin-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohex il)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((3,5-difluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi )metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((3,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi )metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4-((bis(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexi 1)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( ( (3-fluorofenil) (3-metoxifenil)carbamoiloxi)met il)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((3,5-dimetilfenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi) metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(( (3-fluorofenil) (p-tolil)carbamoiloxi)metil)cic lohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(( (3-fluorofenil) (6-fluoropiridin-3-il)carbamoil oxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(( (3-fluorofenil) (5-metiltiofen-2-il)carbamoilox i)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 95 ΕΡ2280696Β1 2-((-4-(((4-etoxifenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( (-4- ( ( (3-fluorofenil) (3- (trifluorometoxi)fenil)carba moiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( ( (3-fluorofenil) (piridin-3-il)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( ( (3-fluorofenil) (pirazin-2-il)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( ( (4-clorofenil) (4-fluorofenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (4- ( ( (4 — fluorofenil) (5-metiltiofen-2-il)carbamoilox i)metil)ciclobexil)metoxi)acético; ácido 2- ( (-4- ( ( (3-clorofenil) (4-fluorofenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( (-4- ( ( (4-fluorofenil) (piridin-3-il)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( ( (4-etoxifenil) (4-fluorofenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( (-4- ( ( (4-fluorofenil) (4-(trifluorometoxi)fenil)carba moiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( (-4 - ( ( (4-fluorofenil) (m-tolil)carbamoiloxi)metil)cic lohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((bis(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexi 1)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((6-fluoropiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((fenil(pirazin-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohex il)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((benzhidril(metil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil )metoxi)acético; ácido 2-((-4-((3-benzhidril-l,3-dimetilureido)metil)ciclohexi 1)metoxi)acético; ácido 2_((-4-(((4-etoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)cicloh exil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((2-fluoropiridin-4-il)(fenil)carbamoiloxi)meti 96 ΕΡ2280696Β1 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((5-metoxipiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((5-fluoropiridin-2-il)(fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((fenil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil oxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((5-metoxipiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((5-cloropiridin-2-il) (fenil)carbamoiloxi)metil )ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-(((5-fluoropiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((-4-((benzhidril(propil)carbamoiloxi)metil)ciclohexi 1)metoxi)acético; e ácido 2-((-4-(((5-metilthiazol-2-il)(fenil)carbamoiloxi)metil )ciclohexil)metoxi)acético.
As formas de realização da presente invenção incluem cada combinação de um ou mais compostos selecionados a partir do seguinte grupo mostrado no QUADRO A. 97 EP2280696B1
QUADRO
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Adicionalmente, compostos individuais e gêneros químicos da presente invenção, por exemplo, aqueles compostos encontrados no QUADRO A incluindo diastereoisómeros e enantioméros dos mesmos, abrangem todos os sais, solvatos e particularmente hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos. Além disso, mesoisómeros de compostos individuais e gêneros químicos da presente invenção, aqueles compostos encontrados no QUADRO A, abrangem todos os sais, solvatos e particularmente hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos. Os compostos da Fórmula (Ia) a presente invenção podem ser preparados de acordo cornos procedimentos da literatura publicada relevante que são utilizados por um perito na especialidade. Reagentes e procedimentos de exemplos para estar reações aparecem a seguir no presente documento nos Exemplos de trabalho.
As formas de realização da presente invenção incluem cada combinação de um ou mais sais selecionados a partir do seguinte grupo e solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 2-(((1 r, 4r) -4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil) metoxi)a cetato de sódio; 2-(((1 r, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de sódio; 2-(((1 r,4r)-4-(((4-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de sódio; 2-(((1 r,4r)-4-( ( (3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de sódio; 2-(((1 r,4r)-4 - ( ( (3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de magnésio; 2-(((1 r,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de potássio; e 2-(((1 r,4r)-4-( ( (3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de cálcio.
Entende-se que a presente invenção abrange cada 124 ΕΡ2280696Β1 diastereoisómero, cada enantioméro e misturas dos mesmos de cada composto e fórmulas genéricas reveladas no presente documento como se fossem cada uma individualmente revelada com a designação estereoguimica especifica para cada carbono quiral. A separação dos isómeros individuais (tal como, por meio de HPLC quiral, recristalização de misturas diastereoisoméricas e semelhantes) ou síntese seletiva (tal como, por meio de sínteses seletivas enantioméricas e semelhantes) dos isómeros individuais é conseguida pela aplicação de diversos métodos que são bem conhecidos pelos peritos na especialidade.
INDICAÇÕES E MÉTODOS DE PROFILAXIA E/OU TRATAMENTO
Para além das utilizações benéficas anteriores para os moduladores de atividade de recetor de PGI2 reveladas no presente documento, os compostos revelados no presente documento são úteis no tratamento de diversas doenças e distúrbios adicionais, e na melhora de sintomas dos mesmos. Sem limitação, estes incluem os seguintes: I. Hipertensão Arterial Pulmonar (PAH) A hipertensão arterial pulmonar (PAH) tem um patobiologia multifatorial. Vasoconstrição, remodelação da parede dos vasos pulmonares, e trombose contribuem para a resistência vascular pulmonar aumentada em PAH (Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-245.)
Os compostos da presente invenção revelados no presente documento são úteis no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (PAH) e sintomas da mesma. PAH deve ser entendido que abrange as seguintes formas de hipertensão arterial pulmonar descritas na classificação clinica de 2003 da Organização Mundial da saúde (OMS) de hipertensão arterial pulmonar: PAH idiopática (IPAH); PAH familiar (FPAH); PAH associada a outras condições (APAH), tais como PAH associada a doença vascular do colagénio, PAH associada a desvios congénitos de pulmonar para 125 ΕΡ2280696Β1 sistémico, PAH associada à hipertensão portal, PAH associada à infeção por VIH, PAH associada à ingestão de um fármaco ou toxina, PAH associada a outros; e PAH associada a envolvimento venoso ou capilar significativo. PAH idiopática refere-se a PAH de causa indeterminada. PAH familiar refere-se a PAH para a qual htransmissão hereditária é suspeita ou documentada. PAH associada a doença vascular do colagénio deve ser entendida que abrange PAH associada a escleroderma, PAH associada a sindrome de CREST (calcinose cutânea, fenômeno de Raynaud, disfunção esofágica, esclerodactilia e telangietasia), PAH associada a lúpus eritematoso sistémico (SLE), PAH associada a artrite reumatoide, PAH associada a arterite de Takayasu, PAH associada à polimiosite; e PAH associada à dermatomiosite. PAH associada a desvios congénitos de pulmonar para sistémico deve ser entendido que abrange PAH associada a defeito do septo atrial (ASD) , PAH associada a defeito do septo ventricular (VSD) e PAH associada a persistência do dueto arterial. PAH associada a fármacos ou toxinas deve ser entendido que abrange PAH associada a ingestão de aminorex, PAH associada a ingestão de um composto de fenfluramina (por exemplo, PAH associada a ingestão de fenfluramina ou PAH associada a ingestão de dexfenfluramina), PAH associada a ingestão de determinados óleos tóxicos (por exemplo, PAH associada a ingestão de óleo de colza), PAH associada a ingestão de alcaloides pirrolizidina (por exemplo, PAH associada a ingestão de chá vermelho) e PAH associada a ingestão de monocrotalina. PAH associada a outros deve ser entendida que abrange PAH associada a um distúrbio da tiroide, PAH associada a doença do armazenamento de glicogénio, PAH associada a doença Gaucher, PAH associada à telagiectasia hemorrágica hereditária, PAH associada a uma hemoglobinopatia, PAH associada a um distúrbio 126 ΕΡ2280696Β1 mieloproliferativo, e PAH associada a esplenectomia. PAH associada a envolvimento venoso ou capilar significativo deve ser entendida que abrange PAH associada a doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) e PAH associada a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH). (Veja-se, por exemplo, Simonneau et ai., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:5S-12S; McGoon et al., Chest, 2004, 126:14S-34S; Rabinovitch, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2007, 2:369-399; McLaughlin et ai., Circulation, 2006,114:1417-1431; Strauss et ai., Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142; Taichman et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28:1-22.)
Evidência para a associação de PAH com escleroderma e o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Badesch et al. (Badesch et al., Ann. Intern. Med., 2000,132:425-434) . Evidência para a associação de PAH com as doenças vasculares do colagénio doença do tecido conjuntivo misto (MCTD), lúpus eritematoso sistémico (LES), sindrome de Sjogren e sindrome de CREST e o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Humbert et al. (Eur. Respir. J., 1999, 13:1351-1356) . Evidência para a associação de PAH com sindrome de CREST e o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Miwa et al. (Int. Heart J., 2007, 48:417-422). Evidência para a associação de PAH com SLE e o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Robbins et al. (Chest, 2000, 117:14-18) . Evidência para a associação de PAH com infeção do VIH e o beneficio de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Aguilar et al. (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162:1846-1850). Evidência para a associação de PAH com defeitos cardíacos congénitos (incluindo ASD, VSD e persistência do dueto arterial) e o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Rosenzweig et al. (Circulation, 1999, 99:1858-1865) . Evidência para a associação de PAH com fenfluramina e com dexfenfluramina, anorexigenos, é dada por Archer et al. (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 158:1061-1067) . Evidência 127 ΕΡ2280696Β1 para a associação de PAH com telangiectasia hemorrágica hereditária é dada por McGoon et al. (Chest, 2004, 126:14-34) . Evidência para a associação de PAH com esplenectomia é dada por Hoeper et al. (Ann. Intern.Med., 1999, 130:506-509) . Evidência para a associação de PAH com hipertensão portal e o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Hoeper et al. (Eur. Respir. J., 2005, 25:502-508).
Sintomas de PAH incluem dispneia, angina, sincope e edema (McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:1417-1431). Os compostos da presente invenção revelados no presente documento são úteis no tratamento de sintomas de PAH. 2. Terapêuticas antiplaguetárias (Condições relacionadas com a agregação plaquetária)
Agentes antiplaquetários (antiplaquetários) são prescritos para uma variedade de condições. Por exemplo, em doença arterial coronária são utilizados para ajudar a prevenir enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral em pacientes que estão em risco de desenvolver coágulos sanguíneos obstrutivos (por exemplo, trombose coronária) .
Num enfarte do miocárdio ("MI" ou "ataque cardíaco"), o músculo cardíaco não recebe suficiente sangue rico em oxigénio como um resulta de um bloqueio dos vasos sanguíneos coronários. Se for tomado enquanto um ataque está em progresso ou imediatamente depois (preferentemente em 30 min), os antiplaquetários podem reduzir o dano ao coração.
Um ataque isquémico transitório ("TIA" ou "mini-acidente vascular cerebral") é uma breve interrupção de fluxo de oxigénio ao cérebro devido ao fluxo sanguíneo diminuído através das artérias, normalmente devido a um coágulo sanguíneo obstrutivo. Encontrou-se os fármacos antiplaquetários que são eficazes em prevenir TIAs.
Angina é uma dor no peito temporária e com frequência recorrente, pressão ou desconforto causado por fluxo sanguíneo rico em oxigénio inadequado (isquemia) a algumas partes do coração. Em pacientes com angina, a terapêutica 128 ΕΡ2280696Β1 antiplaquetária pode reduzir os efeitos de angina e o risco de enfarte do miocárdio.
Acidente vascular cerebral é um evento em que o cérebro não recebe suficiente sangue rico em oxigénio, ormalmente devido a bloqueio de um vaso sanguíneo cerebral um coágulo sanguíneo. Em pacientes de alto risco, encontrou-se que tomar antiplaquetários regularmente previne a formação de coágulos sanguíneos que causa o primeiro ou segundo acidentes vasculares cerebrais. A angioplastia é uma técnica baseada em cateter utilizada para abrir as artérias obstruídas por um coágulo sanguíneo. Se ou não é realizada a colocação de stent imediatamente após este procedimento para manter a artéria aberta, os antiplaquetários podem reduzir o risco de formar coágulo sanguíneos adicionais após o(s) procedimento(s). A cirurgia de bypass coronário é um procedimento cirúrgico em que uma artéria ou veia é tomada de outro lugar do corpo e enxertada a um artéria coronária bloqueada, redirecionando o sangue ao redor do bloqueio e através do novo vaso unido. Após o procedimento, antiplaquetários podem reduzir o risco de coágulos sanguíneos secundários. A fibrilhação atrial é o tipo mais comum de ritmo cardíaco irregular sustentado (arritmia). A fibrilhação atrial afeta cerca de dois milhões de americanos a cada ano. Na fibrilhação atrial, os átrios (câmaras superiores do coração) rapidamente disparam sinais elétricos que fazem com que estremeçam em vez de contrair normalmente. 0 resultado é um batimento cardíaco anormalmente rápido e altamente irregular. Quando é dado após um episódio de fibrilhação atrial, antiplaquetários podem reduzir o risco de coágulos sanguíneos que se formam no coração e viajam até o cérebro (embolia) .
Existe evidência de que um recetor de PGI2 agonista inibirá agregação plaquetária e assim ser um tratamento potencial como uma terapêutica antiplaquetária (veja-se, por exemplo, Moncada et al., Lancet, 1977, 1:18-20) . Mostrou-se que 129 ΕΡ2280696Β1 deficiência genética do recetor de PGI2 em ratinhos leva a uma propensão aumentada à trombose (Murata et al., Nature, 1997, 388:678-682) .
Agonistas do recetor de PGI2 podem ser utilizados para tratar, por exemplo, claudicação ou doença artéria periférica bem como complicações cardiovasculares, trombose arterial, ateroesclerose, vasoconstrição causada por serotonina, lesão por isquemia- reperfusão, e restenose de artérias após angioplastia ou colocação de stent. (Veja-se, por exemplo, Fetalvero et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:109-118; Arehart et al. , Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Davi et al., N. Engl. J. Med., 2007, 357:24 82-24 94; Fetalvero et al. , Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2006, 290:H1337-H1346; Murata et al., Nature, 1997, 388:678-682; Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2006,103:14507-14512; Xiao et al., Circulation, 2001, 104:2210-2215; McCormick et al., Biochem. Soc. Trans., 2007, 35:910-911; Arehart et al., Circ. Res., 2008, Mar 6 Epub antes da impressão) .
Agonistas do recetor de PGI2 podem também ser utilizados sós ou em combinação com terapêutica trombolitica por exemplo, ativador de plasminogénio tipo tecido (t-PA), para fornecer cardioprotecção após MI ou disfunção do miocárdio após isquemia ou proteção de lesão isquémica durante intervenção coronária percutánea, e semelhantes, incluindo complicações resultantes dai. Agonistas do recetor de PGI2 podem também ser utilizados em terapêuticas antiplaquetárias em combinação com, por exemplo, alfa- tocoferol (vitamina E) , equistatina (um disintegrina) ou, em estados de hipercoagulabilidade, heparina. (Veja-se, por exemplo, Chan., J. Nutr., 1998, 128:1593-1596; Mardla et al., Platelets, 2004,15:319-324; Bemabei et al., Ann. Thorac. Surg., 1995, 59:149-153; Gainza et al., J. Nephrol., 2006, 19:648-655.) O agonistas do recetor de PGI2 reveladas no presente documento fornecem melhora benéfica em microcirculação para 130 ΕΡ2280696Β1 pacientes em necessidade de terapêutica antiplaquetária pela antagonização dos produtos vasoconstritivos da agregação de plaquetas em, por exemplo, e não limitado às indicações descritas acima. Consequentemente, em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para a redução de agregação plaquetária num paciente em necessidade dos mesmos, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em formas de realização adicionais, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, fibrilhação atrial, ou um sintoma de qualquer do anterior num paciente em necessidade do tratamento, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento.
Em formas de realização adicionais, a presente invenção fornece métodos para a redução do risco de formação de coágulos de sangue num paciente de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário, ou um paciente que sofre de fibrilhação atrial, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento em um momento onde tal risco existe. 3. Ateroesclerose A ateroesclerose é uma doença complexa caracterizada por inflamação, acúmulo de lipidos, morte celular e fibrose. É a principal causa de mortalidade em muitos países, incluindo os Estados Unidos. A ateroesclerose, como o termo é utilizado no presente documento, deve ser entendida que abrange distúrbios de artérias de tamanho médio e grande que resultam no acúmulo progressivo dentro da íntima de células músculo liso e lipidos.
Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode conferir proteção de ateroesclerose, tal como de aterotrombose (Arehart et al., Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitham 131 ΕΡ2280696Β1 et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007,82:95-108; Fries et al., Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, :445-451; Egan et al., Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi et al., J. Clin. Invest., 2004, 114:784-794; Arehart et al., Circ. Res., 2008, Mar 6 Epub antes da impressão).
Mostrou-se que a sinalização defeituosa do recetor de PGI2 parece que acelera a aterotrombose em seres humanos, isto é, que um agonista do recetor de PGI2 pode conferir proteção de aterotrombose em seres humanos (Arehart et al., Circ. Res., 2008, Mar 6 Epub antes da impressão).
Os compostos da presente invenção revelados no presente documento são úteis no tratamento de ateroesclerose, e o tratamento dos sintomas da mesma. Consequentemente, em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de ateroesclerose num paciente em necessidade do tratamento, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em formas de realização adicionais, métodos são fornecidos para o tratamento de um sintoma de ateroesclerose num paciente em necessidade do tratamento, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. 4. Asma A asma é um distúrbio inflamatório das vias aéreas mediado por linfócitos caracterizado por eosinofilia das vias aéreas, produção de muco aumentada pelas células cálice, e remodelação estrutural da parede das vias aéreas . A prevalência de asma tem aumentado dramaticamente em todo o mundo nas últimas décadas. Mostrou-se que a deficiência genética do recetor de PGI2 em ratinhos aumenta a inflamação alérgica das vias aéreas (Takahashi et al., Br J Pharmacol, 2002, 137:315-322) . Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode suprimir não somente o desenvolvimento de asma quando dado durante a fase 132 ΕΡ2280696Β1 de sensibilização, mas também as caracteristicas cardinal de asma experimental quando dado durante a fase de desafio (Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472; Nagao et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314-320), pelo menos em parte através de marcada interferência com a função de células dendriticas apresentadoras de antigénio dentro das vias aéreas (Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472; Zhou et al., J. Immunol., 2007, 178:702-710; Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179: 6193-6203; Jozefowski et al., Int. Immunopharmacol., 2003, 3:865-878). Estas células são cruciais tanto para as fases de iniciação como de manutenção da asma alérgica, como depleção das células dendriticas das vias aéreas durante desafio secundário em ratinhos sensibilizados aboliu todas as caraterísticas particulares de asma, um efeito que poderia ser completamente restaurado pela transferência adotiva de células dendriticas do tipo selvagem (van Rijt et al., J. Exp. Med., 2005, 201:981-991). Mostrou-se também que um agonista do recetor de PGI2 pode inibir a secreção de citoquina pró-inflamatória por macrófagos humanos alveolares (Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348). Os compostos da presente invenção revelados no presente documento são úteis no tratamento de asma, e o tratamento dos sintomas da mesma. Consequentemente, em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de asma num paciente em necessidade do tratamento, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em formas de realização adicionais, métodos são fornecidos para o tratamento de um sintoma de asma num paciente em necessidade do tratamento, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. 133 ΕΡ2280696Β1 5. Patologias relacionadas com a diabetes
Embora a hiperglicemia seja a principal causa para a patogénese de complicações diabéticas tais como neuropatia periférica diabética (DPN), nefropatia diabética (DN) e retinopatia diabética (DR), a vasoconstrição aumentada e agregação plaquetária em pacientes diabéticos também têm sido implicados por desempenhar um papel na progressão da doença (Cameron et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367:607-614). Os agonistas do recetor de PGI2 promovam a vasodilatação e inibem a agregação plaquetária. A melhora do fluxo sanguíneo microvascular é capaz de beneficiar complicações diabéticas (Cameron, Diabetologia, 2001,44 :1973-1988) .
Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode prevenir e reverter as anormalidades de condução dos nervos periféricos motores e sensoriais em ratos diabéticos por estreptozotocina (Cotter et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1993, 347:534-540). Evidência adicional para o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 no tratamento de neuropatia periférica diabética é dado por Hotta et al. (Diabetes, 1996, 45:361-366), Ueno et al. (Jpn. J. Pharmacol., 1996, 70 : 177-182), Ueno et al. (Life Sei., 1996, 59:PL105-PL110) , Hotta et al. (Prostaglandins, 1995,49:339-349), Shindo et al. (Prostaglandins, 1991,41:85-96), Okuda et al. (Prostaglandins, 1996, 52:375-384), e Koike et al. (FASEB J., 2003, 17:779-781). Evidência para o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 no tratamento de nefropatia diabética é dada por Owada et al. (Nephron, 2002, 92:788-796) e Yamashita et al. (Diabetes Res. Clin. Pract., 2002, 57:149-161) . Evidência para o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 no tratamento de retinopatia diabética é dada por Yamagishi et al. (Mol. Med., 2002, 8:546-550), Bumette et al. (Exp. Eye Res., 2006, 83:1359-1365), e Hotta et al. (Diabetes, 1996, 45:361-366). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode reduzir 134 ΕΡ2280696Β1 níveis fator de necrose tumoral-a (TNF-α) aumentados em pacientes diabéticos, implicando que um agonista do recetor de PGI2 pode contribuir para a prevenção da progressão em complicações diabéticas (Fujiwara et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394). 6. Glaucoma
Evidência de que a administração tópica de um agonista do recetor de PGI2 pode resultar numa diminuição na pressão intraocular (IOP) em coelhos e cães e deste modo têm efeito benéfico no tratamento de glaucoma é dada por Hoyng et al. (Hoyng et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sei., 1987, 28:470-476). 7. Hipertensão
Agonistas do recetor de PGI2 têm mostrado que têm atividade de regulação do tónus vascular de vasodilatação, e de melhora de hipertensão pulmonar (veja-se, por exemplo, Strauss et al., Clin Chest Med, 2007, 28:127-142; Driscoll et al., Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81). Evidência para um efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 no tratamento de hipertensão é dada por Yamada et al. (Peptides, 2008, 29:412-418) . Evidência de que um agonista do recetor de PGI2 pode proteger contra isquemia cerebral é dada por Dogan et al. (Gen. Pharmacol., 1996, 27:1163-1166) e Fang et al. (J. Cereb. Blood Flow Metab., 2006, 26:491-501). 8. Terapêuticas anti-inflamatórias
Agentes anti-inflamatórios são prescritos para uma variedade de condições. Por exemplo, numa doença inflamatória são utilizados para interferir com e deste modo reduzir um dano subjacente Existe evidência de que um agonista de recetor de PGI2 pode inibir a inflamação e assim ser um tratamento potencial como uma terapêutica anti-inflamatória. Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode inibir citoquina 135 ΕΡ2280696Β1 pró-inflamatória e quimioquina (interleucina-12 (IL-12), fator de necrose tumoral-α (TNF-a), IL-la, IL-6, proteína inflamatória de macrófago-lalfa (ΜΙΡ-Ια), produção de proteína quimioatrativa de monócito-1 (MCP-1)) e função estimulante de célula T de células dendríticas (Jozefowski et al., Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al., J. Immunol., 2007, 178:702-710; Nagao et al., Am. J. Respir. Ce 11 Mol. Biol., 2003, 29:314-320; Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode inibir citoquina pró-inflamatória (TNF-a, IL-Ιβ IL-6, produção de fator estimulante de macrófago de granulócito (GM-CSF) ) por macrófagos (Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348; Czeslick et al, Eur. J. Clin. Invest., 2003, 33:1013-1017; Di Renzo et al., Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 73:405-410; Shinomiya et al., Biochem. Pharmacol., 2001,61:1153-1160). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode estimular a produção de citoquina anti-inflamatória (IL-10) por células dendríticas (Jozefowski et al., Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al., J. Immunol., 2007, 178:702-710). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode estimular a produção de citoquina anti-inflamatória (IL-10) por macrófagos (Shinomiya et al., Biochem. Pharmacol., 2001,61:1153-1160). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode inibir uma quimiotaxia induzida por quimioquina (CCL 17) de leucócitos (células CD4+ Th2 T) (Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179:6193-6203). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode conferir proteção de ateroesclerose, tal como de aterotrombose (Arehart et al., Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitham et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108; Fries et al., Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, :445-451; Egan et al., Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi et al., J. Clin. Invest., 2004, 114:784-794; Arehart et al., Circ. Res., 2008, Mar 6 Epub antes da impressão). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode atenuar a asma (Idzko 136 ΕΡ2280696Β1 et al., J. Clin. Invest., 2007, 117:464472; Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179:6193-6203; Nagao et al. , Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2003, 29:314-320) . Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode diminuir a produção de TNF-α em pacientes de diabetes tipo 2 (Fujiwara et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394; Goya et al., Metabolism, 2003, 52:192-198). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode inibir lesão por isquemia-reperfusão (Xiao et al., Circulation, 2001, 104:2210-2215). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode inibir a restenose (Cheng et al., Science, 2002, 296:539-541). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode atenuar a lesão vascular pulmonar e choque num modelo de rato de choque séptico (Harada et al., Shock, 2008, Fev 21 Epub antes da impressão). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode reduziros níveis séricos de TNF-α in vivo em pacientes com artrite reumatoide, e isto é associado a melhora no curso clínico da doença (Gao et al., Rheumatol. Int., 2002, 22:45-51; Boehme et al., Rheumatol. Int. , 2006,26:340-347) .
Os compostos da presente invenção revelados no presente documento fornecem redução benéfica de inflamação. Os compostos da presente invenção revelados no presente documento fornecem redução benéfica de uma resposta inflamatória prejudicial associada a uma doença inflamatória. Consequentemente, em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para a redução de inflamação num paciente em necessidade dos mesmos, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para a diminuição da produção de TNF -a, IL-1 a, IL-1 β, IL-6, MlP-la ou MCP-1 num paciente em necessidade dos mesmos, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece 137 ΕΡ2280696Β1 métodos para a diminuição da produção de TNF-α num paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para o aumento de produção de IL-10 num paciente em necessidade dos mesmos, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para a redução de uma resposta inflamatória prejudicial associada a uma doença inflamatória num paciente em necessidade dos mesmos, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de uma doença inflamatória ou um sintoma da mesma num paciente em necessidade do tratamento que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de uma doença inflamatória ou um sintoma da mesma num paciente em necessidade do tratamento que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de uma doença inflamatória ou um sintoma da mesma num paciente em necessidade do tratamento que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento, em que a doença inflamatória é selecionado a partir do grupo que consiste em psoriase, artrite psoriática, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, ateroesclerose, acne, (incluindo diabetes tipo 1 e diabetes 138 ΕΡ2280696Β1 tipo 2), sepse, doença pulmonar obstrutiva crónica(DPOC), e asma.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Um aspeto adicional da presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos conforme descritos no presente documento e um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis. As formas de realização referem-se a composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e um portador farmaceuticamente aceitável.
As formas de realização da presente invenção incluem um método para a produção de uma composição farmacêutica que compreende a mistura de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das formas de realização de compostos divulqadas no presente documento e um portador farmaceuticamente aceitável.
As formulações podem ser preparadas através de qualquer método adequado, tipicamente através da mistura uniforme do(s) composto (s) ativo (s) com líquidos ou transportadores sólidos finamente divididos, ou ambos, nas proporções necessárias e depois, se for necessário, formando a mistura resultante numa forma desejada.
Excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, cargas, agentes humectantes aceitáveis, lubrificantes e desintegrantes para produção de comprimidos podem ser utilizados em comprimidos e cápsulas para administração oral. As preparações líquidas para a administração oral podem estar sob a forma de soluções, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas e xaropes. Alternativamente, as preparações orais podem estar sob a forma de pó seco que podem ser reconstituído com água ou outro veículo líquido adequado antes da utilização. Aditivos adicionais tais como agentes de suspensão ou emulsificação, veículos não aquosos (incluindo óleos comestíveis), conservantes e aromatizantes e corantes podem 139 ΕΡ2280696Β1 ser adicionados às preparações liquidas. Formas farmacêuticas parentéricas podem ser preparadas através da dissolução do composto da invenção num veiculo liquido adequado e esterilizando por filtração a solução antes de encher ou selar um frasco ou ampola apropriados. Estes são apenas alguns exemplos dos muitos métodos apropriados bem conhecidos na técnica de preparação de formas farmacêuticas.
Um composto da presente invenção pode ser formulado em composições farmacêuticas utilizando técnicas bem conhecidas para os peritos na especialidade. Portadores farmaceuticamente aceitáveis adequados, para além daqueles mencionados no presente documento, são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et al.)
Enquanto é possivel que, para a utilização na profilaxia ou tratamento, um composto da invenção possa, numa utilização alternativa, ser administrado como um produto químico em bruto ou puro, é preferível, no entanto, apresentar o composto ou ingrediente ativo como uma formulação ou composição farmacêutica que compreende um portador farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona então, adicionalmente, formulações farmacêuticas que compreendem um composto da invenção ou um sal, solvato, hidrato ou derivativo do mesmo farmaceuticamente aceitáveis juntamente com um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e/ou ingredientes profiláticos. 0(s) portador(es) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes da formulação e não excessivamente deletérios para o recipiente dos mesmos. Procedimentos típicos para fazer e identificar hidratos e solvatos adequados, para além daqueles mencionados no presente documento, são bem conhecidos por aqueles peritos na especialidade, veja-se, por exemplo, as páginas 202-209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," em: Polymorphism in 140 ΕΡ2280696Β1
Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Mareei Dekker, Inc.; Nova Iorque, 1999.
As formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para a administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou numa forma adequada para a administração através de inalação, insuflação ou através de um penso transdérmico. Os pensos transdérmicos dispensam um fármaco numa taxa controlada através da apresentação do fármaco para a absorção de uma forma eficiente com um minimo de degradação do fármaco. Tipicamente, os pensos transdérmicos compreendem uma camada de suporte impermeável, um adesivo sensível à pressão único e uma camada protetora removível com um revestimento de libertação. Os peritos na especialidade entenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para o fabrico de um penso transdérmico eficaz desejável baseando-se nas necessidades do artesão.
Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante convencional, portador, ou diluente, podem assim ser colocados sob a forma de formulações farmacêuticas e unidades de dosagem das mesmas e sob tal forma podem ser empregues como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, géis ou cápsulas preenchidas com as mesmas, todas para utilização oral, sob a forma de supositórios para administração retal; ou sob a forma de soluções estéreis injetáveis para utilização parentérica (incluindo subcutânea). Tais composições farmacêuticas e formas farmacêuticas unitárias das mesmas podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais e as tais formas farmacêuticas unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurável com o intervalo de dosagem diário a ser empregue.
Para administração oral, a composição farmacêutica podem 141 ΕΡ2280696Β1 estar sob a forma de, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, suspensão ou liquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita sob a forma de uma unidade de dosagem que contém uma quantidade particular do ingrediente ativo. Exemplos das tais unidades de dosagem são cápsulas, comprimidos, pós, grânulos ou uma suspensão, com aditivos convencionais tais como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com ligantes tais como celulose cristalina, derivativos da celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desintegradores tais como amido de milho, amido de batata ou carboximetilcelulose sódica; e com lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio. O ingrediente ativo pode também ser administrado através de injeção como uma composição em que, por exemplo, solução salina, dextrose ou água podem ser utilizadas como um portador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção ou um solvato, hidrato ou derivativo fisiologicamente funcional dos mesmos podem ser utilizados como ingredientes ativos nas composições farmacêuticas, especificamente como moduladores do recetor da PGI2. Através do termo "ingrediente ativo" é definido no contexto de uma "composição farmacêutica" e pretende significar um componente de uma composição farmacêutica que proporciona o efeito farmacológico primário, em oposição a um "ingrediente inativo" o qual seria geralmente reconhecido como proporcionando um beneficio farmacêutico. A dose, quando utilizando os compostos da presente invenção, podem variar dentro de limites amplos e como é costume e é sabido pelo médico, deve ser ajustada às condições individuais em cada caso individual. Ela depende, por exemplo, da natureza e gravidade da doença a ser tratada, da condição do paciente, do composto empregue ou de se se está a tratar um estado de doença agudo ou crónico ou de se se está a conduzir uma profilaxia ou de se compostos ativos adicionais são administrados em adição aos compostos da presente invenção. Doses representativas da presente invenção incluem, mas não 142 ΕΡ2280696Β1 limitado a, cerca de 0,001 mg até cerca de 5000 mg, cerca de 0,001 mg até cerca de 2500 mg, cerca de 0,001 mg até cerca de 1000 mg, 0,001 mg até cerca de 500 mg, 0,001 mg até cerca de 250 mg, cerca de 0, 001 mg até 100 mg, cerca de 0, 001 mg até cerca de 50 mg e cerca de 0,001 mg até cerca de 25 mg. Doses múltiplas podem ser administradas ao longo do dia, especialmente quando quantidades relativamente grandes são consideradas como sendo necessárias, por exemplo 2, 3 ou 4 doses. Dependendo do indivíduo e conforme considerado apropriado pelo médico ou profissional de saúde do paciente podem ser necessário desviar-se para cima ou para baixo das doses descritas no presente documento. A quantidade de ingrediente ativo, ou um sal ou derivativo ativo do mesmo, necessária para utilização no tratamento irá variar não apenas com o sal particular selcionado mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada e a idade e condição do paciente e irá, em último caso, ser ao critério do médico ou clínico assistente. Em geral, um perito na especialidade compreende como extrapolar dados in vivo obtidos num sistema modelo, tipicamente um modelo animal, para outro, tal como um ser humano. Em algumas circunstâncias, estas extrapolações podem estar meramente baseadas no peso do modelo animal em comparação com outro, tal como um mamífero, preferentemente um ser humano, no entanto, mais frequentemente, estas extrapolações não estão simplesmente baseadas em pesos, mas em vez disso, incorporam uma variedade de fatores. Os fatores representativos incluem o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do paciente, a gravidade da doença, a via de administração, considerações farmacológicas tais como a atividade, eficácia, perfis farmacocinéticos e toxicológicos do compostos particular empregue, se é utilizado um sistema de distribuição do fármaco, ou se se está a tratar um estado de doença agudo ou crónico ou se se está a conduzir uma profilaxia ou se compostos ativos adicionais são administrados em adição aos compostos da 143 ΕΡ2280696Β1 presente invenção e como parte de uma combinação de fármacos. O regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores conforme citado acima. Assim, o regime de dosagem atual empregue pode variar amplamente e por isso pode desviar-se de um regime de dosagem preferido e um perito na especialidade irá reconhecer que a dosagem e o regime de dosagem fora destes limites típicos podem ser testados e, quando apropriado, podem ser utilizados nos métodos da presente invenção. A dose desejável podem ser convenientemente apresentada numa dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia. A sub-dose em si pode ser adicionalmente dividida, por exemplo, num número de administrações discretas livremente espaçadas. A dose diária pode ser dividida, especialmente quando quantidades relativamente grandes são consideradas como sendo necessárias, em várias administrações de, por exemplo 2, 3 ou 4 partes. Se for apropriado, dependendo do comportamento individual, podem ser necessário desviar para cima ou para baixo a partir da dose diária indicada.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa ampla variedade de forma de administração orais e parentéricas. Será óbvio para aqueles peritos na especialidade que as seguinte formas de administração podem compreender, como o componente ativo, tanto um composto da invenção como um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, a seleção de um portador farmaceuticamente aceitável adequado pode ser tanto sólido, líquido ou uma mistura de ambos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersáveis. Um portador sólido pode 144 ΕΡ2280696Β1 ser uma ou mais substâncias as quais podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, ou um material de encapsulamento.
Nos pós, o portador é um sólido finamente dividido o qual está numa mistura com o componente ativo finamente dividido.
Nos comprimidos, o componente ativo está misturado com o portador apresentando a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem conter quantidades de percentagens variáveis do composto ativo. Uma quantidade representativa num pó ou comprimido podem conter desde 0,5 até cerca de 90 porcento do composto ativo; no entanto, um artesão saberia quando quantidades fora deste limite são necessárias. Portadores adequados para pós e comprimidos são carbonato de magnésio, estearato de Magnésio talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e semelhantes. O termo "preparação" pretende incluir a formulação do composto ativo com o material encapsulante como portador proporcionando uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem portadores, está rodeado por um portador, o qual está por isso em associação com ele. De forma semelhante, as hóstias e pastilhas estão incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e pastilhas podem ser utilizados como formas sólidas adequadas para administração oral.
Para a preparação de supositórios, uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, é primeiramente fundida e o componente ativo é aí disperso de forma homogénea, como através de agitação. A mistura fundida homogénea é depois depositada em moldes de tamanho conveniente, deixada a arrefecer e assim solidificar.
As formulações adequadas para administração vaginal 145 ΕΡ2280696Β1 podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações contendo em adição ao ingrediente ativo tais portadores como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
As preparações de forma liguida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, soluções aquosas ou de água-propilenoglicol. Por exemplo, as preparações liquidas de injeção parentéricas podem ser formuladas como soluções numa solução aquosa de polietilenoglicol. As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas estéreis injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes de dispersão ou humectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos tais como ácido oleico, encontram utilização na preparação de injetáveis.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem assim ser formulados para administração parentérica (por exemplo, através de injeção, por exemplo injeção de bólus ou infusão contínua) e podem ser apresentados numa forma de dosagem unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de pequeno volume ou em recipientes multidoses com um conservante adicionado. As composições farmacêuticas podem tomar formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar sob a forma 146 ΕΡ2280696Β1 de pó, obtido pelo isolamento asséptico de um sólido estéril ou através da liofilização a partir de uma solução, para constituição com um veiculo adequado, por exemplo, água estéril, livre de pirógenos, antes da utilização.
Formulações aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas através da dissolução ou suspensão do componente ativo em água e adicionando corantes adequados, aromas, agentes estabilizantes e espessantes, conforme desejado.
As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser feitas através da dispersão do componente ativo finamente dividido em água com um material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também estão incluídos preparações de forma sólida as quais se pretende que sejam convertidas, brevemente antes da utilização, em preparações de forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, em adição ao componente ativo, corantes, aromas, estabilizantes, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e semelhantes.
Para a administração tópica à epiderme, os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados como pomadas, cremes e loções, ou como um penso transdérmico.
As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e irão, no geral, conter um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes.
As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o agente ativo num base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; 147 ΕΡ2280696Β1 pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo num portador liquido adequado.
As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente na cavidade nasal através de meios convencionais, por exemplo com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser apresentadas em forma de dose única ou multidose. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto podem ser alcançado através da administração pelo paciente de um volume apropriado, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador, isto pode ser alcançado, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização calibrada. A administração ao trato respiratório pode também ser alcançada por meio de uma formulação de aerossol na qual o ingrediente ativo é proporcionado num pacote pressurizado com um propulsor adequado. Se os compostos da presente invenção ou composições farmacêuticas que os compreendem são administrados como aerossóis, por exemplo como aerossóis nasais ou através de inalação, isto pode ser levado a cabo, por exemplo, utilizando um pulverizador, um nebulizador, uma bomba nebulizadora, um aparelho de inalação, Formas farmacêuticas para administração dos compostos da presente invenção como um aerossol podem ser preparadas através de processos bem conhecidos para o perito na especialidade. Para a sua preparação, por exemplo, soluções ou dispersões dos compostos da presente invenção em água, misturas água/álcool ou soluções salinas adequadas podem ser empregues utilizando aditivos habituais, por exemplo álcool benzilico ou outros conservantes adequados, potenciadores da absorção para aumentar a biodisponibilidade, solubilizantes, dispersantes e outros e, se apropriado, propulsores habituais, por exemplo incluem dióxido de carbono, CFCs, tais como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano; e semelhantes. 0 aerossol pode convenientemente conter também um 148 ΕΡ2280696Β1 tensioativo tal como lecitina. A dose do fármaco pode ser controlada através do fornecimento de uma válvula calibrada.
Em formulações pretendidas para administração ao trato respiratório, incluindo as formulações intranasais, o composto irá geralmente ter um pequeno tamanho de partícula, por exemplo, na ordem de 10 micra ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo através de micronização. Quando desejado, formulações adaptadas para fornecer uma libertação prolongada do ingrediente ativo podem ser empregues.
Alternativamente os ingredientes ativos podem ser proporcionados sob a forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto numa base de pó adequada tal como lactose, amido, derivativos do amido tais como hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP). De forma conveniente, o portador do pó irá formar um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada numa forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou embalagens blister a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas farmacêuticas unitárias. De tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do componente ativo. A forma farmacêutica unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. Igualmente, a forma farmacêutica unitária pode ser uma cápsula, comprimido, hóstia, ou pastilha ela mesma, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas formas embaladas.
Comprimidos ou cápsulas para administração oral e líquidos para administração intravenosa são preparações preferidas.
Os compostos de acordo com a invenção podem opcionalmente, existir como sais farmaceuticamente aceitáveis 149 ΕΡ2280696Β1 incluindo sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos orgânicos e inorgânicos. Ácidos representativos incluem, mas não estão limitados a, acético, benzenossulfónico, benzoico, canforssulfónico, cítrico, etenossulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutâmico, hipúrico, hidrobrómico, hidroclorídrico, isetiónico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, sucínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenossulfónico e semelhantes. Determinados compostos da presente invenção, os quais contêm um grupo funcional de ácido carboxílico podem opcionalmente existir como sais farmaceuticamente aceitáveis contendo catiões metálicos e catiões derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos. Os metais representativos incluem, mas não estão limitados a, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Em algumas formas de realização o metal farmaceuticamente aceitável é o sódio. Bases orgânicas representativas incluem, mas não estão limitadas a, benzatina (N1,N2-dibenziletano-l,2-diamina), cloroprocaína (2-(dietilamino)etil 4-(cloroamino)benzoato), colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina ((2R,3R,4R,5S)-6-(metilamino)hexano-1,2,3,4,5-pentanol), procaína (2-(dietilamino)etil 4-aminobenzoato), e semelhantes. Alguns sais farmaceuticamente aceitáveis estão listados em Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977).
As formas de realização da presente invenção incluem todas as combinações de um ou mais compostos selecionados a partir do seguinte grupo e solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 2-(((lr,4r)-4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)me toxi)acetato de sódio; 150 ΕΡ2280696Β1 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil )ciclohexil)metoxi)acetato de sódio; 2-(((lr,4r)-4-(((4-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acetato de sódio; 2 - ( ( (lr,4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acetato de sódio; 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acetato de magnésio; 2-(((lr,4r)-4-(( (3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acetato de potássio; e 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acetato de cálcio.
Os sais de adição de ácidos podem ser obtidos como os produtos diretos da síntese dos compostos. Alternativamente, a base livre pode ser dissolvida num solvente adequado que contém o ácido apropriado e o sal isolado através de evaporação do solvente ou, por outro lado, separação do sal e do solvente. Os compostos desta invenção podem formar solvatos com solventes de peso molecular baixo padrão utilizando métodos conhecidos para o perito.
Compostos da presente invenção podem ser convertidos em "pró-fármacos". 0 termo "pró-fármaco" refere-se a compostos que foram modificados com grupos químicos específicos conhecidos na técnica e quando administrados a um indivíduo estes compostos são submetidos a biotransformação para dar o composto mãe. Os pró-fármacos podem assim ser vistos como compostos da invenção que contêm um ou mais grupos protetivos não tóxicos especializados utilizados de uma maneira transiente para alterar ou eliminar uma propriedade do composto. Num aspeto geral, a abordagem do "pró-fármaco" é utilizada para facilitar a absorção oral. Uma discussão aprofundada é proporcionada em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and 151 ΕΡ2280696Β1
Pergamon Press, 1987.
As formas de realização da presente invenção incluem um método de produzir uma composição farmacêutica para "terapia combinada" que compreende a mistura de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das formas de realização dos compostos divulgadas no presente documento, juntamente com pelo menos um agente farmacêutico conhecido conforme descrito no presente documento e um portador farmaceuticamente aceitável. É notado que quando os moduladores do recetor da PGI2 são utilizados como ingredientes ativos numa composição farmacêutica, estes não pretendem ser utilizados apenas em humanos, mas também noutros mamíferos não humanos. Efetivamente, avanços recentes na área dos cuidados de saúde animal ordena que seja dada consideração para a utilização de agentes ativos, tais como moduladores do recetor da PGI2, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associados com a PGI2 em animais de companhia (por exemplo, gatos, cães, etc.) e em animais de produção (por exemplo, vacas, galinhas, peixes, etc.). Aqueles peritos na especialidade são prontamente creditados com o entendimento da utilidade de tais compostos em tais configurações.
HIDRATOS E SOLVATOS
Entende-se que quando a frase "sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis" é utilizada em referência a uma fórmula particular no presente documento, pretende-se que envolva solvatos e/ou hidratos de compostos da fórmula particular, sais f armaceut icamente aceitáveis dos compostos da fórmula particular bem como solvatos e/ou hidratos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula particular. É também entendido por um perito na especialidade que os hidratos são um subgénero dos solvatos.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa ampla variedade de formas de administração 152 ΕΡ2280696Β1 orais e parentéricas. Será aparente para aqueles peritos na especialidade que as seguintes formas farmacêuticas podem compreender, como ingrediente ativo, tanto um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou como um solvato ou hidrato do mesmo. Além disso, vários hidratos e solvatos dos compostos da invenção e os seus sais encontrarão utilidade como intermediários no fabrico de composições farmacêuticas. Procedimentos típicos para fazer e identificar hidratos e solvatos adequados, para além daqueles mencionados no presente documento, são bem conhecidos por aqueles peritos na especialidade, veja-se, por exemplo, as páginas 202-209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," em: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Mareei Dekker, Inc., New York, 1999. Consequentemente, um aspeto da presente invenção refere-se a hidratos e solvatos dos compostos da presente invenção e/ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme descrito no presente documento, que podem ser isolados e caracterizados através de métodos conhecidos na técnica, tais como, análise termogravimétrica (TGA), TGA-espetrofotometria de massa, TGA-EspetroscopiaInfravermelha, difração de raios-X de pó (PXRD), titulação de Karl Fisher, difração de raios-X de alta resolução, e semelhantes. Existem várias entidades comerciais que fornecem serviços rápidos e eficientes para identificação de solvatos e hidratos rotineiramente. Exemplos de companhias que oferecem estes serviços incluem Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE) , Avantium Technologies (Amsterdam) e Aptuit (Greenwich, CT).
As formas de realização da presente invenção incluem qualquer combinação de um ou mais solvatos ou hidratos selecionados a partir do seguinte grupo: hidrato de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil )ciclohexil)metoxi)acetato de sódio; hidrato de 153 ΕΡ2280696Β1 2-(((lr,4r)-4-( ( (3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acetato de sódio; solvato de isopropanol de 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil)metoxi)acetato de magnésio; solvato de isopropanol de 2-((( lr,4r)-4 - ( ( (3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)cic lohexil)metoxi)acetato de potássio; e solvato de isopropanol de 2-(((1 r,4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)cicl ohexil)metoxi)acetato de cálcio.
Determinados solvatos e hidratos dos compostos da presente invenção são descritos nos Exemplo 1.107 a 1.111.
FORMAS CRISTALINAS
Um aspeto adicional da presente invenção refere-se a uma forma cristalina (Forma 1) de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acet ato de sódio (o sal de sódio do Composto 22) . A Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 pode ser identificada através da sua assinatura única de estado sólido respetivamente a, por exemplo calorimetria de digitalização diferencial (DSC), difração de raios-X de pó (PXRD), e outros métodos de estado sólido. A caracterização adicional respetivamente ao conteúdo em água ou solvente da forma cristalina pode ser aferida através de qualquer um dos seguintes métodos por exemplo, análise termogravimétrica (TGA), DSC e semelhantes. Para a DSC, sabe-se que as temperaturas observadas irão depender da pureza da amostra, a taxa de mudança da temperatura, bem como a técnica de preparação da amostra e o instrumento particular empregue. Assim, os valores relatados no presente documento relacionados com os termogramas de DSC podem variar em mais ou menos cerca de 6 °C. Os valores relatados no presente documento para os termogramas de DSC podem também variar em mais ou menos 20 joules por grama. Para a PXRD, as intensidades relativas dos 154 ΕΡ2280696Β1 picos podem variar, dependendo da técnica de preparação da amostra, do procedimento de montagem da amostra e do instrumento particular utilizado. Além disso, a variação do instrumento e outros fatores podem afetar frequentemente os valores de 2Θ. Portanto, as atribuições dos picos dos padrões de difração podem variar em mais ou menos cerca de 0,2 °2Θ. Para a TGA, as caracteristicas relatadas no presente documento podem variar em mais ou menos cerca de 5 °C. As caracteristicas da TGA relatadas no presente documento podem também variar em mais ou menos cerca de 2% de mudança de peso devido a, por exemplo, variação da amostra. A caracterização adicional respetivamente à higroscopicidade da forma cristalina pode ser aferida através de, por exemplo, sorção de vapor dinâmica (DVS). As caracteristicas da DVS relatadas no presente documento podem variar em mais ou menos cerca de 5% de humidade relativa. As caracteristicas da DVS relatadas no presente documento podem também variar em mais ou menos cerca de 5% de mudança de peso. As propriedades físicas da Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 estão sumarizadas no Quadro 1 abaixo.
Quadro 1
Sal de Sódio do Composto 22 (Forma 1) TGA Figura 11: < 0,1% de perda de peso abaixo de cerca de 200 °C DSC Figura 11: temperatura de início extrapolada: 243 °C; temperatura de pico endotérmico: 245 °C (máximo); fluxo de calor associado 105 J/g PXRD Figura 9: Picos de h 10% de intensidade relativa a 6,1, 7,5, 9, 6, 12,3, 14,5, 19, 4, 20,0, 22,1, 23, 1 e 23.9 °2Θ. DVS Figura 10: absorção de < 0,25% a 90% de humidade relativa. A pequena perda de peso observada nos dados de TGA sugere que a Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 é uma forma cristalina não solvatada, anidra. O termograma de DSC revela adicionalmente um endotérmico de fusão com um início em cerca de 243 °C. 155 ΕΡ2280696Β1
Os dados da DVS para a forma cristalina da Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 revela uma baixa higroscopicidade, com uma absorção de menos do que 0,25% a 90% de humidade relativa. Determinados picos de difração de raios-X de pó para a Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 são mostradas no Quadro 2 abaixo.
Quadro 2
Sal de Sódio do Composto 22 (Forma 1) Picos de PXRD com Intensidade Relativa de 10% ou mais alta (δ2θ) Posição do Pico (°2Θ) Intensidade Relativa (%) 6,1 65 7,5 32 9, 6 11 12,3 14 14,5 15 19,4 27 20,0 100 22, 1 29 23, 1 16 23, 9 31
Um aspeto da presente invenção está direcionado para uma forma cristalina (Forma 1) de 2-( ((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acet ato de sódio tendo um padrão de difração de raios-X que compreende um pico, em termos de 2Θ, a cerca de 20,0. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X que compreende um pico, em termos de 2Θ, a cerca de 6,1 °. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X que compreende um pico, em termos de °2Θ, a cerca de 20,0 0 e cerca de 6,1 °. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X que compreende um pico, em termos de °2Θ, a cerca de 20,0 0 e cerca de 7,5 °. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um padrão de difração de 156 ΕΡ2280696Β1 raios-X que compreende um pico, em termos de 2Θ, a cerca de 20,0 °, cerca de 6,1 °, cerca de 7,5 °. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X que compreende um pico, em termos de 2Θ, a cerca de 20,0 °, cerca de 6,1 °, cerca de 7,5 °, cerca de 23,9 °, cerca de 22,1 °, cerca de 19,4 0 cerca de 23,1 0 e cerca de 14,5. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X que compreende um pico, em termos de 2Θ, a cerca de 20,0 °, cerca de 6,1 °, cerca de 7,5 °, cerca de 23,9 °, cerca de 22,1 °, cerca de 19,4 °, cerca de 23,1°, cerca de 14,5 °, cerca de 12,3 0 e cerca de 9,6 °. Ainda em formas de realização adicionais, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X substancialmente conforme mostrado na Figura 9, em que por "substancialmente" quer-se dizer que o pico relatado pode variar em cerca de ± 0,2 °2Q.
Em algumas formas de realização, a forma cristalina (Forma 1) de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)cic lohexil)metoxi)acetato de sódio tem um termograma de calorimetria de digitalização diferencial que compreende um endotérmico com uma temperatura de inicio extrapolada entre cerca de 235 °C e cerca de 250 °C. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de digitalização diferencial que compreende um endotérmico com uma temperatura de inicio extrapolada a cerca de 243 °C. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de digitalização diferencial que compreende um endotérmico com uma temperatura de pico entre cerca de 237 °C e cerca de 252 °C. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de digitalização diferencial que compreende um endotérmico com uma temperatura de pico a cerca de 245 °C e cerca de 250 °C. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de digitalização diferencial que compreende um endotérmico com um fluxo de calor associado 157 ΕΡ2280696Β1 de cerca de 105 joules por grama. Em formas de realização adicionais, a forma cristalina tem um termograma de digitalização diferencial substancialmene conforme mostrado na Figura 11, em que por "substancialmente" quer-se dizer que as caracteristicas da DSC relatadas podem variar em cerca de ± 4 °C.
Em algumas formas de realização, a forma cristalina (Forma 1) de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)cic lohexil)metoxi)acetato de sódio tem um perfil de sorção de vapor dinâmica substancialmente conforme mostrado na Figura 10, em que por "substancialmente" quer-se dizer que as caracteristicas da DVS relatadas podem variar em cerca de ± 5% de humidade relativa.
Em algumas formas de realização, a forma cristalina (Forma 1) de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)cic lohexil)metoxi)acetato de sódio tem um perfil de análise termogravimétrica substancialmente conforme mostrado na Figura 11, em que por "substancialmente" quer-se dizer que as caracteristicas da TGA relatadas podem variar em cerca de ± 5 °C. A forma cristalina (Forma 1) de 2-(((lr, 4r) -4-(((4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)cic lohexil)metoxi)acetato de sódio, o sal de sódio do Composto 22 descrito no presente documento, pode ser preparada através de qualquer um dos procedimentos adequados conhecidos na técnica para a preparação de polimorfos cristalinos. Em algumas formas de realização a Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 pode ser preparada conforme descrito no Exemplo 1.10 6. Em algumas formas de realização, a Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 pode ser preparada através de aquecimento do sal de sódio cristalino do Composto 22, contendo uma ou mais formas cristalinas para além da Forma 1. Em algumas formas de realização, a Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 pode ser preparada através da 158 ΕΡ2280696Β1 recristalização do sal de sódio cristalino do Composto 22, contendo uma ou mais formas cristalinas para além da Forma 1 do sal de sódio do Composto 22.
Um aspeto adicional da presente invenção refere-se a uma forma cristalina de ácido 2- ( ((lr,4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)cic lohexil)metoxi) acético (Composto 22) . A forma cristalina do Composto 22 da presente invenção pode ser identificada através da sua assinatura única de estado sólido respetivamente a, por exemplo calorimetria de digitalização diferencial (DSC), difração de pó de raios-X (PXRD), e outros métodos de estado sólido. A caracterização adicional respetivamente ao conteúdo em água ou solvente da forma cristalina pode ser aferida através de qualquer um dos seguintes métodos por exemplo, análise termogravimétrica (TGA), DSC e semelhantes. Para a DSC, sabe-se que as temperaturas observadas irão depender da pureza da preparação, a taxa de mudança da temperatura, bem como a técnica de preparação da amostra e o instrumento particular empregue. Assim, os valores relatados no presente documento relacionados com os termogramas de DSC podem variar em mais ou menos cerca de 6 °C. Os valores relatados no presente documento para os termogramas de DSC podem também variar em mais ou menos 20 joules por grama. Para a PXRD, as intensidades relativas dos picos podem variar, dependendo da técnica de preparação da amostra, do procedimento de montagem da amostra e do instrumento particular utilizado. Além disso, a variação de instrumento e outros fatores podem afetar frequentemente os valores de 2Θ. Portanto, as atribuições dos picos dos padrões de difração podem variar em mais ou menos cerca de 0,2 °2Θ. Para a TGA, as caracteristicas relatadas no presente documento podem variar em mais ou menos cerca de 5 °C. As caracteristicas da TGA relatadas no presente documento podem também variar em mais ou menos cerca de 2% de mudança de peso devido a, por exemplo, variação da amostra. A caracterização adicional respetivamente á higroscopicidade da forma cristalina pode ser aferida através 159 ΕΡ2280696Β1 de, por exemplo, sorção de vapor dinâmica (DVS). As propriedades físicas da forma cristalina do Composto 22 da presente invenção estão sumarizadas no Quadro 3 abaixo.
Quadro 3
Forma Cristalina do Composto 22 TGA Figura 26: Perda de peso insignificante abaixo de cerca de 128 °C DSC Figura 26: temperatura de início extrapolada: 128 °C; temperatura de pico endotérmico: 129 °C (máximo); fluxo de calor associado 109 J/g PXRD Figura 27: Picos de ^ 8% de intensidade relativa a 8,9, 10, 8, 11, 9, 15, 2, 16, 4, 16, 9, 18, 9, 20,3, 20,7 e 21,5 °2Θ A perda de peso insignificante observada nos dados da TGA sugere gue a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção é uma forma cristalina não solvatada, anidra. 0 termograma de DSC revela adicionalmente um endotérmico de fusão com um início em cerca de 128 °C.
Determinados picos de difração de raios-X de pó para a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção são mostrados no Quadro 4 abaixo.
Quadro 4
Forma Cristalina do Compost com Intensidade Relativa d o 22 (Forma 1) Picos de PXRD e 8% ou mais alta (s2Θ) Posição do Pico (°2Θ) Intensidade Relativa (%) 8, 9 8 10,8 19 11, 9 29 15,2 9 16, 4 49 16, 8 63 18, 9 84 20,3 34 20,7 62 21,5 100 160 ΕΡ2280696Β1
Um aspeto da presente invenção está direcionado para uma forma cristalina de ácido 2 — ( ( (lr,4r)—4 — ( ( (4 — clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acét ico tendo um padrão de difração de raios-X que compreende um pico, em termos de 2Θ, a cerca de 21,5. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X que compreende um pico, em termos de 2Θ, a cerca de 18, 9 °. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X que compreende um pico, em termos de 2Θ, a cerca de 21,5 0 e cerca de 18,9 °. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X que compreende um pico, em termos de 2Θ, a cerca de 21,5 0 e cerca de 20,7 °. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X que compreende um pico, em termos de 2Θ, a cerca de 21,5 °, cerca de 18,9 °, e cerca de 20,7 °. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X que compreende um pico, em termos de 2Θ, a cerca de 21,5 °, cerca de 18,9 °, cerca de 20,7 ° cerca de 16,9 °, cerca de 16,4 °, cerca de 20,3 °, cerca de 11,9 0 e cerca de 10,8. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X que compreende um pico, em termos de 2Θ, a cerca de 18, 9 °, cerca de 20,7 0 cerca de 16,9 °, cerca de 16,4 °, cerca de 20,3 0 , cerca de 11,9 0, cerca de 10,8 0, cerca de 15,2 0 e cerca de 8,9 °. Ainda em formas de realização adicionais, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X substancialmente conforme mostrado na Figura 27, em que por "substancialmente" quer-se dizer que o pico relatado pode variar em cerca de ± 0,2 °2Θ.
Em algumas formas de realização, a forma cristalina de ácido 2- ( ( (lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acét ico tem um termograma de calorimetria de digitalização diferencial que compreende um endotérmico com uma temperatura 161 ΕΡ2280696Β1 de início extrapolada entre cerca de 120 °C e cerca de 135 °C. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de digitalização diferencial que compreende um endotérmico com uma temperatura de início extrapolada a cerca de 128 °C. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de digitalização diferencial que compreende um endotérmico com uma temperatura de pico entre cerca de 121 °C e cerca de 136 °C. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de digitalização diferencial que compreende um endotérmico com uma temperatura de pico a cerca de 129 °C. Em algumas formas de realização, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de digitalização diferencial que compreende um endotérmico com um fluxo de calor associado de cerca de 109 joules por grama. Em formas de realização adicionais, a forma cristalina tem um termograma de digitalização diferencial substancialmente conforme mostrado na Figura 26, em que por "substancialmente" quer-se dizer que as características da DSC relatadas podem variar em cerca de ± 4 °C.
Em algumas formas de realização, a forma cristalina ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)cic lohexil)metoxi)acético tem um perfil de análise termogravimétrica substancialmente conforme mostrado na Figura 28, em que por "substancialmente" quer-se dizer que as caracterí st icas da TGA relatadas podem variar em cerca de ± 5°C. A forma cristalina ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)cic lohexil)metoxi)acético, Composto 22, descrita no presente documento, pode ser preparada através de qualquer um dos procedimentos adequados conhecidos na técnica para a preparação de polimorfos cristalinos. Em algumas formas de realização a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção pode ser preparada conforme descrito no Exemplo 1.115. Em algumas formas de realização, a forma cristalina do Composto 162 ΕΡ2280696Β1 22 da presente invenção pode ser preparada através de aquecimento do Composto 22 cristalino, contendo uma ou mais formas cristalinas para além da forma cristalina do Composto 22 da presente invenção. Em algumas formas de realização, a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção pode ser preparada através da recristalização do Composto 22 cristalino, contendo uma ou mais formas cristalinas para além da forma cristalina do Composto 22 da presente invenção. Composições que Contêm Formas Cristalinas da Presente Invenção A presente invenção proporciona adicionalmente composições que contêm a forma cristalina (Forma 1) de 2-(((1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexi 1) metoxi) acetato de sódio, o sal de sódio do Composto 22 descrito no presente documento.
Em algumas formas de realização, as composições da invenção incluem pelo menos cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 20, cerca de 30, ou cerca de 40% em peso da Forma 1 do sal de sódio do Composto 22.
Em algumas formas de realização, as composições da invenção incluem pelo menos cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 96, cerca de 97, cerca de 98, ou cerca de 99% em peso da Forma 1 do sal de sódio do Composto 22.
Em algumas formas de realização, composições da invenção incluem a Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 e um portador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporciona adicionalmente composições que contêm a forma cristalina de ácido 2-(((1 r, 4r) -4-(((4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexi 1) metoxi) acético, Composto 22, descrito no presente documento.
Em algumas formas de realização, as composições da invenção incluem pelo menos cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 20, cerca de 30, ou cerca de 40% em peso da forma cristalina do Composto 22 da presente invenção.
Em algumas formas de realização, as composições da 163 ΕΡ2280696Β1 invenção incluem pelo menos cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 96, cerca de 97, cerca de 98, ou cerca de 99% em peso da forma cristalina do Composto 22 da presente invenção.
Em algumas formas de realização, composições da invenção incluem a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção e um portador farmaceuticamente aceitável.
PROCESSOS DA PRESENTE INVENÇÃO
Também são descritos no presente documento, inter alia, a processos e intermediários para a preparação de ciclohexano derivados que são úteis no tratamento de: hipertensão arterial pulmonar (PAH); PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada a: uma doença vascular do colagénio, uma doença cardíaca congénita, hipertensão portal, infeção por VIH, ingestão de um fármaco ou toxina, telangiectasia hemorrágica hereditária, esplenectomia, doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) ou hemangiomatose capilar pulmonar (PCH); PAH com significativo envolvimento venoso ou capilar; agregação plaquetária; doença arterial coronária; enfarte do miocárdio; ataque isquémico transitório; angina; acidente vascular cerebral; lesão de isquémia-reperfusão; restenose; fibrilhação atrial; formação de coágulos de sangue num indivíduo de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário ou num indivíduo que sofra de fibrilhação atrial; aterotrombose; asma ou um sintoma da mesma; um distúrbio relacionado com a diabetes tais como neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética ou retinopatia diabética; glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal; hipertensão; inflamação; psoríase; artrite psoriática; artrite reumatóide; doença de Crohn; rejeição de transplante; esclerose múltipla; lúpus eritematoso sistémico (LES); colite ulcerativa, aterosclerose; acne; diabetes tipo 1; diabetes tipo 2; sépsis; e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
Os processos descritos no presente documento podem ser 164 ΕΡ2280696Β1 monitorizados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorizada por meio espectroscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, ΤΗ ou 13C) , espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV visível), ou espectrometria de massa, ou por meio de cromatografia tal como cromatografia líquida de alto rendimento (HPLC) ou cromatografia de camada fina.
Em algumas formas de realização, a preparação de compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos protetores apropriados pode ser facilmente determinado por um perito na especialidade. A química de grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo, em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley & Sons, 1999.
As reações dos processos descritos no presente documento podem ser levadas a cabo em solventes adequados que podem ser facilmente selecionados por um perito na especialidade de sintese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reatantes), os intermediários, ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são levadas a cabo, por exemplo, temperaturas que podem variar desde a temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser levada a cabo num solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular pode ser selecionada. Em algumas formas de realização, reações podem ser levadas a cabo na ausência de solvente, tal como quando pelo menos um dos reagentes é um líquido ou gás.
Solventes adequados pode incluir solventes halogenados tais como tetracloreto de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromofórmio, clorofórmio, 165 ΕΡ2280696Β1 bromoclorometano, dibromometano, cloreto de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2-cloropropano, hexafluorobenzeno, 1,2,4-triclorobenzeno 0- diclorobenzeno clorobenzeno, fluorobenzeno, fluorotriclorometano, clorotrifluorometano, bromotrifluorometano, tetrafluoreto de carbono, diclorofluorometano, clorodifluorometano, trifluorometano, 1.2- diclorotetrafluoretano e hexafluoroetano.
Solventes de éter adequados incluem: dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, dietil éter, etileno glicol dimetil éter, etileno glicol dietil éter, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter, trietileno glicol dimetil éter, anisol, ou t-butil metil éter.
Solventes próticos adequados podem incluir, por meio de exemplo e sem limitação, água, metanol, etanol, 2- nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etileno glicol, 1- propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-buta- nol, 2- butanol, álcool i-butilico, álcool t-butilico, 2-ethoxietanol, dietileno glicol, 1, 2, ou 3-pentanol, álcool neo-pentílico, álcool t-pentilico, dietileno glicol monometil éter, dietileno glicol monoetil éter, ciclohexanol, álcool benzilico, fenol, ou glicerol.
Solventes apróticos adequados podem incluir, por meio de exemplo e sem limitação, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1.3- dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, 1.3- dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidinona, formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo hexacloroacetona, acetona, etil metil cetona, acetato de etilo, sulfolano, N, iV-dimetilpropionamida, tetrametilureia, nitrometano, nitrobenzeno, ou hexametilfosforamida.
Solventes de hidrocarbonetos adequados incluem: 166 ΕΡ2280696Β1 benzeno, cyclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenzeno, o, m, ou p-xileno, octano, indano, nonano, ou naftaleno.
Dióxido carbono supercrítico pode também ser utilizado como um solvente.
As reações dos processos descritos no presente documento podem ser levadas a cabo a temperaturas apropriadas que pode ser facilmente determinada por um perito na especialidade. As temperaturas de reação dependerão de, por exemplo, os pontos de fusão e ebulição dos reagentes e solvente, se estiverem presentes; a termodinâmica da reação (por exemplo, reações vigorosamente exotérmicas podem necessitar de ser levadas a cabo a temperaturas reduzidas); e a cinética da reação (por exemplo, uma alta barreira de energia de ativação pode necessitar de temperaturas elevadas).
As reações dos processos descritos no presente documento podem ser levadas a cabo em ar ou sob uma atmosfera inerte. Tipicamente, as reações contendo reagentes ou produtos que são substancialmente reativos com o ar podem ser levadas a cabo utilizando técnicas sintéticas sensíveis ao ar que são bem conhecidas pelos peritos na especialidade.
Em algumas formas de realização, a preparação de compostos pode envolver a adição de ácidos ou bases para efetuar, por exemplo, a catálise de uma reação desejada ou a formação de formas de sais tal como sais de adição ácido.
Exemplo de ácidos podem ser ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ou ácido nítrico, Ácidos orgânicos incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido metanossulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido propiólico, ácido butírico, ácido 2-butinoico, ácido vinil acético, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico ou ácido decanoico. 167 ΕΡ2280696Β1
Exemplos de bases incluem hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, e carbonato de potássio. Alguns exemplos bases fortes incluem, mas não são limitados a, hidróxido, alcóxidos, amidas de metal, hidretos de metal, dialquilamidas de metal e arilaminas, em que; alcóxidos incluem sais de lítio, sódio e potássio de óxidos de metilo, etilo e t-butilo; amidas de metal incluem amida de sódio, amida de potássio e amida de lítio; hidretos de metal incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de lítio; e dialquilamidas de metal incluem sais de sódio e potássio de amidas de metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, t-butilo, trimetilsililo e ciclohexilo substituídas.
Os compostos descritos no presente documento pode ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisómeros, tais como enantioméros e diastereómeross, são pretendidos a menos que seja de outro modo indicado. Os compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racémicas. Métodos de como preparar formas opticamente ativas a partir de materiais de partida opticamente ativos são conhecidos na técnica, tal como por meio de resolução de misturas racémicas ou por meio de síntese estereosseletiva.
Os processos descritos no presente documento podem ser estereosseletivos tal que qualquer dada reação partindo de um ou mais reagentes quirais enriquecidos em um estereoisómero forma um produto é que também enriquecido em um estereoisómero. A reação pode ser conduzida tal que o produto da reação substancialmente retém um ou mais centros quirais presentes nos materiais de partida. A reação pode também ser conduzida tal que o produto da reação contém um centro quiral que é substancialmente invertido com relação a um correspondente centro quiral presente nos materiais de partida. A resolução de misturas racémicas de compostos pode ser 168 ΕΡ2280696Β1 levada a cabo por meio de qualquer de numerosos métodos conhecidos na técnica. Um exemplo de método inclui recristalização fracionai (por exemplo, resolução de sal diastereomérico) utilizando um "ácido de resolução quiral" que é um ácido orgânico de formação de sal opticamente ativo. Agentes de resolução adequados para métodos de recristalização fracionai são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico ou os vários ácidos canforsulfónico opticamente ativos tal como ácido β-canforsulfónico. Outros agentes de resolução adequados para métodos de recristalização fracionai incluem formas estereoisomericamente puras de β-metilbenzilamina (por exemplo, Formas S eR, ou formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano, e semelhantes. A resolução de misturas racémicas pode também ser levada a cabo por eluição em uma coluna empacotada com um agentes de resolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). A composição de solvente de eluição pode ser determinada por um perito na especialidade.
Os compostos da invenção podem também incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos intermediários ou compostos finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atómico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogénio incluem deutério e tritio.
Os compostos da invenção pode também incluem formas tautoméricas, tais como tautómeros ceto-enol, As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas numa forma por substituição apropriada.
Após levar a cabo a preparação de compostos de acordo com os processos descritos no presente documento, as operações usuais de isolamento e purificação tais como concentração, filtração, extração, extração de fase sólida, recristalização, 169 ΕΡ2280696Β1 cromatografia, e semelhantes podem ser utilizadas, para isolar os produtos desejados.
Exemplos de processos e certos intermediários são mostrados em Esquema I a seguir, em que cada substituinte dos compostos representados são definidos no presente documento.
Esquema 1
(V) ORV. A N I R2
O
O A
OH (Π) (ΙΠ) R2 Μφ ambém são descritos no presente documento processos, tais como aqueles exemplificados pelo esquema I (supra), que envolvem os compostos de Fórmulas (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII), (VIII) e (IX) ou formas de sais dos mesmos, em que: 170 ΕΡ2280696Β1 R1 é selecionado a partir de Ci-Côalquilo, arilo e heteroarilo; cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-Cõ alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; e R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-Cõ alquilo e halogéneo; R5 é Ci~Ce alquilo. R6 é selecionado a partir de: Ci-C6 alquilarilsulfonato, Ci-C6 alquilsulfonato, arilsulfonato, Ci-C6 haloalquilsulfonato e halogéneo; R7 é um primeiro grupo abandonante; R8 é um segundo grupo abandonante; e M, □ é um catião de metal cação ou um catião derivado de uma base orgânica. É apreciado que certas caracteristicas da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de formas de realização separadas, podem também ser proporcionadas em combinação numa forma de realização individual. De modo inverso, várias caracteristicas da invenção, que são, por brevidade, descritas no contexto de uma forma de realização individual, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das formas de realização referem-se aos grupos químicos representados pelas variáveis (por exemplo, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e M) contidos nas fórmulas químicas genéricas descritas no presente documento, por exemplo, (II), (III) , (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX) são especificamente abrangidos pela presente invenção como se cada uma das combinações fosse individualmente explicitamente recitada, até o ponto que tais combinações abrangem compostos que resultam em compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados para atividade biológica) . Etapa de Hidrólise 171 ΕΡ2280696Β1
Também sao descritos no presente documento, inter alia, processos para a preparação de compostos de Fórmula (II):
O
(II) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos; que compreende fazer reagir um composto de Fórmula (III) :
(III) ou uma forma de sal do mesmo; com um agente de hidrolização para formar um composto de Fórmula (II) ou uma forma de sal do mesmo, Em algumas formas de realização, R1 é arilo, opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: (Ci-Cê) alcoxi, Ci-Cõ alquilo, arilo, Ci-Cõ haloalcoxi, Ci-Cõ haloalquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo, opcionalmente substituído com F ou Cl.
Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é arilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R2 é fenilo,
Em algumas formas de realização, R5 é terc-butilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo; R2 é fenilo; e R5 é terc-butilo,
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo; R2 é fenilo; e R5 é terc-butilo, 0 agente de hidrolisação pode ser qualquer reagente adequado, facilmente selecionado por um perito na especialidade. Exemplos de agentes de hidrolisação incluem 172 ΕΡ2280696Β1 bases tais como hidróxido de litio e hidróxido de sódio; ácidos tais como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético e ácido fórmico; sais de litio tais como LiBr, LiCl, LiBF4, LiCF3C02, LiS04, LiN03, LÍCF3SO3 e propanetiolato de litio; e eletrófilos tal como TMSI.
Em algumas formas de realização, o agente de hidrolisação é uma base.
Em algumas formas de realização, Em algumas formas de realização, o agente de hidrolisação é um hidróxido de metal alcalino.
Em algumas formas de realização, o agente de hidrolisação é hidróxido de sódio. A reação de um composto de Fórmula (III) com um agente de hidrolisação pode ser opcionalmente levada a cabo na presença de qualquer solvente adequado, facilmente selecionado por um perito na especialidade. Exemplos de solventes incluem solventes polares a moderadamente polares ou solventes com alto ponto de ebulição tais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, tetrahidrofurano e N-metilpirrolidinona.
Em algumas formas de realização, o solvente compreende tolueno.
Em algumas formas de realização, o solvente compreende tolueno e água.
Em algumas formas de realização, Em algumas formas de realização, o solvente compreende um mistura de partes em peso aproximadamente aguais de tolueno e água. A reação de um composto de Fórmula (III) com um agente de hidrolisação pode ser levada a cabo a qualquer temperatura adequada, facilmente selecionado por um perito na especialidade.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 90 °C.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo 173 ΕΡ2280696Β1 a uma temperatura de cerca de 30 °C a cerca de 80 °C.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 40 °C a cerca de 70 °C.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 50 °C a cerca de 60 °C. A reação de um composto de Fórmula (III) com um agente de hidrolisação pode ser opcionalmente levada a cabo in situ seguindo a reação de um composto de Fórmula (IV) com um composto de Fórmula (V) na presença de uma base para formar um composto de Fórmula (III), sem substancial purificação do composto de Fórmula (III) .
Etapa de Alquilação
Também são descritos no presente documento processos para a preparação de compostos de Fórmula (III):
O
m ou uma forma de sal do mesmo; em que: R1 é selecionado a partir de Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo; cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-Cõ haloalcoxi, Ci-Cõ haloalquilo e halogéneo; e R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo e arilo; em que o dito arilo é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alquilo e halogéneo; e R5 é Ci-Cõ alquilo; que compreende fazer reagir um composto de Fórmula (IV):
(IV) o ou uma forma de sal do mesmo; com um composto de Fórmula (V) : 174 ΕΡ2280696Β1 r6^^or5 00 em que: R6 é selecionado a partir de: Ci-C6 alquilarilsulfonato, Ci-C6 alquilsulfonato, arilsulfonato, Ci-C6 haloalquilsulfonato e halogéneo; na presença de uma base para formar um composto de Fórmula (III) ou uma forma de sal do mesmo.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo, opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: (Ci-C6) alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo, opcionalmente substituído com F ou Cl.
Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é arilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R2 é fenilo, Em algumas formas de realização, R5 é terc-butilo. Em algumas formas de realização, R6 é halogéneo. Em algumas formas de realização, R6 é bromo. Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo; R2 líIo; R5 é terc-butilo; e R6 é bromo Em algumas formas de realização, R1 é 3 -fluorofenilo; R2 é fenilo; R5 é terc-butilo; e R6 é bromo. A base pode ser qualquer base adequada, facilmente selecionado por um perito na especialidade. Exemplos de bases adequadas incluem bases inorgânicas tal como amónia e carbonatos, hidróxidos e carbonatos de hidrogénio de metais tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, césio e semelhantes; bases orgânicas tais como metilamina, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, benzilamina, 175 ΕΡ2280696Β1 dibenzilamina, morfolina e piridina.
Em algumas formas de realização, a base é um hidróxido de metal alcalino.
Em algumas formas de realização, a base é hidróxido de sódio. A reação de um composto de Fórmula (IV) com um composto de Fórmula (V) pode ser opcionalmente levada a cabo na presença de um catalisador.
Em algumas formas de realização, o catalisador é um catalisador de transferência de fase.
Em algumas formas de realização, o catalisador é um sal de tetraalquilamónio.
Em algumas formas de realização, o catalisador é um brometo de tetra-n-butilamónio.
Em algumas formas de realização a razão molar do composto de Fórmula (IV) para o catalisador é cerca de 20:1 a cerca de 0,5:1.
Em algumas de Fórmula (IV) formas de realizaçao a razao molar do composto para o catalisador é cerca de 10:1 a cerca de 1:1.
Em algumas de Fórmula (IV) formas de realização a razão molar do para o catalisador é cerca de 5:1 a composto cerca de 1:2.
Em algumas de Fórmula (IV) formas de realização a razão molar do para o catalisador é cerca de 4:1 a composto cerca de 1:3. A reação de um composto de Fórmula (IV) com um composto de Fórmula (V) pode ser opcionalmente levada a cabo na presença de qualquer solvente adequado, facilmente selecionado por um perito na especialidade. Exemplos de solventes incluem solventes polares a moderadamente polares ou solventes com alto ponto de ebulição tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, tetrahidrofurano e N-metilpirrolidinona.
Em algumas formas de realização, o solvente compreende 176 ΕΡ2280696Β1 tolueno.
Em algumas formas de realização, o solvente compreende tolueno e água.
Em algumas formas de realização, Em algumas formas de realização, o solvente compreende um mistura de partes em peso aproximadamente aguais de tolueno e água. A reação de um composto de Fórmula (IV) com um composto de Fórmula (V) pode ser levada a cabo a qualquer temperatura adequada, facilmente selecionada por um perito na especialidade.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de -10 °C a cerca de 20 °C.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de -5 °C a cerca de 15 °C.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 15 °C.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 5 °C a cerca de 15 °C.
Etapa de Formação de Carbamato
Também são descritos no presente documento processos para a preparação de compostos de Fórmula (IV):
O RV X N I R2
OH
•U (IV) ou uma forma de sal do mesmo; em que: R1 é selecionado a partir de Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo; cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci~Ce alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci~C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; e R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: C1-C6 alquilo e halogéneo; que compreende fazer reagir um composto de Fórmula (VI): 177 ΕΡ2280696Β1 R2 (VI) ou uma forma de sal do mesmo; em que: R7 é um primeiro grupo abandonante; com um composto de fórmula (VII):
OH (VII) para formar um composto de Fórmula (IV) ou uma forma de sal do mesmo.
Em algumas formas de realização, R1é arilo, opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 > alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo, opcionalmente substituído com F ou Cl.
Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é arilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: C1-C6 alquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R2 é fenilo,
Em algumas formas de realização, R7 é halogéneo.
Em algumas formas de realização, R7 é cloro.
Em algumas formas de realização, R7 é heteroarilo.
Em algumas formas de realização, R7 é é benzotriazol-l-il.
Em algumas formas de realização, R7 é imidazol-l-ilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo; R2 é fenilo; R7 é imidazol-l-ilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo; R2 é fenilo; R7 é imidazol-l-ilo. A reação de um composto de Fórmula (VI) com um composto 178 ΕΡ2280696Β1 de Fórmula (VII) pode ser opcionalmente levada a cabo na presença de qualquer solvente adequado, facilmente selecionado por um perito na especialidade. Exemplos de solventes incluem solventes polares a moderadamente polares ou solventes com alto ponto de ebulição tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, tetrahidrofurano e N-metilpirrolidinona.
Em algumas formas de realização, o solvente compreende acetonitrilo. A reação de um composto de Fórmula (VI) com um composto de Fórmula (VII) pode ser levada a cabo a qualquer temperatura adequada, facilmente selecionada por um perito na especialidade.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 35 °C a cerca de 105 °C.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 45 °C a cerca de 95 °C.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 55 °C a cerca de 85 °C.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 65 °C a cerca de 70 °C. A reação de um composto de Fórmula (VI) com um composto de fórmula (VII) pode ser opcionalmente levada a cabo in situ seguindo a reação de um composto de Fórmula (VIII) com um composto de Fórmula (IX) na presença de uma base para formar um composto de Fórmula (VI), sem substancial purificação do composto de Fórmula (VI).
Etapa de Acilação
Também são descritos no presente documento processos para a preparação de compostos de Fórmula (VI):
O N R7
I R2 (VI) 179 ΕΡ2280696Β1 ou uma forma de sal do mesmo; em que: R1 é selecionado a partir de alquilo Ci-C6. arilo e heteroarilo; cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; e R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alquilo e halogéneo; e R7 é um primeiro grupo abandonante; que compreende fazer reagir um composto de Fórmula (VIII):
rV
NH
I R2 (VIII) ou uma forma de sal do mesmo; com um composto de fórmula (IX) :
O R^R7 ΟΧ) em que: R8 é um segundo grupo abandonante; para formar um composto de Fórmula (VI) ou uma forma de sal do mesmo.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo, opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: (Ci-C6) alcoxi, Ci-Cõ alquilo, arilo, haloalcoxi Ci-C6, Ci-Cõ haloalquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo, opcionalmente substituído com F ou Cl.
Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é arilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R2 é fenilo,
Em algumas formas de realização, R7 e R8 são ambos halogéneo. 180 ΕΡ2280696Β1
Em algumas formas de realização, R7 e R8 sao ambos cloro. Em algumas formas de realização, R7 e R8 são ambos heteroarilo. Em algumas formas de realização, R7 e R8 são ambos benzotriazol-l-ilo. Em algumas formas de realização, R7 e R8 são ambos imidazol-1-ilo .
Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo; R2 é fenilo; e R7 e R8 são ambos imidazol-l-ilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo; R2 é fenilo; e R7 e R8 são ambos imidazol-l-ilo. A reação de um composto de Fórmula (VI) com um composto de Fórmula (VII) pode ser opcionalmente levada a cabo na presença de qualquer solvente adequado, facilmente selecionado por um perito na especialidade. Exemplos de solventes incluem solventes polares a moderadamente polares ou solventes com alto ponto de ebulição tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, tetrahidrofurano e N-metilpirrolidinona.
Em algumas formas de realização, o solvente compreende acetonitrilo. A reação de um composto de Fórmula (VI) com um composto de Fórmula (VII) pode ser levada a cabo a qualquer temperatura adequada, facilmente selecionada por um perito na especialidade.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 35 °C a cerca de 105 °C.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 45 °C a cerca de 95 °C.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 55 °C a cerca de 85 °C.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 65 °C a cerca de 70 °C. Formação de sal
Também são descritos no presente documento processos para 181 ΕΡ2280696Β1 a preparaçao de sais de c οΐΐΐΡ0 stos Fórmula ( II) Y-oOM, R2 CU) mesmos; um co ;al para formar um sal de um composto i_r um composto de Fórmula (II) com um e solvatos e hidratos dos que compreende fazer reagi reagente para a formação de s de fórmula (II).
Em algumas formas de realiza?»0' R é arilo, opcionalmente substituídos com um ou dois substitumtes selecionados a partir de: (c^c6)alcoxi, Cl-C6 alqui10' arll°- Ci-c6 haloalcoxi, C^Cc haloalquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R é arilo, opcionalmente substituído com F ou Cl.
Em algumas formas de realização, r é 4-clorofenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo.
Em algumas formas de realizaçao, R é arilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R2 é fenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo e R2 é fenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo e R2 é fenilo.
Em algumas formas de realização, o reagente de formação de sal é um hidróxido de metal alcalino.
Em algumas formas de realização, o reagente de formação de sal é hidróxido de sódio. A reação um composto de Fórmula (II) com um reagente para a formação de sal para formar um sal de um composto de fórmula (II) pode ser opcionalmente levada a cabo na presença de qualquer solvente adequado, facilmente selecionado por um perito na especialidade. 182 ΕΡ2280696Β1
Em algumas formas de realização, o solvente compreende um álcool tal como etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e semelhantes.
Em algumas formas de realização, o solvente compreende isopropanol.
Em algumas formas de realização, o solvente compreende um mistura de isopropanol e água. A reação um composto de Fórmula (II) com um reagente para a formação de sal para formar um sal de um composto de fórmula (II) pode ser levada a cabo a qualquer temperatura adequada, facilmente selecionada por um perito na especialidade.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo a uma temperatura de cerca de 10 c a cerca de 70 C.
Em algumas formas de realização, a reação é levada a cabo , , , „ h<=> 20 °c a cerca de 60 °C. a uma temperatura de cerca o.e ^ π caoi i zaçã°' a reação é levada a cabo Em algumas formas de reauíOY v , , , ^ hp 30 °c a cerca de 50 °C. a uma temperatura de cerca ae „ _ , ή zaÇa°' a reação é levada a cabo
Em algumas formas de rearr^ o 0 c * a uma temperatura de cerca de
Sais Farmaceuticamente Aceitavel -iiZaÇao da presente invenção Algumas formas de rea-i- amehte acsitáveis de compostos de referem-se a sais farmaceutica Fórmula (II):
O R2
RVX 00 de tealização, é arilo,
Em algumas formas opcionalmente substituídos __Cg)alcoxir Cl-C5 alquilo, arilo, selecionados a partir de: . -yo e halç com uin ou dois subst ituintes -ogeneo.
Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 hal°a' fealização, R1 é arilo,
Em algumas formas opcionalmente substituído Em algumas formas d© de coit oO- Cl, j_j.ZaÇão, r1 ^ 4-clorofenilc 183 ΕΡ2280696Β1
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é arilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: C1-C6 alquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R2 é fenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo e R2 é fenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo e R2 é fenilo.
Em algumas formas de realização, o sal farmaceuticamente aceitável tem uma pureza de 80% ou superior.
Em algumas formas de realização, o sal farmaceuticamente aceitável tem uma pureza de 90% ou superior.
Em algumas formas de realização, o sal farmaceuticamente aceitável tem uma pureza de 95% ou superior.
Em algumas formas de realização, o sal farmaceuticamente aceitável tem uma pureza de 99% ou superior.
Em algumas formas de realização, o sal farmaceuticamente aceitável tem uma pureza de 99,5% ou superior.
Em algumas formas de realização, o sal farmaceuticamente aceitável compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (II) e um composto de Fórmula (II) numa razão de cerca de 4:1 ou superior.
Em algumas formas de realização, o sal farmaceuticamente aceitável compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (II) e um composto de Fórmula (II) numa razão de cerca de 9:1 ou superior.
Em algumas formas de realização, o sal farmaceuticamente aceitável compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (II) e um composto de Fórmula (II) numa razão de cerca de 19:1 ou superior. 184 ΕΡ2280696Β1 ^ de realização, o sal
Em algumas formas ., compreende um sal f armaceut icamente aceita-vej- , Ί um composto de Fórmula (II) e farmaceuticamente aceitavei ue , _T. mima razão de cerca de 99:1 ou um composto de Formula (I-U 1 superior. de realização, o sal
Em algumas formas , -i a nm sal de sódio, farmaceuticamente aceitavei- «
Intermediários +.nc no presente documento
Também são descritos c na preparação de compostos de intermediários gue sao uteis Fórmula (II) e sais dos mesmos. ii7acão referem-se a compostos de Algumas formas de reaii^v sal dos mesmos:
Formula (III) ou uma forma de O .X, (ΙΠ)
Qalização, R1é arilo, opcionalmente Em algumas formas de reanz v -.H^tituintes selecionados a partir substituídos com um ou dois suí»=u •ln arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 de: (Ci-C6) alcoxi, Ci-C6 alquil0' haloalquilo e halogéneo. , πi7acão, R1 é arilo, opcionalmente
Em algumas formas de realiza substituído com F ou Cl.
Em algumas formas de realiza<?ao'' R é 4-clorofenilo. ^_! η _ , rpalização, R1 é 3-fluorofenilo.
Em algumas formas de recu π ^ . ^piização, R2 é arilo opcionalmente
Em algumas formas de rean^v rr , n . ^.nqtituintes selecionados a part' substituído com um ou dois sujo»^ R2 é fenilo. de: Ci-C6 alquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realiza<?ao' _ η ^ -r^alizaÇã·0' r5 é terc-butilo.
de realização, R é 4-clorofenilo; R
Em algumas formas de red.j-
Em algumas formas é fenilo; e R5 terc-butilo·
„ „ , realização, R é 3-fluorofenilo; R
Em algumas formas de reai-1- v é fenilo; e R5 é terc-butilo·
Algumas formas de reali^ção referem-se a compostos de 185 ΕΡ2280696Β1 Fórmula (IV) ou uma forma de sal dos mesmos:
O
rV A N O'
I R2 αν)
Em algumas formas de realização, R1 é arilo, opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: (Ci-C6) alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo, opcionalmente substituído com F ou Cl.
Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é arilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R2 é fenilo.
Em algumas formas de realização, R é 4-clorofenilo; R é fenilo. 1 · 2
Em algumas formas de realização, R é 3-fluorofenilo; R é fenilo.
Algumas formas de realização referem-se a compostos de Fórmula (VI) ou uma forma de sal dos mesmos: r1nAr' I R2 (VI)
Em algumas formas de realização, R1 é arilo, opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: (Ci-Cõ) alcoxi, Ci-Cõ alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-Cõ haloalquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R1é arilo, opcionalmente substituído com F ou Cl.
Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo. 186 ΕΡ2280696Β1
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é arilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: C1-C6 alquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R2 é fenilo.
Em algumas formas de realização, R7 é halogéneo.
Em algumas formas de realização, R7 é cloro.
Em algumas formas de realização, R3 é heteroarilo.
Em algumas formas de realização, R7 é é benzotriazol-l-il.
Em algumas formas de realização, R7 é imidazol-l-ilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo; R2 é fenilo; R7 é imidazol-l-ilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo; R2 é fenilo; R7 é imidazol-l-ilo.
PRÓ-FÁRMACOS
Os compostos da Fórmula (Ia) podem ser administrados na forma de um pró-fármaco que é quebrado no corpo humano ou animal para dar um composto da Fórmula (Ia). Pró-fármacos da presente invenção podem utilizar qualquer estratégia de profármaco conhecido na técnica. Um pró-fármaco pode ser utilizado para alterar ou melhora o perfil físico e/ou farmacocinético do composto parental e pode ser formado quando o composto parental contém um grupo adequado ou substituinte que pode ser derivatizado para formar um pró-fármaco. Exemplos de pró-fármacos incluem amidas hidrolizáveis in-vivo e um composto da Fórmula (Ia) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Também são descritos no presente documento compostos de Fórmula (X) úteis como pró-fármacos para a entrega de compostos de Fórmula (Ia): 187 ΕΡ2280696Β1 Ο
(X) em que : [ue: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; X é 0 ou NR3; R3 é selecionado a partir de: He Ci~Ce alquilo, e R9 é um radical derivado de qualquer aminoácido natural ou não natural, após a perda de um átomo de hidrogénio do grupo α-amino do dito aminoácido natural ou não natural; ou R9 é -NHCH2CH2SO3H.
Também são descritos no presente documento compostos de Fórmula (X) úteis como pró-fármacos para a entrega de compostos de Fórmula (Ia):
O
H (Xa) R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-Cealquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 haloalquilo e halogéneo; R10 é selecionado a partir de: He carboxilo; e R11 é selecionado a partir de: H e Ci-C6 alquilo, em que Ci-C6 alquilo é opcionalmente substituído com 4-hidroxifenilo, amino, carboxamida, carboxilo, guanidino, hidroxilo, 188 ΕΡ2280696Β1 imidazolilo, indolilo, metiltio, fenilo, pirrolidinilo, sulfo e tiol.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo, opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: (Ci-C6) alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo, opcionalmente substituído com F ou Cl.
Em algumas formas de realização, R1 é 4-clorofenilo.
Em algumas formas de realização, R1 é 3-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é arilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alquilo e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R2 é fenilo.
Em algumas formas de realização, R10 é H e R11 é -CH2SO3H.
Em algumas formas de realização, R10 é carboxilo e R11 é H.
Em algumas formas de realização: R1 é 4-clorofenilo; R2 é fenilo; R10 é H e R11 é -CH2S03H.
Em algumas formas de realização: R1 é 4-clorofenilo; R2 é fenilo; R10 é carboxilo e R11 é H.
Em algumas formas de realização: R1 é 3-fluorofenilo; R2 é fenilo; R10 é H e R11 é -CH2S03H.
Em algumas formas de realização: R1 é 3-fluorofenilo; R2 é fenilo; R10 é carboxilo e R11 é H.
Determinados pró-fármacos de compostos da presente invenção são descritos nos Exemplos 1.112, 1.113 e 9-11.
OUTRAS UTULIDADES
Outro objeto da presente invenção relaciona-se com compostos radiomarcados da presente invenção que poderiam ser úteis não apenas na obtenção de imagens radiológicas mas também em ensaios, tanto in vitro como in vivo, para localizar e quantificar o recetor da PGI2 em amostras de tecidos, incluindo humano e para identificar os ligandos do recetor da PGI2 através 189 ΕΡ2280696Β1 da ligação de inibição de um composto radiomarcado. E um objeto adicional desta invenção desenvolver novos ensaios do recetor da PGI2 que compreendem os tais compostos radiomarcados.
A presente invenção abrange compostos marcados isotopicamente da presente invenção. Compostos radiomarcados ou marcados isotopicamente são aqueles que são idênticos aos compostos divulgados no presente documento, mas para o facto de que um ou mais átomos são trocados ou substituídos por um átomo que tem uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa mais comumente encontrados na natureza. Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem mas não estão limitados a 2H (também escrito como D para deutério) , 3H 13-, 15-, 15, (também escrito como T para trítio) , 21C, 13C 14C, 1JN, 10N, lo0, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123I, 124I, 125I e 131I. 0 radionuclídeo que é incorporado nos compostos radiomarcados instantâneos irá depender da aplicação específica desse composto radiomarcado. Por exemplo, para ensaios de marcação e competição do recetor da PGI2 in vitro, compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I ou 35S serão geralmente mais úteis. Para aplicações de obtenção de imagens radiológicas 41C, isF, 125j^ 123xt 124i, 131i, 75Br, 76Br ou 77Br serão geralmente mais úteis.
Entende-se que um "composto marcado" ou "radiomarcado" é um composto da Fórmula (Ia) , (Ic) , (Ie) , (Ig) , (li) , (Ik) , (Im) ou (II) que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo; em algumas formas de realização o radionuclídeo é selecionado a partir do grupo que consiste em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br.
Determinados compostos isotopicamente marcados da presente invenção são úteis em ensaios de distribuição no tecido de substrato e/ou do composto. Em algumas formas de realização o radionuclídeo 3H e/ou isótopos de 14C são úteis nestes estudos. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (ou seja, 2H) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior 190 ΕΡ2280696Β1 estabilidade metabólica (por exemplo, semi-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e podem, desta forma, ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos marcados isotopicamente da presente invenção podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos aos divulgados nos Desenhos e Exemplos abaixo, substituindo um agente marcado isotopicamente por um agente não marcado isotopicamente. Outros métodos sintéticos que são úteis são discutidos abaixo. Além disso, deverá ser entendido que todos os átomos representados nos compostos da invenção podem ser tanto o isótopo de ocorrência mais comum de tais átomos como o radioisótopo ou isótopo não radioativo mais escasso. Métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são aplicáveis a compostos da invenção e são bem conhecidos na técnica. Estes métodos sintéticos, por exemplo, incorporando níveis de atividade de trítio em moléculas maiores, são como se segue: A. Redução Catalítica com Gás de Trítio: Este procedimento produz normalmente produtos de atividade específica elevada e requer precursores halogenados ou não saturados. B. Redução com Borohidreto de Sódio [3H] : Este procedimento é bastante económico e requer precursores que contêm grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres e semelhantes. C. Redução com Hidreto de Lítio Alumínio [3H] : Este procedimento oferece produtos a atividades específicas quase teóricas. Ele também requer precursores que contêm grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres e semelhantes. D. Marcação por Exposição a Gás de Trítio: Este procedimento envolve a exposição dos precursores contendo protões permutáveis ao gás de trítio na presença de um catalisador adequado. E. N-Metilação utilizando Iodeto de Metilo [3H]: Este procedimento é normalmente empregue para preparar produtos 191 ΕΡ2280696Β1 de O-metilo ou W-metilo (3H) tratando os precursores apropriados com iodeto de metilo (3H) de atividade especifica elevada. Este método permite, no geral, atividades especificas mais elevadas, tal como, por exemplo, cerca de 70-90 Ci/mmol. Métodos sintéticos para incorporar níveis de atividade de 125I em moléculas alvo incluem: A. Sandmeyer e reações semelhantes: Este procedimento transforma uma arilamina ou uma heteroarilamina num sal de diazónio, tal como um sal de tetrafluoroborato de diazónio e subsequentemente no composto marcado de 125I utilizando Na125I. Um procedimento representado foi relatado por Zhu, G. D. e colegas em J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948. B. Orto Iodinação de fenois: Este procedimento permite a incorporação de 125I na posição orto de um fenol conforme relatado por Collier, T. L. e colegas em J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266. C. Troca de brometo de arilo ou heteroarilo com I: Este método é geralmente um processo de duas etapas. A primeira etapa consiste na conversão do brometo de arilo ou heteroarilo no intermediário de tri-alquilestanho utilizando, por exemplo, uma reação catalizada por Pd [ou seja Pd (Ph3P) 4] ou através de um lítio arilo ou heteroarilo, na presença de um tri-halogeneto de alquilo ou hexaalquilestanho [por exemplo, (CH3) 3SnSn (CH3) 3] . Um procedimento representativo foi relatado por Le Bas, M.D. e colegas em J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001,44, S280-S282.
Um composto do recetor da PGI2 radiomarcado da Fórmula (Ia) pode ser utilizado num ensaio de rastreamento para identificar/avaliar compostos. Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado ou identificado (ou seja, composto de teste) pode ser avaliado para a sua capacidade de reduzir a ligação do "composto radiomarcado da Fórmula (Ia)" ao recetor da PGI2. Consequentemente, a capacidade de um composto de teste 192 ΕΡ2280696Β1 para competir com o "composto radiomarcado da Fórmula (Ia)" para a ligação ao recetor da PGI2, correlaciona-se diretamente com a sua afinidade de ligação.
Os compostos marcados da presente invenção ligam-se ao recetor da PGI2. Numa forma de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 500 μΜ, noutra forma de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 100 μΜ, ainda noutra forma de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 10 μΜ, ainda noutra forma de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 1 μΜ e ainda noutra forma de realização o inibidor marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 0,1 μΜ.
Outras utilizações dos recetores e métodos divulgados tornar-se-ão aparentes para aqueles peritos na especialidade baseando-se, inter alia, numa revisão da presente divulgação.
Como será reconhecido, as etapas dos métodos da presente invenção não necessitam de ser realizados em nenhum número particular de vezes ou numa sequência particular. Objetos adicionais vantagens e novas caracteristicas desta invenção tornar-se-ão aparentes para aqueles peritos na especialidade após o exame dos seguintes exemplos dos mesmos, que são destinados a ser ilustrativos e não são destinados a ser limitativos.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese dos compostos da presente invenção.
As sínteses ilustradas para os compostos da presente invenção são mostradas nas figuras 1 até 6, onde os símbolos têm as mesmas definições tal como utilizadas ao longo desta divulgação.
Os compostos da invenção e a sua síntese são ainda ilustrados pelos exemplos que se seguem. Os exemplos que se seguem são fornecidos para definir adicionalmente a invenção sem, no entanto, limitar a invenção às particularidades destes exemplos. Os compostos aqui descritos, supra e infra, são 193 ΕΡ2280696Β1 denominados de acordo com CS ChemDraw Ultra Versão 7.0.1, AutoNom versão 2.2, ou CS ChemDraw Ultra Versão 9.0.7. Em certos casos são usados nomes comuns e é entendido que estes nomes comuns serão reconhecidos pelos peritos na tecnologia.
Química: os espectros de ressonância magnética nuclear de protão (2Η RMN) foram registados num Bruker Avance-400 equipado com uma QNP (Quad Nucleus Probe) ou uma BBI (Broad Band Inverse) e gradiente z. Os desvios químicos são dados em partes por milhão (ppm) com o sinal de solvente residual usado como referência. As abreviaturas de RMN são usadas tal como se segue: s = singuleto, d = dupleto, dd = dupleto de dupletos, ddd = dupleto de dupleto de dupletos, dt = dupleto de tripletos, t = tripleto, td = tripleto de dupletos, tt = tripleto de tripletos, q = quarteto, m = multipleto, bs = singuleto largo, bt = tripleto largo. As irradiações de micro-ondas foram realizadas usando um Smith Synthesizer™ ou um Emrys Optimizer™ (Biotage). A cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em gel de sílica 60 F2s4 (Merck) , a cromatograf ia em camada fina preparativa (prep TLC) foi realizada sobre gel de sílica PK6F 60 A placas de 1 mm (Whatman) , e a cromatograf ia em coluna foi levada a cabo numa coluna de gel de sílica usando Kieselgel 60, 0, 063 - 0,200 mm (Merck) . A evaporação foi feita sob pressão reduzida num evaporador rotativo Buchi.
Especificações de LCMS: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; controlador de sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; detetor de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; amostrador automático: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; espectrómetro de massa: API 150EX com fonte de pulverização de iões Turbo, AB/MDS Sciex; software: Analyst 1.2.
Exemplo 1.1: Preparação de acetato de terc-butil 2-(((1 s, 4s) 4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi).
Etapa A: Preparação de (ls, 4sJ-dietil ciclohexano-1,4-dicarboxilato. 194 ΕΡ2280696Β1 A uma solução de ácido de (ls, 4s)-ciclohexano-1,4-dicarboxílico (25 g, 145 mmol) em etanol (150 ml) foi adicionado H2SO4 concentrado (98 %, 1 ml) . A reação foi aquecida a refluxo durante 16 h, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc e NaHC03 saturado, foi lavado com solução salina, foi seco sobre MgSCg, e foi filtrado. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (30,5 g) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,25 (t, J= 7,14 Hz, 6H) , 1, 62 - 1,75 (m, 4H) , 1, 84 - 1,97 (m, 4H) , 2,40 - 2,50 (m, 2H) , 4,13 (q, J = 7,12 Hz, 4H).
Etapa B: Preparação de (ls, 4s)-ciclohexano-1,4-diildimetanol. A uma solução de (ls, 4sj-dietil ciclohexano-1,4-dicarboxilato (13,0 g, 56,9 mmol) em THF (500 ml) foi adicionado em porções hidreto de alumínio e lítio (4,54 g, 120 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a essa temperatura durante 2 h e a reação foi parada com água fria, foi filtrada e foi concentrada para dar o composto do título como um óleo incolor (8,2 g) . XH RMN (400 MHz, DMSO-dõ) δ ppm 1,25 - 1,44 (m, 8H) , 1,45 - 1,56 (m, 2H) , 3,24 - 3, 33 (m, 4H) , 4,29 (t, J = 5,31 Hz, 2H).
Etapa C: Preparação de fenilcarbamato de ( (ls, 4sJ 4-(hidroximetil) ciclohexil) metilo. A uma solução de (ls, 4sJ-ciclohexano-1,4-diildimetanol (3,0 g, 20, 80 mmol) em piridina (100 ml) foi adicionado isocianato de fenilo (2,478 g, 20, 80 mmol) . A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e foi purificada por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (2,55 g) . LCMS m/z = 264, 1 [Μ + H] +; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,37-1,61 (m, 8H) , 1, 63 - 1,76 (m, 1H) , 1,85 - 1, 97 (m, 1H) , 3,54 (d, J= 6,95 Hz, 2H) , 4,10 (d, J = 195 ΕΡ2280696Β1 7,20 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,02 - 7,08 (m, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 2H), 7,34 - 7,41 (m, 2H) .
Etapa D: Preparação de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi). A uma solução de fenilcarbamato de ((ls, 4sj-4-(hidroximetil) ciclohexil) metilo (1,55 g, 5,89mmol) em CH2C12 (100 ml) foi adicionado diacetoxiródio (0,15 g, 0,339 mmol) e terc-butil 2-diazoacetato (0,837 g, 5,89 mmol), e a mistura foi agitada durante 2 h a 0 °C. A mistura foi concentrada e foi purificada por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (1,85 g). LCMS m/z = 378,2 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1, 40 - 1, 64 (m, 8H) , 1,48 (s, 9H) , 1,79 - 1, 95 (m, 2H) , 3,42 (d, J= 6,95 Hz, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 4,09 (d, J = 7,20 Hz, 2H) , 6,63 (s, 1H) , 7,02 - 7, 08 (m, 1H) , 7,25 - 7,33 (m, 2H) , 7,35 - 7,41 (m, 2H) .
Exemplo 1.2: Preparação de ácido de 2-(((ls, 4s)-4-(((4-metoxifenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 24). A uma solução de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) (0,1 g, 0,265 mmol) em dioxano (2 ml) foram adicionados l-iodo-4-metoxibenzeno (0,062 g, 0,265 mmol), (IR, 2R)-ciclohexano-1,2-diamina (0,030 g, 0,265 mmol), Cul (0,02 g, 0,158 mmol), e K3P04 (0,1 g, 0,471 mmol), à temperatura ambiente. A mistura de reação foi selada num frasco de reação e foi aquecida a 150 °C sob irradiação de micro-ondas durante 4 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O residuo foi tratado com HC1 (4,0 N em dioxano, 5 ml) durante 16 h. A mistura resultante foi concentrada e foi purificada por HPLC preparativa. LCMS m/z = 428,2 [Μ + H]+; 2Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 - 1,56 (m, 8H) , 1,70 - 1, 88 (m, 2H) , 3,31 (s, 3H) , 3,39 (d, J = 7,07 Hz, 2H) , 4,00 (d, J= 7,20 Hz, 2H) , 196 ΕΡ2280696Β1 4,11 (s, 2H) , 6,94 - 7,01 (m, 2H) , 7,23 - 7,31 (m, 4H) , 7,42 - 7,49 (m, 3H).
Exemplo 1.3: Preparação de ácido de 2-(((ls, 4s)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 25). A partir de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s) 4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-cloro-4-iodo-benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.2, foi obtido o composto do titulo. LCMS m/z = 432,1 [Μ + H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 - 1,53 (m, 8H) , 1,60-1,81 (m, 2H) , 3,29 (d, J = 7,07 Hz, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 3,98 (d, J= 6,69 Hz, 2H) , 7,24 - 7,33 (m, 5H) , 7,36 - 7,48 (m, 4H).
Exemplo 1.4: Preparação de ácido de 2-(((ls, 4s)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 26). A partir de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 1-fluoro-3-iodo-benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.2, foi obtido o composto do titulo. LCMS m/z = 416,4 [Μ + H]+; λΕ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 - 1,42 (m, 8H) , 1,71 (s, 2H) , 3,2 8 (d, J = 7, 07 Hz, 2H) , 3,9 6 (s, 2H) , 3,99 (d, J= 6,44 Hz, 2H) , 7,03 - 7,11 (m, 2H) , 7,20 - 7,33 (m, 4H), 7,37 - 7,43 (m, 3H).
Exemplo 1.5: Preparação de ácido de 2—(((ls, 4s)-4-(((3-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 30). A partir de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-cloro-3-iodo-benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.2, foi obtido o composto do titulo. LCMS m/z = 432,1 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 - 1,55 197 ΕΡ2280696Β1 (m, 8H) , 1, 60 - 1, 87 (m, 2H) , 3,29 (d, J= 7,07 Hz, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 3,99 (d, J= 6,57 Hz, 2H) , 7,18 - 7,34 (m, 5H) , 7,35 - 7,48 (m, 4H).
Exemplo 1.6: Preparação de ácido de 2-(((ls, 4s)-4-((fenil (m-tolil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 31). A partir de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-iodo-3-metil-benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.2, foi obtido o composto do titulo. LCMS m/z = 412,2 [M + H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 - 1,53 (m, 8H), 1, 60 - 1,76 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,28 (d, J = 6, 95 Hz, 2H), 3, 95 (s, 2H) , 4,00 (d, J = 7,20 Hz , 2H), 7,02 - 7, 11 (m, 3H), 7, 19 - 7,29 (m, 4H) , 7,33 - 7,39 (m, 2H).
Exemplo 1.7: Preparação de ácido de 2-(((ls, 4s)-4-(((2-metoxifenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 32). A partir de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-( (fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-iodo-2-metoxibenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.2, foi obtido o composto do titulo. LCMS m/z = 428,3 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 - 1,56 (m, 8H) , 1,70 - 1, 88 (m, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 3,40 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,0 0 (d, J = 7,33 Hz, 2H) , 4,11 (s, 2H), 6, 93 - 7,02 (m, 2H), 7,23 - 7,31 (m, 4H), 7,42 - 7,49 (m, 3H).
Exemplo 1.8: Preparação de ácido de 2-(((ls, 4s)-4-(((3-metoxifenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (composto 33).
A partir de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-( (fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-iodo-3-metoxibenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.2, foi obtido o composto do titulo. LCMS 198 ΕΡ2280696Β1 m/z = 428,3 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 - 1,56 (m, 8H) , 1,71 - 1,88 (m, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 3,40 (d, J= 7,07 Hz, 2H) , 4,00 (d, J = 7,33 Hz, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 6,94 - 7,01 (m, 2H) , 7,23 - 7,30 (m, 4H) , 7,43 - 7,48 (m, 3H) .
Exemplo 1.9: Preparação de ácido de 2-(((ls, 4s)-4-((fenil (p-tolil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 34). A partir de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-iodo-4-metil-benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.2, foi obtido o composto do titulo. LCMS m/z = 412,2 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 - 1,53 (m, 8H) , 1,59 - 1, 80 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 3,38 (d, J = 7,07
Hz, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 4,00 (d, J= 7,20 Hz, 2H) , 7,13 - 7,21 (m, 2H) , 7,21 - 7,30 (m, 4H) , 7,32 - 7,39 (m, 3H) .
Exemplo 1.10: Preparação de ácido de 2-(((ls, 4s)-4-(((4-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 35). A partir de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 1-fluoro-4-iodo-benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.2, foi obtido o composto do titulo. LCMS m/z = 416,3 [Μ + H]+; 2Η RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,28 - 1,54 (m, 8H) , 1, 60 - 1,75 (m, 2H) , 3,2 9 (d, J = 7,07 Hz, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 3,97 (d, J = 6,69 Hz, 2H) , 7,17 - 7,31 (m, 5H) , 7,31 - 7,41 (m, 4H).
Exemplo 1.11: Preparação de ácido de 2-(((ls, 4sJ-4-((difenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 7).
Etapa A: Preparação de difenilcarbamato de ((ls, 4s)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil A uma solução de (ls, 4s)-ciclohexano-1,4-diildimetanol 199 ΕΡ2280696Β1 (Ο, 560 g, 3, 88 mmol) em piridina (5 ml) foi adicionado cloreto de difenilcarbamico (0,9 g, 3,88 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi submetida a refluxo durante 5 h, foi arrefecida até à temperatura ambiente, e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água. O material orgânico foi extraído com acetato de etilo e foi lavado com HC1 a 1,0 Μ. O extrato foi seco sobre MgSCd e foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar o composto do titulo (0,870 g). LCMS m/z = 340,23 [M + H]+.
Etapa B: Preparação de ácido de 2-(((ls, 4s)-4-((difenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético. A uma solução de difenilcarbamato de ((ls, 4sj-4-(hidroximetil) ciclohexil) metilo (300 mg, 0,884 mmol) e de diacetoxiródio (19,53 mg, 0,044 mmol) em CH2C12 (3 ml), foi adicionada gota a gota uma solução de terc-butil 2-diazoacetato (188 mg, 1,326 mmol) em CH2C12 (1 ml) a 0 °C. Após agitação durante 1 h à temperatura ambiente, a reação foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com HC1 (4,0 M em dioxano, 2 ml) . Depois de se agitar durante 8 h, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (198 mg) . LCMS mlz = 398,45 [Μ + H]+; 2Η RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 1,15 - 1,40 (m, 8H) , 1,50 - 1, 62 (m, 2H) , 1,75 - 1,81 (m, 2H), 3,90 - 3,92 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 7,21 - 7,32 (m, 6H) , 7,35 - 7,39 (m, 4H) .
Exemplo 1.12: Preparação de acetato de sódio 2-(((1r, Ar)-4-((difenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) etilo. A uma solução de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((difenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (25 mg, 0,063 mmol) em MeOH (1 ml), foi adicionado 200 ΕΡ2280696Β1 metanolato de sódio (0,126 ml, 0,063 mmol) a -10 °C. Após agitação durante 30 minutos, a reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco (26,1 mg). LCMS m/z = 398,41 [M + H]+.
Exemplo 1.13: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-metoxifenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 14).
Etapa A: Preparação de fenilcarbamato de ( (lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metilo. A uma solução de (lr, 4r)-ciclohexano-1,4-diildimetanol (5 g, 34,7 mmol) em piridina, foi adicionado fenil isocianato (4,13 g, 34,7 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 5 h, foi concentrada e foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi seco sobre MgSCh e foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para dar o composto do título (4,69 g) . LCMS m/z = 264,43 [Μ + H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 - 1,09 (m, 4H) , 1,30 - 1,39 (m, 1H) , 1,51 - 1,62 (m, 1H) , 1,75 - 1, 88 (m, 4H) , 3,15 - 3,25 (d, J = 5, 8 Hz, 2H), 3,82 - 3,95 (d, J = 6,56 Hz, 2H) , 4,52 (t, J =5,31 Hz, 1H) , 6,29 (m, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,48 (m, 2H) , 9, 62 (s, 1H) .
Etapa B: Preparação de acetato de terc-butil 2—(((lr, 4r)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi): A uma solução de fenilcarbamato de ((lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metilo (2,5 g, 9,49 mmol) e de diacetoxiródio (0,210 g, 0,475 mmol) em diclorometano (50 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de terc-butil 2-diazoacetato (1,350 g, 9,49 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0 °C durante 20 minutos. Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente, o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para 201 ΕΡ2280696Β1 dar o composto do título (3,32 g) . LCMS m/z = 378,43 [M + H]+; RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 - 1, 08 (m, 4H) , 1,42 (s, 9H) , 1,41 - 1,62 (m, 2H) , 1,78 - 1,81 (m, 4H) , 3,25 (d, J= 6,3 Hz, 2H) , 3,92 (d, J= 4,6 Hz, 2H) , 6,29 (m, 1H) , 7,31 (m, 2H) , 7,48 (m, 2H), 9,62 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-metoxifenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético. A uma solução de acetato de terc-butil 2-(((1r, Ar)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) (0,2 g, 0,530 mmol) em dioxano (95 ml) foram adicionados l-bromo-3-metoxibenzeno (0, 099 g, 0,530 mmol), (1R, 2R)-ciclohexano-1,2-diamina (0,012 g, 0,106 mmol), iodeto de cobre (I) (10,09 mg, 0,053 mmol) e K3PO4 (0,225 g, 1, 060 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi irradiada sob micro-ondas durante 4 h a 150 °C. A mistura de reação foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com HC1 (4,0 M em dioxano, 5 ml) . Depois de se agitar durante 10 h, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (0, 123 g) . LCMS m/z = 428,52 [Μ + H] +; XH RMN (400 MHz, DMSO-d5) δ ppm 0,85 - 1, 90 (m, 4H) , 1,35 - 1,50 (s, 2H) , 1,51 - 1,72 (m, 4H) , 3,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 3,92 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 6,81 - 6,89 (m, 3H) , 7,21 - 7,45 (m, 6H) .
Exemplo 1.14: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((l-metil-3,3-difenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 4).
Etapa A: Preparação de l-(((lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil)-l-metil-3,3-difenilureia. A uma solução de ((lr, 4rJ-4-((metilamino) metil) ciclohexil) metanol (0,339 g, 2,158 mmol) em piridina (3 ml) foi adicionado cloreto de difenilcarbamico (0,5 g, 2,158 mmol) 202 ΕΡ2280696Β1 à temperatura ambiente. A reação foi submetida a refluxo durante 5 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi vertida em água. 0 material orgânico foi extraído e foi lavado com 10 M de HC1. O extrato foi seco sobre MgS04 e foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar o composto do título (0,685 g). LCMS m/z = 353,16 [M + H]+.
Etapa B: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((l-metil-3,3-difenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético. A uma solução de l-(((lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil)-l-metil-3,3-difenilureia (0,1 g, 0,284 mmol) em CH2C12 (5 ml) , foi adicionado dímero de acetato de ródio (II) (6,27 mg, 0,014 mmol) seguido por terc-butil 2-diazoacetato (0,040 g, 0,284 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada durante lhe foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com HC1 4,0 M em dioxano e foi agitado durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (58 mg). LCMS m/z = 411,32 [Μ + H]+; RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 - 1,41 (m, 2H) , 1,81 - 1,92 (m, 1H) , 2,21 - 2,51 (m, 4H) , 2, 62 - 2, 86 (m, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 4,62 (s, 3H) , 7,15 - 7,38 (m, 10H) .
Exemplo 1.15: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((difenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 5). A partir de (lr, 4_r)-ciclohexano-1,4-diildimetanol foi obtido o composto do título utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.11. LCMS m/z = 398, 10 [Μ + H] +; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 1,10 - 1,42 (m, 8H) , 1,53 - 1, 60 (m, 2H) , 1,70 - 1,87 (m, 2H), 3,91 - 3,93 (d, J= 4,2 Hz, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 7,20 - 7,31 (m, 6H) , 7,30 - 7,50 (m, 4H) . 203 ΕΡ2280696Β1
Exemplo 1.16: Preparação de ácido de 2-(((ls, 4s)-4-((3,3-difenilureido) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 9)
Etapa A: Preparação de (ls, 4s)-ciclohexano-l,4-diildimetanol A uma mistura de ácido de (ls, 4s)-ciclohexano-1,4-dicarboxílico (4 g, 23, 23 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado gota a gota hidreto de alumínio e lítio (1 M, 93 ml, 93 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi parada com água, foi extraída com EtOAc (3 x 40 ml), e foi seca sobre MgSC>4 anidro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (3,3 g) . RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,6 - 1,38 (m, 8H), 1,70 (m, 2H), 3,56 (d, J= 4 Hz, 4H).
Etapa B: Preparação de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metoxi) A uma mistura de (ls, 4s)-ciclohexano-1,4-diildimetanol (1,0 g, 6,93 mmol) e dímero de acetato de ródio (II) (0,184 g, 0,416 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado gota a gota terc-butil 2-diazoacetato (1,281 g, 9,01 mmol) à temperatura ambiente ao longo de um período de 1 h. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi purificada por meio de cromatografia em coluna para fornecer o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,89 g) . RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,42 (m, 4H) , 1,48 (s, 9H) , 1,54 (m, 4H) , 1,68 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) , 3,43 (d, 2H, J= 8 Hz), 3,55 (d, 2H, J= 8 Hz), 3,94 (s, 2H) .
Etapa C: Preparação de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-((metilsulfoniloxi) metil) ciclohexil) metoxi) A uma mistura de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metoxi) (0,87 g, 3,37 mmol) e trietilamina (1,408 ml, 10,10 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,579 g, 5,05 mmol) a 204 ΕΡ2280696Β1 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 5 h. A reação foi parada com água e foi extraída com DCM (3 x 20 ml) e foi seca sobre MgS04 anidro. A mistura foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo pálido (1,1 g).
Etapa D: Preparação de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi)
Uma mistura de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-((metilsulfoniloxi) metil) ciclohexil) metoxi) (0,25 g, 0,743 mmol) e de azida de sódio (0,097 g, 1,486 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada durante 48 h. A reação foi diluída com EtOAc (20 ml) e foi lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 anidro e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5,00 ml) e adicionou-se Pd/C (3,95 mg, 0, 037 mmol) . A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma coluna de celite e foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (0,164 g) sem purificação adicional. LCMS m/z = 258,2 [M + H]+.
Etapa E: Preparação de ácido de 2-(((ls, 4s)-4-((3,3-difenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético. A uma mistura de acetato de terc-butil 2-(((ls, 4s)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) (50 mg, 0,194 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (65,4 mg, 0,583 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 10 minutos, foi adicionado cloreto de difenilcarbamico (45,0 mg, 0,194 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi parada com água e a mistura foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (6 mg). LCMS m/z = 397,2 [M + H]+;1HRMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,93 (m, 4H) , 1,44 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,74 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,83 (d, J= 205 ΕΡ2280696Β1 11 Hz, 2H) , 3,10 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 3,38 (d, J= 6,3 Hz, 2H) , 4,0 6 (s, 2H) , 4,5 9 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,21 (dd, = J2 = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,35 (m, 4H).
Exemplo 1.17: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-benzidril-3-metilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 48).
Uma solução de JV-met il-1, 1-dif enilmetanamina (25 mg, 0,127 mmol), trifosgénio (41,4 mg, 0,139 mmol), trietilamina (0,088 ml, 0,634 mmol) em DCM (5 ml) foi submetida a refluxo a 40 °C durante 3 h. Foi adicionado acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) (48,9 mg, 0,190 mmol) . A mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite, foi parada com H20, e foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca sobre MgSCb e foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco (7,6 mg) . LCMS m/z = 425, 2 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,82 - 1,02 (m, 4H) , 1,41 (m, 1H) , 1,57 (m, 1H), 1,70 (d, J= 10,36 Hz, 2H), 1,80 (d, J= 10,36 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H) , 3,11 (t, J= 5,68 Hz, 2H) , 3,36 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 4,06 (s, 2H) , 4,53 (m, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 7,19 (d, J= 7,07 Hz, 4H), 7,27 - 7,38 (m, 6H).
Exemplo 1.18: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((2,3-difluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 51).
Etapa A: Preparação de 2,3-difluoro-W-fenilanilina.
Uma mistura de l-bromo-2,3-difluorobenzeno (0,232 ml, 2, 073 mmol), anilina (0,208 ml, 2,280 mmol), Pd2 (dba)3 (95 mg, 0,104 mmol), BINAP (194 mg, 0,311 mmol), terc-butóxido de sódio (299 mg, 3,11 mmol), e tolueno (3 ml) num recipiente fechado, sob árgon, foi aquecida num banho de óleo a 110 °C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão 206 ΕΡ2280696Β1 de celite. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um óleo castanho claro (411 mg) . LCMS m/z = 206, 1 [Μ + Η] + ; ΧΗ RMN (40 0 MHz, metanol-d4) δ ppm 6,53 - 6,64 (m, 1H), 6, 80 - 6, 88 (m, 2H) , 6, 88 - 6, 95 (m, 1H) , 6, 95 - 7, 03 (m, 2H) , 7, 11 - 7,19 (m, 2H) .
Etapa B: Preparação de cloreto de 2,3-difluorofenil (fenil) carbamico. 2,3-Difluoro-JV-fenilanilina (100 mg, 0,487 mmol) e trifosgénio (159 mg, 0,536 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (1 ml) . A solução foi arrefecida num banho de gelo, e foi adicionada lentamente piridina (79 μΐ, 0,975 mmol). Após a adição completa, a reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Em seguida, foi arrefecida num banho de gelo e parada por meio da adição lenta de H20 (1 ml) . A mistura de reação foi extraída com H20 (5 ml) e CH2C12 (5 ml) . A camada aquosa foi extraída de novo com CH2C12 (5 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e foram lavadas uma vez com H20 (10 ml), foram secas sobre MgSCq, e foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter o composto do título como um óleo castanho claro (114,7 mg).
Etapa C: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((2,3-difluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético.
Cloreto de 2,3-difluorofenil (fenil) carbamico (50 mg, 0,187 mmol) e acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metoxi) (48,3 mg, 0,187 mmol) foram dissolvidos em piridina (1 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C e foi agitada durante a noite. O solvente foi removido a partir da mistura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionarem um óleo, que foi novamente dissolvido em HC1 (4 M em dioxano) 207 ΕΡ2280696Β1 (500 μΐ, 1, 999 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (12,3 mg) . LCMS m/z = 434,2 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,78 - 0, 94 (m, 4H) , 1,32 - 1,49 (m, 2H) , 1,51 - 1,62 (m, 2H) , 1, 63 - 1,77 (m, J= 7,33 Hz, 2H) , 3,20 - 3,22 (m, 2H) , 3,89 (d, J= 6,06 Hz, 2H) , 3,92 (s, 2H) , 6,99 - 7,10 (m, 2H) , 7,11 - 7,22 (m, 4H), 7,22 - 7,31 (m, 2H).
Exemplo 1.19: Preparação de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi).
Etapa A: Preparação de cloreto de 4-clorofenil (fenil) carbamico. A partir de 4-cloro-iV-fenilanilina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.18, etapa B, foi obtido o composto do título na forma de um óleo amarelo claro. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,31 - 7,81 (m, 9H) .
Etapa B: Preparação de carbamato de ((1r, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil 4-clorofenil (fenil).
Cloreto de 4-clorofenil (fenil) carbamico (12,34 g, 46,4 mmol) e (lr, 4rJ-ciclohexano-1,4-diildimetanol (6,69 g, 46,4 mmol) foram dissolvidos em piridina (50 ml, 618 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite, foi arrefecida e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi ressuspendido em Et20 / EtOAc (50:50), foi filtradoe foi lavado com EtOAc e Et20. O filtrado foi extraído com HC1 a 1 M (200 ml) e EtOAc (200 ml). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e foram lavadas com H20 (200 ml) , foram secas, e foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar o composto do título 208 ΕΡ2280696Β1 como um sólido cor de rosa claro (10,4 g) . LCMS m/z = 374,1 [M + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 - 0, 92 (m, 4H) , 1, 13 - 1,27 (m, 1H) , 1,36 - 1,50 (m, 1H) , 1,53 - 1, 62 (m, 2H) , 1,62 -1,73 (m, 2H) , 3,17 (d, J = 6, 19 Hz, 2H) , 3,89 (d, J = 6,06 Hz, 2H) , 4,29 (bs, 1H) , 7,23 - 7,32 (m, 5H) , 7,34 - 7,45 (m, 4H) .
Etapa C: Preparação de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) 4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi).
Carbamato de ((lr, Ar)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil 4-clorofenilo (fenil) (8,9 g, 23, 80 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (30 ml) . Foi adicionado diacetoxiródio (0, 526 g, 1,190 mmol) e a reação foi arrefecida num banho de gelo. Terc—butll 2-diazoacetato (3,63 ml, 26,2 mmol) pré-dissolvido em CH2C12 (10 ml) foi adicionado lentamente à reação através de um funil de adição. A reação foi agitada num banho de gelo durante 1 h, foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 1 h adicional. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (8,8 g) . LCMS m/z = 432, 6 [M - grupo terc-butilo + H]+; RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,77 - 0, 95 (m, 4H) , 1,33 - 1,50 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,52 - 1, 62 (m, 2H) , 1, 63 - 1,75 (m, 2H) , 3,22 (d, J = 6,32 Hz, 2H) , 3, 83 - 3, 93 (m, 4H) , 7,23 - 7,32 (m, 5H) , 7,35 -7,44 (m, 4H).
Etapa D: Preparação de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi).
Acetato de terc-butil 2-(((lr, Ar)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) (8,8 g, 18,03 mmol) foi dissolvido em HC1 (4 M em dioxano, 100 ml, 400 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo. 209 ΕΡ2280696Β1 0 óleo foi extraído com H20 (100 ml) e EtOAc (100 ml) . a camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (100 ml). a camada orgânica combinada foi lavada com H20 (150 ml) , foi seca, e foi concentrada para se obter um óleo amarelo claro. O óleo foi dissolvido numa quantidade mínima de MeOH (10 - 20 ml) e foi arrefecido num banho de gelo. Foi adicionado NaOH (1 m, 27,0 ml, 27,0 mmol) com agitação. Formou-se um precipitado sólido branco. A mistura foi diluída com H20 (20 ml) . O sólido foi filtrado e foi lavado com H20 fria (20 ml) . O sólido foi seco num forno de vácuo (60 °C durante a noite) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (7,7 g). LCMS m/z = 432,5 [Μ + H]+; 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,73 - 0,93 (m, 4H) , 1,28 - 1,40 (bs, 1H) , 1,40 - 1,50 (bs, 1H) , 1,50 - 1,61 (m, 2H) , 1, 63 - 1,77 (m, 2H) , 3,16 (d, J = 6,57 Hz, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,89 (d, J = 6,06 Hz, 2H) , 7,23 - 7,32 (m, 5H) , 7,35 -7,44 (m, 4H).
Exemplo 1.20: Preparação de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi). A partir de 4-fluoro-N-fenilanilina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.19, foi obtido o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 416,4 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 - 0, 94 (m, 4H) , 1,28 - 1,39 (m, 1H) , 1,39 - 1,49 (m, 1H) , 1,50 - 1,61 (m, 2H) , 1,62 - 1,76 (m, 2H) , 3,15 (d, J = 6,44 Hz, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 3,88 (d, J = 6,06 Hz, 2H) , 7,16 - 7,41 (m, 9H) .
Exemplo 1.21: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-metoxifenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 21).
Acetato de terc-butil 2—(((lr, 4r)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) (50,0 mg, 0,132 mmol), iodeto de cobre (I) (12,61 mg, 0,066 mmol), K3 P04 (56,2 mg, 0,265 mmol), iodeto de 4-metoxifenilo (31,0 210 ΕΡ2280696Β1 mg, 0,132 mmol) e dioxano (1,6 ml) foram adicionados a um frasco. A reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas, a 150 °C durante 4 - 5 h. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de MgS04. O solvente foi evaporado e o óleo resultante foi novamente dissolvido em HC1 (4 M em dioxano, 497 μΐ, 1,987 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (12,2 mg). LCMS m/z - 428,4 [M + H]+.
Exemplo 1.22: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 22). A partir de acetato de terc-butil 2-(((1r, 4r) -4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-cloro-4-iodo-benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 432,5 [M + H]+.
Exemplo 1.23: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 23). A partir de acetato de terc-butil 2-(((1r, 4r)-4-( (fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 1-fluoro-3-iodo-benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 416,5 [M + H]+.
Exemplo 1.24: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((fenil (m-tolil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 27). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-iodo-3-metil-benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do título como 211 ΕΡ2280696Β1 um sólido branco. LCMS m/z = 412,2 [M + H]+.
Exemplo 1.25: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 28). A partir de acetato de terc-butil 2-(((1r, 4r) -4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-cloro-3-iodo-benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 432,6 [M + H]+.
Exemplo 1.26: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) -4-(((4-cloro-3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 36) . A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-( (fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 1- cloro-2-fluoro-4-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 450,1 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,69 - 0,91 (m, 4H) , 1,08-1,31 (m, 1H), 1,32 - 1,48 (m, 1H) , 1,48 - 1, 64 (m, 2H) , 1,64 - 1,81 (m, 2H) , 3,17 (d, J= 6,57 Hz, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 3,87 (d, J = 6,06 Hz, 2H) , 6,94 (ddd, J= 8,75, 2,43, 1,20 Hz, 1H) , 7,14 - 7,24 (m, 4H), 7,27 - 7,34 (m, 3H).
Exemplo 1.27: Preparação de ácido de 2-(((1r, 4r) 4-(((3-cloro-4-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 37). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 2- cloro-l-fluoro-4-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 450,2 [M + H]+.
Exemplo 1.28: Preparação de ácido de 2-(((lr, 212 ΕΡ2280696Β1 4r)-4-(((3-fluoro-4-metilfenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 38). A partir de acetato de terc-butil 2-(((1r, 4r) -4-( (fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 2-fluoro-4-iodo-l-metilbenzeno, usando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 430,2 [M + H]+.
Exemplo 1.29: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3,5-difluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 39). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 1,3-difluoro-5-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 434,3 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,85 - 1,02 (m, 4H), 1,46 - 1,58 (m, 2H) , 1,59 - 1,70 (m, 2H) , 1,79 - 1, 87 (m, 2H) , 3,28 (d, J = 6,44 Hz, 2H) , 3,82 (s, 2H) , 3,99 (d, J= 6,19 Hz, 2H) , 6,79 (tt, J=9,02, 2,23 Hz, 1H) , 6, 88 - 6, 95 (m, 2H) , 7,25 - 7,32 (m, 2H) , 7,33 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,50 (m, 2H).
Exemplo 1.30: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3,4-difluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 40). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 1,2-difluoro-4-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 434,5 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, metanol-c?4) δ ppm 0,93-1,11 (m, 4H) , 1,52 - 1, 68 (m, 2H) , 1,67 - 1,81 (m, 2H) , 1, 84 - 1, 98 (m, 2H) , 3,36 (d, J= 6,44 Hz, 2H) , 3,9 0 (s, 2H) , 4,0 5 (d, J = 6, 0 6 Hz, 2H) , 7,10-7,18 (m, 1H), 7,27 - 7,42 (m, 5H), 7,45 - 7,53 (m, 2H). 213 ΕΡ2280696Β1
Exemplo 1.31: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 41). A partir de acetato de terc-butil 2-(((1r, 4r)-4-( (fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 1-fluoro-4-iodo-benzeno, usando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 416,5 [M + H]+; RMN (400 MHz, metanol-cM δ ppm 0,79 - 1, 08 (m, 4H) , 1,45 - 1, 60 (m, 2H) , 1, 61 -1,73 (m, 2H) , 1, 77 - 1, 89 (m, 2H) , 3,29 (d, J = 6,57 Hz, 2H) , 3,83 (s, 2H) , 3,97 (d, J = 6,06 Hz, 2H) , 7,07-7,14 (m, 2H) , 7,21 - 7,34 (m, 5H) , 7,35 - 7,41 (m, 2H) .
Exemplo 1.32: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((fenil (p-tolil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 42). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-( (fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-iodo-4-metil-benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 412,2 [M + H]+.
Exemplo 1.33: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((fenil (piridin-3-il) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 49). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-( (fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 3-iodopiridina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 399,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 0, 67 - a \—1 Oh o , 4H) , 1,31 - 1,47 (m, 2H), 1,47 - 1,58 (ir i, 2H) 1, 62 - 1,76 (m, r 2H) , 3,21 - 3,27 (m, 2H) , 3, 93 (d , J = 6, 06 Hz 2H) , 3, r 96 (s, 2H) , 7,12 (d, J = 7,58 Hz, 2H) , 7, 26 - 7, 45 (m 3H) , 7, ,56 (dd, J = 7,96, 5, ,43 H: z, 1H), 8 ,13 (d, J = 8, 08 Hz 1H) , 8 ,36 (d, J = 4,29 Hz, 1H) , 8,56 (s, , 1H) * 214 ΕΡ2280696Β1
Exemplo 134: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((5-metiltiofen-2-il) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 50). A partir de acetato de terc-butil 2-(((1r, 4 r) 4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 2-iodo-5-metiltiofeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 418,4 [M + H]+.
Exemplo 1.35: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((6-fluoropiridin-3-il) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 84). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 2-fluoro-5-iodopiridina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z - 417,6 [M + H]+.
Exemplo 1.36: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) 4-((fenil (pirazin-2-il) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 85). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 2-iodopirazina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 400,2 [M + H]+.
Exemplo 1.37: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) -4-( ( (4-etoxifenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 88). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-etoxi-4-iodo-benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 442,1 [M + H]+. 215 ΕΡ2280696Β1
Exemplo 1.38: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4 r) 4- (((2-fluoropiridin4-il) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 89). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-( (fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 2- fluoro-4-iodopiridina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 417,6 [M + H]+.
Exemplo 1.39: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((5-metoxipiridin-3-il) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 90). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-( (fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 3- iodo-5-metoxipiridina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 429,4 [M + H]+.
Exemplo 1.40: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((5-fluoropiridin-2-il) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 91). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 5- fluoro-2-iodopiridina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 417,6 [M + H]+.
Exemplo 1.41: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((fenil (5-(trifluorometil) piridin-2-il) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 92). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 2-iodo-5-(trifluorometil) piridina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 467,5 [M + H]+. 216 ΕΡ2280696Β1
Exemplo 1.42: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((5-metilpiridin-3-il) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 93). A partir de acetato de terc-butil 2-(((1r, 4r) -4-( (fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 3-iodo-5-metilpiridina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 413,2 [M + H]+.
Exemplo 1.43: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((5-cloropiridin-2-il) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 94). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-( (fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 5-cloro-2-iodopiridina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 433,3 [Μ + H]+; λΕ RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,77 - 0, 95 (m, 4H) , 1,32 - 1,41 (m, 1H) , 1,41 - 1,50 (m, 1H) , 1,51 - 1,61 (m, 2H) , 1, 63 - 1,75 (m, 2H) , 3,22 (d, J= 6,44 Hz, 2H) , 3,93 (d, J= 6,06 Hz, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 7,21 - 7,32 (m, 3H) , 7,36 - 7,44 (m, 2H) , 7,70 - 775 (m, 1H) , 7, 97 - 8, 02 (m, 1H) , 8,33 - 8,41 (m, 1H) , 12,52 (bs, 1H) .
Exemplo 1.44: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) -4-(((5-fluoropiridin-3-il) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 95). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 5-fluoro-3-iodopiridina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 417,5 [M + H]+.
Exemplo 1.45: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (4-metoxifenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 55). 217 ΕΡ2280696Β1
Etapa A: Preparação de acetato de terc-butil 2-(((1r, 4r)-4-hidroximetil) ciclohexil) metoxi). A uma solução de (lr, 4r) -ciclohexano-1,4-diildimetanol (5,0 g, 34,7 mmol) em benzeno (20 ml) foi adicionado iodeto de tetrabutilamónio (6,40 g, 17,34 mmol) e NaOH aquoso a 50 % (10 ml, 34,7 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada vigorosamente durante 5 minutos e, em seguida, foi adicionado terc-butil 2-bromoacetato (5,63 ml, 38,1 mmol). A reação foi agitada vigorosamente durante 2 h. A mistura foi extraída com H20 / NaOH (100 ml) e EtOAc / benzeno (100 ml) . A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (100 ml). A camada orgânica combinada foi seca e foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (3,96 g). LCMS m/z = 259, 3 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 0, 89 - 1, 06 (m, 4H) , 1,47 (s, 9H) , 1,55 - 1, 68 (m, 2H) , 1, 76 - 1, 98 (m, 4H) , 3,32 (d, J= 6,57 Hz, 2H) , 3,45 (d, J = 6,32 Hz, 2H) , 3,93 (s, 2H) .
Etapa B: Preparação de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) 4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi). A uma solução de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metoxi) (1,0 g, 3,87 mmol) e piridina (0,438 ml, 5,42 mmol) em CH2C12 (10 ml) foi adicionado isocianato de 3-fluorofenilo (0,480 ml, 4,26 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi então aquecida a refluxo durante 5 h. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter o composto do título como um sólido branco (1,12 g) . LCMS m/z = 34 0,4 [M - terc-butilo + H] + ; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,85 - 1, 04 (m, 4H) , 1,41 (s, 9H) , 1,51 - 1,64 (m, 2H) , 1, 69 - 1, 87 (m, 4H) , 3,26 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,87 (s, 2H) , 3,92 (d, J= 6,57 Hz, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 6,68 (dt, J = 8,34, 2,53 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 8,59 Hz, 1H) , 7,13 - 7,18 (m, 1H) , 7,20 - 7,28 (m, 1H) . 218 ΕΡ2280696Β1
Etapa C: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (4-metoxifenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético. A partir de l-iodo-4-metoxibenzeno e de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((3-fluorofenil-carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi), utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 446,5 [Μ + H]+; 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,86 (t, J= 10,11 H2, 4H) , 1,39 (s, 2H) , 1,54 - 1, 62 (m, 2H), 1, 64 - 1,74 (m, 2H), 3,23 (d, J = 6, 32 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H) , 3,89 (d, J= 6,19 Hz, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 6,91 - 6,98 (m, 2H) , 6, 99 - 7, 07 (m, 2H) , 7,17 - 7,26 (m, 3H) , 7,36 (dt, J = 8,18, 6,88 Hz, 1H), 12,52 (bs, 1H).
Exemplo 1.46: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (3-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 56) . A partir de l-cloro-4-iodobenzeno e de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-( (3-fluorofenil-carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi), utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 450,2 [Μ + H]+; 2Η RMN (400 MHz, DMSO-d5) δ ppm 0,77 - 0, 98 (m, 4H) , 1,34 - 1,42 (m, 1H) , 1,42 - 1,52 (m, 1H) , 1,53 - 1, 63 (m, 2H) , 1, 63 - 1,75 (m, 2H) , 3,23 (d, J= 6,44 Hz, 2H) , 3,91 (d, J = 6,06 Hz, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 7,04 - 7,14 (m, 2H) , 7,23 - 7,28 (m, 1H) , 7,29 - 7,36 (m, 2H) , 7,36 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,49 (m, 2H), 12,52 (bs, 1H).
Exemplo 1.47: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (4-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 57). A partir de 1-fluoro-4-iodobenzeno e de acetato de terc-butil 2—(((lr, 4r)-4-((3-fluorofenil-carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi), utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como 219 ΕΡ2280696Β1 um sólido branco. LCMS m/z = 434,4 [M + H]+.
Exemplo 1.48: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-clorofenil) (3-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 58). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-cloro-3-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 450,2 [M + H]+.
Exemplo 1.49: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (m-tolil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 59). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-iodo-3-metilbenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 430,5 [M + H]+.
Exemplo 1.50: Preparação de ácido de 2—(((lr, 4r)-4-(((4-cloro-3-fluorofenil) (3-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 60) . A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-cloro-2-fluoro-4-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 468,5 [M + H]+.
Exemplo 1.51: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) -4-(((3-cloro-4-fluorofenil) (3-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 61) . 220 ΕΡ2280696Β1 A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-( (3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 2-cloro-l-fluoro-4-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 468,4 [M + H] + .
Exemplo 1.52: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) -4-(((3-fluoro-4-metilfenil) (3-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 62) . A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) 4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 2-fluoro-4-iodo-l-metilbenzeno, usando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco (17,4 mg). LCMS m/z = 448,2 [M + H] + .
Exemplo 1.53: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) -4-(((3,5-difluorofenil) (3-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 64). A partir de acetato de terc-butil 2—(((lr, 4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 1,3-difluoro-5-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 452,3 [M + H]+; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,77 - 0, 94 (m, 4H) , 1,32 - 1,42 (m, J = 3,41 Hz, 1H), 1,42 - 1,52 (m, 1H), 1,52 - 1, 60 (m, 2H), 1, 64 - 1,76 (m, 2H) , 3,23 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,92 (d, J = 5,94 Hz, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 7,07 - 7,21 (m, 5H) , 7,32 (dt, J = 10,36, 2,27 Hz, 1H) , 7,45 (td, J=8,18, 6,76 Hz, 1H) , 12,53 (bs, 1H) .
Exemplo 1.54: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) -4-(((3,4-difluorofenil) (3-fluorofenil) carbamoiloxi) 221 ΕΡ2280696Β1 metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 65). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) 4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 1,2-difluoro-4-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 452,1 [M + H]+.
Exemplo 1.55: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((bis (3-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 66). A partir de acetato de terc-butil 2-(((1r, 4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 1-fluoro-3-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 434,4 [M + H]+.
Exemplo 1.56: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) -4-(((3-fluorofenil) (3-metoxifenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 67). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-((3 -fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-iodo-3-metoxibenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no Exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 446,4 [M + H]+.
Exemplo 1.57: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3,5-dimetilfenil) (3-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 68). A partir de acetato de terc-butil 2—(((lr, 4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-iodo-3,5-dimetilbenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 444,7 [M + H]+.
Exemplo 1.58: Preparação de ácido de 2-(((lr, 222 ΕΡ2280696Β1 4r)-4-(((3-fluorofenil) (p-tolil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 69). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-iodo-4-metilbenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 430,3 [M + H]+.
Exemplo 1.59: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) 4-(((3-fluorofenil) (6-fluoropiridin-3-il) carbamoiloxi) metil) ciclobexil) metoxi) acético (Composto 70). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 5-fluoro-2-iodopiridina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 435,3 [M + H]+.
Exemplo 1.60: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (5-metiltiofen-2-il) carbamoiloxi) metil) ciclobexil) metoxi) acético (Composto 71). A partir de acetato de terc-butil 2—(((lr, 4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 2-iodo-5-metiltiofeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 436,3 [M + H]+.
Exemplo 1.61: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-etoxifenil) (3-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 72). A partir de acetato de terc-butil 2—(((lr, 4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-etoxi-4-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 460,5 [M + H]+. 223 ΕΡ2280696Β1 ΕΡ2280696Β1 2-(((1 r, fenil) (Composto
Exemplo 1.62: Preparação de ácido de 4r)—A—(((3-fluorofenil) (3-trifluorometoxi) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético 73) . A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((3—fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-iodo-3-(trifluorometoxi) benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z - 500,5 [M + H]+.
Experiência 1.63: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (piridin-3-il) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 74). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-( (3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 3-iodopiridina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 417,4 [M + H]+.
Experiência 1.64: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (pirazin-2-il) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 75). A partir de acetato de terc-butil 2—(((1r, 4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 2-iodopirazina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 418,5 [M + H]+.
Exemplo 1.65: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (4-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 76). 224 ΕΡ2280696Β1
Etapa A: Preparação de fenilcarbamato de metil 4-fluoro-2-((lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil).
Isocianato de 4-fluorofenilo (4,75 g, 34,7 mmol), (lr, 4r)-ciclohexano-1,4-diildimetanol (5,0 g, 34,7 mmol), e piridina (3,93 ml, 48,5 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (30 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter o composto do titulo como um sólido branco (4,92 g). LCMS m/z = 282,4 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 - 1,07 (m, 4H) , 1,25 - 1,38 (m, 1H) , 1,49 - 1, 64 (m, 1H) , 1,72 - 1,82 (m, 4H) , 3,19 - 3,24 (m, 2H) , 3,89 (d, J= 6,57 Hz, 2H) , 4,34 (t, J = 5,31 Hz, 1H) , 7,06-7,15 (m, 2H) , 7,46 (dd, J = 8, 97, 4, 93 Hz, 2H) , 9,61 (s, 1H) .
Etapa B: Preparação de acetato de terc-butil 2—(((lr, 4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi).
A uma solução de fenilcarbamato de metil 4-fluoro-2-((lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) (2,0 g, 7,11 mmol) e de dimero de acetato de ródio (II) (0,157 g, 0,355 mmol) em CH2C12 (10 ml) foi adicionado lentamente terc-butil 2-diazoacetato (1,084 ml, 7,82 mmol), pré-dissolvido em 0Η2012 (5 ml) através de um funil de adição, a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante lhe agitada à temperatura ambiente durante mais 1 h. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna de gel de sílica para se obter o composto do título como um sólido castanho-amarelado (1,9 g) . LCMS m/z = 340,4 [M - terc-butilo + H]+, 396,2 [M + H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97 (d, J = 10,36 Hz, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,44 - 1,53 (m, 1H) , 1,54 - 1, 64 (m, 1H) , 1,72 - 1,82 (m, 4H) , 3,26 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,90 (d, J= 6,57 Hz, 2H) , 3,92 (s, 2H) , 7,06 - 7,15 (m, 2H) , 7,46 (dd, J= 8,84, 4, 93 Hz, 2H) , 9,61 (s, 1H) .
Etapa C: Preparação de ácido de 2-(((lr, 225 ΕΡ2280696Β1 4r)-4-(((4-clorofenil) (4-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético. A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) 4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-cloro-4-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 450,1 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0, 94 (m, 4H) , 1,33 - 1,52 (m, J = 29,68 Hz, 2H) , 1,53 - 1, 62 (m, 2H) , 1, 64 - 1,74 (m, 2H) , 3,23 (d, J = 6,32 Hz, 2H) , 3,89 (d, J = 6,06 Hz, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 7,17 - 7,27 (m, 2H) , 7,27 - 7,39 (m, 4H) , 7,39 - 7,50 (m, 2H) , 12,51 (bs, 1H) .
Exemplo 1.66: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-fluorofenil) (5-metiltiofen-2-il) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 77). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-( (4-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 2-iodo-5-metiltiofeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 436,4 [M + H]+.
Exemplo 1.67: Preparação de ácido de 2—(((lr, 4r)-4-(((3-clorofenil) (4-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 78). A partir de acetato de terc-butil 2—(((lr, 4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-cloro-3-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 450,0 [M + H]+.
Exemplo 1.68: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-fluorofenil) (piridin-3-il) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 79). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 226 ΕΡ2280696Β1 4r) -4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 3-iodopiridina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 417,3 [Μ + H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,79 - 0, 94 (m, J= 10,57, 10,57, 10,57 Hz, 4H) , 1,31 - 1,43 (m, 1H), 1,42 - 1,52 (m, 1H), 1,52 - 1, 63 (m, 2H) , 1, 64 - 1,78 (m, 2H) , 3,23 (d, J= 6,44 Hz, 2H) , 3,92 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H) , 7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,39-7,46 (m, 2H) , 7,49 (dd, J= 8,27, 4, 86 Hz, 1H) , 7,77 - 7, 84 (m, 1H) , 8,46 (dd, J = 4,86, 1,45 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,15 Hz, 1H).
Exemplo 1.69: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-etoxifenil) (4-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 80). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-etoxi-4-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 460,3 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,79 - 0, 94 (m, 4H) , 1,31 (t, J = 6,95 Hz, 3H) , 1,34 - 1,50 (m, 2H) , 1,51 - 1,64 (m, 2H) , 1,64 - 1,76 (m, 2H) , 3,23 (d, J = 6,44 Hz, 2H) , 3,86 (d, J = 6,19 Hz, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 4,00 (q, J= 6,95 Hz, 2H) , 6,85 - 6,95 (m, 2H) , 7,11 - 7,25 (m, 4H) , 7,28 - 7,36 (m, 2H) , 12,53 (s, 1H) .
Exemplo 1.70: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-fluorofenil) (4-(trifluorometoxi) fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 81) .
A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-iodo-4-(trifluorometoxi) benzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 500,5 [M 227 ΕΡ2280696Β1 + Η] + .
Exemplo 1.71: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-fluorofenil) (m-tolil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 82). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-( (4-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de l-iodo-3-metilbenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 430,5 [M + H]+.
Exemplo 1.72: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((bis (4-fluorofenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 83). A partir de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) e de 1-fluoro-4-iodobenzeno, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 434,5 [M + H]+.
Exemplo 1.73: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) -4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 29).
Foi dissolvido acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) (20,0 mg, 0,053 mmol) em HC1 (4 M em dioxano) (397 μΐ, 1,590 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa para originar o composto do título como um sólido branco (9,2 mg). LCMS m/z = 322,4 [M + H]+.
Exemplo 1.74: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-cloro-5-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 46). A partir de l-bromo-3-cloro-5-fluorobenzeno, usando um 228 ΕΡ2280696Β1 método semelhante ao descrito no exemplo 1.18, foi obtido o composto do título como um óleo castanho claro. LCMS m/z = 450,2 [Μ + H]+.
Exemplo 1.75: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((fenil (piridin-2-il) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 63). A partir de N-fenilpiridin-2-amina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.18 (etapas B e C), foi obtido o composto do título como um óleo incolor. LCMS m/z = 399, 2 [M + H]+; 1 H RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 0,77 - 0, 93 (m, 4H) , 1,32 - 1,41 (m, 1H), 1,41 - 1,49 (m, J = 3,28 Hz, 1H) , 1,50 - 1, 63 (m, J = 7 ,20 Hz, 2H), 1, 62-1 ,77 (m, J = 7,33 Hz , 2H) , 3,22 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3, 92 (d, J = 6 ,06 Hz , 2H) , 3, 94 (s, 2H) , 7,19 - 7,29 (m, 4H), 7,33- 7,41 (m, 2H) , 7 ,60 (d, , J = 8,21 Hz, 1H) , 7 , 83 - 7,91 (m, 1H), 8,31 - 8, 38 (m, 1H) . Exemplo 1.76: Preparação de ácido de 2- ((d r, 4r)-4-(((5-metiltiazol-2-il) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 97).
Etapa A: Preparação de 2-iodo-5-metiltiazol.
Foi dissolvido 5-metiltiazol (179 μΐ, 2,017 mmol) em THF (5 ml) . A solução foi arrefecida num banho de gelo seco / acetona (-7 0 °C) e foi adicionada lentamente através de uma seringa LDA (1,8 M em heptano / THF / etilbenzeno, 1,233 μΐ, 2,219 mmol) . A reação foi agitada a-70 °C durante 30 minutos. Foi adicionado lentamente através de uma seringa iodo (614 mg, 2,420 mmol) pré-dissolvido em THF (2 ml) . A reação foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 1 h, e foi parada com H2O (5 ml) . A mistura foi extraída com H20 (20 ml) e EtOAc (20 ml) . A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas, foram concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar o composto do título como um óleo 229 ΕΡ2280696Β1 castanho claro (61 mg). LCMS m/z = 226,1 [M + H]+.
Etapa B: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((5-metiltiazol-2-il) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético. A partir de 2-iodo-5-metiltiazol e de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((fenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi), utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.21, foi obtido o composto do titulo como um óleo castanho claro. LCMS m/z = 419,5 [M + H]+.
Exemplo 1.77: Preparação de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi). A partir de 3-fluoro-JV-fenilanilina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.19, foi obtido o sal de sódio do composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 416,5 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 - 0,93 (m, 4H) , 1,34 (bs, 1H) , 1,44 (bs, 1H) , 1,54 - 1,57 (m, 2H) , 1,65 - 1,69 (m, 2H) , 3,15 (d, J= 6,57 Hz, 2H) , 3,44 (s, 2H) , 3,90 (d, J= 5,94 Hz, 2H) , 7,02 - 7,11 (m, 2H) , 7,22 (dt, J= 10,67, 2,24 Hz, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 3H), 7,34 - 7,44 (m, 3H).
Exemplo 1.78: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3,3-difenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 2).
Etapa A: Preparação de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((terc-butoxicarbonilamino) metil) ciclohexil) metoxi).
Uma solução arrefecida de metilcarbamato de terc-butil ( (lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) (2,0 g, 8,22 mmol) em THF (30 ml) foi tratada com NaH (dispersão a 60 % em óleo mineral, 1,315 g, 32,9 mmol). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante lhe, em seguida, foi 230 ΕΡ2280696Β1 adicionado terc-butil 2-bromoacetato (1,822 ml, 12,33 mmol). A reação foi aquecida no micro-ondas a 60 °C durante lhe em seguida foi deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionado terc-butil 2-bromoacetato (975 μΐ) adicional e a reação foi aquecida a 60 °C e foi agitada durante 2 h. A reação foi parada com água e foi extraida com DCM. O extrato combinado de DCM foi lavado com água; foi seco sobre MgS04 e foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,250 g) . LCMS m/z = 380,4 [M + Na] +; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0, 96 (m, 4H) , 1,29 (bs, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,44 (s, 9H) , 1, 66 - 1,79 (m, 4H) , 2,78 (t, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,26 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 6,80 (t , J = 5, 68 Hz, 1H) .
Etapa B: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) acético 0 acetato de terc-butil 2 —(((1r, 4r)-4-((terc-butoxicarbonilamino) metil) ciclohexil) metoxi) (61 mg, 0,171 mmol) foi tratado com HC1 a 4,0 M em dioxano (5, 00 ml, 165 mmol) à temperatura ambiente durante 1 h, seguido por aquecimento a 60 °C durante 45 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi lavado 3 x com DCM e foi concentrado para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado (40 mg), sem purificação adicional. LCMS m/z = 202,4 [M + H] + .
Etapa C: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) -4- ((3,3-difenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 2).
Uma solução de ácido de 2-(((1r, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) acético (39,1 mg, 0,194 mmol) em THF (2 ml) foi tratada com terc-butóxido de potássio (0,583 ml, 0,583 mmol) . Foi adicionado cloreto de difenilcarbamico (45 mg, 0, 194 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A reação foi parada com água. A camada de 231 ΕΡ2280696Β1 água foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por LCMS preparativa. Foram recolhidas as frações apropriadas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em MeOH (2, 0 ml) e a esta mistura foi adicionado 0,5 M de metóxido de sódio em MeOH (0,388 ml, 0, 194 mmol) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após a remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido numa guantidade mínima de 1:1 de H20 / A solução, congelada e liofilizada para proporcionar o composto do título (32 mg) . LCMS m/z - 397,3 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0, 69 - 0, 87 (m, 4H) , 1,25 - 1,43 (m, 2H) , 1,53 - 1,70 (m, 4H) , 2,83 (t, J= 6,19 Hz, 2H) , 3,18 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,89 (s, 2H) , 5,88 (t, J= 5,68 Hz, 1H) , 7,05 - 7,14 (m, 6H) , 7,28 (t, J= 7,83 Hz, 4H) .
Exemplo 1.79: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-benzhidrilureido) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 1).
Uma solução de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) acético (20,0 mg, 0,099 mmol) em DMF foi tratada com TEA (0,021 ml, 0,149 mmol), seguido por (isocianatometileno) dibenzeno (0,019 ml, 0,099 mmol); a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,0 h. A reação foi parada e a mistura de reação foi purificada por LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (9,0 mg). LCMS m/z = 411,4 [Μ + H]+; RMN (4 00 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0, 80 - 0, 97 (m, 4H) , 1,27 (bs, 1H) , 1,47 (bs, 1H) , 1, 66 - 1,79 (m, 4H) , 2,89 (t, J= 6,06 Hz, 2H) , 3,27 (d, J = 6,32 Hz, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 5,89 (d, J = 8,34 Hz, 1H) , 5,96 (t, J= 5,68 Hz, 1H) , 6,80 (d, J= 8,59 Hz, 1H) , 7,21 - 7,29 (m, 6H), 7,31 - 7,37 (m, 4H), 12,57 (bs, 1H). 232 ΕΡ2280696Β1
Exemplo 1.80: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(3-metoxifenil)-3-fenilureido) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 17).
Etapa A: Preparação de cloreto de 3-metoxifenil (fenil) carbamico. A uma solução arrefecida de 3-metoxi-W-fenilanilina (100,0 mg, 0,502 mmol) e piridina (0,102 ml, 1,267 mmol) em DCM (500 ml) foi adicionado trifosgénio (120,0 mg, 0,406 mmol). A solução foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O solvente orgânico foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, foi lavado com água, solução salina, foi seco sobre MgS04 e foi concentrado para fornecer o composto do título (105,0 mg). LCMS m/z = 261,9 [M + H]+; 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,79 (s, 3H) , 6, 90 - 7,31 (m, 3H) , 7,32 - 7,52 (m, 4H) , 7,52 - 7,70 (m, 2H) .
Etapa B: Preparação de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((terc-butoxicarbonilamino) metil) ciclohexil) metoxi). A uma solução de metilcarbamato de terc-butil ( (lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) (1,0 g, 4,11 mmol) e acetato de ródio (II) (0,091 g, 0,205 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de terc-butil 2-diazoacetato (0,584 g, 4,11 mmol) em diclorometano (10 ml) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi parada com água; a camada orgânica foi subsequentemente lavada com água (duas vezes) e solução salina; foi seca sobre MgS04 e foi concentrada. 0 residuo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (571 mg). LCMS m/z = 380,4 [M + Na]+; ΤΗ RMN (4 00 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,78 - 0,97 (m, 4H), 1,29 (bs, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,44 (s, 9H) , 1, 66 - 1,79 (m, 4H) , 2,78 (t, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,26 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 6, 80 (t, J = 5,68 Hz, 1H) . 233 ΕΡ2280696Β1
Etapa C: Preparação de acetato de terc-butil 2-(((1r, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi). 0 acetato de terc-butil 2—(((lr, 4r)—4—((terc—butoxicarbonilamino) metil) ciclohexil) metoxi) (61,0 mg; 0,171 mmol) foi tratado com HC1 (4,0 M em dioxano, 3,0 ml) e foi agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada para proporcionar o composto do titulo sem purificação adicional. LCMS m/z = 258,4 [M + H]+.
Etapa D: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(3-metoxifenil))-3-fenilureido) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 17). A acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) (25,3 mg, 0,098 mmol) num frasco de reação de micro-ondas de 5 ml foram adicionados DCM (1,0 ml) e TEA (0,036 ml, 0,262 mmol). A solução foi agitada brevemente, em seguida, foi adicionado em três porções cloreto de 3-metoxifenil (fenil) carbamico (17,0 mg, 0,065 mmol). A solução resultante foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 80 °C, 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi tratado com HC1 (4,0 M em dioxano, 3 ml) a 60 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (8,0 mg). LCMS m/z = 427,4 [Μ + H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0, 68 - 0, 88 (m, 4H) , 1,25 - 1,43 (m, 2H) , 1,54 - 1,70 (m, 4H) , 2,83 (t, J= 6,19 Hz, 2H) , 3,17 (d, J= 6,57 Hz, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 3,89 (s, 2H) , 5,96 (t, J = 5,81 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J= 7,83, 1,52 Hz, 1H) , 6,68 (t, J = 2,15 Hz, 1H), 6,72 (dd, J= 8,21, 2,40 Hz, 1H), 7,06 - 7,13 (m, 3H) , 7,19 (t, J = 8,08 Hz, 1H) , 7,2 7 (t, J = 7,71 Hz, 2H) , 12,50 (bs, 1H).
Exemplo 1.81: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3,3-di-p-tolilureido) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 15). 234 ΕΡ2280696Β1 A partir de cloreto de di-p-tolil carbamico e de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) , utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.80, etapa D, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 425, 3 [M + H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0, 66 - 0, 88 (m, 4H) , 1,23 - 1,43 (m, 2H) , 1,52 - 1, 72 (m, 4H) , 2,20 (s, 6H) , 2,81 (t, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,17 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,89 (s, 2H) , 5,76 (t, J = 5,81 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 8,34 Hz, 4H), 7,07 (d, J= 8,08 Hz, 4H), 12,50 (bs, 1H).
Exemplo 1.82: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3,3-di-m-tolilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 16). A partir de cloreto de di-m-tolil carbâmico e de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) , utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.80, etapa D, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 425,3 [M + H]+.
Exemplo 1.83: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(4-metoxifenil)-3-fenilureido) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 18). A partir de cloreto de 4-metoxifenil (fenil) carbamico e de acetato de terc-butil 2 —(((1r, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi), utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.80, etapa D, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 427,4 [Μ + H] + . ΧΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0, 66 - 0,87 (m, 4H) , 1,23 - 1,43 (m, 2H) , 1,51 - 1,70 (m, 4H) , 2,81 (t, J= 6,19 Hz, 2H) , 3,17 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 3,89 (s, 2H) , 5,77 (t, J= 5,68
Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,84 Hz, 2H), 7,00 - 7,10 (m, 5H), 7,22 (t, J= 7,83 Hz, 2H) , 12,50 (bs, 1H) .
Exemplo 1.84: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-fenilureido) metil) 235 ΕΡ2280696Β1 ciclohexil) metoxi) acético (Composto 19). A partir de cloreto de 4-metoxi-2-metilfenil (fenil) carbamico e de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi), utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.80, etapa D, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 441,3 [M + H] + .
Exemplo 1.85: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-fenil-3-(3-(trifluorometil) fenil) ureido) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 20). A partir de cloreto de fenil (3-(trifluorometil) fenil) carbamico e de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi), utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.80, etapa D, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 465,3 [M + H] +. RMN (400 MHz, DMS0-d5) δ ppm 0, 68 - 0,87 (m, 4H) , 1,26 - 1,43 (m, 2H) , 1,54 - 1,71 (m, 4H) , 2,84 (t, J= 6,19 Hz, 2H) , 3,18 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,89 (s, 2H) , 6,23 (t, J= 5,68 Hz, 1H) , 7,16 (d, J= 7,58 Hz, 2H) , 7,21-7,27 (m, 2H) , 7,33-7,49 (m, 5H), 12,50 (bs, 1H).
Exemplo 1.86: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(3-fluorofenil)-3-fenilureido) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 3).
Etapa A: Preparação de 3-fluoro-W-fenilanilina.
Num frasco de fundo redondo equipado com um condensador foi colocada N-fenilacetamida (1,0 g, 7,40 mmol), cloreto de cobre (I) (0,146 g, 1,480 mmol), carbonato de potássio (1,329 g, 9,62 mmol), l-bromo-3-fluorobenzeno (1,942 g, 11,10 mmol) e xileno (5 ml) . A suspensão foi aquecida a 180 °C e submetida a refluxo durante 66 h. A suspensão foi filtrada; e o filtrado foi concentrado. O resíduo castanho escuro foi dissolvido em éter, foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo 236 ΕΡ2280696Β1 castanho escuro foi dissolvido em etanol (10,00 ml), tratado com hidróxido de potássio (1,909 g, 34,0 mmol) e submetido a refluxo durante 2 h. A solução foi vertida em água (80 ml) e foi extraída com DCM. O extrato combinado de DCM foi lavado com água (6 x) , foi seco sobre MgSCh e foi concentrado para se obter o composto do título como um sólido castanho escuro (0,669 g). LCMS m/z = 188,2 [M + H]+.
Etapa B: Preparação de cloreto de 3-fluorofenil (fenil) carbamico. A partir de 3-fluoro-JV-fenilanilina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.80, etapa A, foi obtido o título composto como um óleo castanho. LCMS m/z = 250,2 [M + H]+.
Etapa C: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(3-fluorofenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 3). A partir de cloreto de 3-fluorofenil (fenil) carbamico e de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi), utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.80, etapa D, foi obtido o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 415,5 [M + H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,78 - 0,97 (m, 4H) , 0,89 - 0, 96 (m, 2H) , 1,34 - 1,54 (m, 2H) , 1, 64 - 1,80 (m, 4H) , 2,93 (t, J= 6,25 Hz, 2H) , 3,27 (d, J = 6,44 Hz, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 6,12 (t, J = 5,81 Hz, 1H) , 6,91 (ddd, J= 8,08, 1, 96, 0,82 Hz, 1H) , 6,96 - 7,05 (m, 2H) , 7,22 (dd, J= 8,46, 1,14 Hz, 2H) , 7,26 - 7,39 (m, 2H) , 7,43 (t, J = 7,83 Hz, 2H) , 12,55 (bs, 1H) .
Exemplo 1.87: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(3-clorofenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 6). A uma solução de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) acético (24,96 mg, 0,124 mmol) em THF (1,5 237 ΕΡ2280696Β1 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (50,6 mg, 0,451 mmol). A solução foi agitada brevemente, em seguida, foi adicionado cloreto de 3-clorofenil (fenil) carbamico (30 mg, 0,113 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi parada com água. A camada aquosa foi concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco (5,0 mg). LCMS m/z = 431,3 [M + H]+.
Exemplo 1.88: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(4-fluorofenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 8). A partir de cloreto de 4-fluorofenil (fenil) carbamico e de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) acético, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.87, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 415,5 [Μ + H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,66 - 0,88 (m, 4H) , 1,24 - 1,43 (m, 2H) , 1,54 - 1,71 (m, 4H) , 2,83 (t, J= 6,25 Hz, 2H) , 3,18 (d, J = 6,44 Hz, 2H) , 3,88 (s, 2H) , 5,88 (t, J = 5,75 Hz, 1H) , 7,06 - 7,17 (m, 7H) , 7,28 (t, J = 7,77 Hz, 2H), 12,41 (bs, 1H).
Exemplo 1.89: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(2-fluorofenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 10). A partir de cloreto de 2-fluorofenil (fenil) carbamico e de ácido de 2-(((1r, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) acético, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.87, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 415,5 [M + H]+.
Exemplo 1.90: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(4-clorofenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 11). A partir de cloreto de 4-clorofenil (fenil) carbamico e 238 ΕΡ2280696Β1 de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) acético, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.87, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 431,2 [M + H]+; 1E RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 1,01 (m, 4H) , 1,34 - 1,55 (m, 2H) , 1, 63 - 1, 85 (m, 4H) , 2,92 (t, J= 5,87 Hz, 2H) , 3,28 (d, J = 6,44 Hz, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 5,88 (t, J= 5,75 Hz, 1H) , 7,13 - 7,29 (m, 5H) , 7,36 - 7,45 (m, 4H) .
Exemplo 1.91: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-fenil-3-m-tolilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 12). A partir de cloreto de fenil (m-tolil) carbamico e de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) acético, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.87, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 411,5 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 0,77 - 0,98 (m, 4H) , 1,34 - 1,54 (m, 2H) , 1, 63 - 1,81 (m, 4H) , 2,2 9 (s, 3H) , 2,93 (t, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,28 (d, J= 6,44 Hz, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 5,89 (t, J= 5,81 Hz, 1H) , 6,98 (d, J= 7,96 Hz, 1H) , 7,05 (d, J= 8,21 Hz, 2H) , 7,13 - 7,22 (m, 3H) , 7,27 (t, J= 7,71 Hz, 1H) , 7,33 - 7,39 (m, 2H) , 12,51 (bs, 1H) .
Exemplo 1.92: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-fenil-3-p-tolilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 13). A partir de cloreto de fenil (p-tolil) carbamico e de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) acético, usando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.87, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 411,5 [M + H]+.
Exemplo 1.93: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(3,5-difluorofenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 44). 239 ΕΡ2280696Β1
Etapa A: Preparação de 3,5-difluoro-W-fenilanilina.
Num frasco de reação de micro-ondas de 5 ml foram colocados anilina (0,298 g, 3,20 mmol) e 1,3-difluoro-5-iodobenzeno (0,768 g, 3,20 mmol) em tolueno (3 ml). Foram adicionados ao frasco com agitação KOH (0,323 g, 5,76 mmol) em água (650 μΐ) e brometo de Ν,Ν,Ν-trimetilhexadecan-l-aminio (6,30 mg, 0,017 mmol) . Depois da reação ter sido aquecida a 90 °C, foi adicionado bis [tri (t-butilfosfina] paládio [0] (0,016 g, 0,032 mmol), e a reação foi agitada a 150 °C durante 4 h e, em seguida, a 160 °C durante 2 h. A mistura foi diluída com água e solução salina, e foi extraída com tolueno. O extrato de tolueno foi posteriormente lavado com água, foi seco sobre MgSCq e foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de flash para proporcionar o composto do título como um castanho óleo (0,132 g) LCMS m/z = 206, 2 [M + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,54 (tt, J=9,35, 2,27 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J= 10,48, 2,15 Hz, 2H) , 7,01 (dt, J= 14,65, 1,14 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J= 8,59, 1,01 Hz, 2H) , 7,34 (t, J = 7,83 Hz, 2H), 8,69 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de cloreto de 3,5-difluorofenil (fenil) carbamico. A partir de 3,5-difluoro-iV-fenilanilina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.80, etapa A, foi obtido o composto do título como um óleo castanho. LCMS m/z = 268,7 [Μ + H]+.
Etapa C: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(3,5-difluorofenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 44). A partir de cloreto de 3,5-difluorofenil (fenil) carbamico e de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi), utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.80, etapa D, foi obtido o 240 ΕΡ2280696Β1 composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 433,4 [M + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 0, 97 (m, 4H) , 1,35 - 1,53 (m, 2H) , 1, 62 - 1,79 (m, 4H) , 2,92 (t, J = 6,19 Hz, 2H) , 3.27 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 6,32 (t, J = 5, 5 6 Hz, 1H) , 6, 76 - 6, 84 (m, 2H) , 6, 96 - 7,04 (m, 1H) , 7,26 (d, J= 7,33 Hz, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,48 (t, J= 7,71 Hz, 2H).
Exemplo 1.94: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(2,3-difluorofenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 43). A partir de cloreto de 2,3-difluorofenil (fenil) carbamico e de acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi), utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.80, etapa D, foi obtido o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 433,4 [M + H]+.
Exemplo 1.95: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 45). A partir de cloreto de 3-cloro-2-fluorofenil (fenil) carbamico e de acetato de terc-butil 2—(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi), utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.80, etapa D, foi obtido o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 449,2 [M + Η]+; ΧΗ RMN (40 0 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,78 - 0,97 (m, 4H), 1,34 - 1,53 (m, 2H) , 1, 64 - 1, 80 (m, 4H) , 2,92 (t, J= 5,94 Hz, 2H) , 3.27 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,51 (t, J = 5,56 Hz, 1H) , 7,16 - 7,30 (m, 5H) , 7,38 (t, J= 7,20 Hz, 2H) , 7,50 - 7,56 (m, 1H) .
Exemplo 1.96: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 47). A partir de cloreto de 3-cloro-5-fluorofenil (fenil) 241 ΕΡ2280696Β1 carbamico e de acetato de terc-butil 2-(((1r, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi), utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.80, etapa D, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 449,2 [M + H]+.
Exemplo 1.97: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) -4-((3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 53)
Etapa A: Preparação de 2-fluoro-3-metoxi-N-fenilanilina
Num frasco de reação foram colocados anilina (0,200 g 2,182 mmol), 2-fluoro-l-iodo-3-metoxibenzeno (0,500 g, 1,984 mmol), Pd2 (dba)3 (0,091 g, 0, 099 mmol), BINAP (0,185 g, 0,298 mmol) , NaOtBu (0,286 g, 2,98 mmol) , e tolueno (3 ml) . A reação foi agitada a 80 °C durante a noite e foi parada com água. A camada orgânica foi separada e foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash para proporcionar o composto do título como um óleo castanho (0,313 g) . LCMS m/z = 218,4 [Μ + H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,82 ppm (s, 3H) , 6,73 (ddd, J= 10, 93, 8,15, 1, 64 Hz, 1H) , 6, 88 - 7, 05 (m, 3H) , 7,15 (d, J= 7,33 Hz, 2H) , 7,25 - 7,31 (m, 2H) , 7,80 (s, 1H) .
Etapa B: Preparação de cloreto de 2-fluoro-3-metoxifenil (fenil) carbamico A partir de 2-fluoro-3-metoxi-iV-fenilanilina, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.80, etapa A, foi obtido o composto do titulo como um óleo castanho. LCMS m/z = 280,5 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,98 (s, 3H) , 7,12 - 7,24 (m, 1H) , 7,33 - 7,53 (m, 6H) , 7,59 (d, J= 7,33 Hz, 1H) .
Etapa C: Preparação de acetato de etilo de 2-(((lr, 4r)-4-((terc-butoxicarbonilamino) metil) ciclohexil) metoxi) A uma solução de metilcarbamato de terc-butil ( (lr, 242 ΕΡ2280696Β1 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) (500 mg, 2,055 mmol) e acetato de ródio (II) (45, 4 mg, 0, 103 mmol) em DCM (5, 0 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 2-diazoacetato de etilo (0,213 ml, 2, 055 mmol) em DCM (10 ml) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi parada com água, a camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e solução salina, foi seca sobre MgS04 e foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco. (244 mg) . LCMS m/z = 330,2 [M + H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0, 97 (m, 4H) , 1,22 (t, J= 7,07 Hz, 3H) , 1,29 (bs, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,48 (bs, 1H) , 1, 66 - 1,79 (m, 4H) , 2,78 (t, J = 6,32 Hz, 2H) , 3,28 (d, J= 6,57 Hz, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 4,13 (q, J = 7, 07 Hz, 2H) , 6,81 (t, J = 5,81 Hz, 1H) .
Etapa D: Preparação de acetato de etilo de 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi)
Num frasco de fundo redondo o acetato de etilo de 2-(((lr, 4r)-4-((terc-butoxicarbonilamino) metil) ciclohexil) metoxi) (244 mg, 0,741 mmol) foi tratado com HC1 (4.,0 M em dioxano, 4,0 ml), e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco num forno de vácuo durante a noite para se obter o composto do título (110 mg), sem purificação adicional. LCMS m/z = 230,4 [M + H]+.
Etapa E: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 53). A acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) (36,9 mg, 0,161 mmol) num frasco de reação de micro-ondas de 5 ml foram adicionados DCM (1,0 ml) e TEA (0,045 ml, 0,322 mmol). A solução foi agitada brevemente e foi adicionado cloreto de 2-fluoro-3-metoxifenil (fenil) carbamico (30,0 mg, 0,107 mmol). A mistura de reação foi 243 ΕΡ2280696Β1 aquecida sob irradiação de micro-ondas a 80 °C e foi agitada durante 2 h. Após a remoção do solvente, o resíduo foi tratado com 1, 0 M de LiOH (2,145 ml, 2,145 mmol) , e a solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidificada a pH 4 por adição gota a gota de HC1 a 1 M, e foi extraída com acetato de etilo. Após a evaporação do acetato de etilo, o resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (22,8 mg) . LCMS m/z = 445, 3 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,79 - 1,02 (m, 4H), 1,35 - 1,54 (m, 2H), 1,66 - 1,81 (m, 4H) , 2,93 (t, J= 6,00 Hz, 2H) , 3,28 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,98 (s, 2H) , 6,18 (t, J= 5,75 Hz, 1H) , 7,02 - 7,07 (m, 1H) , 7,08 - 7,18 (m, 4H) , 7,21 - 7,27 (m, 1H) , 7,33 (t, J = 7,83 Hz, 2H).
Exemplo 1.98: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 52). A partir de acetato de etilo de 2-(((1r, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) e de cloreto de 4-cloro-3-fluorofenil (fenil) carbamico, utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.97, etapa E, foi obtido o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 449,2 [M + Η]+; ΤΗ RMN (40 0 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 - 0, 99 (m, 4H) , 1,35 -1,54 (m, 2H) , 1,66-1,81 (m, 4H) , 2,93 (t, J = 6, 25 Hz, 2H) , 3,2 7 (d, J = 6,32 Hz, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 6,24 (t, J = 5, 68 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J= 9, 98, 1,26 Hz, 1H) , 7,21-7,35 (m, 4H) , 7,40 - 7,56 (m, 3H) .
Exemplo 1.99: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-(3,4-difluorofenil)-3-fenilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 54). A partir de acetato de etilo de 2-(((lr, 4r)-4-(aminometil) ciclohexil) metoxi) e de cloreto de 3,4-difluorofenil (fenil) carbamico, utilizando um método 244 ΕΡ2280696Β1 semelhante ao descrito no exemplo 1.97, etapa E, foi obtido o composto do titulo como um sólido branco. LCMS m/z = 433,4 [M + Η]+; RMN (40 0 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 - 0,98 (m, 4H), 1,35 - 1,53 (m, 2H) , 1, 64 - 1, 80 (m, 4H) , 2,92 (t, J= 6,13 Hz, 2H) , 3,28 (d, J= 6,44 Hz, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 6,12 (t, J= 5,68 Hz, 1H) , 6,96 (d, J= 4,17 Hz, 1H) , 7,20 - 7,37 (m, 4H) , 7,38 - 7,45 (m, 3H) .
Exemplo 1.100: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((benzidril (metil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 86) . A acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-(hidroximetil) ciclohexil) metoxi) (15 mg, 0,058 mmol) em DCM (0,5 ml) foi adicionado carbonato de bis (2,5-dioxopirrolidin-l-il) (15,62 mg, 0,061 mmol) seguido por TEA (0,016 ml, 0,116 mmol). A suspensão foi aquecida até a solução se tornar transparente. A reação foi, então, agitada durante 2 h à temperatura ambiente, seguido de 2 h a 80 °C. Foram adicionados à mistura de reação JV-metil-1, 1-difenilmetanamina (17,18 mg, 0,087 mmol) e TEA (0,016 ml, 0,116 mmol), e a solução resultante foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 60 °C durante 2 h. O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar um intermediário que foi tratado com HC1 a 4, 0 M em dioxano durante 1 h a 60 °C. A solução de ácido foi evaporada e o resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um óleo (1,0 mg). LCMS m/z = 426,3 [M + H]+.
Exemplo 1.101: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-benzidril-l,3-dimetilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 87)
Etapa A: Preparação de l-benzidril-3-(((lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil))-1,3-dimetilureia
Uma solução de ((lr, 4r)-4-((metilamino) metil) 245 ΕΡ2280696Β1 ciclohexil) metanol (40,7 mg, 0,259 mmol) em DCM (0,5 ml) foi tratada com TEA (0,090 ml, 0,647 mmol) e cloreto de benzidril (metil) carbamico (56 mg, 0,216 mmol). A reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 80 °C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um óleo (26 mg). LCMS m/z = 381,2 [M + H]+.
Etapa B: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-((3-benzidril-l,3-dimetilureído) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 87). A l-benzidril-3-(((lr, Ar)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil))-1,3-dimetilureia (26 mg, 0,068 mmol) e a acetato de ródio (II) (6,04 mg, 0,014 mmol) em diclorometano (2,0 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 2-diazoacetato de etilo (9,36 mg, 0,082 mmol) em DCM (2 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi diluída com DCM, foi lavada com água (cinco vezes) , HC1 a 1 M (duas vezes) , NaHC03 saturado (duas vezes), e solução salina (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCh e foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado LiOH a 1,0 M (2 ml), e a mistura foi agitada a 65 °C durante 2 h e foi acidificada a pH 4 com HC1 a 1,0 Μ. A mistura foi extraída para acetato de etilo o qual foi subsequentemente evaporado e o resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um óleo (1,0 mg) . LCMS m/z = 439, 6 [M + H]+.
Exemplo 1.102: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r) -4-((benzidril (propil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 96) . A acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r) -4-(hidroximetil) ciclohexil) metoxi) (200 mg, 0,774 mmol) em DCM (2,0 ml) foram adicionados carbonato de bis (2,5-dioxopirrolidin-l-il) (397 mg, 1,548 mmol) e TEA (0,324 ml, 2,322 mmol). A reação foi 246 ΕΡ2280696Β1 aquecida sob irradiação de micro-ondas a 80 °C durante 2 h. Foi adicionada iV-benzhidrilpropan-1-amina (174 mg, 0,774 mmol) e a solução resultante foi novamente aquecida sob irradiação de micro-ondas a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash para fornecer 210 mg do éster t-butílico intermediário, 102 mg do qual foram tratadas com HC1 (4,0 M em dioxano, 1,161 ml, 4,64 mmol) durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por meio de LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um óleo (17,8 mg) . LCMS m/z = 454,4 [Μ + H]+; RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,54 (t, J = 7,39 Hz, 3H), 0,82-1,05 (m, 6H), 1,44 (bs, 2H), 1,56-1,78 (m, 4H) , 3,17 (t, J= 7,96 Hz, 2H) , 3,26 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,87 (d, J= 5,81 Hz, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 6,43 (bs, 1H) , 7,18 (d, J= 7,20 Hz, 4H) , 7,29 - 7,43 (m, 6H) .
Exemplo 1.103: Preparação de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi).
Etapa A: Preparação de 3-fluoro-W-fenilanilina.
Num frasco de 3 litros, com três entradas, equipado com agitação mecânica, foi aquecida a 105 °C durante 3 h uma solução de 3-fluoroanilina (75 g, 675 mol), bromobenzeno (73 ml, 690 mol), e aducto de diclorometano de dicloro [1,1'-bis (difenilfosfino)-ferroceno] de paládio (II) (15 g, 18 mmol) em tolueno anidro (1,3 1) contendo terc-butóxido de sódio (130 g, 1,35 mol). A mistura de reação foi então arrefecida a 80 °C, e, em seguida, parada por meio de adição gradual da mistura de reação a água gelada (1 1) . A camada aquosa foi removida, e foi, em seguida, extraída com um volume adicional de tolueno (300 ml) . Os extratos orgânicos foram combinados, foram lavados com solução salina, foram secos sobre MgSOí, e foram passados através de um tampão de sílica (1,3 kg), eluindo com tolueno. 247 ΕΡ2280696Β1 0 solvente foi removido para dar um óleo âmbar escuro (86 g). LCMS m/z (%) = 188,0 [M + H]+; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 6,45 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 6, 62 - 6, 66 (m, 2H) , 6,87 (t, J= 7,2 Hz, 1H) , 6,98 (d, J= 7,6 Hz, 2H) , 7,05 (q, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 8,6 Hz, 2H) .
Etapa B: Preparação de cloreto de 3-fluorofenil (fenil) carbamico.
Um frasco de 3 litros, de três entradas, agitado mecanicamente, sob N2, contendo uma solução de 3-f luoro-iV-f enilanilina (86 g, 460 mmol) em 1,2 1 de diclorometano foi arrefecido num banho de gelo a 0 °C, e em seguida foi adicionado trifosgénio (150 g, 505 mmol). Foi adicionada gota a gota uma solução de piridina (52 ml, 640 mmol) em diclorometano (200 ml). A adição inicial resultou num aumento de temperatura para 25 °C após os primeiros 10 ml terem sido adicionados ao longo de 10 minutos. A adição foi interrompida, e a mistura de reação foi agitada durante 1 h enquanto arrefecia até 5 °C. A adição da solução de piridina foi novamente iniciada a uma taxa de 5 ml/min, em que foi mantida uma temperatura de reação de 5 - 10 °C. Após a adição estar completa (cerca de 1 h) , a reação tinha prosseguido até à conclusão, e foi parada pela adição lenta de água gelada (500 g) . A formação de gás a partir da paragem foi controlada ajustando a velocidade de agitação, uma vez que a decomposição foi em grande parte uma função da mistura das duas camadas imisciveis. Foi passado gás efluente através de uma armadilha de 20 % de hidróxido de sódio, até toda a evolução de gás ter cessado (cerca de 3 h). A camada aquosa foi removida, e foi, em seguida, extraída com 300 ml adicionais de diclorometano. Os extratos orgânicos foram combinados, foram secos sobre MgS04, e o solvente foi removido. O produto limpo foi prontamente isolado como um óleo viscoso, cor de rosa, que gradualmente formou um sólido cor de rosa pálido mediante a adição com cristais . LCMS m/z (%) = 250,0 [M + H]+; ΤΗ RMN (CDCI3, 248 ΕΡ2280696Β1 400 ΜΗζ) δ 7, 00 - 7,07 (m, 1Η) , 7,10 (d, J= 9,6 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 7,42- 7,48 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de cloreto de 4-(dimetilamino)-1-((3-fluorofenil) (fenil) carbamoil) piridínio. A uma solução de cloreto de 3-fluorofenil (fenil) carbamico (62,4 g, 250 mmol) em acetonitrilo (500 ml) num frasco de 2 litros, com três entradas, com agitação mecânica foi adicionada uma solução de 4-dimetilaminopiridina (30,5 g, 250 mmol) em 500 ml de acetonitrilo. O frasco aqueceu ligeiramente à medida que a cristalização começou a ocorrer, e, em seguida, arrefeceu novamente até à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada durante a noite, foi arrefecida a 10 °C num banho de gelo e foi filtrada, lavando-se com acetonitrilo frio (100 ml) para proporcionar o composto do titulo como um sólido fino branco (88,27 g) . LCMS m/z = 336, 4 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (4 0 0 MHz, metanol-d^) δ 3,29 (s, 6H) , 6, 92 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,11 (t, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,16 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,21 (d, J= 9,5 Hz, 1H) , 7,33 - 7,38 (m, 3H) , 7,41 - 7,47 (m, 3H) , 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H) .
Etapa D: Preparação de carbamato de ((1r, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil-3-fluorofenil (fenil).
Uma suspensão de cloreto de 4-(dimetilamino)-1-((3-fluorofenil) (fenil) carbamoil)-piridínio (88,25 g, 237 mmol), (lr, 4r)-ciclohexano-1,4-diildimetanol (137 g, 950 mmol) e de 4-dimetilaminopiridina (29,0 g, 237 mmol) em acetonitrilo (1 1) foi aquecida a 53 °C durante 18 h. Após arrefecimento, o solvente foi removido, e o resíduo foi retomado em acetato de isopropilo (500 ml) e HC1 a 1 N (500 ml), foi aquecido para suspender todos os sólidos, e, em seguida, foi filtrado através de filtro de papel de fibra de vidro para remover a impureza 249 ΕΡ2280696Β1 de bis-carbamato insolúvel. 0 filtrado aquoso foi descartado, e o filtrado orgânico foi lavado com 500 ml adicionais de HC1 a 1 N, seguido por água (5 x 500 ml). Foi adicionado heptano (100 ml) à fase orgânica, a qual foi adicionalmente lavada com água (2 x 500 ml) e solução salina (100 ml), foi seca sobre MgSCg, e foi concentrada até à secura. O resíduo foi retomado em acetato de isopropilo (100 ml) e foi adicionado heptano (300 ml). Foram-se formando gradualmente cristais ao longo de 1 h, formando um precipitado branco, que foi recolhido por filtração, lavagem com 25 % de acetato de isopropilo / heptano (100 ml) . O filtrado foi concentrado até à secura, e o resíduo quente foi retomado em 25 % de acetato de isopropilo / heptano (100 ml) e foi filtrado quente. À medida que o filtrado arrefeceu, precipitaram mais sólidos, que foram recolhidos por filtração e combinados com a primeira colheita. Este material continha ainda cerca de 5 % de subproduto de bis-carbamato, que não podia ser facilmente removido por filtração. O sólido foi então recolhido em diclorometano (200 ml) e foi submetido a filtração de tampão sobre 1,6 kg de gel de sílica, eluindo o restante de bis-carbamato com diclorometano e o produto com 20 % de acetato de etilo / diclorometano para proporcionar o composto do título como um sólido branco (71 g) . LCMS m/z = 358,2 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz) δ 0,91 - 0,98 (m, 4H) , 1,35 - 1,44 (m, 1H) , 1,54 - 1, 60 (m, 1H) , 1, 68 - 1,73 (m, 2H) , 1,79 -1,83 (m, 2H) , 3,45 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 4,01 (d, J = 6, 4 Hz, 2H) , 6,91 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,04 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,22 - 7,30 (m, 4H) , 7,38 (t, J= 7,8 Hz, 2H) .
Etapa E: Preparação de acetato de etil-2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi).
Num reator de 250 ml, com três entradas, equipado com um agitador, um termopar, um banho de arrefecimento, um funil de adição e uma entrada de azoto foi colocado carbamato de ((lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil-3-fluorofenil (fenil) 250 ΕΡ2280696Β1 (8 g, 22,38 mmol). Este foi dissolvido em diclorometano (150 ml) . A mistura foi arrefecida e foi bem agitada a 4 °C num banho de isopropanol / gelo. Foi adicionado diacetoxiródio (0,5 g, 1,12 mmol). Após a adição estar completa, foi dissolvido diazoacetato de etilo (3, 69 g, 32,34 mmol) em diclorometano (30 ml) e adicionou-se à mistura de reação mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. Após a adição, a mistura de reação foi aquecida até 30 °C e o progresso da reação foi seguido por LCMS . Com base na LCMS foi adicionado diazoacetato de etilo (0,63 g, 5,52 mmol), seguido por mais diazoacetato de etilo (0,710 g, 6,22 mmol) dissolvido em diclorometano (15 ml) separadamente a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 30 °C até a LCMS mostrar o consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e a mistura foi filtrada através de um leito de celite (35 g) para remover o catalisador. A camada orgânica foi então separada e foi seca sobre sulfato de magnésio (15 g) e foi filtrada. O solvente foi removido para proporcionar o composto do título como um óleo (9,9 g), que ainda continha uma pequena quantidade de diazoacetato de etilo e foi utilizado sem purificação adicional. LCMS m/z = 444,5 [M + H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0, 82 - 0, 96 (m, 4H) , 1,22 (t, J = 1, 07 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,14 Hz, 1H), 1,37 - 1,53 (m, 2H), 1,57 - 1,78 (m, 4H) , 3,26 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,94 (d, J= 6,06 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,14 (q, J= 7,07 Hz, 3H), 4,23 (q, J = 7,07 Hz, 1H) , 7,05 - 7,11 (m, 2H) , 7,24 (dt, J= 10,64, 2,26 Hz, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 3H), 7,36 - 7,45 (m, 3H).
Etapa F: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético.
Numa reator de 500 ml, com três entradas, equipado com um agitador, um termopar, um banho de óleo de aquecimento, um funil de adição e uma entrada de azoto foi colocado acetato de etil-2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) (9,9 g, 22,32 mmol), que foi 251 ΕΡ2280696Β1
dissolvido em acetonitrilo (150 ml) . A esta mistura foi adicionado brometo de litio (19,58 g, 225,00 mmol). Após a adição estar completa, foi adicionada trietilamina (6,84 g, 67,6 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C. O progresso da reação foi seguido por LCMS. Com base na LCMS o material de partida foi consumido em 2 h. O solvente foi removido e a mistura de reação foi diluída com água (200 ml) e tornada ácida com ácido clorídrico (3 M, 7,8 ml) . Os sólidos precipitados foram filtrados e o sólido húmido foi dissolvido em acetato de isopropilo (200 ml). A camada de acetato de isopropilo foi seca sobre sulfato de magnésio (15 g) , foi filtrada e o solvente foi removido. O resíduo foi seco num forno de vácuo para proporcionar o composto do título (9,2 g). LCMS m/z = 416,4 [M + H]+; RMN (400 MHz, DMSO-d5) δ ppm 0,81 - 0,96 (m, 4H) , 1,36 - 1,53 (m, 2H) , 1,55 - 1,77 (m, 4H) , 3,25 (d, J = 6,44 Hz, 2H) , 3,93 (d, J= 5,94 Hz, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 7,05 - 7,13 (m, 2H) , 7,24 (dt, J= 10, 64, 2,26 Hz, 1H) , 7,28 - 7,36 (m, 3H) , 7,37 - 7,46 (m, 3H) , 12,53 (bs, 1 H) .
Etapa G: Preparação do sal de sódio de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético
Numa reator de 500 ml, com três entradas, equipado com um agitador, um termopar, um banho de óleo de aquecimento, um funil de adição e uma entrada de azoto foi colocado ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (9,2 g, 22,83 mmol) e 2-propanol (100 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 30 °C (temperatura do banho), até que todo o ácido foi dissolvido completamente. À solução cor de laranja, foi adicionado lentamente hidróxido de sódio (1 M, 22 ml, 22 mmol) , mantendo a temperatura a cerca de 25 °C. O sal de sódio separou-se na forma de cristais. A suspensão espessa foi agitada a 25 °C durante 2 h e, em seguida, foi arrefecida num banho de água gelada durante 40 minutos. Os sólidos foram filtrados e foram secos num forno de vácuo a 40 252 ΕΡ2280696Β1 °C durante a noite, até a maior parte do 2-propanol residual ter sido removido para fornecer o composto do titulo (7,4 g). LCMS m/z = 416,5 [Μ + H]+; RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 0,95 (m, 4H) , 1,34 - 1,53 (m, 2H) , 1,55 - 1,75 (m, 4H) , 3,19 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,93 (d, J = 5, 94 Hz, 2H), 7,05 - 7,13 (m, 2H), 7,24 (dt, J = 10.,64, 2,26 Hz, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 3H), 7,37 - 7,46 (m, 3H).
Exemplo 1.104: Preparação de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi). A 5,0 g de carbamato de ((1-r, 4r) -4-(hidroximetil) ciclohexil) metil 3-fluorofenil (fenil) foram adicionados tolueno (30 ml), NaOH a 50 % (28 ml), brometo de tetrabutilamónio (2,3 g) e bromoacetato de terc-butilo (10,3 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 7 h e monitorizada por LC-MS para dar acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi). A mistura foi então aquecida a 50 - 60 °C durante cerca de 4 horas e monitorizada por LC-MS para dar ácido de 2—(((lr, 4r) -4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (composto 23). A mistura foi então acidificada com HC1 a 12 N e as fases foram separadas. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi suspendido em álcool isopropílico (20 ml). Depois disso, foram adicionados hidróxido de sódio a 50 % (~ 1 ml) e água (4 ml) a 50-60 °C. A mistura foi agitada a 40 -50 °C durante lhe, em seguida, foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e foi lavada com álcool isopropílico (10 ml). O sólido foi seco sob pressão reduzida a 50 °C para deixar o composto do titulo (4,0 g, 66 %). LCMS m/z = 416,5 [M - Na + H] + . 253 ΕΡ2280696Β1
Exemplo 1.105: Preparação de 4-cloro-W-fenilanilina. Método 1.
Uma solução de 4-cloroanilina (25,5 g, 200 mmol), bromobenzeno (31,4 g, 200 mmol), e aducto de diclorometano de dicloro [1,1' bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) (4,9 g , 6,0 mmol) em tolueno anidro (500 ml) contendo terc-butóxido de sódio (38,4 g, 400 mmol) foi submetida a refluxo sob N2 durante 90 minutos. A mistura de reação foi arrefecida até que começou a solidificar, e, em seguida, foi adicionada água (400 ml), e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca sobre MgS04, e foi passada através de um tampão de sílica, eluindo com tolueno. O solvente foi removido para dar um sólido âmbar avermelhado pálido (35,3 g) . LCMS m/z = 204,4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 8, 8 Hz, 2H) , 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 2H) . Método 2.
Uma solução de 4-bromoclorobenzeno (38,3 g, 200 mmol), anilina (18, 6 g, 200 mmol) , e aducto de diclorometano de dicloro [1,1' bis (difenilf osf ino) ferroceno] paládio (II) (4,9 g , 6,0 mmol) em tolueno anidro (500 ml) contendo terc-butóxido de sódio (38,4 g, 400 mmol) foi submetida a refluxo sob N2 durante 90 minutos. A mistura de reação foi arrefecida até que começou a solidificar, e, em seguida, foi adicionada água (400 ml) , e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca sobre MgS04, e foi passada através de um tampão de sílica, eluindo com tolueno. O solvente foi removido para dar um sólido âmbar avermelhado (37,2 g). LCMS m/z = 204,4 [Μ + H]+; λΕ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,04 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,10 (d, J= 7,6 Hz, 2H) , 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 2H) .
Exemplo 1.106: Preparação de acetato de sódio de 2-(((lr, 254 ΕΡ2280696Β1 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi). Método 1.
Etapa A: Preparação de carbamato de ((1r, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil 4-clorofenil (fenil). 4-Cloro-2V-fenilanilina (15,0 g, 73,6 mmol) , fosfato de potássio tribásico, (pó fino, 4,69 g, 22,1 mmol), N, N '-carbonildiimidazol (13,14 g, 81 mmol) e acetonitrilo (75 ml) foram carregados para um frasco de reação cilíndrico de 500 ml, encamisado, com quatro entradas, equipado com um agitador mecânico e um condensador. A mistura de reação foi aquecida a 65 °C sob azoto e monitorizada por HPLC. Após cerca de 2,5 h a HPLC mostrou conversão > 98 % no intermediário N- (4-clorofenil) -N-fenil-lfí-imidazol-l-carboxamida. Após cerca de 5,5 h foi adicionada uma solução de (lr, 4r)-ciclohexano-1,4-diildimetanol (37,2 g, 258 mmol) em acetonitrilo (150 ml) a 65 °C, à mistura de reação ao longo de 20 minutos. A mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante a noite. A HPLC mostrou cerca de 98 % de conversão para o produto requerido. A mistura foi filtrada, e o bolo foi lavado com acetonitrilo (2 x 25 ml) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida (40 °C, 32 torr), foram recolhidas 124,125 g de destilado. O resíduo foi diluído com água (50 ml) e esta mistura foi concentrada sob pressão reduzida (40 °C, 32 torr) e foram recolhidas 35, 184 g de destilado. O resíduo foi diluído com água (50 ml) e a mistura resultante foi deixada a agitar durante a noite para dar uma pasta branca. A mistura foi filtrada, e o bolo foi lavado com 25 % de acetonitrilo / água (2 x 75 ml). O sólido foi seco num forno de vácuo para deixar um sólido branco (22,271 g) ; 94,8 % de pureza por área de pico de HPLC. LCMS m/z = 374,3 [Μ + H]+; 2Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 0,93 (m, 4 H) , 1,23 (dd, J= 6,22, 3,51 Hz, 1 H) , 1,47 (dd, J= 6,32, 2,91 Hz, 1 H) , 1,56 - 1,76 (m, 4 H) , 3,20 (t, J= 5,78 Hz, 2 255 ΕΡ2280696Β1 Η), 3,92 (d, J= 6,13 Hz, 2 H) , 4,33 (t, J= 5,31 Hz, 1 H) , 7,28 - 7,35 (m, 5 H) , 7,38 - 7,47 (m, 4 H) .
Etapa B: Preparação de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi).
Num frasco de 1 1, com 3 entradas, equipado com um agitador superior foram colocados carbamato de ( (lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil 4-clorofenil (fenil) (30 g) , TBAB (7, 8 g) e tolueno (180 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado 50 % de NaOH (180 ml) seguido da adição de bromoacetato de terc-butilo (17, 8 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7 h. A mistura foi então aquecida a 50 - 60 °C durante 4 h. A mistura foi então neutralizada com HC1 concentrado (300 ml). A mistura foi filtrada e o filtrado resultante foi separado em duas fases. A camada aquosa foi extraída com tolueno (80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi azeotropado com álcool isopropilico (150 ml) para remover o restante tolueno. Foi adicionado álcool isopropilico (150 ml) para dissolver o resíduo, e a esta solução foi adicionada uma solução de NaOH a 12,5 % (17 ml) para dar um pH de 7 - 8 . O precipitado resultante foi recolhido por filtração e o bolo de filtração foi dissolvido em água / acetona (280 ml; 1:1) a 55 - 60 °C. A solução foi filtrada e o filtrado foi diluído com acetona (320 ml) e foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. A pasta resultante foi arrefecida até 0 - 5 °C e, em seguida, foi filtrada. O bolo de filtração foi suspendido em acetonitrilo (400 ml), foi agitado à temperatura ambiente durante 16 h e depois foi filtrado. 0 bolo de filtração foi seco a 60 - 70 °C sob pressão reduzida para deixar o produto desejado (21,1 g); > 99 % de pureza por área de pico de HPLC. LCMS m/z = 432,3 [M - Na + H]+. 256 ΕΡ2280696Β1 Método 2.
Etapa A: Preparação de carbamato de ((1r, 4r) -4-(hidroximetil) ciclohexil) metil 4-clorofenil (fenil).
Um reator de 50 litros, revestido a vidro, equipado com agitação suspensa, camisa de controlo de temperatura, e uma atmosfera de azoto foi carregado com (lr, 4r)-ciclohexano-1,4-diildimetanol (3,97 kg) e acetonitrilo (12,71 kg). Os conteúdos do reator foram agitados a 130 rpm e foram aquecidos a 63 °C durante 1,2 h para se conseguir a dissolução. A mistura foi arrefecida a < 40 °C e, em seguida, foi filtrada. O filtrado foi armazenado num frasco de ensaio. 4-Cloro-JV-fenilanilina (1,60 kg), K3P04 (0,50 kg), CDI (1,41 kg) e acetonitrilo (6,29 kg) foram carregados para um reator de 50 litros, revestido a vidro, equipado com um agitador suspenso, camisa de controlo da temperatura, e uma atmosfera de azoto. Os conteúdos do reator foram agitados a 130 rpm e foram aquecidos de 65 °C até 70 °C durante 3 h, após o que a conversão de 4-cloro-Af-fenilanilina em N- (4-clorofenil) -iV-f enil-lfí-imidazol-1-carboxamida era de 98,0 % por área de pico de HPLC. A mistura de reação foi arrefecida até menos de 40 °C e a solução de (lr, 4r)-ciclohexano-1,4-diildimetanol em acetonitrilo preparada anteriormente foi adicionada à mistura. Os conteúdos do reator foram agitados a 130 rpm e foram aquecidos de 65 até 70 °C durante 19 h, após o que a conversão de N- (4-clorofenil) -N-fenil-lfí-imidazol-1-carboxamida em carbamato de ((lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil 4-clorofenil (fenil) ter sido verificada ser 98,0 % por área de pico de HPLC. Os conteúdos do reator foram filtrados e o bolo filtrado foi lavado com acetonitrilo (2,00 kg) . O filtrado foi transferido de volta para o reator e a maior parte do acetonitrilo (18,48 kg) foi, em seguida, removido a 22 °C por meio de destilação a vácuo a 80 mm de Hg. Foi adicionada água (5,34 kg) ao reator e 1,55 kg de mistura de água / acetonitrilo 257 ΕΡ2280696Β1 foram então removidos por destilação sob vácuo a 29 °C e 70 mm de Hg. Foi adicionada água (5,34 kg) ao reator e o produto precipitou durante a adição. A mistura resultante foi agitada de 20 °C até 25 °C durante 13 h. O produto precipitado foi filtrado e foi lavado com acetonitrilo aquoso em duas porções (1,59 kg de acetonitrilo dissolvido em 6,00 kg de água). O produto foi seco sob pressão reduzida a ^ 60 °C (até a perda de peso por secagem ser ^ 2 % em peso) para dar o composto do titulo como um sólido esbranquiçado (2,29 kg, 78 % de rendimento; 97 % de pureza por área de pico de HPLC).
Etapa B: Preparação de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi). O carbamato de ( (lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil 4-clorofenil (fenil) (1,70 kg), brometo de tetrabutilamónio (0,44 kg) e tolueno (7,36 kg) foram carregados num reator de 50 litros, revestido a vidro, equipado com agitação suspensa, camisa de controlo da temperatura, e uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante 1 h a 20 °C. À solução resultante foi adicionado 50 % em peso de hidróxido de sódio aquoso (15,34 kg) , e a temperatura da camisa foi fixada em 10 °C. Em seguida, foi adicionado suficientemente devagar bromoacetato de terc-butilo (1,33 kg), para manter a mistura de reação agitada a 5 - 15 °C com arrefecimento da camisa do reator. A mistura foi agitada a 5 - 15 °C durante 8,1 h. A conversão de carbamato de ( (lr, 4_r) -4-(hidroximetil) ciclohexil) metil 4-clorofenil (fenil) em acetato de te-zrc-butil 2-(((lr, 4r)-4-(( (4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) foi > 90,0 % por área de pico de HPLC. Os conteúdos do reator foram aquecidos a 50 - 60 °C durante 7,2 h. A conversão de acetato de terc-butil (((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) em ácido de 2-(((lr, 4r) -4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) 258 ΕΡ2280696Β1 ciclohexil) metoxi) acético foi > 90,0 % por área de pico de HPLC. Os conteúdos do reator foram depois arrefecidos a 15 °C e foi adicionado ácido clorídrico concentrado (18,87 kg) à mistura a uma velocidade suficientemente lenta para manter a temperatura interna < 50 °C. A mistura foi filtrada para remover o cloreto de sódio sólido do reator. O filtrado foi separado em duas fases e a fase orgânica foi removida. A camada aquosa foi extraída com tolueno (4,55 kg). As fases orgânicas foram combinadas e a mistura foi destilada a 30 °C e 40 mm de Hg para remover a maior parte do tolueno. Em seguida, o IPA (6,75 kg) foi carregado para o reator e a solução resultante foi destilada a 28 °C e 40 mm de Hg para remover o solvente (5,05 kg) . O IPA (6, 68 kg) foi carregado uma segunda vez para o reator e a mistura resultante foi destilada a vácuo a 37 °C e 40 mm de Hg para remover o solvente (4,98 kg) . Em seguida, o IPA (6,77 kg) foi carregado para o reator pela terceira vez e os conteúdos do reator foram aquecidos a 40 °C. Foi adicionado hidróxido de sódio (12,5 %, 0,87 kg) ao reator. A mistura resultante tinha um pH de 7. A mistura foi agitada a 155 rpm durante 2 h a 40 °C. O produto precipitou, e o sólido foi filtrado. O bolo filtrado foi lavado com IPA (3,01 kg). O bolo filtrado foi transferido para um reator usando acetona (6,27 kg) e água (7,95 kg) e a mistura foi aquecida a 59 °C durante 3 h. A mistura resultante foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e o filtrado foi transferido para um reator. Foi adicionada acetona (15,82 kg) e a mistura foi agitada durante 66 h a 20 °C. Os conteúdos do reator foram ainda agitada a 0 °C durante 2 horas, foram filtrados e o bolo filtrado foi lavado com acetona (3,2 kg) . O bolo filtrado foi então transferido de volta para o reator com o auxílio de acetonitrilo (17,79 kg) . Os conteúdos do reator foram agitados a 100 rpm e 20 °C durante 18,5 h. A suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado com duas porções de acetonitrilo (10,26 kg no total) . O sólido foi seco de 65 °C até 70 °C sob pressão reduzida durante 27 h, e em seguida foi peneirado através de um crivo de malha de 1,18 mm. O produto 259 ΕΡ2280696Β1 foi adicionalmente seco sob pressão reduzida a ^ 70 °C a um nível de acetonitrilo < 2000 ppm, para deixar o composto do título como um sólido de esbranquiçado a branco (0,65 kg, 32 % de rendimento; 98,8 % de pureza por área de pico de HPLC.)
Exemplo 1.107: Preparação de hidrato de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi). O acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) foi transformado em pasta em água durante 3 dias a 40 °C, e em seguida, foi filtrado para dar o composto do título como um sólido. O termograma de TGA do composto do título (figura 12) mostra uma perda de peso de cerca de 13 %, indicando que o composto é um hidrato. O padrão de PXRD para o hidrato é mostrado na figura 13.
Exemplo 1.108: Preparação de hidrato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi). O acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) em bruto (0,422 g) foi suspendido em água (10 volumes) e foi aquecido a 85 °C (banho). 0 acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) não se dissolveu. Foi adicionado etanol (8,5 volumes) e formou-se uma solução. A solução foi filtrada a quente, o solvato cristalizou, e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante lhe foi filtrada. Os sólidos foram secos num forno de vácuo a 45 °C durante a noite. O termograma de TGA do composto do titulo (figura 14) mostra uma perda de peso de cerca de 4,3 %, indicando que o composto é um mono-hidrato. 0 padrão de PXRD é mostrado na figura 15. 260 ΕΡ2280696Β1
Exemplo 1.109: Preparação de solvato de acetato de magnésio de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi).
Foi adicionado Mg(0Ac)2 (solução aquosa, 2,13 M) a uma solução de ácido de 2-(((1r, 4r) -4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético em IPA (64,456 mg/ml) à temperatura ambiente para conseguir uma razão de 1:2 de ácido de magnésio de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético. Não ocorreu precipitação, pelo que a solução foi deixada a evaporar até à secura para produzir um sólido cristalino. 0 termograma de TGA do composto do titulo (figura 16) mostra uma perda de peso de cerca de 18, 9 %, indicando que o composto é um solvato. O padrão de PXRD para o solvato é mostrado na figura 17.
Exemplo 1.110: Preparação de solvato de acetato de potássio de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi).
Foi adicionado carbonato de potássio (solução aquosa, 2,19 M) a uma solução de ácido de 2-(((lr, 4r) -4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético em IPA (64,456 mg/ml) àtemperatura ambiente para alcançar uma razão de 1:1 de potássio para ácido de 2-(((1r, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético. Foi formado um precipitado após ~ 15 minutos e o sólido foi isolado por filtração. 0 termograma de TGA do composto do título (figura 18) mostra as perdas de peso de cerca de 2,0 % abaixo de cerca de 93 °C e cerca de mais 3,8% abaixo de cerca de 177 °C, indicando que o composto é um solvato. 0 padrão de PXRD para o solvato é mostrado na figura 19.
Exemplo 1.111: Preparação de solvato de acetato de cálcio de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi). 261 ΕΡ2280696Β1
Foi adicionado Ca(OAc)2 (solução aquosa, 2,13 M) a uma solução de ácido de 2-(((lr, 4r) 4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético em IPA (64,456 mg/ml) à temperatura ambiente para conseguir uma razão de 1:2 de cálcio para ácido de 2 - ( ( (lr, 4r) -4- ( ( (3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético. Formou-se imediatamente um precipitado branco. 0 sólido foi isolado por filtração. 0 termograma de TGA do composto do titulo (figura 20) mostra uma perda de peso de cerca de 8,2 %, indicando que o composto é um solvato. O padrão de PXRD para o solvato é mostrado na figura 21.
Exemplo 1.112: Preparação de ácido de 2-(2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acetoamido) etanosulfónico (Composto 99) . Método 1. O ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (0,30 g, 0,695 mmol) foi dissolvido em SOCI2 (5,0 ml, 68,5 mmol) (foi observado a formação de bolhas). A reação foi aquecida ao refluxo e foi agitada durante 2 h, e depois foi concentrada e foi seca durante a noite sob pressão reduzida. O carbamato de ( (lr, 4r)-4-((2-cloro-2-oxoetoxi) metil) ciclohexil) metil 4-clorofenil (fenil) resultante foi dissolvido em THF (2 ml) com aquecimento suave. A isto foi adicionada uma solução de ácido 2-aminoetanossulfónico (0,113 g, 0,903 mmol) e hidróxido de sódio (0,038 g, 0,938 mmol) em água (0,6 ml). A reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DMSO (3 ml) e foi filtrado. O filtrado foi purificado por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco (70,1 mg, 18,35 %). Massa exata calculada para C25H31CIN2O7S: 538,2, encontrado: LCMS m/z = 539,2 [Μ + H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,78 - 0, 97 (m, 4H) , 1,37 - 1,52 262 ΕΡ2280696Β1 (m, 2H) , 1,52 - 1, 62 (m, J= 7,83 Hz, 2H) , 1, 67 - 1,77 (m, 2H) , 2,54 (t, J= 6,44 Hz, 2H) , 3,21 (d, J= 6,32 Hz, 2H) , 3,37 (q, J= 5,81 Hz, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 3,90 (d, J= 6,06 Hz, 2H) , 7,22 - 7,34 (m, 5H) , 7,35 - 7,48 (m, 4H) , 7,91 (bs, 1H) . Método 2. A uma solução de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) (50 mg, 0,11 mmol) em DMF (5 ml) e H20 (2,5 ml), foi adicionado hidrato de lfí-benzo [d] [1,2,3] triazol-l-ol (16,87 mg, 0,11 mmol) seguido de ácido 2-aminoetanossulfónico (13,79 mg, 0,11 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 120 °C durante 10 h. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a reação foi vertida em água, foi extraída com acetato de etilo, e, em seguida, foi seca com MgSCR. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título como um sólido branco (12 mg) . Massa exata calculada para C25H31CIN2O7S: 538,2, encontrado: LCMS m/z = 539,3 [M + H]+; TH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,73 - 1,85 (m, 4H) , 1,35 - 1,41 (m, 2H) , 1,50 - 1,52 (m, 2H) , 1,65 - 1,69 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 3,15 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 3,72 (s, 2H) , 3,89 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,12 - 7,25 (m, 5H) , 7,27 - 7,49 (m, 4H) , 7,85 (br, 1H) .
Exemplo 1.113: Preparação de ácido de 2-(2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acetamido) acético (Composto 100). O ácido de 2—(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (0,30 g, 0,695 mmol) foi dissolvido em SOCI2 (5,0 ml, 68,5 mmol) (foi observada a formação de bolhas). A reação foi aquecida ao refluxo e foi agitada durante 2 h, e depois foi concentrada e foi seca durante a noite sob pressão reduzida. O carbamato de ((lr, 4r)-4-((2-cloro-2-oxoetoxi) metil) ciclohexil) metil 263 ΕΡ2280696Β1 4-clorofenil (fenil) resultante foi dissolvido em THF (2 ml) com aquecimento suave. À solução resultante foi adicionada uma solução de glicina (0,052 g, 0,688 mmol) e hidróxido de sódio (0,030 g, 0,757 mmol) em água (0,6 ml). A reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DMSO (3 ml) e foi filtrado. O filtrado foi purificado por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco (20,0 mg, 5,88 %). Massa exata calculada para C25H29CIN2O6: 488,2, encontrado: LCMS m/z = 489,2 [Μ + H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0, 80 - 0, 97 (m, 4H) , 1,40 - 1,53 (m, 2H) , 1,55 - 1,63 (m, 2H) , 1, 69 - 1,80 (m, 2H) , 3,25 (d, J= 6,57 Hz, 2H) , 3,7 8 (d, J = 6,06 Hz, 2H) , 3,84 (s, 2H) , 3,90 (d, J = 6, 0 6 Hz, 2H) , 7,22 - 7,33 (m, 5H) , 7, 34 - 7,46 (m, 4H) , 7,80 (bs, J = 5, 81, 5, 81 Hz, 1H) .
Exemplo 1.114: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (4-hidroxifenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 98).
Etapa A: Preparação de dimetilsilano de terc-butil (4-iodofenoxi). O 4-iodofenol (1,0 g, 4,55 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) . Foram adicionados cloreto de terc-butildimetilsililo (0,685 g, 4,55 mmol) e imidazol (0,309 g, 4,55 mmol). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi repartida entre água (30 ml) e diclorometano (30 ml). A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, foram secas e concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia (0 - 10 % de EtOAc / hexanos) para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (1,45 g, 94 %).
Etapa B: Preparação de acetato de terc-butil 2-(((lr, 264 ΕΡ2280696Β1 4r)-4-((4-clorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi). 0 acetato de terc-butil 2-(((1r, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metoxi) (2,4 g, 9,29 mmol) e 4-clorofenilisocianato (1,712 g, 11, 15 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (20 ml) . Em seguida, foi adicionada piridina (1,503 ml, 18,58 mmol). A reação foi aquecida a refluxo e agitada durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0 - 10 % de EtOAc / hexanos) para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (1,45 g, 36,4 %).
Etapa C: Preparação de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (4-hidroxifenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético. O acetato de terc-butil 2-(((lr, 4r)-4-((4 clorofenilcarbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) (100 mg, 0,243 mmol), dimetilsilano de terc-butil (4-iodofenoxi) (81 mg, 0,243 mmol), fosfato de potássio (103 mg, 0,486 mmol), iodeto de cobre (I) (23,12 mg, 0,121 mmol), e trans-1,2-diaminociclohexano (29,2 μΐ, 0,243 mmol) em dioxano (1,6 ml) foram aquecidos a 150 °C durante 5 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de MgSCq, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0 - 10 % de EtOAc / hexanos). O material purificado foi dissolvido em HC1 (4 M em dioxano; 0,5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o composto do título foi isolado por HPLC preparativa (30 - 85 % de MeOH / H20, 30 minutos).
Exemplo 1.115: Ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (Composto 22).
Num frasco de 1 1, com 3 entradas, equipado com um agitador 265 ΕΡ2280696Β1 superior foram adicionados carbamato de ((lr, 4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil) metil 4-clorofenil (fenil) (30 g) , TBAB (7,8 g) e tolueno (150 ml) . À solução resultante foi adicionado bromoacetato de terc-butilo (17,8 ml) . A mistura foi arrefecida até 5 - 10 °C antes da adição lenta de hidróxido de sódio a 50 % (180 ml) . A mistura foi agitada a 3 - 10 °C durante 7 h, foi deixada a repousar a 18 - 24 °C durante a noite, e, em seguida, foi aquecida a 45 - 50 °C durante 4 h. A mistura foi então acidificada com HC1 concentrado (~ 260 ml) a pH 2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi transferido para um funil de separação. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez mais com tolueno (30 ml) . A camada combinada de tolueno foi evaporada até um óleo. Ao óleo foi adicionado 25 % de acetona aquosa (90 ml) e solução de hidróxido de sódio a 12,5 % (14 ml) . O sólido resultante foi filtrado e o bolo filtrado foi recristalizado a partir de água (60 ml) e acetona (300 ml) . O material recristalizado foi suspendido em água (100 ml) e foi adicionado HC1 a 2 N (30 ml) para pH 3. A mistura foi deixada a agitar durante a noite. A suspensão foi filtrada e o bolo filtrado foi novamente suspendido em água (150 ml) . A mistura foi agitada e foi filtrada e o bolo filtrado foi seco a 65 °C num forno de vácuo para dar o composto do título como um sólido branco. (19,33 g, pureza por HPLC: 97,4 % em peso) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,82 - 0, 99 (m, 4H) , 1,38 -1,52 (m, 2H), 1,52 - 1, 80 (m, 4H), 3,26 (d, J = 3, 0 Hz, 2H) , 3,93 (d, J = 3,0 Hz, 2H) , 3,97 (s, 1H) , 7,25 - 7,38 (m, 5H) , 7,39 - 7,50 (m, 4H) , 12,51 (bs, 1H) .
Exemplo 2 : Ensaio homogéneo de fluorescência resolvida no tempo (HTRF®) para medição direta de cAMP
Os compostos foram rastreados para os agonistas do recetor humano de prostaciclina (PGI2) , utilizando o ensaio HTRF® para a medição direta de cAMP (Gabriel et al., ASSAY and Drug Development Technologies, 1: 291-303, 2003) e células CHO-K1 recombinantes transfectadas de forma estável com o recetor 266 ΕΡ2280696Β1 humano de prostaciclina. As células CH0-K1 foram obtidas a partir de ATCC (Manassas, VA; n° . de catálogo CCL-61) . Foi detetado um agonista do recetor de prostaciclina no ensaio HTRF® para a medição direta de cAMP como um composto que aumentou a concentração de cAMP. 0 ensaio HTRF® também foi usado para determinar os valores de EC50 para os agonistas do recetor de prostaciclina.
Principio do ensaio: 0 kit de ensaio HTRF® foi comprado de Cisbio-US, Inc. (Bedford, MA; n°. de catálogo 62AM4PEC) . 0 ensaio HTRF® sustentado pelo kit é um imunoensaio competitivo entre o cAMP endógeno produzido pelas células CH0-K1 e o cAMP marcador marcado com o corante d2. A ligação do marcador é visualizada por um anticorpo monoclonal anticAMP marcado com criptato. 0 sinal especifico (isto é, a transferência de energia de ressonância de fluorescência, FRET) é inversamente proporcional à concentração de cAMP não marcado na amostra ou no padrão.
Curva padrão: A taxa de fluorescência (665 nm / 620 nm) dos padrões (0,17 a 712 nM de cAMP) incluídos no ensaio foi calculada e usada para gerar uma curva padrão de cAMP de acordo com as instruções do fabricante do kit. A taxa de fluorescência das amostras (composto de teste ou tampão do composto) foi calculada e usada para deduzir as respetivas concentrações de cAMP por referência à curva padrão de cAMP.
Configuração do ensaio: 0 ensaio HTRF® foi realizado utilizando um protocolo de duas etapas, essencialmente, de acordo com as instruções do fabricante do kit, em 20 μΐ de volume total por poço num formato de placas de 384 poços (ProxiPlates; PerkinElmer, Fremont, CA; n°. de catálogo 6008280) . Para cada um dos poços experimentais foram transferidas 3000 células CHO-K1 recombinantes em 5 μΐ de tampão de ensaio (solução salina tamponada com fosfato contendo cloreto de cálcio e cloreto de magnésio (Invitrogen, Carlsbad, CA; n° . de catálogo 14040) suplementado com IBMX (100 μΜ) e rolipram (10 μΜ) (inibidores da fosfodiesterase; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; n° . de 267 ΕΡ2280696Β1 catálogo 15879 e n° . de catálogo R6520, respetivamente) e 0,1 % da fração V de albumina de soro bovino (BSA) (Sigma-Aldrich; n°. de catálogo A3059)), seguido pelo composto de teste em 5 μΐ de tampão de ensaio ou 5 μΐ de tampão de ensaio. A placa foi então incubada à temperatura ambiente durante 1 h. A cada poço foi então adicionado 5 μΐ de conjugado de cAMP-d2 em tampão de lise e 5 μΐ de conjugado de criptato em tampão de lise, de acordo com as instruções do fabricante do kit. A placa foi então ainda incubada à temperatura ambiente durante 1 h, após o que a placa de ensaio foi lida.
Leitura do ensaio: A leitura HTRF® foi realizada utilizando um leitor de microplacas PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) ou EnVision™ (PerkinElmer, Fremont CA).
Certos compostos da presente invenção e os seus correspondentes valores de atividade são apresentados na TABELA B.
TABELA B
Ns. do composto EC50 do recetor de PGI2 humana (nM) (HTRF®) 6 61,09 35 56,89 55 5, 14 71 19, 10
Determinados outros compostos da invenção tiveram valores de atividade neste ensaio que variam desde cerca de 2,7 nM até cerca de 2,65 μΜ.
Exemplo 3: Teste de inibição de agregação de plaquetas em humano O sangue recolhido a partir de voluntários humanos saudáveis em solução aquosa de citrato trissódico foi centrifugado a 150 g durante 15 minutos, e a camada superior foi recuperada para se obter o plasma rico em plaquetas (PRP). 0 sangue residual foi centrifugado a 3000 g durante 10 minutos, e o sobrenadante foi recolhido como plasma pobre em plaquetas 268 ΕΡ2280696Β1 (ΡΡΡ) . A concentração de plaquetas no PRP foi determinada utilizando um contador de partículas Beckman Coulter série Z (Beclanan, Fullerton, CA), e ajustada a 250.000 plaquetas / μΐ utilizando o PPP. 480 μΐ de PRP foi pré-incubado a 37 °C e agitado a 1200 rpm com 10 μΐ de solução aquosa do composto de teste durante 1 minuto antes da indução da agregação pela adição de 10 μΐ de solução aquosa de adenosina difosfato (ADP) para ajustar a concentração final de ADP no PRP a 1 x 10”5 Μ. A amplitude máxima da resposta de agregação no espaço de 3 minutos foi determinada e medida em triplicado utilizando o agregómetro Chronolog modelo 490 (Chronolog Corp., Havertown, PA). A percentagem de inibição da agregação foi calculada a partir da diminuição máxima da densidade ótica da amostra de controlo (adição de água em vez da solução de composto de teste) e das amostras que continham o composto de teste. O composto de teste foi adicionado para ajustar a concentração final para a gama de IO”9 a 10”4 M, e os valores de IC50 foram determinados por percentagem de inibição da agregação em cada concentração. Os resultados são mostrados na Tabela C.
TABELA C
Ns. do composto IC50 de PRP humano (nM) 2 73 30 210 50 12, 6 88 70
Certos outros compostos da invenção tinham valores de atividade neste ensaio que variam desde cerca de 10,5 nM até cerca de 1,59 μΜ. É evidente que os compostos da presente invenção inibem marcadamente a agregação de plaquetas no PRP humano.
Exemplo 4: Modelo de hipertensão arterial pulmonar em rato Animais: Ratos Wistar machos (100 - 150 g no início do estudo) (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) foram alojados dois por gaiola e mantidos numa instalação com 269 ΕΡ2280696Β1 controlo de humidade (40 - 60 %) e temperatura (68 - 72 °F), num ciclo de 12 horas luz / escuro (luzes acesas às 06:30) , com livre acesso a alimentos (Harlan Teklad, Orange CA, Rodent Diet 8604) e água. Os ratos foram permitidos a uma semana de habituação ao biotério antes do teste.
Modelo de monocrotalina em rato: O modelo de monocrotalina (MCT) em rato é um modelo padrão e bem aceite de hipertensão arterial pulmonar. A MCT induz danos agudos endoteliais pulmonares associados à inflamação vascular pulmonar. Posteriormente, as células do músculo liso da artéria pulmonar proliferam, obstruindo pequenos vasos pulmonares e levando à hipertensão arterial pulmonar grave, incluindo a hipertrofia ventricular direita. (Veja-se, por exemplo, Schermuly et al., Circ. Res., 2004, 94: 1101-1108.)
Os ratos receberam aleatoriamente uma única injeção subcutânea quer de 60 mg/kg de MCT (Sigma, St. Louis, MO) ou de 0,9 % de solução salina ("sham"), e foram designados para receber a administração oral de 20 % de hidroxipropil beta-ciclodextrina (veiculo) ou composto de teste (30 mg/kg; figuras 7 e 8) . Foram usados 10-1 ratos por grupo de tratamento. 24 h após a administração de MCT, foi administrado por sonda oral o composto de teste ou o veiculo, duas vezes por dia, durante 21 dias consecutivos. Os pesos da câmara do coração foram medidos no dia 22. Os ratos foram anestesiados com pentobarbital por via intraperitoneal (50 mg/kg), a cavidade do tórax foi aberta e o coração foi excisado. O ventrículo direito foi dissecado livre do septo e do ventrículo esquerdo, e foram pesadas ambas as partes. A razão de peso do ventrículo direito (RV) para o peso do ventrículo esquerdo mais o septo (LV + S) (esta razão é indicada como "RV / (LV + S) " nas figuras 7 e 8) foi calculada como um indice da resposta hipertrófica para a hipertensão arterial pulmonar induzida e, como tal, como um índice de eficácia terapêutica de um composto de teste para a hipertensão arterial pulmonar. É evidente a partir da observação das figuras 7 e 8 que 270 ΕΡ2280696Β1 a administração oral dos compostos 23 e 22 inibiu a resposta hipertrófica à hipertensão arterial pulmonar induzida e, como tal, evidenciado a eficácia terapêutica para a hipertensão arterial pulmonar.
Exemplo 5: Difração de raios-X de pó.
Os dados de difração de raios-X de pó (PXRD) foram recolhidos num difratómetro de pó X'Pert PRO MPD (PANalytical, Inc.) com uma fonte de Cu ajustada a 45 kV e 40 mA, um filtro de Ni para remover a radiação Cu K/3, e um detetor X'Celerator. O instrumento foi calibrado pelo fornecedor utilizando um padrão de pó de silicio NIST n° . 640c. A calibração foi considerada correta quando foi testada com o padrão de difração em ângulo baixo NIST n° . 675. As amostras foram preparadas para o rastreio de PXRD colocando vários miligramas de composto tal como está num suporte de amostras, e alisando o mais plano possível pressionando papel de peso para baixo na amostra com um objeto plano. As amostras foram analisadas usando uma fase de giro da amostra. Os rastreios cobriram a gama de 5 a 40 °2Θ. Foi usado um modo de rastreio contínuo com um tamanho de etapa de 0,0170 °2Θ. Os dados de difração foram vistos e analisados com o software X'Pert Data Viewer, versão 1.0a e o software X'Pert HighScore, versão 1.0b. O padrão de PXRD para a forma cristalina de acetato de sódio de 2—(((lr, 4_r) -4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) é mostrado na figura 9. O padrão de PXRD para um hidrato de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r) -4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) é mostrado na figura 13. O padrão de PXRD para um hidrato de acetato de sódio de 2-(((1r, 4r)-4-( ( (3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) é mostrado na figura 15. O padrão de PXRD para um solvato de acetato de magnésio de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) é mostrado na figura 17. O padrão de PXRD 271 ΕΡ2280696Β1 para um solvato de acetato de potássio de 2-(((lr, 4r) -4-( ((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) é mostrado na figura 19. 0 padrão de PXRD para um solvato de acetato de cálcio de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) é mostrado na figura 21.
Exemplo 6: Calorimetria diferencial de varrimento. A calorimetria diferencial de varrimento (DSC) foi realizada em TA Instruments, Inc. DSC Q1000 ou Q2000 a 10 °C/min. O instrumento foi calibrado a esta taxa de varrimento pelo fornecedor para a temperatura e energia usando o ponto de fusão e entalpia de fusão de um padrão de índio. As amostras foram preparadas por tara de uma tampa de recipiente de amostra juntamente com um fundo de recipiente de amostra numa balança Mettler Toldeo MX5. A amostra foi colocada no fundo do recipiente para amostras tarado. A tampa do recipiente de amostra foi montada confortavelmente na parte inferior do recipiente de amostra. A amostra e o recipiente foram novamente pesados para obter o peso da amostra. Os eventos térmicos (por exemplo, temperatura de início, entalpia de fusão) são calculados usando o software Universal Analysis 2000, versão 4.1D, Build 4.1.0.16. O termograma de DSC para a forma cristalina de acetato de sódio de 2-(((1r, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) é mostrado na figura 11 sobreposto com o traço de TGA.
Exemplo 7: Análise gravimétrica térmica. A análise gravimétrica térmica (TGA) foi realizada em TA Instruments, Inc. TGA Q500 ou Q5000. 0 instrumento é calibrado pelo fornecedor a 10 °C/min. para a temperatura utilizando o ponto de curie de um padrão ferromagnético. A balança é calibrada com um peso padrão. A amostra é colocada num recipiente de amostra aberto, previamente tarado na balança 272 ΕΡ2280696Β1 TGA. Os eventos térmicos tais como a perda de peso são calculados utilizando o software Universal Analysis 2000, versão 4.1D, Build 4.1.0.16. O termograma de TGA para a forma cristalina de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r) -4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) é mostrado na figura 11 sobreposto com o traço DSC. O termograma de TGA para um hidrato de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) é mostrado na figura 12. O termograma de TGA para um hidrato de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) é mostrado na figura 14. O termograma de TGA para um solvato de acetato de magnésio de 2- ( ( (lr, Ar) -4- ( ( (3 -fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) é mostrado na figura 16. 0 termograma de TGA para o solvato de acetato de potássio de 2- ( ( (lr, 4r) -4- ( ( (3 -fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil ) metoxi) é mostrado na figura 18. 0 termograma de TGA para o solvato de acetato de cálcio de 2- ( ( (lr, 4r) -4- ( ( (3 -fluorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil ) metoxi) é mostrado na figura 20.
Exemplo 8: Sorção dinâmica de vapor (DVS). A higroscopicidade foi medida utilizando um analisador de sorção de humidade dinâmica, VTI Corporation, SGA-100. A amostra foi colocada tal como está num suporte de amostras tarado na balança VTI. Foi feita uma etapa de secagem foi operada a 40 °C e ~ 1 % de humidade relativa durante 60 a 120 minutos. As condições isotérmicas são de 25 °C, com etapas de 20 % de humidade relativa de 10 % de humidade relativa até 90 % de humidade relativa e de volta a 10 % de humidade relativa. O peso foi verificado a cada 2 minutos. A percentagem de alteração de peso < 0,01 % em 20 minutos ou 2 h, o que ocorrer em primeiro lugar, é necessária antes de continuar para a próxima etapa. O perfil de DVS para a forma cristalina de 273 ΕΡ2280696Β1 acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) é mostrado na figura 10 .
Exemplo 9: Comparação entre espécies do metabolismo de hepatócitos de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi).
Todos os hepatócitos criopreservados foram descongelados e diluidos até uma densidade de células desejada (1 x 106 células/ml) de acordo com as orientações do fornecedor (Xenotech), utilizando o kit de isolamento de hepatócitos. A viabilidade das células foi determinada por exclusão de azul de tripano utilizando um hemocitómetro. Uma mistura de incubação típica continha hepatócitos de humanos, de macacos cinomolgos, de cão beagle ou de rato Sprague-Dawley (200.000 células / 199 μΐ) em poços designadas de uma placa de 48 poços contendo meio de incubação (meio de Waymouth isento de fenol vermelho) . A placa de mistura de incubação foi incubada a 37 °C, 5 % de CO2, durante 5 minutos antes de se iniciar a reação com 1 μΐ de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) (sal de sódio do composto 22) (concentração final de 100 μΜ) . Foi preparada uma placa de incubação para cada ponto de tempo (ou seja, 0, 60, 120, e 240 minutos) com as amostras a serem preparadas em duplicado. As incubações foram realizadas a 37 °C, 5 % de C02 e 100 % de humidade relativa dentro de uma incubadora. Em cada ponto de tempo foi removida uma placa de incubação da incubadora, e a reação foi terminada por adição de 400 μΐ de acetonitrilo contendo um padrão interno. Para o ponto de tempo 0 minutos, as reações foram mantidas em gelo antes da adição do sal de sódio do composto 22. Após 5 minutos em gelo, a mistura de reação foi terminada pela adição de 400 μΐ de acetonitrilo contendo um padrão interno. Os sobrenadantes foram transferidos para tubos de tiras marcadas com tampas, que foram 274 ΕΡ2280696Β1 agitados durante 3 minutos, e depois sonicados durante mais 3 minutos adicionais. As amostras foram centrifugadas durante 10 minutos a 4000 rpm, e os sobrenadantes foram utilizados para a identificação de metabolito.
Foram identificados em hepatócitos dois metabolitos principais do sal de sódio do composto 22 de sódio. O conjugado de taurina (composto 99), foi detetado em humano, macaco, cão e rato. O conjugado de glicina (composto 100), apenas foi detetado em humanos e macaco. A fragmentação MS / MS foi utilizada para identificar os metabolitos. A identidade do conjugado de taurina do composto 22 foi confirmada pelo pico caracterist ico m/z = 202, correspondente ao grupo (4-clorofenil) (fenil) amino e o pico m/z = 290, correspondente ao grupo (4-( (2-oxo-2-(2-sulfonatoetilamino) etoxi) metil) ciclohexil) metilo. Veja-se a figura 22. A identidade do conjugado de glicina do composto 22 foi confirmada pelo pico caracteristico, m/z = 487, consistente com a adição da porção glicina. Para além disso, o padrão de fragmentação também mostrou o pico caracteristico m/z = 202, indicando que a porção do grupo (4-clorofenil) (fenil) amino estava intacta. Veja-se a figura 23.
Exemplo 10: Metabolismo in vivo de acetato de sódio de 2-( ((1 r, 4r)-4-((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) em ratos
Três ratos machos Sprague-Dawley com o dueto biliar canulado foram doseados por via intravenosa (IV) a 2,00 mg/kg. Para além de amostras de plasma, foram recolhidas bilis e urina desde as 0 até 48 horas após a dose. O ácido de 2-(2-(((1r, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acetamido) etanosulfónico (o conjugado de taurina do composto 22) (composto 99) é um metabolito principal de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) 275 ΕΡ2280696Β1 ciclohexil) metoxi) em ratos. 0 conjugado de taurina do composto 22 foi observado na bílis, mas não foi observado na urina.
Exemplo 11: Farmacocinética em ratos após a administração oral de ácido de 2-(2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acetamido) etanosulfónico (Composto 99).
Os ratos machos Sprague-Dawley (N = 3) receberam uma administração oral (PO) de 1,25 mg/kg de ácido de 2-(2-(((1r, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acetamido) etanosulfónico (o conjugado de taurina do composto 22) (composto 99), formulado em 20 % de hidroxipropil ciclodextrina (HPCD), e administrado em doses de 1,00 ml/kg. Para as medições da concentração de fármaco no plasma as amostras de sangue foram obtidas desde 0,100 até 21,0 h após a dose. Os niveis no plasma do conjugado de taurina do composto 22 e de ácido de 2-(((1r, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (composto 22) foram determinados utilizando um método LC / MS / MS seletiva. Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados utilizando a análise farmacocinética não compartimentai. O conjugado de taurina do composto 22 mostrou uma exposição mínima e foi convertido no composto 22 depois de uma dose oral de 1,25 mg/kg em ratos. As meias-vidas da fase terminal (T1/2) do composto 22 e do conjugado de taurina do composto 22 foram 3,51 e 3,24 horas, respetivamente. As Cmáx do composto 22 e do conjugado de taurina do composto 22 foram 0,214 pg/ml às 2,67 horas e 0,00193 pg/ml às 3,33 horas, respetivamente. Os valores de AUCúitimas do composto 22 e do conjugado de taurina do composto 22 foram 0,935 e 0,0119 h-pg/ml, respetivamente. Veja-se a figura 24. O tempo para o Tmáx (3 h) para o conjugado de taurina do composto 22 foi alargado relativamente ao Tmáx (1,5 h) após a dose oral de 10 mg/kg do composto 22. Veja-se a figura 25. 276 ΕΡ2280696Β1 É evidente a partir destes dados que o conjugado de taurina do composto 22 pode atuar como um pró-fármaco para o composto 22 .
Exemplo 12: Estudo de solubilidade do excipiente e compatibilidade de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (composto 22) e acetato de sódio de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) (sal de sódio do composto 22).
Foi medida a solubilidade de ácido de 2-(((lr, 4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) acético (composto 22) e de acetato de sódio de 2-(((lr, 4r) -4-(((4-clorofenil) (fenil) carbamoiloxi) metil) ciclohexil) metoxi) (sal de sódio do composto 22) em vários excipientes. Os resultados do estudo de solubilidade são apresentados na tabela que se segue.
Solventes Solubilidade (mg/ml) Sal de sódio do composto 22 Composto 22 Óleo de milho < 0, 10 0, 93 Óleo de cártamo < 0,10 0,82 Labrasol 12,98 54,1 Cremophor RH 40 7,82 44, 8 Imwitor 742 16,20 37,4 TPGS 1000 2,55 35, 0 Gelucire 44/14 1,61 43, 4 PEG400 4,85 44, 6 Lauroglicol 90 0,26 4 6,6 PEG6000 < 10 > 20 Gelucire 50/13 < 10 > 20
Tal como pode ser visto a partir da tabela anterior, o composto 22 foi observado como sendo geralmente mais solúvel do que o sal de sódio do composto 22 nos excipientes testados. 0 composto 22 foi testado quanto à estabilidade em três 277 ΕΡ2280696Β1 dos excipientes. As soluções do composto 22 em Cremophor RH40,
Imwitor 742 e TPGS 1000 não mostraram nenhuma degradação observável ou perda do ensaio API após quatro semanas num frasco de vidro a 50 °C.
Com base, em parte, nos dados anteriores de solubilidade e de estabilidade, é evidente que o composto 22 é adequado para a formulação em meio liquido. 278 ΕΡ2280696Β1
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
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Lisboa, 1 de Dezembro de 2014 283

Claims (51)

  1. ΕΡ2280696Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto selecionado a partir de compostos de Fórmula (XHIa) e sais, solvatos e hidratos f armaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
    em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, C1-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que o Ci-C6alquilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, C1-C6 haloalquilo e halogéneo; X é 0 ou NR3; R3 é selecionado a partir de H e alquilo Ci-Cõ; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2S03H, 1-carboxietilamino, 1-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3- amino- l-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4- amino-1-carboxi- 4-oxobutilamino, 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4- il)etilamino, l-carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5- amino-l-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-ilo, l-carboxi-2- hidroxietilamino, 1-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino e l-carboxi-2-metilpropilamino. 1 ΕΡ2280696Β1
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-Cõ alquilo, arilo e heteroarilo; em que alquilo C1-C6, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: metoxi, etoxi, metilo, fenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor e cloro.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, metilo, fenilo, pirazinilo, piridinilo e tiazolilo; em que metilo, fenilo, pirazinilo, piridinilo e tiazolilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: metoxi, etoxi, metilo, fenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor e cloro.
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2- fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo; 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-cloro- piridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, fenilo, n-propilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5- metilthiazol-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, metilo, 2 ΕΡ2280696Β1 pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo.
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é selecionado a partir de: Ci-Côalquilo, arilo e heteroarilo; cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ch-Ce haloalquilo e halogéneo; e R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: C1-C6 alquilo e halogéneo.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que: R1 é selecionado a partir de: C1-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: metoxi etoxi, metilo, fenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor e cloro; e R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C6 alquilo e arilo; em que o dito aril é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: metilo e flúor.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 6, em que: R1 é selecionado a partir de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3 ΕΡ2280696Β1 ΕΡ2280696Β1 4- tolilo, 5- cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo; e R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo.
  8. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que X é 0.
  9. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, m que X é NR3.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 9, em que R3 é H.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 9, em que R3 é Ci~C6 alquilo.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 9, em que R e metlo.
  13. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que Q é OH.
  14. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (XlIIk) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 4 ΕΡ2280696Β1 Ο r^X Ϊ'Ό^Π R2 °νΛ Q (XlIIk) em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, alquilo Ci-C6, arilo e heteroarilo; em que alquilo C1-C6, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: alcoxi Ci-C6, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, C1-C6 haloalquilo e halogéneo; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2S03H, 1-carboxietilamino, 1-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3- amino- 1-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4- amino-1-carboxi- 4-oxobutilamino, 3-carboxi-1-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4- il)etilamino, 1-carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5- amino-l-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-il, l-carboxi-2- hidroxietilamino, 1-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino e l-carboxi-2-metilpropilamino.
  15. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (XlIIk) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 5 ΕΡ2280696Β1 ΟRV Λ Ν^σ ί R2 00 '// Οο^Λ Q (Xnik) em que : α é selecionado a partir de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo; R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H e carboximetilamino.
  16. 16. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (XlIIm) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 6 ΕΡ2280696Β1 Ο Λ "U Q (XUIm) em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, alquilo Ci-C6, arilo e heteroarilo; em que alquilo Ci-C6, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: alcoxi Ci-C6, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1-carboxietilamino, 1-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3- amino- 1-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4- amino-1-carboxi- 4-oxobutilamino, 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4- il)etilamino, l-carboxi-2-metilbutilamino, l-carboxi-3-metilbutilamino, 5- amino-1-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, l-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-ilo, l-carboxi-2- hidroxietilamino, 1-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2- (4-hidroxifenil)etilamino e l-carboxi-2-metilpropilamino.
  17. 17. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (XUIm) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 7 ΕΡ2280696Β1 em que:,1
    £ *rtir de: difenilmetilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, ^in-4-iio, 2-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 3- (trifluorometoxi) fef1'1''1’ 2, 5-dimetil-fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenil°' 3-clorofenilo, 3-cloro-5-f luorofenilo/' ^^QTOfen ilo, 3-metoxifenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 3- tolilo, 4- (trifluorometoxi)feni-4-cloro-3-fluorofenilO'· é selecionado 2, 3-difluorofenilo, 2-f luorofenilo, 2-flU o ΟΫ- ilO' ? 4_clorofenilo, 4-etoxifenilo, -2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoX1 ,,,,,,, Λ , c-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 4-tolilo, ΰ 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3 ilo; R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo; e Q é selecionado a partir de: OH, -NHCH2CH2SO3H e carboximetilamino.
  18. 18. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Formula (ik) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 8 ΕΡ2280696Β1 Ο R2 (Ik) em que : R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, Ci-C6 alquilo, arilo e heteroarilo; em que alquilo Ci-C6, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, arilo, haloalcoxi Ci-C6, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo.
  19. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (Ik) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: OH '2 U-.,> ak> em que: R é selecionado 2,3-difluorofenilo, a partir de: difenilmetilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4- tolilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5- cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 9 ΕΡ2280696Β1 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5- metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo; e R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo. selecionado solvatos e
  20. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 1, a partir de compostos de Fórmula (Im) e sais, hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos O U RV X N O I OH R2 (Im) em que: R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir de: H, alquilo Ci-C6, arilo e heteroarilo; em que alquilo C1-C6, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de: alcoxi Ci-C6, Ci-C6 alquilo, arilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo e halogéneo.
  21. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (Im) e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: O R2 (Im) em que: R1 é selecionado a partir de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 10 ΕΡ2280696Β1 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3.4- difluorofenilo, 3.5- dimetil-fenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3- tolilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4- (trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-met oxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-3-ilo; e R2 é selecionado a partir de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo e 4-fluorofenilo.
  22. 22. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-((((lr,4r)-4-((3-benzidrilureido)metil)ciclohexil)met oxi)acético (Composto 1); ácido 2-((((lr,4r)-4-((3,3-difenilureido)metil)ciclohexil)met oxi)acético (Composto 2); ácido 2 - ( ( ( (lr,4r)-4 - ( (3- (3-fluorofenil)-3-fenilureido)metil) ciclohexil)metoxi) acético (Composto 3); ácido 2-((((lr,4r)-4-((l-metil-3,3-difenilureido)metil)cicloh exil)metoxi)acético (Composto 4); ácido 2-((((lr,4r)-4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)m etoxi)acético (Composto 5); ácido 2-((((lr,4r)-4-((3-(3-clorofenil)-3-fenilureido)metil)c iclohexil)metoxi) acético (Composto 6); ácido 2-((((1 s,4s)-4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)a 11 ΕΡ2280696Β1 cético (Composto 7); ácido 2-((((lr,4r)-4- ((3-(4-fluorofenil)-3-fenilureido)metil) ciclohexil)metoxi) acético (Composto 8); ácido 2-((((ls,4s)-4 - ((3,3-difenilureido)metil)ciclohexil)met oxi)acético (Composto 9); ácido 2-( ( ( (lr,4r)-4- ( (3-(2-fluorofenil)-3-fenilureido)metil) ciclohexil)metoxi) acético (Composto 10); ácido 2-((((lr,4r)-4-((3-(4-clorofenil)-3-fenilureido)metil)c iclohexil)metoxi) acético (Composto 11); ácido 2 - ( ( ( (lr,4r)-4-((3-fenil-3-m-tolilureido)metil)ciclohex il)metoxi)acético (Composto 12); ácido 2 - ( ( ( (lr,4r)-4 - ( (3-fenil-3-p-tolilureido)metil)ciclohex il)metoxi)acético (Composto 13); ácido 2-((((lr,4r)-4-(((3-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)met il)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 14); ácido 2-((((1 r,4r)-4-( (3,3-di p-tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Composto 15) ; ácido 2-((((1 r,4r)-4-((3,3-di m-tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Composto 16) ; ácido 2-((((lr,4r)-4-((3-(3-metoxifenil)-3-fenilureido)metil) ciclohexil) metoxi)acético (Composto 17); ácido 2-((((lr,4r)-4-((3-(4-metoxifenil)-3-fenilureido)metil) ciclohexil) metoxi)acético (Composto 18); ácido 2-((((1 r,4r)-4-((3-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-fenilureido)metil ) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 19); ácido 2-((((1 r,4r)-4-( (3-fenil-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)met il) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 20); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((4-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 21); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(( (4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) 12 ΕΡ2280696Β1 ciclohexil)metoxi)acético (Composto 22); ácido 2-((((1 r, 4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 23); ácido 2-((((1 s, 4s)-4-(((4-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 24; ácido 2-((((1 s,4s)-4 - ( ( (4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 25; ácido 2-((((1 s,4s)-4 - ( ( (3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 26); ácido 2-((((1 r,4r)-4-((fenil(m-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)m etoxi)acético (Composto 27); ácido 2-((((1 r, 4r)-4-(((3-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclo hexil) metoxi)acético (Composto 28); ácido 2-((((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)met oxi)acético (Composto 29); ácido 2-((((1 s, 4s)-4 - ( ( (3-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)ciclo hexil) metoxi)acético (Composto 30); ácido 2-((((ls,4s)-4 - ((fenil(m-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclo hexil)metoxi) acético (Composto 31); ácido 2-((((1 s,4s)-4 - ( ((2-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)cicl ohexil) metoxi)acético (Composto 32; ácido 2-((((1 s, 4s)-4-(((3-metoxifenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)cicl ohexil) metoxi)acético (Composto 33; ácido 2-((((1 13 ΕΡ2280696Β1 s,4s)-4-((fenil (p-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)m etoxi)acético (Composto 34); ácido 2-((((1 s,4s)-4 - ( ( (4-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)cicl ohexil) metoxi)acético (Composto 35); ácido 2-((((1 r,4r)-4 - ( ( (4-cloro-3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)me til) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 36); ácido 2-((((1 r,4r)-4 - ( ( (3-cloro-4-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)me til) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 37); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((3-fluoro-4-metilfenil)(fenil)carbamoiloxi)me til) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 38); ácido 2-((((lp4r)-4-(((3,5-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 39; ácido 2-((((lp4r)-4-(((3,4-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 40; ácido 2-((((lp4r)-4 - ( ( (4-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)meti 1) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 41); ácido 2-((((lp4r)-4-((fenil(p-tolil)carbamoiloxi)metil)cicloh exil)metoxi)acético (Composto 42); ácido 2-((((lp4r)-4-((3-(2,3-difluorofenil)-3-fenilureido)met il)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 43); ácido 2 - ( ( ((lp4r)-4-((3-(3,5-difluorofenil)-3-fenilureido)met il)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 44); ácido 2-((( (lp4r)-4-((3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilureido )metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 45); ácido 2-((((lp4r)-4-(((3-cloro-5-fluorofenil)(fenil)carbamoil oxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 46); 14 ΕΡ2280696Β1 ácido 2-((((1 r,4r)-4 - ( (3- (3-cloro-5-fluorofenil)-3-fenilureido)metil )ciclohexil) metoxi)acético (Composto 47); ácido 2-((((1 r,4r)-4-((3-benzidril-3-metilureido)metil)ciclohexil)me toxi)acético (Composto 48); ácido 2-((((lr,4r)-4-((fenil(piridin-3-il)carbamoiloxi)metil) ciclohexil) metoxi)acético (Composto 49); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((5-metiltiofen-2-il)(fenil)carbamoiloxi)metil ) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 50); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((2,3-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 51; ácido 2-((((1 r,4r)-4 - ( (3- (4-cloro-3-fluorofenil)-3-fenilureido)metil )ciclohexil) metoxi)acético (Composto 52; ácido 2-((((1 r,4r)-4 - ( (3-(2 — fluoro-3-metoxifenil)-3-fenilureido)meti 1) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 53); ácido 2-((((1 r,4r)-4-((3-(3,4-difluorofenil)-3-fenilureido)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 54); ácido 2-((((1 r,4r)-4- ( ( (3-fluorofenil) (4-metoxifenil)carbamoiloxi) metil)ciclohexil)metoxi)acético (Composto 55); ácido 2-((((1 r,4r)-4- ( ( (4-clorofenil) (3-fluorofenil)carbamoiloxi) metil)ciclohexil)metoxi)acético (Composto 56); ácido 2-((((1 r, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (4-fluorofenil)carbamoiloxi) metil)ciclohexil)metoxi)acético (Composto 57); ácido 2-((((1 r,4r)-4- ( ( (3-clorofenil) (3-fluorofenil)carbamoiloxi) metil)ciclohexil)metoxi)acético (Composto 58); 15 ΕΡ2280696Β1 ácido 2-((((1 r,4r-4-( ((3-fluorofenil) (m-tolil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 59); ácido 2-((((1 r,4r)-4- ( ( (4-cloro-3-fluorofenil) (3-fluorofenil)carbamo iloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 60); ácido 2-((((1 r, 4r)-4-(((3-cloro-4-fluorofenil) (3-fluorofenil)carbamo iloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 61); ácido 2-((((1 r, 4r) -4-(((3-fluoro-4-metilfenil) (3-fluorofenil)carbamo iloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 62); ácido 2-((((lr,4r)-4-((fenil(piridin-2-il)carbamoiloxi)metil) ciclohexil) metoxi)acético (Composto 63); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((3,5-difluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoilox i)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 64); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((3,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoilox i)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 65); ácido 2-((((1 r,4r)-4 - ( (bis(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 66); ácido 2-((((1 r,4r)-4 - ( ( (3-fluorofenil) (3-metoxifenil)carbamoiloxi)me til) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 67); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((3,5-dimetilfenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi )metil)ciclohexil)metoxi)acético (Composto 68); ácido 2-((((1 r, 4r)-4-(((3-fluorofenil) (p-tolil)carbamoiloxi)metil)ci clohexil) metoxi)acético (Composto 69); ácido 2-((((1 r, 4r) -4-(((3-fluorofenil) (6-fluoropiridin-3-il)carbamoi loxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 70); ácido 2-((((1 r,4r)-4-( ( (3-fluorofenil) (5-metiltiofen-2-il)carbamoilo 16 ΕΡ2280696Β1 xi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 71); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((4-etoxifenil) (3-fluorofenil)carbamoiloxi)met il) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 72); ácido 2-((((1 r,4r)-4- ( ( (3-fluorofenil) (3- (trifluorometoxi)fenil)carb amoiloxi) metil)ciclohexil)metoxi)acético (Composto 73); ácido 2-((( (lr,4r)-4- ( ( (3-fluorofenil) (piridin-3-il)carbamoil oxi)metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 74; ácido 2-((((lr,4r)-4- ( ( (3-fluorofenil) (pirazin-2-il)carbamoil oxi)metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 75; ácido 2-((( (lr,4r)-4- ( ( (4-clorofenil) (4-fluorofenil)carbamoil oxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 76); ácido 2-((((lr,4r)-4- ( ( (4-fluorofenil) (5-metiltiofen-2-il)car bamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 77) ; ácido 2-((( (lr,4r)-4- ( ( (3-clorofenil) (4-fluorofenil)carbamoil oxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 78); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((4-fluorofenil)(piridin-3-il)carbamoiloxi)met il) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 79); ácido 2-((((1 r,4r)-4- ( ( (4-etoxifenil) (4-fluorofenil)carbamoiloxi) metil)ciclohexil)metoxi)acético (Composto 80); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((4-fluorofenil) (4- (trifluorometoxi)fenil)carb amoiloxi) metil)ciclohexil)metoxi)acético (Composto 81); 17 ΕΡ2280696Β1 ácido 2-((((lr,4r)-4-(((4-fluorofenil)(m-tolil)carbamoiloxi)m etil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 82); ácido 2-((((1 r,4r)-4-((bis(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 83); ácido 2-((((1 r,4r)-4-((( 6-fluoropiridin-3-il) (fenil)carbamoiloxi)met il) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 84); ácido 2-((((lr,4r)-4- ( (fenil(pirazin-2-il)carbamoiloxi)metil) ciclohexil) metoxi)acético (Composto 85); ácido 2-((((1 r,4r)-4-((benzhidril(metil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 86); ácido 2 - ( ( ( (lr,4r)-4-( (3-benzhidril-l,3-dimetilureido)metil)c iclohexil)metoxi) acético (Composto 87); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((4-etoxifenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 88); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((2-fluoropiridin-4-il)(fenil)carbamoiloxi)met il)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 89); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((5-metoxipiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)met il) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 90); ácido 2-((((1 r, 4r)-4-(((5-fluoropiridin-2-il) (fenil)carbamoiloxi)met il)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 91); ácido 2-((((1 r,4r)-4-((fenil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoi loxi) metil)ciclohexil)metoxi)acético (Composto 92); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((5-metilpiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 93); ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((5-cloropiridin-2-il)(fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 94; ácido 2-((((1 18 ΕΡ2280696Β1 r,4r)-4-(((5-fluoropiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)met il)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 95; ácido 2-((((1 r,4r)-4-((benzhidril(propil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 96); e ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((5-metilthiazol-2-il)(fenil)carbamoiloxi)meti 1)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 97).
  23. 23. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes composto e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-((((1 r,4r)-4-((3-(3-metoxifenil)-3-fenilureido)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 17).
  24. 24. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes composto e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-((((1 r,4r)-4-( ( (4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 22).
  25. 25. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes composto e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-((((1 r,4r)-4 - ( ((3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 23).
  26. 26. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes composto e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-((((1 r,4r)-4-((fenil(m-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)m etoxi)acético (Composto 27). 19 ΕΡ2280696Β1
  27. 27. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes composto e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-((((1 r,Ar)-4- ( ( (4-cloro-3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)me til) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 36).
  28. 28. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes composto e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((3,5-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 39).
  29. 29. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes composto e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-((((1 r,4r)-4-(((4-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 41).
  30. 30. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes composto e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-((((r,4r)-4-(((5-cloropiridin-2-il)(fenil)carbamoilox i)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 94).
  31. 31. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes composto e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-((((1 r,4r)-4-( ( (5-fluoropiridin-3-il) (fenil)carbamoiloxi)met il) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 95). 20 ΕΡ2280696Β1
  32. 32. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes composto e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2- ( (2- ( ( (1 r,4r)-4 - ( ( (4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetamido)etanossulfónico (Composto 99).
  33. 33. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes composto e sais, solvatos e hidratos dos mesmos: ácido 2- ( (2- ( ( (1 r,4r)-4 - ( ( (4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetamido)acético (Composto 100).
  34. 34 . Um sal de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes sais e solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 2-(((1 r,4r)-4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil) metoxi)acetato de sódio; 2-(((1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de sódio; 2-(((1 r,4r)-4-( ( (4-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de sódio; 2-(((1 r,4r)-4-( ( (4-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de sódio; 2-(((1 r,4r)-4-( ( (3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de magnésio; 2-(((1 r,4r)-4-( ( (3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de potássio; e 2-(((1 r,4r)-4-( ( (3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de cálcio.
  35. 35. Um sal de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir do seguinte sal e solvatos e hidratos farmaceuticamente 21 ΕΡ2280696Β1 aceitáveis dos mesmos: 2-(((1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de sódio.
  36. 36. Um solvato ou hidrato de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes solvatos e hidratos: Hidrato de 2-(((1 r,4r)-4 - ( ( (4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de sódio; hidrato 2-(((1 r,4r)-4 - ( ( (3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetate de sódio; solvato de 2-(((1 r,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato isopropanol de magnésio; Solvato de 2-(((1 r,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato isopropanol de potássio; e Solvato de 2-(((1 r,4r)-4 - ( ((3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato isopropanol de cálcio.
  37. 37. Uma forma cristalina de um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de: 2-(((1 r,4r)-4-(((4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de sódio.
  38. 38. Uma forma cristalina de um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de: ácido 2-((((1 r,4r)-4-( ( (4-clorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)ciclo hexil) metoxi)acético (Composto 22).
  39. 39. Uma composição farmacêutica que compreende: um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, um sal 22 ΕΡ2280696Β1 de acordo com a reivindicação 34 ou 35, um hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 36, ou uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 37 ou 38; e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  40. 40. Um processo para a preparação de uma composição que compreende misturar: um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, um sal de acordo com a reivindicação 34 ou 35, um hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 36, ou uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 37 ou 38; e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  41. 41. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, um sal de acordo com a reivindicação 34 ou 35, um hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 36, uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 37 ou 38; para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
  42. 42. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, um sal de acordo com a reivindicação 34 ou 35, um hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 36, uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 37 ou 38; para utilização num método de modulação da atividade de um recetor de PGI2.
  43. 43. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, um sal de acordo com a reivindicação 34 ou 35, um hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 36, uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 37 ou 38; para utilização num método de agonização de um recetor de PGI2.
  44. 44. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, um sal de acordo com a reivindicação 34 ou 35, um hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 36, uma forma 23 ΕΡ2280696Β1 cristalina de acordo com a reivindicação 37 ou 38; para utilização num método de tratamento de PAH.
  45. 45. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, um sal de acordo com a reivindicação 34 ou 35, um hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 36, uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 37 ou 38; para utilização no tratamento de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada a uma doença vascular do colaqénio selecionada a partir de: escleroderma síndrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatóide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite; PAH associada a uma doença cardíaca conqénita selecionada a partir de: defeito do septo atrial (ASD) , defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial num indivíduo; PAH associada à hipertensão portal; PAH associada à infeção por VIH; PAH associada à ingestão de um fármaco ou toxina; PAH associada à telagiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada à esplenectomia; PAH associada a envolvimento venoso ou capilar significativo; PAH associada à doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD); ou PAH associada com a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH) .
  46. 46. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, um sal de acordo com a reivindicação 34 ou 35, um hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 36, uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 37 ou 38; para utilização no tratamento de um distúrbio selecionado a partir de: agregação plaquetária, doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, 24 ΕΡ2280696Β1 fibrilhação atrial, formação de coágulos sanguíneos ateroesclerose, aterotrombose, asma, um sintoma de asma, um distúrbio relacionado com a diabetes, neuropatia diabética periférica, nefropatia diabética, retinopatia diabética, glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal, hipertensão, inflamação, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, ateroesclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepse e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
  47. 47. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, um sal de acordo com a reivindicação 34 ou 35, um hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 36, ou uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 37 ou 38, no fabrico de um medicamento para a modulação da atividade de um recetor de PGI2.
  48. 48. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, um sal de acordo com a reivindicação 34 ou 35, um hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 36, ou uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 37 ou 38, no fabrico de um medicamento para agonização de um recetor de PGI2 .
  49. 49. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, um sal de acordo com a reivindicação 34 ou 35, um hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 36, ou uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 37 ou 38, no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH.
  50. 50. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, um sal de acordo com a reivindicação 34 ou 35, um hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 36, 25 ΕΡ2280696Β1 ou uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 37 ou 38, no fabrico de um medicamento para o tratamento de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatóide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite; PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionada a partir de: defeito do septo atrial (ASD) , defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial num indivíduo; PAH associada à hipertensão portal; PAH associada à infeção por VIH; PAH associada à ingestão de um fármaco ou toxina; PAH associada à telagiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada à esplenectomia; PAH associada a envolvimento venoso ou capilar significativo; PAH associada à doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD); ou ou PAH associada com a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH) num indivíduo.
  51. 51. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, um sal de acordo com a reivindicação 34 ou 35, um hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 36, ou uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 37 ou 38, no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio selecionado a partir de: agregação plaquetária doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, fibrilhação atrial, formação de coágulos sanguíneos ateroesclerose, aterotrombose, asma, um sintoma de asma, um distúrbio relacionado com a diabetes, neuropatia diabética periférica, nefropatia diabética, retinopatia diabética, glaucoma ou outra doença do olho com 26 ΕΡ2280696Β1 pressão intraocular anormal, hipertensão, inflamação, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatóide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES) , colite ulcerativa, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, ateroesclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepse e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). Lisboa, 1 de Dezembro de 2014 27
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