[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR100283945B1 - 심장 혈관계에 활성인 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

심장 혈관계에 활성인 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100283945B1
KR100283945B1 KR1019930703509A KR930703509A KR100283945B1 KR 100283945 B1 KR100283945 B1 KR 100283945B1 KR 1019930703509 A KR1019930703509 A KR 1019930703509A KR 930703509 A KR930703509 A KR 930703509A KR 100283945 B1 KR100283945 B1 KR 100283945B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
compound
compounds
hydrogen atom
tetrahydro
Prior art date
Application number
KR1019930703509A
Other languages
English (en)
Inventor
산탄젤로 프란체스코
베르톨리니 지오르지오
카사그란데 케사레
마르치니 프란체스코
몬타나리 스테파니아
세메라로 클라우디오
Original Assignee
알베르토 잠본
잠본 그룹 에스. 피. 에이.
안드레아 잠본
스테파노 파노시안
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알베르토 잠본, 잠본 그룹 에스. 피. 에이., 안드레아 잠본, 스테파노 파노시안 filed Critical 알베르토 잠본
Application granted granted Critical
Publication of KR100283945B1 publication Critical patent/KR100283945B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌의 유도체에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 서로 다르며, 수소원자 또는 OY′ 그릅이고 ; Y 및 Y′는 수소원자, 아실기 또는 페닐이고 ; m은 1 또는 2 이고 ; n은 3 내지 7 의 정수이고 ; R3는 수소 또는 알킬이고 ; R4및 R5는 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이다.
본 발명은 또한 치료분야에서의 상기 화합물의 사용방법에 관한 것이다.
상기 화합물은 동맥 고혈압, 심장 대상 부전증 및 직장 부전증의 치료에, 말초 동맥병의 치료에, 그리고 심장혈관 기능 부전증의 치료에 특히 유용하다.

Description

심장 혈관계에 활성인 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물
본 발명은 심장 혈관계에 활성인 화합물에 관한 것이며, 특히, 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌의 유도체 및 치료 분야에서의 이들의 사용방법에 관한 것이다.
다양한 히드록실화된 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 유도체는 도파민 작용성 수용체의 작용물질인 것으로 공지되어 있으며, 가장 우수한 도파민 작용 활성을 보장하고, 동시에 도파민의 바람직하지 않은 효과를 방지할 수 있는 구조적 특성을 결정하기 위해 구조-활성 관계에 대한 수가지 연구가 수행되었다.
이러한 연구의 흥미있는 개관은 에이치. 이. 카터리놀폴로스(H. E. Katerinopoulos) 및 디. 아이. 슈스터(D. I. Schuster)가 발표한 논문[Drugs of the Future, vol. 12(3), pages 223-253, (1987)]에 수록되어 있다.
그러나, 다양한 연구에도 불구하고, 도파민 작용성 수용체의 토폴로지(topology)는 아직 해명되지 않았고, 지난 10년간 일련의 수용체 모델이 제안되어 왔다.
도파민 및/또는 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌에 정밀히 관련된 화합물 분야에서, 몇몇 연구자들은 아미노 작용기상의 C3-C4-알킬기의 존재가 도파민 작용 활성에 대한 요건 중 하나임을 발견하였지만, 아미노기 상의 제 2 치환기의 구조적 요건은 아직 발견하지 못했다.
그럼에도 불구하고, 관련 문헌에는, 실시상 아미노기 상의 2개의 치환기의 구조적 특징이 매우 가변성이고, 분자의 작은 변화가 적절한 방식으로 약리학적 활성에 정량적 및 정성적 둘 모두로 영향을 줄 수 있음을 보여주는 몇가지 실례가 있다.
가장 중요한 실례 중에서, 하기의 실례가 인용된다.
특히, 피손즈(Fisons)의 유럽 특허 출원 제 0 072 061호에는, 도파민 및 하기 일반식의 단일치환 또는 이중치환된 아미노 부분을 갖는 아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 유도체가 기술되어 있다 :
상기식에서, X는 히드록시에 의해 임의적으로 치환된 -(CH2)n-사슬이며, 여기에서 n은 1 내지 7의 정수이고 ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬 또는 페닐이고 ; D2는 수소, 알킬, 페닐 ; 할로겐, 알킬, 아미노, 알콕시 또는 니트로에 의해 번갈아 치환된 페닐에 의해 치환된 알킬이거나 ; 도파민의 페닐에틸 부분, 또는 히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프틸 부분일 수 있다.
본 발명자들이 알고 있는 바로는, 유럽 특허 출원 제 0 072 061호에 기재된 화합물 중에서, 국제 비독점적 명명이 도펙사민(dopexamine)[The Merck Index - XI Ed., No. 3418, page 538]인 하기 일반식의 화합물이 개발되어 온 유일한 화합물이며, 이것은 급성 심장 기능부전의 치료에서 치료제로 사용된다 :
도펙사민이 유럽 특허 출원 제 0 072 061호에 기술되고 예시된 수개의 화합물 중에서 선택되었음에도 불구하고, 도파민보다 활성이 낮은 도파민 작용성 수용체의 작용물질이며, 도파민과 마찬가지로, 경구 경로에 의해 투여될 때에 흡수되지 않음이 중요하다 [참조 : A. Fitton and P. Benfield, Drugs, 39(2), 308-330, (1990)].
피손즈의 유럽 특허 출원 제 0 142 283호에는, 도펙사민의 유사체이며, 도파민 부분의 아미노기가 여전히 2차인 화합물이 기술되어 있다.
관련 문헌에는, 경구 투여되는 경우에도 도파민의 바람직한 성질을 유지시키거나, 도파민 작용성 수용체 모두에 대한 선택도를 증가시키는 데에 도움을 주는 카테콜아민 구조를 갖는 화합물의 수가지 실례가 공지되어 있다. 그러나, 본 발명자들이 알고 있는 바로는, 이들 화합물 중 어느 것도 요구되는 특성을 모두 나타내지는 않는다.
고혈압 및 울혈성 심부전증의 특정 치료에 대해, 도파민보다 더 효과적인 도파민 작용성 작용물질이지만, 특이적 수용체 서브타입(D1또는 D2)에 대해 선택성이 아니고, 다른 수용체계, 특히 α, β 및 5-HT2수용체와 상호 작용하지 않으며, 동시에 경구 경로에 의한 흡수의 결여 및 짧은 작용과 같은 도파민의 역효과 또는 치료적으로 바람직하지 않은 일면을 갖지 않는 약제가 의료계에 여전히 요구되고 있다[참조 : Goodman and Gilman's - VII Ed., pages 161-163].
이와 관련하여, 하기 일반식의 화합물을 기술하고 있는 유럽 특허 출원 제 0 321 908호(SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A. now Zambon Group S.p.A.)를 주목할 가치가 있다:
상기식에서, R 및 R1은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 또는 임의적으로 치환된 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 카르복실산, 임의적으로 치환된 카르밤산, 탄산 또는 인산으로부터 유도된 아실기이고 ; n 및 p는 0 내지 1의 정수이고 ; m은 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이어서, n+p는 1이 되고, m+n은 2, 3또는 4가 되며 ; R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기이다.
이들 화합물은 D1및 D2도파민 작용성 수용체의 작용물질이고, 동시에 α1-길항 효과를 나타내며, 다른 수용체계와 상호작용하지 않지만, 경구투여에 의해 활성화되도록, 이들 화합물은 적합한 프로드러그로 전환되어야 한다.
본 발명자들은 현재, 실제로 다른 수용체계와 상호작용하지 않고, 특히 경구적으로 흡수되고 작용 지속기간이 긴, 도파민보다 더 효과적인 도파민 작용성 수용체의 작용물질을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 제공하는 데에 있다 :
상기 식에서, R1및 R2는 상이하며, 수소 원자 또는 OY′기이며, Y 및 Y′는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 또는 임의적으로 치환된 지방족, 방향족 또는 헤테로 방향족 카르복실산, 임의적으로 치환된 카르밤산, 탄산 또는 일반식의 인산으로부터 유도된 아실기이며, 여기에서 R6는 수소 원자, 또는 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 또는 페닐이고 ; m은 1 또는 2의 정수이고 ; n은 3 내지 7의 정수이고 ; R3는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬이고; R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C3-알킬 또는 알콕시기이다.
일반식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가지며, 입체 이성질체의 형태로 존재한다.
본 발명의 목적은 입체 이성질체 혼합물 및 단일 입체 이성질체의 형태로 존재하는 일반식(I)의 화합물을 제공하는 것이다. 일반식(I)의 화합물은 도파민 작용성 수용체의 작용물질이고, 또한 경구 경로에 의해 활성이며 작용 지속기간이 길고, 심장혈관 분야에서의 치료에, 특히 동맥 고혈압, 울혈성심부전증 및 직장 부전증의 치료를 위해, 말초 동맥병의 치료를 위해, 그리고 뇌혈관 부전증의 치료에 유용하다.
R3, R4, R5및 R6의 의미에서 알킬 또는 알콕시기의 특정예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 i-프로폭시가 있다.
할로겐 원자로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다.
지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실기는 페닐, 할로겐 또는 알콕시기에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6개의 선형 또는 측쇄 지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미하며 ; 특정예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레산 및 피발산으로부터 유도된 아실기가 있으며 ; 방향족 또는 헤테로 방향족 카르복실산으로부터의 아실기는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 니트로기에 의해 임의로 치환된 벤조산, 피리딘카르복실산 (2-, 3-, 또는 4-피리딘카르복실산), 피롤카르복실산, 이속사졸카르복실산 및 퀴놀린카르복실산으로부터 유도된다.
특정예로는, 벤조일, 2-피리딘카르보닐, 3-피리딘카르보닐, 4-피리딘카르보닐, 2-클로로벤조일, 4-클로로벤조일, 2-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-메틸벤조일, 2,4-디메틸벤조일, 4-니트로벤조일, 4-이소부티릴벤조일, 4-메톡시벤조일, 2-메톡시벤조일 또는 3-메톡시벤조일이 있다.
카르밤산 및 탄산에 대한 바람직한 치환기는 알킬 및 페닐이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은 R1이 OY′이고, Y, Y′ 및 R2가 수소 원자이고, n이 5, 6 및 7로부터 선택된 정수인 화합물이다.
일반식(I)의 더욱 바람직한 화합물은 R1이 OY′이고, Y, Y′ 및 R2가 수소 원자이고, n이 6이고, m이 1이고, R4및 R5가 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 염소인 화합물이다.
카테콜 유도체의 분야에서의 일반적 지식에 따르면, Y 및 Y′ 중 하나 이상이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물은 일반식(I)의 상응하는 카테콜 화합물의 프로드러그(Y=Y′=H)이다.
일반식(I)의 화합물 중에서, 바람직한 프로드러그는 동일하거나 상이한 Y 및 Y′ 중 하나 또는 둘 모두가 아세트산, 프로피온산, 부티르산 또는 이소부티르산, 임의로 치환된 벤조산 또는 피리딘카르복실산, 또는 카르밤산 또는 탄산으로부터 유도된 아실기인 화합물이다.
일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용될 수 있는 염은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 아스파르트산, 메탄술폰산 및 3,7-디-3차-부틸나프탈렌-1,5-디술폰산(디부딘산)과 같은 유기산 또는 무기산 부가염이다.
일반식(I)의 화합물의 제조는 하기 기술된 합성 방법에 따라 수행될 수 있다.
이러한 방법은 하기 일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(III)의 산 또는 임의적으로 “현장에서” 제조된 산 할로겐화물 또는 혼합된 무수물과 같은 산의 반응성 유도체를 비활성 용매 중에서, 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염 또는 3차 아민과 같은 염기의 존재하에 반응시켜서, 하기 일반식(IV)의 중간생성물을 수득한 후, 이 중간 생성물을 히드록시기의 임의적 탈보호 전 또는 후에 환원시켜서 일반식(I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다 :
상기식에서, R7은 수소 원자, 또는 예를 들어 메틸, 벤질, 벤조일 및 4-메톡시벤조일로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이고 ; R8및 R9는 서로 상이하며, 수소 원자 또는 -OR7기이고; m, n, R3, R4및 R5는 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같다.
일반식(IV)의 화합물의 환원은 친전자성 환원제, 특히 황화 디메틸, 테트라히드로푸란, 트리에틸아민과 같은 지방족 아민 또는 N,N-디에틸아닐린 또는 피리딘과 같은 방향족 아민과 임의적으로 착화된 디보란을 사용하여 수행될 수 있다.
대안적으로, 환원은 금속 수소화물, 예를 들어 알루미늄 리튬 수소화물과 같은 친핵성 환원제를 사용하여 수행될 수 있다.
환원 반응은, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 적합한 용매 중에서 수행된다. 필요하다면, 히드록시기의 탈보호가 가수분해 또는 가수소분해와 같은 통상적인 기술에 따라 수행된다.
일반식(II)의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다 [참조 ; 영국 특허 제 1,509,454호 - 더 웰컴 파운데이션 리미티드(The Wellcome foundation Ltd.)].
일반식(III)의 화합물 또한 공지되어 있거나, 하기 일반식(V)의 아미노산과 하기 일반식(VI)의 산 할로겐화물의 축합과 같은 통상적인 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다.
상기 식에서, R3, R4, R5및 n은 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같고, X는 염소 또는 브롬 원자이다.
대안적으로, 일반식(I)의 화합물의 제조를 위한 합성 방법은 단계들의 순서를 상이하게 하여 수행될 수 있다.
따라서, 일반식(II)의 화합물은 먼저 일반식(V)의 아미노산 또는 이것의 반응성 유도체와 반응하여, 하기 일반식(VII)의 중간 생성물이 수득된 후, 이 중간 생성물이 일반식(VI)의 산 할로겐화물에 의해 아실화되어, 일반식(IV)의 중간 생성물이 수득될 수 있다. 상기 기술한 바와 같은 후속 환원에 의해, 본 발명의 일반식(I)의 화합물이 수득된다 :
상기 식에서, m, n, R3, R7, R8및 R9는 일반식(I) 및 (II)에 대해 정의한 바와 같다.
광학적 활성 형태의 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 광학적 활성출발 화합물을 사용함으로써, 광학적 분리 또는 입체 특이적 또는 입체 선택적 합성에 의해 수득될 수 있다. 일반식(I)의 프로드러그의 제조는 통상적인 방법에 따라 카테콜 히드록시기 중 하나 또는 둘 모두의 에스테르화에 의해 수행될 수 있다.
에스테르화 반응을 수행하기 전에, 예를 들어 벤질옥시카르보닐 유도체로서 2차 아미노기(R3=H인 경우 N-R3)를 보호하는 것이 유용할 수 있다.
상기 보호기는 예를 들어 가수소분해에 의해 에스테르화 후에 쉽게 제거될 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 염의 제조는 통상적인 방법에 따라 수행된다.
일반식(I)의 화합물은 생체외 결합 시험(실시예 11)에 기재된 바와 같이 도파민보다 2 내지 10배 이상 더 효과적인 D1및 D2도파민 작용성 수용체의 작용물질이다.
그외에, 상기 일반식(I)의 화합물은 또한, 도파민 뿐만 아니라 상기 인용된 유럽 특허 출원 제 0 321 968호에 기술된 화합물보다 더 효과적이다.
다른 수용체계와의 상호작용을 평가하기 위해 수행된 시험은 일반식(I)의 화합물의 상호작용이 상당히 크지 않고, 따라서 이들 화합물에 높은 특이성이 부여됨을 입증하였다.
일반식(I)의 화합물은 중추신경계에 대해 비활성인 것으로 입증되었으며, 이러한 효과의 결여는 카테콜아민 구조를 갖는 다른 화합물에 의해 공유되지 않는 더욱 바람직한 성질이다.
중추신경계에 대한 활성의 부재와 함께 수용체 선택성 및 특이성의 이러한 특징으로 인해, 일반식(I)의 화합물은 심장 혈관 질환의 치료를 위해, 그리고 주로 항고혈압 치료, 울혈성 심부전증 및 직장 부전증의 치료, 말초동맥병 및 뇌혈관성 부전증의 치료에 특히 적합하게 되는 방식은 명백하다.
상기 명시된 더 높은 약리학적 활성 이외에, 특히 본 발명의 주제인 일반식(I)의 화합물을 구별하는 특징은 경구적으로 흡수되는 능력 및 긴 작용 지속 기간이다 (실시예 12).
결과적으로, 치료에서의 실시적 사용을 위해, 일반식(I)의 화합물은 도파민 및 도펙사민과 다르게, 주입 뿐만 아니라 장내 경로에 의해 투여될 수 있다.
치료 용량은 1일당 10mg 내지 1g이 일반적이며, 각각의 투여에 대해 경구 경로에 의해 5 내지 300mg일 것이다.
본 발명의 추가 목적은 적합한 담체와의 혼합물로 치료적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 약제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 약제 조성물은 장내 또는 비경구 투여에 적합한 액체일 수 있거나, 바람직하게는, 경구 투여에 적합한 정제, 캡슬 또는 과립 같은 고체일 수 있다.
약제 조성물의 제조는 통상적인 기술에 따라 수행될 수 있다.
종종, 본 발명의 주제인 약제 조성물의 제조에서 특이적 치료 또는 약제 요건을 층족시키기 위해, 일반식(I)의 프로드러그를 사용하는 것이 더욱 유리할 수 있다.
예를 들어, 프로드러그의 사용은 제형화 성질 또는 다른 활성 성분과의 혼화성을 개선시키는 데에 유용할 수 있다.
카테콜 형태의 일반식(I)의 화합물(Y=Y′=H) 또는 상응하는 프로드러그의 선택은 당업자의 기술적 지식 내에 있다.
본 발명을 더 잘 예시하기 위해, 하기의 실시예가 제공된다.
[염산 (S)-N-프로필-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸아민의 제조]
[방법 A]
목탄상의 10% 팔라듐(50% 수분)(0.5g)을 에탄올 95°(300㎖) 중의 (S)-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(50.0g ; 241mmol) 및 프로피온알데히드(14.8g ; 255mmol)의 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 35℃에서 7시간 동안 수소 압력(2.7 atm)하에 교반시켰다.
촉매를 여과해 내고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 무수 에탄올(300㎖) 중에 용해시키고, 에틸 에테르 중의 염산의 용액(15% w/v)을 첨가하여 명백하게 산성 pH를 만들었다.
침전물을 여과시키고 40℃에서 진공하에 건조시켰다.
표제 화합물, 즉 염산 (S)-N-프로필-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(57.6g)을 백색 고체로서 수득하였다.
유사한 방식으로 작업하되, 프로피온알데히드 대신에 부티르알데히드를 사용하고, 염산 대신에 브롬화수소산을 사용함으로써 하기의 화합물을 제조하였다 :
[브롬화수소산 (S)-N-부틸-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민]
[방법 B]
염화 프로피오닐(14.3㎖ : 165mmol)을 실온에서 질소 기류하에 디메틸포름아미드(310㎖) 중의 (S)-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(31g ; 150mmol) 및 트리에틸아민(23㎖ ; 165mmol)의 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 물(1.5ℓ)에 붓고, 고체를 여과시키고, 물로 세척하였다.
50℃에서 진공하에 건조시킨 후, (S)-N-프로피오닐-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(32.8g)을 수득하였다.
보란-황화 디메틸 착물(82㎖ ; 854.4mmol)을 실온에서 질소 기류하에 무수 테트라히드로푸란(900㎖) 중의 상기와 같이 제조한 (S)-N-프로피오닐-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로.2-나프틸아민(22.5g ; 85.4mmol)의 용액에 한방울씩 첨가하였다.
반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에 가열시켰다.
15℃로 냉각시킨 후, 메탄올(247㎖) 중의 36% 염산(9.5㎖)의 용액을 한방울씩 신중히 첨가하였다.
반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열시킨 후, 용매(약 500㎖)를 대기압에서 증류시키고, 진공하에 증발 건조시켰다.
생성된 미정제 생성물을 무수 에탄올 중에 용해시키고, 용액을 환류하에 가열시켜서, 냉각 및 여과 후에, 방법 A에 기록된 것과 똑같은 물리화학적 및 분광 분석 특성을 갖는 표제 화합물, 즉 염산 (S)-N-프로필-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(23g)을 수득하였다.
유사한 방식으로 작업함으로써, 하기의 화합물을 제조하였다 :
방법 A에서 기록된 것과 똑같은 물리화학적 및 분광 분석 특성을 갖는 브롬화수소산 (S)-N-부틸-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민.
[실시예 2]
[브롬화수소산 (S)-N-프로필-5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민의 제조]
48% 브롬화수소산(220㎖) 중의 실시예 1에서와 같이 제조한 염산 (S)-N-프로필-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(22g ;76.9mmol)의 용액을 3시간 동안 환류하에 가열시켰다(약 130℃).
용매를 진공하에 증발 건조시키고; 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 용매를 증발 건조시켰다.
생성된 미정제 생성물을 아세트산 에틸 중에 현탁시키고, 여과 후에, 표제 화합물, 즉 브롬화수소산 (S)-N-프로필-5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민을 수득하였다.
유사한 방식으로 작업함으로써, 하기의 화합물을 제조하였다 :
[브롬화수소산 (S)-N-부틸-5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민]
[실시예 3]
[염산 (R)-N-프로필-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민의 제조]
목탄 상의 10% 팔라듐(50% 수분)(7.5g) 및 트리에틸아민(2.1g ; 21mmol)을 에탄올 95°(150㎖) 중의 (R)-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(5.0g ; 19mmol) 및 프로피온알데히드(1.1g ; 19mmol)의 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 35℃에서 8시간 동안 수소 압력(2.7 atm) 하에 교반시켰다.
촉매를 여과해 내고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 무수 에탄올(100㎖) 중에 용해시키고, 에틸 에테르(15% w/v) 중의 염산의 용액을 첨가하여 명백하게 산성 pH를 만들었다.
용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 칼럼(230-400 메쉬)(용리제 ; 염화 메틸렌 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1)에 의해 정제하였다.
백색 고체로서 표제 화합물, 즉 염산 (R)-N-프로필-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(3.8g)을 수득하였다.
유사한 방식으로 작업하되, 프로피온알데히드 대신에 부티르알데히드를 사용함으로써, 하기의 화합물을 제조하였다 :
[염산 (R)-N-부틸-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민]
[실시예 4]
[6-[(2-메톡시페녹시)아세틸아미노]헥산산의 제조]
염화 메틸렌(26㎖) 중의 염화 (2-메톡시페녹시)아세틸(24g; 0.12 몰)의 용액 및 물(26㎖) 중의 수산화 나트륨(4.8g; 0.12 몰)의 용액을 물(36㎖) 중의 6-아미노헥산산(13.1g; 0.1 몰) 및 수산화 나트륨(4g; 0.1 몰)의 용액에 한방울씩 신중히 첨가하면서, 활발히 교반시켰다.
1시간 후에, 상을 분리하고 수성상을 염화 메틸렌으로 세척하고, 염산으로 산성화시키고, 염화 메틸렌으로 추출시켰다. 생성된 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 칼럼(230-400 메쉬)(용리제; 염화 메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)에 의해 정제하여 표제 화합물, 즉 6-[(2-메톡시페녹시)아세틸아미노]헥산산(20g)을 수득하였다.
유사한 방식으로 작업함으로써, 하기의 화합물을 제조하였다.
[6-[(2-클로로페녹시)아세틸아미노]헥산산]
[6-{[(2-클로로-4-메틸)페녹시]아세틸아미노}헥산산]
[6-{[(2-메톡시-4-메틸)페녹시]아세틸아미노}헥산산]
[3-[(2-메톡시페녹시)아세틸아미노]프로피온산]
[3-[(2-클로로페녹시)아세틸아미노]프로피온산]
[3-{[(2-메톡시-4-메틸)페녹시]아세틸아미노}프로피온산]
[실시예 5]
[6-{[N-메틸-N-[(2-메톡시페녹시)아세틸]아미노}헥산산의 제조]
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)(12.8g; 84mmol) 및 6-브로모헥산산 에틸(12.3g; 55mmol)을 -10℃에서 20분 동안 톨루엔(150㎖) 내로 기체상 메틸아민을 버블링시켜 제조한 용액에 첨가하면서 교반시켰다. 온도를 20℃까지 상승시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 과량의 메틸아민을 감압하에 질소를 버블링시켜 제거하여 중성 pH로 만들었다.
톨루엔(10㎖) 중의 염화 (2-메톡시페녹시)아세틸(5.4g; 27mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하면서 교반시켰다. 1시간 후에, 염화 나트륨의 포화 수용액을 첨가하고 상을 분리시켰다.
유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다.
생성된 미정제 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 칼럼(230-400메쉬)(용리제; 석유 에테르(b.p. 40-70℃):에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하였다.
6-{N-메틸-N-[(2-에톡시페녹시)아세틸]아미노}헥산산 에틸(2.6g)을 수득하였다.
물(5㎖) 중의 수산화 칼륨(1.1g; 19.4mmol)의 용액을 실온에서 메탄올(5㎖) 중의 6-{N-메틸-N-[(2-메톡시페녹시)아세틸]아미노}헥산산 에틸 (2.5g; 7.4mmol)의 용액에 첨가하면서 교반시켰다.
반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 1N 염산으로 pH 1 까지 산성화시키고, 용매를 감압하에 증발 건조시켰다.
잔류물을 염화 메틸렌과 물의 혼합물로 처리하였다. 유기상을 무수황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다.
생성된 미정제 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 칼럼(230-400 메쉬)(용리제 ; 염화 메틸렌 : 메탄올 : 아세트산 = 95 : 5 : 1)에 의해 정제하였다.
오일로서 표제 화합물, 즉 6-(N-메틸-N-[(2-메톡시페녹시)아세틸]아미노}헥산산(1.8g)을 수득하였다.
유사한 방식으로 작업함으로써, 하기의 화합물을 제조하였다 :
[6-{N-메틸-N-{[(2-클로로-4-메틸)페녹시]아세틸}아미노}헥산산]
[3-{N-메틸-N-[(2-메톡시페녹시)아세틸]아미노}프로피온산]
[3-{N-메틸-N-{[(2-클로로-4-메틸)페녹시]아세틸]아미노}프로피온산]
[실시예 6]
[이염산 S-(-)-N-프로필-N-{6,-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]헥실}-5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(화합물 1)의 제조]
[방법 A]
(a) 염화 티오닐(68.2g; 573mmol)을 염화 메틸렌(420㎖) 중의 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조한 6-[(2-메톡시페녹시)아세틸아미노]헥산산(63.5g; 215mmol)의 용액에 첨가하였다.
실온에서 2시간 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발 건조시켰다.
황색 오일 잔류물을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(b) 붕산 나트륨(66.6g ; 331mmol)을 질소 기류하에, 물(100㎖) 중의 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한 브롬화수소산 (S)-N-프로필-5,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(50.0g; 165mmol)의 용액에 첨가하였다.
혼합물을 70℃에서 용해가 완결될 때까지 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 염화 메틸렌(100㎖), 탄산 칼륨(178.3g; 1.290 몰) 및, 충분한 교반하에, 염화 메틸렌(400㎖) 중의 황색 오일 잔류물(상기(a)에 기술된 바와 같이 제조함)의 용액을 혼합물에 첨가하였다.
실온에서 1시간 후에, 톨루엔(500㎖)을 첨가하였다.
진한 염산으로 산성화시킨 후, 상을 분리시켰다. 수성상을 다시 염화메틸렌(500㎖)으로 추출시켰다.
모아진 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발 건조시켰다.
생성된 잔류물을 질소 기류하에 테트라히드로푸란(334㎖) 중에 용해시키고, 보란-황화 디메틸 착물(172.0g ; 2.143 몰)을 서서히 첨가하면서 교반시켰다.
동시에 온도를 35℃까지 상승시키고, 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 유지시킨 후, 1.5시간 동안 환류하에 가열시켰다.
5℃ 까지 냉각시킨 후, 1시간 내에 메탄올(643㎖) 중의 37% 염산(85.2g ; 0.864mmol)의 용액을 첨가하였다.
반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열시키고, 대기압에서, 그 다음은 감압하에 건조될 때까지, 용매(약 750㎖)를 증류시켜 농축시켰다.
잔류물을 메탄올(830㎖) 중에 용해시키고, 용매를 감압하에 증류시키고, 무수 에탄올(830㎖)을 첨가하고, 용매를 다시 증류시켰다. 추가의 무수 에탄올(830㎖)을 첨가한 후, 에틸 에테르(10㎖ ; 15% w/v) 중의 염산의 용액을 첨가하였다.
용매의 증발 후에, 잔류물을 무수 에탄올(660㎖) 중에 용해시키고 ; 아세트산 에틸(1170㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 24시간 동안 냉각시켰다.
결정화된 생성물을 여과시키고, 30℃에서 진공하에 건조시켜서, 백색고체로서 화합물 1을 수득하였다.
유사한 방식으로 작업함으로써, 하기의 화합물을 제조하였다 :
[이염산 (R)-N-프로필-N-{6-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]헥실}-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 (화합물 2)]
[이염산 (S)-N-부틸-N-{6-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]헥실}-5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 (화합물 3)]
[이염산 (S)-N-부틸-N-{6-[2-(2-클로로페녹시)에틸아미노]헥실}-5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 (화합물 4)]
[이염산 (S)-N-부틸-N-{6-[2-(2-클로로-4-메틸)페녹시]에틸아미노]헥실}-5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 (화합물 5)]
[이염산 (R)-N-프로필-N-{6-[2-(2-클로로-4-메틸)페녹시)에틸아미노]헥실}-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 (화합물 6)]
[이염산 (S)-N-프로필-N-{3-[2-[(2-메톡시페녹시)에틸아미노]프로필}-5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 (화합물 7)]
[이염산 (R)-N-프로틸-N-{3-[2-[(2-클로로페녹시)에틸아미노]프로필}-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 (화합물 8)]
[이염산 (S)-N-부틸-N-{3-{2-[(2-메톡시-4-메틸)페녹시]에틸아미노}프로필}-5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 (화합물 9)]
[이염산 (S)-N-[2-(5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로)나프틸]-N-프로필-N′-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-1,6-헥산디아민 (화합물 10)]
[이염산 (R)-N-부틸-N-[2-(6,7-디히드록시)-1,2,3,4-테트라히드로)나프틸]-N′-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-1,6-헥산디아민 (화합물 11)]
[이염산 (S)-N-[2-(5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로)나프틸-N-프로필-N′-메틸-N′-{2-[(2-클로로-4-메틸)페녹시]에틸}-1,6-헥산디아민 (화합물 12)]
[이염산 (S)-N-프로필-N-[2-(5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로)나프틸]-N′-메틸-N′-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-1,3-프로판디아민 (화합물 13)]
[이염산 (R)-N-부틸-N-[2-(6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로)나프틸]-N′-메틸-N′-{2-[(2-클로로-4-메틸)페녹시]에틸}-1,3-프로판디아민 (화합물 14)]
[방법 B]
(a) 트리플루오로아세트산(24㎖) 중의 염산 4-메톡시벤조일(11.8g ; 69.5mmol)의 용액을 20℃에서 질소 기류하에, 트리플루오로아세트산(80㎖) 중의 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한 브롬화수소산 (S)-N-프로필-5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(7g ; 23.2mmol)의 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 아세트산 에틸(20㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 염산의 용액을 첨가하여 명백하게 산성 pH를 만들었다.
생성된 고체를 여과시켜서 염산 (S)-N-프로필-5,6-디-(4-메톡시벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(12.5g)을 수득하였다.
(b) 에틸클로로카아보네이트(2.9㎖ ; 27.4mmol)을 -12℃에서 질소기류하에, 무수 디메틸포름아미드(240㎖) 중의 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조한 6-[(2-메톡시페녹시)아세틸아미노]헥산산(8g ; 27.4mmol) 및 트리에틸아민(2.8㎖ ; 27.4mmol)의 용액에 한방울씩 첨가하였다.
반응 혼합물을 30분 동안 교반시키면서, 온도를 기0℃ 내지 -12℃로 유지시킨 후, 무수 디메틸포름아미드(200㎖) 중의 상기(a)에 기술된 바와 같이 제조한 염산 (S)-N-프로필-5,6-디-(4-메톡시벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(12g ; 22.8mmol) 및 트리에틸아민(2.3㎖ ; 22.8mmol)의 용액을 첨가하였다.
반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다.
증발 건조시킨 후, 잔류물을 염화 메틸렌(100㎖) 중에 용해시키고, 물(3×50㎖)로 세척하였다.
유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜서 오일 미정제 생성물로서 (S)-N-프로필-N-(S-{[(2-메톡시페녹시)아세틸]아미노}헥사노일}-5,6-디-(4-메톡시벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-나프틸아민 (19g)을 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
(c) 무수 에탄올(510㎖) 중의 상기(b)에 기술된 바와 같이 제조한 미정제 (S)-N-프로필-N-{6-{[(2-메톡시페녹시)아세틸]아미노}헥사노일}-5,6-디-(4-메톡시벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(18.5g ; 24.15mmol) 및 부틸아민(7.16㎖ ; 72.5mmol)의 용액을 환류하에, 질소 기류하에 17시간동안 가열시켰다.
증발 건조시킨 후, 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 칼럼(230-400 메쉬)(용리제 ; 염화 메틸렌, 그다음 염화 메틸렌:메탄올 = 95:5)에 의해 정제하여, (S)-N-프로필-N-(6-([(2-메톡시페녹시)아세틸]아미노}헥사노일}-5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(6.3g)을 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
무수 테트라히드로푸란(240㎖) 중의 상기 화합물(6g ; 12.1mmol)의 용액에, 보란-황화 디메틸 착물(16㎖ ; 168.5mmol)을 실온에서 질소기류하에 한방울씩 첨가하였다.
반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에 가열시켰다. 15℃로 냉각시킨 후, 메탄올(45㎖) 중의 36% 염산(3.25㎖)의 용액을 한방울씩 신중히 첨가하였다.
반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한 후, 용매(약 120-150㎖)를 대기압에서 증류시킨 후, 진공하에 건조시켰다. 미정제 생성물을 매회 건조 될 때까지 증발시킴으로써 메탄올로 2회 처리하였다.
생성된 미정제 생성물을 디옥산으로 세척한 후, 무수 에탄올로부터 결정화시켜서, 방법 A에 기록된 것과 똑같은 물리화학적 및 분광 특성을 갖는 화합물 1(4.5g)을 수득하였다.
[실시예 7]
[(S)-N-프로필-N-{6-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]헥실}-5,6-디아세톡시-1,2,3,4,-테트라히드로-2-나프틸아민 디부디네이트(화합물 15)의 제조]
염화 아세틸(0.4g ; 5.1mmol)을 실온에서, 트리플루오로아세트산 (7㎖) 중의 실시예 6에 기술된 바와 같이 제조한 화합물 1(0.9g ; 1.6mmol)의 용액에 첨가하면서 교반시켰다.
상기 조건하에 15시간 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 칼럼(230-400 메쉬)(용리제 ; 염화 메틸렌 : 메탄올 = 88 : 12)에 의해 정제하였다.
생성된 생성물을 물(3㎖) 중에 용해시키고, 물(4㎖) 중의 나트륨 디부디네이트(0.5g ; 1.1mmol)의 용액을 첨가한 후, 염화 메틸렌(5㎖)을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수성상을 염화 메틸렌(3㎖)으로 다시 추출시켰다.
모아진 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다.
화합물 15(0.8g)가 백색 고체로서 수득되었다.
[실시예 8]
[(S)-N-프로필-N-[2-(5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로)-나프틸]-N′-벤조옥시카르보닐-N′-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-1,6-헥산디아민의 제조]
탄산 칼륨(3.4g ; 24.6mmol), 물(20㎖) 및 벤질클로로포름산염(1.3g ; 7.7mmol)을 질소 기류하에, 염화 메틸렌(200㎖) 및 디메틸포름아미드(20㎖) 중의 실시예 6에 기술된 바와 같이 제조한 화합물 1(4.0g ; 7.3mmol)의 용액에 첨가하였다.
1시간 후에, 반응 혼합물을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 2회 세척하였다.
유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다.
잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(230-400 메쉬)(용리제 ; 염화 메틸렌 : 메탄올 : 톨루엔 : 포름산 = 90 : 10 : 15 : 0.5)에 의해 정제하여, 표제 화합물, 즉 (S)-N-프로필-N-[2-(5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로)나프틸1-N′-벤질옥시카르보닐-N′-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-1,6-헥산디아민(3.6g)을 백색 고체로서 수득하였다.
[실시예 9]
[(S)-N-프로필-N-[2-(5,6-디-(에틸카르바모일옥시)-1,2,3,4-테트리히드로)-나프틸]-N′-벤질옥시카르보닐-N′-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-1,6-헥산디아민의 제조]
에틸이소시아네이트(20㎖) 중의 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조한 (S)-N-프로필-N-[2-(5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로)나프틸]-N′-벤질옥시카르보닐-N′-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-1,6-헥산디아민(3.6g ; 6mmol)의 용액을 24시간 동안 질소 기류하에 교반하면서 60℃ 까지 가열시켰다.
과량의 에틸이소시아네이트를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 아세트산 에틸 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 물로 세척하였다.
유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다.
잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(230-400 메쉬)(용리제 ; 염화 메틸렌 : 메탄올 : 톨루엔 = 90 : 5 : 5)에 의해 정제하여, 표제 화합물, 즉 (S)-N-프로필-N-[2-(5,6-디-(에틸카르바모일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로)-나프틸]-N′-벤질옥시카르보닐-N′-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-1,6-헥산디아민(2.2g)을 수득하였다.
[실시예 10]
[(S)-N-프로필-N-{6-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]-헥실}-5,6-디-(에틸카르바모일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(화합물 16)의 제조]
37% 염산(0.6㎖) 및 목탄상의 10% 팔라듐(0.2g)을 무수 에탄올 (80㎖) 중의 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조한 (S)-N-프로필-N-(2-[5,6-디-(에틸카르바모일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로]나프틸}-N′-벤질옥시카르보닐-N′-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-1,6-헥산디아민(2.0g ; 2.7mmol)의 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 수소 압력(2.7 atm)하에 교반시켰다.
촉매를 여과해내고, 용매를 감압하에 증발시켰다.
잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(230-400 메쉬)(용리제 ; 염화 메틸렌 : 메탄올 : 톨루엔 : 암모니아 = 80 : 10 : 10 : 0.5)에 의해 정제시켜서, 화합물 16(0.6g)을 수득하였다.
[실시예 11]
[D1및 D2수용체에 대한 친화도의 평가]
[(A) 수용체 결합]
스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 수컷 쥐(200-250g)의 뇌를 제거하고, 빌라드(Billard) 등의 문헌[Life Sciences, 35, 1885, (1984)]에 기술된 방법에 따라 선조체 조직으로부터의 막을 준비하였다.
조직을 50mm Tris/HCl 완충액(pH 7.4)(1:100 중량/부피) 중에서 균일화시켰다.
균일물을 원심분리시키고, 펠릿을 재현탁시키고, 다시 원심분리시키고, 120mm NaCl, 5mm KCl, 2mm CaCl2및 1mm MgCl2를 함유하는 50mm Tris/HCl 완층액(pH 7.4) 중에 재현탁시켰다.
D1수용체 및 D2수용체에 대한 친화도를, [3H]-SCH23390 [염산 R(+)-8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-3-메틸-5-페닐-1H-3-벤조아제핀-7-올] 및 [3H]-돔페리돈(더 머크 인덱스(The Merck Index) - XI Ed., NO. 3412, page 537)을 각각 표지 리간드로서 사용하여 평가하였다.
기준 물질로서 도파민 및 도펙사민을 사용하였다.
[3H]-SCH23390을 사용하는 검정에 대한 표준 인큐베이트 조건(부피 1000㎕)은 다음과 같다 : 50mm Tris/HCl 완충액(pH 7.4), 0.2 nM [3H]-SCH23390, 130-140㎍ 단백질/㎖의 막 제조물.
혼합물을 37℃에서 15분 동안 여러 농도의 시험 화합물과 인큐베이트시키고, 와트만(Watman) gF/C 필터를 통해 진공하에 여과시킨 후, 5㎖의 얼음 냉각 50mm Tris/HCl 완충액(pH 7.4)으로 4회 세척하였다.
D2수용체 결합 연구를 위해, [3H]-돔페리돈(0.3 nM)을 상기 기술된 바와 같은 완층액 및 막 제조물을 함유하는 1000㎕의 부피로 인큐베이트시켰다. 그외에, 소 혈청 알부민(BSA)(0.01%)을 첨가하였다.
혼합물을 시험 화합물의 각각의 농도에 대해 30분 동안 37℃에서 인큐베이트시켰다.
화합물 1, 도파민 및 도펙사민에 대해 Ki(nM)로서 표현되는 얻어진 값을 하기의 표에 기록하였다.
쥐의 선조체 막에 대한 결합 연구에 의해 측정한, D1및 D2수용체에 대한 화합물 1, 도파민 및 도펙사민의 친화도 [Ki(nM)]
화합물 1은 2가지 수용체 서브타입 둘 모두에 대하여, D1수용체에 대해서는 도파민 및 도펙사민보다 약 10배 더 효과적인 친화도를 나타내며, D2수용체에 대해서는 약 100배 더 효과적인 친화도를 나타내었다.
[B) 수용체 결합 및 DA2-작용물질 활성]
상기 A에 설명된 방법에 따르지만, [3H]-스피페론(Merck Index - XI Ed., NO. 8707, page 1380)을 D2수용체에 대한 표지 리간드로 사용하여, D1및 D2수용체에 대한 친화도를 평가하기 위한 수용체 결합 시험을 반복하였다.
[3H]-SCH23390을 사용하는 검정에 대한 표준 인큐베이트 조건(부피 1㎖)은 다음과 같다. 50mm Tris/HCl 완충액(pH 7.4), 0.2 nM [3H]-SCH23390, 막 제조물(130-150㎍ 단백질/㎖에 상응하는 3mg/㎖), 인큐베이트 온도 37℃, 및 인큐베이트 시간 15분.
[3H]-스피페론을 사용하는 검정에 대한 표준 인큐베이트 조건(부피 2㎖)은 다음과 같다 : 50mm Tris/HCl 완충액(pH 7.4), 0.2 nM [3H]-스피페론, 막 제조물(130-150㎍ 단백질/㎖에 상응하는 3mg/㎖), 인큐베이트 온도 37℃, 및 인큐베이트 시간 15분.
화합물 1 내지 14, 도파민 및 도펙사민에 대해 Ki(μM)로 표현되는 얻어진 값을 표 2에 기재하였다.
DA2-작용물질 활성을 하기와 같이 평가하였다 :
토끼의 귀 동맥의 횡단 부분(2-3mm)을, 코르티코스테론(30μM), 데시프라민(0.1μM) 및 EDTA(10μM)가 첨가된 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액을 함유하는 단리된 기관 배쓰(bath) 중에 현탁시켰다.
1g의 수축력을 가하고, 5분 마다 필드(field) 펄스(10Hz, 1 msec., 30-60 V, 500 msec. 지속)로 전기적으로 자극한 제조물을 약 2시간 동안 방치하여 안정화시켰다.
본 발명의 화합물과 기준 화합물로서의 도파민 및 도펙사민에 대한 투여량-반응 곡선을 측정하고, 전기 자극에 의해 유도되는 수축에 대한 억제효과를 평가하였다.
각각의 제조물을 3가지의 증가하는 농도로 처리하여, 후속 투여 전에 기본 상태를 회복시켰다.
화합물 1 내지 14, 도파민 및 도펙사민에 대해 pD2(-log EC50)로 표현되는 얻어진 값을 표 2에 기재하였다.
화합물 1 내지 14, 도파민 및 도펙사민에 대한, 쥐의 선조체 막에서의 D1및 D2수용체에 대한 친화도(수용체 결합)[Ki(μM)], 및 토끼의 귀 동맥에서의 DA2-작용물질의 활성(pD2)
[실시예 12]
[체내 항고혈압 활성의 평가]
실험 16시간 전에 금식시킨 생후 3 내지 4 개월 된 SHR 수컷 쥐를 사용하였다. BP 기록계(W+W Basile, ltaly)를 이용하여, 의식이 있는 동물에서의 꼬리 절단법에 의해 심장 수축 헐압(SBP)과 심장박동수(HR)를 기록하였다. 매회 압력 측정 전에, 동물을 10분 동안 37℃로 유지시켰다.
시험 화합물로 처리하기 전, 및 처리한 후 7시간 까지의 다양한 시점에서 SBP 및 HR 값을 기록하였다.
화합물을 10㎖/kg의 부피가 되도록 10 내지 160mg/kg의 투여량으로 위관 영양법에 의해 경구 투여하였다. 투여를 위해, 화합물을 물중의 0.5% 카르복시메틸셀를로오스(CMC) 중에 현탁시키고, 트윈(Tween) 80(0.3㎖/10㎖의 CMC)을 첨가하였다.
SBP의 기본 값으로부터의 30mmHg의 감소(약 15% 감소)를 야기시키는 투여량인, ED30mmHg(mg/kg p.o.)로 표현되는 수득된 결과는 다음과 같다:
화합물 1 : ED30mmHg= 22.9mg/kg p.o.
또한, 결과적으로 화합물 1의 효과는 장기간(약 4시간) 지속되는 것으로 나타났다.
일반식(I)의 다른 화합물에서도 유사한 결과가 수득되었다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 :
    상기식에서, R1및 R2는 상이하며, 수소 원자 또는 OY′ 기이고 ; Y 및 Y′는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 또는 치환되거나 비치환된 지방족 또는 방향족 카르복실산, 치환되거나 비치환된 카르밤산 또는 탄산으로부터 유도된 아실기이며; m은 1 또는 2이고 ; n은 3 내지 7의 정수이고 ; R3는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬이고 ; R4및 R5는 상이하며, 2 및 4 위치에서 치환된 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C3-알킬 또는 알콕시기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 OY′이며, Y, Y′ 및 R2가 수소 원자이고, n이 5, 6 및 7로부터 선택된 정수임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 OY′이며, Y, Y′ 및 R2가 수소 원자이고, n이 6이고, m이 1이고, R4및 R5가 상이하며, 수소 원자, 메틸기, 메톡시기 또는 염소임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 동일하거나 상이한 Y 및 Y′ 중 하나 또는 둘 모두가 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 치환되거나 비치환된 벤조산, 카르밤산 또는 탄산으로부터 유도된 아실기임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 광학적 활성 형태를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  6. 하기 일반식(IV)의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 제1항에 따르는 화합물의 제조 방법 :
    상기식에서, m, n, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고 ; R7은 수소 원자, 또는 메틸, 벤질, 벤조일 및 4-메톡시벤조일로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이고 ; R8및 R9는 상이하며, 수소 원자 또는 -OR7기이다.
  7. 치료적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 적합한 담체와의 혼합물로 함유하는, 심장혈관 질환의 치료에 사용되는 약제 조성물.
  8. 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
KR1019930703509A 1992-03-17 1993-03-13 심장 혈관계에 활성인 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 KR100283945B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920608A IT1254521B (it) 1992-03-17 1992-03-17 Derivati della 2-ammino-tetralina attivi sul sistema cardiovascolare
ITMI92A000608 1992-03-17
PCT/EP1993/000577 WO1993019036A1 (en) 1992-03-17 1993-03-13 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100283945B1 true KR100283945B1 (ko) 2001-03-02

Family

ID=11362451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930703509A KR100283945B1 (ko) 1992-03-17 1993-03-13 심장 혈관계에 활성인 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5407956A (ko)
EP (1) EP0585440B1 (ko)
JP (1) JP3231775B2 (ko)
KR (1) KR100283945B1 (ko)
AT (1) ATE137737T1 (ko)
CA (1) CA2102490C (ko)
DE (1) DE69302544T2 (ko)
DK (1) DK0585440T3 (ko)
ES (1) ES2087729T3 (ko)
FI (1) FI935066A (ko)
GR (1) GR3020419T3 (ko)
HU (2) HUT68936A (ko)
IT (1) IT1254521B (ko)
MD (1) MD1449G2 (ko)
NO (1) NO180230C (ko)
NZ (1) NZ249845A (ko)
OA (1) OA09843A (ko)
PL (2) PL172056B1 (ko)
RU (1) RU2120435C1 (ko)
WO (1) WO1993019036A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1274673B (it) * 1994-04-14 1997-07-24 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car.iovascolari
IT1270260B (it) * 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1271007B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271009B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del benzopirano e del benzotiopirano attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271008B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1273455B (it) * 1995-01-27 1997-07-08 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1276710B1 (it) * 1995-06-14 1997-11-03 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfinico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
GB9625455D0 (en) * 1996-12-07 1997-01-22 Glaxo Group Ltd Process for resolving mixtures of carbocyclic steroisomers
IT1289980B1 (it) * 1997-02-26 1998-10-19 Zambon Spa Derivati idrossimetilici del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi in campo cardiovascolare
MX2011005979A (es) * 2008-12-09 2011-06-27 Interquim Sa Procedimiento de obtencion de (6s)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propi l-(2-tienil)etil]amino-1-naftol(rotigotina).

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3263531D1 (en) * 1981-08-05 1985-06-20 Fisons Plc Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0142283B1 (en) * 1983-10-25 1991-01-30 FISONS plc Phenylethylamines, process for their preparation and compositions containing them
IT1224405B (it) * 1987-12-23 1990-10-04 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare

Also Published As

Publication number Publication date
FI935066A0 (fi) 1993-11-16
MD1449F1 (en) 2000-04-30
OA09843A (en) 1994-08-15
NO934160D0 (no) 1993-11-17
NO934160L (no) 1993-11-17
NO180230B (no) 1996-12-02
PL171844B1 (pl) 1997-06-30
DE69302544T2 (de) 1996-09-19
NZ249845A (en) 1996-03-26
ITMI920608A0 (it) 1992-03-17
PL172056B1 (pl) 1997-07-31
HU211517A9 (en) 1995-11-28
GR3020419T3 (en) 1996-10-31
JP3231775B2 (ja) 2001-11-26
HUT68936A (en) 1995-08-28
MD960271A (en) 1997-09-30
IT1254521B (it) 1995-09-25
CA2102490C (en) 2004-06-08
ATE137737T1 (de) 1996-05-15
EP0585440B1 (en) 1996-05-08
MD1449G2 (ro) 2000-12-31
US5451608A (en) 1995-09-19
ITMI920608A1 (it) 1993-09-17
US5407956A (en) 1995-04-18
EP0585440A1 (en) 1994-03-09
CA2102490A1 (en) 1993-09-18
WO1993019036A1 (en) 1993-09-30
JPH06507920A (ja) 1994-09-08
FI935066A (fi) 1993-11-16
ES2087729T3 (es) 1996-07-16
AU3747893A (en) 1993-10-21
RU2120435C1 (ru) 1998-10-20
NO180230C (no) 1997-03-12
DK0585440T3 (da) 1996-06-10
AU650201B2 (en) 1994-06-09
DE69302544D1 (de) 1996-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100283945B1 (ko) 심장 혈관계에 활성인 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물
US5047536A (en) Hexahydrobenzo(A)phenanthridine compounds
US5747513A (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
US5674909A (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
EP0781268B1 (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
KR20000075735A (ko) 심혈관 작용제로서의 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌의 히드록시메틸 유도체
JP2772650B2 (ja) 新規化合物およびその医薬的用途
Kuo et al. The synthesis of N-phenoxyethyl-1-substituted-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines and their α1-adrenoceptor blocking activity
JPH0570453A (ja) アミノメチルイソクロマン誘導体およびその製造方法
CZ304599A3 (cs) 5-hydroxymethyl-2-aminotetraliny
FR2833010A1 (fr) Propanolaminomethyltetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CZ304699A3 (cs) Deriváty 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu
KR20010006863A (ko) 신규한 벤조[3,4]사이클로부타[1,2-ｃ]피롤 화합물,이것의 제조 방법 및 이것을 함유하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee