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CN101006089A - 芳基－取代的多环胺、其制备方法和其作为药物的用途 - Google Patents

芳基－取代的多环胺、其制备方法和其作为药物的用途 Download PDF

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CN101006089A
CN101006089A CNA2005800279150A CN200580027915A CN101006089A CN 101006089 A CN101006089 A CN 101006089A CN A2005800279150 A CNA2005800279150 A CN A2005800279150A CN 200580027915 A CN200580027915 A CN 200580027915A CN 101006089 A CN101006089 A CN 101006089A
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S·施滕格林
M·戈塞尔
G·黑斯勒
P·伦宁格
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Abstract

本发明涉及式(I)的芳基－取代的多环胺、特别是二环胺和其生理学上可接受的盐和生理学功能衍生物，其中各符号和原子团具有说明书中所给出的定义。

Description

芳基-取代的多环胺、其制备方法和其作为药物的用途
本发明涉及芳基-取代的多环胺、尤其是二环胺，并涉及其生理学上耐受的盐和生理学功能衍生物。
具有与本文所述的芳基-取代的多环胺相似的总体结构并且具有药理作用的化合物在现有技术中已有描述。WO95/03302公开了具有钙-拮抗作用的二环氨基醇的芳基醚。WO2002010146描述了作为11CBY受体拮抗剂用于治疗肥胖的羟基奎宁环的酰氨基芳基醚。
具有MCH-拮抗作用的用于治疗肥胖的化合物在现有技术中有描述(实例：WO2001021577、WO2003035624、WO2002089729、WO2002006245、WO2002002744、WO2002057233、WO2003045313、WO2003097047、WO2002010146、WO2003087044)。
本发明的目的在于提供引起哺乳动物体重减轻并且适合用于预防和治疗肥胖和糖尿病及其各种后遗症的化合物。
已经令人惊讶地发现了一系列调控MCH受体活性的化合物。这些化合物特别因MCH1R拮抗作用而著称。
因此，本发明涉及式I化合物
Figure A20058002791500291
其中各含义为
A、B、D、G
彼此独立地是N、C(R3)；
或者
基团A和B或基团D和G各自是C(R3)，并且一起构成5-或
6-元碳环或杂环原子团以总体形成二环系统；
R3  是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R4)(R5)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、N(R10)SO2(R11)、CO(R12)、(CR13R14)x-O(R15)；
R4、R5、R6、R7、R8、R10
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R4和R5、R6和R7
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R9、R11、R12
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；
R13、R14
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R15是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
x  是0、1、2、3、4、5、6；
R1  是H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C6)-炔基；
X  是N(R16)、O、价键、(R17)C＝C(R18)、C≡C、式(CR19R20)y的基团，其中一个或两个(CR19R20)基团可以被Y代替以形成化学上合理的原子团；
Y  是O、S、N(R21)、C＝O；
R16、R17、R18
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R19、R20
彼此独立地是H、(C1-C4)-烷基，其中y个基团中的R19和R20
可以各自具有相同或不同的含义；
y 是1、2、3、4、5、6；
R21是H、(C1-C8)-烷基；
E 是具有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-14元二价碳环或杂环环结构，其可以任选地具有选自下组的取代基：H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R22)(R23)、SO2-CH3、CON(R24)(R25)、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)，并且可以是单环或二环的，其中E不是四唑-5-基；
R22、R23、R24、R25、R26、R28
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；
或者
R22和R23、R24和R25
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R27、R29、R30
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；
K 是价键、C≡C、(R31)C＝C(R32)、式(CR33R34)z的基团，其中一个或多个(CR33R34)基团可以被Z代替以形成化学上合理的原子团，优选价键、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2；
v 是1、2、3、4；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
Z 是O、S、N(R40)、CO、SO、SO2；
R33、R34
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，其中z个基团中的R38和R39可以各自具有相同或不同的含义；
z 是1、2、3、4、5、6；
R40是H、(C1-C8)-烷基；
R2 是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、可以包括0至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元的单环、二环、三环或螺环，其中该环系可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代基、CO(R41)、CON(R42)(R43)、羟基、COO(R44)、N(R45)CO(C1-C6)-烷基、N(R46)(R47)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基，其中R2不是四唑-5-基；
R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R42和R43、R46和R47
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
E、K和R2
一起构成三环系统，其中各环可以彼此独立地是饱和、部分饱和或不饱和的，并且各自包含3-8个环原子；
L 是式(CR48R49)m的基团，其中一个或多个(CR48R49)基团可以被M代替以形成化学上合理的原子团，其中如果Q是
Figure A20058002791500331
其中R91如下文所定义，那么L是O；
M 是O、S、N(R50)、CO、SO、SO2，优选O、S、N(R50)、CO、SO2，特别优选O、N(R50)，非常特别优选O；
m 是1、2、3、4、5、6，优选1、2、3、4，特别优选1、2；
R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基，特别优选H、烷基；
Q 是
Figure A20058002791500332
R91是H、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R92)、(CR93R94)o’-R95、CO(CR93R94)p’-R96；
R92是H、(C1-C8)-烷基；
R93、R94
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；
o’、p’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R95、R96
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH；
R97、R98、R99、R100、R103、R104
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R97和R98
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R101、R102
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R105)、(CR106R107)q’-R108、CO(CR109R110)r’-R111；或者R101和R102与它们所键合的氮原子一起构成4至10-元的单环、二环或螺环，所述环除了该氮原子以外还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R112)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Me；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R117和R118
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
q’、r’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R108、R111
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R127)、氧代基、OH；
R120、R121、R122、R123、R124、 R125、R126、R127
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R120和R121、R124和R125
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
其N-氧化物和其生理学上耐受的盐。
本发明涉及它们的外消旋物、对映体-富集的混合物和纯的对映体形式的式I化合物，并涉及它们的非对映体和其混合物。
与相似结构的化合物相比，式I化合物的不同之处在于提高的代谢稳定性，同时具有高活性。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99、R100、R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108、R109、R110、R111、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126和R127中的烷基、链烯基和炔基原子团可以是直链的、支链的和/或任选地被取代基如芳基、杂芳基、烷氧基或卤素取代。这也适用于烷基、链烯基和炔基原子团是另一基团的一部分，例如烷氧基的一部分(如(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4-烷基))。适合的卤素有氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，特别优选氟。
烷基的实例有：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。其中包括这些原子团的正异构体和支链异构体如异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非另有描述，否则术语烷基还包括未取代的或者任选地被一个或多个另外的原子团、例如1、2、3或4个相同或不同的原子团如芳基、杂芳基、(C1-C4)-烷氧基或卤素取代的烷基。而且，另外的取代基有可能出现在烷基原子团的任意位置。烷基原子团优选地是未取代的，另有定义除外。
对于本申请的目的，环烷基表示环烷基和环烷基-烷基(继而被环烷基取代的烷基)，环烷基具有至少3个碳原子。环烷基原子团的实例有：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。如果合适，多环环系也是可能的，如十氢化萘基、降冰片烷基、莰烷基或金刚烷基。环烷基原子团可以是未取代的或者任选地被一个或多个另外的上文针对烷基原子团以举例方式所详细说明的原子团取代。环烷基原子团优选地是未取代的，另有定义除外。
链烯基和炔基的实例有：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。
对于本中请的目的，环烯基表示环烯基原子团和环烯基-烷基原子团(被环烯基取代的烷基)，其包含至少三个碳原子。环烯基的实例有：环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
链烯基原子团和环烯基原子团可以在直链或支链中具有一至三条共轭或非共轭的双键(也是二烯基和三烯基原子团)，优选一条双键。这同样适用于炔基原子团中的叁键。链烯基和炔基原子团可以是未取代的或者任选地被一个或多个另外的上文针对烷基原子团以举例方式所详细说明的原子团取代。链烯基和炔基原子团优选地是未取代的，另有定义除外。
芳基在本发明中表示从单环或二环芳族系统衍生的原子团，其不包含环杂原子。若该系统不是单环的，术语芳基就第二个环而言也包括饱和形式(全氢化形式)或部分不饱和形式(例如二氢化形式或四氢化形式)，其中各形式是已知的且稳定的。术语芳基在本发明中也包括例如其中两个环都是芳族的二环原子团和其中只有一个环是芳族的二环原子团。芳基的实例有：苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、1，2-二氢萘次甲基、1，4-二氢萘次甲基、茚基或1，2，3，4-四氢萘基。芳基原子团优选地是未取代的，另有定义除外。芳基特别优选地是苯基或萘基。
杂芳基原子团表示从单环或二环芳族系统衍生的原子团，其包含环杂原子，优选N、O或S。在其它方面，关于芳基原子团所述的内容也适用于杂芳基原子团。
“三环系统”表示具有通过一条以上的价键连接在一起的3个环的结构。这类系统的实例有具有3个环的稠合系统和具有稠合环系的螺环系统。
二价碳环或杂环环结构E也包括经由一个且是同一个原子与两个相邻基团K和X连接的结构。
对于本申请的目的，多环基团表示从螺烷、稠合环系或桥连环系衍生的基团。螺烷的特征在于仅具有一个共用碳原子的两个环并且两个环的环平面彼此垂直。在稠合环系中，两个环以具有两个共用原子的方式连接在一起。这种类型的连接包括“单边稠合”。桥连环系是在环的两个不相邻原子之间具有碳原子和/或杂原子桥的环系。
对于本发明的目的，“化学上合理的原子团”表示在室温和大气压下稳定的原子团。对于本发明的目的，式(I)化合物中的基团L、X和K的定义中的“化学上合理的原子团”优选地表示式(CR48R49)m的基团(在L的定义中)、式(CR19R20)y的基团(在X的定义中)或(CR33R34)z的基团(在K的定义中)，在单个基团(CR48R49)、(CR19R20)或(CR33R34)之间没有杂原子-杂原子连接。
式I化合物可以具有一个或多个不对称中心。因此，式I化合物可以以它们的外消旋物、对映体-富集的混合物、纯的对映体、非对映体和非对映体混合物的形式存在。本发明涵盖式I化合物的所有这些异构形式。这些异构形式可以用已知方法获得，即使在有些情况下没有明确描述也是如此。
因为它们在水中的溶解度大于初始或基础化合物，所以药学上可接受的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐有无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。适合的药学上可接受的碱盐有铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如镁和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有药学上不可接受的阴离子的盐如例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围，它们作为有用的中间体可用于制备或纯化药学上可接受的盐和/或用在非治疗性、例如体外应用中。
本文所用的术语“生理学功能衍生物”表示本发明式I化合物的任意生理学上耐受的衍生物，例如酯，施用于哺乳动物、例如人后其能够(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢产物。
生理学功能衍生物也包括本发明化合物的前体药物，如例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。这类前体药物可以被体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以具有活性或不具有活性。
本发明的化合物也可以以各种多晶型形式存在，例如无定形和结晶多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式都属于本发明的范围，是本发明的另一方面。
下文所有对“式I化合物”的称谓均表示如上所述的式I化合物以及如本文所述的它们的盐、溶剂合物和生理学功能衍生物。
如果原子团或取代基可以在式I化合物中出现一次以上，则它们可以彼此独立地均具有所规定的含义，并且可以是相同或不同的。
本发明式I化合物中的L优选地具有下列含义：
L 是式(CR48R49)m的基团，其中一个或多个(CR48R49)基团可以被M代替以形成化学上合理的原子团，其中如果Q是
Figure A20058002791500391
那么L是O；
M 是O、S、N(R50)、CO、SO、SO2，优选O、S、N(R50)、CO、SO2，特别优选O、N(R50)，非常特别优选O；
m 是1、2、3、4、5、6，优选1、2、3、4，特别优选1、2；
R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基，优选H、(C1-C6)-烷基，特别优选H。
式I化合物中的符号优选地具有下列含义：
A、B、D、G
彼此独立地是N、C(R3)，或者基团A和B或D和G各自是C(R3)，并且一起构成邻-亚苯基单元以总体形成1，4-二取代的萘系统；优选地彼此独立地是N或C(R3)，其中环中的氮原子总数为0-2，优选0或1，特别优选A、B、D和G是C(R3)；
R3 是H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R4)(R5)、SO2-CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x-O(R15)；
优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、SO2-CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x-O(R15)；特别优选H、F、Cl、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、(C(R13)(R14))x-O(R15)；非常特别优选H、F、(C1-C6)-烷基；进一步优选H、F、CH3；尤其优选H；
R4、R5、R6、R7、R8
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R4和R5、R6和R7
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起是5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R9、R12
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R13、R14
是H；
R15 是H、(C1-C6)-烷基；
x 是0、1、2，优选0、1，特别优选1；
R1 是H、(C1-C8)-烷基；
X 是N(R16)、价键、(R17)C＝C(R18)、C≡C、CH2-CH2、YCH2、CH2Y，优选N(R16)、价键；
Y 是O、S、N(R21)；
R16、R17、R18
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R21 是H、(C1-C8)-烷基；
E 是具有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-8元二价碳环或杂环环结构，其可以任选地具有选自下组的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、CN、 OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R22)(R23)、SO2-CH3、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)，并且可以是单环或二环的，其中E不是四唑-5-基；
优选具有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环环结构，其可以任选地具有选自下组的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R22)(R23)、SO2-CH3、N(R26)CO(R27)、CO(R30)，并且可以是单环或二环的；
特别优选具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环环结构，其可以任选地具有选自下组的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R22)(R23)、SO2-CH3、CO(R30)，优选H、F、Cl、Br、OH、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基，
例如，E选自下组
Figure A20058002791500421
其可以任选地具有选自下组的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R22)(R23)、SO2-CH3、CO(R30)，优选H、F、Cl、Br、OH、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
优选
Figure A20058002791500422
其可以任选地具有上述取代基；
R22、R23、R26、R28
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R22和R23
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R27、R29、R30
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
K 是价键、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、N-SO2、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2，优选价键、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2，特别优选OCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2，非常特别优选OCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2；
v 是1、2、3，优选2；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R2 是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可以包括0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3-10元的单环、二环、三环或螺环，其中该环系可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代基、CO(R41)、CON(R42)(R43)、羟基、N(R45)CO(C1-C6)-烷基、N(R46)(R47)或SO2CH3；优选(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可以包括0至2个选自氧、氮和硫的杂原子的3-10元的单环或二环，其中该环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代基、CO(R41)、CON(R42)(R43)、N(R45)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3取代；
R41、R42、R43、R45、R46、R47
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R42和R43、R46和R47
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
L 是式(C(R48)(R49))m的基团，其中0或1个成员可以被选自下组的元素代替：O、N(R50)，优选O，其中如果Q是
Figure A20058002791500441
那么L是O；
m 是1、2、3、4，优选1或2；
R48、R49
是H；
R50 是H、(C1-C8)-烷基，优选H；
Q 是
Figure A20058002791500442
R91 是H、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R92)、(CR93R94)o’-R95、CO(CR93R94)p’-R96；优选H、(C1-C6)-烷基、(CR93R94)o’-R95；
R92 是H、(C1-C8)-烷基；
R93、R94
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，优选H、(C1-C8)-烷基；
o’、p’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6，优选0、1、2、3；
R95、R96
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH；优选地彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、具有0至2个选自N和O的杂原子的4-6元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH，该环系特别优选地是未取代的；
R97、R98、R99、R100、R103、R104
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R97和R98
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R101、R102
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R105)、(CR106R107)q’-R108、CO(CR109R110)r’R111；或者R101和R102与它们所键合的氮原子一起构成4至10-元的单环、二环或螺环，所述环除了该氮原子以外还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R112)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Me；R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R117和R118
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
q’、r’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；R108、R111
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R127)、氧代基、OH；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R120和R121、R124和R125
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子。
特别优选的式I化合物是其中基团定义如下的那些：
A、B、D、G  彼此独立地是N或C(R3)，并且该环中的氮原子总数为0-2，优选0或1，特别优选0。
在式I化合物中，基团Q与基团
之间的连接优选地经由连接基L的杂原子、特别优选O或N、非常特别优选O来进行。
式I化合物中的基团Q特别优选地具有下列含义：
Figure A20058002791500472
优选
R91 是H、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R92)、(CR93R94)o’-R95、CO(CR93R94)p’-R96；优选H、(C1-C6)-烷基、(CR93R94)o’-R95；
R92 是H、(C1-C8)-烷基；
R93、R94
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，优选H、(C1-C8)-烷基；
o’、p’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6，优选0、1、2、3；R95、R96
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH；优选地彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、具有0至2个选自N和O的杂原子的4-6元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH，该环系特别优选地是未取代的；
R97、R98、R99、R100、R103、R104
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R97和R98
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R101、R102
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R105)、(CR106R107)q’-R108、CO(CR109R110)r’R111；或者R101和R102与它们所键合的氮原子一起构成4至10-元的单环、二环或螺环，所述环除了该氮原子以外还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R112)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Me；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R117和R118
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
q’、r’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R108、R111
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R127)、氧代基、OH；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R120和R121、R124和R125
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子。
在式I化合物中，Q非常特别优选地是
在另一个非常特别优选的实施方案中，Q具有下列含义：
Figure A20058002791500502
其中R91具有上述含义，L是O。
在式I化合物中，L优选地是O或CH2O，特别优选O，其中如果Q是
Figure A20058002791500503
那么L是O。
非常特别优选的式I化合物是其中L-Q具有下列含义的那些：
Figure A20058002791500504
优选
Figure A20058002791500511
特别优选
Figure A20058002791500512
非常特别优选
Figure A20058002791500513
R91 是H、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R92)、(CR93R94)o’R95、CO(CR93R94)p’-R96；优选H、(C1-C6)-烷基、(CR93R94)o’-R95；
R92 是H、(C1-C8)-烷基；
R93、R94
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，优选H、(C1-C8)-烷基；
o’、p’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6，优选0、1、2、3；R95、R96
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH；优选地彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、具有0至2个选自N和O的杂原子的4-6元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH，该环系特别优选地是未取代的；
R97、R98、R99、R100、R103、R104
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R97和R98
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R101、R102
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R105)、(CR106R107)q’-R108、CO(CR109R110)r’-R111；或者R101和R102与它们所键合的氮原子一起构成4至10-元的单环、二环或螺环，所述环除了该氮原子以外还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R112)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Me；R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R117和R118
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
q’、r’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R108、R111
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R127)、氧代基、OH；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R120和R121、R124和R125
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，式I化合物中的基团L-Q是
Figure A20058002791500541
在另一个优选的实施方案中，式I化合物中的基团L-Q是
Figure A20058002791500542
其中R91具有上述含义。
本发明进一步涉及其中基团定义如下的式I化合物：
A、B、D、G
彼此独立地是N或C(R3)，并且该环中的氮原子总数是0-2，优选0或1，特别优选0；
其中式I中的其它符号已经在上文被定义。
在一个优选的实施方案中，本申请涉及其中各基团含义如下的式I化合物：
A、B、D、G
是C(R3)；
R3 是H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R4)(R5)、SO2-CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x-O(R15)；优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、SO2-CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x-O(R15)；特别优选H、F、Cl、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、(C(R13)(R14))x-O(R15)；非常特别优选H、F、(C1-C6)-烷基；进一步优选H、F、CH3；尤其优选H；
R4、R5、R6、R7、R8
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R4和R5、R6和R7
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R9、R12
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R13、R14
是H；
R15 是H、(C1-C6)-烷基；
x 是0、1、2，优选0、1，特别优选1。
在另一个优选的实施方案中，式I化合物中的A、B、G和D是CH。
R2优选地选自下组：
正丙基、正丁基、异丁基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己-(1)-烯基、苯基、对-氟苯基、对-氯苯基、对-溴苯基、对-甲苯基、对-甲氧基苯基、对-三氟甲基苯基、
Figure A20058002791500551
K优选地选自下组：
O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2，优选OCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2，特别优选OCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2；其中
v 是1、2、3，优选2；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基。
X优选地选自下组：价键和N(R16)，其中R16是H或(C1-C8)-烷基，特别优选价键和NH。
式I化合物中的基团E如上文所定义。根据以上E的定义，E可能是例如五或六元环。如果基团E是五元环，那么式I化合物中的基团K和X在一个优选实施方案中排列在该五元环的1和3位。如果基团E是六元环，那么基团K和X在一个优选实施方案中排列在该六元环的1和4位(即，彼此的对位)。
E特别优选地选自下组：
Figure A20058002791500561
本发明还涉及式I化合物和它们的药物组合物作为MCH受体配体的用途。本发明的MCH受体配体特别适合作为MCH1R活性的调控剂。
MCH在调节能量平衡中的作用现在已有充分的文献记载(Qu，D.等人Nature 1996，380，243-7；Shimada，M.等人Nature 1998，396，670-4；Chen，Y等人Endocrinology 2002，143，2469-77；Endocrinology 2003，144，4831-40；综述：G.Hervieu，Expert Opin.Ther.Targets 2003，7，495-511)。
还表明MCH拮抗剂能对中枢相关性障碍例如抑郁具有有益影响(Borowsky，B.等人Nature Medicine 2002，8，825-30；综述：G.Hervieu，Expert Opin.Ther.Targets 2003，7，495-511)。
这类化合物特别适合用于治疗和/或预防：
1.肥胖；
2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括预防与之有关的后遗症。
在这一点上，具体的方面有
-高血糖，
-胰岛素抵抗(insulin resistance)的改善，
-葡萄糖耐量的改善，
-胰腺β细胞的保护，
-大血管与微血管障碍的预防；
3.血脂异常(dyslipidemia)及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管障碍等，尤其是以一种或多种下列因素为特征的那些(但不限于此)：
 -高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度，
-低HDL胆固醇浓度；
4.各种其它可能与代谢综合征(metabolic syndrome)有关的病症，如：
-血栓形成、易凝和促血栓形成状态(动脉和静脉)，
-高血压，
-心力衰竭，例如(但不限于)心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病后的心力衰竭；
5.精神病学适应症，如
-抑郁，
-焦虑状态，
-昼夜节律紊乱，
-情感性精神障碍(affection disorders)，
-精神分裂症，
-成瘾症。
制剂
达到所需生物学作用所需的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选择的特定化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.001mg至100mg(通常0.01mg至50mg)/天/千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以为例如0.001mg至1.0mg/kg，其可以适当地以10ng至100ng/千克/分钟的输液施用。对于这些目的，适合的输注溶液可以含有例如0.1ng至10mg、通常1ng至10mg/毫升。单剂量可以含有例如1mg至10g活性成分。因此，用于注射的安瓿剂可以含有例如1mg至100mg，可以口服施用的单剂量制剂例如片剂或胶囊剂可以含有例如0.05至1000mg，通常0.5至600mg。就上述病症的疗法而言，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，但是它们优选是含有可接受的载体的药物组合物形式。载体当然必须在与组合物中的其它成分相容且对患者健康无害的意义上是可接受的。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选地与化合物一起配制成单剂量，例如片剂，其可以含有0.05重量％至95重量％的活性成分。也可以存在其它药学活性物质，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以通过已知制药方法之一加以制备，所述方法主要包括将各成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)施用的那些，但是最适合的施用方式在每种个别情况下取决于所治疗病症的性质与严重程度，并取决于在每种情况中所用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适合的耐胃液包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适合的药物制剂可以为独立单元例如胶囊剂、扁囊剂、吮吸片(suckable tablet)或片剂的形式，其各自含有确定量的式I化合物；粉末或颗粒的形式；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或者水包油型或油包水型乳剂的形式。如已经提及的那样，这些组合物可以用任何适宜的制药方法制备，所述方法包括使活性成分与载体(其可以包含一种或多种另外的成分)相接触的步骤。组合物一般是通过以下方法制备的：将活性成分与液体和/或精细粉碎的固体载体进行均匀和均质混合，之后如果需要将该产品成型。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(在适宜的情况下还包含一种或多种另外的成分)压制或模制来制备。压制片可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物(在适宜的情况中其可混有粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂)在适宜的机器中进行压片来制备。模制片可以通过将粉末形式的并且用惰性液体稀释剂润湿的化合物在适宜的机器中进行模制来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物和矫味剂、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的吮吸片以及包含位于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的软锭剂(pastille)。
适于胃肠外施用的药物组合物优选地包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选地与预期接受者的血液等渗。这些制剂优选地被静脉内施用，但是也可以通过皮下、肌内或真皮内注射进行施用。这些制剂可以优选地通过将化合物与水混合并使所得溶液无菌且与血液等渗来制备。本发明的可注射组合物一般含有0.1至5％重量的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选地是单剂量栓剂的形式。它们可以通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合、然后将所得混合物成形来制备。
适于局部应用于皮肤的药物组合物优选地为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体有矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及这些物质中两种或两种以上的组合。活性成分一般以组合物的0.1至15重量％、例如0.5至2重量％的浓度存在。
还可以进行透皮给药。适于透皮应用的药物组合物可以是适于长期与患者表皮紧密接触的单硬膏剂形式。这类硬膏剂适宜地含有溶解和/或分散在胶粘剂中或分散在聚合物中的在酌情缓冲的水性溶液中的活性成分。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。活性成分特别是可以通过电转运或离子电渗疗法被释放，如例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述。
式I化合物以对脂质代谢具有有益作用为特点，它们特别适合用于在哺乳动物中减轻体重和在体重减轻后维持被减轻的体重并且可用作食欲抑制剂(anorectic agent)。所述化合物的特点是毒性低和副作用少。所述化合物可以单独使用或者与其它减轻体重或食欲抑制活性成分组合使用。这类另外的食欲抑制活性成分例如在Rote Liste，第01章的体重减轻剂/食欲抑制剂项下有描述，并且还包括增加有机体能量周转并从而导致体重减轻的活性成分或者以增加卡路里摄取不会导致脂肪沉积增加和正常卡路里摄取导致有机体的脂肪沉积减少的方式影响有机体的全身代谢的活性成分。所述化合物适合用于预防并且特别是治疗超重或肥胖。所述化合物还适合用于预防并且特别是治疗II型糖尿病、动脉硬化和使脂质代谢正常化以及治疗高血压。
与其它药物的组合
本发明的化合物可以单独或者与一种或多种另外的药理学活性物质组合施用，所述药理学活性物质例如对代谢紊乱或者经常与之有关的障碍具有有益作用。这类药物的实例有
1.降血糖的药物，抗糖尿病药，
2.治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药物，
4.抗肥胖剂，
5.抗炎活性成分，
6.治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成活性成分，
8.治疗高血压的活性成分，
9.治疗心力衰竭的活性成分，和
10.治疗和/或预防由糖尿病导致的或者与糖尿病有关的并发症的活性成分。
它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是实现效果的协同性提高。活性成分组合的施用可以通过将活性成分分别施用于患者或者以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。
可以提到的实例有：
抗糖尿病药
适合的抗糖尿病药公开在例如Rote Liste 2001，第12章或者USPDictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2003中。抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或Apidra，以及其它速效胰岛素类(参见US 6,221,633)，WO 01/04146等中所述的GLP-1受体调控剂，例如在NovoNordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些。
口服有效的降血糖活性成分优选地包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类(meglitinides)、二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、口服GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开放剂例如在WO 97/26265和WO 99/03861中所公开的那些、胰岛素增敏剂、参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取的调控剂、改变脂质代谢和导致血脂组成改变的化合物、减少食物摄取或食物吸收的化合物、PPAR与PXR调控剂和作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝葡萄糖产生的物质例如糖原磷酸化酶抑制剂(参见：WO 01/94300，WO 02/096864，WO03/084923，WO 03/084922，WO 03/104188)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类例如环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Dr.Reddy′s Research Foundation的WO 97/41097中所公开的化合物、特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂如例如WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174中所述的那些、特别是P 93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵)、P-31/98、LAF237(1-[2-[3-羟基金刚烷-1-基氨基]乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸盐)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2具有抑制作用的化合物、例如在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中直接或间接公开的那些组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲类和二甲双胍组合施用、与磺酰脲类和阿卡波糖组合施用、与瑞格列奈和二甲双胍组合施用、与胰岛素和磺酰脲类组合施用、与胰岛素和二甲双胍组合施用、与胰岛素和曲格列酮组合施用、与胰岛素和洛伐他汀组合施用等。
脂质调控剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见，例如US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合型胆汁酸吸收剂例如消胆胺或考来维仑组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如WO 0250027中所述的那些或依泽替米贝、替奎安、帕马苷组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见例如US 6,342,512)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与膨胀剂(bulking agent)、优选不溶性膨胀剂(参见例如carob/Caromax(Zunft H J等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制品(Carob pulp preparation for treatment ofhypercholesterolemia)，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)组合施用。Caromax是一种由Nutrinova，Nutrition Specialties&Food Ingredients GmbH，Industiepark Hoechst，65926 Frankfurt/Main提供的含角豆的产品)。可以在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax来实现与Caromax的组合。Caromax也可以以食物产品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(muesli bar)的形式施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类例如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与烟酸或尼克酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如CP-529，414(torcetrapib)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂例如英普他派组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用。
抗肥胖剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥利司他组合施用。
在一个实施方案中，另外的活性成分是氟芬拉明或右旋氟芬拉明。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是利莫那班。
在另一个实施方案中，式I化合物与以下物质组合施用：CART调控剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice)”Asakawa，A等人，M.：Hormone andMetabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、CB1拮抗剂/反相激动剂、H3拮抗剂/反相激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、血清素再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)、混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)、BRS3激动剂、甘丙肽拮抗剂、ghrelin拮抗剂、MCH拮抗剂、mGluR5拮抗剂、阿片类拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、CNTF、CNTF衍生物(例如Axokine)、TRH激动剂(参见，例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调控剂、瘦素激动剂(参见，例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.用作治疗肥胖的潜在手段的瘦素激动剂(Leptin agonists as a potential approach to thetreatment of obesity).Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(例如溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调控剂(例如WO 00/78312)、RXR调控剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是瘦素。
在一个实施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、吗吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与对冠状动脉循环和血管系统有作用的药物例如ACE抑制剂(例如雷米普利)、作用于血管紧张素-肾素系统的药物、钙拮抗剂、β阻滞剂等组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎作用的药物组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与被用于癌症治疗和癌症预防的药物组合施用。
应当理解的是，本发明的化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理学活性物质的每一种适合的组合均被视为落入本发明的保护范围内。
如下测试化合物的活性：
人MCH受体的cDNA的克隆、表达人MCH受体的重组HEK293细胞系的制备以及用重组细胞系进行的功能测定用与Audinot等人(J.Biol.Chem. 276，13554-13562，2001)所述的方法相似的方法进行。但是，与参考文献的差异在于使用来自EDGE Biosystems(USA)的质粒pEAK8来构建表达载体。转染所用的宿主是被称为“PEAK稳定细胞”的转化的HEK细胞系(也来自EDGE Biosystems)。利用仪器制造商的方案，借助来自Molecular Devices(USA)的FLIPR仪器在存在本发明的配体的情况下加入激动剂(MCH)后进行细胞钙流量的功能测定。
生物学试验模型
用雌性NMRI小鼠测试食欲抑制作用。撤除饲料17小时后，通过管饲法施用供试产物。将动物单独笼养，可自由接近饮用水，在施用产物后30分钟提供炼乳。每半小时测定炼乳消耗量达7小时，观察动物的一般健康状况。将所测量的乳消耗量与介质处置的对照动物进行比较。
表1：以处理动物与对照动物相比累计乳消耗量的减少测量的涉及式I化合物的食欲抑制作用
实施例  口服剂量[mg/kg] 累计乳消耗量的减少，为对照的％
2  30 73
37  30 24
下文所详细描述的实施例和制备方法用于阐述本发明，但是不限制本发明。
制备方法
本发明的式I化合物可以借助原则上已知的反应制备。例如，按照下列通用反应流程获得化合物。
Figure A20058002791500671
在下列位置可以以举例方式找到所用通用方法的描述：
方法A、B和C：实施例1；
方法D：实施例2；
方法E：实施例5；
方法F：实施例78。
实施例
一般解释
a)绘制结构式的方式
为了清楚，在所给出的实施例的结构式中仅描绘了非氢原子。
b)盐形式
本发明的许多化合物是碱，可以与适宜强的酸形成盐。在使用含三氟乙酸的流动相通过HPLC色谱法对化合物进行纯化后，它们特别是可以是水合三氟乙酸盐(hydrotrifluoroacetate)的形式。可以通过对该盐的溶液进行简单处理、例如用碳酸钠溶液处理而将这些盐转化成所示的游离碱。
c)表征数据的单位
所示分子量的单位为“g/mol”。质谱中所观察到的峰是以摩尔分子离子质量和分子离子上的电荷的整商(m/z)来表示的。
实施例1
1-{4-[(1R，9aR)-1-(八氢喹嗪-1-基)甲氧基]苯基}-3-(4-苯氧基苯基)脲
方法A
将4-苯氧基苯胺(185mg)在DMF(1ml)中的溶液滴加到冷却至0℃的羰基二咪唑(162mg)在DMF(1ml)中的溶液中。30分钟后，滴加在DMF(1ml)中的4-[(1R，9aR)-1-(八氢喹嗪-1-基)-甲氧基]苯基胺(289mg)。将反应溶液首先保持在室温下2小时，然后保持在80℃下30分钟。将混合物滴加到水(20ml)中，抽滤所得沉淀，用水洗涤。作为替代选择，也可以用乙酸乙酯萃取产物，浓缩后通过色谱法进行纯化。以这种方式得到分子量为471.60的产物(C29H33N3O3)；MS(ESI)：472(M+H+)。
4-[(1R，9aR)-1-(八氢喹嗪-1-基)-甲氧基]苯基胺
方法B
将(1R，9aR)-1-(4-硝基苯氧基甲基)-八氢喹嗪(800mg)与氢氧化钯(II)(20％在炭上；0.15g)在乙醇(30ml)中的混悬液在氢气氛(大气压)下剧烈搅拌3小时。然后过滤除去催化剂，浓缩滤液。以这种方式得到分子量为260.38的产物(C16H24N2O)；MS(ESI)：261(M+H+)。
(1R，9aR)-1-(4-硝基苯氧基甲基)八氢喹嗪
方法C
将(1R，9aR)-1-(八氢喹嗪-1-基)甲醇(2.5g)加入到氢化钠(60％在油中，710mg)在DMF(20ml)中的混悬液中，气体放出停止后，加入4-氟硝基苯(2.51g)。2小时后，将反应混合物用水水解，然后在乙酸乙酯与稀盐酸之间分配。用氢氧化钠溶液将水相调至碱性，用乙酸乙酯萃取两次。合并两个乙酸乙酯相，用硫酸镁干燥，浓缩。以这种方式得到分子量为290.37的产物(C16H22N2O3)；MS(ESI)：291(M+H+)。
实施例2
4-丁氧基-N-{4-[(1R，9aR)-1-(八氢喹嗪-1-基)甲氧基]苯基}-苯甲酰胺
Figure A20058002791500691
方法D
在0℃下，向4-丁氧基苯甲酸(46.4mg)在DMF(2ml)中的溶液中加入TOTU(78mg)和乙基二异丙基胺(31mg)，然后加入4-[(1R，9aR)-1-(八氢喹嗪-1-基)甲氧基]苯基胺(62mg)。在室温下反应3小时后，用碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯稀释混合物。分离各相后，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为436.60的产物(C27H36N2O3)；MS(ESI)：437(M+H+)。
实施例3
1-[4-((1S*，3R*，5R*)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苯基]-3-(4-苯氧基苯基)脲
Figure A20058002791500701
使4-苯氧基苯胺按照方法A与4-((1S*，3R*，5R*)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苯基胺反应。以这种方式得到分子量为443.55的产物(C27H29N3O3)；MS(ESI)：444(M+H+)。
4-((1S*，3R*，5R*)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苯基胺
使(1S*，3R*，5R*)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇按照方法C和B与4-氟硝基苯反应，然后氢化。以这种方式得到分子量为232.33的产物(C14H20N2O)；MS(ESI)：233(M+H+)。
实施例4
4-丁氧基-N-[4-((1S*，3R*，5R*)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯基]苯甲酰胺
Figure A20058002791500702
使4-丁氧基苯甲酸按照方法D与4-((1S*，3R*，5R*)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苯基胺反应。以这种方式得到分子量为408.55的产物(C25H32N2O3)；MS(ESI)：409(M+H+)。
实施例5
4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸[4-((1S*，3S*，5R*)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苯基]酰胺
Figure A20058002791500711
方法E
在0℃下，向搅拌着的三苯膦(聚合物，80mg)在二氯甲烷(3ml)中的混悬液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(69.5mg)，5分钟后，加入托品、4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸(4-羟基苯基)酰胺(100mg)与二氯甲烷(3ml)的混合物。在室温下12小时后，抽滤出聚合物，浓缩滤液。将残余物用制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为454.02的产物(C26H32ClN3O2)；MS(ESI)：454(M+H+)。
4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸(4-羟基苯基)酰胺
在0℃下，向4-氨基苯酚(1.0g)在DMF(10ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(1.48g)。10分钟后，加入4-(4-氯苯基)哌啶(盐酸盐；2.13g)、Hünig碱(1.18g)与DMF(10ml)的混合物。2小时后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。以这种方式得到分子量为330.82的产物(C18H19ClN2O2)；MS(ESI)：331(M+H+)。
实施例6
4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸[4-((1S*，3R*，5R*)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苯基]酰胺
Figure A20058002791500712
使4-(4-氯苯基)哌啶按照方法A与[4-((1S*，3R*，5R*)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苯基]酰胺反应。以这种方式得到分子量为454.02的产物(C26H32ClN3O2)；MS(ESI)：454(M+H+)。
实施例7
4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氧代八氢喹嗪-1-基氧基)苯基]酰胺
Figure A20058002791500721
使4-(4-氯苯基)哌啶按照方法E与(六氢吡咯里嗪(pyrrolizin)-1-基)甲醇反应。以这种方式得到分子量为454.02的产物(C26H32ClN3O2)；MS(ESI)：454(M+H+)。
(六氢吡咯里嗪-1-基)甲醇
向六氢吡咯里嗪-1-羧酸乙酯(0.97g)在THF(3ml)中的溶液中加入氢化铝锂(0.3g)。12小时后，将反应混合物用乙醚稀释，小心地加入水(0.7ml)进行水解。滤出所得沉淀，浓缩滤液。以这种方式得到分子量为141.21的产物(C8H15NO)；MS(ESI)：142(M+H+)。
六氢吡咯里嗪-1-羧酸乙酯
将外消旋-脯氨酸(1.15g)、丙烯酸乙酯(1.20g)、甲苯(80ml)与低聚甲醛(3.6g)的混合物加热至回流达3小时。浓缩混合物，通过硅胶过滤残余物。以这种方式得到分子量为183.25的产物(C10H17NO2)；MS(ESI)：184(M+H+)。
按照方法A(对于脲)或方法D(对于酰胺)得到了表2a和表2b中的化合物
表2a.
Figure A20058002791500731
Figure A20058002791500741
Figure A20058002791500751
Figure A20058002791500761
Figure A20058002791500771
Figure A20058002791500781
表2b.
Figure A20058002791500782
Figure A20058002791500791
实施例78
4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸{4-((1S*，3R*，5R*)-[8-(四氢呋喃-3-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基]-苯基}-酰胺
Figure A20058002791500802
方法F
将4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸[4-((1S*，3R*，5R*)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯基]-酰胺(50mg)、四氢呋喃-3-甲醛(10mg)、乙酸(7mg)、THF(2ml)的混合物与氰基硼氢化钠(聚合物-键合的)(0.12mmol)混合，搅拌12小时。抽滤出聚合物，浓缩滤液。将残余物用制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为524.11的产物(C30H38ClN3O3)；MS(ESI)：524(M+H+)。
4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸[4-((1S*，3R*，5R*)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯基]-酰胺
通过标准方法(二碳酸二叔丁酯，氢氧化钠，THF/水)保护(1S*，3R*，5R*)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇，按照方法C和B先使所得碳酸酯与4-氟硝基苯反应，然后氢化。使所得苯胺((1S，3R，5R)-3-(4-氨基-苯氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯)按照方法A与4-(4-氯苯基)哌啶反应，最后用三氟乙酸的二氯甲烷溶液释放出胺。以这种方式得到分子量为439.99的产物(C25H30ClN3O2)；MS(ESI)：440(M+H+)。
通过使4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸[4-((1S*，3R*，5R*)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯基]-酰胺与适当的羰基化合物按照方法F进行反应得到了表3中的实施例。
表3.
Figure A20058002791500811
Figure A20058002791500812
不能购买到的原料的合成
4-(环戊烷羰基氨基)苯甲酸
使4-氨基苯甲酸乙酯按照方法E与环戊烷羧酸进行反应，通过在含水乙醇中与氢氧化钠一起沸腾水解所得的酯。以这种方式得到分子量为233.27的产物(C13H15NO3)；MS(ESI)：234(M+H+)。
类似地可以得到4-[(环戊-1-烯羰基)氨基]苯甲酸。
4-环丁氧基甲基苯甲酸
将氢化钠(50％在油中；0.42g)小心地加入到环丁醇(0.7g)在DMF(8ml)中的溶液中。气体放出停止后，加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(1.0g)。4小时后，将混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩。通过在含水乙醇中与氢氧化钠一起沸腾水解以粗产物形式获得的酯。以这种方式得到分子量为206.24的产物(C12H14O3)；MS(ESI)：207(M+H+)。
4-环丁氧基甲基-3-氟苯甲酸
向环丁醇(2.7g)在DMF(12ml)中的溶液中小心地加入氢化钠(50％在油中；1.63g)。气体放出停止后，在0℃下加入4-溴-1-溴甲基-2-氟苯(10g)。在室温下6小时后，小心地水解混合物，然后在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩。以这种方式得到4-溴-1-环丁氧基甲基-2-氟苯，为粗产物。
在-78℃下，向4-溴-1-环丁氧基甲基-2-氟苯(2.6g)在THF(50ml)中的溶液中加入正丁基锂(1.6M在己烷中；7.0ml)。15分钟后，加入干冰(4.4g)。温热至室温后，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将水相酸化，再次用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。以这种方式得到分子量为224.23的产物(C12H13FO3)；MS(ESI)：225(M+H+)。
4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酸
将2-氟吡啶(1.6g)、4-溴苄醇(3.08g)、叔丁醇钾(2.03g)与N-甲基吡咯烷酮(12.8ml)的混合物在100℃下通过微波照射加热1分钟。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。以这种方式得到2-(4-溴苄氧基)吡啶。
在-78℃下，将正丁基锂(1.6M在己烷中，11.4ml)加入到2-(4-溴苄氧基)吡啶(4.2g)在THF(120ml)中的溶液中。15分钟后，加入干冰(7g)。温热至室温后，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将水相酸化，再次用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。以这种方式得到分子量为229.24的产物(C13H11NO3)；MS(ESI)：230(M+H+)。
5-丁氧基吡啶-2-羧酸
将氢化钠(50％在油中，250mg)加入到溶解在DMF(20ml)中的5-羟基吡啶-2-羧酸二苯甲基酯(2.0g)中，气体放出停止后，加入1-溴丁烷(0.72g)。将混合物在90℃下加热6小时。用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩。类似于方法B氢化残余物。以这种方式得到分子量为195.22的产物(C10H13NO3)；MS(ESI)：196(M+H+)。
5-氯-1’，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶
在-78℃下，将丁基锂(15％在己烷中；7.6ml)滴加到2-溴-5-氯吡啶(2.0g)在乙醚(50ml)中的溶液中，1小时后，滴加N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(2.1g)在乙醚(10ml)中的溶液。30分钟后，小心地加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物用亚硫酰氯(3g)处理24小时，将浓反应溶液用制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为194.67的产物(C10H11ClN2)；MS(ESI)：195(M+H+)。
4-环戊基氧基苯胺
将4-硝基苯酚(63.7g)、溴环戊烷(68.2g)、碳酸钾(63.3g)与DMF(300ml)的混合物在80℃下加热24小时。冷却，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。按照方法B氢化残余物。以这种方式得到分子量为177.25的产物(C11H15NO)；MS(ESI)：178(M+H+)。
从适当的环状氨基醇开始，按照方法C与4-氟硝基苯反应，随后氢化，得到下列苯胺：
4-((S)-2-苄基-2-氮杂-二环[2.2.2]辛-6-基氧基)-苯基胺；
4-((7R，8aS)-2-甲基-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基氧基)-苯基胺；
4-[(4R*，5S*)-(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)氧基]-苯基胺；
4-[(1R*，7aS*)-(六氢-吡咯里嗪-1-基)氧基]-苯基胺；
4-(八氢-喹嗪-1-基氧基)-苯基胺和
4-((3aS*，4S*，6aR*)-2-甲基-八氢-环戊二烯并[c]吡咯-4-基氧基)-苯基胺。
按照文献方法得到了所需的环状氨基醇：
(7R，8aS)-2-甲基-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-醇(J.Heterocyclic Chem.1999，27，2181)；
(4R*，5S*)-1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-醇(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-酮的氢化铝锂还原(J.Med.Chem.2003，46，2216))；
(1R*，7aS*)-六氢-吡咯里嗪-1-醇(Tetrahedron Lett.1996，52，3757)；
八氢-喹嗪-1-醇(J.Org.Chem.1964，29，2248)和
(3aS*，4S*，6aR*)-2-甲基-八氢-环戊二烯并[c]吡咯-4-醇
(在甲酸与含水甲醛的混合物中加热(3aS*，4S*，6aR*)-2-三苯甲基-八氢-环戊二烯并[c]吡咯-4-醇(Eur.J.Med.Chem.1991，26，889))。

Claims (25)

1.式I化合物、其N-氧化物和其生理学上耐受的盐，
Figure A2005800279150002C1
其中各含义为
A、B、D、G
彼此独立地是N、C(R3)；
或者
基团A和B或基团D和G各自是C(R3)，并且一起构成5-或6-元碳环或杂环原子团以总体形成二环系统；
R3是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R4)(R5)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、N(R10)SO2(R11)、CO(R12)、(CR13R14)x-O(R15)；
R4、R5、R6、R7、R8、R10
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R4和R5、R6和R7
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R9、R11、R12
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；
R13、R14
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R15是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
x是0、1、2、3、4、5、6；
R1是H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C6)-炔基；
X是N(R16)、O、价键、(R17)C＝C(R18)、C≡C、式(CR19R20)y的基团，其中-个或两个(CR19R20)基团可以被Y代替以形成化学上合理的原子团；
Y是O、S、N(R21)、C＝O；
R16、R17、R18
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R19、R20
彼此独立地是H、(C1-C4)-烷基，其中y个基团中的R19和R20可以各自具有相同或不同的含义；
y是1、2、3、4、5、6；
R21是H、(C1-C8)-烷基；
E是具有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-14元二价碳环或杂环环结构，其可以任选地具有选自下组的取代基：H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R22)(R23)、SO2-CH3、CON(R24)(R25)、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)，并且可以是单环或二环的，其中E不是四唑-5-基；
R22、R23、R24、R25、R26、R28
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；
或者
R22和R23、R24和R25
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R27、R29、R30
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；
K是价键、C≡C、(R31)C＝C(R32)、式(CR33R34)z的基团，其中一个或多个(CR33R34)基团可以被Z代替以形成化学上合理的原子团，优选价键、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2；
v是1、2、3、4；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
Z是O、S、N(R40)、CO、SO、SO2；
R33、R34
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，其中z个基团中的R38和R39可以各自具有相同或不同的含义；
z是1、2、3、4、5、6；
R40是H、(C1-C8)-烷基；
R2是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、可以包括0至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元的单环、二环、三环或螺环，其中该环系可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代基、CO(R41)、CON(R42)(R43)、羟基、COO(R44)、N(R45)CO(C1-C6)-烷基、N(R46)(R47)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基，其中R2不是四唑-5-基；
R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R42和R43、R46和R47
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
E、K和R2
一起构成三环系统，其中各环可以彼此独立地是饱和、部分饱和或不饱和的，并且各自包含3-8个环原子；
L是式(CR48R49)m的基团，其中一个或多个(CR48R49)基团可以被M代替以形成化学上合理的原子团，其中如果Q是
其中R91如下文所定义，那么L是O；
M是O、S、N(R50)、CO、SO、SO2，优选O、S、N(R50)、CO、SO2，特别优选O、N(R50)，非常特别优选O；
m是1、2、3、4、5、6，优选1、2、3、4，特别优选1、2；
R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
Q是
Figure A2005800279150006C1
R91是H、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R92)、(CR93R94)o’-R95、CO(CR93R94)p’-R96；
R92是H、(C1-C8)-烷基；
R93、R94
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；
o’、p’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R95、R96
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH；
R97、R98、R99、R100、R103、R104
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R97和R98
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R101、R102
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R105)、(CR106R107)q’-R108、CO(CR109R110)r’-R111；或者R101和R102与它们所键合的氮原子一起构成4至10-元的单环、二环或螺环，所述环除了该氮原子以外还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R112)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Me；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R117和R118
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
q’、r’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R108、R111
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R127)、氧代基、OH；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R120和R121、R124和R125
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中各含义为
L是式(CR48R49)m的基团，其中一个或多个(CR48R49)基团可以被M代替以形成化学上合理的原子团，其中如果Q是
Figure A2005800279150008C1
那么L是O；
M是O、S、N(R50)、CO、SO、SO2，优选O、S、N(R50)、CO、SO2，特别优选O、N(R50)，非常特别优选O；
m是1、2、3、4、5、6，优选1、2、3、4，特别优选1、2；
R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基，优选H、(C1-C6)-烷基，特别优选H。
3.权利要求1或2所述的式I化合物、其N-氧化物和其生理学上耐受的盐，其中各含义为
A、B、D、G
彼此独立地是N、C(R3)，或者基团A和B或D和G各自是C(R3)，并且一起构成邻-亚苯基单元以总体形成1，4-二取代的萘系统；优选地彼此独立地是N或C(R3)，其中环中的氮原子总数为0-2，优选0或1，特别优选A、B、D和G是C(R3)；
R3是H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R4)(R5)、SO2-CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x-O(R15)；
优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、SO2-CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x-O(R15)；特别优选H、F、Cl、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、(C(R13)(R14))x-O(R15)；非常特别优选H、F、(C1-C6)-烷基；进一步优选H、F、CH3；尤其优选H；
R4、R5、R6、R7、R8
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R4和R5、R6和R7
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R9、R12
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R13、R14
是H；
R15是H、(C1-C6)-烷基；
x是0、1、2，优选0、1，特别优选1；
R1是H、(C1-C8)-烷基；
X是N(R16)、价键、(R17)C＝C(R18)、C≡C、CH2-CH2、YCH2、CH2Y，优选N(R16)、价键；
Y是O、S、N(R21)；
R16、R17、R18
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R21是H、(C1-C8)-烷基；
E是具有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-8元二价碳环或杂环环结构，其可以任选地具有选自下组的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R22)(R23)、SO2-CH3、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)，并且可以是单环或二环的，其中E不是四唑-5-基；
优选具有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环环结构，其可以任选地具有选自下组的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R22)(R23)、SO2-CH3、N(R26)CO(R27)、CO(R30)，并且可以是单环或二环的；
特别优选具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环环结构，其可以任选地具有选自下组的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R22)(R23)、SO2-CH3、CO(R30)，优选H、F、Cl、Br、OH、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基，
例如，E选自下组
Figure A2005800279150011C1
Figure A2005800279150011C2
和
Figure A2005800279150011C3
其可以任选地具有选自下组的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R22)(R23)、SO2-CH3、CO(R30)，优选H、F、Cl、Br、OH、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
优选
Figure A2005800279150011C4
Figure A2005800279150011C5
和
Figure A2005800279150011C6
其可以任选地具有上述取代基；
R22、R23
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R22和R23
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R27、R29、R30
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
K是价键、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、N-SO2、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2，优选价键、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2，特别优选OCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2，非常特别优选OCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2；
v是1、2、3，优选2；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R2是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可以包括0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3-10元的单环、二环、三环或螺环，其中该环系可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代基、CO(R41)、CON(R42)(R43)、羟基、N(R45)CO(C1-C6)-烷基、N(R46)(R47)或SO2CH3；优选(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可以包括0至2个选自氧、氮和硫的杂原子的3-10元的单环或二环，其中该环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代基、CO(R41)、CON(R42)(R43)、N(R45)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3取代；
R41、R42、R43、R45、R46、R47
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R42和R43、R46和R47
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
L是式(C(R48)(R49))m的基团，其中0或1个成员可以被选自下组的元素代替：O、N(R50)，优选O，其中如果Q是
Figure A2005800279150013C1
那么L是O；
m是1、2、3、4，优选1或2；
R48、R49
是H；
R50是H、(C1-C8)-烷基，优选H；
Q是
R91是H、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R92)、(CR93R94)o’-R95、CO(CR93R94)p’-R96；优选H、(C1-C6)-烷基、(CR93R94)o’-R95；
R92是H、(C1-C8)-烷基；
R93、R94
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，优选H、(C1-C8)-烷基；
o’、p’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6，优选0、1、2、3；
R95、R96
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH；优选地彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、具有0至2个选自N和O的杂原子的4-6元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：
F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH，该环系特别优选地是未取代的；
R97、R98、R99、R100、R103、R104
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R97和R98
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R101、R102
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R105)、(CR106R107)q’-R108、CO(CR109R110)r’-R111；或者R101和R102与它们所键合的氮原子一起构成4至10-元的单环、二环或螺环，所述环除了该氮原子以外还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R112)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Me；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R117和R118
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
q’、r’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R108、R111
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R127)、氧代基、OH；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R120和R121、R124和R125
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子。
4.权利要求3所述的化合物，其中Q具有下列含义：
Figure A2005800279150016C1
优选
R91是H、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R92)、(CR93R94)o’-R95、CO(CR93R94)p’-R96；优选H、(C1-C6)-烷基、(CR93R94)o’-R95；
R92是H、(C1-C8)-烷基；
R93、R94
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，优选H、(C1-C8)-烷基；
o’、p’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6，优选0、1、2、3；
R95、R96
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH；优选地彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、具有0至2个选自N和O的杂原子的4-6元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH，该环系特别优选地是未取代的；
R97、R98、R99、R100、R103、R104
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R97和R98
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R101、R102
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R105)、(CR106R107)q’-R108、CO(CR109R110)r’-R111；或者R101和R102与它们所键合的氮原子一起构成4至10-元的单环、二环或螺环，所述环除了该氮原子以外还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R112)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Me；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R117和R118
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
q’、r’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R108、R111
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R127)、氧代基、OH；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R120和R121、R124和R125
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子。
5.权利要求4所述的化合物，其中Q具有下列含义：
Figure A2005800279150019C1
6.权利要求4所述的化合物，其中Q具有下列含义：
Figure A2005800279150019C2
R91是H、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R92)、(CR93R94)o’-R95、CO(CR93R94)p’-R96；优选H、(C1-C6)-烷基、(CR93R94)o’-R95；
R92是H、(C1-C8)-烷基；
R93、R94
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，优选H、(C1-C8)-烷基；
o’、p’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6，优选0、1、2、3；
R95、R96
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH；优选地彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、具有0至2个选自N和O的杂原子的4-6元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH，该环系特别优选地是未取代的；
R97、R98、R99、R100、R103、R104
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R97和R98
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R101、R102
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R105)、(CR106R107)q’-R108、CO(CR109R110)r’-R111；或者R101和R102与它们所键合的氮原子一起构成4至10-元的单环、二环或螺环，所述环除了该氮原子以外还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R112)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、  羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Me；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R117和R118
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
q’、r’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R108、R111
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R1 25)、CO2(R126)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被
一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、
O-(C1-C8)-烷基、CO(R127)、氧代基、OH；R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R120和R121、R124和R125
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
其中在式I化合物中，
L是O。
7.权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中L选自O和CH2O，优选O，其中如果Q是
Figure A2005800279150021C1
那么L是O。
8.权利要求7所述的化合物，其中基团L-Q具有下列含义：
Figure A2005800279150022C1
优选
Figure A2005800279150022C2
特别优选
Figure A2005800279150023C1
非常特别优选
Figure A2005800279150023C2
R91是H、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R92)、(CR93R94)o’-R95、CO(CR93R94)p’-R96；优选H、(C1-C6)-烷基、(CR93R94)o’-R95；
R92是H、(C1-C8)-烷基；
R93、R94
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，优选H、(C1-C8)-烷基；
o’、p’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6，优选0、1、2、3；
R95、R96
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、N(R99)CO(R100)、N(R101)(R102)、CO2(R103)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH；优选地彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R97)(R98)、具有0至2个选自N和O的杂原子的4-6元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R104)、氧代基、OH，该环系特别优选地是未取代的；
R97、R98、R99、R100、R103、R104
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R97和R98
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R101、R102
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R105)、(CR106R107)q，-R108、CO(CR109R110)r’-R111；或者R101和R102与它们所键合的氮原子一起构成4至10-元的单环、二环或螺环，所述环除了该氮原子以外还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R112)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R113)(R114)、N(R115)CO(R116)、N(R117)(R118)、CO2(R119)、SO2Me；
R105、R106、R107、R108、R109、R110、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R117和R118
任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
q’、r’彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R108、R111
彼此独立地是OH、O-(C1-C8)-烷基、CON(R120)(R121)、N(R122)CO(R123)、N(R124)(R125)、CO2(R126)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、CO(R127)、氧代基、OH；
R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R120和R121、R124和R125
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子。
9.权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物，其中A、B、D、G
彼此独立地是N或C(R3)，并且该环中的氮原子总数为0-2，优选0或1，特别优选0。
10.权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物，其中各含义为
K是O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2，优选OCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2，特别优选OCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2；其中
v是1、2、3，优选2；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基。
11.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中各含义为A、B、D、G
是C(R3)；
R3是H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R4)(R5)、SO2-CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x-O(R15)；
优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、SO2-CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x-O(R15)；特别优选H、F、Cl、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、(C(R13)(R14))x-O(R15)；非常特别优选H、F、(C1-C6)-烷基；进一步优选H、F、CH3；尤其优选H；
R4、R5、R6、R7、R8
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R4和R5、R6和R7
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，所述环除了该氮原子以外还可以包括0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R9、R12
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R13、R14
是H；
R15是H、(C1-C6)-烷基；
x是0、1、2，优选0、1，特别优选1。
12.权利要求1至11中任意一项所述的化合物，其中X是价键或N(R16)，其中R16是H或(C1-C8)-烷基。
13.一种药物，其包含一种或多种权利要求1至12中一项或多项所述的式I化合物。
14.一种药物，其包含一种或多种权利要求1至12中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种对代谢紊乱或与之有关的障碍具有有益作用的活性成分。
15.一种药物，其包含一种或多种权利要求1至12中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种抗糖尿病药。
16.一种药物，其包含一种或多种权利要求1至12中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种脂质调控剂。
17.权利要求1至12中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的用途。
18.权利要求1至12中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防其中牵涉胰岛素抵抗的障碍的用途。
19.权利要求1至12中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防糖尿病和与之有关的后遗症的用途。
20.权利要求1至12中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防血脂异常及其后遗症的用途。
21.权利要求1至12中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防与代谢综合征有关的病症的用途。
22.权利要求1至12中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防肥胖和与之有关的后遗症的用途。
23.权利要求1至12中一项或多项所述的化合物与至少一种其它活性成分组合用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的用途。
24.权利要求1至12中一项或多项所述的化合物与至少一种其它活性成分组合用于治疗和/或预防其中牵涉胰岛素抵抗的障碍的用途。
25.制备包含一种或多种权利要求1至12中一项或多项所述的化合物的药物的方法，其包括将活性成分与药学上适合的载体混合，并且将该混合物转化为适于施用的形式。
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