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JPH06507920A - 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物

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JPH06507920A
JPH06507920A JP5516227A JP51622793A JPH06507920A JP H06507920 A JPH06507920 A JP H06507920A JP 5516227 A JP5516227 A JP 5516227A JP 51622793 A JP51622793 A JP 51622793A JP H06507920 A JPH06507920 A JP H06507920A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、心循環器系に作用する化合物に関し、特に、２−アミノ−１，２゜３ ．４−テトラヒドロナフタレンの誘導体、及び治療分野におけるそれらの使用に 関する。
種々のヒドロキシル化された２−了ミノー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ ナフタレン誘導体が、ドーパミン受容体の作働薬として知られでおり、最高のド ーパミン活性を保証すると共にドーパミンの望ましくない作用を避は得る構造上 の特徴を決定するために、構造と活性との関係について種々の研究が行われてき た。
これらの研究についての興味深い論評が、Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕ ｒｅ、　ＶＯｌ、　１２（３）。
２２３〜２５３頁（１９８７年）のＨ，Ｂ、　Ｋａｔｅｒｉｎｏｐｏｕｌｏｓと り、　１．５ｃｈｕｓｔｅｒによって発表された論文に集められている。
しかしながら、種々の研究にも拘わらず、ドーパミン受容体の構造は未だに解明 されておらず、過去千年の間に一連のレセプターモデルが提案されている。
ドーパミン及び／又は２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンに 密接に関連する化合物の分野において、アミノ官能基上のＣ，−Ｃ，アルキル基 の存在がドーパミン活性の要件の１つであることが数人の著者によって発見され ているが、アミノ基上の第２の置換基の構造上の要件は未だに見出されていない 。
しかしながら、アミノ基上の２つの置換基の構造的特徴が、実際には非常に可変 的であり得ること、及び分子の少しの変化が化合物の薬理的作用に量的及び質的 に関連しつつ影響を与えることを示す幾つかの文献例がある。
最も重要な例の中から、下記のものが引用される。
ヨーロッパ特許出願第００７２０６１号（Ｆｉｓｏｎｓ）は、特に、ドーパミン と次の式式中、Ｘは水酸基によって置換されていてもよい−（ＣＨ２）、−の鎖 状構造を示し；ユは１から７の間の整数を示し；Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっ ていてもよく、水素原子、アルキル基又はフェニル基を示し：Ｄ、は水素原子、 アルキル基、フェニル基；ハロゲン原子、アルキル基、アミン基、アルコキシ基 又はニトロ基によって置換されたフェニル基によって置換されたアルキル基を示 すか；又はＤ２はドーパミンのフェニルエチル部分又はヒドロキシ−１，２，３ ，４−ｆトラヒドロナフチル部分であってもよい；で表わされるモノ−又はジー 置換アミノ部分を有するアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導 体について記載している。
ヨーロッパ特許出願第００７２０６１号に記載されている化合物の内、下記式で 表わされ、その国際的一般名がドーベクサミン（ｄｏｐｅｘａｍｉｎｅ）　（メ ルク・インデックス−第１１版、ＮＣＬ　３４１８．５３８頁）である化合物が 、我々の知る限りにおいて、唯一開発され、急性心不全の治療に使用されている 。
ドーベクサミンは、ヨーロッパ特許出願第００７２０６１号に記載され例示され た幾つかの化合物から選択されたものであるにも拘わらず、ドーパミンより活性 の低いドーパミン受容体作動薬であり、ドーパミンと同様に経口投与によって投 薬した場合には吸収されないことは重要である〔＾、Ｆｉｔｔｏｎ及びＰ、　Ｂ ｅｎｆｉｅｌｄ、Ｄｒｕｇｓ。
３９（２）、３０８〜３３０頁、　（１９９０年）〕。
ヨーロッパ特許出願第０１４２２８３号（Ｆｉｓｏｎｓ）は、ドーベクサミン類 似体であってドーパミン部分のアミノ基がやはり第二級である化合物群について 記載している。
文献には、経口投与の場合においてもドーペクサミンの好ましい特性を維持し、 又は両方のドーパミン受容体に対する選択性を増加させる目的のカテコールアミ ン構造を有する幾つかの化合物が開示されている。
しかしながら、我々の知るかぎりでは、これらの化合物はいずれも必要とされる 特性の全てを示さない。
高血圧症やうっ血性心不全の特殊な治療では、医療上、ドーパミンより強力で、 且つ特定のドーパミン受容体サブタイプ（Ｄ、又はり、）に対し選択性を有しな いドーパミン作動薬である医薬が必要とされている。すなわち、他の受容体系、 特にα、β及び５−ＨＴ、受容体と相互作用せず、同時にドーパミンの望ましく ない効果や治療上の好ましくない面、例えば不十分な経口吸収や短い作用、が排 除された医薬である（Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉ１ｍａｎ’　ｓ−第７版、 　１６１−１６３頁）。
これに関連し、ヨーロッパ特許出願第０３２１９６８号に記載されている次の化 合物が注目に値する（ＳＩＭＥＳ　５ｏｃｉｅｔａ　Ｉｔａｌｉａｎａ　Ｍｅｄ ｉｃｉｎａｌｉ　ｅ　５ｉｎｔｅｔｉｃｉ　Ｓ、ｐ、Ａ、現在Ｚａｍｂｏｎ　Ｇ ｒｏｕｐ　Ｓ、　ｐ、＾）。
式中、Ｒ及びＲ，は同−又は異なって、水素原子又は置換されていてもよい脂肪 族、芳香族もしくはヘテロ芳香族カルボン酸に由来する、置換されていてもよい カルバミン酸もしくは炭酸に由来する、又はリン酸に由来するアシル基を示し： ３又は４である：Ｒ２及びＲ１は同−又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 アルキル基又はアルコキシ基を示す。
これらの化合物はり、及びり、ドーパミン受容体の作動薬であると共にＣ１−作 動効果を示し、他の受容体系とは相互作用せず、経口投与で活性を示し、好適な プロドラッグとなりつるものである。
我々はドーパミンより強力なドーパミン受容体の作動薬を見出した。これは実質 的に他の受容体系とは相互作用せず、とりわけ経口により吸収されると共に効果 が長期間持続するものである。
従って、本発明の目的は、次の式で表わされる化合物及びその医薬的に許容され る塩を提供することにある： 式中、Ｒ１及びＲ２は互いに異なって水素原子又は基ＯＹ’を示し；Ｙ及びＹｏ は同−又は異なって水素原子又は置換されていてもよい脂肪族、芳香族もしくは ヘテロ芳香族カルボン酸に由来する、置換されていてもよいカルバミン酸もしく は炭酸に由来する、又は下記式で表されるリン酸に由来するアシル基を示し、 式中、Ｒ６は水素原子、又はヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、アミノ、カ ルボキシ及びアルコキシカルボニルから選ばれる１又は２以上の基によって置換 されていてもよいＣ１−０６アルキル基、又はフェニル基を示し；Ｒ３は水素原 子又はＣ，−Ｃ，アルキル基を示し；Ｒ１及びＲ３は同−又は異なって水素原子 、ハロゲン原子又はＣ，−Ｃ，アルキルもしくはアルコキシ基を示す。
式■の化合物は少なくとも不整中心を有し、立体異性体として存在するものであ る。
立体異性体の混合体及び一種類の立体異性体である式Ｉの化合物が本発明の目的 物である。
式Ｉの化合物はドーパミン受容体の作動薬であり、経口投与でも活性を示し、効 果が長期間持続し、心循環器の治療分野、とりわけ動脈性高血圧、うっ血性心不 全、腎臓障害の治療及び末梢動脈障害や脳血管不全の治療分野において有用であ る。
Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３及びＲ１１におけるアルキル基又はアルコキシ基の具体的な例 としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｌ−プロピル、ｎ−ブチル、１−ブ チル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ−ブチル、メトキシ、ニドキシ、ｎ−プロポキシ 、ｌ−プロポキシが挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
脂肪族カルボン酸に由来するアシル基とは、フェニル、ハロゲン又はアルコキシ 基で置換されていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎮又は分岐鎖脂肪族カ ルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、その具体的な例としては、次の酸か ら誘導されるアシル基が挙げられる：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪 酸、吉草酸、ピバリン酸。芳香族又はへテロ芳香族カルボン酸に由来するアシル 基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はニトロ基によって置換されていても よい、安息香酸又はピリジンカルボン酸（２−，３−又は４−ピリジンカルボン 酸）、ビロールカルボン酸、イソオキサゾールカルボン酸、キノリンカルボン酸 から誘導される。
具体的な例としては、ベンゾイル、２−ピリジンカルボニル、３−ピリジンカル ボニル、４−ピリジンカルボニル、２−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイ ル、２−メチルベンゾイル、３−メチルベンゾイル、４−メチルベンゾイル、２ ．４−ジメチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−インブチリルベンゾイ ル、４−メトキシベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベンゾイ ルが挙げられる。
カルバミン酸及び炭酸の好ましい置換基はアルキル基とフェニル基である。
式Ｉの化合物のうち、好ましいものはＲ１がＯＹ’　、Ｙ、　Ｙ’で、Ｒ２が水 素原子であり、二が５，６及び７から選ばれる整数である化合物である。
式１の化合物のうち、より好ましいものはＲ１がＯＹ’　、Ｙ、　Ｙ’で、Ｒ２ が水素原子であり、二が６、工が１、Ｒ４及びＲ３が同一もしくは異なって、水 素原子、メチル基、メトキシ基又は塩素原子である化合物である。
カテコール誘導体の分野においては、式Ｉの化合物においてＹとＹｏのうち少な くともひとつが水素原子ではないものが、対応する式１　（Ｙ＝Ｙ’　＝Ｈ）の カテコール化合物のプロドラッグであることがよく知られている。
式■の化合物のうち、好ましいプロドラッグとしては、同一であるか異なってい るＹとＹｏのいずれか一方又は両方が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸に 由来する、置換されていてもよい安息香酸もしくはピリジンカルボン酸に由来す る、又はカルバミン酸もしくは炭酸に由来するアシル基である化合物が挙げられ る。
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、有機酸又は無機酸の塩であり、例えば 、塩酸、臭素酸、沃素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、アスパラギン酸、メタン スルホン酸、３．７−シーｔｅｒｔ−ブチリはスタレン−１，５−ジスルホン酸 （ジブジン酸）の塩である。
式Ｉの化合物は、以下に述べる合成法によって製造することができる。
すなわち、次式の化合物： （式中、Ｒ１は水素原子又は、例えばメチル、ベンジル、ベンゾイル及び４−メ トキシベンゾイルから選ばれる保護基を示し；Ｒ８及びＲ３は互いに異なって水 素原子又は−○Ｒ７基を示し；ｍは弐Ｔにおけるものと同義である）；と次式の 酸： （式中、旦、Ｒｓ、Ｒ−及びＲ３は式Ｉにおけるものと同義である）；又は、ア ルカリ性炭酸塩、重炭酸塩又は第三級アミンのような塩基の存在下で不活性溶媒 中、その位置のまま（ｉｎ　５ｉｔｕ）調製されてもよい、酸ハロゲン化物又は 無水物混合体等である、それらの反応性誘導体とを反応させ、次式で表わされる 中間体： ものと同義である）； を得、得られた反応物を、任意に行ってもよい水酸基の脱保護の前か後で還元す ることによって式■の化合物を得ることができる。
式■の化合物の還元は、親電子還元剤、なかでもジメチルサルファイドによって 複合化されていてもよいジボラン、テトラヒドロフラン、トリエチルアミン等の 脂肪族アミン、Ｎ、　Ｎ−ジエチルアニリンやピリジン等の芳香族アミンなどの 還元剤を用いて行うことができる。
あるいは、この還元は、例えば水素化リチウムアツベニウム等の水素化金属等の 核還元剤によって行うこともできる。
この還元反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｌ、２−ジメ トキシエタンのような適当な溶剤中で行われる。
水酸基の脱保護が必要なときは、加水分解や水素化分解のような従来法によって 行えばよい。
式■の化合物は公知であるか、又は公知の方法（英国特許第１５０９４５４号− ＴｈｅＷｅｌ　ｌｃｏｍｅ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ　Ｌｔｄ、　）によって容易 に得ることができる。
同様に式■の化合物は公知であるか、又は次式のアミノ酸：と次式のアシルハラ イド： （式中、Ｒ１とＲ５は式Ｉにおけるそれらと同義であり、Ｘは塩素原子又は臭素 原子を示す） との間の縮合のような従来法によって製造することができる。
またあるいは、弐Ｉの化合物を製造する合成方法は、各工程を別の順番で行うこ ともできる。
すなわち、式■の化合物を、まず弐■のアミノ酸かその反応性誘導体と反応させ 、次式の中間体： ある〉 を得、得られた反応物を式■のアシルハライドでアシル化し、式■で表わされる 中間体を得る。次いでこれを還元することにより、本発明の目的物である式Ｉの 化合物を得ることができる。
光学的に活性な式Ｉの化合物は、式Ｈの光学的に活性な出発物質を用いた立体特 異的も（−＜は立体選択的合成か又は光学分割によって得ることができる。
式Ｉのプロドラッグは、公知方法によってカテコールとヒドロキシ基の−又は両 者をエステル化することによって製造することができる。
エステル化反応を行う前に、例えばベンジルオキシカルボニル誘導体のような第 二級（Ｒ３がＨのときＮ−Ｒ，）アミノ基を保護することが有利である。
この保護基はエステル化、例えば水素化分解の後に容易に脱離させることができ る。
式Ｉの化合物の塩は、公知の方法によって製造することが出来る。
式Ｉの化合物は、インビトロにおける結合試験（実施例１１）に示される様に、 ドーパミンより少なくとも２−１０倍強力な、Ｄｌ及びＤ２ドーパミン受容体作 働薬である。
また、それらはドーパミンより強力であるとともに、前述のヨーロッパ特許出願 第０３２１９６８号に記載されている化合物よりも強力である。
他の受容体系との相互作用を評価するために行った試験の結果、式■の化合物は 顕著な相互作用を示さず、よって特異性が高いことが確認された。
式Ｉの化合物は中枢神経系とは反応せず、このことはカテコールアミン構造を育 する他の化合物にはない好ましい特徴である。
受容体の選択性と特異性並びに中枢神系において活性を有しないという特性が、 式Ｉの化合物を心循通器障害の治療、とりわけ抗高血圧治療、うっｍ６不全、腎 臓障害の治療、末梢動脈障害及び脳血管不全の治療に特に好適なものとすること は明らかである。
既に述べたより高い薬理活性に加えて、本発明物質である式Ｉの化合物を他から 差別化する特徴は、経口投与での吸収能と活性の長い持続性である（実施例１２ ）。
従って、治療における実際の使用にあたっては、式Ｉの化合物は、ドーパミンや ドーベクサミンとは異なり、点滴や経腸によって投与することができる。
治療用量は一般に、−日当たり１０＋ｎｇから１ｇの間であり、経口投与の場合 、−回の投与で５から３００＋ｙ＋ｇである。
治療上有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と好適なキャリアと の混合物を含む医薬組成物を提供することは、本発明の更なる目的である。
本発明の医薬組成物の形態は、経腸又は非経口に好適な液体、又は好ましくは、 経口投与に好適な錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の固体である。
医薬組成物は、伝統的な方法に従って製造することができる。
特定の治療上の又は医薬上の要請により、本発明の目的医薬組成物を製造するに あたり、式Ｉのプロドラッグを使用することが時としてより便利である。
例えば、プロドラッグの使用は、製剤特性や他の有効成分との適合性を改善する のに役立つ。
カテコール（Ｙ＝Ｙ’　＝Ｈ）形式の式１の化合物の選択、又は対応するプロド ラッグの選択は、当業者の技術的知識の範囲内である。
本発明をより詳しく説明するため、以下に実施例を挙げる。
実施例１ ９５℃エタノール（３００ｍｌりに（Ｓ）−５，６−シメトキシー１．　２．　 ３゜４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン（５０，０ｇ；２４１画ｏ１）とプ ロピオンアルデヒド（１４，８ｇ　；　２５５＋ｎｍｏｌ）を溶解し、この溶液 に１０％パラジウム−炭素（水５０％）　（０，５ｇ）を加えた。
反応混合液は、３５℃で７時間、水素雰囲気（２，７気圧）下で撹拌した。
触媒を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。残留物を無水エタノール（３００ｄ） に溶解し、塩酸含有エチルエーテル（１５％ｗ　／　ｖ　）を明らかに酸性ｐＨ になるまで加えた。
沈殿を濾過し、真空下、４０℃で乾燥した。
標記の化合物を白色固体として得た（５７．６ｇ）。
融点　２５７−２６２℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−＋ｊ、）　：δ（ｐｐｍ）：０． ９６（ｔ、３Ｈ）、　１．６５−１．８０（ｍ、３Ｈ）、　Q．２９（ｍ、ＬＨ ）。
２．６０（ｍ、ＬＨ）、　２．８０−３．００（ｍ、４Ｈ）、　３．１３（ｄｄ 、ＬＨ）、　３．３４（ｍ、ＬＨ）、　３．６８（ｓ、３Ｎj。
３．７７（ｓ、３Ｈ）、　６．８３（ｄ、ＩＨ）、　６．８９（ｄ、ＬＨ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　２５０　［Ｍ”］プロピオンアル デヒドの代わりにブチルアルデヒドを用い、塩酸の代わりに臭化水素酸を用いる 以外は、同様の方法で下記の化合物を製造した。
融点　２２６−２２８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　（ｆｒｅｅ　ｂａｓｅ）　：δ （１）Ｉ）ｍ）　：Ｑ、　９０（ｔ、　３１１）、　１．２U−１．６２（ｍ、 　５Ｈ）。
２．０５（ｍ、１Ｎ）、　２．６０（ｍ、２）１）、　２．６９（ａ２）１）、 　２．８１−３．０５（Ｉｌｋ、３Ｍ）、　３．７７　（ｓA　３Ｎ）　。
３．８１（ｓ、３Ｈ）、　６．ＴＯ（ｄ、１ｔ（）、　６．７８（ｄ、１ｔ（） 。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　２６４　ＣＭ”］ム広旦 （Ｓ）−５，６−シメトキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−２−ナフ チルアミン（３１ｇ　：　１５０ｆｆ１ｉＩｏｌ）とトリエチルアミン（２３ａ ｉ’；１６５画ｏｆ）をジメチルフォルムアミド（３１０ｍｆりに溶解し、この 溶液に室温、窒素雰囲気下で、塩化プロピオニル（１４，３Ｒｇ　；　ｌ　６５ ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合液を１時間撹拌した後、水（１，５Ａ）中に注ぎ、固形物を濾過し、水 で洗浄した。
真空下、５０℃で乾燥（また後、（Ｓ）−Ｎ−プロピオニル−５，６−ジメトキ ンー　１．　２．　３．　４−子トラヒドロー２−ナフチノげミン（３２，８ｇ ）を得た。
融点　１４９−１．５１℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）　：δ（ｐｐｍ）　＋　１．１４ （ｔ、　３Ｈ）、　１．７０−１．８０　（ａ　ＩＨ）、　Q．０２（ｍ、　Ｌ Ｈ）。
２．１Ｒ（ｑ、２Ｈ）、　２．５７（ｄｄ、１ｌ（）、　２．７５−３．００（ ｍ、２Ｈ）、　３．０４（ｄｄ、ＩＨ）、　３．８０（ｓ、RＨ）。
３．８４（ｓ、３Ｈ）、　４．２５ｋｉＨ）、　５．４７（ｂｄ、ＬＨ）、　６ ．７４（ｄ、ＩＨ）、　６．７８（ｄ、１）１）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　２６４　［Ｍ”］、１９０上記の 様にし、で得られた（Ｓ）−Ｎ−プロピオニル−５，６−シメトキシー１゜２、 　３．　４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン（２２，５ｇ　；　８５．　４ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン＜９００ｉ）に溶解し、この溶液に室温、 窒素雰囲気下で、ボラン−ジメチルサルファイド複合体（８２ｒｄ、；　８５４ ．　４＋ｎｍｏｌ）を滴下した。
反応混合液を還流下で１．５時間加熱した。
１５℃に冷却した後、３６％塩Ｍ（９，５ｍｆ）含有メタノール（２４７ｄ）溶 液を注意深く滴下した。
反応混合液を還流下で１時間加熱し、次いで溶媒（約５００ｍ１）を大気圧中で 留去し、真空下で蒸発乾燥した。
得られた粗生成物を無水エタノールに溶解し、その溶液を加熱還流し、冷却、濾 過することにより、方法へによった場合と同じ物理化学的、分光学的特性を有す る標記化合物（２３ｇ）を得た。
同様の方法で下記の化合物を製造した。
実施例２ （Ｓ）−Ｎ−プロピル・−５，６−シヒドロキシー１．　２．　３．　４−テト ラヒドロ−２−ナフチルアミン臭化水素酸塩の製造実施例１で得た（Ｓ）−Ｎ− プロピル−５，６−シメトキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−２−ナ フチルアミン塩酸塩（２２ｇ　：　７６．　９ｆｆＩＩｌｏｌ）を４８％臭化水 素Ｗ！（２２０−）に溶解し、この溶液を還流下で３時間加熱（１３０℃）した 。
溶媒を真空中で蒸発乾燥した。残留物をトルエンに溶解し、溶媒を蒸発乾燥した 。
得られた粗生成物を酢酸エチルに懸濁し、濾過することによって、標記化合物（ ２３ｇ）を得た。
融点　２１９−２２２℃ ’）Ｉ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　；δ（ｐｐｍ）＋０．９ ３（ｔ、３Ｈ）、　１．６８（ｍ、３）１）、　２．２５（＝{、ｌＨ）。
２、４０−２．５５　（ｍ、　１）１）、　２．７０−３．１０　（ｍ、　５Ｈ ）、　３．３１　（ｍ、　ＩＨ）、　６．４０　（ｄ、　Ｌg）。
６、６１　（ｄ、　１１（）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：２２２［Ｍ”″１］同様の方法によ り、下記の化合物を製造した。
（Ｓ）−Ｎ−ブチル−５，６−シヒドロキシー１．　２．　３．　４−テトラヒ ドロ−２−ナフチルアミン臭化水素酸塩 融点　２４０−２４２℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍ）ｌｚ、口ＭＳＯ−ｄ、）：　δ　（ｐｐｍ）：０．９ ０（ｔ、３ｆｔ）、　１．３５（＋ｎ、２ｆｔ）、　１．６Q（ｍ、３ｔｌ）。
２．１３−３．１１（ｉｎ、７Ｈ）、　３Ｊ８（ｍ、］Ｈ）、　６．３９（ｄ、 ＬＨ）、　６．６０（ｄ、１８）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　２３６　［Ｍ”］実施例３ （Ｒ）−Ｎ−−プロピル−６，７−シヒドロキシー１．　２．　３．　４−テト ラヒドロ□ ９５℃エタノール（１５０ｍｌ）に（Ｒ）−６，７−シヒドロキシー１．　２． 　３゜４−テトラヒドロ−２−ナフチノげミン（５，０ｇ　；　１９＋ｒ＋ｍｏ ｌ）とブ工コビオンアノげヒト（１，１ｇ　：　１９ｍｍｏｌ）を溶解し、この 溶液に１０％ノでうεクラム−炭素く水５０％＞　（０，５ｇ）とトリエチルア ミン（２，１ｇ　；　２１＋ｎｍｏｌ）を加えた。
反応混合液を、３５℃で８時間、水素圧り２．７気圧）下で撹拌した。
触媒を濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物を無水エタノール（１００−） に溶解し、塩酸含有エチルエーテル（１５％ｗ　／　ｖ　）を明らかに酸性ｐＨ になるまで加えた。
溶媒を留去し、粗精製物をシリカゲル（２３０−４００メツシユ）クロマトグラ フカラムによって精製した（溶離液；塩化メチレン：メタノール：酢酸＝９０： １０：１）。
標記の化合物を白色固体として得た＜３．　８ｇ）。
融点　２０１−２０３℃ ’）ｌ−ＮＭＲ（２ＱＯＭ）ｌｚ、０Ｍ５Ｏ−ｄ８）：　δ（ｐｐｍ）：０．９ ３（ｔ、３１（）、１．５６−１．７８（ｍ、３１（）、２D１９（ｍ、１ｔｌ ）。
２．５３−３．０２（ｍ、６Ｈ）、　３．３０（＋ｙ＋、ＩＨ）、　６．４６（ ｓ、２Ｈ＞。
質１ｉ（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　２２２　［Ｍ”］ププロピオニ ルデヒの代わりにブチルアノげヒトを用いた以外は、同様の方法により下記の化 合物を製造した： 融点　１２６−１２８℃ ’Ｈ−！ＩＭｉｌ（２００Ｍｌ−１ｚ、　ＤＭＳ［１−ｄｓ）　：δ（ｐｐｍ） ：０．８９（ｔ、３Ｈ）、　１．３４（ｍ、２Ｈ）、　１．T４−１．８０（ａ ３Ｈ）。
２、１９（ｍ、　１１０．２．６７−２．７８　（ａ　３ｆｔ）、　２．８５− ３．１０（ａｃ　３ｔｌ）、　３．４２（ｍ、　１ｌｌ）。
６、４５　（ｓ、　２Ｈ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）＋　２３６　［Ｍ”］実施例４ ６−　［（２−メトキシフェノキシ）Ｔ七チノげミノ〕ヘキサン酸の製造６−ア ミノヘキサン酸（１３，１ｇ：０．１ｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（４ｇ　；　 ０．　１ｍｏｌ　）とを水（３６ｒｎｌ）に溶解し、この水溶液に（２−メトキ シフェノキシ）アセチルクロリド（２４ｇ　；　０．　１２＋ｎｏｌ　）を塩化 メチレン（２６ｒｎｌ）に溶かした溶液と、水酸化ナトリウム（４，８ｇ；０゜ １２ａ＋ｏｌ　）を水（２６ｍｆ）に溶かした溶液とを、激しく攪拌しながら同 時に滴下した。
１時間後、層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄し、塩酸で酸性とし塩化メチ レンで抽出した。得られた有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し た。
得られた粗生成物をシリカゲル（２３０−４００メツシユ）クロマトグラフカラ ムによって精製しく溶離液；塩化メチレン；メタノール：＝９：１）、Ｊｌ記化 合物を得た（２０　ｇ）。
酸４点　６９−７０℃　（酢酸エチル）’　）ｌ−ＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、　 ＣＤＣｌ　３）　：δ（ＰＰｌ？＋）：ＩＪ７（Ｉｌ＋、２）１）、　１．５０ −１．７０（ｍ、４j１）、　２．３３（ｔ、２Ｈ）。
３．３３（ｍ、２Ｈ）、　３．８８（ｓ、３Ｈ）、　４．５５（ｓ、２）１）、 　６．９０−７．０５（Ｉ！１．４Ｈ）、　７．１０（ｂｔA１ｔｌ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　２９６　［Ｍ”］同様にして、下 記の化合物を製造した。
６−　［（２−クロロフェノキシ）アセチルアミノコヘキサン酸融点　８７−８ ８℃ ’ｔｌ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ（ｐｐｍ）　：１． １２−１．３３　（ｆｆ＋、２Ｈ）、　１．３５−１．５６@（ｍ、　４Ｈ）。
２．１８（ｔ、２Ｈ）、　３．１２（ｍ、２Ｈ）、　４５ｇ（ｓ、２ｆｔ）、　 ６．９８（ｍ、２Ｈ）、　７．３Ｈｄｄ、ｌＨ）。
７、４３（ｄｄ、　１）１）、　７．９３（ｂｔ、　ＩＨ）、　１１．９８（ｂ ｓ、　ＩＨ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：３００［Ｍ“１コ融点　９２−９５ ℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｌ（ｚ、　０Ｍ５Ｏ−ｄｓ）　’δ（ｐｐｍ）　：　１ ．１２−１．３１　（ｍ、　２ｔ（）、　１．３２（、５６iｍ、　４）１）。
２．１６（ｔ、２Ｈ）、　２．２１（ｓ、３Ｈ）、　３．ＩＱ（ｍ、２Ｈ）、　 ４５１（ｓ、２Ｈ）、　６．８９（ｄ、１ｔ（）。
７．１８（ｄｄ、ＩＨ）、　７．２６（ｄｄ、ｌＨ）、　７．８９（ｂｔ、ＬＨ ）、１２．０２（ｂｓ、ｌＨ）。
質量（化学電離、イソブタン、ｌｉ！イオン）：　３１４　［Ｍ”コロ−Ｃ［（ ２−メトキシ−４−メチル）フェノキシ］アセチルアミノ］ヘキサン油状 ’　Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　、）　：δ（ｐｐｍ）　：１．２ ４−１．４２（ｍ、　２Ｈ）、　１．４５−１．７０（ｍ、@４Ｎ＞。
２．２９（ｓ、３Ｈ）、　２ＪＨｔ、２Ｈ）、　３Ｊ１（ａ＋、２）１）、　３ ．８４（ｓ、３１１）、　４．４９（ｓ、２Ｈ）。
６、６５−６．８０（ｌｎ、　３Ｈ）、　７．０８（ｂｔ、　ＩＨ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　３１０　［Ｍ”］３−［（２−メ トキシフェノキシ）アセチルアミノコプロピオン酸融点　９５−９７℃ ’ｆｌ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ（ｐｐｍ）　：２． ４２（ｔ、　２Ｈ）、　３．３４（０１，２Ｈ）。
３、７７　ａｎｄ　３．７９（２ｓ、　３Ｈ）、　ｔ　４２　ａｎｄ　ｔ　６２ （２ｓ、　２１１）、　６．８０−７．０３（ａ　４）１）B ７．９６（ｂｔ、ＩＨ）、１２．４２（ｂｓ、ＬＨ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　２５４　［Ｍ”］３−［（２−ク ロロフェノキシ）アセチルアミノコプロピオン酸蝕点　１４３−１４４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ（ｐｐｍ）：２．４３ （ｔ、２Ｈ）、　３．３６（ｍ、２Ｈ）、　４．５７（ｓ、QＨ）。
６．９９（ｍ、２）１）、　？、２７（ｍ、１）１）、　７．４２（ｄｄ、１８ ）、　７．９８（ｂｔ、ＩＨ）、１２ＪＯ（ｂｓ、１）Ｉ）B 質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　２５８　［Ｍ”１油状 ’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　：δ（ｐｐｍ）　＋２．２８　 （ｓ、３Ｂ）、　２．７２（ｔ、２Ｈ）、　３．６９（ａ２■煤j。
３．８２（ｓ、３Ｈ）、　４．５０（ｓ、２Ｈ）、　６．６３−６．７８（ｍ、 ３）１）、　７．５６（ｂｔ、ＬＨ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　２６８［Ｍ”１］実施例５ ガス状メチルアミンを一１０℃で２０分間トルエン（１５０ｍｆ）に通して得た 溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，ＯＦラウンク−７−エン（ＤＢＵ） （１２，８ｇ　；　８４ｍｍｏｌ）と６−ブロモヘキサン酸エチル（１２，３ｇ ；５５ｍｍｏｌ）を攪拌下、添加した。温度は２０℃まで上がるままにした。反 応混合液を１時間攪拌した。過剰のメチルアミンは、減圧下にて中性ｐＨになる まで窒素を通して除去した。
（２−メトキシフェノキシ）アセチルクロリド（５，４ｇ　；　２７ａｏｎｏｌ ）をトルエン（１０ｄ）に溶かした溶液を、攪拌下、反応混合液に添加した。
１時間後、塩化ナトリウムの飽和水溶液を加え、層を分離した。
有機層は無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
得られた粗生成物はシリカゲル（２３０−４００メツシユ）クロマトグラフカラ ムによって精製した（溶離液；石油エーテル（沸点　４０−７０℃）：酢酸エチ ル：＝１　：　ｌ）。
６−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メトキシフェノキシ）アセチル］アミムヘキサ ン酸エチル＜２．　６ｇ）を得た。
’　ｆｌ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　：δ（ｐｐｍ）：１．２３ （ｔ、３Ｈ）、　１．３０−１．７４（ｌｎ、４Ｈ）、　１D８４（ａｌＨ）。
２、１８−２．３４（ｍ、　３Ｈ）、　２．９０　ａｎｄ　３．０４（２ｓ、　 ３Ｈ）、　３．３０−３．４５　（ｍ、　２Ｈ）、　３．８T　（ｓ、　３Ｈ） 。
４１．０（ｑ、　２１（）、　４．７Ｈｓ、　２Ｈ）、　６．７９−６．９９（ ＋ｎ、　４Ｈ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　３３８　［Ｍ”］６−［Ｎ−メチ ル−Ｎ−［（２−メトキシフェノキシ）アセチルコアミノ］ヘキサン酸エチル（ ２，５ｇ　：　７．　４Ｔ１１１＋１０１）をメタノール（５−）に溶解し、こ の水溶液に、水酸化カリウム（１，１ｇ　：　１９．　４＋ｍｍｏｌ）を水（５ −）に溶かした溶液を攪拌下、室温にて添加した。
反応混合物を３０分間攪拌し、ＩＮ塩酸にてｐＨ１までの酸性とし、減圧下で溶 媒を除去し乾燥した。
残留物を塩化メチレンと水の混合物で処理した。有機層は無水硫酸す）ＩＪウム で乾燥し、溶媒を減圧下にて除去した。
得られた粗生成物をシリカゲル（２３０−４００メツシユ）クロマトグラフカラ ムによって精製した（溶離液；塩化メチレン：メタノール：酢酸＝９５：５二１ ）。
標記化合物（１，８ｇ）を油状物として得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　：δ（ｐｐｍ）　：　１．３０ 　（ｍ、　２Ｈ）　、　１．４２−１．６９　（ｍ、　４）P）　、　２．２８ 　（＋ｎ、　２Ｈ）　。
２．９１　ａｎｄ　３．０４（２ｓ、３Ｈ）、　３．３０−３．４１（ｍ、２Ｈ ）、　３．８４（ｓ、３Ｈ）、　４．７２（ｓ、２Ｈ）。
６、８０−６．９８　（ｍ、　４Ｈ）。
質量（化学電離、アンモニ乙陽イオン）：　３ｉ０　［Ｍ＋１］同様にして、下 記の化合物を製造した：６−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［（２−クロロ−４−メチル ）フェノキシ］アセチノリアミノ］ヘキサン酸 ’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，）　：δ（ｐｐｍ）　：１．１４− １．７１（ｍ、　６Ｈ）、　２．０７　（ｓ、　３Ｈ）、２D３０　（ｍ、　２ Ｈ）　。
２．９１　ａｎｄ　３．０６（２ｓ、３Ｈ）、　３．３７（ｍ、２Ｈ）、　４． ７Ｈｓ、２Ｈ）、　６．８６（ｄｄ、ＬＨ）。
６、９６（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．１７（ｄｄ、ＩＨ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　３２８　［Ｍ”］３−［Ｎ−メチ ル−Ｎ−Ｅ（２−メトキシフェノキシ）アセチル］アミノ］プロピオン酸 融点　７１−７３℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　’δ（ｐｐｍ）　：２．４ １　ａｎｄ　２．６０（２ｔ、　２Ｈ）。
２．７９　ａｎｄ　３．００（２ｓ、３）１）、　３．５０（ｍ、２ｆｔ＞、　 ３．７５（ｓ、３Ｈ）、　４．７２　ａｎｄ　４−８Ｈ２ｓA２ｆｌ）。
６、７６−６、９９　（ｍ、　４Ｈ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）＝　２６８［Ｍ“１］３−［Ｎ−メチ ル−Ｎ−［［（２−クロロ−４−メチル）フェノキシ］アセ□ チル］アミノ］プロピオン酸 融点　１４３−１４５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣＩ−）　：δ（ｐｐｍ）　：２．２４ （ｓ、　３）１）、　２．６２　ａｎｄ　２．６９（２ｔ、@２Ｈ）。
２．９３　ａｎｄ　３．１４（２ｓ、３Ｈ）、　３．６２　ａｎｄ　３．７６（ ２ｔ、２Ｈ）、　４．７１　ａｎｄ　４８０（２ｓ、２Ｈ）B ６、８５（ｔ、　ＬＨ）、　６．９６（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．１６（ｄｄ、　 ＬＨ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　２８６　［Ｍ”］実施例６ Ｓ−（−）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−（２−（２−メトキシフェノキシ）二チ ルアミノ）へキシルコー５．６−シヒドロキシー１．　２．　３．　４−テトラ ヒドロ−２−ナフチルアミン　ジ塩酸塩（化合物１）の製造ａ）実施例４で得た ６−［（２−メトキシフェノキシ）アセチル了ミノ］ヘキサン酸（６３，５ｇ； ２１５（財）ｏｌ）を塩化メチレン（４２０ｄ）に溶解した溶液に、塩化チオニ ル（６８，２ｇ；５７３画０１）を添加した。
室温で２時間保持した後、反応混合液は、減圧下で溶媒を留去し、乾燥させた。
黄色い油状の残留物を得、これをさらに精製することなくそのまま次の工程で用 いた。
ｂ）実施例２で得た（Ｓ）−Ｎ−プロピル−５，６−シメトキシー１．　２．　 ３゜４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン　臭素酸塩（５０，０ｇ　；　１６ ５ｆｆＩＬＩＩｏｌ）を水（１０００ｍｌ＞に溶解した溶液に、ホウ酸ナトリウ ム（６６，６ｇ；３３１＋＋＋ｍｏｌ）を添加した。
得られた混合物を、完全に溶解するまで７０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、 塩化メチレン（１００ｍｆ）、炭酸カリウム（１７８，３ｇ；１．２９０画ｏ１ ）及び、強攪拌下で、黄色い油状の残留物（上記ａで得たもの）の塩化メチレン 溶液（４００−）を添加した。
室温で１時間保持した後、トルエン（５００ｍｌりを加えた。
濃塩酸で酸性とした後、層を分離した。水層を塩化メチレン（５００ｄ）で再び 抽出した。
有機層を合わせて無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて 乾燥した。
得られた残留物を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（３３４ｍｆ）に溶解し、 ボラン−ジメチルサルファイド複合体（１７２，０ｇ：２．１４３ｍｏｌ）をｆ ｌ拌下、徐々に加えた。
温度は自然に３５℃に上昇し、反応混合物をこの温度で３０分間保持した後、１ ．５時間加熱還流した。
５℃まで冷却した後、３７％塩酸＜８５．　２　ｇ　；　０．　８６４ｍｍｏｌ ）のメタノール（６４３ｄ）溶液を１時間で添加した。
反応混合物を１時間加熱還流し、大気圧下、続いて減圧下にて溶媒（約７５０ｍ １’）を留去し、濃縮乾燥した。
得られた残留物をメタノール（８３０ｍｊりに溶解した。溶媒を減圧下で留去し 、無水エタノール（８３０−）を加え、再び溶媒を留去した。更に無水エタノー ル（８３０＋ａｆり、次いで塩酸のエチルエーテル溶液（１０＋ｄ；１５％ｗ／ ｖ）を加えた。
溶媒を蒸発させた後、残留物を無水エタノール（６６０献）に溶解した。酢酸エ チル（１１７０ｍｌりを加え、この混合物を０−５℃で２４時間冷却した。
結晶化した生成物を濾過し、真空下３０℃で乾燥し、化合物ｌを白色固体として 得た。
融点　１９３−１９４℃ 〔α〕。＝−３２，５℃（１％、メタノール）！１トＭＩＲ（３００ＭＨｚ、　 ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ、３Ｈ）、　１Ｊ４（ｂｓ、 ４Ｈ）、　１．７０（西７g）。
２．２８ｋｌＨ）、　２．４０−２．６０（ｍ、ＬＨ）、　２．８０−３．２０ （ａ＋、９）１）、　３ＪＯ（ｔ、２Ｈ）。
３．５０（ｍ、ＩＨ）、　３．７６（ｓ、３ｔ（）、　４．２５（ｔ、２Ｈ）、 　６．４１（ｄ、ＬＨ）、　６．６２（ｄ、ＬＨ）。
６、８５−７．０５　（亀４Ｈ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　４７２　［Ｍ”］同様にして、以 下の化合物を製造した：（Ｒ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−［２−（２−メトキ シフェノキシ）エチノげミノ］ヘキシル］−６．７−シヒドロキシー１．　２． 　３．　４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン　ニ塩酸塩　（化合物２）’　 Ｈ”ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤｚＤ）　：δ（ｐｐｍ）　：０．７Ｂ（ｔ、　 ３Ｈ）、　１．１９−２．０６（ｍ、　１２Ｈ）。
２、４５−３．１３（ｍ、　１０Ｂ＞、　３．３０（ｍ、　２ｔｌ）、　３．３ ８−３．５３（Ｉｎ、ＬＨ）、　３．６７（ｓ、　ＬＨ）。
４、１２（ｆｆ１．２Ｈ）、　６．４６（ｓ、　２）１）、　６．７７−６、９ ２（ｍ、　４Ｈ）。
質量（化学電離、イソブタン、ＩＩＪ！イオン）：　４７１　［Ｍ”］（Ｓ）− Ｎ−ブチル−Ｎ−［６−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミノコヘキ シル］−５，６−シヒドロキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−２−□ ナフチルアミン　ニ塩酸塩　（化合物３〉’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　０２ ０）　：δ（ｐｐｍ）　：０．７５（ｔ、　３Ｈ）、　１．１１−１．６７（ａ 　１２１（）。
２、１６−２．４６　（ｍ、　２ｔｌ）、　２．３６−３．１５　（ｍ、　ｌ０ Ｈ）、　３．２９−３．３４（ｍ、　２Ｈ）、　３．４１−R．５７　（ｍ、　 ＬＨ）。
（Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−［６−［２−（２−クロロフェノキシ）エチルＴ’　 ）Ｉ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　０．０）　：δ（＋）ｐａｌ）　：０．７４（ ｔ、　３８）、　１．１１−１．７７　（ｍ、１３）１j。
２、０５−２．１７　（ＩＩｌ、ＬＨ）、　２．３５−３．５７　（叫１３８） 、　４１７−４２２（−２Ｈ）、　６．４７（ｄ、　ＬＨ）B ６．６０（ｄ、１）Ｉ）、　６．８０−７．２６（１４Ｈ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　４８９　［Ｍ”］’　ｆｌ−ＮＭ Ｒ（２００ＭｌｌＺ、　０２０）　：δ（ｐｐｍ）：０．７９（ｔ、３Ｈ）、　 １．２４−１．７５ｋｌｌｔｌ）、　２．０Sに３ｆｔ）。
２．０３−２．１５ｋｌＨ）、　３Ｊ３（ｍ、２Ｈ）、　２．３４−３．５３ｋ ｌｌｆｔ）、　４１５（ｃ２ｔｌ）、　６．４６（ｄ、ＬＨj。
６．５９（ｃｌ、ＬＨ）、　６．８１（ｄ、ＬＨ）、　６．９４（ｄ６．１１１ ）、　７．０４（ｄ、ＬＨ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　４８９　［Ｍ”］’Ｈ−ＮＭＲ（ ２００ＭＨｚ、口２０）：δ（ｐｐａ＋）：０．７９（ｔ、３Ｈ）、１．２０− １．６９（ｃｌＯＨ）、１．４７−２．０６iａ２Ｈ）。
２．０９（ｓ、３Ｈ）、　２．５３−３．０８（ｍ、ｌＯ）り、　３．２６−３ ．３１（＋ｎ、２）１）、　３．４０−３．５５（ｍ、１）P）。
３．６６（ｓ、３ｔｌ）、　４０６−４ｌＨａ２Ｈ）、　６．４８（ｓ、２Ｈ） 、　６．６０−６．７７（ｍ、３Ｈ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）＋　４８５　［Ｍ”］’　ｆｌ”ＮＭ Ｒ（２００ＭＨｚ、　Ｄ２０）　’δ（ｐｐｌｎ）　：Ｑ、　８　（ｔ、　３Ｈ ）、　１．５０−２．１８　（ｍ、　６Ｈ）A　２．３６−３．２３　（ｍ、　 ｌ０Ｈ）。
３、３５−３．４０　（ｍ、　２Ｈ）、　３．４７−３．６０（ｍ、　ＬＨ）、 　３．６７（ｓ、　３Ｈ）、　４．１４−４．１９　（＋ａ@２ｔ（）。
６．４８（ｄ、ＬＨ）、　６．６０ｄ、１ｆｌ）、　６．８３−６．９１（ｒｎ 、４）１）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　４２９　［Ｍ”］］ミノ］プロピ ル］−６．７−シヒドロキシー１　２．　３．　４−テトラヒドロ−２−ナフチ ル−ｒミン　ニ塩酸塩　（化合物８）ｌＨＮＭＲ（２００ＭＨ２，０２０）　： δ（ｐｐｍ）　：０．７９（ｔ、　３ｔｌ＞、　１．４８−２．１４（ｍ、　６ Ｈ）、　２．４６|３．２０（ｍ、　ｌ０Ｈ）。
３、３７−３．５７　（の、３Ｈ）、　ｔ１９−４．２４（ｍ、２Ｈ）、　６． ４４（ｓ、ＬＨ）、　６．４６（ｓ、ＬＨ）。
６、８０−７．２５　（ｍ、　４）１）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　４３３　［Ｍ”］（Ｓ）−Ｎ−ブ チル−Ｎ−［３−［２−［（２−メトキシ−４−メチル）フェノキシ］エチルア ミノコプロピル］−５，６−シヒドロキシー１．　２．　３．　４−テトラヒド ロ−２−ナフチルアミン　ニ塩酸塩　（化合物９）’Ｈ−ｔ１ＭＲ（２００ＭＨ ｚ、　０．０）　：δ（ｐｐｍ）　：０．７５　（ｔ、　３Ｈ）、　１．１１− １．３０（＋＋＋、　２）１）A　１．４６−１．６２（ａ　２ｔｌ）。
２．０８（ｓ、３Ｈ）、　１．６０−２．１５（ａ２Ｈ）、　１．９７−２．１ ５（ｍ、２Ｈ）、　２Ｊ４−３．２２（ｍ、ｌ０Ｈ）。
３Ｊ１−３．３６（ｍ、２Ｈ）、　３．４４−３．５７（ｍ、ＩＨ）、　３．６ ４（ｓ、３Ｈ）、　４．１２（ｍ、２Ｈ）、　６．４６（ｄA１ｔ（＞。
６．６１（６，１１１）、　６．６０−６．７８（−３Ｈ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン’）：　４５７　ｒＭ”］（Ｓ）−Ｎ− ［２−（５，６−シヒドロキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ）ナフチ ル］−Ｎ−プロピル−Ｎ°　−メチル−Ｎ’　−［２−（２−メトキシフェノキ シ）エチル］−１，６−ヘキサンジアミン　ニ塩酸塩　（化合物１０）’　Ｈ− ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　Ｄ、０）　：δ（ｐｐｍ）　：０．７８　（ｔ、　３ Ｈ）、　１．１６−２．０７　（ａ　１２）１）、@２．７６（ｓ、　３ｆｌ＞ 。
２．２６−３．５４（ａ１３Ｈ）、　３．６３（ｓ、３Ｈ）、　４．１５（ｍ、 ２Ｈ）、　６．４１（ｄ、１Ｂ）、　６．５７（ｄ、ＬＨ）B ６、７４−６．８６　（ｍ、　４Ｈ）。
質量（化学電離６イソブタン、陽イオン）：　４８５　［Ｍ”］（Ｒ）−Ｎ−ブ チル−Ｎ−［２−（６，７−シヒドロキシー１．　２．　３．　４−テトラヒド ロ）ナフチル］　−Ｎ’　−メチル−Ｎ’　−［２−（２−メトキシフェノキシ ）エチル］−１，６−ヘキサンジアミン　ニ塩酸塩　（化合物１１）’　Ｈ−Ｎ ＭＲ（２００ＭＨ２，０２０）　’δ（１）ＰＨ１）　：Ｑ、　７４（ｔ、　３ Ｈ）、　１．１４−１．７１　（ａ　１２Ｈ）、@１．４８−２．０４（叱２Ｈ ）。
２．７７（ｓ、３Ｈ）、　２．５４−３．５３（ｍ、１３ｔｌ）、　３．６７（ ｓ、３Ｈ）、　４．２０（ｎ＋、２Ｈ）、　６．４９（ｓ、QＨ）。
６、７６−６、９３　（亀４Ｈ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　４９９　［Ｍ”］（Ｓ）−Ｎ−［ ２−（５，６−シヒドロキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ）ナフチル ］−Ｎ−プロピル−Ｎ°　−メチル−Ｎ”−［２−［（２−クロロ−４−物１２ ） ’　Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　０．０）　：δ（ｐｐｍ）：０．７９（ｔ、 ３）１）、　１．２２−１．３０（ａ４Ｈ）、　１．４７−P．７１（ｍ、７Ｈ ）。
２．０２（ｓ、３）１）、　２．０２−２．１３（ａｌ）Ｉ）、　２．８０（ｓ 、３Ｈ）、　２．３２−３．１８　（ａ　１０８）。
３．３５−３．５０（ｍ、３Ｈ）、　４．２０（ｍ、２Ｈ）、　６．４４（ｄ、 ＬＨ）、　６．５８（山ＩＨ）、　６．７７−６．９９（＋≠Rｆｔ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）＋　５０３　［Ｍ”］’　Ｈ−ＮＭＲ （２００Ｍｋ　０２０）　：δ（ｐｐｍ）：０．７８（ｔ、３Ｈ）、　１．４６ −２．１５（ｍ、６）１）、　２．８２（ｓA３ｔｌ）。
２．２７−３．５１（ｍ、１３Ｈ）、　３．６１（ｓ、３Ｈ）、　４２２（ｍ、 ２Ｈ）、　６．４２（ｄ、ＩＨ）、　６．６０（ｄ、ＬＨ）B ６．７４−６．９１　（亀４Ｈ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　４４３　［Ｍ”］’　Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨ２，０２０）　’δ（ｐｐｍ）：０．７４（ｔ、３ｔ（）、　１． ０９−１．２８（ｍ、２Ｈ）、　１．４４−P．６０（ｍ、２ｆｌ）。
２、ＯＨｓ、３Ｈ）、　１．４５−２．２０（ｍ、２ｔｌ）、　１．９１−２． ２０（ｍ、２）Ｉ）、　２．８８（ｓ、３Ｈ）。
２．４０−３．４８（ａｌｌ）Ｉ）、　３．５４（ｍ、２Ｈ）、　４．２５（ｍ 、２Ｈ）、　６．４１（ｓ、１．８）、　６．４４（ｓ、Ｉg）。
６、８０−６．９７　（ｆｆ＋、３Ｈ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：４７５［Ｍ“１］方法Ｂ ａ）　実施例２で得た（Ｓ）−Ｎ−プロピル−５，６−シヒドロキシー１，２゜ ３．４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン　臭素酸塩（７ｇ　；　２３．　２ ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８０＋ｄ）に溶解し、この溶液中に、窒素雰囲気 下、２０℃で、４−メトキシベンゾイルクロリド（１１，８ｇ　：　６９．　５ ａｎｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２４−）溶液を加えた。
反応混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ乾燥した。残留物を酢酸エチ ル（２０ａｆ）に溶解し、これに、塩酸のジエチルエーテル溶液を、明らかに液 性ＰＨになるまで加えた。
得られた固体を濾過し、　（Ｓ）−Ｎ−プロピル−５，６−ジー（４−メトキシ ベンゾイロキシ）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン　塩 酸塩を得た（１２．５ｇ）。
融点　１１４−１１７℃ ［α］。＝−４２，６４℃（１％、メタノール）’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 　ＤＭＳＯ−ｄ、戸δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．６０−１．８０ （ａ３Ｈ）、　２．５５（ａ撃g）。
２．６０（ｍ、１）１）、　２．７５−３．０５（ｍ、４日）、　３．３１（ｄ ｄ、ＬＨ）、　３．４７（ＩＩＩ、ＩＨ）、　３．７６（ｓA３Ｈ）。
３、７８　（ｓ、　３ｆｔ）　、　６．９４（ｄ、２Ｈ）、　７．００（ｄ、２ Ｈ）、　７．２Ｈｄ、１）１）、　７．２５（ｄ、ｌＨ）、@７．８４（ｄ、２ １１）。
７、９２　（ｄ、　２）Ｉ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　４９０　［Ｍ”］、８９ｂ）実施 例４で得た６−［（２−メトキシフェノキシ）アセチルアミノコヘキサン酸（８ ｇ　：　２７．　４＋ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２，８ｍ！！；　２７ ．　４ｍｍｏｌ）を無水ジメチルフォルムアミド（２４（Ｉｄ）に溶解し、これ に、エチルクロロカーボネート　（２，９−；　２７．　４ｍｍｏｌ）を窒素雰 囲気下、−１２℃で滴下した。
反応混合物を、温度を一１０℃と一１２℃の間に保ちながら３０分間攪拌し、そ の後上記ａ）で得た（Ｓ）−Ｎ−プロピル−５，６−ジー（４−メトキシベンゾ イロキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン　塩酸塩（１ ２ｇ　：　２２．　８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２，３ｍｌ！；　２２． 　８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルフォルムアミド（２００ｄ）溶液を加えた。
反応混合物は室温にて一夜攪拌した。
蒸発乾燥の後、残留物を塩化メチレン（１００ｍｊりに溶解し、水洗した（３Ｘ ５０ｄ）。
有機層を無水硫酸ナトＩＪウムで乾燥し、溶媒を減圧下にて蒸発させ、（Ｓ）− Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−Ｊ　［（２−メトキシフェノキシ）アセチル］アミノ ］ヘキサノイル］−５，６，−ジー（４−メトキシベンゾイロキシ）　−１，２ ，３゜４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミンを油状粗生成物（１９ｇ）として 得、これをそのまま次工程で用いた。
’　Ｈ−）ｉＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄＪ　’δ（ｐｐｍ）　：０． ８６　（ｄｔ、　３）１）、　１．１５−１．３５　（ｍ、@２Ｈ）。
１．３５−１．６５（ｍ、６Ｎ）、　１．７５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、　２． ２０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、　２．７０−３．２５（ｍ、WＨ）。
３．７７（ｄ、３Ｈ）、　３．７８（ｓ、３）１）、３．８０　（ｓ、　３Ｈ） 　、　４．０４　（ａ　ＩＨ）、４．、４３　（ｄ、　２Ｈj　、　６．９６　 （ｄ、　２Ｈ）　。
７．００（ｄ、２Ｈ）、　６．８８０−７ＪＯ（，６Ｈ）、　７．８６（ｄ、２ ８）、　７．９４（ｄ、２）１）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）ニア６７　［Ｍ＋ｌ］、３３７．２９ ６０）上記の工程ｂ）で得られた（Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−Ｅ　［（２ −メトキシフェノキシ）アセチル］アミノ］ヘキサノイル］−５，６−ジー（４ −メトキシベンゾイロキシ）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル アミンの粗生成物（１８，５ｇ　；　２４．　１５ｍｍｏｌ）とブチルアミン（ ７，１６ｍ；７２、　５ｍｏｌ）とを無水エタノール（５１０−）に溶解し７、 この溶液を窒素雰囲気下で１７時間加熱還流した。
蒸発乾燥の後、粗残留物をシリカゲル（２３０−４００メツシユ）クロマトグラ フカラムによって精製しく溶離液、塩化メチレン、次いで、塩化メチレン：メタ ノール＝９５　：　５）、（Ｓ）　−Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−［［（２−メト キシフェノキシ）アセチルコアミノコヘキサノイルＬ−５，６−シヒドロキシー １゜２、　３．　４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン（６，３ｇ）を得、こ れをそのまま次工程で用いた。
この化合物（６ｇ　：　１２．　１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロ７ラン（２４ ０ｍｌ’）に溶解した溶液に、ボラン−ジメチルサルファイド複合体（１６ａｆ 、１６８．５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温にて滴下した。
反応混合物は、１．５時間加熱還流した。
１５℃まで冷却した後、３６％塩酸（３，２５ｄ）のメタノール（４５−）溶液 を注意深く滴下した。
反応混合物は１時間加熱還流し、大気圧下で溶媒（約１２０〜１５０ＴｎＩｌ） を留去し、続いて真空乾燥した。粗生成物をメタノールによって２度蒸発乾燥処 理した。
得られた粗生成物をジオキサンで洗浄し、次いで無水エタノールから結晶化し、 （４，５ｇ）を得た。
実施例７ −）に溶解した溶液に、攪拌下、室温で塩化アセチル（０，４ｇ　：　５．　１ ＋＋＋ａ＋ｏｌ）を添加した。
この状轢で１５時間保持した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリ カゲル（２３０−４００メツシユ）クロマトグラフカラム（溶離液；塩化メチレ ン：メタノール＝８８：１２）によって精製した。
得られた生成物を水（３ｍｌ）に溶解し、この溶液に、ジブジン酸ナトリウム（ ０，５ｇ　：　１．　１Ｍ０Ｉ）を水（４−）に溶解した溶液と塩化メチレン（ ５ｍｇ＞を加え、層分離を行った。水層を塩化メチレン（３艷）で再抽出した。
得られた有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を蒸発させた。
化合物１５　（０，８ｇ）を白色固体として得た。
融点１６５−１６７℃（分解） ’Ｈ−ＮｌｌｌＲ（２００ＭＨ２，０２０）　’　δ（ｐｐｍ）ニー０．６０　 （ｂｓ、　２Ｎ）、０．３６−０．６１　（ｂｓ、３Ｈ）、O．８９　（ｔ、３ Ｈ）。
１、１６　（ｓ、　１８Ｈ）　、　１．６０　（ｂｓ、３）１）、　２．２４（ ｓ、６Ｈ）、　２．０８−３．４０（ｍ、１７Ｈ）、　３．V５（ｓ、３Ｈ）。
４．２６（ｂｓ、２８１６．７７−７．１０（四６Ｈ）、　８．０５（ｓ、２Ｈ ）、　８．６７（ｓ、２Ｈ）。
質量（化学電離、イソブタン、陽イオン）：　５５５　［Ｍ”］実施例８ とジメチルフォルムアミド（２０ｄ）に溶解した溶液に、炭酸力ＩＪウム（３， ４ｇ　；　２４．　６ｍｏｌ）　、水（２０ａｆ）及びベンシルクｏｏフォルム メート（１，３ｇ　；　７．　７ａｏｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。
１時間保持後、反応混合物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄した。
有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。
残留物は、シリカゲル（２３０−４００メツシユ）クロマトグラフカラム（溶離 液；塩化メチレン：メタノール：トルエン：ギ酸＝９０：１０：１５：０．５） によって精製し、標記化合物（３，６ｇ）を白色固体として得た。
’）Ｉ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，）　：δ（ｐｐｍ）　：０．９９ （ｔ、　３）１）、　１．２０−１．９６（ａ　１２Ｈ）。
２．１２−２．２０（ｒｒＩ、ｌＨ）、　２．７７５−３Ｊ５（，８Ｈ）、　３ ．３８（ｍ、２Ｈ）、　３．６５（ｎ＋、２Ｈ）、　３．８P　（ｓ、　３１１ ）　。
４．０３−４．２０に２１１）、　５．１１（ｓ、２）１）、　６．２１（ｄ、 ＩＨ）、　６．７７（ｄ、ＬＨ）、　６．７３−７．３８＜香A９ｔ（）。
質量（化学電離、アンモニ乙陽イオン）：　６０５　［Ｍ”］実施例９ 実施例８で得た（Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（５，６−シヒドロキシー１ 、　２．　３．　４−テトラヒドロ）−ナフチル］　−Ｎ’　−ベンジルオキシ カルボニル−Ｎ’　−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−１，６−ヘ キサンジアミン（３，６ｇ　：　６＋ｎａ＋ｏｌ）をエチルイソシアネート（２ ０＋ｄ）に溶解した溶液を、攪拌しつつ窒素雰囲気下、６０℃で２４時間加熱し た。
過剰のエチルイソシアネートを減圧下で留去し、その残留物を酢酸エチルに溶解 した。得られた溶液を水で洗浄した。
有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。
残留物は、シリカゲル（２３０−４００メツシユ）クロマトグラフカラム（溶離 液；塩化メチレン：メタノール：トルエン＝９０＋５：５）によって精製し、標 記化合物（２，２ｇ）を得た。
’　Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　’δ（ｐｐｍ戸０．８８（ｔ 、３ｆｔ）、ｉ、１８（ｔ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、３８）B １．１０−１．８０　（Ｉｎ、１２）１）、　１．９６−２．１８　（ａ　ＩＨ ）、　２．４０−３．１０　（ｍ、　８Ｈ）、　３．１０−R．４１　（ｍ、　 ６Ｈ）。
３．６５（ａ２Ｈ）、　３．８Ｈｓ、３Ｈ）、　Ｃ０３−Ｃ２１（ｍ、２Ｈ）、 　５．０２−５．１．７（ｍ、２Ｈ）、　５．１１（ｓ、２g）。
６、７２−７．３６（ｍ、　ＩＩＨ）。
実施例１０ （Ｓ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［６−［２−（２−メトキシフェノキシ）二チノげ ミノ］ヘキシル］−５，６−ジー（エチルカルバモイルオキシ）　−１，２，３ ゜４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン（化合物１６）の製造実施例９で得た （Ｓ）　−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−［５，６−ジー（エチルカルバモイルオキ シ）−１，２，３，４−テトラヒドロコーナフチル］　−Ｎ’　−ベンジルオキ シカルボニル−Ｎ’　−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］１゜６−ヘ キサンジアミン（２，０ｇ　：　２．　７＋＋＋ｍｏｌ）の無水エタノール（８ ０ｍｆ）溶液に、３７％塩酸（０，６ｄ）及び１０％パラジウム−炭素（０，２ ｇ）を添加した。
反応混合液は、室温で６時間、水素圧（２，７気圧）下で攪拌した。
触媒を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。
残留物を、シリカゲル＜２３０−４００メツシ５）カラムクロマトグラフィー（ 溶離液；塩化メチレン：メタノール：トルエン：アンモニア＝８０：１０：１０ ：０．５）によって精製し、化合物１６　（０，６ｇ）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ、Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）二〇、７９（ｔ、３） １）、０．９６（ｔ、３Ｎ）、０．９７（ｔ、３）１）。
１、２３〜１．６３（ｍ、　１０Ｂ）、　１．５８−２．１３　（ｍ、　２Ｈ） 、　２．３７−３．１５＜ａ　１４ｔｌ）、　３．３０（ａ@２Ｈ）。
３．４８−３．６５（ｍ、ＩＨ）、　３．６８（ｓ、３８）、　４．１２（ｍ、 ２Ｈ）、　６．７７−６．９７（ｍ、６Ｈ）。
質量（化学電離、イソブタン、隘イオン）＋　６１１　［Ｍ”］実施例１１ 雄のスブラーグードーリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００− ２５０ｇ）の脳を除去し、Ｂ１１１ａｒｄら、いｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　３ ５．１８８５．　（１９８４年）に記載された方法１こ従し）、線条（Ｓｔｒｉ ａｔａｌ）組織の膜を調製した。
その組織は、５０ｍＭのＴｒ　ｉ　ｓ／ＨＣｊ！緩衝液、ｐｉ（７，４（１：１ ００重量／容量）中でホモジネートした。
そのホモジネートを遠心分離し、ペレットを再懸濁し、再び遠心分離し、１２０ ｍＭのＮａＣ１，５０ｍＭＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａ　Ｃｉ’　２及び１ｍＭの Ｍ　ｇ　Ｃ１２を含む５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｊ！緩衝液、ｐＨ７，４に再懸 濁した。
リガンドとして標識された［３Ｈコー５ＣＨ２３３９０［Ｒ（＋）　−８−クロ ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−５−フ二二ルーＩＨ−３−ベ ンズアゼピン　７−オール塩酸塩］、及び［３Ｈ］−トンベリトン（ｄｏａ＋ｐ ｅｒｉｄｏｎｅ）　（メルクインデックス−第１１版、Ｎｏ、　３４１２．５３ ７頁）を用い、Ｄ、受容体及びＤ２受容体に対する親和性を評価した。
参考物質としてドーパミンとドーベクサミンを使用した。
［’Ｈ］　−３ＣＨ２３３９０を用いたアッセイのための標準的なインキュベー ション条件（量は１０００μｌ）は次の通りである：５０ｍＭのＴｒ　ｉ　ｓ／ ＨＣＩ緩衝液（ｐＨ７，４）　、０．２ｇＭの［’Ｈ］−５ＣＨ２３３９０，１ ３〇−１４０ｇｇプロティン／ｒｎ１を含む膜標本。
異なった濃度の被験化合物を用いて、上記混合物を３７℃にて１５分間インキュ ベートし、１ｌｈａｔωａｎ　ＣＦ／Ｃフィルターを用いて真空下で濾過し、次 いで氷冷した５−の５０ｍＭ　Ｔｒ　ｉ　ｓ／ＨＣＪ！ｌｆｒ液（ｐＨ７、４） で４回洗浄した。
Ｄ２受容体の結合を試験するため、緩衝液と上記の膜標本を含む１０００μｌの 容積中において［’Ｈ］−トンベリトン＜０．３ｇＭ）をインキュベートした。
さらに、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）　（０，０１％）を添加した。
各濃度の被験化合物に対して、上記混合物を３７℃にて３０分間インキュベート した。
化合物１、ドーパミン及びドーベクサミンについて得られた、Ｋｉ　（ｎＭ）値 を下記の表に示す。
表１ ラット線条膜に関しての結合試験によって決定された化合物１、ドーパミン及び びドーペクサミンのＤｌ、Ｄ２受容体に対する親和性［Ｋｉ　（ｎＭ）］化合物 １は、両方の受容体サブタイプに対して高い親和性を示し、Ｄ１受容体に対して は、ドーパミンとドーペクサミンに比べて約１０倍強力であり、Ｄ２受容体に対 しては、約１００倍強力であった。
Ｂ）受容体結合及びＤＡ、作動薬活性 り、受容体に対してリガントとして標識された［３Ｈ］−スビベロン（メルクイ ンデックス−第１１版、Ｎｏ、８７０７．１３８０頁）を用いる以外は、上記Ａ ）に記載の方法に従って、Ｄｌ及びり、受容体に対する親和性を評価するための 受容体結合試験を行った。
［’Ｈ］　−５ＣＨ２３３９０を用いたアッセイの標準的なインキュベーション 条件（量は１−）は次の通りである：５ＱｍＭのＴｒｉｓ／Ｈ（Ｊ緩衝液（ｐＨ ７、４）　、０．　２ｇＭの［３Ｈコー５ＣＨ２３３９０、膜標本（１３０−１ ５０ｇｇプロティン／−に対応する、３ｒｎｇ／ｍｆ）　、インキュベート温度 ：３７℃、インキュベート時間：１５分間。
［３Ｈ］−スヒヘロンを用いたアッセイの標準的なインキュベーション条件（量 は２−）は次の通りである：５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｊ？緩衝液（ｐＨ７，４ ）　、０．２ｇＭの［’Ｈコースビベロン、膜標本（１３０−１５０ｇｇのプロ ティン／−に対応する、３ｍｇ／ｍ）　、インキュベート温度：３７℃、インキ ュベート時間：１５分間。
化合物１−１４、ドーパミン及びドーペクサミンについて得られたＫｉ　（μＭ ）値を表２に示す。
ＤＡ、作動薬活性は次のように評価した。
ウサギ耳動脈の切断断片（２−３（財））を、フルチコステロン（３０ＢＭ）、 デシプ５ミ、／　（０，１ｇＭ）及びＥＤＴＡ　（１０ｇＭ）を添加したクレブ スーヘンゼライ）　（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液を含む別々のオー ガンバスに懸濁した。
その調製物に１ｇの引っ張りを与え、５分おきに電界パルス（１０Ｈｚ。
ｌｍ５ｅｃ、、３Ｏ−６０Ｖ、５００ｍ５ｅｃのパルス幅）によって電気的な刺 激を与えた後、約２時間安定状態にした。
本発明化合物及び参考化合物としてのドーパミンとドーベクサミンについての用 量一応答曲線を決定し、電気的刺激によって誘導される収縮に対する抑制効果を 評価した。
各調製物は、３回濃度を上げ、引き続く投与の前に基底状態を回復させた。
化合物１−１４、ドーパミン及びドーベクサミンについて得られたＩ）Ｄｓ　（ −１０ｇ　ＥＣｓ。）値を表２に示す。
表２ 化合物１−１４、ドーパミン及びドーベクサミンに対するラット線条膜における Ｄｌ及びり、受容体（受容体結合）の親和性［Ｋｉ（μＭ）　］とウサギ耳動脈 におけるＤＡ　２−作動薬活性（ｐＤｚ）実施例１２ インビボ抗高血圧作用の評価 実験に先立ち１６時間絶食させた月齢３−４力月の雄ＳＨＲラットを用いた。
収縮期血圧（ＳＢＰ）と心拍数（ＨＲ）を、意識下にて尾のマンシェラ）法によ り、ＢＰｉａ縁計（Ｗ＋Ｗバシル、イタリア）を用いて記録した。血圧測定の前 に、動物を１０分間３７℃の状態においた。
被験化合物によって処理する前、及び処理後７時間が経過するまで、ＳＢＰとＨ Ｒの値を種々の時刻に測定した。
化合物は、投薬量１０−１６０ｍｇ／ｋｇで、１０ａｆ／ｋｇの量を経口にて投 与し強制飼養した。投与のために、ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ）　８０　（０，３ ａｄ！／　１０Ｗ４１ＣＭＣ）を添加したカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ ）０．５％水溶液に化合物を懸濁した。
ＳＥＰの基底値から３０ｍｍＨｇの低下（約１５％低下）をもたらす投与量であ るＥＤｓｏｍｓｎｗ　（ｍｇ／ｋｇ　ｐ−０−）値は下記のとおりである。
化合物１　：　ＥＤｓｏ−＋＋ｗ＝２２．　９ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ。
この結果は、化合物１の効果が長時間（約４時間）継続することを更に示してい る。
式Ｉで表される他の化合物についても同様の結果が得られた。
国際調査報告 、、１１Ａ、−、、、ＰＣＴ／ＥＰ　９３１００５７７フロントページの続き （５１）　ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／６７５ 　ＡＣＶ　８３１４−４ＣＣＯ７Ｃ２１９／２６　７４５７−４ＨＣ０７Ｄ　２ １３／７９　８２１７−４ＣＣＯ７Ｆ　９１０８　Ｕ　９１５５−４Ｈ（８１） 指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。
ＴＧ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、’ＫＲ，Ｎｏ。
ＮＺ、ＰＬ、ＲＵ、ＳＫ、ＵＡ （７２）発明者　グランデ、セサーレ イタリア、ｌ−２００２０アレーゼ、　２１／６７゜ヴイア　キャンポガーロ ＦＩ （７２）発明者　マルチ一二、フランセスコイタリア、ｌ−２００７５ロディ、 ９４．ヴイアレ　イタリア （７２）発明者　モンタナリ、ステファニアイタリア、ｌ−２０１３９ミラノ、 １．ヴイア　マルティネンゴ （７２）発明者　セメラロ、クラウディオイタリア、ｌ−２００９１ブレッソ、 ４／６゜ヴイア　ニス、アレンデ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、 Ｒ１及びＲ２は互いに異なって水素原子又は基ＯＹ′を示し；Ｙ及びＹ′は同一 又は異なって水素原子又は置換されていてもよい脂肪族、芳香族もしくはヘテロ 芳香族カルボン酸に由来する、置換されていてもよいカルバミン酸もしくは炭酸 に由来する、又は下記式で表されるリン酸に由来するアシル基を示し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ６は水素原子、又はヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、アミノ、カルボキ シ及びアルコキシカルボニルから選ばれる１又は２以上の基によって置換されて いてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、又はフェニル基を示し；ｍは１と２の間の整 数を示し； ｎは３から７の間の整数を示し； Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示し；Ｒ４及びＲ５は同一又は異な って水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキルもしくはアルコキシ基を示 す； で表される化合物及びその医薬的に許容される塩。 ２）Ｒ１がＯＹ′、Ｙ、Ｙ′であり、Ｒ２が水素原子、ｎが５、６及び７から選 ばれる整数である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ１がＯＹ′、Ｙ、Ｙ′であり、Ｒ２が水素原子、ｎが６、ｍが１、同一で も異なってもよいＲ４及びＲ５が水素原子、メチル基、メトキシ基又は塩素であ る請求項１記載の化合物。 ４）同一でも異なっていてもよいＹ及びＹ′の一方又はその両方が、酢酸、プロ ピオン酸、酪酸もしくはイソ酪酸由来の、置換されていてもよい安息香酸もしく はピリジンカルボン酸由来の、又はカルバミン酸もしくはカルボン酸由来のアシ ル基である請求項１記載の化合物。 ５）光学活性体である請求項１記載の化合物。 ６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）式中、ｍ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ は請求項１におけると同義であり；Ｒ７は水素原子又は、メチル、ベンジル、ベ ンゾイル及び４−メトキシベンゾイルから選ばれる保護基を示し； Ｒ８及びＲ９は互いに異なって水素原子又は−ＯＲ７基を示す；で表される化合 物の還元を含む請求項１記載の化合物の製造方法。 ７）請求項１記載の化合物の治療上有効な量を適当なキャリアーに含有させた医 薬組成物。 ８）心循環器疾患の治療のための請求項６記載の医薬組成物。
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