DE69616795T2

DE69616795T2 - Formulierungen mit gesteuerter freisetzung für schwerlösliche arzneistoffe

Info

Publication number: DE69616795T2
Application number: DE69616795T
Authority: DE
Inventors: Joseph Clancy; Iain Cumming; Michael Myers
Original assignee: Elan Corp PLC
Current assignee: Elan Corp PLC
Priority date: 1995-07-03
Filing date: 1996-07-01
Publication date: 2002-08-08
Anticipated expiration: 2016-07-02
Also published as: WO1997002017A1; NO975872L; EP0836475B1; ZA965609B; DE69616795D1; BR9609663A; BG102228A; PL324402A1; IE80467B1; TW426528B; JPH11508587A; IL122663A0; ATE208192T1; SK175997A3; MX9710413A; NO975872D0; AU6239496A; NZ311145A; CZ413497A3; HUP9900231A2

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft kontrolliert freisetzende Formulierungen für schlecht lösliche Arzneimittel zur oralen Verabreichung.

Technischer Hinterrund

Es stehen verschiedene pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Absorption/Freisetzung zur Verfügung, die ein besonderes Auflösungsmuster aufweisen, das eine kontrollierte Absorption des Wirkstoffs und darum eine wirksamere Medikation bewirkt. Die Verwendung vieler Wirkstoffe in der Therapie wird durch Löslichkeitsprobleme erschwert. Im Falle einiger unlöslicher Arzneimittel wurden verschiedene Methoden zur Verbesserung der Löslichkeit angewandt, wie Mikronisation, Bildung amorpher Copräzipitate oder Herstellung von Einschlußkomplexen unter Verwendung von Materialien wie Cyclodextrinen. Auch diverse oberflächenaktive Mittel wurden zur Verbesserung der Löslichkeit verschiedener unlöslicher Verbindungen unter Anwendung verschiedener Formulierungsstrategien eingesetzt.
Einige Arzneimittel wie Nifedipin sind nicht ionisierbar und zeigen in allen Bereichen des Gastrointestinaltrakts eine geringe Löslichkeit. Andere Arzneimittel sind entweder von basischem oder saurem Charakter und zeigen in verschiedenen Bereichen des Gastrointestinaltrakts eine pH-abhängige begrenzte Löslichkeit. Ein solches Beispiel ist Cisapride, das basischer Natur ist und unter sauren Bedingungen im oberen Teil des Gastrointestinaltrakts nur eine relativ geringe Löslichkeit und bei weiterem Fortschreiten in den unteren Gastrointestinaltrakt eine sehr schlechte Löslichkeit aufweist.
Unsere EP 0 232 155 B1 und EP 0 274 176 beschreiben Adsorbate zur Verwendung in Arzneimittel-Verabreichungssystemen. Die EP 0 232 155 B1 beschreibt Adsorbate, bestehend aus einem Gemisch eines pharmazeutisch geeigneten Wirkstoffes und einer inaktiven Substanz, adsorbiert an ein vernetztes Polymeres, das granuliert und anschließend mit einem Polymeren oder einem Gemisch von Polymeren unter Bildung eines Arzneistoff-Verabreichungsmatrixsystems mit verzögerter Freisetzung gemischt werden. Die EP 0 274 176 beschreibt Retard- Kapsel- und Tablettenformulierungen auf der Basis eines Adsorbats aus einem Gemisch eines pharmazeutisch geeigneten Dihydropyridins und eines Polyvinylpyrrolidons mit einem mittleren Molekulargewicht von größer als 55000, das an ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon adsorbiert ist, wobei das Adsorbat mit mindestens einem Polymeren gemischt ist, das in Gegenwart von Wasser unter Erhalt eines Langzeitfreisetzungseffektes geliert.
Die EP-A-0 317 780 beschreibt 1,4-Dihydropyridin-Komplexe mit Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Komplexen und ihre Verwendung bei der Bildung von Retard- und schnell freisetzenden Arzneiformen. Die Formulierungen werden durch Kombination der Komplexe mit einem oder mehreren wasserlöslichen Cellulosederivaten mit Molekulargewichten, die in Wasser bei 20ºC als 2%ige (Gew./Gew.) wäßrige Lösung eine Viskosität von 9 bis 30 cps bzw. 3 bis 8 cps bereitstellen, gebildet. Es werden In-vitro-Freisetzungsdaten für verschiedene Typen von Formulierungen angegeben. Bei Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) mit einer Viskosität von 15 cps als Cellulosederivat wurde nach 6 h eine In-vitro-Freisetzung von Nifedipin von ca. 25% beobachtet. Die In-vitro-Freisetzung nach 6 h war für HPMC mit einer Viskosität von 6 cps oder ein 50 : 50-Gemisch von HPMC mit Viskositäten von 6 cps und 15 cps größer als 80%.
Drug Development und Industrial Pharmacy (1992) 18,16, 1719-1739 beschreibt die Erforschung von potentiellen Grundstoffen, einschließlich des Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Copolymeren Lutrol-F68, zur Herstellung von schmelzgeformten festen Dispersionen für Schmelzfüllungen in Hartgelatinekapseln. Die Erforschungen umfaßten auch Lösungsstudien verschiedener Arzneimittel/Grundstoff-Formulierungen. Bei der Erforschung des In-vitro- Freisetzungsprofils für Ibuprofen aus Lutrol-F68 wurde ein T50-Wert von ungefähr 30 min festgestellt.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines verbesserten Arzneimittelabgabesystems, wobei die Bioverfügbarkeit eines anderweitig schlecht bioverfügbaren Wirkstoffes verbessert und wirksam kontrolliert ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von kontrolliert freisetzenden Dosierungsformen schlecht löslicher Wirkstoffe, die je nach Halbwertszeit des Wirkstoffes therapeutische Konzentrationen für eine Zeitdauer von bis zu 24 h oder länger liefern.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfindung stellt eine kontrolliert freisetzende Formulierung zur oralen Verabreichung bereit, enthaltend eine feste Dispersion eines schlecht wasserlöslichen Wirkstoffs in einem hydrophilen Poloxamer-Polymeren, wobei die feste Dispersion mit einer wasserquellfähigen Hydroxypropylmethylcellulose gemischt ist, wovon eine 2%ige Lösung eine Viskosität im Bereich von 100-100000 Centipoise aufweist, zur Bildung einer Hydrogelmatrix und einen oder mehrere Tablettierbestandteile zur Bildung eines Tablettenkerns, wobei der Tablettenkern als solcher oder nach dem Überziehen des Kerns mit einem Polymerüberzug zum Erzielen therapeutischer Konzentrationen des Wirkstoffs über längere Zeiträume nach oraler Verabreichung wirksam ist.
Es wurde festgestellt, daß durch Einarbeitung eines schlecht löslichen Wirkstoffs in eine feste Dispersion in einer erfindungsgemäßen Formulierung ein nennenswertes Maß einer Löslichkeits/Benetzbarkeitsverbesserung sowie in vivo therapeutische Konzentrationen des Wirkstoffes über längere Zeiten erreicht werden.
Um der variierenden Löslichkeit verschiedener Wirkstoffe des oben genannten Typs zu begegnen, kann es erforderlich sein, daß die feste Dispersion zur weiteren Verbesserung der Löslichkeit/Benetzbarkeit des Wirkstoffes einen oder mehrere Bestandteile enthält.
Demgemäß kann die feste Dispersion eine oberflächenaktive Komponente enthalten. Das oberflächenaktive Mittel kann ein anionisches, kationisches oder nicht ionisches oberflächenaktives Mittel sein. Bevorzugte oberflächenaktive Komponenten sind ausgewählt aus Natriumlaurylsulphat, einem Natriumcarboxylat, einem Alkylsulphat, einem Polyethylenglycolester, einem Polyethylenether, einem Sorbitanester, einem ethoxylierten Sorbitanester und einem Alkyltrimethylammoniumhalogenid und einem Gemisch hiervon.
Alternativ kann die feste Dispersion eine saure Komponente enthalten. Bevorzugte saure Komponenten sind aus Adipinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Succinsäure und Weinsäure ausgewählt.
Außerdem kann die feste Dispersion alternativ eine basische Komponente enthalten. Bevorzugte basische Komponenten sind aus Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumcitrat und Natriumhydroxid ausgewählt.
Vorzugsweise ist das oberflächenaktive Mittel, die saure oder basische Komponente in einem Verhältnis von 0,01 : 1,0 zu 5,0 : 1,0, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs, vorhanden.
Jedes oberflächenaktive Mittel, jede saure oder basische Komponente werden hier kollektiv als Hilfsstoffe bezeichnet.
Der Wirkstoff und das Poloxamere sind vorzugsweise ferner in einer Menge von 0,1 : 1,0 bis 10,0 : 1,0, bezogen auf das Gewicht, vorhanden.
Poloxameres bedeutet hier auch eine Kombination von zwei oder mehreren Poloaxameren.
Die poloxameren Polyole sind eine Serie eng verwandter Blockcopolymerer von Ethylenoxid und Propylenoxid.
Insbesondere sind die poloxameren Polyole α-Hydro-ω-hydroxypoly- (oxyethylen)-Poly(oxypropylen)-Poly(oxyethylen)-Blockcopolymere, die besser als Polyethylen-Propylenglycol-Copolymere oder Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere bekannt sind.
Bevorzugte Poloxamere sind diejenigen, die zwischen 60 Gew.-% und 90 Gew.-%, insbesondere zwischen 70 Gew.-% und 80 Gew.-% des Polyoxyethylenteils enthalten.
Das Polyoxyethylensegment ist hydrophil, während das Polyoxypropylensegment hydrophob ist. Sämtliche Poloxamere entsprechen sich chemisch in der Zusammensetzung und unterscheiden sich nur in den relativen, während der Herstellung zugegebenen Mengen an Propylenoxid und Ethylenoxid. Das hydrophile Segment kann zwischen 15 und 90% des Moleküls enthalten. Wie vorstehend angegeben, besitzen diejenigen Poloxamere, die zur erfindungsgemäßen Verwendung empfohlen werden, zwischen 60 und 90 Gew.-%, insbesondere zwischen 70 und 80 Gew.-% des hydrophilen Polyoxyethylensegments oder der hydrophilen Polyoxyethylensequenz. Solche poloxameren Polyole, die hier als Poloxamere bezeichnet werden, sind unter dem Warennamen Lutrol, Monolan und Pluronic bekannt.
Die Poloxamere werden auch durch eine Zahl definiert. Die ersten beiden Stellen der Zahl entsprechen bei einer Multiplikation mit 100 dem entsprechenden mittleren Molekulargewicht des Polyoxypropylen(POP)-Teils des Moleküls. Die dritte Stelle entspricht bei einer Multiplikation mit 10 dem Gewichtsprozentgehalt des Polyoxyethylen(POE)-Teils. Wird der Pluronic-Name genannt, bezeichnen die ersten beiden Stellen bei einer Multiplikation mit 1000 das Gesamt- Molekulargewicht und die dritte Stelle stellt bei Multiplikation mit 10 den ungefähren Prozentgehalt an POE im Molekül dar. Die beigefügten Großbuchstaben bezeichnen den physikalen Zustand: L = Flüssigkeit, P = Paste und F = Feststoff. Für weitere Informationen kann auf Pharmacuetical Technology Europe, Mai 1994, verwiesen werden.
Die bevorzugten Poloxamere zur erfindungsgemäßen Verwendung ist die Serie F. Besonders bevorzugte Poloxamere der Serie F sind F68, F108 und F127, insbesondere diejenigen, die unter dem Warenzeichen Lutrol F 68, Pluronic F 108 und Lutrol F 127 von BASF im Handel sind.
Weiter Informationen über diese Poloxamere können aus den von der Firma BASF (Irland) Limited zur Verfügung gestellten Fachinformationsblättern erhalten werden.
Das Poloxamere wird geschmolzen, und anschließend werden der Wirkstoff und sämtliche Hilfsstoff(e) in dem geschmolzenen Poloxameren dispergiert.
Das Poloxamere wird zweckmäßigerweise in einem Edelstahlbehälter geschmolzen. Der geschmolzenen Masse werden der Wirkstoff und sämtliche Hilfsstoffe und der inerte Füllstoff, sofern verwendet, langsam nach und nach zugesetzt. Das Gemisch wird, während es abkühlt, gerührt und auf eine mittlere Teilchengröße im Bereich von 30-300 um gemahlen.
Alternativ werden der Wirkstoff, sämtliche Hilfsstoff(e) und das Poloxamere in einem organischen Lösungsmittel oder in organischen Lösungsmitteln gelöst; das Lösungsmittel wird verdampft, und das geschmolzene Poloxamere wird abgekühlt und auf eine mittlere Teilchengröße im Bereich von 30-300 um gemahlen.
Es wurde festgestellt, daß verschiedene schlecht lösliche Wirkstoffe leicht in den geschmolzenen Formen der erfindungsgemäß verwendeten Poloxamere dispergierbar sind. Nach dem Abkühlen bildet das Gemisch von Wirkstoff, Hilfsstoff(en), sofern vorhanden, und Poloxamerem einen trockenen harten Feststoff, der leicht gemahlen oder zerrieben werden kann. Aus diesem Grund wurden die Poloxamere hier als Poloxamergrundlage für die feste Dispersion gewählt.
Die erfindungsgemäße feste Dispersion kann Hilfsstoffe wie einen inerten Füllstoff enthalten. Der inerte Füllstoff ist zweckmäßigerweise ein wasserlöslicher inerter Füllstoff. Ein Beispiel für einen inerten Füllstoff ist Lactose, insbesondere Lactosemonohydrat. Der Einschluß eines inerten Füllstoffes wie Lactose kann die Wirkung einer Schmelzpunkterniedrigung des Poloxameren besitzen.
Es wird festgestellt, daß die Einarbeitung eines inerten Füllstoffs sich nicht nachteilig auf die erhaltene Löslichkeit auswirkt. Allerdings wird die Gesamtverarbeitbarkeit wesentlich verbessert, und es ergib sich ein feines pulvriges Material. das zur Tabletten-Kompression sehr geeignet ist. Der inerte Füllstoff wird zweckmäßigerweise in einer Menge von 3-35 Gew.-% eingesetzt.
Der Wirkstoff kann jedes schlecht lösliche Arzneimittel des oben erwähnten Typs sein. Beispiele für solche Arzneimittel sind Cisaprid, Cyclosporin, Diclofenac, Felodipin, Ibuprofen, Indomethacin, Nicardipin, Nifedipin, Terfenadin und Theophyllin.
Ein Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung schlecht löslicher Wirkstoffe wie Cisaprid in einer an den distalen Stellen des Gastrointestinaltrakts leicht solubilisierten und absorbierbaren Form unter Erhalt einer kontinuierlichen und verlängerten Absorption. Die von Natur aus geringe und sehr pH-abhängige wäßrige Löslichkeit von Cisaprid wird limitierend, da Cisaprid normalerweise eher an die distalen Stellen im Gastrointestinaltrakt weitergegeben wird, wo der Wassergehalt und der pH-Wert die Löslichkeit von Cisaprid beeinträchtigen. Obwohl nicht gewünscht wird, an irgendeine theoretische Erklärung der Erfindung gebunden zu sein, wird postuliert, daß die erhöhte, unter Verwendung einer festen Dispersion erhaltene Löslichkeit von Cisaprid, wie hier beschrieben, zu einer optimalen Mikroumgebung führt, die die Verfügbarkeit des solubilisierten und absorbierbaren Cisaprid beschleunigt. Außerdem bewirkt das Vorliegen einer Hydroxysäure in der festen Dispersion in Kombination mit dem eingesetzten kontrolliert freisetzenden System über den größten Teil der Freisetzungsgeschwindgkeitskurve eine stufenweise Verfügbarkeit der Hydroxysäure unter Beschleunigung der Löslichkeit des Cisprid.
Ähnliche Ergebnisse werden mit anderen schlecht löslichen Wirkstoffen erhalten, wie hier im folgenden beschrieben.
Die erfindungsgemäße feste orale Dosierungsform kann in Form von Kapseln vorliegen.
Somit kann die erfindungsgemäße Formulierung in Kapseln in einer Mehrteilchenform, wie als Minitabletten, enthalten sein.
Zweckmäßigerweise enthalten die Kapseln eine Menge von Minitabletten zur sofortigen Freisetzung des Wirkstoffes, der eine feste Dispersion enthält, wie hier zuvor definiert.
Verschiedene Mehrteilchenformen oder eine geringe Anzahl von diskreten Einheiten können in der Kapselform dargereicht werden.
Die Kapseln können Hart- oder Weichgelatinekapseln sein.
Die Tabletten bestehen aus einem Tablettenkern, der durch eine feste, in einer Hydrogelmatrix dispergierte Dispersion definiert ist, wie hier zuvor beschrieben. In dieser Tablettenform ist die feste Dispersion zu einer Dosierungsform komprimiert, die ein Polymeres oder ein Gemisch von Polymeren enthält, die bei Benetzung unter Bildung eines Hydrogels quellen. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus dieser Dosierungsform wird sowohl durch Diffusion aus der gequollenen Tablettenmasse als auch durch zeitabhängige Erosion der Tablettenoberfläche kontrolliert. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs kann sowohl durch die Menge des Polymeren pro Tablette als auch durch die Eigenviskositäten der verwendeten Polymeren kontrolliert werden.
Das wasserquellbare Hydroxypropylmethylcellulose(HPMC)-Polymere ist zweckmäßigerweise in einer Menge von 5-75 Gew.-% vorhanden. Hydroxypropylmethylcellulose bedeutet hier eine Kombination von Hydroxypropylmethylcellulosen.
Wie vorstehend angegeben, ist das HPMC-Polymere zweckmäßigerweise in einer Menge von 5 bis 75 Gew.-%, insbesondere von 10 bis 60 Gew.-%, vorhanden. Ein besonders bevorzugter Typ von HPMC zur erfindungsgemäßen Verwendung ist HPMC, das unter dem Warenzeichen Methocel im Handel ist.
Die eingesetzte Menge an HPMC-Polymerem hängt von dessen Viskosität ab. In der Regel gilt, je höher die Viskosität des Polymeren, desto geringer die Menge des Polymeren, die erforderlich ist, um die gewünschten Freisetzungseigenschaften zu ergeben.
Geeignete Methocele sind Methocel K15M, wovon eine 2%ige Lösung, eine Viskosität von 15000 Centipoise aufweist. Weitere geeignete Methocele umfassen Methocel K4M, K100M, K100LV oder die E-, F- und J-Qualitäten, je nach den gewünschten Freisetzungsmerkmalen.
Wie vorstehend angegeben, bewirkt die Verwendung von Hydrogelmatrices ein Quellen der Tablette und eine kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels durch Erosion der Tablettenoberfläche und durch Diffusion aus der Tablettenmasse. Zur Kontrolle der Auflösungsgeschwindigkeit werden vorzugsweise cellulosische Polymere mit unterschiedlichen Eigenviskositäten verwendet.
HPMC-Hydrogele sind lineare Makromoleküle, die in Wasser oder biologischen Fluiden quellen. Die Arzneimittelfreisetzung in solchen Systemen kann im Grunde genommen durch Variation der folgenden Parameter modifiziert werden:
Typ und Viskositätsgrad der Polymeren; und tatsächliche Konzentrationen.
Der erfindungsgemäß gewählte Polymertyp wird hauptsächlich durch die Lösungsmerkmale der zu komprimierenden festen Dispersion bestimmt. Der Viskositätsgrad wird durch die gewünschte Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus der Tablettenmasse vorgegeben.
Die Tablettenhärte ist im Falle von Hydrogeltabletten ebenfalls ein zu berücksichtigender Parameter. Zweckmäßigerweise liegt die mittlere Härte der Tabletten im Bereich von 60-260 N.
Für Tablettierzwecke ist es üblich, ein Verdünnungsmittel oder ein Kompaktiermittel, wie mikrokristalline Cellulose, insbesondere mikrokristalline Cellulose, die unter dem Warennamen Avicel im Handel ist, beispielsweise Avicel pH101, zu verwenden.
Weitere Hilfsstoffe können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, und ein Gleitmittel, wie colloidales Siliciumdioxid, das unter dem Warennamen Aerosil im Handel ist, umfassen.
Die erfindungsgemäße feste orale Dosierungsform kann auch in Form von Tabletten vorliegen, die einen Kern enthalten, der eine feste Dispersion, wie hier zuvor beschrieben, umgeben von einer multiporösen geschwindigkeitskontrollierenden Membran, enthält. Zweckmäßigerweise liegt die feste Dispersion in Form eines sofort freisetzenden Tablettenkerns vor, der zur direkten Kompression und zum anschließenden Überziehen mit der geschwindigkeitskontrollierenden Membran ausgelegt ist. Eine Hauptüberlegung bei solchen Formulierungen ist die Wahl von geeigneten Tablettenbestandteilen zur Verleihung des gewünschten Effektes bei leichter Kompression. Zum Erhalt eines sofort freisetzenden Tablettenkerns wird die feste Dispersion zweckmäßigerweise mit Standard- Tablettierhilfsstoffen, wie einer Standard-Kompressionsgrundlage, einem komprimierbaren Zucker, einem Solubilisierungsmittel und einem Gleitmittel, vermischt. Bei diesem Typ von Dosierungsform wird die Freisetzung des Wirkstoffs über einen Diffusionsmechanismus kontrolliert.
Tablettenhärte und Zerfallsneigung spielen bei der Charakterisierung der Membran-überzogenen Tablette eine bedeutende Rolle. Es ist essentiell, daß die Kerntabletten ausreichend zerklüftet sind, um dem Überzugsprozeß standzuhalten.
Zum Erhalt des gewünschten, zur einmal täglichen Verabreichung geeigneten Freisetzungsprofils enthält die geschwindigkeitskontrollierende Membran zweckmäßigerweise einen Hauptanteil eines pharmazeutisch verträglichen filmbildenden, wasserunlöslichen Polymeren und gegebenenfalls einen kleinen Anteil eines pharmazeutisch verträglich filmbildenden, wasserlöslichen Polymeren.
Der Begriff wasserlösliches Polymeres, wie hier verwendet, umfaßt Polymere, die für Wasser frei durchlässig sind, während der Begriff wasserunlösliches Polymeres, wie hier verwendet, Polymere einschließt, die für Wasser etwas durchlässig sind, wie im folgenden angegeben.
Vorzugsweise ist das wasserlösliche Polymere in der Membran, sofern vorhanden, ausgewählt aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Agar, Carrageenan, Xanthan oder Polyethylenglycol oder einem Gemisch hiervon.
Die Einarbeitung verschiedener hydrophiler Mittel in den Polymerüberzug unter Bildung von Kanälen in dem Überzug kann angewandt werden und führt in der Regel zu einer lineareren Freisetzungsgeschwindigkeit. Solche hydrophilen Mittel umfassen Fumarsäure, Citronensäure, Weinsäure, Natriumcitrat, Natriumbicarbonat, Natriumfumarat, Natriumcarbonat, Monosaccharide und Disaccharide. Ein besonders geeignetes Monosaccharid ist Glucose.
Alternativ kann das wasserlösliche Polymere in der Membran durch ein polymeres Material ersetzt werden, das für den Wirkstoff und Wasser frei durchlässig ist und ein Copolymeres von Acryl- und Methacrylsäureester enthält.
Ein geeignetes Polymeres, das für verschiedene schlecht lösliche Wirkstoffe und Wasser frei durchlässig ist, ist ein unter dem Warennamen EUDRAGIT RL verkauftes Polymeres.
Vorzugsweise ist das wasserunlösliche Polymere in der Membran ausgewählt aus Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat, (niedriges, mittleres oder hohes Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Cellulosetriacetat, Poly(methylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat), Poly(butylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat), Poly(hexylmethacrylat), Poly(isodecylmethacrylat), Poly(laurylmethacrylat), Poly(phenylmethacrylat), Poly(methylacrylat), Poly(isopropylacrylat), Poly(isobutylacrylat), Poly(octadecylacrylat), Poly(ethylen), Poly(ethylen) mit niedriger Dichte, Poly(ethylen) mit hoher Dichte, Poly(propylen), Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenterephthalat), Poly(vinylisobutylether), Poly(vinylacetat), Poly(vinylchlorid) oder Polyurethan oder einem Gemisch hiervon.
Das wasserunlösliche Polymere der Membran kann auch natürlich vorkommende Polymere oder Harze enthalten.
Weitere bevorzugte wasserunlösliche Polymere sind aus einem natürlich vorkommenden Polymeren ausgewählt, das aus Shellac, Chitosan, Wacholderharz oder einem Gemisch hiervon ausgewählt ist.
Alternativ kann das wasserunlösliche Polymere in der Membran durch ein polymeres Material ersetzt werden, das für den Wirkstoff und Wasser frei durchlässig ist und ein Copolymeres von Acryl- und Methacrylsäureester enthält.
Ein geeignetes Polymeres, das für verschiedene schlecht lösliche Wirkstoffe und Wasser etwas durchlässig ist, ist ein unter dem Warenzeichen EUDRAGIT RS verkauftes Polymeres oder ein Polymeres, dessen Permeabilität pH-abhängig ist und das unter dem Warenzeichen EUDRAGIT L, EUDRAGIT S oder EUDRAGIT E im Handel ist. Besonders bevorzugte Polymere in dieser Kategorie sind EUDRAGIT 5.
EUDRAGIT-Polymere sind polymere Lacksubstanzen auf der Basis von Acrylaten und/oder Methacrylaten. Die unter dem Warenzeichen EUDRAGIT RL und EUDRAGIT RS verkauften polymeren Materialien sind Acrylharze, die Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt quaternärer Ammoniumgruppen enthalten und in der Broschüre "EUDRAGIT" der Firma Röhm Pharma GmbH (1984) beschrieben sind, worin ausführliche physikalischchemische Daten dieser Produkte angegeben sind. Die Ammoniumgruppen sind als Salze vorhanden und verleihen den Lackfilmen Permeabilität. EUDRAGIT RL und RS sind frei (RL) oder etwas durchlässig (RS) bzw. pH-unabhängig.
EUDRAGIT 5 ist ein anionisches Polymeres, das aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester synthetisiert wird. Es ist in Säuren und reinem Wasser unlöslich. Es wird in einem neutralen bis schwach alkalischen Milieu unter Bildung von Salzen mit Alkalien löslich. Die Permeabilität von EUDRAGIT S ist pH-abhängig. Über pH 6,0 wird das Polymere zunehmend durchlässig. EUDRAGIT S ist in der Broschüre "EUDRAGIT S" der Firma Röhm Pharma GmbH (1986) beschrieben, worin ausführliche physikalischchemische Daten des Produktes angegeben sind.
Die Überzugslösung/-suspension des Polymermaterials enthält ein oder mehrere Polymer(e), aufgelöst/suspendiert in einem geeigneten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln. Die Konzentration des Polymermaterials in der Beschichtungslösung/Suspension wird durch die Viskosität der Endlösung/Suspension bestimmt. Die Zugabe eines Plastifizierers zu der polymeren Lösung/Suspension kann je nach Formulierung zur Verbesserung der Elastizität und auch der Stabilität des Polymerfilms und zur Verhinderung von Änderungen der Polymerpermeabilität während einer längerer Lagerung notwendig sein.
Solche Änderungen könnten die Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit beeinflussen. Geeignete Plastifizierer umfassen Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, Triacetin, Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Dibutylsebacat, Triethylcitrat, Tributylcitrat, Triethylacetylcitrat, Rizinusöl und verschiedene Prozentgehalte von acetylierten Monoglyceriden.
Das Überziehen des wirksamen Tablettenkerns mit einer indifferent durchlässigen Membran gestattet die aktive Auflösung und Diffusion aus der Mikroumgebung des wirksamen Kerns. Zur Verwendung als Überzugsmittel besonders geeignete Polymere sind Polymere auf Cellulose- und Poly(methacrylat)-Basis. Das Polymerüberziehen wird am zweckmäßigsten in einem C. F. 360-Granulator durchgeführt.
Bevorzugte Lösungsmittel zur Verwendung bei der Polymeraufbringung/Beschichtung umfassen Aceton, Isopropylalkohol und methylierten Industriespiritus.
Auf der Basis der vorstehend angegebenen Information werden einem Fachmann weitere Möglichkeiten der Einarbeitung der hier beschriebenen festen Dispersion zum Erreichen einer verbesserten Solubilisierung/Benetzbarkeit und verbesserten kontrollierten Absorption/Freisetzung klar.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist eine Auftragung der Plasmakonzentrationen von Nifedipin (ng/ml) gegen die Zeit (h) nach der Verabreichung für die Formulierungen der Beispiele 1 und 2;
Fig. 2 ist eine Auftragung der Plasmakonzentrationen von Nifedipin (ng/ml) gegen die Zeit (h) nach der Verabreichung für die Formulierungen der Beispiele 3 und 4;
Fig. 3 ist eine Auftragung der Plasmakonzentrationen von Nifedipin (ng/ml) gegen die Zeit (h) nach der Verabreichung für die Formulierungen von Beispiel 5 und des Referenzproduktes;
Fig. 4 ist eine Auftragung der Plasmakonzentrationen von Cisapride (ng/ml) gegen die Zeit (h) nach der Verabreichung für die Tablettenformulierungen der Beispiele 6 und 7, wobei: Kurve a) der Tablettenformulierung von Beispiel 6 entspricht; und Kurve b) der Tablettenformulierung von Beispiel 7 entspricht;
und Fig. 5 ist eine Auftragung der Plasmakonzentrationen von Cisapride (ng/ml) gegen die Zeit (h) nach der Verabreichung für die Formulierungen der Beispiele 8 -11 und des Refernzprodukts.

Möglichkeiten zur Durchführung der Erfindung

Die Erfindung wird weiter durch die folgende Beispiele erläutert.

Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)

Tablettenherstellung

Eine Tablettenformulierung wurde durch Mischen der folgenden Tablettenbestandteile in den angegebenen Anteilen hergestellt:

Bestandteil: Gew.-%

Nifedipin 12,82
Methocel K15M 64,10
Avicel PH101 22,22
Magnesiumstearat 0,86
Die Tablettenmischung wurde auf eine mittlere Härte von 55 N in einer Killian RTS-Tablettenpresse tablettiert. Die In-vitro-Auflösung für die Tabletten wurde in einem USP-Gerät II (Paddelrührer) bei 100 U/min in einer 1,25%igen wäßrigen SLS-Lösung bei einem pH-Medium von pH 6,8 bei einem Volumen von 900 ml und einer Temperatur von 37ºC + 0,5 bestimmt.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Zeit h: Freisetzung (%)

1,0 2,5
2,0 8,7
4,0 21,7
6,0 30,3
8,0 43,3
10,0 52,5
24,0 101,0

Beispiel 2

Herstellung einer festen Dispersion

Lutrol F127 (500 g) wurde durch Erhitzen auf 80ºC geschmolzen. Nifedipin (500 g) wurde nach und nach zugesetzt und in dem geschmolzenen Lutrol dispergiert. Das Mischen wurde 2 h fortgesetzt, bevor die feste Dispersion auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und anschließend gemahlen wurde.

Tablettenherstellung

Eine Tablettenformulierung wurde durch Mischen der festen Dispersion mit den folgenden Tablettenbestandteilen in den angegebenen Anteilen hergestellt:

Bestandteil: Gew.-%

feste Dispersion 23,43
Methocel K15M 56,30
Avicel PH101 19,52
Magnesiumstearat 0,75
Die Tablettenmischung wurde in einer Killian RTS-Tablettenpresse bis zu einer mittleren Härte von 52 N tablettiert. Die In-vitro-Auflösung für die Tabletten wurde unter den wie in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen bestimmt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Zeit h: Freisetzung (%)

1,0 5,3
2,0 8,2
4,0 20,3
6,0 31,6
8,0 42,3
10,0 53,6
24,0 110,8
Ein Vergleich der pharmakokinetischen Daten für die in den Beispielen 1 und 2 hergestellten Formulierungen ist in Tabelle 1 und der beigefügten Fig. 1 gezeigt. Tabelle 1
* Fläche unter der Kurve der zeitabhängigen Plasma-Arzneimittelkonzentration
** maximale Plasmakonzentration
***
Zeit, bei der Cmax erhalten wird.
Die Wirkung des Einschlusses der festen Dispersion (Beispiel 2) mit der damit einhergehenden Zunahme in der Bioverfügbarkeit geht aus einem Vergleich von Beispiel 1 (Rohmaterial allein) und Beispiel 2 hervor.

Beispiel 3

Herstellung von fester Dispersion

Lutrol F127 (1500 g) wurde durch Erhitzen auf 80ºC geschmolzen. Nifedipin (500 g) wurde nach und nach zugesetzt und in dem geschmolzenen Lutrol dispergiert. Das Mischen wurde 2 h fortgesetzt, bevor die feste Dispersion auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und anschließend gemahlen wurde.

Tablettenherstellung

Bestandteil: Gew.-%

feste Dispersion 35,29
Methocel K15M 30,00
Methocel K100LV 0,1
Avicel PH101 33,35
Magnesiumstearat 0,86
Aerosil 200 0,4
Die Tablettenmischung wurde in einer Fette E1-Tablettenpresse bis zu einer mittleren Härte von 73 N tablettiert. Die in vitro-Auflösung für die Tabletten wurde unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen bestimmt. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Zeit (h): Freisetzung (%)

1,0 35,29
2,0 19,3
4,0 41,7
6,0 55,8
8,0 67,5
10,0 77,3
12,0 88,6
24,0 103,9

Beispiel 4

Herstellung von fester Dispersion

Die feste Dispersion entsprach der in Beispiel 3 hergestellten.

Tablettenherstellung

Eine Tablettenformulierung wurde durch Mischen der festen Dispersion mit den folgenden Tablettenbestandteilen in den angegebenen Proportionen hergestellt:
Bestandteil: Gew.-%
feste Dispersion 23,43
Methocel K15M 0,10
Methocel K100LV 40,00
Avicel PH101 23,35
Magnesiumstearat 0,86
Aerosil 200 0,40
Die Tablettenmischung wurde in einer Fette E1-Tablettenpresse bis zu einer mittleren Härte von 73 N tablettiert. Die In-vitro-Auflösung für die Tabletten wurde unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen bestimmt. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Zeit h: Freisetzung (%)

1,0 22,2
2,0 38,5
4,0 67,9
6,0 92,1
8,0 103,1
10,0 105,6
12,0 105,5
24,0 106,2
Ein Vergleich der pharmakokinetischen Daten für die in den Beispielen 3 und 4 hergestellten Formulierungen ist in Tabelle 2 und der beigefügten Fig. 2 gezeigt. Tabelle 2
Beispiel 3, das einen hohen Prozentgehalt an hochviskosem Methocel (relativ zu Beispiel 4) verwendet, weist ein langsameres Auflösungsprofil und folglich ein flacheres In-vivo-Plasmaprofil auf, und zeigt somit, daß die Änderungen im Profil mit verschiedenen Methocel-Qualitäten erhalten werden können.

Beispiel 5

Herstellung von fester Dispersion

Lutrol F127 (4500 g) wurde durch Erhitzen auf 80ºC geschmolzen. Nifedipin (1500 g) wurde nach und nach zugesetzt und in dem geschmolzenen Lutrol dispergiert. Das Mischen wurde 2 h fortgesetzt, bevor die feste Dispersion auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und anschließend gemahlen wurde.

Tablettenherstellung

Eine Tablettenformulierung wurde durch Mischen einer festen Dispersion mit den folgenden Tablettenbestandteilen in den angegebenen Anteilen hergestellt:

Bestandteil: Gew.-%

feste Dispersion 35,29
Methocel K15M 15,00
Methocel K100LV 0,1
Avicel PH 101 47,95
Magnesiumstearat 0,86
Aerosil 200 0,8
Die Tablettenmischung wurde auf einer Fette E1-Tablettenpresse bis zu einer mittleren Härte von 90N tablettiert. Die In-vitro-Auflösung für die Tabletten wurde unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen bestimmt. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Zeit (h): Freisetzung (%)

1,0 15,7
2,0 40,0
4,0 63,9
6,0 81,7
8,0 103,8
10,0 109,9
Ein Vergleich der pharmakokinetischen Daten für die in Beispiel 5 hergestellte Formulierung mit einer im Handel erhältlichen Einmal-täglich-Nifedipin-Tablette (hier als Referenz bezeichnet) ist in Tabelle 3 und der beigefügten Fig. 3 gezeigt. Tabelle 3
F% = Verhältnis von Beispiel relativ zu Referenz.

Beispiel 6

Herstellung von fester Dispersion

Lutrol F 127 (463 g), erhalten von BASF (Irland) Limited wurde durch Erhitzen auf 80ºC geschmolzen. Cisapride (237 g), erhalten von Janssen Pharmaceutica N. V., Weinsäure (150 g), erhalten von R. B. Chemicals, und Lactose (150 g), erhalten von Forum Chemicals, wurden nach und nach zugesetzt und in dem geschmolzenen Lutrol dispergiert. Das Mischen wurde 0,5 h fortgeseazt, bis die letzte Lactose zugesetzt worden ist. Die resultierende feste Dispersion wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und anschließend gemahlen.

Tablettenherstellung

Eine Tablettenformulierung wurde durch Mischen der festen Dispersion mit den folgenden Tablettierbestandteilen in den angegebenen Anteilen hergestellt:

Bestandteil: Gew.-%

feste Dispersion 24,2
Methocel K15M 20,0
Avicel PH101 55,3
Magnesiumstearat 0,5
Die Tablettenmischung wurde in einer Killian RTS-Tablettenpresse bis zu einer mittleren Härte von 129 N tablettiert.
Die In-vitro-Auflösung für die so hergestellten Tabletten wurde unter Verwendung des U.S.P.-Standardgerätes II (Paddelrührer), das bei 50 U/min betrieben wurde, unter Verwendung eines 0,01 M HCl-Lösungsmediums, 900 ml Volumen, und einer Temperatur von 37ºC ± 0,5ºC bestimmt. Bei den angegebenen Probenentnahmezeiten wurde ein 6,0-ml-Aliquot entnommen und über ein 0,45-um- Filter filtriert. Eine 4/10-Verdünnung mit 0,01 M HCl wurde durchgeführt und die Extinktion bei 270 nm gegen 0,01 M HCl gemessen. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.

Zeit (h): Freisetzung (%)

0,5 13,8
1,0 16,7
2,0 22,2
4,0 33,0
6,0 41,5
8,0 49,9
10,0 57,0
12,0 61,3
16,0 67,3
24,0 81,2
Die mit der vorstehend hergestellten Tablettenformulierung erreichbaren Plasmaspiegel von Cisaprid wurden an 10 gesunden männlichen Freiwillilgen getestet. Die Ergebnisse sind in der beigefügten Fig. 4 gezeigt, wobei Kurve a) dem vorliegenden Beispiel entspricht.

Beispiel 7

Herstellung von fester Dispersion

Lutrol F127 (463 g) wurde durch Erhitzen auf 80ºC geschmolzen. Cisapride (237 g), Weinsäure (150 g) und Lactose (150 g) wurden nach und nach zugesetzt und in dem geschmolzenen Lutrol dispergiert. Das Mischen wurde 0,5 h lang bis zur Zugabe der letzten Lactose fortgesetzt. Die resultierende feste Dispersion wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und anschließend gemahlen.

Tablettenherstellung

Bestandteil: Gew.-%

feste Dispersion 24,2
Methocel K100LV 40,0
Avicel PH101 35,3
Magnesiumstearat 0,5
Die Tablettenmischung wurde auf eine mittlere Härte von 139 N in einer Killian RTS-Tablettenpresse tablettiert.
Die In-vitro-Auflösung für die so hergestellten Tabletten wurde unter den in Beispiel 6 festgelegten Bedingungen bestimmt. Es wurden die folgenden. Ergebnisse erhalten:

Zeit (h): Freisetzung (%)

0,5 8,4
1,0 12,0
2,0 21,3
4,0 43,4
6,0 54,1
8,0 70,5
10,0 87,6
12,0 98,7
16,0 108,3
24,0 112,5
Die mit der nach dem folgenden Beispiel hergestellten Tablettenformulierung erreichbaren Plasmaspiegel wurden wie zuvor an 10 männlichen Freiwilligen getestet. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 gezeigt, wobei Kurve b) dem vorliegenden Beispiel entspricht.
Bei den In-vivo-Studien auf der Basis der Tablettenformulierungen der Beispiele 6 und 7 erhielten jeweils 7 von 10 Probanden einmal täglich eine 40-mg-Tablette.
Aus der beigefügten Fig. 4 geht hervor, daß die Tablettenformulierungen der Beispiele 6 und 7 eine längere Absorption und ein längeres Plasmaspiegelprofil aufweisen. Jedes Produkt zeigt offensichtlich eine Absorptionsphase mit einer schnelleren Absorptionsgeschwindigkeit am Anfang (während der ersten 4 h) und einer langsameren Absorptionsgeschwindigkeit während der restlichen 12-16 Stunden.
Der Hauptunterschied zwischen dem Plasmaspiegelprofil des Produkts von Beispiel 6 relativ zu dem Produkt von Beispiel 7 besteht darin, daß letzteres Produkt eine dominierendere Peak-Konzentration (C max) aufweist, während das vorhergehende Produkt die längere Absorption und das längere Plasmaspiegelprofil besitzt. Obwohl den jeweiligen Produkten eine feste Dispersionsformulierung gemeinsam ist, unterscheiden sie sich dennoch in den Freisetzungsgeschwindigkeitseigenschaften und im Viskositätsgrad des zum Erreichen der Geschwindigkeitskontrolle eingesetzten Polymeren auf Cellulosebasis.
Eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für die In-vivo-Daten für die Beispiele 6 und 7 ist in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
*****
Ausscheidungsgeschwindigkeitskonstante
*****
Halbwertszeit des Arzneimittels im Plasma.

Beispiel 8

Herstellung von fester Dispersion

Lutrol F68 (2087,4 g) wurde durch Erhitzen auf 80ºC geschmolzen. Cisapride (522,4 g) und Weinsäure (391,4 g) wurden nach und nach zugesetzt und in dem geschmolzenen Lutrol dispergiert. Das Mischen wurde 1 h fortgesetzt, bevor die feste Dispersion auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und anschließend gemahlen wurde.

Tablettenherstellung

Bestandteil: Gew.-%

feste Dispersion 32,8
Methocel K100LV 40,0
Methocel K15M 0,1
Avicel PH 101 26,1
Aerosil 200 0,5
Magnesiumstearat 0,5
Die Tablettenmischung wurde in einer Killian RTS-Tablettenpresse bis zu einer mittleren Härte von 125 N tablettiert. Die In-vitro-Auflösung für die Tabletten wurde unter den in Beispiel 6 angegebenen Bedingungen bestimmt. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Zeit (h): Freisetzung (%)

0,5 6,3
1,0 8,5
2,0 14,4
4,0 28,6
6,0 37,9
8,0 51,1
10,0 60,7
24,0 104,6

Beispiel 9

Herstellung von fester Dispersion

Weinsäure (156,4 g) wurde in Ethanol (833 g) gelöst. In einem getrennten Gefäß wurde das Cisapride (500 g) in Aceton (5000 g) und anschließend das Lutrol F68 (2001,7 g) gelöst. Die beiden Lösungen wurden bei 50ºC gemischt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bei erhöhten Temperaturen verdampft. Die resultierende geschmolzene feste Dispersion wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und anschließend gemahlen.

Tablettenherstellung

Eine Tablettenformulierung wurde durch Mischen der festen Dispersion mit den folgenden Tablettierbestandteilen in den angegebenen Proportionen hergestellt:

Bestandteil: Gew.-%

feste Dispersion 30,35
Methocel K100LV 5,0
Methocel K1 SM 10,0
Avicel PH101 53,65
Aerosil 200 0,5
Magnesiumstearat 0,5
Die Tablettenmischung wurde in einer Killian RTS-Tablettenpresse bis zu einer mittleren Härte von 108 N tablettiert. Die In-vitro-Auflösung für die Tabletten wurde unter den in Beispiel 6 angegebenen Bedingungen bestimmt. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Zeit (h): Freisetzung (%)

0,5 6, 6
1,0 10,2
2,0 16,7
4,0 26,1
6,0 32,8
8,0 40,0
10,0 44,3
24,0 84,1

Beispiel 10

Herstellung von fester Dispersion

Die verwendete feste Dispersion war die feste Dispersion von Beispiel 9.

Tablettenherstellung

Bestandteil: Gew.-%

feste Dispersion 30,35
Methocel K100LV 40,0
Methocel K15M 0,1
Avicel PH101 28,55
Aerosil 200 0,5
Magnesiumstearat 0,5
Die Tablettenmischung wurde in einer Killian RTS-Tablettenpresse bis zu einer mittleren Härte von 115 N tablettiert. Die In-vitro-Auflösung für die Tabletten wurde unter den in Beispiel 6 festgelegten Bedingungen bestimmt. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Zeit h: Freisetzung (%)

0,5 5,0
1,0 9,5
2,0 16,0
4,0 28,4
6,0 40,1
8,0 49,5
10,0 65,7
24,0 103,9

Beispiel 11 (Vergleichsbeispiel)

Herstellung von fester Dispersion

Die verwendete feste Dispersion war die feste Dispersion von Beispiel 9.

Herstellung von Minitabletten

Eine Minitablettenformulierung wurde durch Mischen der festen Dispersion mit den folgenden Tablettierbestandteile in den angegebenen Anteilen hergestellt:

Bestandteil: Gew.-%

feste Dispersion 29,57
Avicel PH101 58,93
Aerosil 200 2,0
Magnesiumstearat 0,5
Die Tablettenmischung wurde in einer Killian RTS-Tablettenpresse bis zu einer mittleren Härte von 75 N tablettiert.

Überziehen von Minitabletten:

Eine Menge von 500 g der obigen Minitabletten wurde in einen Hi-Coater (Warenzeichen) mit der folgenden Überzugslösung bis zu einer Gewichtszunahme von 10,7% überzogen.

Bestandteil: Gew.-%

Eudragit L12,5 50,0
Diethylphthalat 1,25
Talk 1,50
Isopropanol 44,4
gereinigtes Wasser 2,85
Weitere 500 g der Minitabletten wurden in einem Hi-Coater mit der folgenden Beschichtungslösung bis zu einer Gewichtszunahme von 8,6% überzogen.

Bestandteil: Gew.-%

Eudragit L 12,5 50,0
Diethylphthalat 1,25
Talk 1,55
Isopropanol 44,35
gereinigtes Wasser 2,85

Dosierungsendform

Die Dosierungsendform war eine Doppelnullkapsel, die gefüllt war mit drei unüberzogenen Minitabletten, drei Eudragit L-überzogenen Minitabletten und drei Eudragit S-überzogenen Minitabletten. Diese Formulierung lieferte während eines längeren Zeitraums, wie in Fig. 5 gezeigt, ein glattes Plasmaprofil.
Die unüberzogenen Minitabletten zeigten einen schnellen Zerfall in Säure (< 7 min) und 95% Freisetzung bei Auflösung in 0,01N HCl. Die enterischen beschichteten Tabletten zeigten keinen Zerfall in Säure (bis zu 60 min) und eine 100%ige Freisetzung bei Auflösung in einem Puffer von pH 6,8 mit SLS.
Eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten für die in den Beispielen 8-11 hergestellten Formulierungen und das unter dem Warenzeichen Prepulsid verkaufte Produkt (im folgenden hier als Referenz bezeichnet) ist in Tabelle 5 und in der begleitenden Fig. 5 angegeben. Tabelle 5

Claims

1. Formulierung zur oralen Verabreichung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, enthaltend eine feste Dispersion eines schlecht wasserlöslichen Wirkstoffs in einem hydrophilen Poloxamer-Polymeren, wobei die feste Dispersion mit einer wasserquellfähigen Hydroxypropylmethylcellulose vermischt ist, wovon eine 2-%ige Lösung eine Viskosität im Bereich von 100-100000 Centipoise aufweist, zur Bildung einer Hydrogelmatrix und einen oder mehrere Tablettierbestandteile zur Bildung eines Tablettenkerns, wobei der Tablettenkern als solcher oder nach dem Überziehen des Kerns mit einem Polymerüberzug zum Erzielen therapeutischer Konzentrationen des Wirkstoffs über längere Zeiträume nach oraler Verabreichung wirksam ist.

2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei die feste Dispersion eine oberflächenaktive Komponente enthält.

3. Formulierung nach Anspruch 2, wobei die oberflächenaktive Komponente ausgewählt ist aus Natriumlaurylsulfat, einem Natriumcarboxylat, einem Alkylsulfat, einem Polyethylenglycolester, einem Polyethylenether, einem Sorbitanester, einem ethoxylierten Sorbitanester und einem Alkyltrimethylammoniumhalogenid und einem Gemisch hiervon.

4. Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die feste Dispersion eine Säure-Komponente enthält.

5. Formulierung nach Anspruch 4, wobei die Säure-Komponente aus Adipinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure ausgewählt ist.

6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die feste Dispersion eine Basen-Komponente enthält.

7. Formulierung nach Anspruch 6, wobei Basen-Komponente aus Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumcitrat und Natriumhydroxid ausgewählt ist.

8. Formulierung nach einem der Ansprüche 2-7, wobei das oberflächenaktive Mittel, die Säure- oder die Basen-Komponente in einem Verhältnis von 0,01 : 1,0 bis 5,0 : 1,0 bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs vorhanden sind.

9. Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Wirkstoff und das Poloxamere in einer Menge von 0,1 : 1,0 bis 10,0 : 1,0 bezogen auf das Gewicht vorhanden sind.

10. Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Poloxamere zwischen 60 und 90 Gew.-% Polyoxyethylen enthält.

11. Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, die in einer Mehrteilchenform vorliegt.

12. Formulierung nach Anspruch 11, die in Form von Minitabletten vorliegt.

13. Formulierung nach Anspruch 11 oder 12, die eine Menge der festen Dispersion zur sofortigen Freisetzung enthält.

14. Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 5-75 Gew.-% vorhanden ist.

15. Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Kern von einer multiporösen, geschwindigkeitskontrollierenden Membran umgeben ist.

16. Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Wirkstoff aus Cisaprid, Cyclosporin, Diclofenac, Felodipin, Ibuprofen, Indomethacin, Nicardipin, Nifedipin, Terfenadin und Theophyllin ausgewählt ist.