DE69332081T2

DE69332081T2 - Hydrogelzubereitung mit verzögerter freisetzung

Info

Publication number: DE69332081T2
Application number: DE69332081T
Authority: DE
Inventors: Muneo Fukui; Hiroshi Nakashima; Akira Okada; Kazuhiro Sako; Toyohiro Sawada
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1993-09-10
Publication date: 2003-02-06
Anticipated expiration: 2013-09-11
Also published as: CN1091004A; NO951036D0; RU2121830C1; EP0661045A4; SK281042B6; BG61861B1; JP3140465B2; RO112991B1; FI115697B; ATE219933T1; FI951226A; NO951036L; AU4983893A; AU682827B2; CA2144077C; NZ255579A; WO1994006414A1; FI951226A0; US6436441B1; US20030203024A1

Description

TECHNISCHER BEREICH

Die vorliegende Erfindung betrifft ein nachhaltiges Freisetzungspräparat, das ein Arzneimittel über einen längeren Zeitraum freisetzen kann. Insbesondere betrifft die Erfindung ein nachhaltiges Hydrogel-Freisetzungspräparat, das ein Arzneimittel nicht nur im oberen Verdauungstrakt zufriedenstellend freisetzen kann, sondern auch im unteren Verdauungstrakt, vor allem im Kolon.

STAND DER TECHNIK

Zur Realisierung einer nachhaltigen Freisetzung von Arzneimitteln wurde bisher eine Reihe von Hydrogelpräparaten vorgeschlagen. Die JP-A-62-120315 offenbart beispielsweise ein Präparat, das durch Formpressen eines Arzneimittels, eines hydrogelbildenden wasserlöslichen Polymers und einer enterischen Beschichtungsbasis erhalten wird (der hierin verwendete Begriff "JP-A" bezieht sich auf eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung"). Die JP-A-63- 215620 offenbart ein Hydrogelpräparat, das einen Kern umfasst, der ein Arzneimittel und ein wasserlösliches Polymer und eine Außenschicht umfasst, umfassend ein wasserlösliches Polymer als Basis.
Die US-A-4 968 508 offenbart eine Matrixzusammensetzung für eine nachhaltige Arzneimittelzufuhr, umfassend einen Wirkstoff, ein hydrophiles Polymer und ein enterisches Polymer.
Database WPI, Week 6800, Derwent publications Ltd., London, GB; AN 66-15751F & JP-B-40-2053, offenbart eine Körnchentablette zur Arzneimittelfreisetzung, umfassend ein Arzneimittel, ein Ethylenoxidpolymer und eine hydrophile Substanz.
Alle diese Präparate sind jedoch für eine kontinuierliche Freisetzung eines Arzneimittels vorgesehen, während sich das verabreichte Präparat noch immer im oberen Verdauungstrakt, typischerweise im Magen und Dünndarm, befindet, und sind nicht für eine Freisetzung des Arzneimittels im unteren Verdauungstrakt, typischerweise im Kolon, bestimmt, in dem wenig Wasser zur Verfügung steht. Für jedes nachhaltige Freisetzungspräparat, das für die Freisetzung eines zu absorbierenden Arzneimittels während seines Absinkens im Verdauungstrakt vorgesehen ist, hat das Ausmaß der Arzneimittelfreisetzung und -absorption im oberen Verdauungstrakt folglich einen großen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels. Man ist jedoch allgemein der Ansicht, dass eine Arzneimittelfreisetzung im Kolon wegen des Wassermangels und des Einflusses von spodogenem Gehalt usw. kaum erwartet werden kann, und in der Tat wurde die Arzneimittelfreisetzung im Kolon bisher kaum erforscht (Pharm. Tech. Japan 8 (1), (1992), 41).
Ferner ist die biologische Halbwertzeit eines Arzneimittels per se ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung nachhaltiger Freisetzungspräparate. Die Entwicklung eines Präparates, das eine entscheidende nachhaltige Freisetzung eines Arzneimittels mit einer kurzen Halbwertzeit erbringt, wird allgemein als schwierig angesehen (The Pharmaceuticals Monthly 25 (11), (1983), 29).

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Nach umfangreichen Studien über die nachhaltige Freisetzung eines Arzneimittels entdeckten die Autoren der vorliegenden Erfindung, dass die Freisetzung eines Arzneimittels im Kolon, das einen geringen Wassergehalt hat, durch die Bereitstellung eines Präparates erreicht werden kann, das in der Lage ist, Wasser in seinem Kern zu absorbieren, um eine im Wesentlichen komplette Gelierung während seines Aufenthaltes im oberen Verdauungstrakt wie dem Magen und Dünndarm zu erfahren, und sich dann in Gelform abwärts zum unteren Verdauungstrakt bewegt. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis der obigen Erkenntnis erreicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft folglich ein nachhaltiges Hydrogel-Freisetzungspräparat, umfassend (1) wenigstens ein Arzneimittel, (2) wenigstens einen Zusatz, der das Eindringen von Wasser in den Kern des Präparates gewährleistet, und (3) ein hydrogelbildendes Polymer, wobei das Präparat einer im Wesentlichen kompletten Gelierung während seines Aufenthaltes im oberen Verdauungstrakt wie dem Magen und Dünndarm unterzogen wird und ein Arzneimittel im Kolon freisetzen kann.
Der in dieser Spezifikation verwendete Ausdruck "im Wesentlichen komplette Gelierung" des Präparates bezieht sich auf den Zustand, bei dem mindestens etwa 70%, vorzugsweise mindestens 80% des Präparates geliert sind.
Die vorliegende Erfindung stellt ein hydrogelbildendes, nachhaltiges Freisetzungspräparat in der Form einer Tablette oder Kapsel zur oralen Verabreichung bereit, wobei das genannte Präparat (a) einen Gelierungsindex von 70% oder mehr hat und (b) folgendes umfasst:
(1) wenigstens ein Arzneimittel in einer Gesamtmenge von nicht mehr als 85 Gew.-% auf der Basis des Gesamtpräparates,
(2) wenigstens einen Zusatz, der das Eindringen von Wasser in das Präparat gewährleistet und der eine solche Löslichkeit hat, dass das zum Lösen von 1 Gramm des genannten Zusatzes benötigte Wasservolumen nicht über 5 ml liegt, wobei die Gesamtmenge des genannten Zusatzes zwischen 5 und 80 Gew. -% auf der Basis des Gesamtpräparates liegt, und
(3) wenigstens ein hydrogelbildendes Polymer mit einer relativen Molekülmasse von mindestens 2.000.000 oder einer Viskosität von nicht weniger als 1000 cps, gemessen bei einer 1%igen Konzentration in Wasser bei 25ºC, wobei die Gesamtmenge des genannten hydrogelbildenden Polymers zwischen 10 und 95 Gew.-% auf der Basis des Gesamtpräparates und bei nicht weniger als 70 mg pro Tablette oder Kapsel liegt.
Da sogar das Kolon als Absorptionsort genutzt werden kann, verlängert das erfindungsgemäße nachhaltige Freisetzungspräparat den Absorptionszeitraum des Arzneimittels in erheblichem Maße und stellt somit eine beständige Arzneimittelkonzentration im Blut sicher. Das erfindungsgemäße Präparat absorbiert während seines Aufenthaltes im oberen Verdauungstrakt Wasser, um eine im Wesentlichen kompletten Gelierung zu erfahren, und bewegt sich dann abwärts in den unteren Verdauungstrakt, wobei seine Oberfläche ständig erodiert wird, und hält die Arzneimittelfreisetzung durch eine weitere Erosion im unteren Verdauungstrakt aufrecht, mit dem Ergebnis, dass sogar im Kolon, in dem wenig Wasser zur Verfügung steht, eine nachhaltige und ausreichende Absorption des Arzneimittels erreicht wird.
Das erfindungsgemäße nachhaltige Freisetzungspräparat wird nachfolgend ausführlicher beschrieben.
Das/die Arzneimittel, das/die im erfindungsgemäßen Präparat verwendet werden kann/können, ist/sind in seiner/ihrer Art nicht besonders beschränkt, vorausgesetzt, es wird/sie werden für ein nachhaltiges Freisetzungssystem verwendet.
Zu repräsentativen Beipielen für Arzneimittel gehören folglich entzündungshemmende, antipyretische, antikonvulsive und/oder analgetische Mittel wie Indomethacin, Diclofenac, Diclofenac-Na, Codein, Ibuprofen, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Mepirizol, Aspirin, Ethenzamid, Acetaminophen, Aminopyrin, Phenacetin, Scopolamin-Butylbromid, Morphin, Etomidolin, Pentazocin, Fenoprofen-Calcium usw.; Tuberkulostatika wie Isoniazid, Ethambutol-Hydrochlorid usw.; Herzkreislaufsystemarzneimittel wie Isosorbid-Dinitrat, Nitroglycerin, Nifedipin, Barnidipin-Hydrochlorid, Nicardipin- Hydrochlorid, Dipyridamol, Amrinon, Indenolol-Hydrochlorid, Hydrazalin-Hydrochlorid, Methyldopa, Furosemid, Spironolacton, Guanethidin-Nitrat, Reserpin, Amosulalol-Hydrochlorid usw.; antipsychotische Mittel wie Chlorpromazin-Hydrochlorid, Amitriptylin-Hydrochlorid, Nemonaprid, Haloperidol, Moperon- Hydrochlorid, Perphenazin, Diazepam, Lorazepam, Chlordiazepoxid usw.; Antihistaminika wie Chlorpheniramin-Maleat, Diphenhydramin-Hydrochlorid usw.; Vitamine wie Thiamin-Nitrat, Tocopherolacetat, Cycothiamin, Pyridoxalphosphat, Cobamamid, Ascorbinsäure, Nicotinamid usw.; gichthemmende Mittel wie Allopurinol, Colchicin, Probenecid usw.; hypnotische Sedativa wie Amobarbital, Bromvalerylharnstoff, Midazolam, Chloralhydrat usw.; antineoplastische Mittel wie Fluoruracil, Carmofur, Aclarubicin-Hydrochlorid, Cyclophospamid, Thiotepa usw.; Antikongestionsmittel wie Phenylpropanolamin, Ephedrin usw.; Antidiabetika wie Acetohexamid, Insulin, Tolbutamid usw.; Diuretika wie Hydrochlorthiazid, Polythiazid, Triamteren usw.; Bronchodilatatoren wie Aminophyllin, Formoterol-Fumarat, Theophyllin usw.; Antitussiva wie Codein-Phosphat, Noscapin, Dimemorfan-Phosphat, Dextromethorphan usw.; Antiarrhythmika wie Chinidinnitrat, Digitoxin, Propafenon-Hydrochlorid, Procainamid usw.; Oberflächenanästhetika wie Ethylaminobenzoat, Lidocain, Dibucain-Hydrochlorid usw.; Antiepileptika wie Phenytoin, Ethosuximid, Primidon usw.; synthetische Nebennierenrinden- Steroide wie Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon, Betamethason usw.; Verdauungssystemarzneimittel wie Famotidin, Ranitidin-Hydrochlorid, Cimetidin, Sucralfat, Sulpirid, Teprenon, Plaunotol usw.; Zentralnervensystem-Arzneimittel wie Indeloxazin, Idebenon, Tiaprid-Hydrochlorid, Bifemelan- Hydrochlorid, Calcium-Hopantenat usw.; Hyperlipämie- Behandlungsmittel wie Pravastatinnatrium usw.; und Antibiotika wie Ampicillin-Phthalidylhydrochlorid, Cefotetan, Josamycin, und so weiter. Ein typisches Arzneimittel der oben genannten Arzneimittel ist Nicardipin-Hydrochlorid. Arzneimittel mit kurzer biologischer Halbwertzeit können ebenfalls verwendet werden. Die Menge des Arzneimittels kann eine beliebige pharmazeutisch wirksame Menge sein, die jedoch unter 85 Gew.-% und vorzugsweise unter 80 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts des Präparates liegt.
Damit diese Arzneimittel ohne weiteres im Kolon, das einen geringen Wassergehalt hat, absorbiert werden können, wird es bevorzugt, ihre Löslichkeit vorher zu verbessern. Es können bekannte Techniken zur Verbesserung der Löslichkeit von Arzneimitteln, die für die Hydrogelherstellung verwendbar sind, angewendet werden. Von solchen Techniken (Solubilisierungsbehandlung) sind die Folgenden zu nennen: ein Verfahren, das die Zugabe eines Tensids umfasst (z. B. Polyoxyethylen-hydrierte Rizinusöle, höhere Polyoxyethylen- Sorbitan-Fettsäurester, Polyoxyethylen-Polyoxypropylenglykole, Saccharose-Fettsäureester usw.), und ein Verfahren, das die Herstellung einer festen Dispersion des Arzneimittels und eines Lösungsvermittlers wie ein Polymer umfasst (z. B. ein wasserlösliches Polymer wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG) usw. oder ein enterisches Polymer wie Carboxymethylethylcellulose (CMEC), Hydroxypropylmethyl-Cellulosephthalat (HPMCP), Methyl- Methacrylat-Methacrylsäurecopolymer (Eudragit L und S. Markenname von Rhom & Haas Co.), usw.). Wenn das Arzneimittel eine basische Substanz ist, dann kann das Verfahren angewendet werden, dass die Zugabe einer organischen Säure wie Citronensäure, Weinsäure oder dergleichen umfasst. Bei Bedarf kann auch ein Verfahren angewendet werden, das die Bildung eines löslichen Salzes vorsieht, oder ein Verfahren, das die Bildung eines Clathrats mit Cyclodextrin oder dergleichen umfasst. Diese Solubilisierungsverfahren können bei Bedarf entsprechend dem jeweiligen Arzneimittel modifiziert werden.
["Recent Manufacturing Pharmacy Technique and its Application I", Isamu Utsumi et al., Medicinal Journal, 157-159 (1983); und "Pharmacy Monograph No. 1, Bioavailability", Tsuneji Nagai et al., Softscience Co., 78-82 (1988)]
Von diesen Verfahren wird das Verfahren, das die Herstellung einer festen Dispersion des Arzneimittels und eines Lösungsvermittlers umfasst, besonders bevorzugt (s. JP-A-56- 49314 und das französische Patent 2460667).
Der Zusatz, durch den Wasser in den Kern des erfindungsgemäßen Präparates eindringen kann (dieser Zusatz, der das Eindringen von Wasser in den Präparatkern gewährleistet, wird nachfolgend als "hydrophile Basis" bezeichnet), ist derart, dass die Wassermenge, die zum Lösen von 1 g der hydrophilen Basis benötigt wird, höchstens 5 ml und vorzugsweise höchstens 4 ml bei einer Temperatur von 20 ± 5ºC beträgt. Je höher die Löslichkeit der hydrophilen Basis in Wasser, desto wirksamer lässt die Basis Wasser in den Kern des Präparates eindringen. Die hydrophile Basis schließt unter anderem hochhydrophile Polymere wie Polyethylenglykol (PEG; z. B. PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000 und PEG20000, produziert von Nippon Oils and Fats Co.) und Polyvinylpyrrolidon (PVP; z. B. PVP K30, Markenname von BASF), Zuckeralkohole wie D- Sorbitol, Xylitol usw., Zuckerarten wie Saccharose, wasserfreie Maltose, D-Fructose, Dextran (z. B. Dextran 40), Glucose usw., Tenside wie Polyoxyethylenhydriertes Rizinusöl (HCO; z. B. Cremophor RH40 von BASF, HCO-40 und HCO-60 von Nikko Chemicals Co.), Polyoxyethylen-Polyoxypropylenglykol (z. B. Pluronic F68 von Asahi Denka Kogyo K. K.), Polyoxyethylen-Sorbitan- Fettsäureester von hoher relativer Molekülmasse (Tween; z. B. Tween 80 von Kanto Kagaku K. K.) usw.; Salze wie Natriumchlorid, Magnesiumchlorid usw.; organische Säuren wie Citronensäure, Weinsäure usw.; Aminosäuren wie Glycin, β-Alanin, Lysin- Hydrochlorid usw.; und Amonizuckerarten wie Meglumin ein.
Bevorzugt werden PEG6000, PVP, S-Sorbitol, usw.
Der Anteil einer solchen hydrophilen Basis ist von den Merkmalen des Arzneimittels (Löslichkeit, therapeutische Wirksamkeit usw.) und dem Gehalt des Arzneimittels, der Löslichkeit der hydrophilen Basis selbst, den Merkmalen des verwendeten hydrogelbildenden Polymers, dem Zustand des Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung sowie von anderen Faktoren abhängig. Der Anteil kann jedoch vorzugsweise eine Konzentration sein, die ausreicht, um eine im Wesentlichen komplette Gelierung während des Aufenthaltes des Präparates im oberen Verdauungstrakt zu erreichen. Das Präparat bleibt je nach Spezies und Individuum über einen unterschiedlichen Zeitraum im oberen Verdauungstrakt, der jedoch etwa 2 Stunden nach der Verabreichung bei Hunden und etwa 4 bis 5 Stunden nach der Verabreichung beim Menschen beträgt (Br. J. clin. Pharmac, (1988) 26, 435-443). Bei der Verabreichung an einen Menschen kann der Anteil vorzugsweise eine Konzentration sein, die ausreicht, um eine im Wesentlichen komplette Gelierung in etwa 4 bis 5 Stunden nach der Verabreichung zu erreichen. Der Anteil der hydrophilen Basis liegt daher im Allgemeinen bei etwa 5-80 Gew.-% und vorzugsweise bei etwa 5-60 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts des Präparates.
Ist der Gehalt der hydrophilen Basis zu gering, dann geht die notwendige Gelierung im Kern des Präparates nicht vonstatten, so dass die Freisetzung des Arzneimittels im Kolon unzureichend ist. Ist der Gehalt der hydrophilen Base hingegen zu hoch, dann geht die Gelierung innerhalb eines kürzeren Zeitraums vonstatten, allerdings ist das resultierende Gel so brüchig, dass die Freisetzung des Arzneimittels zu schnell erfolgt, so dass keine ausreichende nachhaltige Freisetzung gewährleistet werden kann. Außerdem wird das Produkt infolge der großen Basismenge voluminös.
Das oben erwähnte hydrogelbildende Polymer muss die physikalischen Merkmale, einschließlich Viskosität im gelierten Zustand, haben, durch die das erfindungsgemäße Präparat seine Gestalt mehr oder weniger während seiner Abwärtsbewegung zum unteren Verdauungstrakt, dem Kolon, beibehält, indem es den Kontraktionskräften des Verdauungstraktes in Verbindung mit der Verdauung von Nahrung standhält.
Das hydrogelbildende Polymer, das im erfindungsgemäßen Präparat verwendet werden kann, ist ein Polymer, das bei der Gelierung eine hohe Viskosität aufweist - ein Polymer mit einer Viskosität von mindestens 1000 cps in 1%iger wässriger Lösung bei 25ºC - oder ein Polymer mit verhältnismäßig hoher relativer Molekülmasse, und zwar mit einer durchschnittlichen relativen Molekülmasse von mindestens 2 · 10&sup6; und bevorzugter von mindestens 4 · 10&sup6;. Die Eigenschaften des Polymers sind von seiner relativen Molekülmasse abhängig.
Zu solchen Polymeren gehören Polyethylenoxid (PEO) mit einer relativen Molekülmasse von mindestens 2 · 10&sup6; [z. B. Polyox WSR-303 (durchschnittliche rel. Molekülmasse: 7 · 10&sup6;; Viskosität: 7500-10000 cps, 1% in H&sub2;O, 25ºC), Polyox WSR Coagulant (durchschnittliche rel. Molekülmasse: 5 · 10&sup6;; Viskosität: 5500-7500 cps, unter den gleichen Bedingungen wie oben), Polyox WSR-301 (durchschnittl. rel. Molekülmasse: 4 · 10&sup6;; Viskosität: 1650-5500 cps, unter den gleichen Bedingungen wie oben), Polyox WSR-N-60K (durchschnittl. rel. Molekülmasse: 2 · 10&sup6;; Viskosität: 2000-4000 cps, 2% in H&sub2;O, 25ºC), alles Markennamen von Union Carbide Co.]; Hydroxypropyl- Methylcellulose (HPMC) [z. B. Metolose 90SH100000 (Viskosität: 4100-5600 cps, 1% in H&sub2;O, 20ºC), Metolose 90SH50000 (Viskosität: 2900-3900 cps, unter den gleichen Bedingungen wie oben), Metolose 90SH30000 (Viskosität: 25000-35000 cps, 2% in H&sub2;O, 20ºC), alles Markennamen von Shin-Etsu Chemicals Co.]; Natriumcarboxy-Methylcellulose (CMC-Na) [z. B. Sanlose F-150MC (durchschnittl. rel. Molekülmasse: 2 · 10&sup5;; Viskosität: 1200- 1800 cps, 1% in H&sub2;O, 25ºC), Sanlose F-1000MC (durchschnittl. rel. Molekülmasse: 42 · 10&sup4;; Viskosität: 8000-12000 cps, unter den gleichen Bedingungen wie oben), Sanlose F-300MC (durchschnittl. rel. Molekülmasse: 3 · 10&sup5;; Viskosität: 2500- 3000 cps, unter den gleichen Bedingungen wie oben), alles Markennamen von Nippon Seishi Co., Ltd.]; Hydroxyethylcellulose (HEC) [z. B. HEC Daicel SE850 (durchschnittl. rel. Molekülmasse: 148 · 10&sup4;; Viskosität: 2400-3000 cps, 1% in H&sub2;O, 25ºC), HEC Daicel SE900 (durchschnittl. rel. Molekülmasse: 156 · 10&sup4;; Viskosität: 4000-5000 cps, unter den gleichen Bedingungen wie oben), alles Markennamen von Daicel Chemical Industries]; Carboxyvinylpolymere [z. B. Carbopol 940 (durchschnittl. rel. Molekülmasse: ca. 25 · 10&sup5;; B. F. Goodrich Chemical Co.), und so weiter.
Bevorzugt wird PEO mit einer durchschnittlichen relativen Molekülmasse von mindestens 2 · 10&sup6;. Wenn eine kontinuierliche Freisetzung des Arzneimittels über einen langen Zeitraum von beispielsweise mehr als 12 Stunden erforderlich ist, dann wird ein Polymer mit einer höheren relativen Molekülmasse, vorzugsweise mit einer durchschnittlichen relativen Molekülmasse von mindestens 4 · 10&sup6;, oder mit einer höheren Viskosität, vorzugsweise mit einer Viskosität von mindestens 3000 cps bei einer Konzentration von 1% in Wasser bei 25ºC bevorzugt.
Das obige hydrogelbildende Polymer kann alleine verwendet werden, oder es können zwei oder mehr Arten der obigen hydrogelbildenden Polymere in einem Gemisch verwendet werden. Geeigneterweise kann aber auch ein Gemisch aus zwei oder mehr Arten von beliebigen Polymeren für die vorliegende Erfindung verwendet werden, mit Merkmalen, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind.
Um die Freisetzung des Arzneimittels im menschlichen Kolon zu gewährleisten, ist es notwendig, dass ein Teil des Präparates, das geliert ist, mindestens 6-8 Stunden, vorzugsweise mindestens 12 Stunden nach der Verabreichung noch im Kolon ist.
Zur Bereistellung eines Hydrogelpräparates mit solchen Eigenschaften, obschon es vom Volumen des Präparates, von der Polymerart und den Eigenschaften und der Menge des Arzneimittels und des Zusatzes zur Gewährleistung des Eindringens von Wasser in den Präparatkern abhängig ist, enthält das Präparat 10-95 Gew.-% (vorzugsweise 15-90 Gew.-%) des hydrogelbildenden Polymers (z. B. auf der Basis eines Präparates mit einem Gewicht von weniger als 600 mg), und ein Präparat enthält jeweils mindestens 70 mg und vorzugsweise jeweils mindestens 100 mg des hydrogelbildenden Polymers. Liegt die Menge dieses Polymers unter der oben erwähnten Konzentration, dann toleriert das Präparat im Verdauungstrakt eine Erosion über keinen ausreichend langen Zeitraum, so dass keine ausreichende nachhaltige Freisetzung erreicht werden kann.
Die Nützlichkeit der Typen und Anteile der hydrophilen Basis und des hydrogelbildenden Polymers (Letzteres wird nachfolgend als hydrogelbildende Basis bezeichnet) wurde mit den folgenden Experimenten ermittelt.

Versuchsbeispiel (Typen und Anteile von hydrophiler Basis und hydrogelbildender Basis)

(1) Der zeitliche Verlauf der Gelierungsgeschwindigkeit des nachhaltigen Hydrogel-Freisetzungspräparates gemäß der vorliegenden Erfindung

Probe

100 Gewichtsteile der hydrogelbildenden Basis Polyox WSR- 303 (nachfolgend als POLYOX303 bezeichnet), die mit 150 Gewichtsteilen der hydrophilen Basis PEG 6000 vermengt waren, wurden in einem Mörser vermischt. Die vermischte Zusammensetzung wurde mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils einem Durchmesser von 8,0 mm und einem Gewicht von 200 mg herzustellen.

Gelierungstest

Mit The Pharmacopeia of Japan XII (nachfolgend als "JP" bezeichnet) Zerfallstestfluid 2 wurde ein Gelierungstest unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) mit einer Paddeldrehzahl von 25 UPM durchgeführt. Probetabletten wurden in vorbestimmten Abständen herausgenommen, die Gelschicht wurde entfernt und der Durchmesser (D obs) des nicht gelierten Teils gemessen. Anhand dieses D-obs-Wertes wurde der Gelierungsindex (G) berechnet (Tabelle 1, Fig. 1 und Gleichung 1).
Der hierin verwendete Begriff "Gelierungsindex" stellt den prozentualen Anteil des Teils der Tablette dar, der einer Gelierung unterzogen wurde. Das Verfahren zur Berechnung des Gelierungsindexes ist nicht besonders beschränkt, allerdings ist als Beispiel das folgende Berechnungsverfahren zu nennen.
Die Testtablette wird demnach über einen vorgegebenen Zeitraum befeuchtet, das Volumen (oder Gewicht) des nicht gelierten Teils wird gemessen und das Ergebnis vom Volumen (oder Gewicht) der Tablette vor Testbeginn subtrahiert.
Im Speziellen wird die Gelschicht der über einen vorgegebenen Zeitraum befeuchteten Tablette entfernt, der Durchmesser (oder die Dicke) des nicht gelierten Teils wird gemessen und der Gelierungsindex mit Gleichung 1 berechnet. Der Gelierungsindex kann auch mit der nachfolgenden Gleichung 2 berechnet werden.
Als Alternative, die sich die Festigkeitsdifferenz zwischen Gelschicht und nicht geliertem Teil zunutze macht, wird der Durchmesser (oder die Dicke) unter einem vorgegebenen Druck als der Durchmesser (oder die Dicke) des nicht gelierten Teils genommen und der Gelierungsindex mit Gleichung 1 berechnet. Tabelle 1: Ergebnisse des Gelierungstests
(n = 3, Mittel ± S. E.) Gleichung 1
D obs: Der Durchmesser des nach Testbeginn nicht gelierten Teils
D ini: Der Durchmesser des Präparates vor Testbeginn

Ergebnisse

Die Hydrogeltablette, die PEG6000 als hydrophile Basis enthält, gelierte, wobei sich ihr Kerndurchmesser nach und nach mit einer im Wesentlichen konstanten Geschwindigkeit verringerte. Zwei Stunden nach Testbeginn war die Hydrogeltablette im Wesentlichen geliert (zu mindestens 80%).

(2) Gehalt an hydrophiler Basis

Proben

Einhundert Gewichtsteile der hydrogelbildenden Basis POLYOXB03, vermengt mit einem variierenden Anteil (0 bis 150 Gewichtsteile) der hydrophilen Basis PEG6000, wurden in einem Mörser vermischt und mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils einem Durchmesser von 8,0 mm und einem Gewicht von 200 mg herzustellen.

Gelierungstest

Der Gelierungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid Nr. 2 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) mit einer Paddeldrehzahl von 25 UPM durchgeführt. Die Tabletten wurden in vorbestimmten Abständen herausgenommen, die Gelschicht wurde entfernt und der Durchmesser (D obs) des nicht gelierten Teils wurde gemessen. Anhand des D-obs-Wertes wurde der Gelierungsindex (G) berechnet (Tabelle 2 und Fig. 2). Tabelle 2: Ergebnisse des Gelierungstests
N. T.: Nicht getestet (n = 3, Mittel ± S. E.)

Ergebnisse

Es wurde gefunden, dass der Einschluss von 15 Gewichtsteilen (13,0% des Tablettengewichts) der hydrophilen Basis PEG6000 innerhalb von 2 Stunden zu einer Gelierung von mindestens 80% führte. Außerdem wurde festgestellt, dass der Einschluss von 10 Gewichtsteilen (9,1% des Tablettengewichts) der hydrophilen Basis PEG6000 innerhalb von 4 Stunden zu einer Gelierung von mindestens 80% führte.

(3) Screenen hydrophiler Basen

Proben

Einhundert Gewichtsteile der hydrogelbildenden Basis POLYOX303, vermengt mit 100 Gewichtsteilen der jeweiligen hydrophilen Testbasis, wurden in einem Mörser vermischt und mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils 8,0 mm Durchmesser und 200 mg Gewicht herzustellen.

Gelierungstest

Der Gelierungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid Nr. 2 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) mit einer Paddeldrehzahl von 25 UPM durchgeführt. Die Tabletten wurden 2 Stunden nach Testbeginn herausgenommen, die Gelschicht wurde entfernt und der Durchmesser (D obs) des nicht gelierten Teils gemessen. Anhand des D-obs-Wertes wurde der Gelierungsindex (G) berechnet (Tabelle 3 und Fig. 3). Tabelle 3: Einfluss der Löslichkeit verschiedener Zusätze auf den Gelierungsindex
* Polyoxyethylen[160]polyoxypropylen[30]glykol (n = 3, Mittel ± S. E.)
** Wasservolumen, das zum Auflösen von 1 Gramm erforderlich ist, gemessen mit dem Verfahren zur Löslichkeitsmessung in der JP (25 ± 5ºC)

Ergebnisse

Als jeweils D-Mannitol und Lactose, die mehr als 6 ml Wasser und 8 ml Wasser zum Auflösen von 1 g benötigen, zugegeben wurden, wiesen die Systeme Gelierungsindizes auf, die mit dem Index des Systems vergleichbar waren, das nur POLYOX303 verwendet, was ein Hinweis darauf ist, dass diese Zusätze weniger wirksam eine Gelierung in den Kern der Tablette bewirken.
Es wurde gefunden, dass als hydrophile Basis, die innerhalb von 2 Stunden eine Gelierung von mindestens 80% erzeugt, hochlösliche Basen (die nicht mehr als 5 ml, vorzugsweise nicht mehr als 4 ml Wasser zum Auflösen von 1 Gramm benötigen) wie Glycin, PVP K30, PEG6000 und D-Sorbitol geeignet sind.

(4) Untersuchungen der hydrogelbildenden Basis

Unter Verwendung von Actaminophen und Nicardipinhydrochlorid (Pd) als Modellarzneimittel wurden der Anteil und die relative Molekülmasse einer hydrogelbildenden Basis untersucht, die für das nachhaltige Freisetzungspräparat notwendig sind.

I. Untersuchung des optimalen Anteils

Es wurde die Beziehung zwischen dem Anteil einer hyrdrogelbildenden Basis und dem Auflösungsmuster untersucht. 1. Acetaminophen Tabelle 4
Die in Tabelle 4 aufgeführten Komponenten wurden jeweils in den angegebenen Anteilen in einem Mörser vermischt, und jede Zusammensetzung wurde mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag zur Herstellung von Tabletten (die jeweils 50 mg Acetaminophen enthielten) formgepresst.

2. Nicardipin-Hydrochlorid (Pd)

In einem Gemisch aus Wasser und Methanol (1 : 9) wurden 1 Gewichtsteil Pd, 0,2 Gewichtsteile HCO-60 und 0,4 Gewichtsteile Hydroxypropyl-Methylcellulose (TC-5E, produziert von Shin-Etsu Chemical Co.) gelöst, und die Lösung wurde mit einem Sprühtrockner sprühgetrocknet, um das sprühgetrocknete Produkt 1 zu erhalten. Tabelle 5
Die in Tabelle 5 aufgeführten Komponentenmaterialien wurden jeweils in den angegebenen Anteilen in einem Mörser vermischt, und jede Zusammensetzung wurde mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag zur Herstellung von Tabletten (die jeweils 80 mg Pd enthielten) formgepresst. Auflösungstest
Der Auflösungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid 1 oder 2 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) mit den Acetaminophen- und Nicardipinhydrochlorid-(Pd)-Tablettenmodellen durchgeführt. In vorbestimmten Abständen wurden Proben entnommen, und die Menge des Arzneimittels in den jeweiligen Proben wurde durch das UV- Verfahren bestimmt (Fig. 4 und 5).

Ergebnisse

Es wurde gefunden, dass die Auflösungsgeschwindigkeit durch Variieren des Anteils der hydrogelbildenden Basis POLYOX303 geregelt werden konnte. Außerdem wurde festgestellt, dass bei Zugabe von 50 mg Acetaminophen als Hauptagens und mindestens 100 mg (50% des Tablettengewichts) POLYOX303 eine nachhaltige Freisetzung des Arzneimittels über mindestens 12 Stunden selbst unter starkem Rühren (Paddeldrehzahl 200 UPM, pH-Wert 6,8) erreicht wurde. Als 80 mg PD als Hauptagens verwendet wurden, stellte der Einschluss von mindestens 96 mg (37,5% des Tablettengewichts) POLYOX303 ebenso eine nachhaltige Freisetzung über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden selbst unter starkem Rühren (Paddeldrehzahl 200 UPM, pH-Wert 1, 2) sicher.
Der optimale Anteil der hydrogelbildenden Basis ist neben anderen Faktoren vom Typ und von der Menge des Arzneimittels und der hydrophilen Basis und der gewünschten Auflösungsgeschwindigkeit abhängig, es wurde jedoch gefunden, dass, je höher der Anteil der hydrogelbildenden Basis war, desto höher war die Nachhaltigkeit der Freisetzung. Außerdem wurde festgestellt, dass, wenn eine nachhaltige Freisetzung über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden erwünscht ist, mindestens etwa 70 mg und vorzugsweise mindestens 100 mg der hydrogelbildenden Basis pro Tablette eingeschlossen werden müssen.

II. Untersuchung der Beziehung zwischen der relativen Molekülmasse der hydrogelbildenden Basis und der Dauer der Freisetzung

1. Acetaminophen

Tabelle 6

Formel (Gewichtsteile)
Acetaminophen 50
PEG6000 50
Polyethylenoxid (PEO) 250
Als Polyethylenoxid (PEO) wurden Spezies mit einer durchschnittlichen relativen Molekülmasse von 9 · 10&sup5;, 1 · 10&sup6;, 2 · 10&sup6;, 4 · 10&sup6;, 5 · 10&sup6; und 7 · 10&sup6; verwendet. In jedem Fall wurden die Komponentenmaterialien in einem Mörser vermischt und mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils 9,0 mm Durchmesser und 350 mg Gewicht herzustellen.

2. Nicardipin-Hydrochlorid (Pd)

In einem Gemisch aus Wasser und Methanol (1 : 9) wurden 1 Gewichtsteil Pd, 0,4 Gewichtsteile HCO-40 und 0,8 Gewichtsteile Hydroxypropyl-Methylcellulose (TC-5E, produziert von Shin-Etsu Chemical Co.) gelöst, und die Lösung wurde mit einem Sprühtrockner sprühgetrocknet, um das sprühgetrocknete Produkt 2 zu erhalten.

Tabelle 7: Tablettenformel (Gewichtsteile)

Sprühgetrocknetes Produkt 2 178
PEG6000 48
Polyethylenoxid (PEO) 344
Als Polyethylenoxid (PEO) wurden Spezies mit einer durchschnittlichen relativen Molekülmasse von 9 · 10&sup5;, 1 · 10&sup6;, 2 · 10&sup6;, 4 · 10&sup6;, 5 · 10&sup6; und 7 · 10&sup6; verwendet. In jedem Fall wurden die Komponentenmaterialien in einem Mörser vermischt und mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils 11,0 mm Durchmesser und 568 mg Gewicht (die 80 mg PD enthielten) herzustellen.

Freisetzungstest

Die Acetaminophen- und Nicardipin-haltigen Präparate wurden in der gleichen Weise wie bei dem in der I. Untersuchung des optimalen Anteils durchgeführten Auflösungstest getestet (Fig. 6 und 7).

Ergebnisse

Die Auflösungsrate variierte mit unterschiedlicher durchschnittlicher relativer Molekülmasse der hydrogelbildenden Basis Polyethylenoxid (PEO). Als 50 mg Acetaminophen als Hauptagens verwendet wurden, führte die Verwendung von PEO mit einer durchschnittlichen relativen Molekülmasse von mindestens 4 · 10&sup6; zu einer nachhaltigen Freisetzung über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden unter starkem Rühren (Paddeldrehzahl 200 UPM, pH 6,8).
Bei Verwendung von 80 mg Pd als Hauptagens führte die Verwendung von PEO mit einer durchschnittlichen relativen Molekülmasse von mindestens 2 · 10&sup6; ebenso zu einer nachhaltigen Freisetzung über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden.

(5) Verifikation der In-vivo-Gelierung

Proben

Die hydrogelbildende Basis (POLYOX303) und die hydrophile Basis (PEG6000, PVP K30 oder D-Sorbitol) wurden jeweils in den nachfolgend angegebenen Verhältnissen in einem Mörser vermischt, und jedes Gemisch wurde mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils einem Durchmesser von 8,0 mm und einem Gewicht von 200 mg herzustellen.
POLYOX303 : PEG6000 = 100 : 10, 25, 50, 100
POLYOX303 : PVP K30 = 100 : 10, 25, 100
POLYOX303 : D-Sorbitol = 100 : 10, 25, 100

Autopsietest bei Hunden

Männlichen Beagle-Hunden (Hund A und B) wurden nach einer Fastenzeit von etwa 20 Stunden die jeweiligen Testpräparate zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Zwei Stunden später wurden die Tiere mit Pentobarbital-Na anästhesiert und nach dem Ausbluten wurde das Abdomen geöffnet. Die Tablette wurde aus dem Verdauungstrakt genommen und der D-obs-Wert bestimmt. Anhand dieses D-obs-Wertes wurde der Gelierungsindex (G) berechnet (Tabelle 8). Tabelle 8: Daten aus dem Autopsietest bei Hunden
N. E. : Nicht erfasst

Ergebnisse

Bei Hund A waten die Tabletten 2 Stunden nach der Verabreichung bereits zum Kolon transportiert worden, und die Verweilzeit im oberen Verdauungstrakt betrug weniger als 2 Stunden. Im Gegensatz dazu waren alle Tabletten, mit Ausnahme derer mit 10 Teilen PEG6000, bereits zu mindestens 80% geliert, was im Allgemeinen mit den In-vitro-Daten übereinstimmt.
Bei Hund B waren die Tabletten 2 Stunden nach der Verabreichung noch im Magen und alle Tabletten waren zu mehr als 80% geliert.
Die obigen Ergebnisse deuten an, dass die Hydrogeltabletten mit einer hydrophilen Basis, die in geeigneten Mengen eine In-vitro-Gelierung von mindestens 80% herbeiführen (PVP K30, PEG6000 und D-Sorbitol), durch das Eindringen von Wasser in den Tablettenkern selbst in vivo ohne weiteres gelieren.
Bei Bedarf kann das erfindungsgemäße Präparat andere geeignete pharmazeutisch akzeptable Zusätze enthalten, wie Vehikel (z. B. Lactose, Mannitol, Kartoffelstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Maisstärke und kristalline Cellulose), Bindemittel (z. B. Hydroxylpropyl-Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Gummiarabikum), Quellmittel (z. B. Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium und vernetztes Carboxymethylcellulosenatrium), Schmiermittel (z. B. Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talk, Magnesium-Meta-Silikataluminat, Calciumhydrogenphosphat und wasserfreies Calciumhydrogenphosphat), Fluidisierungsmittel (z. B. wasserhaltige Silika, leichte wasserfreie Kieselsäure und getrocknetes Aluminiumhydroxidgel), Färbemittel (z. B. gelbes Eisen(III)-oxid und Eisen(III)-oxid), Tenside (z. B. Natriumlaurylsulfat, Saccharosefettsäureester), Beschichtungsmittel (z. B. Zein, Hydroxypropyl-Methylcellulose und Hydroxypropylcellulose), Aromastoffe (z. B. Q-Menthol, Pfefferminzöl und Fenchelöl), Konservierungsmittel (z. B. Natriumsorbat, Kallumsorbat, Methyl-pbenzoat und Ethyl-p- benzoat) usw.
Das erfindungsgemäße Präparat ist ein festes Präparat mit einer bestimmten Gestalt und hydrogelbildenden Fähigkeit und kann mit konventionellen Verfahren hergestellt werden, die bei der Produktion von Hydrogelpräparaten Anwendung finden. Zu typischen Verfahren gehören das Kompressionstablettieren, umfassend das Vermengen des Arzneimittels, der hydrophilen Basis und des hydrogelbildenden Polymers, bei Bedarf unter Zugabe anderer Zusätze, und das Formpressen der resultierenden Zusammensetzung; das Kapselkompressionsfüllen; das Strangpressen, umfassend das Verschmelzen eines Gemischs und Aushärten des verschmolzenen Gemischs; und das Spritzgießen usw. Anschließend kann eine beliebige Beschichtungsbehandlung wie eine Zuckerbeschichtung und Filmbeschichtung oder das Abfüllen in Kapseln erfolgen.
Eine Solubilisierung des Arzneimittels, das in dem erfindungsgemäßen Präparat verwendet wird, kann, sofern sie durchgeführt wird, vor dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren erfolgen. Die hydrophile Basis gemäß der vorliegenden Erfindung kann als der genannte Lösungsvermittler verdoppelt werden, sofern die Solubilisierung durchgeführt wird. Das erfindungsgemäße Präparat kann beispielsweise mit einem Verfahren hergestellt werden, das das Vermengen des Arzneimittels, das zuvor mit der hydrophilen Basis und, bei Bedarf, mit einem anderen Zusatz solubilisiert wurde, mit dem hydrogelbildenden Polymer und, bei Bedarf, mit anderen Zusätzen, und Formpressen der resultierenden Zusammensetzung umfasst.
Bei Bedarf kann das nachhaltige Freisetzungspräparat der vorliegenden Erfindung einen unmittelbaren Freisetzungsteil haben. Das erfindungsgemäße Präparat kann mit einem solchen unmittelbaren Freisetzungsteil zum Beispiel beschichtet werden.
Je nach der beabsichtigten Verwendung kann das erfindungsgemäße Produkt in der Form einer trockenbeschichteten Tablette bereitgestellt werden. Ist zum Beispiel eine hohe Blutkonzentration zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der Verabreichung erwünscht, dann wird die Kerntablette gemäß einer Formulierung hergestellt, die eine rasche Arzneimittelfreisetzung gewährleistet (mit einer erhöhten Arzneimittelmenge, einer reduzierten Menge der hydrogelbildenden Basis und/oder einer erhöhten Menge der hydrophilen Basis), und anschließend wird die Außenschicht mit einer Formulierung gebildet, die eine verzögerte Freisetzung vorsieht (mit einer reduzierten Arzneimittelmenge, einer erhöhten Menge der hydrogelbildenden Basis und/oder einer reduzierten Menge der hydrophilen Basis), so dass die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung nach einem vorgegebenen Zeitraum erhöht werden kann.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 zeigt die Ergebnisse eines Gelierungstests mit einem PEG6000-haltigen nachhaltigen Hydrogel- Freisetzungspräparat;
Fig. 2 zeigt die Ergebnisse eines Gelierungstests mit Präparaten mit unterschiedlichem PEG6000-Gehalt;
Fig. 3 zeigt die Gelierungsindizes verschiedener hydrophiler Basen nach 2 Stunden;
Fig. 4 zeigt die Beziehung zwischen der Menge von POLYOX303 und dem Freisetzungsmuster (Arzneimittel: Acetaminophen);
Fig. 5 zeigt die Beziehung zwischen der Menge von POLYOX303 und dem Freisetzungsmuster (Arzneimittel: Nicardipin- Hydrochlorid);
Fig. 6 zeigt die Beziehung zwischen der relativen Molekülmasse von PEO und dem Freisetzungsmuster (Arzneimittel: Acetaminophen);
Fig. 7 zeigt die Beziehung zwischen der relativen Molekülmasse von PEO und dem Freisetzungsmuster (Arzneimittel: Nicardipin-Hydrochlorid);
Fig. 8 zeigt die Ergebnisse des Auflösungstests (Paddelverfahren) mit den Tabletten aus dem 1. Beispiel und dem 1. Vergleichsbeispiel;
Fig. 9 zeigt die Ergebnisse des Gelierungstests mit den Tabletten aus dem 1. Beispiel und dem 1. Vergleichsbeispiel;
Fig. 10 zeigt den zeitlichen Verlauf der Plasma- Arzneimittelkonzentration bei Hunden zu den Tabletten aus dem 1. Beispiel und dem 1. Vergleichsbeispiel;
Fig. 11 zeigt einen Vergleich zwischen den Auflösungstestdaten und dem Absorptionsmuster, ermittelt mit dem Dekonvolutionsverfahren, zur Tablette aus dem 1. Vergleichsbeispiel;
Fig. 12 zeigt einen Vergleich zwischen den Auflösungstestdaten und dem Absorptionsmuster, ermittelt mit dem Dekonvolutionsverfahren, zur Tablette aus dem 1. Beispiel;
Fig. 13 zeigt den zeitlichen Verlauf der Plasma- Arzneimittelkonzentration bei Hunden zu den Tabletten aus dem 2. Beispiel und dem 2. Vergleichsbeispiel;
Fig. 14 zeigt die Ergebnisse des Auflösungstests (Paddelverfahren) mit den Tabletten aus dem 3. Beispiel (SR) und dem 3. Vergleichsbeispiel (SR);
Fig. 15 zeigt den zeitlichen Verlauf der Plasma- Arzneimittelkonzentration bei Hunden zu den Tabletten aus dem 3. Beispiel und 3. Vergleichsbeispiel;
Fig. 16 zeigt die Ergebnisse des Auflösungstests (Paddelverfahren) mit den Tabletten aus dem 4. und 5. Beispiel;
Fig. 17 zeigt die Ergebnisse des Auflösungstests (Paddelverfahren) mit den Tabletten aus den Beispielen 6, 7 und 10;
Fig. 18 zeigt die Ergebnisse des Auflösungstests (Paddelverfahren) mit den Tabletten aus dem 12. Beispiel und dem 4. Vergleichsbeispiel;
Fig. 19 zeigt den zeitlichen Verlauf der Plasma- Arzneimittelkonzentration bei Hunden zu den Tabletten aus dem 12. Beispiel und dem 4. Vergleichsbeispiel.

BESTE ART DER UMSETZUNG DER ERFINDUNG

Die folgenden Beispiele beschreiben das Präparat der vorliegenden Erfindung ausführlicher, beabsichtigen jedoch keinesfalls, den Umfang der Erfindung zu beschränken. 1. Beispiel
Acetaminophen (AAP) und PEG6000 wurden bei 80ºC geschmolzen und dann zur Verfestigung gekühlt und pulverisiert. Pulverisat und POLYOX303 wurden in einem Mörser vermischt, und die daraus hervorgehende Zusammensetzung wurde mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils 9 mm Durchmesser und 400 mg Gewicht herzustellen (AAP-Gehalt: 50 mg). 1. Vergleichsbeispiel
AAP und POLYOX303 wurden in einem Mörser vermischt, und das daraus hervorgehende Gemisch wurde mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils 8,5 mm Durchmesser und 300 mg Gewicht herzustellen (AAP-Gehalt: 100 mg).
Mit den Tabletten aus dem 1. Beispiel und dem 1. Vergleichsbeispiel wurden die folgenden Tests durchgeführt.

(1) Auflösungstest 1

Ein Auflösungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid 2 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddel-Verfahren) durchgeführt. In vorgegebenen Abständen wurden Proben genommen, und in jeder Probenlösung wurde AAP mit dem UV-Verfahren untersucht (Tabelle 9 und Fig. 8). Tabelle 9: Ergebnisse des In-vitro-Auflösungstests (%) (JP-Testfluid 2, Paddelverfahren, 200 UPM)

(2) Gelierungstest

Ein Gelierungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid 2 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) mit einer Paddeldrehzahl von 25 UPM durchgeführt. Die Tabletten wurden in vorbestimmten Abständen herausgenommen und der Durchmesser (D obs) des nicht gelierten Teils wurde gemessen. Anhand der so ermittelten D-obs-Werte wurde der Gelierungsindex (G) berechnet (Tabelle 10 und Fig. 9). Tabelle 10: Ergebnisse des Gelierungstests
(n = 3, Mittel ± S. E.)

(3) Dosierungstest bei Hunden 1

Männlichen Beagle-Hunden (n = 4) wurden nach einer Fastenzeit von etwa 20 Stunden 2 Tabletten des Präparates aus dem 1. Beispiel (AAP: 100 mg) oder das Präparat aus dem 1. Vergleichsbeispiel (AAP: 100 mg) zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Blutproben wurden in vorbestimmten Abständen entnommen, und die Plasmakonzentration des Arzneimittels wurde mit dem HPLC/UV-Verfahren bestimmt (Tabelle 11 und Fig. 10). Die Absorptionsgeschwindigkeit wurde mit dem Dekonvolutionsverfahren unter Verwendung der Plasmakonzentrationsdaten berechnet, die durch die intravenöse Verabreichung von 100 mg AAP in Wasser als Maßstab erzeugt wurden. Die Absorptionsgeschwindigkeit 24 Stunden nach der Verabreichung des Präparates aus dem Beispiel wurde als 100 genommen (Tabelle 12). Tabelle 11: Pharmakokinetische Parameter
(n = 4, Mittel ± S. E.) Tabelle 12: Absorptionsgeschwindigkeit (%) nach der oralen Verabreichung der Tablette an Hunden

Ergebnisse

Beim In-vitro-Auflösungstest wiesen das 1. Vergleichsbeispiel und das 1. Beispiel fast das gleiche Auflösungsmuster auf (Fig. 8 und Tabelle 9), unterschieden sich jedoch in der Wasserpenetrationsgeschwindigkeit (Gelierungsindex) deutlich voneinander (Fig. 9 und Tabelle 10). Als diese Präparate Hunden oral verabreicht wurden, wies die Plasmaarzneimittelkonzentration nach der Verabreichung des Präparats aus dem 1. Beispiel eine definitiv gute Nachhaltigkeit im Vergleich zum Präparat aus dem 1. Vergleichsbeispiel (Fig. 10) auf. Ferner wichen sowohl der Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) als auch die mittlere Verweilzeit (MRT) des Präparates aus dem 1. Vergleichsbeispiel ziemlich ab, was vermutlich an individuellen Transportgeschwindigkeitsunterschieden im Verdauungstrakt lag (Tabelle 11). Im Gegensatz dazu zeigten die AUC- und die MRT- Werte des Präparates aus dem 1. Beispiel keine starken Abweichungen, was den Schluss nahelegt, dass dieses Präparat kaum durch die Transportgeschwindigkeit im Verdauungstrakt beeinflusst wurde. Die Absorptionszeit würde ebenfalls verlängert, mit dem Ergebnis, dass trotz der erheblichen Parität der maximalen Plasmakonzentration (C max) zwischen dem Präparat aus dem 1. Beispiel und dem aus dem 1. Vergleichsbeispiel der AUC-Wert nach der Verabreichung des Präparates aus dem 1. Beispiel etwa 1,8 mal höher war.
Das mit dem Dekonvolutionsverfahren bestimmte Absorptionsmuster wurde mit den entsprechenden Auflösungstestdaten verglichen. Beim Präparat aus dem 1. Vergleichsbeispiel war die Absorption des Arzneimittels während der ersten 2 Stunden nach der Verabreichung, als sich das verabreichte Präparat noch immer im oberen Verdauungstrakt befand, mit den In-vitro-Auflösungsdaten vergleichbar. Allerdings ging die Absorption nach 2 Stunden erheblich zurück (Fig. 11 und Tabelle 12). Die Verweilzeit des Präparates im oberen Verdauungstrakt fastender Hunde beträgt etwa 2 Stunden; es ist somit klar, dass das Arzneimittel im unteren Verdauungstrakt nicht gut freigesetzt und absorbiert wurde. Im Gegensatz dazu war das Absorptionsmuster nach der Verabreichung des Präparates aus dem 1. Beispiel mit den In-vitro- Auflösungsdaten vergleichbar. Es ist folglich offensichtlich, dass das Arzneimittel im unteren Verdauungstrakt so wirksam wie im oberen Verdauungstrakt freigesetzt und absorbiert wurde (Fig. 12 und Tabelle 12).

(4) Autopsietest bei Hunden

Es wurden drei männliche Beagle-Hunde verwendet, die man etwa 20 Stunden lang fasten ließ. Die jeweiligen Testpräparate wurden 2, 4 und 6 Stunden vor der Autopsie zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Im Rahmen der Autopsie ließ man die Tiere unter Pentobarbital-Na-Anästhesie verbluten, das Abdomen wurde geöffnet und der Ort des Präparates im Verdauungstrakt bestimmt (Tabelle 13). Der Dünndarm wurde in 5 Segmente unterteilt, die, ausgehend vom obersten Segment, als Dünndarm 1, 2, 3, 4 und 5 bezeichnet wurden. Ergebnisse Tabelle 13: Ort im Verdauungstrakt
Es ist klar, dass das Präparat aus dem 1. Vergleichsbeispiel, das einen geringen Gelierungsindex hatte, und das Präparat aus dem 1. Beispiel, dessen Gelierungsindex durch die Zugabe der hydrophilen Basis erhöht war, im Wesentlichen eine identische In-vivo-Transportgeschindigkeit im Verdauungstrakt hatten. Zwei Stunden nach der Verabreichung befanden sich beide Präparate bei einem Hund noch immer im Magen, waren bei den übrigen Hunden jedoch bereits in Dünndarm 5 und Kolon angelangt. Es wurde somit bestätigt, dass die Verweilzeit des Präparates im oberen Verdauungstrakt fastender Hunde etwa 2 Stunden betrug, was mit den bisher berichteten Erkenntnissen übereinstimmt. Allerdings deutete die hohe Blutkonzentration 2 Stunden nach der Verabreichung des Präparates aus dem 1. Beispiel an, dass das Arzneimittel von diesem Präparat effizient freigesetzt und absorbiert wurde, ungeachtet der Tatsache, dass sich das Präparat im unteren Verdauungstrakt befand. 2. Beispiel
Nicardipin-Hydrochlorid (Pd), HCO-60, TC-5E und PEG6000 wurden in einem Lösungsmittelgemisch (Dichlormethan-Methanol) gelöst, und die Lösung wurde mit einem Sprühtrockner sprühgetrocknet. Dieses Trockenpräparat wurde mit POLYOX303 in einem Mörser vermischt, und die resultierende Zusammensetzung wurde mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils 9,0 mm Durchmesser und 346,7 mg Gewicht herzustellen (Pd-Gehalt: 53,3 mg). 2. Vergleichsbeispiel
Nicardipin-Hydrochlorid (Pd), Tween 80 und CMEC wurden in einem Lösungsmittelgemisch (Dichlormethan-Methanol) gelöst, und die Lösung wurde mit einem Sprühtrockner sprühgetrocknet. Das Trockengemisch wurde mit POLYOX303 vermengt und die resultierende Zusammensetzung mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 0,8 Tonnen/Schlag formgepresst, um Tabletten (SR) mit jeweils 8,0 mm Durchmesser und 171,6 mg Gewicht herzustellen(Pd-Gehalt: 65 mg). Separat wurden Pd und TC-5E in einem Lösungsmittelgemisch (Dichlormethan-Methanol) gelöst, und unter Verwendung eines Hi-Coaters wurde diese unmittelbare Freisetzungskomponente (QR; Pd: 15 mg) auf die SR- (Pd: 65 mg)-Komponente aufgebracht, um Tabletten gemäß dem 2. Vergleichsbeispiel mit einem Gewicht von jeweils 194,1 mg herzustellen (Pd: 80 mg).
Mit den Tabletten aus dem 2. Beispiel und dem 2. Vergleichsbeispiel wurden die folgenden Tests durchgeführt.

(1) Auflösungstest

Ein Auflösungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid 1 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) mit einer Paddeldrehzahl von 200 UPM durchgeführt. Proben wurden in vorbestimmten Abständen genommen, und in jeder Probenlösung wurde Pd mit dem UV-Verfahren bestimmt (Tabelle 14). Tabelle 14: Ergebnisse des Auflösungstests

(2) Gelierungstest

Ein Gelierungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid 1 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) mit einer Paddeldrehzahl von 25 UPM durchgeführt. Nach einer Testzeit von 2 Stunden wurden die Tabletten herausgenommen und der Durchmesser (D obs) des nicht gelierten Teils wurde gemessen. Anhand des so ermittelten D-obs-Wertes wurde der Gelierungsindex (G) berechnet (Tabelle 15). Tabelle 15: Ergebnisse des Gelierungstests
(n = 3, Mittel ± S. E.)

(3) Dosierungstest bei Hunden

Männlichen Beagle-Hunden (n = 6) wurden nach einer Fastenzeit von etwa 20 Stunden 3 Tabletten des Präparates aus dem 2. Beispiel (Pd: 160 mg) oder 2 Tabletten des Präparates aus dem 2. Vergleichsbeispiel (Pd: 160 mg) zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Blutproben wurden in vorbestimmten Abständen entnommen, und die Plasmakonzentration des Arzneimittels wurde mit dem HPLC/UV-Verfahren bestimmt (Tabelle 16 und Fig. 13). Tabelle 16: Pharmakokinetische Parameter
(n = 6, Mittel ± S. E.)

Ergebnisse

Beim In-vitro-Auflösungstest wiesen das Präparat aus dem 2. Vergleichsbeispiel (SR) und das aus dem 2. Beispiel im Wesentlichen das gleiche Auflösungsmuster auf (Tabelle 14), unterschieden sich jedoch hinsichtlich der Wasserpenetrationsgeschwindigkeit (Gelierungsindex) erheblich voneinander (Tabelle 15). Als diese Präparate Hunden oral verabreicht wurden, wies das Präparat aus dem 2. Beispiel eine definitiv nachhaltige Plasmaarzneimittelkonzentration im Vergleich zum Präparat aus dem 2. Vergleichsbeispiel auf. Bei dem Präparat aus dem 2. Vergleichsbeispiel ging die Plasmakonzentration des Arzneimittels nach 2 Stunden, als das verabreichte Präparat in den unteren Verdauungstrakt gelangte, wesentlich zurück, was ein Hinweis darauf ist, dass das Arzneimittel im unteren Verdauungstrakt kaum freigesetzt oder absorbiert wurde. Im Gegensatz dazu wurde die Plasmakonzentration bei der Verabreichung des Präparates aus dem 2. Beispiel selbst nach 2 Stunden, als das Präparat in den unteren Verdauungstrakt gelangte, beibehalten, was darauf hinweist, dass das Arzneimittel im unteren Verdauungstrakt wirksam freigesetzt und absorbiert wurde. Ferner wies das Präparat aus dem 2. Beispiel zwar einen C-max-Wert auf, der mit dem nach der Verabreichung des Präparates aus dem 2. Vergleichsbeispiel vergleichbar war, doch erbrachte das erstere Präparat einen AUC-Wert, der aufgrund des verlängerten Absorptionszeitraums etwa 3 mal so hoch war. 3. Beispiel
Nicardipin-Hydrochlorid (Pd), Tween 80 und CMEC wurden in einem Lösungsmittelgemisch (Dichlormethan-Methanol) gelöst, und die Lösung wurde mit einem Sprühtrockner sprühgetrocknet. Das Trockengemisch wurde mit PEG6000 und POLYOX303 vermengt und die resultierende Zusammensetzung mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1,0 Tonnen/Schlag formgepresst, um Tabletten (SR) mit jeweils 8,5 mm Durchmesser und 273 mg Gewicht herzustellen (QR; Pd-Gehalt: 65 mg). Zur Verwendung als unmittelbare Freisetzungs-(QR)-Komponente wurden separat Tabletten hergestellt, die 15 mg Pd enthielten. 3. Vergleichsbeispiel
Nicardipin-Hydrochlorid (Pd), Tween 80 und CMEC wurden in einem Lösungsmittelgemisch (Dichlormethan-Methanol) gelöst, und die Lösung wurde mit einem Sprühtrockner sprühgetrocknet. Das Trockengemisch wurde mit POLYOX303 vermengt und die resultierende Zusammensetzung mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 0,8 Tonnen/Schlag formgepresst, um Tabletten (SR) mit jeweils 8,0 mm Durchmesser und 171,6 mg Gewicht herzustellen (Pd-Gehalt: 65 mg). Separat wurden Pd und TC-5E in einem Lösungsmittelgemisch (Dichlormethan-Methanol) gelöst, und mit einem Hi-Coater wurde diese Sofort- Freisetzungskomponente (QR; Pd-Gehalt: 15 mg) auf die SR- Komponente (Pd-Gehalt: 65 mg) aufgebracht, um Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 194,1 mg herzustellen (Pd: 80 mg).

(1) Auflösungstest

Ein Auflösungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid 2 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) mit einer Paddeldrehzahl von 200 UPM durchgeführt. In vorbestimmten Abständen wurden Proben entnommen, und in jeder Probenlösung wurde Pd mit dem UV-Verfahren untersucht.
Die Ergebnisse des obigen Auflösungstests mit dem Präparat aus dem 3. Vergleichsbeispiel (SR) und dem aus dem 3. Beispiel (SR) sind in Fig. 14 aufgeführt.

(2) Gelierungstest

Ein Auflösungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid 1 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) mit einer Paddeldrehzahl von 25 UPM durchgeführt. Nach 2 Stunden wurden die Tabletten herausgenommen, die Gelschicht wurde entfernt und das Gewicht (W obs) des nicht gelierten Teils bestimmt. Anhand des W-obs-Wertes wurde der Gelierungsindex (G) mit der folgenden Gleichung 2 berechnet (Tabelle 17). Tabelle 17: Ergebnisse des Gelierungstests (n = 3, Mittel + S. E.) Gleichung 2
W obs: Das Restgewicht nach der Entfernung der Gelschicht nach Testbeginn
W ini: Das Gewicht der Tablette vor Testbeginn

(3) Dosierungstest bei Hunden

Männlichen Beagle-Hunden (n = 6) wurden nach einer Fastenzeit von etwa 20 Stunden zwei Tabletten der jeweiligen Präparate aus dem 3. Beispiel SR und QR (Pd: 160 mg) oder 2 Tabletten des Präparates aus dem 3. Vergleichsbeispiel (Pd: 160 mg) zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Blutproben wurden in vorbestimmten Abständen entnommen, und die Plasmakonzentration des Arzneimittels wurde mit dem HPLC/LTT- Verfahren bestimmt (Fig. 15 und Tabelle 18). Tabelle 18: Pharmakokinetische Parameter (n = 6, Mittel + S. E.)

(4) Autopsietest bei Hunden

Es wurden drei männliche Beagle-Hunde verwendet, die man etwa 20 Stunden lang fasten ließ. Die jeweiligen Testpräparate wurden 2, 4 und 6 Stunden vor der Autopsie zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Im Rahmen der Autopsie ließ man die Tiere unter Pentobarbital-Na-Anästhesie verbluten, das Abdomen wurde geöffnet und der Ort der Tablette im Verdauungstrakt bestimmt (Tabelle 19). Der Dünndarm wurde in 5 Segmente unterteilt, die, ausgehend vom obersten Segment, als Dünndarm 1, 2, 3, 4 und 5 bezeichnet wurden. Tabelle 19: Ort im Verdauungstrakt (Dünndarm wurde in 5 Segmente unterteilt)

Ergebnisse

Beim In-vitro-Auflösungstest wiesen das Präparat aus dem 3. Vergleichsbeispiel (SR) und das aus dem 3. Beispiel (SR) im Wesentlichen das gleiche Auflösungsmuster (Tabelle 14) auf, unterschieden sich jedoch hinsichtlich des Gelierungsindexes (Tabelle 17) erheblich voneinander. Die Autopsie deckte im Wesentlichen die gleiche Transportgeschwindigkeit des Präparates aus dem 3. Beispiel und desjenigen aus dem 3. Vergleichsbeispiel im Verdauungstrakt auf (Tabelle 19). Als diese Präparate Hunden oral verabreicht wurden, wies der zeitliche Verlauf der Plasmaarzneimittelkonzentration nach der Verabreichung des Präparates aus dem 3. Beispiel im Vergleich zum Präparat aus dem 3. Vergleichsbeispiel eine definitiv bessere Nachhaltigkeit auf. Bei dem Präparat aus dem 3. Vergleichsbeispiel ging die Plasmakonzentration nach 2 Stunden deutlich zurück, als das verabreichte Präparat in den unteren Verdauungstrakt gelangte, was darauf hinwies, dass das Arzneimittel im unteren Verdauungstrakt kaum freigesetzt und absorbiert wurde. Im Gegensatz dazu wies die Plasmaarzneimittelkonzentration beim Präparat aus dem 3. Beispiel selbst nach 2 Stunden eine gute Nachhaltigkeit auf, als das verabreichte Präparat in den unteren Verdauungstrakt gelangte, was darauf hinweist, dass das Arzneimittel selbst im unteren Verdauungstrakt wirksam freigesetzt und absorbiert wurde (Fig. 15). Ferner wies das Präparat aus dem 3. Beispiel zwar einen C-max-Wert auf, der sich nicht sehr von dem nach der Verabreichung des Präparates aus dem 3. Vergleichsbeispiel unterschied, doch erbrachte das erstere Präparat einen AUC- Wert, der aufgrund des verlängerten Absorptionszeitraums etwa 4,4 mal so hoch war (Tabelle 18)

4. Beispiel

Pd 80 (mg)
PVP K30 32
HCO-60 16
POLYOX303 240
Schmiermittel 4
Nicardipin-Hydrochlorid (Pd), PVP K30 und HCO-60 wurden in Methanol gelöst. Mit einem Fließbettgranulator wurde diese Lösung über POLYOX303 gesprüht, um Körnchen herzustellen. Das Schmiermittel wurde zu den Körnchen gegeben, und die daraus hervorgehende Zusammensetzung wurde vermischt und anschließend formgepresst, um Tabletten mit jeweils 9,5 mm Durchmesser und 372 mg Gewicht herzustellen (Pd-Gehalt: 80 mg).

5. Beispiel

Pd 80 (mg)
TC-5E 32
HCO-60 16
PEG6000 32
POLYOX303 240
Schmiermittel 8
Fluidisierungsmittel 4
Nicardipin-Hydrochlorid (Pd), TC-5E und HCO-60 wurden in Wasser-Methanol (1 : 9) gelöst und die Lösung wurde sprühgetrocknet. Zum Trockengemisch wurden POLYOX303 und 4 mg äquivalent des Schmiermittels gegeben, und das Gemisch wurde trockengranuliert. Zu den Körnchen wurden 4-mg-Äquivalent des Schmiermittels und das Fluidisierungsmittel gegeben, und die daraus hervorgehende Zusammensetzung wurde vermischt und formgepresst, um Tabletten mit jeweils 9,5 mm Durchmesser und 412 mg Gewicht herzustellen (Pd-Gehalt: 80 mg).

6. Beispiel

Pd 80 (mg)
TC-5E 32
HCO-60 32
PEG6000 32
POLYOX303 384
Schmiermittel 11,2
Fluidisierungsmittel 5, 6
Nicardipin-Hydrochlorid (Pd), TC-5E, HCO-60 und PEG6000 wurden in Wasser-Methanol (1 : 9) gelöst und die Lösung wurde sprühgetrocknet. Zu diesem Trockenpräparat wurden POLYOX303 und 5,6-mg-Äquivalent des Schmiermittels gegeben, und das Gemisch wurde trockengranuliert. Zu den so hergestellten Körnchen wurden 5,6-mg-Äquivalent des Schmiermittels und das Fluidisierungsmittel gegeben, und die resultierende Zusammensetzung wurde vermischt und formgepresst, um Tabletten mit jeweils 11 mm Durchmesser und 576,8 mg Gewicht herzustellen (Pd-Gehalt: 80 mg).

7. Beispiel

Pd 80 (mg)
TC-5E 64
Tween 80 32
PEG6000 32
POLYOX303 360
Schmiermittel 11,4
Fluidisierungsmittel 5,7
Nicardipin-Hydrochlorid (Pd), TC-5E und Tween 80 wurden in Wasser-Methanol (1 : 9) gelöst und die Lösung wurde sprühgetrocknet. Zu diesem Trockenpräparat wurden PEG6000, POLYOX303 und 5,7-mg-Äquivalent des Schmiermittels gegeben, und das Gemisch wurde trockengranuliert. Zu den so hergestellten Körnchen wurden 5,7 mg des Schmiermittels und das Fluidisierungsmittel gegeben, und die daraus hervorgehende Zusammensetzung wurde vermischt und formgepresst, um Tabletten mit jeweils 11 mm Durchmesser und 585,1 mg Gewicht herzustellen (Pd-Gehalt: 80 mg).

8. Beispiel

Pd und TC-5E wurden in Wasser-Methanol (1 : 9) gelöst, und die Sofort-Freisetzungskomponente (Pd: 20 mg) wurde mit einem Hi-Coater auf die Tabletten aus dem 7. Beispiel (Pd: 80 mg) aufgebracht, um Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 625,1 mg herzustellen (Pd: 100 mg).

9. Beispiel

Pd und HPC-SL wurden in Methanol gelöst, und die Sofort- Freisetzungskomponente (Pd: 20 mg) wurde mit einem Hi-Coater auf die Tabletten aus dem 7. Beispiel (Pd: 80 mg) aufgebracht, um Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 625,1 mg herzustellen (Pd: 100 mg).

10. Beispiel

Pd 80 (mg)
TC-5E 64
HCO-40 32
PEG6000 48
POLYOX303 344
Schmiermittel 11,4
Fluidisierungsmittel 5,7
Pd, TC-5E und HCO-40 wurden in Wasser-Methanol (1 : 9) gelöst, und die Lösung wurde sprühgetrocknet. Zu diesem Trockenpräparat wurden PEG6000, POLYOX303 und 5,7-mg-Äquivalent des Schmiermittels gegeben, und das Gemisch wurde trockengranuliert. Zu den so hergestellten Körnchen wurden 5,7- mg-Äquivalent des Schmiermittels und das Fluidisierungsmittel gegeben, und die daraus hervorgehende Zusammensetzung wurde vermischt und formgepresst, um Tabletten mit jeweils 11 mm Durchmesser und 585,1 mg Gewicht herzustellen (Pd-Gehalt: 80 mg).

11. Beispiel

Pd 100 (mg)
TC-5E 80
HCO-40 40
PEG6000 48
POLYOX303 300
Schmiermittel 11,4
Fluidisierungsmittel 5,7
PD, TC-5E und HC-40 wurden in Wasser-Methanol (1 : 9) gelöst und die Lösung wurde sprühgetrocknet. Zu diesem Trockenpräparat wurden PEG6000, POLYOX303 und 5,7-mg-Äquivalent des Schmiermittels gegeben, und das Gemisch wurde trockengranuliert. Zu den Körnchen wurden 5,7-mg-Äquivalent des Schmiermittels und das Fluidisierungsmittel gegeben, und die resultierende Zusammensetzung wurde vermischt und formgepresst, um Tabletten mit jeweils 11 mm Durchmesser und 585, 1 mg Gewicht herzustellen (Pd-Gehalt: 100 mg).

(1) Auflösungstest

Ein Auflösungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid 1 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) mit einer Paddeldrehzahl von 200 UPM durchgeführt. Proben wurden in vorbestimmten Abständen genommen, und in jeder Probenlösung wurde Pd mit dem UV-Verfahren untersucht.
Die Ergebnisse der Auflösungstests für Präparate aus den Beispielen 4 und 5 sind in Fig. 16 dargestellt.
Die Ergebnisse der Auflösungstests für die Präparate aus den Beispielen 6, 7 und 10 sind in Fig. 17 enthalten.

(2) Dosierungstest bei Hunden

Männlichen Beagle-Hunden (n = 6) wurden 2 Tabletten des Präparates aus dem 5. Beispiel oder 2 Tabletten des Präparates aus dem 6. Beispiel einmal täglich an 4 aufeinander folgenden Tagen oral verabreicht. In vorbestimmten Abständen wurden Blutproben genommen, und die Plasmakonzentration des Arzneimittels wurde mit dem HPLC/UV-Verfahren ermittelt.

Ergebnisse

Beide Präparate aus den Beispielen 5 und 6 wiesen bei einer Verabreichung einmal pro Tag hohe C24h-Werte (Blutkonzentrationen 24 Stunden nach der Verabreichung) und eine hohe Bioverfügbarkeit auf.

12. Beispiel

DF 37,5 (mg)
PEG6000 37,5
POLYOX303 75,0
Diclofenac-Na (DF), PEG6000 und POLYOX303 wurden in einem Mörser vermischt, und die Zusammensetzung wurde mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils 7 mm Durchmesser und 150 mg Gewicht herzustellen (DF: 37,5 mg).

4. Vergleichsbeispiel

DF 37, 5 (mg)
POLYOX303 75,0
DF und POLYOX303 wurden in einem Mörser vermischt, und das Gemisch wurde mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils 6,0 mm Durchmesser und 112,5 mg Gewicht herzustellen (DF-Gehalt: 37, 5 mg).

(1) Auflösungstest

Ein Auflösungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid 2 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) durchgeführt. In vorbestimmten Abständen wurden Proben genommen, und in jeder Probenlösung wurde DF mit dem UV- Verfahren untersucht (Fig. 18).

(2) Gelierungstest

Ein Gelierungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid 2 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) mit einer Paddeldrehzahl von 25 UPM durchgeführt. Die Tabletten wurden in 2-Stunden-Intervallen herausgenommen, und es wurde der Durchmesser (D obs) des nicht gelierten Teils gemessen. Anhand des so ermittelten D-obs-Wertes wurde der Gelierungsindex (G) berechnet (Tabelle 20). Tabelle 20: Ergebnisse des Gelierungstests (n = 3, Mittel + S. E.)

(3) Dosierungstest bei Hunden

Männlichen Beagle-Hunden (n = 5) wurde nach einer Fastenzeit von etwa 20 Stunden das Präparat aus dem 12. Beispiel (DF: 37,5 mg) oder das Präparat aus dem 4. Vergleichsbeispiel (DF: 37,5 mg) zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Blutproben wurden in vorbestimmten Abständen entnommen, und die Plasmakonzentration des Arzneimittels wurde mit dem HPLC/UV-Verfahren bestimmt (Tabelle 21 und Fig. 19) Tabelle 21: oraler Dosierungstest (unter Fastenbedingungen)
(n = 5, Mittel ± S. E.)

Ergebnisse

Beim In-vitro-Auflösungstest wiesen das Präparat aus dem 12. Beispiel und das aus dem 4. Vergleichsbeispiel im Wesentlichen das gleiche Auflösungsmuster auf (Tabelle 18), unterschieden sich jedoch hinsichtlich der Wasserpenetrationsgeschwindigkeit (Gelierungsindex) (Tabelle 20) erheblich voneinander. Als diese Präparate Hunden oral verabreicht wurden, wies das Präparat aus dem 12. Beispiel eine definitiv länger anhaltende Blutkonzentration im Vergleich zum Präparat aus dem 4. Vergleichsbeispiel auf (Fig. 19). Im Vergleich zum 4. Vergleichsbeispiel erbrachte das 12. Beispiel außerdem einen AUC-Wert, der etwa 1,7 mal so hoch war (Tabelle 21). Folglich wurde selbst für Diclofenac-Na, einem sauren Arzneimittel, bestätigt, dass die Anwendung der vorliegenden Erfindung auch im unteren Verdauungstrakt zu einer effizienten Freisetzung und Absorption des Arzneimittels führt.

13. Beispiel

DF 75 (mg)
PEG6000 75
POLYOX303 150
Diclofenac-Na (DF), PEG6000 und POLYOX303 wurden in einem Mörser vermischt, und die Zusammensetzung wurde mit einer Ölpresse mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils 8,5 mm Durchmesser und 300 mg Gewicht herzustellen (DF-Gehalt: 75 mg).

14. Beispiel

DF 75 (mg)
PEG6000 75
POLYOX303 300
Diclofenac-Na (DF), PEG6000 und POLYOX303 wurden in einem Mörser vermischt, und die Zusammensetzung wurde mit einem Kompressionsdruck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils 9,5 mm Durchmesser und 450 mg Gewicht herzustellen (DF-Gehalt: 75 mg).

15. Beispiel

Famotidin 40 (mg)
PEG6000 30
POLYOX303 150
Schmiermittel 2
Famotidin, PEG6000, POLYOX303 und das Schmiermittel wurden vermischt und formgepresst, um Tabletten mit jeweils 8,0 mm Durchmesser und 222 mg Gewicht herzustellen (Famotidin-Gehalt: 40 mg).

16. Beispiel

Barnidipin-Hydrochlorid 15 (mg)
TC-5E 30
HCO-40 5
PEG20000 40
POLYOX303 207
Schmiermittel 3
Barnidipin-Hydrochlorid, TC-5E und HCO-40 wurden in Wasser-Methanol (1 : 9) gelöst. PEG20000 und POLYOX303 wurden separat vermischt. Mit einem Fließbettgranulator wurde letzteres Gemisch mit der obigen Lösung besprüht. Die so hergestellten Körnchen wurden getrocknet, und nach der Zugabe des Schmiermittels wurde die Zusammensetzung formgepresst, um Tabletten mit jeweils 9,0 mm Durchmesser und 300 mg Gewicht herzustellen (Barnidipin-HCl-Gehalt: 15 mg).

17. Beispiel

Amosulalol-Hydrochlorid 40 (mg)
Pluronic F68 40
POLYOX303 196
Schmiermittel 4
Amosulalol-Hydrochlorid, Pluronic F68, POLYOX303 und das Schmiermittel wurden vermischt, pulverisiert und trockengranuliert. Die Körnchen wurden dann formgepresst, um Tabletten mit jeweils 8,5 mm Durchmesser und 280 mg Gewicht herzustellen (Amosulalol-HCl-Gehalt: 40 mg).

18. Beispiel

Tamusulosin-Hydrochlorid 0,2 (mg)
D-Sorbitol 17,8
Polyox WSR N-60K 180
Schmiermittel 2
Tamusulosin-Hydrochlorid, D-Sorbitol und PEO (Polyox WSR N-60K) wurden mit Ethanol nassgranuliert und getrocknet. Das Schmiermittel wurde zu diesen getrockneten Körnchen gegeben, und die daraus hervorgehende Zusammensetzung wurde vermischt und formgepresst, um Tabletten mit jeweils 8 mm Durchmesser und 200 mg Gewicht herzustellen (Tamusulosin-HCl-Gehalt: 0,2 mg).

19. Beispiel

Indeloxazin-Hydrochlorid 60 (mg)
Saccharose 37
HPMC (90SH30000) 180
Schmiermittel 3
Indeloxazin-Hydrochlorid, Saccharose, HPMC und das Schmiermittel wurden vermischt und trockengranuliert. Die Körnchen wurden dann formgepresst, um Tabletten mit jeweils 9 mm Durchmesser und 280 mg Gewicht herzustellen (Indeloxazin- HCl-Gehalt: 60 mg).

20. Beispiel

Formoterol-Fumarat 0,16 (mg)
Wasserfreie Maltose 47,84
Carbopol 940 100
Schmiermittel 2
Formoterol-Fumarat, wasserfreie Maltose, Carbopol 940 und das Schmiermittel wurden vermischt, und die resultierende Zusammensetzung wurde formgepresst, um Tabletten mit jeweils 7 mm Durchmesser und 150 mg Gewicht herzustellen (Formoterol- Fumarat-Gehalt: 0,2 mg).

21. Beispiel

AAP 100 (mg)
PEG6000 200
PEO (Polyox WSR N-60 K) 300
Acetaminophen (AAP), PEG6000 und PEO (Polyox WSR N-60K, mittlere relative Molekülmasse: 200 Millionen) wurden in einem Mörser vermischt, und das Gemisch wurde mit einer Ölpresse mit einem Druck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils 11 mm Durchmesser und 600 mg Gewicht herzustellen (AAP- Gehalt: 100 mg).

5. Vergleichsbeispiel

AAP 100 (mg)
PEO (Polyox WSR N-60K) 300
AAP und PEO (POLYOX WSR N-60K) wurden in einem Mörser vermischt, und das Gemisch wurde mit einer Ölpresse mit einem Druck von 1 Tonne/Schlag formgepresst, um Tabletten mit jeweils 9 mm Durchmesser und 400 mg Gewicht herzustellen (AAP-Gehalt: 100 mg).

(1) Auflösungstest

Ein Auflösungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid 2 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) mit einer Paddeldrehzahl von 200 UPM durchgeführt. In vorbestimmten Abständen wurden Proben genommen, und in jeder Probenlösung wurde AAP mit dem UV-Verfahren untersucht.

(2) Gelierungstest

Ein Gelierungstest wurde mit JP-Zerfallstestfluid 2 unter Anwendung des JP-Auflösungstestverfahrens 2 (Paddelverfahren) mit einer Paddeldrehzahl von 25 UPM durchgeführt. Nach 2 Stunden wurden die Tabletten herausgenommen, und es wurde der Durchmesser (D obs) des nicht gelierten Teils gemessen. Anhand des so ermittelten D-obs-Wertes wurde der Gelierungsindex (G) berechnet.

(3) Dosierungstest bei Hunden

Männlichen Beagle-Hunden (n = 6) wurden nach einer Fastenzeit von etwa 20 Stunden das Präparat aus dem 5. Vergleichsbeispiel (AAP: 100 mg) oder das Präparat aus dem 20. Beispiel (AAP: 100 mg) zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Blutproben wurden in vorbestimmten Abständen genommen, und die Plasmakonzentration des Arzneimittels wurde mit dem HPLC/UV-Verfahren bestimmt.

Ergebnisse

Beim In-vitro-Auflösungstest wiesen das Präparat aus dem 5. Vergleichsbeispiel und das aus dem 20. Beispiel im Wesentlichen das gleiche Auflösungsmuster auf, das Präparat aus dem 20. Beispiel, das eine hydrophile Basis enthielt, hatte jedoch einen höheren Gelierungsindex als das Präparat aus dem 5. Vergleichsbeispiel. Als diese Präparate Hunden jeweils oral verabreicht wurden, war die Plasmakonzentration des Arzneimittels beim 21. Beispiel definitiv nachhaltiger als beim 5. Vergleichsbeispiel. Die maximale Plasmakonzentration (C max) des Arzneimittels entsprach nach der Verabreichung des Präparates aus dem 21. Beispiel im Wesentlichen der nach der Verabreichung des Präparates aus dem 5. Vergleichsbeispiel, allerdings wies das erstere Präparat bessere AUC- und MRT-Werte auf. Nach der Verabreichung des Präparates aus dem 21. Beispiel wurde die Blutkonzentration des Arzneimittels bis zu 12 Stunden lang auf einem hohen Niveau gehalten.

Industrielle Anwendbarkeit

Das erfindungsgemäße Präparat absorbiert Wasser, um während seines Aufenthalts im oberen Verdauungstrakt eine im Wesentlichen komplette Gelierung zu erfahren, und bewegt sich abwärts in den unteren Verdauungstrakt, wobei es ständig erodiert wird und das Arzneimittel kontinuierlich durch eine weitere Erosion freisetzt. Dieses Präparat gewährleistet folglich selbst im Kolon, der einen geringen Wassergehalt hat, eine vorteilhafte nachhaltige Freisetzung des Arzneimittels, um eine Arzneimittelfreisetzung über einen Zeitraum von etwa 6 bis 18 Stunden (etwa 12 bis 24 Stunden, wenn die Freisetzung im oberen Verdauungstrakt berücksichtigt wird) zu gewährleisten, und stellt somit eine beständige Arzneimittelkonzentration im Blut sicher.
Da die konventionellen nachhaltigen Freisetzungspräparate Arzneimittel nur im oberen Verdauungstrakt freisetzen, dauert die Freisetzung höchstens etwa 6 Stunden, und die nachfolgende Aufrechterhaltung der Blutkonzentration ist von der inhärenten biologischen Halbwertzeit des Arzneimittels abhängig. Im Gegensatz dazu nimmt die Dauer der Arzneimittelfreisetzung bei dem erfindungsgemäßen Präparat per se zu. Demzufolge kann selbst bei einem Arzneimittel mit kurzer biologischer Halbwertzeit, dessen nachhaltige Freisetzung bisher als schwierig angesehen wurde, eine ausreichende Blutkonzentration über einen Zeitraum von mehr als 12 Stunden aufrechterhalten werden.
Das erfindungsgemäße Präparat kann somit die Wirksamkeit des Arzneimittels aufrechterhalten und die Verabreichungshäufigkeit reduzieren. Ferner können Nebenwirkungen des Arzneimittels durch die Unterdrückung eines schnellen Anstiegs der Blutkonzentration des Arzneimittels reduziert und eine konstante Blutkonzentration des Arzneimittels beibehalten werden.
Wie in den zuvor beschriebenen Beispielen demonstriert wird, kann die vorliegende Erfindung die Absorption verschiedener Arzneimittelarten wie Acetaminophen, ein neutrales Arzneimittel, Nicardipin-Hydrochlorid, ein basisches Arzneimittel, und Diclofenac-Na, ein saures Arzneimittel, verlängern. Die vorliegende Erfindung stellt folglich eine pharmazeutische Technologie bereit, die vielseitig anwendbar ist, ohne dabei auf die physikalischen Eigenschaften der Arzneimittel angewiesen zu sein.

Claims

1. Hydrogelbildendes, nachhaltiges Freisetzungspräparat in der Form einer Tablette oder Kapsel zur oralen Verabreichung, wobei das genannte Präparat (a) einen Gelierungsindex von 70% oder mehr hat und (b) folgendes umfasst:

(1) wenigstens ein Arzneimittel in einer Gesamtmenge von nicht mehr als 85 Gew.-% auf der Basis des Gesamtpräparats,

(2) wenigstens einen Zusatz, der das Eindringen von Wasser in das Präparat gewährleistet und der eine solche Löslichkeit hat, dass das zum Lösen von 1 Gramm des genannten Zusatzes benötigte Wasservolumen nicht über 5 ml liegt, wobei die Gesamtmenge des genannten Zusatzes zwischen 5 und 80 Gew.-% auf der Basis des Gesamtpräparates liegt, und

(3) wenigstens ein hydrogelbildendes Polymer mit einer relativen Molekülmasse von mindestens 2.000.000 oder einer Viskosität von nicht weniger als 1000 cps, gemessen bei einer 1%igen Konzentration in Wasser bei 25ºC, wobei die Gesamtmenge des genannten hydrogelbildenden Polymers zwischen 10 und 95 Gew.-% auf der Basis des Gesamtpräparates und bei nicht weniger als 70 mg pro Tablette oder Kapsel liegt.

2. Präparat nach Anspruch 1 mit einem Gelierungsindex von 80% oder mehr.

3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, wobei der genannte Zusatz eine solche Löslichkeit hat, dass das zum Lösen von 1 Gramm des genannten Zusatzes benötigte Wasservolumen nicht mehr als 4 ml beträgt.

4. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Arzneimittelmenge nicht mehr als 80% beträgt, die Menge des genannten Zusatzes zwischen 5 und 60% liegt und die Menge des hydrogelbildenden Polymers zwischen 15 und 90% liegt, alle nach Gewicht auf der Basis des Gesamtpräparates.

5. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Menge des genannten hydrogelbildenden Polymers nicht weniger als 100 mg pro Tablette oder Kapsel beträgt.

6. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das genannte Arzneimittel Nicardipin-Hydrochlorid oder Tamusulosin-Hydrochlorid umfasst.

7. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der genannte Zusatz ausgewählt ist aus Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, D-Sorbitol, Xylitol, Saccharose, wasserfreie Maltose, D-Fructose, Dextran, Polyoxyethylenhydriertes Rizinusöl, Polyoxyethylen-Polyoxypropylenglykol, höhere Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, Natriumchlorid, Magnesiumchlorid, Citronensäure, Weinsäure, Glycin, β-Alanin, Lysin-Hydrochlorid und Meglumin.

8. Präparat nach Anspruch 7, wobei der genannte Zusatz ausgewählt ist aus Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon und D-Sorbitol.

9. Präparat nach Anspruch 8, wobei der genannte Zusatz Polyethylenglykol ist.

10. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das genannte hydrogelbildende Polymer ausgewählt ist aus Polyethylenoxid, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Carboxyvinylpolymeren.

11. Präparat nach Anspruch 10, wobei das genannte hydrogelbildende Polymer Polyethylenoxid ist.

12. Präparat nach Anspruch 15, wobei der genannte Zusatz Polyethylenglykol ist.

13. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der genannte Gelierungsindex durch die folgende Gleichung definiert ist

(1 - (D obs)³/(D ini)³) · 100

wobei (D im) der Durchmesser des Präparates vor der Prüfung und (D obs) der Durchmesser des Präparates ist, das zwei Stunden nach Prüfungsbeginn nicht geliert ist, oder

(1 - (W obs)/(W ini)) · 100

wobei (W im) das Gewicht des Präparates vor der Prüfung und (W obs) das Gewicht des Präparates ist, das zwei Stunden nach Prüfungsbeginn nicht geliert ist.

14. Präparat nach Anspruch 1, wobei die genannte Tablette oder Kapsel das genannte Arzneimittel im oberen Verdauungstrakt eines Patienten und auch im unteren Verdauungstrakt einschließlich des Kolons des Patienten freisetzen kann.