JP5245175B2 - 持続放出型錠剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、簡便な持続放出型錠剤の製造方法に関する。

経口投与された医薬品成分の中には、胃から吸収され血中濃度が急激に上昇した場合に、悪心や嘔吐といった副作用を発現するものがある。そこで、医薬品成分の急激な血中濃度上昇を抑える目的で種々の経口徐放性製剤が提案されている（特許文献１〜４）。
しかし、特許文献１〜３の経口徐放性製剤の製造方法は複雑であり、製造が容易ではない。また、特許文献４で提案された製剤は、他の製剤に比較して製造方法は簡素であるものの、製剤中の医薬品成分の含量均一性を保持する点において容易とはいいがたい。

特開平９−０２０６６３号公報 特開平９−１６９６４５号公報 特開平９−３１５９６９号公報 特開平１０−０５３５２４号公報

本発明は、医薬品成分の急激な血中濃度上昇を防ぎ、かつ適度な血中濃度を維持させる錠剤を、医薬品成分の含量均一性を保持しながら、容易に製造することを可能とする、錠剤の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、使用する医薬品成分の溶液又は懸濁液を賦形剤等に噴霧しながら造粒し、これとハイドロゲル形成物質とを混合し、打錠することで、医薬品成分の含量が均一な錠剤を容易に得られることを見出した。

すなわち、本発明は、経口投与可能な医薬品成分の溶液又は懸濁液を噴霧しながら賦形剤及び腸溶性コーティング剤を造粒することにより得られる造粒物Ａを、ハイドロゲル形成物質を含む組成物Ｂと混合し、打錠することを特徴とする錠剤の製造方法に関するものである。

本発明により、経口投与可能な医薬品成分を含有する持続放出型錠剤を医薬品成分の含量均一性を保持しつつ、かつ簡便に製造することが可能となった。

１．造粒物Ａ
本発明の製造方法に用いる造粒物Ａは、経口投与可能な医薬品成分の溶液又は懸濁液を噴霧しながら賦形剤及び腸溶性コーティング剤を造粒することにより得られる。

本発明の製造方法は、胃から吸収されることが好ましくない医薬品成分、又は、酸に不安定な医薬品成分に腸溶性コーティング剤を配合し、欠点を改善する場合に、医薬品成分の含量均一性、錠剤の製造容易性を向上させる上で有用である。

胃から吸収されることが好ましくない医薬品成分の例としては、アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムなどの非ステロイド性抗炎症薬、イフェンプロジル、イブジラスト、ジヒドロエルゴトキシン、ニルバジピンなどの脳循環改善薬などが挙げられる。

酸に不安定な医薬品成分の例としては、エリスロマイシン、レボチロキシン、フロセミド、ピンゼピン、プラバスタチン、ランソプラゾール、アンピシリン、カルベニシリン、セファロチン、セファロリジン、セファタキシム、ジルチアゼムなどが挙げられる。

上記医薬品成分を噴霧するために、水、エタノール又はその混液に溶解するか、あるいは懸濁する。好ましくは５０〜９０質量％エタノール水溶液である。溶液中の医薬品成分の濃度は５〜５０質量％が好ましく、さらに好ましくは１０〜４０質量％、殊更に好ましくは１５〜３０質量％である。また、懸濁する場合は、懸濁化剤を添加することが好ましい。噴霧方法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。

腸溶性コーティング剤は、胃内では溶解せず腸管内で溶解もしくは分解する特性を示す医薬品製造用添加剤であり、ｐＨ１のＨＣｌのような人工胃液との接触で少なくとも２時間無変化であり、その後、ｐＨ６．８のＫＨ₂ＰＯ₄緩衝液のような人工腸液中で３０分以内に溶解もしくは分解するものなどを使用できる。具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳなどが挙げられ、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート［例えば、信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＭＦ（信越化学工業製）など］である。造粒物中の腸溶性コーティング剤の濃度は５０質量％以下が好ましく、より好ましくは５〜４０質量％、さらに好ましくは１０〜３５質量％である。

賦形剤は、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００５年）］に記載されているものを使用できる。具体的には、乳糖、ブドウ糖などの糖類、Ｄ−ソルビトール、マンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプンなどの澱粉類などが挙げられる。好ましくは乳糖［例えば、ラクトースモノハイドレート２００ｍｅｓｈ（ラクトース ニュージーランド製）、ダイラクトーズＳ（フロイント産業製）など］である。造粒物中の賦形剤の濃度は３０質量％以上が好ましく、より好ましくは４０〜９０質量％、さらに好ましくは４５〜８０質量％である。

造粒物Ａの平均粒径は、例えば、５０〜３００μｍであり、好ましくは、１００〜２００μｍであることが好適である。粒径３００μｍを超えると、造粒物の取り扱いが容易であるが、あまりに大きすぎると後から添加する粉体と分離し易い。なお、平均粒径の測定方法は、例えば、JISふるい分法（標準ふるいを用いて行う粒径、粒度分布を測定する方法であり、粒径、粒度分布の表現は、使用したふるいの目開き（μｍ）とふるい上残量（オーバーサイズ）又はふるい下通過量（アンダーサイズ）の全体に対する比率で表される。）により測定される。
造粒物Ａは、本発明の効果を損なわない限り、医薬品成分、腸溶性コーティング剤、賦形剤以外の成分を配合することができる。
なお、造粒物Ａが後述するハイドロゲル形成物質を含まないことが好ましいが、ハイドロゲル形成物質を含む場合、製造容易性の点からハイドロゲル形成物質は腸溶性コーティング剤の１０質量％以下であることが好ましく、より好ましくは５質量％以下（０〜５質量％）である。

造粒物Ａの造粒法は、攪拌造粒法、押出造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、噴霧造粒法などであり、好ましくは流動層造粒法である。

本発明の造粒物Ａは、医薬品成分の安定性や、錠剤の製造容易性の点から造粒後乾燥することが好ましい。乾燥法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。

２．造粒物Ａと組成物Ｂの混合・打錠
本発明の製造方法は、造粒物Ａを組成物Ｂと混合し、打錠する工程を含む。組成物Ｂは、ハイドロゲル形成物質を含有することを特徴とする。

ハイドロゲル形成物質は、溶媒を含んで膨潤し、そのコロイド粒子が互いにつながり、三次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様の物体を形成可能な物質である。製剤設計上の用途としては、徐放性基剤などとして使用される。例えば、アラビアゴムや、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カーボマー、キサンタンガム、カロブビーンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイドが挙げられるが、徐放性、操作性の点からヒドロキシプロピルメチルセルロース［例えば、メトローズ６０ＳＨ−４０００（信越化学工業製）など］が好ましい。最終錠剤中のハイドロゲル形成物質の濃度は、持続的な医薬品成分の放出性及び錠剤の製造容易性の点から２０〜６０質量％であり、３０〜６０質量％が特に好ましい。

組成物Ｂは、本発明の効果を損なわない限り、ハイドロゲル形成物質以外の成分を配合することができる。例えば、組成物Ｂに滑沢剤、賦形剤などを添加することができる。
組成物Ｂにハイドロゲル形成物質とともに配合できる滑沢剤としては、特に制限されるものではなく、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、各種の滑沢剤を使用することができる。このような滑沢剤としては、例えば、医薬品添加物事典に記載されている滑沢剤を任意に使用できる。具体的には、ステアリン酸マグネシウムや、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステルなどの油脂類が好適に挙げられるが、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
賦形剤は、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はないが、打錠性などの点から顆粒状のものが好ましい。例えば、ダイラクトーズ（フロイント産業）を挙げることができる。
なお、組成物Ｂは腸溶性コーティング剤を配合しないことが好ましいが、腸溶性コーティング剤を配合する場合、製造の容易性の点から腸溶性コーティング剤はハイドロゲル形成物質の１０質量％以下であることが好ましく、更に好ましくは５質量％以下（０〜５質量％）である。

造粒物Ａと組成物Ｂとの混合は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はないが、容器を回転させることによってその重力と遠心力の作用で交流落下を繰り返しながら混合する混合機を使用することが好ましい。

造粒物Ａと組成物Ｂとの混合後に行う打錠は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。打錠を形成するときの打錠圧は、例えば、直径７〜８mm程度の錠剤では、２００〜１０００kgfが好ましく、３００〜８００kgfが更に好ましい。

３．コーティング
本発明の製造方法は、打錠した錠剤を組成物Ｃでコーティングする工程を含むことが好ましい。

組成物Ｃは、水溶性フィルムコーティング剤、着色剤及び／又は光沢化剤を含有する。水溶性フィルムコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業製）、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。着色剤としては、酸化チタン（例えば、酸化チタンＮＡ６１、東邦チタニウム製）、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。光沢化剤としては、カルナウバロウ（ポリシングワックス−１０１、フロイント産業製）が挙げられる。

本発明の製造方法は、医薬品成分の血中濃度の持続を目的とする錠剤において有用であり、特に人工胃液（日本薬局方第１４改正崩壊試験第１液、ｐＨ１．２）中での放出を抑制し、人工腸管液（日本薬局方第１４改正崩壊試験第２液、ｐＨ６．８）中では一定の速度で長時間放出可能な徐放性を有するｐＨ依存性の持続放出型錠剤で有用である。ｐＨ依存性の持続放出型錠剤は、生体内においては胃内での放出を抑制し急激な血中濃度の上昇を抑制し、十二指腸以降では小粒子に崩壊することはなく、錠剤の表面が消化管液及び消化管壁との接触により徐々に水和・浸食されることにより医薬品成分が少量ずつ放出され持続的な吸収が可能となる。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

実施例１

流動層造粒装置（フローコーター、ＦＢＧ−５、フロイント産業製）を用いて、乳糖[ラクトース モノハイドレート２００ｍｅｓｈ（ラクトース ニュージーランド製）]とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート[信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＭＦ（信越化学工業製）]の混合物に、エタノール（９５）と水の混液にイブジラストを溶解した液（エタノール（９５）：水：イブジラスト＝６７：１３：２０、質量比）を噴霧して造粒物を得た。この造粒物を８５０μｍの篩で篩過・整粒しイブジラスト顆粒とした。イブジラスト顆粒とヒドロキシプロピルメチルセルロース[メトローズ６０ＳＨ−４０００（信越化学工業製）]をＶ型混合機（ＦＭ−ＳＶＭ−２０、ツカサ工業製）で混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加え更に混合した。得られた混合物を、円形の臼杵（直径及び曲率半径がそれぞれ７ｍｍ及び９ｍｍ）を装着した全自動小型打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ型、畑鐵工所製）を用いて素錠を製した。コーティング機（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業製）を用いて、素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロース[ＴＣ−５ＲＷ（信越化学工業製）]及び酸化チタンＮＡ６１（東邦チタニウム製）をコーティングしフィルムコーティング錠を製した。同コーティング機内で、製したフィルムコーティング錠にカルナウバロウ[ポリシングワックス−１０３（フロイント産業製）]を添加後、艶出しを行い、イブジラストを１０ｍｇ含有する錠剤とした。

実施例２

実施例１と同様の方法でイブジラスト顆粒を得た。イブジラスト顆粒、乳糖[ダイラクトーズＳ（フロイント産業製）]及びヒドロキシプロピルメチルセルロース[メトローズ６０ＳＨ−４０００（信越化学工業製）]をＶ型混合機（ＦＭ−ＳＶＭ−２０、ツカサ工業（株）製）で混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加え更に混合した。得られた混合物を、円形の臼杵（直径及び曲率半径がそれぞれ７ｍｍ及び９ｍｍ）を装着した全自動小型打錠機（ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ型、（株）畑鐵工所製）を用いて素錠を製した。コーティング機（ＨＣT−ＭＩＮＩ、フロイント産業（株）製）を用いて、素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロース[ＴＣ−５ＲＷ（信越化学工業製）]及び酸化チタンＮＡ６１（東邦チタニウム製）をコーティングしフィルムコーティング錠を製した。同コーティング機内で、製したフィルムコーティング錠にカルナウバロウ[ポリシングワックス−１０３（フロイント産業製）]を添加後、艶出しを行い、イブジラストを１０ｍｇ含有する錠剤とした。

比較例１
イブジラスト１０ｇ、乳糖[ラクトース モノハイドレート２００ｍｅｓｈ（ラクトース ニュージーランド製）]６０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース[メトローズ６０ＳＨ−４０００（信越化学工業製）]２０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート[信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＭＦ（信越化学工業製）]３０ｇを十分に混合し、得られた混合粉末にエタノール（９５）１８．２ｇを添加し十分混練し、４０〜５０℃で乾燥した。乾燥物を８５０μｍの篩を用いて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加した後、直径７ｍｍの錠剤成型用杵で圧縮成型し、１錠重量１２０ｍｇでイブジラスト１０ｍｇを含有する錠剤とした。

実験例１
実施例１及び２で調製した錠剤、並びに比較例１で調製した錠剤それぞれ１錠を用いて、第１４改正日本薬局方溶出試験法第１法に準じて放出試験を行った。試験は６ベッセルで実施した。なお、回転数は１００ｒｐｍ、試験液は３７℃の第１４改正日本薬局方崩壊試験用第１液（以下、人工胃液と略す）及び第２液（以下、人工腸管液と略す）それぞれ５００ｍＬを用いた。溶出試験開始から２時間後までは試験液として人工胃液を用いて試験を行い、溶出試験開始２時間以降は試験液を人工腸管液に交換し継続して試験を行った。試験には自動溶出試験装置を用いた。予め設定した時間間隔で試験液をベッセルより採取ろ過後、分光光度計に送液し、測定波長３１９ｎｍ及び基準波長３４０ｎｍにおける差吸光度を測定した。差吸光度を測定後は速やかにベッセルに試験液を戻した。測定した差吸光度から試験液中のイブジラストの放出率を算出した。各製剤の放出率時間曲線を図１に示す。ハイドロゲル形成物質を２０質量％以上含有する実施例１及び２は、比較例１と比べて持続的な医薬品成分の放出性を有した。

実験例２
実施例１及び２で調製した錠剤を褐色ガラス瓶包装し、４０℃で６箇月間保存した。保存前後の各錠剤からのイブジラストの放出率を以下の方法で測定した。
錠剤それぞれ１錠を用いて、第１４改正日本薬局方溶出試験法第１法に準じて放出試験を行った。試験は６ベッセルで実施した。なお、回転数は１００ｒｐｍ、試験液は３７℃の人工胃液及び人工腸管液それぞれ９００ｍＬを用いた。試験には自動溶出試験装置を用いた。人工胃液を用いた試験条件では溶出試験開始２時間後に、人工腸管液を用いた試験条件では予め設定した時間間隔で試験液をベッセルより採取ろ過後、分光光度計に送液し、測定波長３１９ｎｍ及び基準波長３４０ｎｍにおける差吸光度を測定した。差吸光度を測定後は速やかにベッセルに試験液を戻した。測定した差吸光度から試験液中のイブジラストの放出率を算出した。
人工胃液中における実施例１及び２で調製した錠剤からのイブジラストの平均放出率を表３に示す。

人工胃液中における実施例１及び２で調製した錠剤からのイブジラストの放出は保存前後でほとんど変化せず、優れた保存安定性を有することが確認された。

実験例３
実施例１及び２、比較例１で調製した錠剤中のイブジラストの含量均一性を第１４改正日本薬局方含量均一性試験に従い評価した。各錠剤中のイブジラストの含量はＨＰＬＣ法で測定した。それぞれの錠剤の判定値を表４に示す。

実施例１及び２で調製した錠剤は多量（２０質量％以上）のハイドロゲル形成物質を含むにもかかわらず、その判定値は第１４改正日本薬局方含量均一性試験の判定基準（１５．０％を超えない）に適合し、錠剤中のイブジラストの含量は均一であった。一方、造粒工程を経ずに単に混合したものを錠剤化した比較例１で調製した錠剤は、実施例１及び２と比較してハイドロゲル形成物質の含有量は少量（１６．７質量％）であったにもかかわらず、その判定値は上記判定基準を超え、錠剤中のイブジラストの含量は不均一であった。
なお、図１は、９０時間（２１６０分）に渡って放出率を調べ、図に表したものである。この図より、実施例１及び２に比較して、比較例１の錠剤では、初期の薬剤の放出が大きいことが分かる。

本発明により経口投与可能な医薬品成分を含有する持続放出型錠剤を、医薬品成分の含量の均一性を保持しつつ、簡便に製造することが可能となった。

各錠剤の平均放出率と時間の関係を示す。

Claims (4)

1. 経口投与可能な医薬品成分の溶液又は懸濁液を噴霧しながら賦形剤及び腸溶性コーティング剤を造粒することにより得られる造粒物Ａを、ハイドロゲル形成物質を含む組成物Ｂと混合し、打錠することを特徴とする錠剤の製造方法であって、
   前記錠剤中の前記ハイドロゲル形成物質の濃度が２０〜６０質量％である、製造方法。
2. 前記組成物Ｂが、賦形剤を含む請求項１記載の錠剤の製造方法。
3. 前記造粒物Ａを乾燥した後、前記組成物Ｂと混合し、打錠する請求項１又は２記載の錠剤の製造方法。
4. さらに、前記錠剤を、水溶性フィルムコーティング剤及び／又は着色剤を含む組成物Ｃにてコーティングする工程を含む請求項1〜３のいずれかに記載の錠剤の製造方法。

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