PT2554168T - Composição farmacêutica de libertação controlada - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para libertação modificada capaz de reduzir os efeitos alimentares observados em comprimidos convencionais, por associação de um ingrediente activo com um ou mais excipientes e controlando a velocidade de libertação do ingrediente activo.

Mais particularmente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para libertação modificada compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo para uma composição farmacêutica de libertação controlada, em que concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) em jejum é controlada para ter um valor especifico ou menos por controlo da velocidade de libertação do ingrediente activo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável foi criada pela Astellas Pharma Inc., e está descrito que este composto tem não só tanto actividade promotora da secreção de insulina como uma actividade de aumento da sensibilidade à insulina, mas também uma actividade anti-obesidade e uma actividade anti-hiperlipémica baseadas na actividade de estimulação selectiva de um receptor β3, e é útil no tratamento da diabetes (ver, por exemplo, o Documento de Patente 1).

Além disso, foi descrito que o composto pode ser utilizado como um agente terapêutico para a bexiga hiperactiva, como bexiga hiperactiva acompanhada por hiperplasia da próstata, ou bexiga hiperactiva acompanhada por urgência urinária, incontinência urinária e polaquiúria (por exemplo, ver Documento de Patente 2).

Um ensaio clinico da anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil) amino]etil] acético na forma de formulações convencionais mostrou que os dados farmacocinéticos inesperadamente variavam de acordo com a presença ou ausência da ingestão de alimentos. Por exemplo, velocidade de diminuição da Cmax num estado alimentado foi de 67%, e a velocidade de redução da AUC no estado alimentado foi de 47%, em comparação com as do estado de jejum. Neste caso, a Cmax no estado de jejum era 3 vezes mais alta do que no estado alimentado. Estes problemas são considerados como levantados, por exemplo, por alterações da farmacocinética causadas pelos alimentos, e portanto é desejado o desenvolvimento de uma formulação capaz de evitar os efeitos da ingestão de alimentos.

Como uma técnica de preparação de uma formulação para libertação modificada, está descrito um comprimido de libertação controlada de hidrogel contendo um aditivo que assegura a penetração da água no comprimido, e um polímero formador de hidrogel (ver, por exemplo, Documento de Patente 3).

No entanto, o Documento de Patente 3 não refere à anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)—4* — [2—[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético e são necessários melhoramento adicionais para produzir uma composição farmacêutica.

LISTA DE CITAÇÕES

LITERATURA DE PATENTES

Documento de Patente 1: Publicação Internacional N° WO 99/20607 (Exemplo 41)

Documento de patente 2: Publicação Internacional N° WO 2004/041276

Documento de Patente 3: Publicação Internacional N° WO 94/06414

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

PROBLEMA TÉCNICO

Um objecto da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica para libertação modificada compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica tem eficácia igual ou superior à de formulações convencionais e não tem limitações quanto à ingestão de alimentos.

SOLUÇÃO DO PROBLEMA A semivida de eliminação (T1/2) da anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-fenil-etil) amino]etil]acético é longa (aproximadamente 18 a 24 horas), e assim, uma sua formulação para libertação modificada não é necessariamente precisa para manter o seu nível sanguíneo. Tomando em consideração os resultados do ensaio clínico descrito acima, os presentes inventores realizaram estudos intensivos para conceber a formulação tomando atenção ao controlo de uma velocidade de libertação do fármaco a partir de uma formulação na medida em que a libertação não seja afectada por ingestão de alimentos ou outros semelhantes, em vez da adição de controlo de libertação.

Com base nos perfis de concentração no sangue (em jejum/após a ingestão de alimentos) após a administração de uma formulação convencional (formulação de libertação imediata), a velocidade de absorção do fármaco num estado alimentado foi calculada por um método de desconvolução para prever a absorção continua durante cerca de 4 horas. Os presentes inventores consideraram a partir deste resultado que uma formulação capaz de libertação continua de fármaco durante 4 horas ou mais seria capaz de reduzir os efeitos dos alimentos, porque a libertação do fármaco a partir da formulação se tornaria o passo limitante da velocidade de absorção.

Os presentes inventores realizaram um ensaio clínico em seres humanos utilizando três tipos de formulações em que a velocidade de libertação do fármaco foi controlada e verificaram que todas as formulações podiam reduzir os efeitos dos alimentos, para completar a presente invenção. É genericamente conhecido que o tempo de retenção no estômago e a velocidade de libertação de formulações para libertação modificada variam de acordo com a presença ou ausência da ingestão de alimentos e, como resultado, existe a possibilidade de alteração dos perfis de concentração no sangue. No entanto, surpreendentemente, ao utilizar esta formulação, a alteração dos perfis de concentração no sangue foi pequena na presença ou ausência da ingestão de alimentos. A presente invenção é caracterizada por proporcionar uma composição farmacêutica para libertação modificada capaz de reduzir os efeitos dos alimentos, que foi observado em formulações (comprimidos convencionais) em que a velocidade de libertação do ingrediente activo não foi controlada, por controlo do perfil farmacocinético do ingrediente activo. Além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para libertação modificada capaz de prevenir a ocorrência de efeitos adversos previsíveis, como um aumento da frequência cardíaca por controlo da Cmax num estado de jejum para um valor específico ou menos. A presente invenção proporciona: [1] uma composição farmacêutica para libertação modificada compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil] acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado em estado em jejum é de 400 ng/mL ou menos, [2] a composição farmacêutica para libertação modificada de [1], em que a concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado em jejum é de 300 ng/mL ou menos, [3] uma composição farmacêutica para libertação modificada, compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil] acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma sua velocidade de diminuição de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) em comparação com uma Cmax de uma formulação convencional é de 10% ou mais, [4] uma composição farmacêutica para libertação modificada, compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil] acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma velocidade de redução de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma Cmax quando administrado em estado de jejum, é de 10% ou mais, [5] uma composição farmacêutica para libertação modificada, compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil] acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma velocidade de diminuição de uma área sob a curva da concentração de fármaco no sangue (AUC) em função do tempo (AUC) quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma AUC quando administrado em estado de jejum, é 10% ou mais, [6] uma composição farmacêutica para libertação modificada compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil] acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma velocidade de dissolução do fármaco a partir da composição é inferior a 85% após 30 minutos a partir do início de um ensaio de dissolução, [7] a composição farmacêutica para libertação modificada de [6], em que uma velocidade de dissolução é de 75% ou menos após 1,5 horas a partir do início do ensaio de dissolução, [8] a composição farmacêutica para libertação modificada de [6], em que a velocidade de dissolução é de 75% ou menos após 1,5 horas desde o início do ensaio de dissolução e uma velocidade de dissolução é de 75% a 100% após 7 horas desde o início do ensaio de dissolução, [9] a composição farmacêutica para libertação modificada de qualquer de [1] a [8], que é seleccionada do grupo que consiste numa formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada, uma formulação em multicamadas consistindo num núcleo de fármaco e numa camada de controlo da libertação que estão dispostos geometricamente, uma formulação de gel em que é combinada uma pluralidade de gomas, uma formulação de tipo bomba osmótica, uma formulação utilizando um polímero que incha, uma formulação de matriz que utiliza um polímero solúvel em água, uma formulação de libertação modificada com uma membrana de revestimento e uma formulação de matriz utilizando um polímero insolúvel, [10] um método de redução de um efeito da ingestão de alimentos, compreendendo o passo de administração de uma composição farmacêutica compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado em estado de jejum é de 400 ng/mL ou menos, [11] o método de redução do efeito da ingestão de alimentos de [10], em que a concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado em jejum é de 300 ng/mL ou menos, [12] um método de redução de um efeito da ingestão de alimentos, compreendendo o passo de administração de uma composição farmacêutica compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma velocidade de diminuição de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) em comparação com uma Cmax de uma formulação convencional é 10% ou mais, [13] um método de redução de um efeito da ingestão de alimentos, compreendendo o passo de administração de uma composição farmacêutica compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma velocidade de diminuição de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma Cmax quando administrado em jejum, é de 10% ou mais, [14] um método de redução de um efeito da ingestão de alimentos, compreendendo o passo de administração de uma composição farmacêutica compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma velocidade de diminuição de uma área sob a curva de concentração de fármaco no sangue em função do tempo (AUC) quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma AUC quando administrado em jejum, é de 10% ou mais, [15] um método de redução de um efeito da ingestão de alimentos, compreendendo o passo de administração de uma composição farmacêutica compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)—4* — [2—[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma velocidade de dissolução do fármaco a partir da composição é inferior a 85% após 30 minutos desde o inicio de um ensaio de dissolução, [16] o método de redução de um efeito da ingestão de alimentos de [15], em que uma velocidade de dissolução é de 75% ou menos após 1,5 horas desde o inicio do ensaio de dissolução, [17] o método de redução de um efeito da ingestão de alimentos de [15], em que a velocidade de dissolução é de 75% ou menos após 1,5 horas desde o inicio do ensaio de dissolução e uma velocidade de dissolução é de 75% a 100% após 7 horas desde o inicio do ensaio de dissolução, [18] o método de redução de um efeito da ingestão de alimentos de qualquer de [10] a [17], em que a composição farmacêutica é seleccionada do grupo que consiste numa formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada, uma formulação em multicamadas consistindo num núcleo de fármaco e uma camada de controlo de libertação que estão dispostas geometricamente, uma formulação de gel em que está combinada uma pluralidade de gomas, uma formulação de tipo bomba osmótica, uma formulação utilizando um polímero que incha, uma formulação de matriz utilizando um polímero solúvel em água, uma formulação de libertação modificada com uma membrana de revestimento e uma formulação de matriz utilizando um polímero insolúvel, [19] um método de inibição de um aumento da frequência cardíaca, compreendendo o passo da administração de uma composição farmacêutica compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)— 4' — [2 —[(2-hidroxi-2-fenil-etil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado em estado de jejum é de 400 ng/mL ou menos, [20] o método de inibição de um aumento da frequência cardíaca de [19], em que a concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado em jejum é de 300 ng/mL ou menos, [21] um método de inibição de um aumento da frequência cardíaca, compreendendo o passo de administração de uma composição farmacêutica compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma velocidade de diminuição de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) em comparação com uma Cmax de uma formulação convencional é 10% ou mais, [22] um método de inibição de um aumento da frequência cardíaca, compreendendo o passo de administração de uma composição farmacêutica compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)—4'—[2—[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma velocidade de diminuição de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma Cmax quando administrado em jejum, é de 10% ou mais, [23] um método de inibição de um aumento da frequência cardíaca, compreendendo o passo de administração de uma composição farmacêutica compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma velocidade de diminuição de uma área sob a curva de concentração de fármaco no sangue (AUC) em função do tempo quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma AUC quando administrado em jejum, é de 10% ou mais, [24] um método de inibição de um aumento da frequência cardíaca, compreendendo o passo de administração de uma composição farmacêutica compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)—4'—[2—[(2-hidroxi-2-feniletil) amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma velocidade de dissolução do fármaco a partir da composição é inferior a 85% após 30 minutos desde o inicio de um ensaio de dissolução, [25] o método de inibição de um aumento da frequência cardíaca de [24], uma velocidade de dissolução é de 75% ou menos após 1,5 horas desde o início do ensaio de dissolução, [26] o método de inibição de um aumento da frequência cardíaca de [24], em que a velocidade de dissolução é de 75% ou menos após 1,5 horas desde o início do ensaio de dissolução e uma velocidade de dissolução é de 75% a 100% após 7 horas desde o início do ensaio de dissolução, [27] o método de inibição de um aumento da frequência cardíaca de qualquer de [19] a [26], em que a composição farmacêutica é seleccionada do grupo que consiste numa formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada, uma formulação de multicamadas constituída por um núcleo de fármaco e uma camada de controlo de libertação que estão dispostas geometricamente, uma formulação de gel em que é combinada uma pluralidade de gomas, uma formulação do tipo bomba osmótica, uma formulação utilizando um polímero que incha, uma formulação de matriz utilizando um polímero solúvel em água, uma formulação de libertação modificada com uma membrana de revestimento e uma formulação de matriz utilizando um polímero insolúvel, [28] uma composição farmacêutica para reduzir um efeito da ingestão de alimentos, compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)— 4' — [2 —[ (2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado em jejum é de 400 ng/mL ou menos, [29] a composição farmacêutica de [28], em que a concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado em jejum é de 300 ng/mL ou menos, [30] a composição farmacêutica de [28], em que uma velocidade de diminuição de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) em comparação com uma Cmax de uma formulação convencional é de 10% ou mais, [31] a composição farmacêutica de [28], em que uma velocidade de diminuição de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma Cmax quando administrado em jejum, é de 10% ou mais, [32] a composição farmacêutica de [28], em que uma velocidade de diminuição de uma área sob a curva de concentração do fármaco no sangue (AUC) em função do tempo (AUC) quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma AUC quando administrado em jejum, é de 10% ou mais, [33] A composição farmacêutica de qualquer de [28] a [32], que é seleccionada do grupo que consiste numa formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada, uma formulação de multicamadas consistindo num núcleo de fármaco e uma camada de controlo de libertação que estão dispostas geometricamente, uma formulação de gel em que é combinada uma pluralidade de gomas, uma formulação do tipo bomba osmótica, uma formulação utilizando um polímero que incha, uma formulação de matriz utilizando um polímero solúvel em água, uma formulação de libertação modificada com uma membrana de revestimento e uma formulação de matriz utilizando um polímero insolúvel, [34] uma composição farmacêutica para inibir um aumento da frequência cardíaca, compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)— 4' — [2 —[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado em jejum é de 400 ng/mL ou menos, [35] a composição farmacêutica de [34], em que a concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado em jejum é de 300 ng/mL ou menos, [36] a composição farmacêutica de [34], em que uma velocidade de diminuição de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) em comparação com uma Cmax de uma formulação convencional é de 10% ou mais, [37] a composição farmacêutica de [34], em que uma velocidade de diminuição de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma Cmax quando administrada em jejum, é de 10% ou mais, [38] a composição farmacêutica de [34], em que uma velocidade de diminuição de uma área sob uma curva de concentração de fármaco no sangue (AUC) em função do tempo quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma AUC quando administrado em jejum, é de 10% ou mais, [39] uma composição farmacêutica para inibição de um aumento da frequência cardíaca, compreendendo anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)— 4 * — [2 —[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que uma velocidade de dissolução do fármaco a partir da composição é inferior a 85% após 30 minutos desde o início de um ensaio de dissolução, [40] a composição farmacêutica de [39], em que uma velocidade de dissolução é de 75% ou menos após 1,5 horas desde o início do ensaio de dissolução, [41] a composição farmacêutica de [39], em que a velocidade de dissolução é de 75% ou menos após 1,5 horas desde o início do ensaio de dissolução e uma velocidade de dissolução é de 75% a 100% após 7 horas desde o início do ensaio de dissolução, [42] a composição farmacêutica de qualquer de [34] a [41], que é seleccionada do grupo que consiste numa formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada, uma formulação de multicamadas consistindo num núcleo de fármaco e uma camada de controlo de libertação que estão dispostas geometricamente, uma formulação de gel em que é combinada uma pluralidade de gomas, uma formulação do tipo bomba osmótica, uma formulação utilizando um polímero que incha, uma formulação de matriz utilizando um polímero solúvel em água, uma formulação de libertação modificada com uma membrana de revestimento e uma formulação de matriz utilizando um polímero insolúvel, [43] utilização de anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil) amino]-etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, no fabrico de uma composição farmacêutica para redução do efeito da ingestão de alimentos, em que uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrada em estado em jejum é de 400 ng/mL ou menos, [44] a utilização de [43], em que a concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado em jejum é de 300 ng/mL ou menos, [45] a utilização de [43] , em que uma velocidade de diminuição de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) em comparação com uma Cmax de uma formulação convencional é de 10% ou mais, [46] a utilização de [43], em que uma velocidade de diminuição de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma Cmax quando administrado em jejum, é de 10% ou mais, [47] a utilização de [43], em que uma velocidade de diminuição de uma área sob a curva de concentração de fármaco (AUC) no sangue em função do tempo quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma AUC quando administrado em jejum, é de 10% ou mais, [48] a utilização de qualquer de [43] a [47], em que a composição farmacêutica é seleccionada do qrupo que consiste numa formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada, uma formulação de multicamadas consistindo num núcleo de fármaco e uma camada de controlo de libertação que estão dispostas geometricamente, uma formulação de gel em que é combinada uma pluralidade de gomas, uma formulação do tipo bomba osmótica, uma formulação utilizando um polímero que incha, uma formulação de matriz utilizando um polímero solúvel em água, uma formulação de libertação modificada com uma membrana de revestimento e uma formulação de matriz utilizando um polímero insolúvel, [49] utilização de anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, no fabrico de uma composição farmacêutica para inibir um aumento da frequência cardíaca, em que uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado em jejum é de 400 ng/mL ou menos, [50] a utilização de [49], em que a concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado em jejum é de 300 ng/mL ou menos, [51] a utilização de [49], em que uma velocidade de diminuição de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) em comparação com uma Cmax de uma formulação convencional é de 10% ou mais, [52] a utilização de [49], em que uma velocidade de diminuição de uma concentração máxima de fármaco no sangue (Cmax) quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma Cmax quando administrado em jejum, é de 10% ou mais, [53] a utilização de [49], em que uma velocidade de diminuição de uma área sob a curva (AUC)da concentração de fármaco no sangue em função do tempo quando administrado após comer uma refeição, em comparação com uma AUC quando administrado em jejum, é de 10% ou mais, [54] utilização de anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo para uma composição farmacêutica de libertação controlada, no fabrico de uma composição farmacêutica para inibir um aumento da frequência cardíaca, em que uma velocidade de dissolução do fármaco a partir da composição é inferior a 85% após 30 minutos desde o início de um ensaio de dissolução, [55] a utilização de [54], em que uma velocidade de dissolução é de 75% ou menos após 1,5 horas desde o início do ensaio de dissolução, [56] a utilização de [54], em que a velocidade de dissolução é de 75% ou menos após 1,5 horas desde o início do ensaio de dissolução e uma velocidade de dissolução é de 75% a 100% após 7 horas desde o início do ensaio de dissolução e [57] a utilização de qualquer de [49] a [56], em que a composição farmacêutica é seleccionada do grupo que consiste numa formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada, uma formulação de multicamadas consistindo num núcleo de fármaco e uma camada de controlo de libertação que estão dispostas geometricamente, uma formulação de gel em que é combinada uma pluralidade de gomas, uma formulação do tipo bomba osmótica, uma formulação utilizando um polímero que incha, uma formulação de matriz utilizando um polímero solúvel em água, uma formulação de libertação modificada com uma membrana de revestimento e uma formulação de matriz utilizando um polímero insolúvel.

Como técnicas de formulação para reduzir ou evitar as alterações da farmacocinética, como a AUC ou a Cmax acompanhadas pela ingestão de alimentos, é descrita uma técnica de formulação relativa a uma composição farmacêutica de libertação prolongada contendo cloridrato de tamsulosina (ver a Publicação da patente japonesa não examinada (Kokai) N° 2005-162736 e a Publicação da patente japonesa não examinada (Kokai) N° 2005-162737). Esta técnica de formulação está limitada à tamsulosina e aplicada a uma formulação contendo o fármaco numa dose baixa (0,4 mg por unidade de formulação). Esta formulação permite controlar a libertação de tamsulosina a partir dela por ser composta principalmente por uma base de libertação prolongada. Em contraste, a composição farmacêutica contém o fármaco numa dose elevada (isto é, teor elevado por unidade de formulação) e é considerado difícil controlar a velocidade de libertação do fármaco a partir de uma formulação contendo a base de libertação prolongada num teor baixo e, portanto, a presente invenção é tecnicamente muito diferente da formulação descrita nestas referências.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, pode ser proporcionada uma composição farmacêutica para libertação modificada capaz de reduzir os efeitos dos alimentos. Além disso, uma vez que a composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção pode controlar a Cmax em estado de jejum para um valor específico ou menos, a Cmax pode ser reduzida ao valor específico ou menos mesmo numa única dose por dia e efeitos adversos previsíveis como um aumento da frequência cardíaca podem ser prevenidos antecipadamente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 é um gráfico que mostra a propriedade de libertação do fármaco de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos IA a 1C no Exemplo Experimental 1. A Fig. 2 é um gráfico que mostra a propriedade de libertação do fármaco de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos 2A a 2D no Exemplo Experimental 2. A Fig. 3 é um gráfico que mostra a propriedade de libertação do fármaco da formulação preparada no Exemplo 3 no Exemplo Experimental 3. A Fig. 4 é um gráfico que mostra a propriedade de libertação do fármaco da formulação preparada no Exemplo 4 no Exemplo Experimental 4. A Fig. 5 é um gráfico que mostra a propriedade de libertação do fármaco de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos 5A a 5C no Exemplo Experimental 5. A Fig. 6 é um gráfico que mostra a propriedade de libertação do fármaco de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos 6A a 6G no Exemplo Experimental 6. A Fig. 7 é um gráfico que mostra a propriedade de libertação do fármaco de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos 6H a 6N no Exemplo Experimental 6. A Fig. 8 é um gráfico que mostra a propriedade de libertação do fármaco de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos 7A a 7E no Exemplo Experimental 7. A Fig. 9 é um gráfico que mostra a propriedade de libertação do fármaco de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos 8A a 8C no Exemplo Experimental 8. A Fig. 10 é um gráfico que mostra a propriedade de libertação do fármaco de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos 8D a 8G no Exemplo Experimental 8. A Fig. 11 é um gráfico que mostra a relação entre Cmax e o aumento da frequência cardíaca em relação à linha de base no Exemplo Experimental 9 (uma linha a ponteado mostra o intervalo de confiança de 95%). A Fig. 12 é um gráfico que mostra os perfis de concentração no sangue após a administração da formulação do Exemplo IA em estado de jejum ou após 30 minutos da ingestão de alimentos no Exemplo Experimental 10. A Fig. 13 é um gráfico que mostra os perfis de concentração no sangue após a administração da formulação do Exemplo 1B em estado de jejum ou após 30 minutos da ingestão de alimentos no Exemplo Experimental 10.

DESCRIÇÃO DE FORMAS DE REALIZAÇÃO A composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção vai ser explicada a seguir. 0 termo "formulação de libertação imediata (formulação convencional)" tal como aqui utilizado significa uma formulação em que a velocidade de dissolução do fármaco a partir da formulação é de 85% ou mais após 30 minutos desde o inicio de um ensaio de dissolução, que é realizado de acordo com um ensaio de dissolução (método das pás) descrito na United States Pharmacopoeia nas condições em que são utilizados 900 mL de um fluido de ensaio apropriado (como um tampão USP, pH 6,8) e a velocidade de rotação das pás é de 100 rpm. Alternativamente, o termo significa uma formulação em que a velocidade de dissolução do fármaco da formulação é de 85% ou mais após 30 minutos desde o inicio de um ensaio de dissolução, que é realizado de acordo com um ensaio de dissolução, método 2 descrito na Farmacopeia Japonesa nas condições em que são utilizados 900 mL de um fluido de ensaio apropriado (como um tampão de Mc Ilvain, pH 6,8) e a velocidade de rotação das pás é de 50 rpm. Alternativamente, o termo significa uma formulação em que a velocidade de dissolução do fármaco a partir da formulação é de 85% ou mais após 30 minutos desde o inicio de um ensaio de dissolução, que é realizado de acordo com um ensaio de dissolução, método 2 (método de pás) descrito na Farmacopeia Japonesa nas condições em que são utilizados 900 mL de um tampão fosfato USP (pH 6,8) como fluido de ensaio e a velocidade de rotação das pás é de 200 rpm. O termo "composição farmacêutica para libertação modificada" tal como aqui utilizado significa uma formulação em que a Cmax quando administrada em estado de jejum é de 400 ng/mL ou menos, e a libertação do fármaco é controlada na medida em que os efeitos pelos alimentos são reduzidos e/ou na medida em que a Cmax pode ser controlada para o valor especifico ou menos, mesmo numa única dose por dia. A frase "os efeitos pelos alimentos são reduzidos" tal como aqui utilizada significa, por exemplo, uma redução de 10% ou mais, uma redução de 20% ou mais noutra forma de realização e uma redução de 30% ou mais ainda noutra forma de realização, em comparação com a Cmax de uma formulação convencional. Alternativamente, o termo significa, por exemplo, uma redução de 10% ou mais em relação às velocidade de diminuição da Cmax e da AUC na administração após a ingestão de alimentos, em comparação com a Cmax e a AUC na administração em jejum, uma redução de 20% ou mais noutra forma de realização, e uma redução de 30% ou mais ainda noutra forma de realização.

As velocidades de redução da Cmax e da AUC são calculadas pelas seguintes equações:

Rd(Cmax) = [Cmax(FS)-Cmax(FI)]χΙΟΟ/Cmax(FS)

Rd(AUC) = [AUC(FS)-AUC(FI)]xl00/AUC(FS)

Rd(Cmax) = Velocidade de diminuição da Cmax (%)

Cmax(FS)= Cmax na administração em jejum

Cmx(FI) = Cmax na administração após a ingestão de alimentos

Rd(AUC): Velocidadede diminuição da AUC (%) AUC(FS): AUC na administração em jejum AUC(FI): AUC na administração após a ingestão de alimentos 0 termo "formulação em que os efeitos dos alimentos são reduzidos" tal como aqui utilizado significa uma formulação em que a velocidade de dissolução do fármaco a partir da formulação é inferior a 85% após 30 minutos desde o inicio de um ensaio de dissolução que é realizado nas condições referidas acima. Noutra forma de realização, significa uma formulação em que a velocidade de dissolução do fármaco a partir da formulação é de 75% ou menos, após 1,5 horas desde o inicio de um ensaio de dissolução. Ainda noutra forma de realização, significa uma formulação em que a velocidade de dissolução do fármaco a partir da formulação é de 75% ou menos após 1,5 horas e 75% a 100% após 7 horas desde o inicio de um ensaio de dissolução. O termo "formulação em que os efeitos dos alimentos são reduzidos" tal como aqui utilizado significa uma formulação em que a Cmax quando administrada em jejum é de 400 ng/mL ou menos (correspondente a um aumento da frequência cardíaca de 16 bpm ou menos). Noutra forma de realização, significa uma formulação em que a Cmax quando administrada em jejum é de 300 ng/mL ou menos (correspondente a um aumento na frequência cardíaca de 13 bpm ou menos). Ainda noutra forma de realização, significa uma formulação em que a Cmax quando administrada em jejum é de 200 ng/mL ou menos (correspondendo a um aumento da frequência cardíaca de 11 bpm ou menos). Ainda noutra forma de realização, significa uma formulação em que a Cmax quando administrada em jejum é de 150 ng/mL ou menos (correspondendo a um aumento na frequência cardíaca de 9 bpm ou menos). A anilida do ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético (daqui em diante por vezes referido como composto A) é representada pela seguinte fórmula estrutural.

[Chem. 1] Γ » s rs\_

I J U JL X JL

H O Composto A pode ser utilizado numa forma livre que não é um sal e pode formar um sal com um ácido noutras formas de realização. Exemplos de um desses sais incluem um sal de adição de ácido com um ácido mineral como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou outros semelhantes; e um sal de adição de ácido com um ácido orgânico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido glutâmico ou outros semelhantes. A dose do composto A pode ser apropriadamente seleccionada de acordo com o sintoma, idade, sexo e outros semelhantes do doente a ser tratado. A dose diária do composto A para administração oral a um adulto é geralmente de 0,01 a 100 mg/kg, que é administrada uma vez ou dividida em duas a quatro doses por dia. O teor do composto A por formulação é, por exemplo, 1% em peso a 70% em peso, 5% em peso a 70% em peso noutra forma de realização e 5% em peso a 50% em peso ainda noutra forma de realização. O teor do composto A por formulação é de 1 mg a 500 mg e de 10 mg a 200 mg noutra forma de realização.

Um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, que está contido na composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção juntamente com o composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, não está particularmente limitado, desde que seja um veículo, uma formulação farmacêutica ou uma técnica para o fabrico de preparações farmacêuticas capazes de controlar a Cmax quando administradas em jejum a um valor específico ou menos.

Exemplos desse veículo (ou uma formulação farmacêutica, ou uma técnica para o fabrico de preparações farmacêuticas) que forma a composição ou componentes na presente invenção incluem, por exemplo, (1) uma formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada na qual a formulação está quase completamente gelificada durante a retenção no estômago e no intestino delgado do tracto digestivo superior e o fármaco pode ser libertado no cólon do tracto digestivo inferior, (2) uma formulação de multicamadas consistindo num núcleo de fármaco e uma camada de controlo de libertação que estão dispostas geometricamente, (3) uma formulação de gel em que é combinada uma pluralidade de gomas, (4) uma formulação do tipo bomba osmótica, (5) uma formulação utilizando um polímero que incha, (6) uma formulação de matriz utilizando um polímero solúvel em água, (7) uma formulação de libertação modificada com uma membrana de revestimento, (8) uma formulação de matriz utilizando um polímero insolúvel e outros semelhantes, como descrito em pormenor adiante. As composições relativas a estas técnicas para o fabrico de preparações farmacêuticas e as técnicas per se são aqui incorporadas por citação.

Daqui em diante, cada forma de realização da composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção vai ser explicada em pormenor. Cada forma de realização descrita adiante é explicada principalmente com referência a casos que utilizam o composto A como o ingrediente activo, mas em vez do composto A pode ser utilizado um seu sal farmaceuticamente aceitável. (1) Formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada (para fins de referência) A formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada contém, como o veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, um aditivo que permite que a água penetre na formulação (designado como um agente gelificante, um agente promotor da gelificação e uma base hidrófila, mas a seguir aqui referida como base hidrófila) e um polímero que forma um hidrogel (daqui em diante referido como polímero formador de hidrogel). É necessário que o polímero formador de hidrogel utilizado na presente invenção possa controlar a velocidade de libertação do fármaco, na medida em que o perfil de concentração do fármaco no sangue não seja afectado pela presença ou ausência da ingestão de alimentos. 0 peso molecular do polímero formador de hidrogel é, por exemplo, 100.000 ou mais, 100.000 a 8.000.000 noutra forma de realização, 100.000 a 5.000.000 ainda noutra forma de realização e 100.000 a 2.000.000 ainda noutra forma de realização. A viscosidade do polímero formador de hidrogel é, por exemplo, 12 mPa.s ou mais numa solução aquosa a 5% a 25°C; 12 mPa.s ou mais numa solução aquosa a 5% a 25°C e 40.000 mPa.s ou menos numa solução aquosa a 1% a 25°C noutra forma de realização; 400 mPa.s ou mais numa solução aquosa a 2% a 25°C e 7.500 mPa.s ou menos numa solução aquosa a 1% a 25°C ainda noutra forma de realização; e 400 mPa.s ou mais numa solução aquosa a 2% a 25°C e 5.500 mPa.s ou menos numa solução aquosa a 1% a 25°C ainda noutra forma de realização.

Na composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, o período de tempo de libertação do fármaco a partir da formulação pode ser arbitrariamente controlado por ajustamento da viscosidade do polímero que é utilizado como polímero formador de hidrogel. O polímero formador de hidrogel utilizado na presente invenção não está particularmente limitado, desde que a libertação do fármaco possa ser controlada na extensão que os efeitos dos alimentos no composto A possam ser reduzidos. Exemplos do polímero formador de hidrogel incluem óxido de polietileno, hipromelose, hidroxipropil celulose, carboximetil celulose de sódio, hidroxietil celulose e polímeros carboxivinílicos. Exemplos do polímero formador de hidrogel noutra forma de realização incluem óxido de polietileno, hipromelose e hidroxipropil celulose.

Exemplos de óxido de polietileno (daqui em diante por vezes designado como PEO) incluem nomes de produtos, Polyox WSR-308 [peso molecular médio: 8.000.000, viscosidade: 10.000-15.000 mPa.s (solução aquosa a 1% a 25°C)], Polyox WSR-303 [peso molecular médio: 7.000.000, viscosidade: 7.500-10.000 mPa.s (solução aquosa a 1% a 25°C)], Polyox WSR Coagulant [peso molecular médio: 5.000. 000, viscosidade: 5,500-7.500 mPa.s (solução aquosa a 1% a 25°C)], Polyox WSR-301 [peso molecular médio: 4.000. 000, viscosidade: 1.650-5.500 mPa.s (solução aquosa a 1% a 25°C)], Polyox WSR-N-60K [peso molecular médio: 2.000. 000, viscosidade: 2.000-4.000 mPa.s (solução aquosa a 2% a 25°C)], Polyox WSR-N-12K [peso molecular médio: 1.000. 000, viscosidade: 400-800 mPa.s (solução aquosa a 2% a 25°C)] , Polyox WSR-1105 [peso molecular médio: 900.000, viscosidade: 8.800-17.600 mPa.s (solução aquosa a 5% a 25°C)], Polyox WSR-205 [peso molecular médio: 600.000, viscosidade: 4.500-8.800 mPa.s (solução aquosa a 5% a 25°C)], Polyox WSR-N-750 [peso molecular médio: 300.000, viscosidade: 600-1200 mPa.s (solução aquosa a 5% a 25°C)], Polyox WSR-N-80 [peso molecular médio: 200.000, viscosidade: 55-90 mPa.s (solução aquosa a 5% a 25°C)] e

Polyox WSR-N-10 [peso molecular médio: 100.000, viscosidade: 12-50 mPa.s (solução aquosa a 5% a 25°C)] (DOW).

Exemplos de hipromelose (a seguir aqui por vezes designada como HPMC) incluem o nome do produto Metolose 90SH50000 [viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: 2.900-3.900 mPa.s], Metolose SB-4 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 4 mPa.S), TC-5RW (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade em solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 6 mPa-S), TC-5S (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 15 mPa.S), TC-5R (nome do produto, Shin-

Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 6 mPa.s), TC-5M (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 4,5 mPa.s), TC- 5E (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 3 mPa-S), Metolose 60SH-50 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade em solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 50 mPa.s),

Metolose 65SH-50 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 50 mPa.s), Metolose 90SH-100 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 100 mPa.s),

Metolose 90SH-100SR (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20 °C: aproximadamente 100 mPa.s), Metolose 65SH-400 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa 2% a 20°C: aproximadamente 400 mPa.s), Metolose 90SH-400 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 400 mPa-s), Metolose 65SH-1500 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 1.500 mPa.s), Metolose 60SH-4000 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical

Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20 °C: aproximadamente 4.000 mPa.s), Metolose 65SH-4000 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 4.000 mPa.s), Metolose 90SH-4000 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical

Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20 °C: aproximadamente 4.000 mPa.s), Metolose 90SH-4000SR (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade em 2% solução aquosa a 20°C: aproximadamente 4.000 mPa.s),

Metolose 90SH-15000 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical

Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20 °C: aproximadamente 15.000 mPa.s), Metolose 90SH-15000SR (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 15.000 mPa.s) e Metolose 90SH-30000 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical

Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20 °C: aproximadamente 30.000 mPa.s).

Exemplos de hidroxipropil celulose (a seguir aqui por vezes designada como HPC) incluem HPC-SSL (nome do produto, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: 2,0-2,9 mPa.S), HPC-SL (nome do produto, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: 3,0-5,9 mPa-S), HPC-L (nome do produto, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: 6,0-10,0 mPa.S), HPC-M (nome do produto, Nippon

Soda Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: 150-400 mPa-S) e HPC-H (nome do produto, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: 1.000-4.000 mPa -S) .

Exemplos de metilcelulose (daqui em diante por vezes designada como MC) incluem Metolose SM15 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 15 mPa.S), Metolose SM25 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 25 mPa.S), Metolose SM100 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 100 mPa.S), Metolose SM400 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 400 mPa-S), Metolose SM1500 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 1.500 mPa-S) e Metolose SM4000 (nome do produto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidade numa solução aquosa a 2% a 20°C: aproximadamente 4.000 mPa -S) .

Exemplos de carboximetil celulose de sódio (a seguir aqui por vezes designada como CMCNa) incluem nomes de produtos, Sunrose F-30MC [viscosidade: 250-350 mPa.s (solução aquosa a 1% a 25°C)], Sunrose F-150MC [peso molecular médio: 200.000, viscosidade: 1.200-1.800 mPa.s (solução aquosa a 1% a 25°C)], Sunrose F-600MC [viscosidade: 6.000-8.000 mPa.s (solução aquosa a 1% a 25°C)], Sunrose F-1000MC [peso molecular médio: 420.000, viscosidade: 8.000-12.000 mPa.s (o mesmo)], Sunrose F- 1400MC [viscosidade: 12.000-15.000 mPa.s (solução aquosa a 1% a 25°C)] e Sunrose F-300MC [peso molecular médio: 300.000, viscosidade: 2.500-3.000 mPa.s (o mesmo)] (Nippon Paper Chemicals Co., Ltd.).

Exemplos de hidroxietil celulose (a seguir designada por HEC) incluem nomes de produtos, HEC DAICEL SE850 [peso molecular médio: 1.480.000, viscosidade: 2.400-

3.000 mPa.s (solução aquosa a 1% a 25°C)] e HEC DAICEL SE900 [peso molecular médio: 1.560.000, viscosidade: 4.000- 5.000 mPa.s (solução aquosa a 1% a 25°C)] (Daicel Chemical Industries, Ltd.).

Exemplos de polímeros carboxivinílicos incluem Carbopol 71G (viscosidade: 4.000-11.000 mPa.s), Carbopol 97 IP (viscosidade: 4.000-11.000 mPa.s), Carbopol 981 (viscosidade: 4.000-10.000 mPa.s), Carbopol 941 (viscosidade: 4.000-10.000 mPa.s), Carbopol 934 (viscosidade: 30.500-39.400 mPa.s) e Carbopol 934P (viscosidade: 29.400-39.400 mPa.s) (BFGoodrich Chemical).

Estes polímeros formadores de hidrogel podem ser utilizados sozinhos ou como uma associação adequada de dois ou mais destes. Pode ser utilizada uma associação de lotes diferentes. 0 teor do polímero formador de hidrogel não está particularmente limitado, desde que seja uma quantidade tal que o perfil de concentração do fármaco no sangue não seja afectado pela presença ou ausência da ingestão de alimentos. O teor do polímero formador de hidrogel é, por exemplo, 1% em peso a 70% em peso em relação ao peso total da formulação e 3% em peso a 7 0% em peso noutra forma de realização. O teor do polímero formador de hidrogel é de 5% em peso a 70% em peso em relação ao peso total da formulação, 10% em peso a 60% em peso noutra forma de realização e 10% em peso a 40% em peso ainda noutra forma de realização. O teor do polímero formador de hidrogel é de 0,1% em peso a 1000% em peso em relação ao peso do fármaco, 1% em peso a 500% em peso noutra forma de realização e 5% em peso a 300% em peso ainda noutra forma de realização.

Um polímero cuja viscosidade (antes da mistura) está para além da gama específica pode ser utilizado como uma associação apropriada com um ou mais outros polímeros, no caso de a mistura obtida por mistura desses vários polímeros ter uma viscosidade (medida antes da utilização) dentro da gama específica.

No aditivo que garante a penetração de água na composição farmacêutica da presente invenção (base hidrófila), a quantidade de água necessária para dissolver 1 g da base hidrófila a 20 ± 5°C é de 10 mL ou menos, 6 mL ou menos noutra forma de realização, 5 mL ou menos ainda noutra forma de realização, e 4 mL ou menos ainda noutra forma de realização. Quando a base hidrófila tem uma elevada solubilidade em água, o efeito que permite que a água penetre na formulação é alto.

Exemplos da base hidrófila incluem polímeros solúveis em água, como polietileno glicol [PEG: por exemplo, nomes de produtos PEG 400, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000 e PEG 20000 (NOF Corporation)], polivinil pirrolidona (PVP: por exemplo, nome do produto PVP K30 (BASF) e outros semelhantes, álcoois de açúcares como D-manitol, D-sorbitol, xilitol e outros semelhantes; sacáridos, como lactose, sacarose, maltose anidra, D-frutose, dextrano (por exemplo, Dextran 40), glucose e outros semelhantes, tensoactivos, como polioxietileno óleo de rícino hidrogenado [HCO: por exemplo, Cremophor RH40 (BASF), HCO-40, HCO-60 (Nikko Chemicals)], polioxietileno polioxipropileno glicol [por exemplo, Pluronic F68 (ADEKA Corporation e outros semelhantes)], ésteres de ácidos gordos superiores de polioxietileno sorbitano [Tween: por exemplo, Tween 80 (Kanto Chemical)] e outros semelhantes; sais, como cloreto de sódio, cloreto de magnésio e outros semelhantes; ácidos orgânicos, como ácido cítrico, ácido tartárico e outros semelhantes; aminoácidos, como glicina, β-alanina, cloridrato de lisina e outros semelhantes; e aminossacáridos, como meglumina e outros semelhantes.

Como outra forma de realização, podem ser utilizados PEG, PVP, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, lactose, sacarose, maltose anidra, D-frutose, dextrano, glucose, polioxietileno polioxipropileno glicol, cloreto de sódio, cloreto de magnésio, ácido cítrico, ácido tartárico, glicina, β-alanina, cloridrato de lisina ou meglumina. Ainda como outra forma de realização, podem ser utilizados PEG, PVP, D-manitol, lactose, sacarose, cloreto de sódio, polioxietileno polioxipropileno glicol ou outros semelhantes.

Estas bases hidrófilas podem ser utilizadas sozinhas, ou como uma associação apropriada de duas ou mais delas. 0 teor da base hidrófila não está particularmente limitado, desde que seja uma quantidade capaz de controlar a libertação do fármaco na medida em que a libertação do medicamento não seja afectada pelos alimentos. 0 teor da base hidrófila é, por exemplo, 5% em peso a 75% em peso, 5% em peso a 70% em peso noutra forma de realização e 20% em peso a 60% em peso ainda noutra forma de realização. A formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada, como uma forma de realização da composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, pode ser preparada como várias formas farmacêuticas, que incluem, por exemplo, formulações para administração oral como comprimidos, cápsulas (incluindo microcápsulas), grânulos e pó e formulações para administração parentérica como supositórios (por exemplo, supositórios rectais ou supositórios vaginais). Estas formulações podem ser administradas de forma segura por via oral ou parentérica. As formulações para administração oral como comprimidos, cápsulas e grânulos podem ser seleccionadas noutra forma de realização.

Daqui em diante, serão explicados vários aditivos farmacêuticos que podem ser utilizados na formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada, como uma forma de realização da composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, e vários métodos para preparar a formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada, mas estas explicações não estão particularmente limitadas à formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada e podem ser aplicadas a formulações diferentes da formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada. A composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção pode ser preparada misturando o fármaco, os polímeros formadores de hidrogel e a base hidrófila e dando à mistura uma forma predeterminada. A mistura e a formação podem ser realizadas de acordo com métodos convencionais amplamente utilizados no campo técnico para formulação. Um veiculo farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado na mistura e/ou na formação, se desejado.

Na preparação da composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, podem ser utilizados, se desejado, vários aditivos farmacêuticos adicionais. Esses aditivos farmacêuticos não estão particularmente limitados, desde que sejam farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de aditivos farmacêuticos incluem várias substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas que são amplamente utilizadas como materiais de formulação, como enchimentos, lubrificantes, aglutinantes e agentes desintegrantes. Podem ser utilizados outros aditivos de formulação como conservantes, antioxidantes, estabilizadores, agentes de revestimento com película, agentes corantes e edulcorantes, se desejado.

Exemplos de enchimentos incluem lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, amido, amido gelatinizado, dextrina, celulose cristalina, hidroxipropil celulose com baixo grau de substituição, carboximetil celulose de sódio, goma arábica, dextrina, pululano, ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, aluminato metassilicato de magnésio e outros semelhantes.

Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, silica coloidal e outros semelhantes.

Exemplos de aglutinantes incluem amido gelatinizado, sacarose, gelatina, goma-arábica, metilcelulose, carboximetil celulose, carboximetil celulose de sódio, celulose cristalina, sacarose, D-manitol, trealose, dextrina, pululano, hidroxipropil celulose, hipromelose, polivinilpirrolidona e outros semelhantes.

Exemplos de agentes desintegrantes incluem lactose, sacarose, amido, carboximetil celulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio, carboximetil amido de sódio, ácido silicico anidro leve, hidroxipropil celulose com baixo grau de substituição e outros semelhantes.

Exemplos de conservantes incluem ésteres de p-hidroxibenzoato, clorobutanol, álcool benzilico, álcool fenetilico, ácido desidroacético, ácido sórbico e outros semelhantes.

Exemplos de antioxidantes incluem hidroxitolueno butilado (BHT), gaiato de propilo (PG), butil-hidroxianisole (BHA), ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ácido eritórbico, nitrito de sódio, bissulfito de sódio, pirossulfito de sódio, ácido cítrico e edetato de sódio; BHT, PG e ascorbato de sódio noutra forma de realização; e BHT ainda noutra forma de realização.

Exemplos de estabilizadores incluem óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto e outros semelhantes.

Exemplos dos agentes de revestimento com película incluem bases farmacêuticas vulgarmente utilizadas, como polímeros solúveis em água, plastificantes e substâncias inorgânicas, ou uma sua associação.

Exemplos de agentes corantes incluem pigmentos com alcatrão comestíveis solúveis em água (exemplos: pigmentos comestíveis, como vermelho alimentar n° 2, vermelho alimentar n° 3, amarelo alimentar n° 4, amarelo alimentar n° 5, azul alimentar n° 1 e azul alimentar n°2), pigmentos corantes insolúveis em água (exemplos: sais de alumínio dos pigmentos de alcatrão comestíveis solúveis em água referidos acima), pigmentos naturais (exemplos: β-caroteno, clorofila e colcotar) e outros semelhantes.

Exemplos de edulcorantes incluem sacarina de sódio, glicirrizina dipotássica, aspartame, estévia e outros semelhantes.

Estes veículos ou aditivos de formulação podem ser utilizados sozinhos, ou como uma associação apropriada de dois ou mais destes. Em relação aos seus teores, podem ser utilizados em quantidades apropriadas.

Daqui em diante, o processo de fabrico da composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção vai ser explicado, não estando a presente invenção limitada às seguintes formas de realização particulares. A composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção pode ser preparada por métodos conhecidos per se, como granulação a seco, granulação por via húmida, granulação em leito fluidizado, granulação intermitente, granulação com agitação ou outras semelhantes.

Como método de desaglomeração ou pulverização do fármaco, podem ser aplicados métodos convencionais de esmagamento ou pulverização, por exemplo, utilizando um triturador de percussão (Hosokawa Micron Corporation, Fine Impact Mill), um moinho a seco e a húmido (Powrex Corporation: Comil) ou um granulador de moinho de corte (Dalton Corporation; Power Mill).

Como um método de pulverização da base hidrófila, do polímero formador de hidrogel ou dos aditivos de formulação, podem ser aplicados métodos de pulverização convencionais, por exemplo, utilizando um moinho de impacto (Hosokawa Micron Corporation, triturador de percussão fino ou moinho de amostra) ou um moinho de jacto (Horkos Corp; Jet Mill).

Como um método de granulação do fármaco, podem ser utilizados métodos de granulação convencionais. Exemplos desses métodos incluem um método de granulação de leito fluidizado, um método de granulação intermitente, um método de granulação com agitação, um método de granulação com agitação de alta velocidade, um método de granulação em leito fluidizado com basculação, um método de granulação por extrusão, um método de granulação por pulverização, um método de granulação a seco e outros semelhantes. Noutra forma de realização, exemplos seus incluem um método de granulação em leito fluidizado, um método de granulação intermitente, um método de granulação com agitação, um método de granulação com agitação de alta velocidade, um método de granulação de leito fluidizado com basculação e um método de granulação a seco e pode ser utilizado qualquer método capaz de granular o fármaco. Exemplos de um granulador incluem um granulador de leito fluidizado (por exemplo, Flow Coater; Freund Corporation ou GPCG; Glatt GmbH), um aparelho de granulação e revestimento equipado com um disco rotativo horizontal tendo uma porção de contacto de pó plana [por exemplo, um granulador de leito fluidizado centrífugo (por exemplo, granulador CF; Freund Corporation)], um aparelho de granulação e revestimento tendo um disco rotativo com uma superfície plana colocada no fundo de um leito fluidizado e tendo uma porção de aeração (por exemplo, Spiralflow ou Flowcoater com um recipiente rotor, Freund Corporation) e um granulador seco em que o pó de material é directamente comprimido, moldado, esmagado e peneirado (por exemplo, Roller Compactor, Freund

Corporation).

Na granulação seca, por exemplo, o fármaco, o polímero formador de hidrogel, a base hidrófila e os aditivos, como um enchimento, podem ser moldados por compressão utilizando um granulador seco e depois podem ser triturados e peneirados para se obter produtos granulados tendo um tamanho desejado.

Na granulação húmida, por exemplo, enquanto o fármaco, o polímero formador de hidrogel, a base hidrófila e os aditivos, como um enchimento, são fluidizados, uma quantidade apropriada de água ou um líquido contendo a base hidrófila e o aglutinante podem ser pulverizados. 0 líquido contendo a base hidrófila pode ser preparado por dissolução ou dispersão do componente essencial num solvente como água, etanol, metanol ou outros semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados como uma sua mistura apropriada. A quantidade de água utilizada na granulação não está particularmente limitada, desde que o aglutinante ou aditivos de formulação possam ser dissolvidos e/ou suspensos (dispersados) uniformemente na água. Quando a base hidrófila é utilizada em forma sólida, a quantidade de água não está particularmente limitada, desde que o polímero formador de hidrogel possa ser granulado.

Quando a base hidrófila é utilizada na forma líquida, a quantidade de água para o polímero formador de hidrogel é geralmente de 10% em peso ou menos, 8% em peso ou menos noutra forma de realização e 5% em peso ou menos ainda noutra forma de realização. Um método de adição de água na granulação não está particularmente limitado, desde que não seja gerada uma mistura não uniforme consistindo em pó não tratado e agregados, que geralmente são pulverulentos. Exemplos seus incluem um método de pulverização contínua em que é adicionada água continuamente, um método de pulverização intermitente em que um passo seco (e um passo de sacudimento, se desejado) é realizado durante o passo de granulação, e outros semelhantes. A velocidade de adição de água na granulação não está particularmente limitada, desde que não seja gerada uma mistura não uniforme consistindo em pó não tratado e agregados, que geralmente são pulverulentos. Na granulação em leito fluidizado, a velocidade de adição de água ao polímero formador de hidrogel é geralmente de 0,1% em peso/min a 1% em peso/min, 0,2% em peso/min a 0,8% em peso/min noutra forma de realização, e 0,4% em peso/min a 0,6% em peso/min ainda noutra forma de realização. A temperatura do pó na granulação não está particularmente limitada, desde que não induza a desnaturação térmica do polímero formador de hidrogel. A temperatura é, por exemplo, de 20°C até ao ponto de fusão (62°C a 67°C) do polímero formador de hidrogel, de 20°C a 50°C noutra forma de realização, de 20°C a 35°C ainda noutra forma de realização, e de 25°C a 30°C ainda noutra forma de realização. A concentração do liquido aglutinante como um teor sólido que pode ser utilizado na granulação é, por exemplo, de 1% a 20% como uma quantidade de formulação. O aglutinante não está particularmente limitado, desde que seja farmaceuticamente aceitável. O aglutinante pode ser adicionado na forma sólida a um granulador e depois a água pode ser pulverizada como o liquido aglutinante. Alternativamente, o aglutinante pode ser dissolvido em água e depois o liquido aglutinante resultante pode ser pulverizado.

Uma taxa de pulverização apropriada do liquido aglutinante varia de acordo com um método de produção a ser aplicado ou a sua escala de produção. Numa produção na escala de 1 kg por granulação de leito fluidizado, a taxa de pulverização é de 2 g/min a 20 g/min e 5 g/min a 15 g/min noutra forma de realização.

Uma temperatura apropriada do produto na granulação é de 15°C a 50°C e 15°C a 40°C noutra forma de realização.

Os produtos granulados resultantes podem ser, por exemplo, secos ou aquecidos.

No passo de secagem, um aparelho e um método não estão particularmente limitados, desde que os produtos granulados possam ser secos. Exemplos de um aparelho para secagem incluem um granulador de leito fluidizado (por exemplo, Flow Coater; Freund Corporation ou GPCG; Glatt GmbH), um aparelho de granulação e revestimento equipado com um disco rotativo horizontal tendo uma porção de contacto de pó plana [por exemplo, um granulador de leito fluidizado centrífugo (por exemplo, granulador CF; Freund Corporation)], um aparelho de granulação e revestimento tendo um disco rotativo com uma superfície plana colocada no fundo de um leito fluidizado e tendo uma porção de aeração (por exemplo, Spiralflow ou Flowcoater com um recipiente rotor, Freund Corporation) e outros semelhantes. As condições de secagem não estão particularmente limitadas, desde que os produtos granulados possam ser geralmente secos no leito fluidizado. A secagem dos produtos granulados estará praticamente concluída, por exemplo, nas condições em que a temperatura do ar de entrada seco é de 50 °C e a secagem é realizada até a temperatura dos produtos granulados ficar a 40°C e, noutra forma de realização, nas condições em que a temperatura do ar de entrada seco é de 40°C e a secagem é realizada até a temperatura dos produtos granulados ficar a 30°C. Como o método de secagem, pode usar-se secagem com ar forçado ou secagem a pressão reduzida.

Os produtos granulados podem ser peneirados.

No passo de peneiração, um aparelho e um método não estão particularmente limitados, desde que os produtos granulados possam ser peneirados. Exemplos de um aparelho para peneiração incluem uma tela, um moinho seco e húmido (Powrex Corporation: Comil), um granulador de corte (Dalton Corporation, Power Mill) e outros semelhantes. As condições para a peneiração não estão particularmente limitadas, desde que os produtos granulados possam ser geralmente peneirados para se obter partículas tendo um tamanho desej ado.

Exemplos de métodos de formação de comprimidos incluem um método de compressão directa em que o fármaco, a base hidrófila e o polímero formador de hidrogel são misturados com um ou mais aditivos apropriados e a mistura é moldada por compressão para se obter comprimidos; um método em que uma composição obtida por uma granulação húmida (a granulação é realizada por pulverização de uma mistura do fármaco, a base hidrófila, o polímero formador de hidrogel e aditivos com um líquido aglutinante) ou uma granulação por fusão (a granulação é realizada por aquecimento de uma mistura do fármaco, a base hidrófila, o polímero formador de hidrogel e uma substância apropriada de baixo ponto de fusão) é formada em comprimidos; e outros semelhantes.

Uma máquina de comprimidos rotativa, uma máquina de comprimidos de punção único e outras semelhantes podem ser utilizadas como uma máquina de fabrico de comprimidos. Um método bem como um aparelho não estão particularmente limitados, desde que um produto moldado por compressão (preferencialmente comprimidos) possa ser produzido farmaceuticamente.

Após a formação dos comprimidos, os comprimidos obtidos podem ser secos. 0 teor inicial de água do comprimido é, por exemplo, de 2% em peso/comprimido ou menos, 1,5% em peso/comprimido ou menos noutra forma de realização, e 0,9% em peso/comprimido ou menos ainda numa outra forma de realização.

Após a formação dos comprimidos, os comprimidos obtidos podem ser revestidos por película utilizando uma máquina de revestimento em tambor rotativo numa quantidade de 1% em peso a 5% em peso por comprimido. (2) Formulação de multicamadas consistindo num núcleo de fármaco e camada de controlo da libertação que estão dispostos geometricamente

Uma formulação de multicamadas, uma forma de realização da composição farmacêutica para libertação modificada de acordo com a presente invenção, pode ser uma formulação em duas camadas ou em três camadas para libertação modificada, caracterizada por consistir numa camada contendo fármaco e numa camada de controlo de libertação, e consistindo em: a) a primeira camada (camada 1) que é preparada por compressão de uma mistura ou grânulos contendo 5 a 90% p/p (preferencialmente 10 a 85% p/p) de um polímero solúvel em água nesta camada e tem uma propriedade de ficar inchado por contacto com fluidos ambientais, b) a segunda camada (camada 2) compreendendo composto A, um polímero solúvel em água e outro ou outros enchimentos, que fica adjacente à primeira camada, tem uma propriedade adequada para moldagem por compressão e está concebida para libertar a substância fisiologicamente activa dentro de um período de tempo predeterminado, e c) a terceira camada (camada 3) (que pode estar opcionalmente adjacente à camada 2) que contém um polímero solúvel em água capaz de ser genericamente gelifiçado e/ou inchado seguido por opcionalmente ser desintegrado, e tem uma propriedade de controlo da libertação do composto A a partir da camada 2. Os "fluidos ambientais" incluem, por exemplo, uma solução aquosa como a utilizada num ensaio de dissolução, bem como fluidos corporais, como sangue ou fluidos gastrointestinais.

As técnicas para essa formulação em multicamadas que podem ser utilizadas na composição farmacêutica para libertação modificada de acordo com a presente invenção estão descritas, por exemplo, na patente U.S. N° 4839177, patente U.S. N° 5422123, patente U.S. N° 5780057, patente U.S. N° 6149940, publicação da patente japonesa (Kokai) N° 2005-162736 e publicação da patente japonesa (Kokai) N° 2005-162737, cujos conteúdos são aqui dados como incorporados por citação. Tal como descrito na patente U.S. N° 4839177 e na patente U.S. N° 5422123, a formulação em multicamadas é caracterizada por uma velocidade de libertação do fármaco da formulação farmacêutica ser controlada intercalando a camada 2 contendo o fármaco entre a camada 1 e a camada 3 em que o fármaco não está contido ou está opcionalmente contido. Além disso, como descrito na patente U.S. N° 5780057 e patente U.S. N° 6149940, sabe-se que quando a formulação em multicamadas é colocada em contacto com fluidos corporais, pelo menos uma da camada 1 e da camada 3 são rapidamente inchadas, seguido pelo inchamento da camada 2, isto é, o volume da formulação é significativamente aumentado e, como resultado, a formulação permanece no estômago durante um período de tempo mais longo, e praticamente toda a substância activa nela contida é libertada e absorvida no trato gastrointestinal superior de maneira controlada. A camada 1 e a camada 3 podem ter a mesma composição e as mesmas propriedades funcionais, ou podem ter diferentes composições e diferentes propriedades funcionais. Quando a camada 1 e a camada 3 têm a mesma composição e propriedades funcionais, as quantidades e espessuras das camadas 1 e 3 que intercalam a camada 2 podem ser alteradas. Pelo menos uma das camadas 1 e 3 actua como uma barreira para a libertação da substância activa, isto é, é impermeável o suficiente para que o composto A contido na camada 2 não seja libertado ou difundido a partir dela. Além disso, pelo menos uma das camadas 1 e 3 pode ser rapidamente inchada, isto é, o seu volume é aumentado rapidamente. A camada 3 pode opcionalmente conter o fármaco de modo que uma libertação de fármaco que seja diferente da que é libertada da camada 2 pode ser suplementarmente adicionada à formulação farmacêutica.

Os polímeros solúveis em água utilizados na camada 1, na camada 3 e na camada 2 não estão particularmente limitados, desde que sejam farmaceuticamente aceitáveis e biocompatíveis. Esses polímeros solúveis em água podem ser gradualmente dissolvidos e/ou gelificados num líquido aquoso, e/ou podem ser gelificados rapidamente ou a uma velocidade diferente e depois opcionalmente desintegrados. Exemplos de polímeros solúveis em água incluem, por exemplo, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hipromelose tendo um peso molecular de 1.000 a 4.000.000, hidroxipropil celulose tendo um peso molecular de 2.000 a 2.000.000, polímeros carboxivinílicos, quitosanos, mananos, galactomananos, xantanos, carrageninas, amilose, ácido algínico, sais e os seus derivados, pectina, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de acrilato/metacrilato, anidridos de poliácidos, poliaminoácidos, polímeros de poli(éter metilvinílico/anidrido maleico), álcoois polivinílicos, glucanos, escleroglucanos, carboximetil celulose e os seus derivados, etil celulose, metil celulose ou derivados de celulose solúveis em água convencionais. É preferida a hipromelose com um peso molecular de 3.000 a 2.000.000. O teor do polímero solúvel em água na camada 1 ou na camada 3 é geralmente de 5 a 90% p/p, preferencialmente de 10 a 85% p/p, mais preferencialmente de 20 a 80% p/p em relação ao peso de cada camada. O teor do polímero solúvel em água na camada 2 é geralmente de 5 a 90% p/p, preferencialmente de 10 a 85% p/p em relação ao peso da camada.

No processo para a preparação da camada 1 e da camada 3, pode ser utilizado um enchimento solúvel em água que promove o grau de humidade das camadas, para aumentar rapidamente o volume da formulação de multicamadas contendo o polímero solúvel em água acima referido. O enchimento solúvel em água pode preferencialmente ser seleccionado de um grupo de enchimentos tendo uma desintegrabilidade extremamente rápida, como polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropil celulose ou hipromelose tendo um peso molecular baixo ou médio, carboximetil celulose de sódio reticulada, carboximetil amido ou os seus sais, copolimeros de divinilbenzeno/metacrilato de potássio, ou outros semelhantes. O teor do enchimento é de 1 a 90% p/p ou menos, preferencialmente de 5 a 50% p/p de cada camada.

Se desejado, um tensoactivo (tensoactivos aniónicos, catiónicos ou não iónicos) pode ser adicionalmente utilizado para melhorar o grau de humidade.

Como resultado, os comprimidos e os fluidos ambientais podem adaptar-se mais rapidamente uns aos outros, e os comprimidos, em particular a camada formadora de gel, podem ser gelifiçados mais rapidamente. Exemplos do tensoactivo incluem, por exemplo, laurilsulfato de sódio, ricinoleato de sódio, tetradecilsulfonato de sódio, dioctilsulfosuccinato de sódio, cetomacrogol, poloxâmero, monoestearato de glicerol, polissorbato, monolaurato de sorbitano, lecitinas ou outros tensoactivos farmaceuticamente aceitáveis.

Se desejado, pode ser ainda utilizada outra substância que modifica a hidratação. Essa substância pode ser seleccionada de, por exemplo, manitol, lactose, amidos derivados de vários órgãos, sorbitol, xilitol, celulose microcristalina e/ou um diluente capaz de promover genericamente uma penetração de água ou de um liquido aquoso numa composição farmacêutica; ou um diluente hidrófobo para retardar a penetração de água ou de um liquido aquoso numa formulação farmacêutica, como etil celulose, monoestearato de glicerol, palmitato ou óleos vegetais hidrogenados ou não hidrogenados (por exemplo, óleo de rícino hidrogenado, cera, monoglicérido, diglicérido ou triglicérido). É preferido seleccionar etil celulose ou óleos vegetais hidrogenados como diluente hidrófobo. 0 teor do diluente hidrófobo na camada 1 ou na camada 3 é geralmente de 1 a 60% p/p, preferencialmente de 5 a 40% p/p, mais preferencialmente de 10 a 30% p/p, em relação ao peso de cada camada.

Para controlar a velocidade de libertação do composto A a partir da formulação farmacêutica, pode ser utilizada na camada 2 uma base microcristalina ou solúvel em água, como dextrose, sacarose, frutose, maltose, xilitol, ácido cítrico, lactose, manitol ou outros semelhantes, se desejado. O teor de base microcristalina e/ou solúvel em água na camada 2 é geralmente de 5 a 90% p/p, preferencialmente de 10 a 80% p/p, mais preferencialmente de 20 a 70% p/p em relação ao peso da camada. A formulação em multicamadas da presente invenção pode conter, por exemplo, um lubrificante, como estearato de magnésio, talco, ácido esteárico, monoestearato de glicerol, polioxietileno glicol com um peso molecular de 400 a 7.000.000, óleo de rícino hidrogenado, beenato de glicerol, monoglicérido, diglicérido, triglicérido ou outros semelhantes, um agente fluidizante como sílica coloidal ou outra sílica, um aglutinante, um tampão, um agente absorvente ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. A formulação em multicamadas da presente invenção pode ser fabricada, por exemplo, misturando pó e/ou grânulos por uma técnica de fabrico conhecida per se e formando a mistura em comprimidos por compressão. Uma formulação farmacêutica de duas camadas ou três camadas, como um comprimido, pode ser fabricada por um método conhecido per se. A formulação em multicamadas da presente invenção pode ser fabricada, por exemplo, utilizando uma prensa rotativa capaz de fabricar comprimidos de multicamadas. É preferido que uma pressão de compressão seja geralmente de 7 a 50 kN. Quando os comprimidos são fabricados em pequena escala, um almofariz e um pilão podem ser utilizados para preparar pó e/ou grânulos e, em seguida, uma máquina de compressão a pressão de óleo pode ser utilizada para fabricar comprimidos de duas camadas ou três camadas. A espessura de cada camada da formulação pode variar de acordo com o teor da substância activa e é preferencialmente de 0,2 a 8 mm, mais preferencialmente de 1 a 4 mm. Na formulação da presente invenção, por exemplo, uma camada de revestimento com um material macromolecular pode ser aplicada na composição farmacêutica. Esse revestimento pode ser aplicado utilizando uma solução orgânica ou aquosa, de acordo com um método conhecido per se.

Quando a formulação de multicamadas da presente invenção é colocada em contacto com sucos gástricos no tracto gastrointestinal e/ou líquidos, o seu volume é rapidamente aumentado. Este aumento do volume pode ser limitado a uma única camada ou a várias camadas da formulação. Essa formulação pode estar na forma de um comprimido, comprimidos pequenos ou uma cápsula de gelatina consistindo em comprimidos pequenos. Além disso, pelo menos dois comprimidos pequenos podem ser combinados na mesma formulação e podem ser embalados, por exemplo, numa cápsula de bolacha ou numa cápsula de qelatina. Quando a formulação consiste em comprimidos pequenos, cada comprimido pequeno pode ter uma composição diferente ou a mesma composição. (3) Formulação de gel em que é combinada uma pluralidade de gomas

Uma formulação de gel em que uma pluralidade de gomas é combinada, uma forma de realização da composição farmacêutica para libertação modificada de acordo com a presente invenção, é caracterizada por compreender pelo menos o composto A e uma base de goma. A base de goma tal como aqui utilizada significa um enchimento de libertação prolongada compreendendo um homopolissacárido que pode formar uma reticulação com uma goma de heteropolissacárido quando exposta à goma de heteropolissacárido e fluidos ambientais (como fluidos corporais, uma solução aquosa para um ensaio de dissolução in vitro ou outro semelhante). 0 enchimento de libertação prolongada pode ainda compreender sulfato de cálcio e/ou uma base solúvel em água. A formulação de gel pode ainda conter um enchimento vulgarmente utilizado.

As técnicas para a obtenção da formulação de gel em que é combinada uma pluralidade de gomas, que podem ser utilizadas na composição farmacêutica para libertação modificada de acordo com a presente invenção, estão descritas, por exemplo, na patente U.S. N° 4994276, patente U.S. N° 5128143, patente U.S. N° 5135757 e patente japonesa N° 2832248. Conforme ai descrito, é conhecido que um enchimento disperso heterogeneamente compreendendo uma combinação de um heteropolissacárido e um homopolissacárido que apresenta um efeito sinérgico, como uma combinação de duas ou mais gomas de polissacárido, tem uma viscosidade maior do que a de qualquer goma individual e pode causar uma hidratação rápida e, assim, é gerado um gel mais duro mais rapidamente. Os conteúdos das referências de patente citadas acima são aqui incorporados por citação. 0 heteropolissacárido tal como aqui utilizado é definido como um polissacárido solúvel em água contendo duas ou mais unidades de açúcar. 0 heteropolissacárido não está particularmente limitado, desde que tenha uma configuração de cadeia ramificada ou em espiral e tenha uma excelente propriedade absorvente de água e uma elevada propriedade de melhoramento da viscosidade. Como o heteropolissacárido, por exemplo, são preferidos goma xantana ou os seus derivados (como goma xantana desacilada), éter carboximetilico ou éster de propileno glicol e a goma xantana com um peso molecular elevado (>106) é mais preferida. 0 homopolissacárido como aqui utilizado não está particularmente limitado, desde que seja um polissacárido consistindo em manose e galactose, e pode formar uma reticulação com um heteropolissacárido. A goma de alfarroba tendo uma proporção elevada de manose para galactose é mais preferida do que outras galactomananas, como guar ou hidroxipropil guar.

Outras gomas de polissacáridos de ocorrência natural podem ser utilizadas na presente invenção. Exemplos desses polissacáridos incluem, por exemplo, derivados de ácido alginico, carragenina, goma tragacanta, goma arábica, goma de karaya, ésteres de polietileno glicol destas gomas, quitina, quitosano, mucopolissacárido, konjak, amido, amido substituído, fragmento de amido, dextrina, "british gum" tendo um peso molecular de aproximadamente 10.000 Da, dextrano ou outros semelhantes. O amido pode ser utilizado numa forma não modificada, por exemplo, um amido não gelifiçado como o de batata, arroz, banana ou outro semelhante, ou um amido semi-sintético ou gelifiçado.

Como uma combinação do heteropolissacárido e do homopolissacárido, a combinação de goma xantana e goma de alfarroba é particularmente preferida. A proporção do teor do heteropolissacárido e do homopolissacárido não está particularmente limitada, desde que seja uma quantidade eficaz para aumentar a consistência do gel desejada. Essa proporção (goma de heteropolissacárido:goma de homopolissacárido) é de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, preferencialmente aproximadamente 1:1. O agente reticulante catiónico solúvel em água como aqui utilizado não está particularmente limitado, desde que seja um catião de metal monovalente ou polivalente farmaceuticamente aceitável. Como o aglutinante, por exemplo, pode ser utilizado sulfato de cálcio ou outro semelhante. A base solúvel em água tal como aqui utilizada não está particularmente limitada, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Exemplos da base solúvel em água incluem, por exemplo, dextrose, sacarose, frutose, maltose, xilitol, ácido cítrico ou outros semelhantes. A formulação de gel em que uma pluralidade de gomas é combinada da presente invenção pode ser fabricada, por exemplo, numa forma farmaceuticamente aceitável para administração oral como um comprimido ou outro semelhante. Numa forma de realização, (1) uma goma de heteropolissacárido, e um homopolissacárido que pode estabelecer uma reticulação com a goma de heteropolissacárido quando expostos a fluidos ambientais são misturados conjuntamente na condição seca com uma base solúvel em água farmaceuticamente aceitável numa proporção desejada, (2) a mistura resultante é submetida a uma granulação húmida, (3) os grânulos são secos, (4) os grânulos secos são pulverizados para se obter um enchimento de libertação prolongada tendo o tamanho das partículas desejado, (5) o enchimento de libertação prolongada resultante é granulado conjuntamente com o composto A, (6) os grânulos resultantes são secos, (7) adiciona-se um enchimento convencional, como um lubrificante ou outro semelhante, e (8) a mistura resultante é formada por compressão, por exemplo, em comprimidos. Noutra forma de realização, uma mistura do enchimento de libertação prolongada e composto A pode ser granulada, juntamente com uma solução de uma substância hidrófoba (como etil celulose ou outra semelhante) numa quantidade suficiente para retardar a hidratação do enchimento (isto é, gomas) sem a sua destruição, e depois é adicionado um enchimento convencional, como um lubrificante, e a mistura resultante é formada por compressão, por exemplo, em comprimidos.

Na granulação húmida, quantidades predeterminadas da goma de heteropolissacárido, a goma de homopolissacárido, o agente reticulante catiónico e a base solúvel em água são misturados homogeneamente; e, em seguida, é adicionado um agente molhante, como água, propileno glicol, glicerol, álcool ou outros semelhantes, para preparar um agregado húmido; e o agregado húmido resultante é seco e pulverizado utilizando um aparelho convencional para preparar grânulos tendo um tamanho das partículas predeterminado.

Como o lubrificante, por exemplo, pode ser utilizado ácido esteárico ou outro semelhante. A mistura da substância hidrófoba com o enchimento de libertação prolongada pode ser realizada, por exemplo, por utilização de um líquido em que a substância hidrófoba é dissolvida e/ou dispersa num solvente orgânico, e granulação adicional dos grânulos acima mencionados juntamente com o liquido.

Exemplos da substância hidrófoba incluem, por exemplo, uma celulose hidrófoba farmaceuticamente aceitável, como etil celulose ou outra semelhante.

Uma combinação e uma proporção de mistura de cada componente não estão particularmente limitadas. Numa forma de realização preferida, podem estar contidos cerca de 5 a 60% p/p de goma xantana (como o heteropolissacárido) e goma de alfarroba (como o homopolissacárido) (goma xantana:goma de alfarroba = aproximadamente 1:1) em relação ao peso total da formulação farmacêutica, e podem estar ainda contidos aproximadamente 10% p/p ou menos de sulfato de cálcio (como o agente reticulante catiónico solúvel em água) e aproximadamente 30 a 70% p/p de dextrose (como um diluente inerte). Para controlar a velocidade de libertação, a substância hidrófoba pode ser adicionada e podem estar contidos, por exemplo, aproximadamente 5 a 10% p/p de etil celulose. (4) Formulação do tipo de bomba osmótica

As formulações do tipo de bomba osmótica utilizam pressão osmótica para gerar uma força motriz para imbuir fluido numa formulação, por uma membrana semipermeável que permite a difusão livre de fluido, mas não de um fármaco ou um osmoagente. Os sistemas osmóticos são caracterizados por a sua acção ser independente do pH, e um fármaco pode ser libertado de forma prolongada a uma velocidade constante durante um longo período, mesmo à medida que a formulação transita no tracto gastrointestinal e encontra ambientes tendo diferentes valores de pH.

Essas formulações do tipo de bomba osmótica estão descritas em Santus e Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release, 35, páginas 1-21 (1995) . Além disso, as formulações do tipo de bomba osmótica estão descritas nas patentes U.S. N°s 3845770, 3916899, 3995631, 4008719, 4111202, 4160020, 4327725, 4519801, 4578075, 4681583, 5019397 e 5156850, cujos conteúdos são aqui incorporados por citação.

Na formulação do tipo de bomba osmótica da presente invenção, um núcleo comprimido de bicamada consistindo numa camada de fármaco contendo o composto A e uma camada de pressão, é revestido com uma membrana semipermeável que permite a água ou um fluido externo, mas não um fármaco, um osmoagente, um osmopolimero, ou outros semelhantes. A membrana semipermeável é proporcionada com pelo menos um orifício de administração de fármaco para ligar o interior da formulação ao ambiente exterior. Portanto, depois de a formulação do tipo de bomba osmótica ser administrada oralmente, um fluido como a água transita na membrana semipermeável e penetra no interior da formulação. Como resultado, é gerada uma acção osmótica e o composto A é libertado de forma prolongada através do ou dos orifícios de administração de fármaco a uma velocidade constante durante um período de tempo longo. A camada de fármaco contém o composto A, como uma mistura com um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis. A camada de pressão contém um ou mais componentes activos osmóticos, mas não contém o composto A, como descrito em pormenor adiante. 0 ou os componentes activos osmóticos típicos contidos na camada de pressão podem ser compostos por um osmoagente e um ou mais osmopolímeros. 0 osmopolímero, tal como aqui utilizado, significa um polímero que tem um peso molecular relativamente grande e incha quando o fluido é embebido, para libertar o composto A através do ou dos orifícios de administração do fármaco. A membrana semipermeável utilizada não está particularmente limitada, desde que seja permeável à passagem de um fluido externo, como água e fluidos biológicos, e substancialmente impermeável à passagem do composto A, um osmoagente, um osmopolímero e outros semelhantes. Essa membrana semipermeável é essencialmente não erodível e insolúvel num organismo vivo.

Como polímeros para formar a membrana semipermeável, por exemplo, podem ser utilizados homopolímeros semipermeáveis, copolímeros semipermeáveis e outros semelhantes. Como materiais para esses polímeros, podem ser utilizados polímeros celulósicos, como ésteres de celulose, éteres de celulose, éter-ésteres de celulose e outros semelhantes. Os polímeros celulósicos têm um grau de substituição (DS) de unidades de anidroglucose superior a 0 e 3 ou menos. 0 grau de substituição (DS) significa o número médio de grupos hidroxilo originalmente presentes nas unidades de anidroglucose que são substituídos por um grupo substituinte ou convertidas noutro grupo. A unidade de anidroglucose pode estar parcialmente ou completamente substituída por grupos como acilo, alcanol, alcenoílo, aroílo, alquilo, alcoxi, halogéneo, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsulfamato, grupos formadores de polímeros semipermeáveis e outros semelhantes, em que as unidades orgânicas contêm 1 a 12 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 8 átomos de carbono.

Como composições semipermeáveis típicas, podem ser utilizados um membro ou dois ou mais membros seleccionados do grupo que consiste em acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, alcanilatos de mono-, di- e tri-celulose, mono-, di- e tri-alcenilatos, mono-, di- e tri-aroílatos, e outros semelhantes. Polímeros representativos incluem acetato de celulose tendo um DS de 1,8 a 2,3 e um teor de acetilo de 32 a 39, 9%; diacetato de celulose tendo um DS de 1 a 2 e um teor de acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulose tendo um DS de 2 a 3 e um teor de acetilo de 34 a 44,8%; e outros semelhantes .

Polímeros celulósicos mais específicos incluem propionato de celulose tendo um DS de 1,8 e um teor de propionilo de 38,5%; acetato propionato de celulose com um teor de acetilo de 1,5 a 7% e um teor de acetilo de 39 a 42%; acetato propionato de celulose com um teor de acetilo de 2,5 a 3%, um teor médio de propionilo de 39,2 a 45% e um teor de hidroxilo de 2,8 a 5,4%; acetato butirato de celulose tendo um DS de 1,8, um teor de acetilo de 13 a 15% e um teor de butirilo de 34 a 39%; acetato butirato de celulose tendo um teor de acetilo de 2 a 29%, um teor de butirilo de 17 a 53% e um teor de hidroxilo de 0,5 a 47%; triacilatos de celulose tendo um DS de 2,6 a 3, como trivalerato de celulose, trilamato de celulose, tripalmitato de celulose, trioctanoato de celulose e tripropionato de celulose; diésteres de celulose tendo um DS de 2,2 a 2,6, como dissuccinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, dicaprilato de celulose e outros semelhantes; ésteres mistos de celulose, como acetato valerato de celulose, acetato succinato de celulose, propionato succinato de celulose, acetato octanoato de celulose, palmitato valerato de celulose, acetato heptanoato de celulose e outros semelhantes. Polímeros semipermeáveis estão descritos na patente U.S. N° 4077407, e podem ser sintetizados e obtidos por procedimentos descritos em Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, páginas 325-354 (1964),

Interscience Publishers Inc., New York, NY. O teor dos polímeros não está particularmente limitado, desde que seja uma quantidade permeável à passagem de um fluido externo, como água e fluidos biológicos, e substancialmente impermeável à passagem do composto A, um osmoagente, um osmopolimero e outros semelhantes. 0 teor dos polímeros é preferencialmente de 6 a 20% p/p, mais preferencialmente de 8 a 18% p/p, em relação ao peso de um núcleo comprimido de bicamada consistindo numa camada de fármaco e numa camada de pressão.

Polímeros semipermeáveis para formar a membrana semipermeável incluem ainda dimetil acetato acetaldeído de celulose; acetato etilcarbamato de celulose; acetato metil carbamato de celulose; dimetilaminoacetato de celulose; poliuretanos semipermeáveis; poliestireno sulfonatos semipermeáveis; polímeros semipermeáveis reticulados selectivamente formados pela coprecipitação de um anião e um catião, conforme descrito nas patentes U.S. N°s 3173876, 3276586, 3541005, 3541006 e 3546142; polímeros semipermeáveis como descrito na patente U.S. N° 3133132; derivados de poliestireno semipermeáveis; poli(estirenos sulfonato de sódio) semi-permeável; poli(cloreto de vinilbenziltrimetilamónio) semipermeável; e polímeros semipermeáveis apresentado uma permeabilidade a fluidos de 10-5 a IO-2 (cc mL/cm h atm) , expressa como diferenças de pressão hidrostática ou osmótica por atmosfera através de uma membrana semipermeável. Estes polímeros estão descritos nas patentes U.S. N°s 3845770, 3916899 e 4160020, e em Handbook of Common Polymers, Scott and Roff (1971) CRC

Press, Cleveland, OH. A membrana semipermeável pode conter um agente regulador do fluxo. Agente regulador do fluxo significa uma substância adicionada para auxiliar na regulação da permeabilidade ou fluxo de fluido através da membrana semipermeável. Os agentes reguladores do fluxo incluem uma substância que aumenta o fluxo (daqui em diante referida como agente que melhora o fluxo) e uma substância que diminui o fluxo (daqui em diante referida como agente que diminui o fluxo) . Os agentes que melhoram o fluxo são essencialmente hidrófilos, enquanto os agentes que diminuem o fluxo são essencialmente hidrófobos. Os agentes reguladores do fluxo incluem, por exemplo, álcoois poli-hidroxilados, polialcileno glicóis, polialcilenodióis, poliésteres de alcileno glicóis e outros semelhantes.

Os agentes que melhoram o fluxo típicos incluem polietileno glicóis 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 e outros semelhantes; glicóis de baixo peso molecular, como polipropileno glicol, polibutileno glicol e poliamileno glicol: polialcilenodióis, como poli(1,3-propanodiol) , poli (1,4-butanodiol), poli(1,6-hexanodiol) e outros semelhantes; ácidos gordos, como 1,3-butileno glicol, 1,4-pentametileno glicol, 1,4-hexametileno glicol e outros semelhantes; alcileno trióis, como glicerina, 1,2,3-butanotriol, 1,2,4-hexanotriol, 1,3,6-hexanotriol e outros semelhantes; ésteres, como dipropionato de etileno glicol, butirato de etileno glicol, dipropionato de butileno glicol, ésteres acetato de glicerol e outros semelhantes. Os agentes que melhoram o fluxo preferidos incluem copolimeros de blocos difuncionais de propileno glicol, polioxialcileno ou os seus derivados, conhecidos como Pluronics (marca comercial, BASF).

Os agentes de diminuição do fluxo típicos incluem ftalatos substituídos com um alquilo ou alcoxi ou com ambos um grupo alquilo e alcoxi como ftalato de dietilo, ftalato de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo e ftalato de di(2-etil-hexilo) e ftalatos de arilo como ftalato de trifenilo e ftalato de butil benzilo; sais insolúveis como sulfato de cálcio, sulfato de bário, fosfato de cálcio e outros semelhantes; óxidos insolúveis como óxido de titânio; polímeros na forma de pó, grânulos e outros semelhantes, como poliestireno, poli(metacrilato de metilo), policarbonato e polissulfona; ésteres como ésteres do ácido cítrico esterifiçados com grupos alquilo de cadeia longa; enchimentos inertes e impermeáveis à água; resinas compatíveis com materiais formadores de membranas semipermeáveis à base de celulose; e outros semelhantes. 0 teor do agente regulador do fluxo contido na membrana semipermeável é de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20% p/p ou mais.

Outras substâncias podem estar contidas na membrana semipermeável para conferir propriedades de plasticidade, flexibilidade e alongamento, para tornar a membrana menos quebradiça e tornar resistente à rasgagem. Essas substâncias incluem plastificantes de ftalato como ftalato de dibenzilo, ftalato de di-hexilo, ftalato de butil octilo, ftalatos de cadeia linear tendo 6 a 11 átomos de carbono, ftalato de di-isononilo, ftalato de di-isodecilo e outros semelhantes. Outros plastificantes incluem não ftalatos como triacetina, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de tri-isoctilo, trimelitato de tri-isononilo, acetato isobutirato de sacarose, óleo de soja epoxidado e outros semelhantes. 0 teor do plastificante contido na membrana semipermeável é de aproximadamente 0,01 a 20% p/p ou mais. A camada de pressão está em contacto com uma disposição em camadas com a camada de fármaco. A camada de pressão contém um osmopolímero que embebe um fluido aquoso ou biológico e incha empurrando o composto A através dos meios de saida da formulação. O osmopolímero, tal como aqui utilizado, significa um polímero que interage com água ou fluidos biológicos aquosos e incha ou expande-se em alto grau. Osmopolímeros preferidos são polímeros hidrófilos e que incham apresentando um aumento de volume de 2 a 50 vezes. O osmopolímero pode estar não reticulado ou reticulado, mas preferencialmente está pelo menos ligeiramente reticulado numa forma de realização preferida, para criar uma rede de polímero estendida que é demasiado grande para sair da formulação. O teor do osmopolímero pode ser apropriadamente seleccionado de acordo com vários factores, como propriedades, teor e outros semelhantes de um fármaco contido na camada de fármaco, mas não está particularmente limitado, desde que esteja numa quantidade capaz de libertar o medicamento da camada de fármaco a uma velocidade de dissolução desejada por inchamento. A quantidade é preferencialmente de 30 mg ou mais, mais preferencialmente 50 mg ou mais. O teor é de 40 a 80% p/p em relação ao peso da camada de pressão.

Os osmopolimeros incluem um ou mais membros seleccionados do grupo que consiste em poli(óxido de alcileno) tendo um peso molecular médio em número de 1.000.000 a 15.000.000, representado pelo óxido de polietileno e poli(carboximetilcelulose de álcali) tendo um peso molecular médio em número de 500.000 a 3.500.000, em que o álcali é sódio, potássio ou litio. Os osmopolimeros incluem ainda os osmopolimeros que compreendem polímeros que formam hidrogeles, como Carbopol (marca registada), carboxipolímeros ácidos, polímeros de acrílico reticulado com polialil sacarose (conhecido como carboxipolimetileno) e polímeros carboxivinílicos com um peso molecular de 250.000 a 4.000.000; poliacrilamidas Cyanamer (marca registada); polímeros de anidrido indenomaleico reticulados e solúveis em água; ácido poliacrílico Good-rite (marca registada) tendo um peso molecular de 80.000 a 200.000; Aqua-Keeps (marca registada), polissacáridos de polímero de acrilato compostos por unidades de glucose condensadas, como diéster de poliglurano reticulado; e outros semelhantes. Os polímeros que formam hidrogeles estão descritos nas patentes U.S. N°s 3865108, 4002173 e 4207893, e em Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH. 0 osmoagente (por vezes referido como um soluto osmótico ou um agente osmoticamente eficaz) pode estar contido tanto na camada de fármaco contendo o composto A como na camada de pressão, e não está particularmente limitado, desde que apresente um gradiente de actividade osmótica em toda a membrana semipermeável. Osmoagentes adequados incluem um membro ou dois ou mais membros seleccionados do grupo que consiste em cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de litio, sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, sulfato de litio, fosfato ácido de potássio, manitol, glucose, lactose, sorbitol, sais inorgânicos, sais orgânicos e hidratos de carbono. O teor do osmoagente utilizado é de 15 a 40% p/p em relação ao peso da camada de pressão.

Os solventes adequados para o fabrico dos componentes da formulação incluem solventes aquosos ou orgânicos inertes que não prejudicam as substâncias utilizadas no sistema. Esses solventes genericamente incluem um ou mais membros seleccionados do grupo que consiste em solventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, solventes halogenados, solventes cicloalifáticos, solventes aromáticos, solventes heterociclicos e as suas misturas. Os solventes típicos incluem acetona, diacetona álcool, metanol, etanol, álcool isopropilico, álcool butilico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, éter monoetilico de etileno glicol, acetato monoetilico de etileno glicol, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, dicloreto de propileno, tetracloreto de carbono, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, éter etílico, éter isopropilico, ciclo-hexano, ciclooctano, benzeno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, diglima, água, solventes aquosos contendo sais inorgânicos (como cloreto de sódio, cloreto de cálcio e outros semelhantes) e as suas misturas (como acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol, e dicloreto de etileno e metanol). A camada de fármaco é formada a partir de uma composição farmacêutica consistindo em composto A numa quantidade farmacologicamente eficaz no tratamento ou prevenção, e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada. 0 veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada pode incluir polímeros hidrófilos.

Os polímeros hidrófilos conferem uma acção de libertação do composto A a uma velocidade de libertação constante. Os polímeros hidrófilos adequados incluem poli (óxido de alcileno) tendo um peso molecular médio em número de 100.000 a 750.000, como poli(óxido de etileno), poli(óxido de metileno) , poli(óxido de butileno) e poli(óxido de hexileno); e poli(carboximetil celulose) tendo um peso molecular médio em número de 40.000 a 400.000, tipicamente poli(carboximetilcelulose de álcali), poli(carboximetilcelulose de sódio), poli(carboximetilcelulose de potássio) e poli(carboximetilcelulose de litio). A composição de fármaco pode conter hidroxipropilalquil celulose tendo um peso molecular médio em número de 9.200 a 125.000, tipicamente hidroxipropiletil celulose, hipromelose, hidroxipropilbutil celulose e hidroxipropilpentil celulose, para melhorar as propriedades de libertação da formulação; e polivinilpirrolidona tendo um peso molecular médio em número de 7.000 a 75.000, para melhorar as propriedades de fluidez da formulação. Entre estes polímeros, o poli(óxido de etileno) com um peso molecular médio em número de 100.000 a 300.000 é mais preferido. O teor do polímero hidrófilo pode ser apropriadamente seleccionado de acordo com vários factores, como propriedades físico-químicas, teor e outros semelhantes de um fármaco contido, mas é de 40 a 90% p/p em relação à camada de fármaco. A camada de fármaco pode ainda conter tensoactivos e desintegrantes, se desejado. Os tensoactivos adequados são os que têm um valor de HLB de aproximadamente 10 a 25, como monoestearato de polietileno glicol 400, monolaurato de polioxietileno-4-sorbitano, monooleato de polioxietileno-20-sorbitano, monopalmitato de polioxietileno-20-sorbitano, monolaurato de polioxietileno 20, estearato de polioxietileno 40, oleato de sódio e outros semelhantes. Os desintegrantes podem ser seleccionados de amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas e amidos reticulados, celuloses e polímeros. Os desintegrantes representativos incluem amido de milho, fécula de batata, croscarmelose, crospovidona, glicolato de amido e sódio, Veegum HV, metilcelulose, agar, bentonite, carboximetilcelulose, ácido algínico, goma de guar e outros semelhantes. 0 revestimento em tambor rotativo pode ser utilizado para preparar a formulação acabada, com excepção do orifício de saída para libertação de um fármaco da superfície da formulação. No sistema de revestimento em tambor rotativo, a composição para formação da membrana semipermeável é depositada por pulverização da composição sobre a superfície do núcleo comprimido de bicamada formado a partir da camada de fármaco e da camada de pressão, acompanhada por basculação num tambor rotativo. Alternativamente, o núcleo comprimido pode ser revestido com a membrana semipermeável por técnicas bem conhecidas na arte. Após o revestimento, a membrana semipermeável pode ser seca numa estufa de ar forçado ou numa estufa com temperatura e humidade controladas para remover o ou os solventes utilizados no revestimento da formulação. As condições de secagem podem ser apropriadamente seleccionadas com base num equipamento disponível, condições ambientais, solventes, um agente de revestimento, uma espessura de revestimento e outros semelhantes. A formulação do tipo de bomba osmótica, uma forma de realização da composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, pode ser preparada por métodos convencionais conhecidos, como técnicas de granulação húmida. Na granulação húmida, um fármaco e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada são misturados utilizando um solvente orgânico, como álcool absoluto desnaturado e outros semelhantes, como uma solução de granulação. Os restantes componentes podem ser dissolvidos numa porção da solução de granulação como o solvente acima, e uma mistura húmida preparada separadamente é gradualmente adicionada à mistura do fármaco, acompanhada pela mistura contínua num misturador. A solução de granulação é adicionada até ser gerado um agregado húmido e o agregado húmido é peneirado através de um peneiro disposto num tabuleiro da estufa. A mistura é seca a uma temperatura de aproximadamente 24 a 35°C numa estufa de ar forçado durante aproximadamente 18 a 24 horas. Os grânulos secos são calibrados. Um lubrificante como estearato de magnésio ou outro semelhante é adicionado aos grânulos do fármaco e o conjunto é colocado num recipiente de moagem e misturado num moinho de bolas pequeno durante aproximadamente 10 minutos. A composição é comprimida numa camada, por exemplo, numa prensa Manestye (marca registada) ou prensa Korsch LCT. Para um núcleo de bicamada, a camada contendo o fármaco é comprimida, e uma composição para a camada de pressão, preparada de forma semelhante por técnicas de granulação húmida, é comprimida contra a camada contendo fármaco. Um orifício de saída, ou dois ou mais orifícios de saída, são perfurados na extremidade da camada de fármaco da formulação. Revestimentos solúveis em água opcionais, que podem ser coloridos (por exemplo, revestimentos coloridos Opadry) ou transparentes (por exemplo, Opadry Clear), podem ser revestidos na formulação para proporcionar a formulação acabada. A formulação do tipo de bomba osmótica, uma forma de realização da composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, tem pelo menos um orifício de saída. Um fármaco é constantemente libertado da formulação através do(s) orifício(s) de saída pelo núcleo comprimido. 0 orifício de saída pode ser proporcionado durante o fabrico da formulação, ou durante a administração do fármaco pela formulação num ambiente fluido de utilização. Os termos "orifício de saída", "saída de administração", "saída de administração de fármaco" e termos semelhantes como aqui utilizados incluem termos seleccionados do grupo que consiste em passagem, abertura, orifício e furo. Além disso, estas expressões incluem um orifício que é formado a partir de uma substância ou polímero que sofre erosão, se dissolve ou é lixiviado a partir da parede externa.

Esta substância ou polímero pode incluir, por exemplo, poli(ácido glicólico) ou poli(ácido láctico) erodíveis na membrana semipermeável; filamentos gelatinosos; poli(álcool vinílico) removível por água; um composto lixiviante, como uma substância porogénia removível por fluido seleccionada do grupo que consiste em sais inorgânicos e orgânicos, óxidos e hidratos de carbono. A ou as saídas são formadas por lixiviação de um ou dois ou mais membros seleccionados do grupo que consiste em sorbitol, lactose, frutose, glucose, manose, galactose, talose, cloreto de sódio, cloreto de potássio, citrato de sódio e manitol para proporcionar um ou mais orifícios de saída dimensionados como poros de libertação uniforme. A saída pode ter qualquer forma, como redonda, rectangular, quadrada, elíptica e outras semelhantes, para a libertação uniforme de um medicamento a partir da formulação. A formulação pode ser construída com uma ou duas ou mais saídas em relação espaçada ou numa ou mais superfícies da formulação. 0 tamanho de poro da saída não está particularmente limitado, desde que possa cooperar com o núcleo comprimido para controlar a libertação do fármaco, mas preferencialmente é de 0,3 a 0,6 mm. A perfuração, incluindo perfuração mecânica e a laser, através da membrana semipermeável pode ser utilizada para formar o orifício de saída. Essas saídas e equipamentos para formar essas saídas estão descritos na patente U.S. N° 3916899, de Theeuwes e Higuchi e na patente U.S. N° 4088864, de Theeuwes et al., cada uma das quais é aqui dada como incorporado por citação. (5) Formulação utilizando polímero inchável A formulação que utiliza um polímero inchável, como uma forma de realização da composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, é uma formulação para libertação modificada que contém um polímero de alto peso molecular solúvel em água que incha por embebimento de água.

As técnicas de formulação que utilizam um polímero inchável que podem ser utilizadas na formulação para libertação modificada da presente invenção estão descritas nas patentes U.S. N°s 6340475, 5972389, 5582837 e 5007790, cujos conteúdos são aqui incorporados por citação. O "polímero de alto peso molecular solúvel em água que incha por embebimento de água" não está particularmente limitado, desde que seja um polímero farmaceuticamente aceitável que incha de forma dimensionalmente irrestrita após o embebimento de água e que liberta um fármaco de forma contínua. Os polímeros adequados são os que têm um peso molecular médio em peso preferencialmente de aproximadamente 4.500.000 ou mais, mais preferencialmente aproximadamente 4.500.000 a aproximadamente 10.000.000, mais preferencialmente aproximadamente 5.000.000 a aproximadamente 8.000.000.

Esses polímeros incluem polímeros de celulose e os seus derivados, polissacáridos e os seus derivados, óxidos de polialcileno e ácidos poliacrílicos reticulados e os seus derivados. O termo "celulose", tal como aqui utilizado, significa um polímero linear de anidroglucose.

Os polímeros de celulose preferidos são polímeros de celulose alquil substituídos que se dissolvem no tracto gastrointestinal. Os derivados de celulose alquil substituídos preferidos são os substituídos com grupos alquilo tendo 1 a 3 átomos de carbono cada um. Exemplos seus incluem, por exemplo, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil-celulose, hipromelose e carboximetilcelulose. Uma viscosidade preferida varia entre aproximadamente 100 e aproximadamente 110.000 cps, medida numa solução aquosa a 2% a 20°C. Uma viscosidade noutras formas de realização varia entre aproximadamente 1.000 e aproximadamente 4.000 cps, medida numa solução aquosa a 2% a 20°C. As celuloses alquil substituídas mais preferidas são hidroxietilcelulose e hipromelose. A hidroxietilcelulose preferida é NATRASOL (nome do produto) 250H X NF.

Além disso, os polímeros mais preferidos são os derivados de óxido de polialcileno, particularmente óxido de polietileno, isto é, um polímero linear não substituído de óxido de etileno. O óxido de polietileno preferido tem um peso molecular médio em peso de aproximadamente 900.000 a aproximadamente 8.000.000. Uma viscosidade preferida varia entre aproximadamente 50 e aproximadamente 2.000.000 cps, medida numa solução aquosa a 2% a 20 °C. O óxido de polietileno preferido é POLYOX (nome do produto), como qualidade WSR Coagulant e qualidade WSR 303.

Outros exemplos desses polímeros incluem gomas de polissacáridos (semi-sintéticas) tanto de ocorrência natural como modificadas (semi-sintéticas), como dextrano, goma xantana, goma gelana, goma de welan e goma rhamsan. A goma xantana é preferida. Os ácidos poliacrilicos reticulados de maior utilidade são aqueles cujas propriedades são as mesmas que as descritas acima para celuloses substituídas com alquilo e polímeros de óxido de polialcileno. Os ácidos poliacrilicos reticulados preferidos são os que têm uma viscosidade na gama de aproximadamente 4.000 a aproximadamente 40.000 cps, para uma solução aquosa a 1% a 25°C. Exemplos preferidos são CARBOPOL (nome do produto), qualidades NF 971P, 974P e 934P, e WATER LOCK (nome do produto) que são copolímeros de amido/acrilatos/acrilamida. O teor do "polímero de alto peso molecular solúvel em água que incha por embebimento de água" em relação ao peso da formulação não está particularmente limitado, mas é preferencialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 95% p/p. A formulação que utiliza um polímero que incha, uma forma de realização da composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, pode ser preparada como uma forma farmacêutica sólida farmaceuticamente aceitável para administração oral como comprimidos, partículas e partículas retidas em comprimidos ou cápsulas. Uma forma farmacêutica presentemente preferida é uma cápsula de gelatina de tamanho 0 contendo duas ou três partículas de polímero (pastilhas) contendo um fármaco. Para as cápsulas de duas pastilhas, as pastilhas têm forma cilíndrica, 6,6 ou 6,7 mm (ou, em geral, 6,5 a 7 mm) de diâmetro e 9,5 ou 10,25 mm (ou mais geralmente, 9 a 12 mm) de comprimento. Para as cápsulas de três pastilhas, as pastilhas têm forma cilíndrica, 6, 6 mm de diâmetro e 7 mm de comprimento. Para uma cápsula de gelatina de tamanho 00 com duas pastilhas, as pastilhas são cilíndricas, 7,5 mm de diâmetro e 11,25 mm de comprimento. Para uma cápsula de gelatina de tamanho 00 com três pastilhas, as pastilhas são cilíndricas, 7,5 mm de diâmetro e 7,5 mm de comprimento. Outra forma farmacêutica presentemente preferida é um comprimido, com dimensões de 18 a 22 mm de comprimento, 6,5 a 7,8 mm de largura e 6,2 a 7,5 mm de altura, mais preferencialmente com dimensões de 20 mm de comprimento, 6,7 mm de largura e 6,4 mm em altura. Estes são meramente exemplos, e as formas e os tamanhos podem variar consideravelmente.

Uma mistura de fármaco/polímero em partículas ou uma matriz de polímero impregnada de fármaco pode ser preparada por vários métodos convencionais conhecidos, como técnicas de mistura, trituração e fabrico. Estes métodos incluem, por exemplo, compressão directa utilizando punções e matrizes apropriados, injecção e moldagem por compressão. Quando a moldagem por compressão é realizada, opcionalmente podem ser adicionados lubrificantes. Exemplos de lubrificantes incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e outros semelhantes e é preferido o estearato de magnésio. 0 teor do lubrificante é de 0,25 a 3% p/p, preferencialmente inferior a 1% p/p, em relação ao peso da formulação. Como outros lubrificantes, são preferidos óleos vegetais hidrogenados e triglicéridos hidrogenados e refinados dos ácidos esteárico e palmítico, e o teor é de aproximadamente 1 a 5% p/p, preferencialmente aproximadamente 2% p/p, em relação ao peso da formulação .

Os conjuntos mais preferidos de vários componentes descritos acima incluem uma associação de aproximadamente 90 a aproximadamente 97% p/p (em relação ao peso da formulação) de óxido de polietileno com um peso molecular médio em massa de aproximadamente 2.000.000 a aproximadamente 7.000.000 como o "polímero de alto peso molecular solúvel em água que incha por embebimento de água" e menos do que aproximadamente 2% p/p (em relação ao peso da formulação) de estearato de magnésio como o lubrificante. Exemplos de uma associação de, por exemplo, dois polímeros solúveis em água incluem uma associação de aproximadamente 48% p/p de óxido de polietileno tendo um peso molecular médio em massa de aproximadamente 900.000 a aproximadamente 7.000.000 e aproximadamente 48% p/p de hipromelose tendo uma viscosidade de aproximadamente 3 a aproximadamente 10.000 cps, medida numa solução aquosa a 2% a 20°C (proporção em peso = cerca de 1:1).

Espera-se que a formulação utilizando um polímero que incha seja retida no estômago por inchamento. (6) Formulação de matriz utilizando polímero solúvel em água A formulação da matriz utilizando um polímero solúvel em água, uma forma de realização da composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, é uma formulação para libertação modificada em que o fármaco é homogeneamente disperso em um ou mais polímeros solúveis em água, como hipromelose (HPMC).

As técnicas para obter essa formulação de matriz que podem ser utilizadas na formulação para libertação modificada de acordo com a presente invenção estão descritas, por exemplo, em WO 93/16686, cujo conteúdo é aqui incorporado por citação.

Quando a hipromelose, um polímero solúvel em água, é posta em contacto com água, é causada a sua hidratação, e uma camada de hidrogel é formada na superfície de uma matriz. Esta camada de gel contendo um fármaco formada na superfície da matriz é gradualmente dissolvida e erodida, para libertar o fármaco da camada. A formulação de matriz da presente invenção é caracterizada por um fármaco poder ser libertado de forma controlada por repetição do contacto com água, a formação da camada de gel contendo o fármaco e a dissolução e erosão da camada de gel. A formulação de matriz da presente invenção é caracterizada por um enchimento de libertação prolongada consistindo num polímero solúvel em água, um diluente inactivo e uma substância fisiologicamente activa serem dispersos homogeneamente. 0 polímero solúvel em água não está particularmente limitado, desde que seja gradualmente gelifiçado, erodido, dissolvido e/ou desintegrado quando exposto a um fluido ambiental. Exemplos de polímeros solúveis em água incluem, por exemplo, hipromelose com um peso molecular de 1.000 a 4.000.000, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose tendo um peso molecular de 2.000 a 2.000.000, ftalato de hipromelose com uma viscosidade marcada de 30 a 200 mm2/s [a 20 °C; uma solução a 10% preparada por dissolução do ftalato de hipromelose numa mistura de metanol/diclorometano (1:1)], polímeros carboxivinílicos, quitosanas, mananas, galactomananas, xantanas, carrageninas, amilose, ácido algínico, os seus sais e derivados, pectina, acrilatos, copolímeros de aminoalquilmetacrilato, copolímeros de metacrilato, anidridos de poliácidos, poli(aminoácidos), polímeros de poli(éter metilvinílico/anidrido maleico), álcoois polivinílicos, polivinilpirrolidona, glucanos, escleroglucanos, carboximetilcelulose e os seus derivados, metil celulose ou derivados convencionais de celulose solúveis em água. É preferida hipromelose tendo um peso molecular de 1.000 a 2.000.000, ou polímeros carboxivinílicos de 3.000 a 45.000 cps (a 25°C; uma solução aquosa a 0,5%) e hipromelose tendo um peso molecular de 10.000 a 1.000.000 ou polímeros carboxivinílicos de 4.000 a 40.000 cps (a 25°C, uma solução aquosa a 0,5%) é mais preferida. O teor do polímero solúvel em água é de 10% p/p ou mais por unidade de formulação, preferencialmente 30% p/p ou mais, mais preferencialmente 70% p/p ou mais. Estes polímeros solúveis em água podem estar contidos sozinhos ou como uma sua associação em quantidade(s) apropriada(s). Vários enchimentos para medicamentos podem ser adequadamente utilizados para preparar a formulação de matriz da presente invenção. Os enchimentos para medicamentos não estão particularmente limitados, desde que sejam farmaceuticamente aceitáveis e possam ser utilizados como aditivos para o medicamento. Como enchimentos, por exemplo, pode ser utilizado um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um acidificante, um agente efervescente, um edulcorante artificial, um aroma, um lubrificante, um agente corante ou outros semelhantes. O diluente pode ser seleccionado de manitol, lactose, amidos derivados de vários órgãos, sorbitol, xilitol, ácido cítrico, celulose microcristalina e/ou um diluente capaz de promover genericamente a penetração de água ou de um líquido aquoso numa preparação farmacêutica. Os aglutinantes incluem, por exemplo, hipromelose, hidroxipropil celulose, álcool polivinílico, metil celulose, goma arábica e outros semelhantes. Os desintegrantes incluem, por exemplo, um amido de milho, um amido, carmelose de cálcio, carmelose de sódio, hidroxipropil celulose de baixo grau de substituição e outros semelhantes. Os acidificantes incluem, por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico e outros semelhantes. Os agentes efervescentes incluem, por exemplo, bicarbonato de sódio e outros semelhantes. Os edulcorantes artificiais incluem, por exemplo, sacarina de sódio, glicirrizina dipotássica, aspartame, estévia, taumatina e outros semelhantes. Os aromas incluem, por exemplo, limão, limão-lima, laranja, mentol e outros semelhantes. Os lubrificantes incluem, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ésteres de ácidos gordos e sacarose, polietileno glicol, talco, ácido esteárico e outros semelhantes. Estes enchimentos para medicamentos podem estar contidos sozinhos ou como uma sua associação em quantidades apropriadas. A formulação de matriz da presente invenção pode ser fabricada por um método conhecido per se. Em particular, os comprimidos podem ser fabricados por um método de formação de comprimidos que é vulgarmente utilizado e conhecido pelos peritos na técnica. A pressão de compressão está geralmente dentro de uma gama de 3 a 20 kN. Em pequena escala, os comprimidos podem ser preparados de acordo com os métodos explicados em pormenor nos Exemplos seguintes, por preparação de pó e/ou grânulos com um almofariz e um pilão e formando o pó e/ou grânulos em comprimidos por utilização de uma máquina de comprimidos com uma prensa de óleo. (7) Formulação de libertação modificada com membrana de revestimento

Como um método para controlar a libertação (isto é, libertação modificada) de um fármaco a partir de uma preparação farmacêutica, é aplicada uma membrana de revestimento na superfície de uma preparação farmacêutica por revestimento. 0 tipo de membrana de revestimento não está particularmente limitado. 0 revestimento pode ser aplicado não só a uma preparação formada como um comprimido ou outros semelhantes, mas também a várias preparações como pó, grânulos, pastilhas ou outros semelhantes.

Um líquido de revestimento pode conter, por exemplo, um agente formador de membrana (principalmente um polímero), um plastificante (que proporciona plasticidade, flexibilidade e extensibilidade a uma membrana de revestimento) , uma base solúvel em água (como lactose, cloreto de sódio ou outras semelhantes) , um agente dispersante (que impede que as partículas ou comprimidos adiram e se agreguem após o revestimento), ou outros semelhantes. Estes componentes podem ser dissolvidos ou dispersados num solvente apropriado, como água, álcool ou outros semelhantes, para preparar o líquido de revestimento. A libertação de um fármaco a partir da formulação pode ser controlada ajustando adequadamente, por exemplo, os tipos e a proporção de mistura dos componentes contidos no líquido de revestimento, a quantidade de revestimento ou outros semelhantes. Por exemplo, uma proporção preferida do agente formador de membrana para a base solúvel em água é de 99:1 a 50:50 (agente formador de membrana:base solúvel em água) . O teor da membrana de revestimento é preferencialmente de aproximadamente 2 a 30 partes em peso, em relação a 100 partes em peso de um comprimido não revestido.

Exemplos de um método de revestimento incluem, por exemplo, um método em que um liquido de revestimento, como uma solução de solvente orgânico, ou uma solução ou suspensão de mistura de um solvente orgânico e água, é pulverizado enquanto sofre rotação, por utilização de um tambor de revestimento, ou um método em que um liquido de revestimento é pulverizado enquanto é fluidizado por ar soprado a partir do fundo de um leito fluidizado. Além disso, um liquido de revestimento preparado por dissolução ou dispersão de um agente formador de membrana num solvente pode ser pulverizado e depois o solvente pode ser removido por secagem para formar uma membrana de revestimento na superfície de uma preparação farmacêutica. Como um método simples, uma membrana de revestimento pode ser formada por imersão de preparações moldadas ou outras semelhantes num líquido de revestimento.

Exemplos do agente formador de membrana, tal como aqui utilizado, incluem, por exemplo, um polímero insolúvel em água ou um polímero solúvel em água. O agente formador de membrana não está particularmente limitado, desde que seja farmaceuticamente aceitável e biocompatível. Estes agentes formadores de membrana podem ser adicionados sozinhos ou como uma sua associação em quantidades apropriadas.

Exemplos do polímero insolúvel em água incluem, por exemplo, ftalato de dibenzilo, ftalato de di-hexilo, ftalato de butil octilo, cera de abelhas, cera de carnaúba, álcool cetílico, álcool cetil estearílico, beenato de glicerilo, lípidos, gorduras, resinas como goma laca ou outras semelhantes, derivados de celulose como etil celulose, acetato de celulose ou outros semelhantes, derivados de poliacrilato como copolimero de aminoalquilmetacrilo (nome do produto: Eudragit RS) ou outros semelhantes, derivados de polimetacrilato como copolimero de metacrilato (nome do produto: Eudragit L) ou outros semelhantes, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulose, ácido poliláctico, ácido poliglicólico ou outros semelhantes.

Exemplos do polímero solúvel em água incluem, por exemplo, hipromelose, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, carmelose de sódio, metil celulose, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, álcool polivinílico ou outros semelhantes.

Para aumentar a propriedade hidrófila da membrana de revestimento, pode adicionar-se uma base solúvel em água. Exemplos da base solúvel em água incluem, por exemplo, maltose, sacarose, lactose, cloreto de sódio, ácido cítrico, polietileno glicol 400, dextrose, frutose, xilitol, monooleato de polioxietileno sorbitano ou outros semelhantes. O líquido de revestimento que pode ser utilizado na presente invenção contém preferencialmente um ou mais dos polímeros insolúveis em água acima mencionados e, mais preferencialmente, contém ainda um ou mais dos polímeros solúveis em água e/ou uma ou mais das bases solúveis em água.

Além disso, o líquido de revestimento pode conter um plastificante para proporcionar plasticidade, flexibilidade e extensibilidade à membrana de revestimento. Exemplos do plastificante incluem, por exemplo, triacetina, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisooctilo, trimelitato de triisononilo, acetato isobutirato de sacarose, óleo de soja, propileno glicol, glicerol, polietileno glicol, triacetato de glicerilo (triacetina), citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, monoglicérido acetilado, óleo de rícino, parafina líquida ou outros semelhantes.

Se desejado, pode ser adicionado um tensoactivo e/ou um desintegrante. Como tal, um tensoactivo que pode ser utilizado na membrana de revestimento, pode ser utilizado um tensoactivo tendo um valor de HLB de aproximadamente 10 a 25, como monoestearato de polietileno glicol 400, monolaurato de polioxietileno-4-sorbitano, monooleato de polioxietileno-20-sorbitano, monopalmitato de polioxietileno-20-sorbitano, monolaurato de polioxietileno-20, estearato de polioxietileno-40, oleato de sódio ou outros semelhantes.

Exemplos do desintegrante incluem, por exemplo, amidos, argila, celulose, algina, gomas, amidos reticulados, celulose reticulada ou polímeros reticulados. Tipicamente, por exemplo, podem ser utilizados amido de milho, fécula de batata, croscarmelose, crospovidona, glicolato de amido e sódio, Veegum HV, metil celulose, agar, bentonite, carboximetil celulose, ácido algínico, goma de guar ou outros semelhantes.

Como um solvente adequado para o fabrico da formulação da presente invenção, pode ser utilizado um solvente orgânico aquoso ou inerte que não afecte de forma adversa as substâncias utilizadas no sistema. Exemplos do solvente incluem, por exemplo, solventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, solventes halogenados, solventes cicloalifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, ou uma sua mistura. Os solventes típicos podem ser, por exemplo, acetona, diacetona álcool, metanol, etanol, isopropanol, butanol, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, isobutil metil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, éter monoetílico de etileno glicol, acetato monoetílico de etileno glicol, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, dicloreto de propileno, tetracloreto de carbono, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, éter etílico, éter isopropílico, ciclo-hexano, ciclooctano, benzeno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, diglima, água, um solvente aquoso contendo um sal inorgânico como cloreto de sódio, cloreto de cálcio ou outros semelhantes, ou uma sua mistura, como uma mistura de acetona e água, uma mistura de acetona e metanol, uma mistura de acetona e etanol, uma mistura de dicloreto de metileno e metanol, ou uma mistura de dicloreto de etileno e metanol. (8) Formulação de matriz utilizando polímero insolúvel

Uma formulação de matriz que utiliza um polímero insolúvel, uma forma de realização da presente invenção, é uma composição farmacêutica para libertação modificada em que o fármaco é disperso uniformemente num polímero insolúvel em água. Como a matriz consistindo em polímero insolúvel em água pode controlar a penetração de água na formulação, a formulação de matriz pode modificar a libertação do fármaco da formulação por controlo da velocidade de dissolução do fármaco na matriz e da velocidade de dispersão do fármaco dissolvido na matriz. 0 polímero insolúvel em água utilizado na presente invenção não está particularmente limitado, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Exemplos do polímero insolúvel em água incluem, por exemplo, ftalato de dibenzilo, ftalato de di-hexilo, ftalato de butil octilo, cera de abelhas, cera de carnaúba, álcool cetílico, álcool cetil estearílico, beenato de glicerilo, lípidos, gorduras, resinas como goma laca ou outras semelhantes, derivados de celulose como etil celulose, acetato de celulose ou outros semelhantes, derivados de poliacrilato como copolímero de aminoalquilmetacrilo ou outros semelhantes, derivados de polimetacrilato como copolímero de metacrilato, copolímero de acrilato de etilo e metacrilato de metilo ou outros semelhantes, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulose, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ou outros semelhantes. 0 teor do polímero insolúvel é de 1% p/p ou mais por unidade de formulação, preferencialmente 2% p/p ou mais, mais preferencialmente 5% p/p ou mais. Estes polímeros insolúveis podem estar contidos sozinhos ou como uma sua associação em quantidades apropriadas. Vários enchimentos para medicamentos podem ser apropriadamente utilizados para preparar a formulação de matriz da presente invenção. Os enchimentos para medicamentos não estão particularmente limitados, desde que sejam farmaceuticamente aceitáveis e possam ser utilizados como aditivos para o medicamento. Como enchimentos, por exemplo, pode ser utilizado um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um acidificante, um agente efervescente, um edulcorante artificial, um aroma, um lubrificante, um agente corante ou outros semelhantes. 0 diluente pode ser seleccionado de manitol, lactose, amidos derivados de vários órgãos, sorbitol, xilitol, ácido cítrico, celulose microcristalina e/ou um diluente capaz de promover genericamente a penetração de água ou de um líquido aquoso numa preparação farmacêutica. Os aglutinantes incluem, por exemplo, hipromelose, hidroxipropil celulose, álcool polivinílico, metil celulose, goma arábica e outros semelhantes. Os desintegrantes incluem, por exemplo, um amido de milho, um amido, carmelose de cálcio, carmelose de sódio, hidroxipropil celulose de baixo grau de substituição e outros semelhantes. Os acidificantes incluem, por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico e outros semelhantes. Os agentes efervescentes incluem, por exemplo, bicarbonato de sódio e outros semelhantes. Os edulcorantes artificiais incluem, por exemplo, sacarina de sódio, glicirrizinato dipotássico, aspartame, estévia, taumatina e outros semelhantes. Os aromas incluem, por exemplo, limão, limão-lima, laranja, mentol e outros semelhantes. Os lubrificantes incluem, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ésteres de ácidos gordos e sacarose, polietileno glicol, talco, ácido esteárico e outros semelhantes. Estes enchimentos para medicamentos podem estar contidos sozinhos ou como uma sua associação em quantidades apropriadas. A formulação de matriz da presente invenção pode ser fabricada por um método conhecido per se. Em particular, os comprimidos podem ser fabricados por um método de formação de comprimidos que é vulgarmente utilizado e conhecido pelos peritos na técnica. A pressão de compressão está geralmente dentro de uma gama de 3 a 20 kN. Em pequena escala, os comprimidos podem ser preparados, de acordo com os métodos explicados em pormenor nos Exemplos seguintes, preparando pó e/ou grânulos com um almofariz e um pilão e formando o pó e/ou grânulos em comprimidos utilizando uma máquina de comprimidos com um prensa de óleo.

EXEMPLOS A presente invenção vai agora ser adicionalmente ilustrada pelos Exemplos seguintes, mas não está de forma alguma a eles limitada.

Nos Exemplos seguintes, salvo indicação em contrário, um composto produzido de acordo com o Exemplo 41 do WO 99/20607 foi utilizado como composto A.

Exemplo 1: Preparação de formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada

Neste Exemplo, como a composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, foram preparadas as formulações formadoras de hidrogel de libertação prolongada IA a 1C.

Exemplo IA: 400 g do composto A, 100 g de óxido de polietileno, 291,2 g de polietileno glicol, 0,8 g de dibutil hidroxitolueno finamente moído (BHT) (fabricado por Merck, o mesmo foi utilizado aqui adiante) e 8 g de estearato de magnésio foram pesados e misturados utilizando uma misturadora. A mistura foi moldada por compressão utilizando um Roller Compactor Mini (fabricado por Freund Corporation; o mesmo aparelho foi aqui utilizado adiante) e peneirada para obter uma composição farmacêutica para libertação modificada (grânulos) da presente invenção. Os grânulos obtidos foram formados em comprimidos por utilização de uma máquina de comprimidos rotativa (fabricada por HATA IRON WORKS CO., LTD.; o mesmo aparelho foi aqui utilizado adiante) para se obter 400 mg/comprimido de uma composição farmacêutica para libertação modificada (comprimido) da presente invenção. O comprimido obtido foi revestido com um agente de revestimento de película disperso em água (Opadry, fabricado por Colorcon, Inc., o mesmo foi aqui utilizado adiante) utilizando um High Coater (HCT-30, fabricado por Freund Corporation, o mesmo aparelho foi aqui utilizado adiante) para se obter uma composição farmacêutica para libertação modificada (comprimido) da presente invenção.

Exemplo 1B: 400 g do composto A, 250 g de óxido de polietileno, 190,7 g de polietileno glicol, 0,8 g de BHT finamente triturado e 8,5 g de estearato de magnésio foram pesados e misturados utilizando uma misturadora. A mistura foi moldada por compressão utilizando um Roller Compactor Mini e depois peneirada para se obter uma composição farmacêutica para libertação modificada (grânulos) da presente invenção. Os grânulos obtidos foram formados em comprimidos utilizando uma máquina de comprimidos rotativa para se obter 425 mg/comprimido de uma composição farmacêutica para libertação modificada (comprimido) da presente invenção. 0 comprimido obtido foi revestido com um agente de revestimento com película dispersado em água por utilização de um High Coater para se obter uma composição farmacêutica para libertação modificada (comprimido) da presente invenção.

Exemplo 1C:

Num aparelho de granulação de leito fluidizado GPCG-5 (fabricado por Freund Corporation, o mesmo aparelho foi aqui utilizado adiante), 800 g de composto A desagregado, 1120 g de óxido de polietileno, 1913,6 g de polietileno glicol e 120 g de hidroxipropilcelulose (HPC-SL, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) foram carregados e granulados com água purificada para se obter uma composição farmacêutica para libertação modificada (grânulos) da presente invenção. A composição farmacêutica para libertação modificada (grânulos) da presente invenção foi peneirada e misturada com 6,4 g de BHT finamente triturado e 40 g de estearato de magnésio e a mistura obtida foi formada em comprimidos utilizando a máquina de comprimidos rotativa para se obter composição farmacêutica para libertação modificada (comprimido) da presente invenção tendo um peso por comprimido de 250 mg. Os comprimidos obtidos foram revestidos por pulverização com uma dispersão aquosa do agente de revestimento de película utilizando o HiCoater para obter uma composição farmacêutica para libertação modificada (comprimido) da presente invenção tendo um peso por comprimido de 257,5 mg.

Exemplo Comparativo 1:

Depois de 400 g de composto A desagregado ter sido misturado com 1200 g de D-manitol, adicionou-se 320 g de água purificada e a mistura foi amassada usando um granulador com agitação (VG-25, fabricado por Powrex Corporation). O produto resultante foi peneirado através de um peneiro (abertura: 850 pm) e seco utilizando um aparelho de granulação de leito fluidizado (FLO-1, fabricado por Freund Corporation). O produto seco foi peneirado através de um peneiro (abertura: 500 pm) , e depois foi cheio em cápsulas N° 1 com um teor de 320 mg por cápsula para se obter uma composição farmacêutica do Exemplo Comparativo contendo 80 mg do composto A.

Exemplo 2: Preparação de uma formulação em multicamadas consistindo no núcleo de fármaco e camada de controlo de libertação que estão dispostas geometricamente

Nos Exemplos (Exemplos 2A a 2D) , como a composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, foram preparadas as formulações de multicamadas 2A a 2D.

Passo 1: Produção de pó misto constituindo a camada 2 contendo substância activa

Foi produzido um pó misto contendo 50,0 mg do composto A e a unidade de composição apresentada na Tabela 1 e utilizada na produção da camada 2 como a camada intermédia do comprimido de três camadas. O pó composto da unidade de composição foi preparado pesando as quantidades necessárias da substância activa (composto A) , manitol, hipromelose (90SH-15000, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co. Ltd), polivinilpirrolidona, celulose microcristalina e estearato de magnésio e misturando-os com um almofariz e pilão para que ficarem homogeneizados.

[Tabela 1]

Passo 2: Produção de grânulos constituindo as camadas 1 e 3 (camadas 1 e 3 não contendo medicamento) utilizadas para libertação modificada de fármaco

Os grânulos feitos com a proporção de composição indicada na Tabela 2 foram produzidos e utilizados na produção da camada 1 como a camada superior e a camada 3 como a camada inferior do comprimido de três camadas. Especificamente, os grânulos foram preparados pesando as quantidades necessárias de hipromelose, óleo de rícino hidrogenado, óxido de ferro amarelo e estearato de magnésio; misturando-os utilizando um almofariz e pilão para ficarem homogeneizados; humedecendo-os ainda mais com uma solução de etilcelulose em álcool (10% p/p); e secagem do agregado húmido homogeneamente.

[Tabela 2]

Passo 3: Produção de comprimidos de três camadas (moldagem por compressão) O comprimido de três camadas foi preparado por uma máquina de comprimidos de prensa de óleo com uma pressão de compressão de 1000 kg/punção. Os grânulos da camada 3 preparados no Passo 2 foram colocados numa matriz e submetidos a pancadas leves para que a superfície superior ficasse plana. Na superfície, o pó misto da camada 2 contendo a substância activa preparado no Passo 1 foi carregado, e foi submetido a pancadas leves de modo que a superfície superior ficasse plana. Além disso, na superfície, os grânulos da camada 1 preparados no Passo 2 foram carregados na matriz e submetidos a moldagem por compressão. Assim, foram produzidos comprimidos de três camadas contendo 50 mg de composto A (2A a 2D). O peso e o diâmetro do punção de cada uma das camadas 1, 2 e 3 em cada uma das formulações de multicamadas 2A a 2D estão apresentados na Tabela 3. _ [Tabela 3]

Exemplo 3: Preparação de formulação de gel em que é combinada uma pluralidade de gomas

Neste Exemplo, como a composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, foi preparada uma formulação de gel composta pela unidade de composição apresentada na Tabela 4.

Especificamente, as quantidades necessárias de goma de alfarroba (GENUGUM tipo RL-200-J, fabricada por Sansho Co., Ltd.), goma xantana (VS-900, fabricada por Nitta Gelatin Inc.), dextrose e sulfato de cálcio foram pesadas e misturadas suficientemente utilizando um almofariz e um pilão para que a mistura ficasse homogeneizada. Além disso, foi adicionada uma quantidade apropriada de água purificada e a mistura foi agitada e misturada. A mistura foi peneirada através de um peneiro e o produto obtido foi seco. Ao produto seco adicionou-se uma quantidade necessária de composto A. À mistura, adicionou-se gradualmente uma solução de etilcelulose em álcool (100 mg/mL) . A mistura foi seca e o produto seco foi colocado numa matriz e submetido a moldagem por compressão numa máquina de comprimidos de prensa de óleo com uma pressão de compressão de 1000 kg/punção utilizando um punção com um diâmetro de 8 mm. _[Tabela 4]_

Exemplo 4: Preparação da formulação do tipo de bomba osmótica

Neste Exemplo, como a composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, preparou-se uma formulação do tipo de bomba osmótica.

Passo 1: Produção de mistura de pó constituindo camada de fármaco contendo substância activa

Foi produzida mistura de pó contendo 50,0 mg do composto A e a unidade de composição apresentada na Tabela 5 e foi utilizada na produção de um núcleo comprimido de bicamada. O pó composto da unidade de composição foi preparado por pesagem das quantidades necessárias de substância activa (composto A), óxido de polietileno (Polyox WSR N-80, fabricado por DOW), hipromelose (TC-5 R, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) e estearato de magnésio, e misturando-os suficientemente utilizando um almofariz e um pilão para que ficassem homogeneizados.

[Tabela 5]

Passo 2: Produção de mistura de pó que constitui a camada de pressão

Foi produzida uma mistura de pó composta pela unidade de composição mostrada na Tabela 6 e foi utilizada na produção do núcleo comprimido de bicamada.

Especificamente, a mistura de pó foi produzida pesando as quantidades necessárias de óxido de polietileno (Polyox WSR Coagulant, fabricado por DOW), cloreto de sódio, hipromelose, óxido férrico vermelho e estearato de magnésio, e misturando-os suficientemente utilizando um almofariz e um pilão para que ficassem homogeneizados.

[Tabela 6]

Passo 3: Produção do núcleo comprimido de bicamada composto por camada de fármaco e camada de pressão

Um núcleo comprimido de bicamada foi preparado por uma máquina de comprimidos de prensa de óleo com uma pressão de compressão de 1000 kg/punção. A mistura de pó para uma camada de pressão preparada no Passo 2 foi colocada numa matriz, a mistura de pó para uma camada de fármaco preparada no Passo 1 foi carregada sobre a mesma e as duas camadas foram submetidas a moldagem por compressão para produzir um núcleo comprimido de bicamada contendo 50 mg do composto A.

Passo 4: Produção de membrana semi-permeável e revestimento de membrana

As quantidades necessárias de polietileno glicol 4000 e acetato de celulose (proporção de massas de 6:94) foram dissolvidas num solvente misto de diclorometano e metanol (proporção de massas de 9:1) para preparar uma solução de revestimento com uma concentração de sólidos de 2% p/p. Por utilização desta solução, formou-se um revestimento de película de modo que o componente de revestimento era de 5% p/p em relação ao núcleo comprimido de bicamada.

Passo 5: Perfuração

Utilizou-se uma agulha (27G) com um diâmetro de 0,4 mm para formar orifícios no lado da camada de fármaco dos comprimidos revestidos com membrana semipermeável preparados no Passo 4, para preparar uma formulação do tipo de bomba osmótica como a composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção.

Exemplo 5: Preparação da formulação utilizando polímero inchável

Nos Exemplos (Exemplos 5A a 5C) , como a composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, foram preparadas as formulações 5A a 5C utilizando um polímero inchável composto pela unidade de composição apresentada na Tabela 7.

Especificamente, as quantidades necessárias do composto A e do óxido de polietileno (vários tipos de Polyox, fabricados por DOW) foram pesadas e misturadas suficientemente utilizando um almofariz e um pilão para que ficassem homogeneizadas. A mistura foi colocada numa matriz e submetida a moldagem por compressão por uma máquina de comprimidos de prensa de óleo com uma pressão de compressão de 1000 kg/punção utilizando um punção tendo um diâmetro de 7 mm.

[Tabela 7]

Exemplo 6: Preparação da formulação da matriz utilizando polímero solúvel em água

Nos Exemplos (Exemplos 6A a 6N) , como a composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, foram preparadas as formulações de matriz 6A a 6N compostas pelas unidades de composição apresentadas nas Tabelas 8 e 9.

Especificamente, as quantidades necessárias de composto A e vários aditivos [hipromelose (fabricada por Shin-Etsu Chemical Co. Ltd) ou hidroxipropilcelulose (fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.)] foram pesadas e misturadas suficientemente utilizando um almofariz e um pilão para que ficassem homogeneizadas. A mistura foi colocada numa matriz e submetida a moldagem por compressão por uma máquina de compressão de pressão de óleo com uma pressão de compressão de 1000 kg/punção. _[Tabela 8] _________

_[Tabela 9] _________

Exemplo 7: Preparação de formulação de libertação modificada com membrana de revestimento

Nos Exemplos (Exemplos 7A a 7E) , como a composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, foram preparadas formulações de libertação modificada 7A a 7E com uma membrana de revestimento composta pela unidade de composição apresentada na Tabela 10.

Especificamente, em primeiro lugar, as quantidades necessárias do composto A e os aditivos de um comprimido do núcleo foram pesadas e misturadas suficientemente utilizando um almofariz e um pilão para que ficassem homogeneizadas. A mistura foi colocada numa matriz e submetida a moldagem por compressão por uma máquina de comprimidos de pressão de óleo com uma pressão de comprimidos de 1000 kg/punção para produzir cada comprimido do núcleo. Adicionalmente, as quantidades necessárias dos componentes do revestimento de película [como copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS, vários tipos de Eudragit, fabricados por Degussa Corporation; e como Hipromelose, TC-5 E fabricado por Shin-Etsu Chemical Co. Ltd] foram dissolvidas/dispersas em etanol para preparar cada solução de revestimento tendo uma concentração de sólidos de 10% p/p. Por utilização de cada solução, o revestimento de película foi conduzido de modo que o componente de revestimento tinha uma quantidade prescrita em relação ao comprimido do núcleo.

[Tabela 10]

Exemplo 8: Preparação da formulação da matriz utilizando polímero insolúvel

Exemplos 8A a 8C:

Como a composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, foram preparadas formulações de matriz (comprimidos) 8A a 8C compostas pela unidade de composição apresentada na Tabela 11.

Especificamente, as quantidades necessárias do composto A e etilcelulose (Ethocel 10 premium, fabricado por DOW) foram pesadas e misturadas suficientemente utilizado um almofariz e um pilão para que ficassem homogeneizadas. A mistura foi colocada numa matriz e submetida a moldagem por compressão por uma máquina de compressão de pressão de óleo com uma pressão de compressão de 1000 kg/punção.

[Tabela 11]

Exemplos 8D e 8E:

Como a composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção, foram preparadas formulações de matriz (grânulos) 8D a 8E compostas pela unidade de composição apresentada na Tabela 12.

Especificamente, as quantidades necessárias do composto A e etilcelulose indicadas na Tabela 12 foram pesadas e misturadas suficientemente utilizando um almofariz e um pilão de modo que ficassem homogeneizadas. Além disso, foi adicionada uma quantidade apropriada de etanol e a mistura foi agitada e misturada. A mistura foi seca e peneirada utilizando um peneiro de modo a remover as partículas grosseiras para preparar formulações de grânulos 8D e 8E para libertação modificada como a composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção.

[Tabela 12]

Exemplos 8F e 8G:

As quantidades necessárias do composto A e de celulose microcristalina indicadas na Tabela 13 foram pesadas e misturadas suficientemente utilizando um almofariz e um pilão para que ficassem homogeneizadas. Além disso, foi adicionada uma quantidade prescrita de solução de etilcelulose em etanol e a solução mista foi agitada e misturada. A mistura foi seca e peneirada utilizando um peneiro de modo a remover as partículas grosseiras para preparar formulações de grânulos 8F e 8G para libertação modificada como a composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção.

[Tabela 13]

Exemplo Experimental 1: Ensaio de dissolução da formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada

Uma propriedade de libertação de fármaco de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos IA a 1C foi avaliada pelo ensaio de dissolução, método 2 (método das pás) descrito na Farmacopeia Japonesa. 0 ensaio foi realizado utilizando 900 mL de um tampão fosfato USP (pH 6,8) como uma solução de ensaio a uma velocidade de rotação das pás de 200 rpm. A concentração de fármaco na solução de ensaio foi medida de hora a hora, e a propriedade de libertação de fármaco foi avaliada. Os resultados estão apresentados na Tabela 14 e na Fig. 1.

[Tabela 14]

Exemplo Experimental 2: Ensaio de dissolução de formulação de multicamadas consistindo num núcleo de fármaco e camada de controlo da libertação que estão dispostas geometricamente

Uma propriedade de libertação do fármaco a partir de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos 2A a 2D foi avaliada pelo método descrito no Exemplo Experimental 1. Os resultados estão apresentados na Tabela 15 e na Fig. 2 .

[Tabela 15]

Exemplo Experimental 3: Ensaio de dissolução de formulação de gel em que é combinada uma pluralidade de gomas

Uma propriedade de libertação de fármaco da formulação preparada no Exemplo 3 foi avaliada pelo método descrito no Exemplo Experimental 1. Os resultados estão apresentados na Fig. 3. Como resultado, as velocidades de dissolução após 1,5 horas, 2,5 horas e 7 horas foram de 11%, 18% e 78%, respectivamente.

Exemplo Experimental 4: Ensaio de dissolução da formulação do tipo de bomba osmótica

Uma propriedade de libertação do fármaco da formulação preparada no Exemplo 4 foi avaliada pelo método descrito no Exemplo Experimental 1. Os resultados estão apresentados na Fig. 4. Como resultado, as velocidades de dissolução após 1,5 horas, 2,5 horas e 7 horas foram de 21%, 43% e 90%, respectivamente.

Exemplo experimental 5: Ensaio de dissolução da formulação utilizando polímero inchável

Uma propriedade de libertação de fármaco a partir de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos 5A a 5C foi avaliada pelo método descrito no Exemplo Experimental 1. Os resultados estão apresentados na Tabela 16 e na Fig. 5.

[Tabela 16] _

Exemplo Experimental 6: Ensaio de dissolução da formulação de matriz utilizando polímero solúvel em água

Uma propriedade de libertação de fármaco a partir de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos 6A a 6N foi avaliada pelo método descrito no Exemplo Experimental 1. Os resultados estão apresentados nas Tabelas 17 e 18 e nas Figs. 6 e 7.

[Tabela 17J_

_[Tabela 18]_

Exemplo Experimental 7: Ensaio de dissolução de formulação de libertação modificada com membrana de revestimento

Uma propriedade de libertação de fármaco a partir de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos 7A a 7E foi avaliada pelo método descrito no Exemplo Experimental 1. Os resultados estão apresentados na Tabela 19 e na Fig. 8 .

[Tabela 19]_

Exemplo Experimental 8: Ensaio de dissolução de formulação de matriz utilizando polímero insolúvel

Uma propriedade de libertação de fármaco a partir de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos 8A a 8C foi avaliada pelo método descrito no Exemplo Experimental 1. Os resultados estão apresentados na Tabela 20 e na Fig. 9.

[Tabela 20]

Uma propriedade de libertação de fármaco a partir de cada uma das formulações preparadas nos Exemplos 8D a 8G foi avaliada pelo método descrito no Exemplo Experimental 1. Os resultados estão apresentados na Tabela 21 e na Fig. 10 .

[Tabela 21]

Exemplo Experimental 9: Ensaio de Farmacocinética (PK) de formulação de libertação imediata (formulação em cápsula) em seres humanos

Uma formulação de libertação imediata (formulação em cápsula) contendo o composto A foi administrada a indivíduos saudáveis em jejum, 30 min antes da ingestão de uma refeição, ou após 30 min da refeição e determinou-se a concentração plasmática de fármaco. As formulações de libertação imediata (formulações em cápsula) contendo 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 20 mg e 80 mg do composto A foram utilizadas em combinações consoante necessário, de modo que a dose do composto A era de 0,1 mg, 1 mg, 3 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg, 160 mg, 240 mg e 340 mg.

Os resultados estão apresentados na Fig. 11. Quando a concentração plasmática máxima (Cmax) do composto A e o aumento da frequência cardíaca em relação à linha de base foram analisados, observou-se uma correlação positiva.

Exemplo experimental 10: Ensaio de farmacocinética (PK) de formulação formadora de hidrogel de libertação prolongada em seres humanos A composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção preparada no Exemplo IA ou 1B (contendo o composto A numa quantidade correspondente a 200 mg) foi administrada a indivíduos saudáveis em jejum (Fasted) ou após 30 minutos da ingestão de uma refeição (Fed), e a concentração plasmática de fármaco foi determinada. Por outro lado, duas cápsulas da composição farmacêutica (formulação convencional) (contendo o composto A numa quantidade correspondente a 160 mg) do Exemplo Comparativo 1 foram administradas a indivíduos saudáveis em jejum ou após 30 min da ingestão de uma refeição e a concentração plasmática de fármaco foi determinada.

Os resultados da composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção preparada no Exemplo IA estão apresentados na Fig. 12 e os resultados da composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção preparada no Exemplo 1B estão apresentados na Fig. 13, respectivamente.

Em relação à formulação convencional, a velocidade de diminuição da Cmax no estado alimentado foi de 67%, em comparação com a do jejum e a velocidade de diminuição da AUC foi de 47% (a Cmax em jejum foi aproximadamente três vezes maior do que no estado alimentado). Em relação às composições farmacêuticas para libertação modificada (IA e 1B) da presente invenção, as taxas de diminuição da Cmax no estado alimentado foram de 4% e 10%, em comparação com as em jejum e as taxas de diminuição de AUC foram de 10% e -4%. Estes resultados indicaram que as reduções de Cmax e AUC causadas pela ingestão de alimentos podem ser significativamente atenuadas pela composição farmacêutica para libertação modificada da presente invenção.

Além disso, a concentração plasmática máxima após a administração da composição farmacêutica para libertação modificada preparada no Exemplo IA da presente invenção foi de 274 ng/mL e 264 ng/mL em jejum e no estado alimentado, respectivamente. Analogamente, no Exemplo 1B, foram de 155 ng/mL e 140 ng/mL, respectivamente. Além disso, o aumento da frequência cardíaca é de 13 bpm ou menos em ambos.

APLICAÇÃO INDUSTRIAL

De acordo com a presente invenção, pode ser proporcionada uma composição farmacêutica para libertação modificada capaz de reduzir os efeitos dos alimentos observados em comprimidos convencionais. Além disso, de acordo com a presente invenção, uma composição farmacêutica para libertação modificada é capaz de prevenir a ocorrência de efeitos adversos previsíveis, como um aumento da frequência cardíaca, mesmo com uma única dose por dia.

Como acima, a presente invenção foi explicada com referência a formas de realização particulares, mas as modificações e melhoramentos óbvios para os peritos na técnica estão incluídos no âmbito da presente invenção.

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composição farmacêutica para libertação modificada compreendendo anilida do ácido (R)-2- (2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, em que a velocidade de dissolução do fármaco a partir da composição é de 75% ou menos após 1,5 horas a partir do inicio do ensaio de dissolução, o ensaio de dissolução é realizado de acordo com o Método 2 (método das pás) descrito na Farmacopeia Japonesa nas condições em que são utilizados 900 mL de um tampão fosfato USP (pH 6,8) como um fluido de ensaio e a velocidade de rotação das pás é de 200 rpm, um ensaio de dissolução (método das pás) descrito na Farmacopeia dos Estados Unidos nas condições em que são utilizados 900 mL de um tampão USP (pH 6,8) como um fluido de teste e a velocidade de rotação das pás é de 100 rpm, ou Método 2 (método das pás) descrito na Farmacopeia Japonesa nas condições em que são utilizados 900 mL de um tampão de Mc Ilvain (pH 6,8) como fluido de ensaio e a velocidade de rotação das pás é de 50 rpm, e em que a composição farmacêutica não é uma formulação de hidrogel de libertação prolongada que contém um aditivo que permite que a água penetre na formulação, e um polímero formador de hidrogel.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a velocidade de dissolução é de 75% a 100% após 7 horas desde o inicio do ensaio de dissolução.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, que é seleccionada do grupo que consiste numa formulação de multicamadas consistindo num núcleo de fármaco e uma camada de controlo da libertação que estão dispostas geometricamente, uma formulação de gel em que está combinada uma pluralidade de gomas, uma formulação do tipo de bomba osmótica, uma formulação utilizando um polímero inchável, uma formulação de matriz utilizando um polímero solúvel em água, uma formulação de libertação modificada com uma membrana de revestimento e uma formulação de matriz utilizando um polímero insolúvel.
4. 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a concentração máxima no sangue (Cmax) é 400 ng/mL ou menos quando administrada em jejum.
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que a concentração máxima no sangue (Cmax) é de 300 ng/mL ou menos.
6. 6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 para utilização num método para o tratamento da bexiga hiperactiva, em que o método está associado a um efeito reduzido da ingestão de alimentos ou um aumento reduzido da frequência cardíaca.
7. 7. Utilização da anilida do ácido (R)—2—(2 — aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-etil]acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo para uma composição farmacêutica de libertação prolongada, para a preparação de uma composição farmacêutica para libertação modificada para tratamento de bexiga hiperactiva, em que o método está associado a um efeito reduzido da ingestão de alimentos ou a um aumento reduzido da frequência cardíaca, e em que a composição farmacêutica está definida em qualquer das reivindicações 1 a 5.