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JP2006124380A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物 Download PDF

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JP2006124380A
JP2006124380A JP2005283709A JP2005283709A JP2006124380A JP 2006124380 A JP2006124380 A JP 2006124380A JP 2005283709 A JP2005283709 A JP 2005283709A JP 2005283709 A JP2005283709 A JP 2005283709A JP 2006124380 A JP2006124380 A JP 2006124380A
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tranexamic acid
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JP2005283709A
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Noritaka I
紀孝 井
Kenji Tsunoda
健司 角田
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

【課題】 新規な医薬組成物、より具体的には、炎症の予防および/または治療用組成物、かぜ薬として有用な医薬組成物を提供する。
【解決手段】 従前、クレマスチンまたはその塩、またブロムヘキシンまたはその塩は抗炎症作用を示すことが知られていないにもかかわらず、トラネキサム酸またはその塩と、クレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩を併用すると、クレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩が、トラネキサム酸またはその塩の作用を増強し、優れた抗炎症作用を示すことを新たに見出した。
本発明においては、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物を提供する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、新規な医薬組成物に関する。
トラネキサム酸またはその塩、特にトラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用が知られており、その効能・効果は、全身性線溶亢進が関与すると考えられる出血傾向(白血病、再生不良性貧血、紫斑病等および手術中・術後の異常出血);局所線溶亢進が関与すると考えられる異常出血(肺出血、鼻出血、性器出血、腎出血、前立腺手術中・術後の異常出血);湿疹およびその類症、蕁麻疹、薬疹・中毒疹における紅斑・腫脹・そう痒等の症状;扁桃炎、咽喉頭炎における咽頭痛・発赤・充血・腫脹等の症状;口内炎における口内痛および口内粘膜アフタである(非特許文献1参照)。上記の作用や効能・効果以外にトラネキサム酸またはその塩が色素沈着症の治療薬となり得ることも知られている(特許文献1参照)。
一方、クレマスチンまたはその塩、特にフマル酸クレマスチンは、抗ヒスタミン作用、鎮静作用、抗コリン作用、抗セロトニン作用、抗アドレナリン作用等が知られており、アレルギー性皮膚疾患(じんま疹、湿疹、皮膚炎、そう痒症)やアレルギー性鼻炎に抗ヒスタミン薬として用いられている(非特許文献2および非特許文献3参照)。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。
また、ブロムヘキシンまたはその塩、特に塩酸ブロムヘキシンは、気道粘膜及び粘膜下気管腺の分泌活性化作用、酸性糖たん白の線維網の溶解低分子化作用等が知られており、急性気管支炎、慢性気管支炎等における気道粘膜正常化(調整)薬、去痰薬として用いられている(非特許文献4参照)。しかしながら、このものが抗炎症作用を有することは知られていない。
特開平4−243825号公報 財団法人日本医薬情報センター編 医療薬 日本医薬品集 2002(第25版) 株式会社じほう 1369頁 第14改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 C−2443頁 財団法人日本医薬情報センター編 医療薬 日本医薬品集 2002(第25版) 株式会社じほう 642頁 第14改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 C−942頁
本発明は、新規な医薬組成物、より具体的には、炎症の予防および/または治療用組成物、かぜ薬として有用な医薬組成物を提供するものである。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、トラネキサム酸またはその塩と、クレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩を併用すると、クレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩が、トラネキサム酸またはその塩の作用を増強し、優れた抗炎症作用を示すことを新たに見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、(i)トラネキサム酸またはその塩、ならびに(ii)クレマスチンもしくはその塩、および/または(iii)ブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物等に関するものであり、以下の発明に関する。
(1)トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物。
(2)トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩を含有する医薬組成物。
(3)トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含有する医薬組成物。
(4)トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含有する医薬組成物。
(5)トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である上記(1)〜(4)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(6)クレマスチンまたはその塩が、フマル酸クレマスチンである上記(1)〜(5)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(7)ブロムヘキシンまたはその塩が、塩酸ブロムヘキシンである上記(1)〜(6)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(8)さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬および生薬抽出物からなる群より選ばれる1または2以上を含有する上記(1)〜(7)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(9)さらに、解熱鎮痛薬を含有する上記(1)〜(7)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(10)解熱鎮痛薬が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェンおよびイソプロピルアンチピリンからなる群より選ばれる1または2以上である上記(8)または(9)に記載の医薬組成物。
(11)解熱鎮痛薬が、イブプロフェンである上記(8)または(9)に記載の医薬組成物。
(12)トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンを含有する医薬組成物。
(13)1日当たりの投与(服用)量として、トラネキサム酸またはその塩を、トラネキサム酸として10〜3000mg含有する上記(1)〜(12)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(14)1日当たりの投与(服用)量として、クレマスチンまたはその塩を、クレマスチンとして0.4〜5mg含有する上記(1)〜(13)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(15)1日当たりの投与(服用)量として、ブロムヘキシンまたはその塩を、ブロムヘキシンとして2〜24mg含有する上記(1)〜(14)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(16)1日当たりの投与(服用)量として、イブプロフェンを30〜2000mg含有する上記(11)〜(15)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(17)1日当たりの投与(服用)量として、トラネキサム酸として10〜3000mg、クレマスチンとして0.4〜5mg、およびブロムヘキシンとして2〜24mg含有する医薬組成物。
(18)1日当たりの投与(服用)量として、トラネキサム酸として10〜3000mg、クレマスチンとして0.4〜5mg、ブロムヘキシンとして2〜24mg、およびイブプロフェンを30〜2000mg含有する医薬組成物。
(19)炎症の予防および/または治療用である上記(1)〜(18)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(20)かぜ薬である上記(1)〜(18)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(21)製剤が、経口投与製剤である上記(1)〜(20)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(22)製剤が、固形製剤である上記(1)〜(20)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(23)剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、トローチ剤またはゼリー剤である上記(1)〜(20)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
後記実施例から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩に、クレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩を併用すると、クレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩が、トラネキサム酸またはその塩の作用を増強し、優れた抗炎症作用を示した。
したがって、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する組成物は、医薬、炎症の予防および/または治療用組成物、かぜ薬等として有用なものである。
本発明にかかるトラネキサム酸(トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸)またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。トラネキサム酸の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明において、トラネキサム酸またはその塩としては、トラネキサム酸が好ましい。
本発明にかかるクレマスチン((2R)−2−{2−[(1R)−1−(4−クロロフェニル)−1−フェニルエトキシ]エチル}−1−メチルピロリジン)またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。クレマスチンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、クレマスチンまたはその塩としては、フマル酸クレマスチンが好ましい。
本発明にかかるブロムヘキシン(2−アミノ−3,5−ジブロモ−N−シクロヘキシル−N−メチル−ベンゼンメタナミン)またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。ブロムヘキシンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。本発明において、ブロムヘキシンまたはその塩としては、塩酸ブロムヘキシンが好ましい。
本発明の医薬組成物には、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩以外に、さらに以下に示す医薬成分を配合してもよい。配合可能な成分としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛薬、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等の中枢神経興奮薬、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等の抗ヒスタミン薬、塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン、メチルエフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等の鎮咳薬、塩酸L−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去痰薬、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の気管支拡張薬、ベラドンナ(総)アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン剤、セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等の殺菌消毒剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン等の局所麻酔剤、ビタミンA、肝油、ビタミンB、ビタミンB、ビタミンB、ビタミンB12、ビタミンC、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンD、ビタミンE、コハク酸トコフェロールカルシウム等のビタミン剤、パントテン酸、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ−オリザノール等の代謝性成分、地竜、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物(エキス、チンキ等)等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの医薬成分は、単一成分を配合してもよく、2つ以上のものを組み合わせて配合してもよい。中でも、解熱鎮痛薬、鎮咳薬、ビタミン剤が配合成分として好ましく、解熱鎮痛薬としては、イブプロフェンが特に好ましく、鎮咳剤としては、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸メチルエフェドリンが特に好ましい。
本発明の医薬組成物は、経口または非経口的に投与することができる。非経口的に投与する製剤としては、注射剤、硬膏剤、酒精剤、エキス剤、坐剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、点鼻剤、吸入剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の剤形を挙げることができる。また、経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、顆粒剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。また、本発明の医薬組成物をうがい薬、のどスプレーや洗口液等に配合してもよい。本発明においては、経口投与製剤が好ましい。中でも、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形の固形製剤が好ましい。
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を挙げることができる。
賦形剤としては、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、乳糖、白糖、D−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポビドン、マクロゴール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニールポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、プルラン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。これら製剤添加物は、1種又は2種以上を組み合わせて用いても良い。
本発明の医薬組成物におけるトラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩の配合比は適宜決めることができるが、例えば、トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩を含む場合、トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩の配合比は、2:1〜10000:1が好ましく、200:1〜1500:1がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物がトラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含む場合、トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩の配合比は、1500:1〜1:3が好ましく、100:1〜20:1がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物がトラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含む場合、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩の配合比は、25:1:5〜3000:5:24が好ましく、800:1:8〜1500:4:24がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物にイブプロフェン等の解熱鎮痛薬を含む場合、イブプロフェン等の解熱鎮痛薬の配合比は、トラネキサム酸またはその塩に対して、100:1〜1:200が好ましく、2:3〜5:2がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物の患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。例えば、経口投与の場合、トラネキサム酸またはその塩については、トラネキサム酸として1日当たり10〜3000mg投与することが好ましく、400〜750mg投与することがさらに好ましく、750mg投与することがより好ましい。クレマスチンまたはその塩については、クレマスチンとして1日当たり0.4〜5mg投与することが好ましく、0.5〜2mg投与することがさらに好ましく、1mg(例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンを1.34mg)投与することがより好ましい。ブロムヘキシンまたはその塩については、ブロムヘキシンとして1日当たり2〜24mg投与することが好ましく、4〜12mg投与することがさらに好ましく、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして12mg投与することが特に好ましい。解熱鎮痛薬がイブプロフェンの場合、イブプロフェンとして1日当たり30〜2000mg投与することが好ましく、300〜600mg投与することがさらに好ましく、450mg投与することが特に好ましい。
すなわち、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩および/またはブロムヘキシンもしくはその塩を含む本発明の医薬組成物において、その配合量は、1日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として10〜3000mg、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして0.4〜5mg、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして2〜24mg投与(服用)することになるように配合したものが好ましく、1日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として400〜750mg、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして0.5〜2mg、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして4〜12mg投与(服用)することになるように配合したものがさらに好ましく、1日当たりトラネキサム酸として750mg、クレマスチンとして1mg(例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンとして1.34mg)、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして12mg投与(服用)することになるように配合したものが特に好ましい。
また、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェン等の解熱鎮痛薬を含む本発明の医薬組成物において、その配合量は、1日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として10〜3000mg、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして0.4〜5mg、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして2〜24mg、解熱鎮痛薬がイブプロフェンの場合、イブプロフェンとして30〜2000mg投与(服用)することになるように配合したものが好ましく、1日当たりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として400〜750mg、クレマスチンまたはその塩をクレマスチンとして0.5〜2mg、ブロムヘキシンまたはその塩をブロムヘキシンとして4〜12mg、解熱鎮痛薬がイブプロフェンの場合、イブプロフェンとして300〜600mg投与(服用)することになるように配合したものがさらに好ましく、1日当たりトラネキサム酸として750mg、クレマスチンとして1mg(例えば、塩がフマル酸塩の場合、フマル酸クレマスチンを1.34mg)、ブロムヘキシンの塩が塩酸塩の場合、塩酸ブロムヘキシンとして12mg、解熱鎮痛薬がイブプロフェンの場合、イブプロフェンとして450mg投与(服用)することになるように配合したものが特に好ましい。
本発明の医薬組成物は、本発明に係る複数の成分を含む単一の製剤として製し、これを投与(服用)してもよいし、また本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時または順次投与(服用)可能としたキット製剤としてもよい。
本発明の医薬組成物は、炎症の予防および/または治療用、かぜ薬として用いられるのが好ましい。かぜ薬の効能・効果としては、かぜの諸症状(鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み等)の緩和等を挙げることができる。
以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
1.抗炎症試験(咽頭炎モデル試験)
6週齢の雄性Std:Syrianハムスター(日本エスエルシー株式会社)10匹を1群に分け検討した。ハムスターをジエチルエーテルで麻酔し、直径約5mmのステンレス棒を液体窒素に1分間以上入れ、充分に冷えた状態でハムスターの咽頭部に約20秒間接触させ、炎症を発生させた。ハムスターが麻酔から醒めた後、以下に示した検体1〜5を投与した。なお、検体1投与群については、メチルセルロースを必要量秤量し、注射用水にて0.5w/v%となるように溶解させたものを投与した。検体2〜5投与群については、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチンおよび塩酸ブロムヘキシンの各成分を必要量秤量し、上述の0.5w/v%メチルセルロース溶液にて溶解または懸濁させたものを投与した。翌日以降1日1回投与を行い、検体を計4日間投与した。
検体1:0.5w/v%メチルセルロース溶液(10ml/kg)
検体2:トラネキサム酸(750mg/kg)
検体3:トラネキサム酸(750mg/kg)+フマル酸クレマスチン(1mg/kg)
検体4:トラネキサム酸(750mg/kg)+塩酸ブロムヘキシン(12mg/kg)
検体5:トラネキサム酸(750mg/kg)+フマル酸クレマスチン(1mg/kg)+塩酸ブロムヘキシン(12mg/kg)
最終投与日の翌日に、ジエチルエーテル麻酔下でハムスターを放血致死させた後、咽頭部を摘出し、写真撮影を行った。撮影した写真をもとに、炎症部をトレースし、エリアラインメーター(Super PLANIX β、タマヤ計測システム株式会社)にて炎症部の面積を測定した。結果を表1に示した。
表1
Figure 2006124380
* p<0.05 検体1投与群に対して有意差あり
結果(表1)から明らかなように、抗炎症作用を有さないことが知られているフマル酸クレマスチンおよび/または塩酸ブロムヘキシンが、トラネキサム酸の作用(抗炎症作用)を増強し、トラネキサム酸と、フマル酸クレマスチンおよび/または塩酸ブロムヘキシンを併用すると優れた抗炎症作用を示すことがわかった。
したがって、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩および/またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物は、優れた効果を示すものであることがわかった。
2.抗炎症試験(ブラジキニン−プラスミン浮腫法)
6週齢の雄性Crj:Wistarラット(日本チャールス・リバー株式会社)6匹を1群に分け検討した。以下に示した検体AおよびBを投与した。なお、検体A投与群については、メチルセルロースを必要量秤量し、注射用水にて0.5w/v%となるように溶解させたものを経口投与した。検体B投与群については、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、塩酸ブロムヘキシン、およびイブプロフェンを必要量秤量し、上述の0.5w/v%メチルセルロース溶液にて溶解または懸濁させたものを経口投与した。
検体A:0.5w/v%メチルセルロース溶液(10ml/kg)
検体B:トラネキサム酸(500mg/kg)+フマル酸クレマスチン(0.89mg/kg)+塩酸ブロムヘキシン(8mg/kg)+イブプロフェン(280mg/kg)
経口投与後30分に、右側後肢足蹠皮下にブラジキニン1mgおよびプラスミン0.5Uを生理食塩水20mlに溶解した溶液を0.1ml/匹で投与し、起炎した。起炎前、起炎後15、30、45および60分に、右側後肢足蹠の容積をマウス・ラット後肢足蹠浮腫容積測定装置(TK−101 CMP、有限会社ユニコム)で測定した。各測定時間における浮腫率(起炎前の足蹠容積に対する各測定時間の足蹠容積の割合)を次式にて算出し、結果を表2に示した。
浮腫率(%)={(各測定時間の足蹠容積(ml)−起炎前の足蹠容積(ml))/起炎前の足蹠容積(ml)}×100
表2
Figure 2006124380
p<0.01 検体A投与群に対して有意差あり
結果(表2)から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、および解熱鎮痛薬を併用すると、優れた抗炎症作用を示した。
したがって、トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩および解熱鎮痛薬を含有する医薬組成物は、優れた効果を示すものであることがわかった。
3.製剤例
3−1.顆粒剤
以下の組成(1日量として3包)で、常法により顆粒剤を製造した。
トラネキサム酸 750mg
フマル酸クレマスチン 1.34mg(クレマスチンとして1mg)
塩酸ブロムヘキシン 12mg
イブプロフェン 450mg
乳糖 650mg
結晶セルロース 20mg
マクロゴール6000 60mg
クロスカルメロースナトリウム 40mg
ポリビニールアルコール 1mg
3−2.錠剤
以下の組成(1日量として6錠)で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 750mg
フマル酸クレマスチン 1.34mg(クレマスチンとして1mg)
塩酸ブロムヘキシン 12mg
イブプロフェン 450mg
塩酸メチルエフェドリン 60mg
リン酸ジヒドロコデイン 24mg
硝酸チアミン 25mg
リボフラビン 12mg
乳糖 600mg
結晶セルロース 30mg
マクロゴール6000 60mg
クロスカルメロースナトリウム 80mg
ポリビニールアルコール 1mg
軽質無水ケイ酸 24mg
ショ糖脂肪酸エステル 222mg
硬化油 65mg
ステアリン酸マグネシウム 44mg
前記実施例から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩の併用、トラネキサム酸またはその塩、解熱鎮痛薬、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩の併用は、優れた抗炎症効果を示した。
したがって、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物、トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物にさらに解熱鎮痛薬を配合した医薬組成物は、優れた効果を示し、また、炎症の予防および/または治療用組成物、かぜ薬等として有用なものである。

Claims (23)

  1. トラネキサム酸またはその塩、ならびにクレマスチンもしくはその塩、および/またはブロムヘキシンもしくはその塩を含有する医薬組成物。
  2. トラネキサム酸またはその塩、およびクレマスチンまたはその塩を含有する医薬組成物。
  3. トラネキサム酸またはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含有する医薬組成物。
  4. トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、およびブロムヘキシンまたはその塩を含有する医薬組成物。
  5. トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  6. クレマスチンまたはその塩が、フマル酸クレマスチンである請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  7. ブロムヘキシンまたはその塩が、塩酸ブロムヘキシンである請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  8. さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬および生薬抽出物からなる群より選ばれる1または2以上を含有する請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  9. さらに、解熱鎮痛薬を含有する請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  10. 解熱鎮痛薬が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェンおよびイソプロピルアンチピリンからなる群より選ばれる1または2以上である請求項8または9に記載の医薬組成物。
  11. 解熱鎮痛薬が、イブプロフェンである請求項8または9に記載の医薬組成物。
  12. トラネキサム酸またはその塩、クレマスチンまたはその塩、ブロムヘキシンまたはその塩、およびイブプロフェンを含有する医薬組成物。
  13. 1日当たりの投与(服用)量として、トラネキサム酸またはその塩を、トラネキサム酸として10〜3000mg含有する請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  14. 1日当たりの投与(服用)量として、クレマスチンまたはその塩を、クレマスチンとして0.4〜5mg含有する請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  15. 1日当たりの投与(服用)量として、ブロムヘキシンまたはその塩を、ブロムヘキシンとして2〜24mg含有する請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  16. 1日当たりの投与(服用)量として、イブプロフェンを30〜2000mg含有する請求項11〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  17. 1日当たりの投与(服用)量として、トラネキサム酸として10〜3000mg、クレマスチンとして0.4〜5mg、およびブロムヘキシンとして2〜24mg含有する医薬組成物。
  18. 1日当たりの投与(服用)量として、トラネキサム酸として10〜3000mg、クレマスチンとして0.4〜5mg、ブロムヘキシンとして2〜24mg、およびイブプロフェンを30〜2000mg含有する医薬組成物。
  19. 炎症の予防および/または治療用である請求項1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  20. かぜ薬である請求項1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  21. 製剤が、経口投与製剤である請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  22. 製剤が、固形製剤である請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  23. 剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、トローチ剤またはゼリー剤である請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。

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