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PT93637A - Metodo para o tratamento de desordens funcionais intestinais/colonicas, especialmente o sindrome de irritacao intestinal - Google Patents

Metodo para o tratamento de desordens funcionais intestinais/colonicas, especialmente o sindrome de irritacao intestinal Download PDF

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PT93637A
PT93637A PT93637A PT9363790A PT93637A PT 93637 A PT93637 A PT 93637A PT 93637 A PT93637 A PT 93637A PT 9363790 A PT9363790 A PT 9363790A PT 93637 A PT93637 A PT 93637A
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mebeverin
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Description

62091
Casei3956 R
Mod. 71-10000 βχ. - 89/07 20 25 1 Descrição do Objecto do Invento THE PROCTER & GAMBLE COMPANY, norte-americana, industrial, com séde em One Procter & Gamble Pia 5 za, Oincinnati Ohio 45202, Esta dos Unidos da América, pretende obter em Portugal para: ”METODQ PARA 0 TRATAMENTO DE DESORDENS FUNCIONAIS INTESTINAIS/COLONICAS, ESPECIALMENTE 0 SlNDROME DE IRRITAÇÃO INTESTINAL” 0 presente invento refere**se a um método pa ra o tratamento de desordena funcionais intestinais/coldni-cas, especialmente o síndrome de irritação intestinal a fim de se conseguir uma actividade* anti-espasmddica superior do medicamento na zona gastro-intestinal inferior. Mais particularmente, refere-se a meios para a dosagem de mebeverina localmente para a zona. gastro-intestinal inferior. A mebeverina, éster de 3,4-dimetoxibenzoico ,ácido 4-(etil(2-(4-metoxi-fenil)-l-metiletil)amino )butil., está descrita no MercA Index, Décima Edição (1983)i M.Wind-holz, ed., NS 5590, página 821. A utilização da mebeverina para o tratamento de estados espasmódicos do colon é descri ta na Patente U.S. N2 3.265«577 atribuída, a Kralt, Moed, Aj ma e Lindner em 9 de Agosto de 1966. Outras referências que descrevem a mebeverina e as suas utilizaçãee incluem as seguintes: Lindner, A., fí.Selzer, V.Claassen, P. Gans, O.R. Offringa e J.M.A.SfragemaRers, ”Pliarmacological Properties of Mebeverine, a smooth-muscle Relaxant”, Ar eh,.Int.Píiarmaco dyn.. Vol. 145 (1963), pp.378-395; Gonnell,. A.M., "Physiolo gical and Clinicai Assessment of tbe Effect of the Husuloto pic Agent Mebeverine on the Human Colon”, British Medicai Journal, Vol. 2 (1985), pp* 848-851; Subissi, A., P.Brunori e M.Bachi, ”Effects of Spasmolytics on K+- induced Contrac-tion of Rat Intestine In Vivo”, European Journal of Pfrarma- 30 1 5 10 15
Mod. 71 10000 βχ. - 88/07 20 25 30
Gase;3956 R
colog.y, Vol. 96 (1983), pp. 295-301; Dureng, S., C.Boero, A.Meunier e O.Labrid, "Puissance Relative de Quelques Antis pasmodiques aa Niveau du Tractus Digestif et de la Vessie Chez le Ohien Anesthesie”, J.Pharmacol. (Paris), Vol. 12 (1981), pp. 135-145; Denavit, I«I., F.Achard, I.Morer e M.Ro-che, "Reor-ganisation du Profii Moteur Digestif par la Mebe-verine. Analyse Electromyographique chez le Ghien", O.R.Sot. Biol., Vol. 177 (1983), pp* 626-631; Ben nertog, A., e J.V. den AkAer, "Modification of a-receptor-operated Ghennels by Mebeverine in Smooth Huscle Cells of Guinea-Pig Taenia Cae-cin. European Journal of Pharmaeolog.y, Vol. 138 (1987), pp. 367-374; Den Hertog, A., e J.V.den AAÃer, "The Action of beverine and Metabolites on í-Iammalian Non-myelinated Herve Pibres", European Journal of Pharmacolog.y. Vol. 139 (1987) j 353-355* Uma forma de dosagem de libertação controlada é -descrita na Patente Belga R2 887*186 de Ady TrenAer, publicada em 22 de Julho de 1981. Uma formulação de mebeverina destinada a ser administrada apenas uma vez por dia da autçy ria de Elan encontra-se descrita em Pharmapro.jects, Julho, 1985, au 63 TiA. A mebeverina 4 geralmente tomada numa forma de dosagem oral; é facilmente absorvida através do trajectc intestinal superior para proporcionar uma dose sistémica substancial. Embora a actividade anti-espasmddica proporei^ nada por uma dessas doses sistémicas de mebeverina seja conhecida há muito tempo, a mebeverina não é universalmente aceite como medicamento; por exemplo, nos Estados Unidos nunca foi aprovada para utilização. Uma preocupação que e-xiste em relação à mebeverina é o facto de ser conhecido que doses sistémicas daquela medicamento provocam a reduçãc das batidas cardíacas e da pressão sanguínea em animais e seres humanos. Gonstitui um objeeto do presente invento, proporcionar uma forma de dosagem da mebeverina que liberta a mebeverina localmente no trajecto intestinal inferior.
OCU^J. Case 0956 S
1 5 10 15
Mod. 7M 0000 ex. - 89/07 20 25 30
Constitui um outro objecto do presente invento, proporcionar uma forma de dosagem da mebeverina que proporciona actividade anti-espasmódica terapêutica ao tra-jecto intestinal inferior, em doses substancialmente inferi ores ao que é nornalmente necessário com as dosagens orais geralmente utilizadas da mebeverina. Constitui igualmente um objecto do presente invento, proporcionar um processo para o tratamento de esta dos espasmódicos do trajecto intestinal inferior por meio do tratamento, local com mebeverina. Constitui ainda um outro objecto do presen-invento, proporcionar um processo para se .conseguir uma efi cácia anti-espasmódica mais prolongada, ao mesmo tempo que se mantém um baixo nível sistémico (sanguíneo) de mebeverina, inferior ao que é normalmente experimentado com a dosagem oral da mebeverina para tratamento de tais estados espasmódicos. 2 também um objecto do presente invento pro porcionar um processo para o tratamento de tais estados espasmódicos conseguindo-se uma eficácia anti-espasmódica sub stancial sem a ocorrência de actividade anti-motilidade sub stancial. 0 presente invento envolve composiçóes farmacêuticas em forma, de dosagem unitária, pana· administração oral de mebeverina ao ser humano ou animais inferiores que têm um trajecto intestinal inferior com uma parte inferior e revestida por um lumen, que compreende; (a) uma quantidade segura e eficaz de mebeverina; e (b) uirveículo farmacêuticamente aceitável, que compreende meios para se conseguir o· transporte da referida mebeverina através do referido trajecto gastro-intestinal para a referida parte inferior após a ingestão da referida composição e meios pa ra se atingir a libertação de ima quantidade eficaz da referida mebeverina no referido liimen da -3 10 15
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62091 ' Case;3956 E -P áP? 109!
referida parte inferior do trajecto gastro-intes-tinal. Coforme aqui utilizada, "parte inferior do trajecto gastro-intestinal" ou "trajecto gastro-intestinal inferior” significa o intestino delgado distai e o colon. Conforme acima utilizado: “intestino delgado distai" signifil ca o ileo. Conforme aqui utilizado, "trajecto gastro-intest:. nal superior" significa o esdfago, o estômago e o intestino delgado proximal. Conforme aqui utilizado "intestino delgado proximal" significa o duodeno e o jejuno. Conforme aqui utilizada, "conseguir o trans porte de ... mebeverina através do trajectç) gastro-intestinal" significa reter a mebeverina no trajecto gastro-intestinal pelo menos até ela atingir a parte específica do tra-jecto gastro-intestinal. Dado que a mebeverina é facilmente absorvida pelo trajecto gastro-intestinal, especialmente p,e lo duodeno, para o sistema sistémico, a mebeverina deve ser protegida de alguma forma dessa absorção, se se quer obter o seu transporte ao longo de uma porção substancial do tra-jecto gastro-intestinal, particularmente até ao trajecto gastro-intestinal inferior. Sal como é aqui utilizada "atingir a libertação da ... mebeverina" significa libertar-se a mebeverina de qualquer constrangimento e torná-la disponível para o co|l tacto com as secreções intestinais e superfícies luminais no trajecto gastro-intestinal. ' Conforme aqui utilizada, "conseguir a liber^ tação da ... mebeverina localmente ao lumen do tra^ecto gas, tro-intestinal inferior" significa que a mebeverina é trans. portada até e libertada no lumen do trajecto gastro-intesti nal inferior, de tal modo que a mebeverina contacta com as suprefícies luminais do trajecto gastro-intestinal inferior Sabe-se que a mebeverina tem actividade far, macoldgica como agente anti-espasmddieo. Conforme aqui se u tiliza, "mebeverina" significa 3,4-di-metoxibenzdico ácido -4- 35 62091
Case :3956 R
1 4-(etil(2-(4-metoxifenil)-l-metiletil)-amino)batil ester: 5
CH2CH3 COO(OH2)4íT-GHCH2 OH, 0CH3 10
Mod. 7) -10000 βχ. - 80/07 20 25 e os seus sais farmacêuticamenxe aceitáveis. Uma forma preferida da mebeverina ê o sal hidrocloreto de adição. Outros sais farmacêuticamente aceitáveis tais como os fosfato, bro meto, acetato, tartarato e benzoato são também conhecidos. 0 presente invento envolve» composições de mebeverina áteis para o tratamento e prevenção de estados espasmódicos do trajecto gastro-intestinal inferior. Tais estados espasmódicos podem ser provocados por qualquer de um grande niimero de estímulos, que incluem a alimentação, a tensão e a distenção colónica. Os estados espasmódicos do trajecto gastro-intestinal inferior que podem ser eficazmen te tratados ou evitados pela utilização das composições do 'presente invento incluem as desordens intestinal/colónicas, tais como o Sindrome do Intestino Funcional ou Intestino Ir ritável (SII). 0 S1I é também geralmente conhecido por e in clui; colon irritável e seu sindrome, colon espástico, coli te espástica, colite mucosa e intestino espástico. Das composições do presente invento espera-se também que sejam efi cazes no tratamento de certos casos de diarreia e/ou prisão de ventre. SII é geralmente considerado uma desordem motora funcional do trajecto gastro-intestinal. Os sintomas clínicos que podem ser tratados ou evitados, por meio da .a-dministração das composições do presente invento incluem do res abdominais e/ou hábitos intestinais alterados (diarreia ou prisão de ventre). As referências seguintes fornecem informações acerca do SII: Krag, E., "Irritable Bowel Syndro-me: Gurrent Ooncepts and Future Trends", Scandinavian Jour- -5- 35 1 5 10 15
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62091 Case:395ó R '°9i
nal of Gastroenterology; Vol. 20 (suplemento 109) (1985), pp. 107-115$ Thompson., W.G., "-The Irxitable Bowel" Gut, Vol. 25 (1984), pp.305-332; Drossman, D.A., R.S. Sandler, D.O. McKee e A.J.lovitz, "Bowel Patterns Among Subjects 3ot See-fcing Health Gare - Use of a Questionnaire to Identify a Po-pulation with Bowel Dysfunction:, Gastroenterology. Vol. 83 (1982), pp. 529-534» Sandler, R.S., D. A. Drossman, H.P. Na-than e D.C* HcKee, "Symptom Oomplaints and Health Gare See-ker Behavior in Subjects. with Eowel Dysfunction", Gastroenterology, Vol. 87 (1982), pp. 314-318; Drossman, D.A. e B.C. Lowman, "Irritable Bowel Syndrome; Bpidemiology, Diagnosis and Treatment", Clinicai Gastroenterology. Vol. 14- (1985), pp. 559-573$ Snape, W.J., Jr., G.M.Garlson, S.A.Iiatarazzo e S.Gohen, "Evidence that Abnormal Myoelectr.ical Activity Pr o duces Golonic Motor Dysfunction in the Irritable Bowel Syn-drome11, Gastroenterology. Vol. 72, (1977), pp. 383-387$ Ku-mar, D., e D.L.Wingate, "The Irritable Bowel Syndrome: A Pa roxysmal Motor Disorder", Lancet, 2 de Novembro de 1985, ρρ. .973-977$ Kellow, J.E. e S.P.Phillips, "Small Bowel Dysmoti-lity Correlates with Syntoms in Irritable Bowel Syndrome”, Gastroenterology. Vol. 90 (1986), p. 1488 (resumo)*; Kellow, J.E., R.C. Gill e D.L.Wingate, "Proximal Gut Motor Activity in Irritable Bowel Syndrome (IBS) Patients at Home and at Work", Gastroenterology. Vol. 92 (1987), p. }463 (resumo); Kellow, J.E. e S.P.Phillips, "Altered Small 'Bowel Motility in Irritable 3owel Syndrome is Correlated with Syntoms", Gastroenterolog.y. Vol. 92 (1987), pp. 1885-1893· 0 presente invento envolve a verificação surpreendente de que a mebeverina, quando administrada localmente no lumen do trajecto intestinal inferior, proporciona uma maior actividade anti-espasmddica quando comparada com a conseguida com doses normais de mebeverina oral que são absorvidas para o sistema sistémico através do estô mago e/ou trajecto gastro-intestinal superior. Esta maior actividade anti-espasmddica pode ser manifestada sob a for- -6- 1 10 15
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ma de uma diminuição da frequência ou gravidade dos episódios espasmódicos. Por isso, um aspecto do presente invento, é um processo para o tratramento de desordens intestinal/co lónicas funcionais, de seres humanos ou animais que tenham um trajecto intestinal inferior revestido por um lumen, con seguindo-se a libertação de uma quantidade seguma e eficaz de mebeverina, local e directamente para o referido lumen do trajecto gastro-intestinal inferior do referido ser huma no ou animal. Outros agentes anti-espasmódicos conhecidos não apresentam muitas vezes tal grande actividade anti-es-pasmódica quando doseados para libertação no lumen do trajecto gastro-intestinal inferior, desta maneira, por exemplo, a diciclomina HCL, Uma vez a mebeverina em contacto com as superfícies luminais do trajecto intestinal inferior, pode ser absorvida localmente, pelos seus tecidos. Verifico u-se que a mebeverina, não só pro** porciona uma boa actividade anti-espasmódica quando adminis trada localmente ao lumen do trajecto gastro—intestinal inferior, como também se verificou que proporciona uma activi dade terapêutica a uma dose substancialmente inferior quando comparada com a necessária para se conseguir a actividade terapêutica a partir de uma dose oral normal. Ao utiliza rem-se doses terapêuticas de mebeverina inferiores* a absor ção sistémica da mebeverina pode ser substancialmente reduzida; reduzindo-se assim o risoo de ocorrência de efeitos secundários tais como a diminuição do ritmo cardíaco e da pressão sanguínea. As contracçães normais das paredes do colon são desejáveis a fim de se conseguir uma motilidade propul-siva básica dos materiais através do colon. Um medicamento que afecte substancialmente tais contracçUes normais do colon reduzirá a motilidade básica no colon; tal actividade ê referida aqui como "anti-raotilidade” ou actividade anti-mo-tilidade de um medicamento. As pessoas que sofrem de estado 5 espasmódicos do colon, tais como 0 SII e outras desordens -7- 1 5 10 15
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Case:3956 R
indicadas acima, experimentam episódios espasmódicos do co-. lon para além das contracçôes normais que proporcionam a m£ tilidade básica. Tais episódios espasmódicos causam dores e podem impedir o movimento normal do material através do co-lon. Uia medicamento que evite ou reduza tais episódios espasmódicos é aqui referido como apresentando uma actividade "anti-espasmódica". A mebeverina, quando doseada sistemicamente (por exemplo, intravenosamente ou oralmente, de modo que a mebeverina seja absorvida para o sangue a partir do estômago e/ou intestino delgado proximal), tem uma actividade an-ti-motilidade e anti-espasmódica semelhantes a um determina do nível de dosagem. Por essa razão, uma dose sistémica de mebeverina que seja eficaz para reduzir os episódios espasmódico a do SII e outras desordens coiónicas, reduz igualmen te a motilidade básica no colon, o que constitui um efeito secundário indesejado. Em contraste, quando a mebeverina é doseada localmente para o lumen do colon, de acordo com os processos do presente invento, proporciona uma actividade anti-espasmódica efectiva a um nível substancialmente inferior de dosagem, àquele que é necessário para produzir uma actividade anti-motilidade indesejada. Uma forma de realização preferida do presen te invento é um processo para o tratamento de desordens co-lónicas funcionais, especialmente o SII, de um ser humano ou animal que tenha um colon revestido por um lumen, propor cionando a administração local da mebeverina directamente ao referido lumen do colon, numa quantidade suficiente para se conseguir uma actividade anti-espasmódica substancial sem a ocorrência de uma substancial actividade anti-motili-dade. Processos preferidos do presente invento conseguem a administração local da mebeverina ao lumen do tra^ecto gas-tro-íntestinal inferior, de preferência do colon, de entre cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, de preferência de entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 10 mg/kg. Processos pre -8- 620Q1 Case:2956 n
1 5 10 15
Mod. 71-10000 ex. 89/07 20 25 30 ferenciais do presente invento conseguem uma tal administra ção local da mebeverina a entre 0,3 mg/kg e cerca de 1 mg/ /kg ou. de entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 3 mg/kg por dose. Tais doses de mebeverina são, de preferência, administradas loealmente ao lumen e libertadas aí como uma dose de comprimido, ou rnais preferivelmente aí libertadas intermitentemente ou continuamente ao longo de um período de até cerca de uma hora, ou mais preferivelmente até cerca de 12 horas. São preferenciais as doses que conseguem uma liberta ção local controlada da mebeverina ao lumen ao longo de um período de entre cerca de 1 hora a 2 horas ou de cerca de 6 horas, mais preferivelmente ainda de cerca de 2 horas a cer ca de 4 horas ou a cerca de 6 horas. Os processos preferidos do presente invento atingem a administração e libertação locais da mebeverina ao lumen do trajecto intestinal inferior, de preferência do colon, intermitente ou continuamente, ao longo de um período constante a um ritmo médio de entre cerca de 0,1 mg/hr e e cerca de 70 mg/hr, de preferência de entre cerca de 0,3 .mg/hr e cerca de 35 mg/hr, mais preferivelmente de cerca de 1 mg/hr a cerca de 3 mg/hr ou de cerca de 3 mg/hr a cerca de 10 mg/hr, ao longo dos períodos acima indicados. Mais à frente são descritas composiçSes capazes de proporcionarem tais taxas de. libertação local da mebeverina ao lumen do trajecto gastro-intestinal inferior. , Outro aspecto do presente invento envolve composiçdes farmacêuticas em forma de dosagem unitária, para administração oral da mebeverina aos seres humanos e ani mais que tenham um trajecto gastro-intestinal inferior com uma parte inferior revestida por um lumen, compreendendo; (a) uma quantidade segura e eficaz de mebeverina; e (b) um veículo farmacêuticamente aceitável que compreer, de meios para atingir o transporte da referida mebç verina através do referido trajecto gastro-intestinal para a referida parte inferior, após a ingestãc
Case:3956 R
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Mod. 71 10000 ex. 89/07 20 25 30 àa referida composição e meios para atingir a líber tação de uma quantidade eficaz da referida mebeveri na para o referido lumen da referida parte inferior do trajecto gastro-intestinal. Os processos e composições do presente invento compreendem uma quantidade segura e eficaz de mebeve-rina. A frase "quantidade segura e eficaz", conforme é aqui utilizada, significa uma quantidade de inebeverina suficien-temente elevada para proporcionar uma modificação positiva significativa do estado a ser tratado, mas suficientemente baixa para evitar graves efeitos secundários (numa proporção razoável de risco/benefício), no âmbito de uma adequada apreciação médica. Uma quantidade de mebeverina segura e e ficaz variará com o estado particular a ser tratado,, a idade e condições físicas do paciente a ser tratado, a gravida de do estado, a duração do tratamento, a natureza do tratamento concorrente e factores semelhantes. Conforme indicado acima, uma dose eficaz de mebeverina nas composições do pre sente invento é preferivelmente substancialmente inferior s dose de mebeverina necessária para se conseguir a eficácia através da dosagem oral normal. Uma dose segura e eficaz de mebeverina nums composição de acordo com o presente invento, proporciona er tre cerca de 10 mg/dia e cerca de 2000 mg/dia de mebeverins , localmente, à superfície do lumen do trajecto gastro-intes- / tinal inferior de um doente humano. Uma quantidade raais pre ferida de mebeverina doseada a um paciente humano é de entre cerca de 20 mg/dia a cerca de 1200 mg/dia; ainda mais preferivelmente de cerca de 40 mg/dia a cerca de 800 mg/die ainda mais preferivelmente de cerca de 70 mg/dia a cerca de 4Q0mg/dia; também mais preferivelmente 100 mg/dia a cerca de 200 mg/dia ou de cerca de 200 mg/dia a cerca de 600 mg/ /dia. Prefer-se que a mebeverina seja proporcionada ao paciente de modo que fique presente no lumen do trajecto in-; testinal inferior do paciente durante um período prolongado -10-
Case:3956 R
1 5 10 15
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 de tempo. Isso pode conseguir-se por meio da multi-dosagem de quantidades proporcionais das quantidades acima, ao longo do dia, ou pela utilização de formas de dosagem unitária de libertação temporizada. Conforme aqui utilizado, o termo "veículo farmacêuticamente aceitável" descreve um agente de enchimen to sálido e/ou líquido, diluente, e/ou substância encapsu-lante. Por "compatível" conforme aqui utilizado, quer-se si gnificar que os componentes podem ser misturados entre si sem reagirem uns com os outros de .ima maneira que diminua substancialmente a eficácia farmacêutica da mebeverina em situações de utilização normais. Uma vez que a mebeverina é imediatamente a-bsorvida para a circulação sistémica a partir do trajecto: gastro-intestinal superior, um objectivo de uma composição de forma de dosagem unitária preferida de acordo com o pr<3 sente invento, é atrasar a libertação da mebeverina da forma de dosagem (e assim a sua disponibilidade para absorção) até a forma de dosagem se ter despejado do estômago e, de preferência, ter transitado por uma porção substancial do intestino delgado proximal. t preferível que a líbertaçaS de praticamente toda a mebeverina da forma de dosagem seja atrasada dessa forma. Um objectivo adicional de uma forma u nitária de dosagem do presente invento mais preferida, é controlar o ritmo de libertação subsequente da mebeverina, de tal maneira que se consiga uma actividade'’ farmacológica local máxima. Uma forma de dosagem unitária preferida do presenxe invento compreende duas partes funcionais: (1) uma composição nuclear que contém a mebeverina e controla o seu ritmo de libertação; e (2) uma composição alvo que atrasa a libertação da mebeverina da composição nuclear até a forma de dosagem ter sido despejada do estômago. £ preferível que a composição alvo atrase a libertação da mebeverina da composição nuclear até depois da forma de dosagem ter transita -11-
Case:3956 R
1 do por uma porção do intestino delgado, de preferência para além do duodeno, mais preferivelmente também para além do jejuno, algumas vezes para além do ileo. Tipicamente, a com posição nuclear encontra-se envolvida pela composição alvo, 5 de maneira que a composição de alvo actua como uma concha ou revestimento que rodeia a composição nuclear. Em detemii nadas formas de execução, a composição alvo actua também co mo controlo do ritmo da libertação da mebeverina em conjunção com a composição nuclear. 10
Composição Euclear 15
Mod. 71-10000 ex. -89/07 20 25
Uma composição nuclear preferida do presente invento, existe, fisicamente, de preferência, sob a forma de um pd finamente disperso, solução liquida ou semi-líquida ou suspensão, comprimido prensado ou moldado, ou cápsula de gelatina dura ou mole contendo uma ou mais formas fisicas precedentes. A composição nuclear pode incorporar um ou mais exci-pientes para melhorar a integridade física, aumentar a esta bilidade, aumentar a facilidade de fabrico ou alterar o rit mo da libertação da mebeverina. Estas formas físicas da com posição nuclear são descritas em pormenor a seguir. (1) Pd Disperso: A composição nuclear pode ser consti tuída por um pd finamente disperso (com um tamanho de parti cuia típico inferior a cerca de 0,1 mm) de mebeverina que I incorporado numa matriz da composição alvo, ou encapsulado numa cápsula de gelatina dura que é posterinrmente revestida com a composição alvo. 0 pd de mebeverina finamente disperso da composição nuclear pode xambém incluir vários exci pientes tais-oorno diluentes (por exemplo, lactose, sacarose amido, sulfato de cálcio, fosfato dicálcio,. celulose miero--cristalina)j ligantes (por exemplo, poiivinilporrolidona, amido prégelatinizado, gelatina, hidroxipropil metilcelulo-se, metilcalulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celu lose); lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, esteara to de magnésio)} desintegrantes (por exemplo, glicolato de -12- 35 1 5 10 15
Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 20 25 30
Case:3956 R
sádio amido, polivinilpirxolidona recticulada, carboximetil celulose recticulada); deslizantes (por exemplo, sílica fumada); e tampães. Além disso, podem ser incorporados no pá de mebeverina excipientes destinados a retardar o ritmo de libertação de mebeverina, tais como polímeros insolúveis na água (por exemplo, etil celulose, polimetacrilatos (por e-xemplo, tipos de Eudragit RL, RS e 330D, Rhom Tech, Inc. Darmstadt, AIemanha Ocidental), polímeros (entérico) sensíveis ao pH (polimetacrilatos (por exemplo, Eudragit, tipos 1, S, L30D, Rhom Pharma, Rarmstadt, Alemanha Ocidental), ftalato acetato de celulose, ftalato de acetato de polivini lo) e lípidos sálidos insolúveis na água (por exemplo, tri--estearina); o pá pode ser preparado por meio de um grande número de técnicas conhecidas da ciência farmacêutica tais como a mistura a seco, a granulação em húmido e a granulação em leito líquido. (2) Solução ou Dispersão não aquosa; A composição nu clear pode compreender uma solução ou dispersão de mebeveri na num veículo não aquoso. Estas composiçães são, tipicamen -te, encapsuladas em cápsulas de gelatina dura ou mole. 0 veí culo pode ser em forma líquida ou semi-líquida. Pode ser constituído, por poliáis (por exemplo, polietinelo glicol, propileno glicol, glicerina), agentes tensio-activos não iá nicos (por exemplo, polisorbatos, poloxameros), ou lípidos (por exemplo, áleos fixos, triglicéridos de cadeia média, á I eidos gordos). Determinados veículos podem ser empregues pa ra retardar a libertação da mebeverina da composição nuclear em solução/dispersão. Estes incluem lípidos insolúveis na á-gua e polímeros que formam geleias viscosas quando contacta dos com um meio aquoso (por exemplo, determinados poloxâme-ros). Além disso, determinados poliáis podem ser espessados com derivados celulásicos poliméricos (por exemplo, hidroxi etil celulose) e assim retardar a libertação da mebeverina. Tais soluçdes/dispersáes podem ser preparadas dissolvendo--ee ou dispersando-se a mebeverina no veículo, se necessário -13- 1 5 10 15 I. 71 -10000 ex. -89/07 20 25 30
com aquecimento ligeiro. (3) Pílulas; A composição nuclear pode compreender u. ma pílula de mebeverina (tamanho de partícula típiGO de cer ca de 0,1 mm a cerca de A mm, de preferência de cerca de 1 mm a cerca de 2 mm). As pílulas podem ser revestidas com ou incorporadas em uma matriz da composição alvo, ou podem ser introduzidas numa cápsula de gelatina dura que é subsequentemente revestida com a composição alvo. Os grânulos podem ser preparados por intermédio de granulação a seco (compac-tação com rolo), amassamento ou revestimento de um substrato inerte ou activo (inclui o revestimento com pd e o reves timento com·solução/suspensão). Composições nucleares granu ladas podem incluir os excipientes listados para as composi ções nucleares de p(5 finamente disperso, que são apropriados para o processo de preparação empregue. (4) Comprimidos: A composição nuclear pode compreender um comprimido de mebeverina. 0 comprimido pode compreen der uma matriz facilmente desintegrável, uma matriz de erosão lenta ou uma matriz não erodível. Uma matriz que se de-.sintegre rapidamente destina-se a libertar a mebeverina ao longo de um período de tempo relativamente curto. Pode incluir qualquer um dos excipientes listados para as composições nucleares de pé finamente disperso. Matrizes lentamente erodíveis e não erodíveis destinam-se a atrasar a libertação da mebeverina. A mebeverina é libertada de matrizes lentamente erodíveis por meio de uma combináção de dissolução de superfície dos componentes da matriz e de difusão da mebeverina através da matriz não dissolvida. Os componentes da matriz lentamente erodível incluem derivados da celulose (por exemplo, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxie til celulose, hidroxipropil celulose) e polímeros entéricos. A mebeverina é libertada de matrizes não erodíveis por intermédio da difusão da mebeverina através da matriz. Exemplos de componentes de matrizes não erodíveis incluem poli-metacrilatos, etil celulose e lípidos sélidos. Composições -14- 35 1
Case:395ô 3·
10 15
Mod. 71 -10000 βχ. - 80/07 nucleares em comprimidos podem ser preparadas, por exemplo, por meio de compressão directa e por meio de granulação em húmido, granulação em seco ou granulação em leito líquido seguida por compressão, (5) Comprimidos Moldados: A composição nuclear pode compreender um comprimido moldado de mebeverina. Comprimidos moldados consistem numa solução ou dispersão de mebeve-rina numa matriz sólida. Os excipientes da matriz são tais, que podem ser fundidos a uma temperatura que não degrada a mebeverina e incluem, por exemplo, polietinelo glicdis, po-loxâmeros e vários lípidos. Aqueles excipientes que são insolúveis na água, ou que formam geleias viscosas quando em contacto com um meio aquoso, reduzirão o ritmo de libertaçã) da mebeverina. Os comprimidos moldados são preparados, por exemplo, fundindo-se os excipientes, dissolvendo ou dispersando a mebeverina no fundido, despejando-se o fundido em moldes para comprimidos e deixando-se amassa solidificar. Prefere^se que as composiçães nucleares do presente invento atrasem o ritmo da libertação da mebeverina de tal modo que porções maiores do trajecto gastro-intestinal (distais ao ponto em que a composição alvo permite a iniciação da liber tação da mebeverina da composição nuclear) sejam expostas à mebeverina à medida que a composição nuclear transita através do lumen do trajecto gastro-intesbinai. 25
Composição Alvo
Uma composição alvo preferida do presente invento envolve, tipicamente, a composição nuclear e actua para atrasar a li bertação da. mebeverina até que a forma unitária de dosagem se tenha despejado do estômago e, de preferência, tenha trai sitado ao longo de uma porção do intestino delgado. A compo sição alvo existe, de preferência, sob a forna de uma matriz na qual é incorporada a composição nuclear (pd finamen pe disperso, grânulos), ou como um revestimento sobre a com posição nuclear (grânulos individuais, comprimidos prensa- -15- 35
Case:3956 R
1 5 10 15
Mod. 71 - lOUOO bx. · 89/07 20 25 dos ou moldados, cápsulas de gelatina dura ou mole). A composição alvo é contituída, de preferência, por (1) um material entérico que não se dissolve no ambiente gástrico, mas que se dissolverá/dispersará a determinada altura depois de a forna unitária de dosagem ter sido despejada do estômago; ou (2) uma combinação desse material entérico, numa camada exterior e de una camada interior constituída por um material de libertação temporizada que se dissolverá lentamente a um ritmo independente do ambiente luminal intestinal. Re-lativamente a (1) deste parágrafo, o material entérico, simultaneamente, evita a libertação da mebeverina no estômago e controla o ponto do intestino delgado/colon em que se ini cia a libertação da mebeverina com base nos factores arnbien tais que afectam a sua dissolução e a espessura da camada entérica. Kplativamente a (2) deste parágrafo, a camada entérica exterior evita principalmente a libertação da mebeve rina no estômago e o material de libertação temporizada cor trola o ponto, no intestino delgado/colon em que a libertação da mebeverina é levada a cabo com base no seu ritmo de dissolução e espessura e no ritmo de trânsito intestinal. Existem quatro tipos gerais preferidos de composições alvoi (1) matriz de libertação temporizada reoç. berta por uma camada entérica; (2) matriz entérica; (3) revestimento de libertação temporizada recoberto por um reves. timento entérico; e (4) revestimento entérico. Composições nucleares de p<5 finamente disperso e de grânulos são preferidas para utilização oom composições alvo de matriz, enquan to que os grânulos individuais, comprimidos prensados ou moj. dados e cápsulas de gelatina duras ou moles são composições nucleares preferidas para uso com composições alvo revestidas.
As composições alvo revestidas são, de pre ferência, preparadas por meio da mistura do material de matriz (seja entérico ou de libertação temporizada) com a com posição nuclear e outros excipientes apropriados para fabri -16- 35 1 0ase;3956 Η
10
Mod. 71 · 10000 ex. · 89/07 20 25 co de comprimidos, seguida pela compressão em comprimidos. Se fôr empregue uma matriz com liberação temporizada, a matriz do comprimido resultante é posteriormente revestida ·, com um material entérico adequado conforme se descreve abai xo. Às composições alvo revestidas são, de preferência, preparadas por intermédio do revestimento da composição nuclear com, seja um material entérico, seja um material de libertação temporizada seguido de um material entérico. Auxiliares de revestimento tais como plastificantes e talco podem ser incorporados na composição alvo revestida. Grânulos, comprimidos prensados e moldados, e cápsulas de ge latina dura ou mole são, tipicamente, revestidos em equipamentos de leito líquido, comprimidos e cápsulas são, tipica mente revestidos em panelas perfuradas e os comprimidos podem também ser revestidos por meio de revestimento por compressão .
Tipicamente os grânulos individualmente revestidos são encapsulados em cápsulas de gelatina dura para .proporcionarem uma forma de dosagem unitária acabada.
Hateriais preferidos de libertação temporizada incluem derivados celulósicos, tais como metil celulose, carboximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipro pil celulose e hidroxipropil metilcelulose. 0 ritmo de di£ solução destes e de outros materiais de libertação temporizada são largamente independentes do pH e serão uma função de peso molecular e do grau de substituição de substituin-tes. Além disso, em composições para matrizes alvo, a proporção de material de libertação temporizada para a composi ção nuclear, tipo e nível de excipientes para o fabrico de comprimidos e a pressão da compressão podem afectar o ritmo da dissolução. Para composições alvo revestidas, a espessura da camada de material de libertação temporizada, as condições de revestimento e o tipo e nível dos auxiliares de revestimento podem influenciar o ritmo de dissolução. 0 rit -17- 35
Case;5956 R
1 5 10 15
Moei. 71 ΊΟΟΟΟ ex. - 89/07 20 25 30 mo de dissolução do material de libertação temporizada em combinação oom o ritmo do trânsito intestinal da forma de dosagem, controlarão a localização no lumen intestinal em que a libertação da mebeverina é iniciada. Materiais entéricos preferidos incluem poli meros sensíveis ao pH, tais como polimetacrilatos (por exem pio, tipos de Eudagrit L, S, L-55, Rhom Pharma, Darmstadt, Alemanha Ocidental), ftalato de celulose acetato, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, goma-laca, ftalato de poli vinil acetato, que são insolúveis ao pH do ambiente gástrico, mas que se dissolverão a vários pH acima de cerca de pE 5. 0 pH a que o polimero sensível ao pH começa a dissolver e a quantidade de polimero (proporção de polimero para a composição nuclear em sistemas de matriz, espessura do revestimento nos sistemas revestidos) influenciará principalmente a localização no lumen intestinal em que é iniciada ε, libertação de mebeverina. Tipicamente, pontos de dissoluçãc pH mais elevados e quantidades aumentadas de polimero sensj vel ao pH aumentarão a distância que a forma de dosagem terá de viajar no intestino delgado/oolon antes da libertaçãc da mebeverina. Para composições do presexite invento, os materiais entéricos sensíveis ao pH dissolvem-se apenas a um pH superior a oerca de 5,5; mais preferidos materiais ente-· rioos dissolvem-se apenas a pH maior do que cerca de 6; Tazi bém preferíveis ainda mais a pH superior a cerca de 6,5» também preferidos são materiais entéricos que se dissolvem apenas a um pH superior a cerca de 7· Outros materiais entéricos preferidos incluem lípidos insolúveis na água que resistem à dissolução no estômago, mas são solubilizados por sais biliares e/ou hidrolizados pelos enzimas intestinais no intestino delgado. Composições alvo entéricas são preferidas, com um material entérico sensível ao pH para tais composições alvo preferidas. Rspecialmente preferido é um .polimero de polimetacrilato (Eudagrit S) com um valor pH de dissolu- -18- 62091
Case:3956 R
1 ção de cerca de pH 7. Uma forma de dosagem constituída por grânulos revestidos entéricos individuais encapsulados numa cápsula de gelatina dura é também especialmente preferida já que o despejamento gástrico deste tipo de forma de dosa-5 gem não é apreciavelmente afectado pelo estado de alimentado.
Os seguintes exemplos não limitativos fornecem formulações típicas para composições de acordo com o prjÍ sente invento e processos típicos para o tratamento para o 10 tratamento de desordens humanas com tais composiçoes. EXEMPLO 1 ·
GSMULOS REVESTIDOS BATERICCS DE LIBERTAÇÃO SUSTENTADA
Ndcleo
Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 0 ndcleo dos grânulos contem 805¾ de mebeverina e 205'á de copolimero acrílico metacrílico de ácido ester (Eudagrit RS 30D, Rohm Pharma).
Revestimento Entérico 20 25 30 0 revestimento entérico para os grânulos contem 225¾ de copolimero metacrílico ácido metacrilato (Eudagrit L 100, Rohm Pharma), 22$ de copolimero de metacrílico ácido metil-metacrilato(Eudagrit S 100, Rohm Pharma), 40$ de copolimero de etilacrilato aetilmetacrilato (Eudagrit HE 30 D, Rohm Pharma), 15$ de talco (Tale USP, Penta Manufacturing Compa-ny) e 1$ de hidroxipropilmetil celulose (Kethocel, Dow Chemical Company).
Processo de fabrico
Um quilograma de ndeleos de mebeverina é preparado num granulador rotativo de leito fluidificado. A esferonização é feita por aspersão de Eudagrit RS 30 D na mebeverina flui difiçada a um ritmo médio de 100 ml/rnin durante 7 minutos, com uma pressão de atomização de 3 baras. A temperatura da entrada de ar é mantida a 702C durante a esferonização e a secagem. -19- 5 5 10
Mod. 71 -10000 ex. 89/07 20 25 m iq9í
Case:3956 R A solução de revestimento entérico a 20% é preparada combinando-se uma suspensão aquosa a 30% de Eudagrit L 100 em 1,1% de NaOH, uma suspensão aquosa a 30% de Eudagrit S 100 em 0,7% de ííaOH e uma suspensão aquosa de Eudagrit ΪΓΞ 30 D a 30% com o talco disperso numa solução aquosa de hi-droxipropilmetil celulose. 0 revestimento é aplicado num revestidor Wurster de. leito fluidificado (Uniglatt, Olatt Air Techniques) a um rit mo de aspersão de 4 ml/min a uma pressão de atomização de 2 baras. A temperatura da entrada de ar é mantida a 60sc. 0 re vestinento é aplicado a um nível de 15% do total do peso dos grânulos. 0 revestimento entérico acima indicado começa a disso 1 ver a um ritmo apreciável a um pH de cerca de 6,5.
Os grânulos revestidos são introduzidos em conchas de cápsulas de gelatina dura n9 2, de forma que cada cápsula contenha cerca de 100 mg de mebeverina. EXEMPLO 2
LIBERTAÇÃO NORMAL,GRÂNULOS 00H REVESTIMENTO ENTÉRICO Núcleo 0 núcleo dos grânulos contem 80% de mebeverina e 20% de celulose microcristalina (Avicel, EMC).
Revestimento Entérico 0 revestimento entérico para os grânulos contem 75% de metacrilico ácido metilmetacrilato em copolimero (Eudagrit L 30 E, Rohm Pharma), 7% de polietinelo glicol (E-6000, 3AS|p Nyandotte Corp.) e 18% de talco.(Tale USP, Penta).
Processo de Eabrico
Um quilograma de núcleos de mebeverina foi preparado, misturando-se previamente mebeverina e celulose microcrista lina num granulador rotativo de leito fluidificado. A esfe-ronização é executada aspergindo-se água destilada a um rit mo médio de 100 ml/min durante 10 minutos com uma pressão -20- 35 1
Case:3956 R 5 10
de atomização de 3 baras. A temperatura de entrada do ar é mantida a 70gC durante a esferonização e a secagem. A solução entérica de revestimento a 22# é preparada combinando-se a suspensão aquosa a 30# de Eudagrit L 30 D com a solução de PEG· 6000 na qual o talco foi homogeneizado 0 revestimento é aplicado num revestidor Wurster de le:^ to fluidificado a um ritmo de aspersão de 4 ml/min, a uma pressão de atomização de 2 baras. A temperatura da entrada de ar é mantida a 60^0. 0 revestimento é aplicado a um níve . de 25# do peso total dos grânulos. 0 revestimento entérico acima começa a dissolver a um ritmo apreciável a um pH de cerca.de 5>5. Os grânulos são introduzidos em conchas de cápsulas de gelatina dura IJS 2, de tal forma que cada cápsula contenhe cerca de 100 mg de mebeverina.
Mod. 71-10000ex. -89/07 20 30
EXEMPLO 5 LIBERTAÇÃO CONSTANTE, COMPRIMIDOS COM REVESTIMENTO 2NTBRICQ Núcleo 0 núcleo dos comprimidos contem 20# de mebeverina, 59# de lactose (Fast Pio Lactose, Poremost Whey Products), 20# de copolimero de acrílico metacrilico ácido ester (Eudagrit RS PM, Rohm Pharma), 0,5# de estearato de magnésio (Mallin- ckrodt, Inc.) e 0,5# de silica eoloidal (Cab-O-Sil, Cabot / Corporation). Revestimento Entérico 0 revestimento entérico para comprimidos contem 68# de copolimero de metacrilico ácido metilmetacrilato (Eudagrit S 100, Rohm Pharma), 14# de dibutil ftalato e 18# de talco (Tale JSP, Penta). Processo de Pabrico Núcleos de mebeverina são preparados misturando-se uma mistura a 2:1:1 da mebeverina com lactose e Eudagrit RS PM num misturador forçado durante 5 minutos. Apds esse tempo -21- 35
Case :3956 R
1 5 10 15
Mod. 71 -10000 ex. 89/07 25 de mistura, uma mistura a 1;1 de etanol e água destilada é adicionada à mistura seca e a mistura é continuada durante 5 minutos. A massa húmida é granulada através de uma peneira de malha 40 e seca durante 12 horas a 4020. 0 granulado seco ê passado através de uma peneira de malha 40. A mebeverina granulada é combinada com o restante da lactose e do Sudagrit RS PH e misturada num misturador de tambor durante 30 minutos. 0 estearato de magnésio e a cili ca coloidal são então adicionados e continua-se a misturar durante 10 minutos. A mistura para comprimidos resultante é directamente prensada era núcleos de 500 mg. A solução entérica a 13$ é preparada por meio da combi nação de uma solução de Sudagrit S 100 a 20$ em 9*2 isopro-pil álcool: acetona com talco suspenso em solução de 9*2 i-sopropil álcool: acetona, dibutil ftal&to. 0 revestimento entérico é aplicado num revestidor de panela a um ritmo de 8 ml/min através de um bico de 1,0 mm com uma pressão de atomatiaação de 3 baraa. A temperatura da entrada de ar é mantida a 45eC. 0 revestimento é aplicado a um nível de 15$ do peso total do comprimido. 0 revestimento entérico acima começa a dissolver-se a um ritmo apreciável a um pH de cerca de 7,0.
EXEKPLO 4 LIBERiACÃO NORMAL, COMPRIMIDOS OOH REYSSglKEMO ENIESRICQ Núcleo 0 núcleo dos comprimidos contem 20$ de mebeverina, 595' de lactose (Past Pio Lactose, Poremost), 20$ de celulose mi 30 crocristalina (Avicel, FMC Corp.), 0,5$ de estearato de magnésio (Mallinckrodt) e 0,5$ de sílica coloidal (Cab-O-Sil, Gabot). Revestimento Sntérico 0 revestimento entérico para os comprimidos contem 22f. 35 de copolimero de metilmetacrilato de ácido metacrilico (Eu- -22-
Casei3956 R
1 5 10 15
Mod. 71-10000 βχ. 89/07 25 dagrit S 100 Rohm Piiarma), 40$ de oopolimero de metaerilato ácido (Eudagrit S 100, Rohm Pharma), 40$ de oopolimero de metilmetacrilato etilacrilato (Eudagrit NE 30 D, Rhom Pharma), 15$ de talco (Tale USP, Penta) e 1$ de hidroxipropilme til celulose (Methocel, Dow Chemical Company). A mebeverina é granulada e combinada com o resto da la3 tose e da celulose microcristalina e misturada num misturador de tambor durante 30 minutos. 0 estearato de magnésio e a silica coloidal são então adicionados e a mistura é conti nuada durante 10 minutos. A mistura para comprimidos resultante é directamente prensada em nácleos de 500 mg. A solução a 20$ por solução entérica é preparada eombi nando-se uma suspensão aquosa a 30$ de Eudagrit L 100 em 1,1$ de NaOE, uma suspensão aquosa a 30$ de Eudagrit S 100 em 0,7$ de NaOH e uma solução aquosa de Eudagrit NE 30 D com o talco disperso numa solução aquosa de hidroxipropilme til celulose. 0 revestimento é aplicado num revestidor de panela a um ritmo de 7 ml/min através de um bico de 1,0 mm com uma pressão de atomização de 3 baras. A temperatura da entreda de ar é mantida a 802C. 0 revestimento é aplicado a um níveL de 15$ do peso total do comprimido. 0 revestimento entérico acima começa a dissolver-se a um ritmo apreciável a pH de cerca de 6,5. EXEMPLO 5 Á 30
Uma pessoa que sofre de dores abdominais e célicaá\/dia gnosticada como tendo SII. A pessoa ingere uma cápsula do E xemplo 1, todos os dias, ao deitar, durante 5 dias. A dor e as célicas diminuem muito durante o primeiro dia apás a tomada da dose e desaparecem completanente após três dias de tratamento. 35
EXEMPLO 6 -23-

Claims (2)

Oases3956 ?. 1 Uma pessoa que sofre de dores abdominais é diagnostica da como tendo SII. A pessoa ingere um comprimido do Exemplo 4 acima, de 12 em 12 horas durante três dias. A dor desaparece dentro de 12 horas apds o início da dosagem. 5 EXEMPLO 7 Uma pessoa que sofre de dores abdominais é diagnostica da como tendo SII. A pessoa ingere um comprimido do Exemplo 10 3 acima, depois do pequeno-almoço e almoço e antes de se deitar, durante sete dias. A dor desaparece apds um dia de dosagem. Mod. 71 10000 ex. - 89/07 Embora as formas de realização particulares 15 do presente invento tenham sido descritas, será dbvio para os técnicos do ramo que diversas modificaçdes e mudanças do presente invento poderão ser efectuadas sem afastamento do espírito e do escopo do invento. ?retende-se abranger, nas reivindicaçdes juntas, todas essas modificações que caem no 20 âmbito deste invento. 25 0 depdsito dos correspondentes pedidos para o invento acima descrito foram efectuados nos Estados Unidos da América em 20 de Abril de 1939 sob o n2 341.338 e em 27 de Fevereiro de 1990 sob o n2 4S3.472. REI? ISDIC AÇSES 1§ - Método para o tratamento de desordens 30 funcionais intestinais/coldnicas, especialmente o Sindrome de Irritação Intestinal, caracterizado, por ser administrada por via oral uma composição farmacêutica de raebeverina em forma de dosagem unitária, a seres humanos ou animais inferiores que tenham um tracto gastro-intestinal com um parte 35 inferior e um lumen através de todo o sistema que compreen- -24- Case:3956 R
1 5 10 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 rtP1? <Q9Py i ΙίΊ de: (a) uma quantidade segura e eficaz de mebeverina, de preferência cloridrato de mebeverina, compreendida entre 20 e 200 mg/dia, ou 200 a 600 mg/dia, mais preferentemente 100 a 400 mg/dia; (b) um veículo farmacêuticamente aceitável que compreende meios para se conseguir o transporte da referida nebeve rina através do referido tracto gastro-intestinal, para a referida parte inferior apds a ingestão da referida composição e meios para se atingir a libertação de uma quantidade eficaz da referida mebeverina para o lumen da referida parte inferior do tracto gastro-intestinal.
2^ - Hétodo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de serem doseados localmente entre cerca de de 0,01 e 30 mg/kg da composição de mebeverina, para o lumen do colon, ao longo de um período de 0 a 12 hrs 3â -Hétodo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de serem doseados localmente para o lumen do colon entre cerca de 0,1 e 1 mg/ícg da composição de mebeverina, ao longo de um período de entre 1 e 4 hrs, ou 1 a 10 mg/kg entre 2 e 8 hrs., de preferência 0,3 a 3 mg/ /kg entre 1 e 6 hrs. 4~ - Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de a referida composição compreender ; (1) uma composição nuclear, de preferência aób a forma de um p<5 disperso, uma pílula ou um comprimido a qual contém a mebeverina e controla o ritmo da libertação da me beverina; e (2) uma composição alvo que retarda a libertação de pratica mente toda a mebeverina da referida composição nuclear até depois da forma de dosagem unitária ter saído do es tdmago; encontando-se a referida composição nuclear, de preferência envolvida pela referida composição alvo. 25- 35 1 5 10 15 Mod. 71 -10000 ex. 89/07 20 30 Casei3956 E 5- - Método de acordo com a reivindicação 4 caracterizado pelo facto de a referida composição alvo, de preferência um material entérico sensitivo ao pH, atrasar a libertação da mebeverina da referida composição nuclear, a-té depois da forma de dosagem unitária ter passado o jejuno proporcionando a referida composição nuclear, de preferência uma libertação sustentada da mebeverina. 6â - Método de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se utilizar a referida composição de mebeverina, de preferência cloridrato de mebeverina no tratamento de desordens funcionais intestinais/coldni oas, especialmente o Sindrome de Irritação Intestinal, dos seres humanos ou animais inferiores que tenham um colon revestido por um lunen, atingindo a libertação local da mebeverina para o referido lumen do colon, numa quantidade tal que se consegue uma natividade anti-espasmádica substancial sem a ocorrência de uma substancial actividade anti-motili-dade. Lisboa, -íiAP*? 1Q90 Por THE PROCTER & GAHBLE ΟΟΙ4ΡΑ3ΓΥ
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