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KR20070053225A - 아릴-치환된 폴리사이클릭 아민, 이의 제조방법 및 이의의약으로서의 용도 - Google Patents

아릴-치환된 폴리사이클릭 아민, 이의 제조방법 및 이의의약으로서의 용도 Download PDF

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KR20070053225A
KR20070053225A KR1020077003920A KR20077003920A KR20070053225A KR 20070053225 A KR20070053225 A KR 20070053225A KR 1020077003920 A KR1020077003920 A KR 1020077003920A KR 20077003920 A KR20077003920 A KR 20077003920A KR 20070053225 A KR20070053225 A KR 20070053225A
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KR
South Korea
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alkyl
independently
group
nitrogen atom
ring
Prior art date
Application number
KR1020077003920A
Other languages
English (en)
Inventor
로타르 슈빙크
지그프리트 슈텐겔린
마티아스 고쎌
게르하르트 헤쓸러
페트라 렌니그
Original Assignee
사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 filed Critical 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 아릴-치환된 폴리사이클릭 아민, 특히 바이사이클릭 아민, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 작용성인 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007014772620-PCT00066
상기식에서, 기호 및 라디칼은 본원에서 정의된 바와 같다.
아릴-치환된 폴리사이클릭 아민, 바이사이클릭 아민, 지방산 대사의 장애, 글루코스 이용 장애, 인슐린 내성과 관련된 장애

Description

아릴-치환된 폴리사이클릭 아민, 이의 제조방법 및 이의 의약으로서의 용도{Aryl-substituted polycyclic amines, method for the production thereof, and use thereof as a medicament}
본 발명은 아릴-치환된 폴리사이클릭 아민, 특히 바이사이클릭 아민, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 작용성인 유도체에 관한 것이다.
본원에 기재된 아릴-치환된 폴리사이클릭 아민과 전체적으로 유사한 구조를 가지며 또한 약리학적 효과를 지닌 화합물이 종래의 기술에 기재되어있다. 문헌[WO95/03302]에는 칼슘-길항 효과를 지닌 바이사이클릭 아민 알코올의 아릴 에테르가 기재되어있다. 문헌[WO2002010146]에는 비만 치료를 위한 11CBY 수용체의 길항제로서 하이드록시퀴뉴클리딘의 아미도아릴 에테르가 기재되어있다.
비만 치료를 위한 MCH-길항 효과를 지닌 화합물이 종래의 기술에 기재되어있다 [참조 문헌: WO2001021577, WO2003035624, WO2002089729, WO2002006245, WO2002002744, WO2002057233, WO2003045313, WO2003097047, WO2002010146, WO 2003087044].
본 발명은, 포유동물의 중량 감소를 일으키는 화합물을 제공함을 목적으로 하며, 비만과 당뇨병 및 이의 각종 후유증의 예방 및 치료에 적합하다.
놀랍게도, MCH 수용체의 활성을 조절하는 일련의 화합물이 발견되었다. 본 화합물은 특히 MCH1R의 길항작용에 의해 구별된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112007014772620-PCT00001
상기 화학식 I에서,
A, B, D 및 G는 서로 독립적으로 N, C(R3)이거나;
또는
그룹 A와 B 또는 그룹 D와 G는 각 경우에 C(R3)이며, 서로 함께 5- 또는 6-원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하여 전체적으로 바이사이클릭 시스템을 이루며;
R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), N(R10)SO2(R11), CO(R12), 또는 (CR13R14)x- O(R15)이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R10은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R4와 R5, 및 R6과 R7은 서로 독립적으로, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은, 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 포함할 수 있으며;
R9, R11 및 R12은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이며;
R13 및 R14는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
R15는 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이며;
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
R1은 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-알키닐이며;
X는 N(R16), O, 결합, (R17)C=C(R18), C≡C, 또는 화학식 (CR19R20)y의 그룹이며, 이때 하나 또는 2개의 (CR19R20) 그룹은 Y에 의해 대체되어 화학적으로 합당한 라디칼을 형성할 수 있고;
Y는 O, S, N(R21) 또는 C=O이고;
R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
R19 및 R20은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬이고, 이때 y 그룹 중의 R19 및 R20은 각 경우에 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있고;
y는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R21은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
E는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 이종 원자를 가지며, 임의로, H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R22)(R23), SO2-CH3, CON(R24)(R25), N(R26)CO(R27), N(R28)SO2(R29) 및 CO(R30)의 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있고, 모노- 또는 바이사이클릭인, 3 내지 14 원의 이가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이나, E가 테트라졸-5-일 그룹은 아니며;
R22, R23, R24, R25, R26 및 R28은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이거나;
또는
R22와 R23, 및 R24와 R25는 서로 독립적으로, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은, 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 포함할 수 있으며;
R27, R29 및 R30은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고;
K는 결합, C≡C, (R31)C=C(R32) 또는 화학식 (CR33R34)z의 그룹이고, 이때 하나 이상의 (CR33R34) 그룹은 Z에 의해 대체되어 화학적으로 합당한 라디칼, 바람직하게는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C≡C, SCH2 또는 SO2CH2를 형성하며;
v는 1, 2, 3 또는 4이며;
R31, R32, R35, R36, R37, R38 및 R39는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
Z는 O, S, N(R40), CO, SO 또는 SO2이고;
R33 및 R34는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이며, 이때 z 그룹 중의 R38 및 R39는 각 경우에 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있으며;
z는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R40은 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
R2는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐; 또는 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 이종 원자 를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환이며, 이때 당해 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), 하이드록시, COO(R44), N(R45)CO(C1-C6)-알킬, N(R46)(R47), SO2CH3, SCF3 및 S-(C1-C6)-알킬 중의 하나 이상의 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있으나, R2는 테트라졸-5-일 그룹은 아니며;
R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R42와 R43, 및 R46과 R47은 서로 독립적으로, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은, 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 포함할 수 있으며;
E, K 및 R2는 함께 트리사이클릭 시스템을 형성하며, 이때 당해 환들은 서로 독립적으로 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 또는 불포화되고, 각 경우에 3 내지 8개의 환 원자를 포함하며;
L은 화학식 (CR48R49)m의 그룹이고, 이때 하나 이상의 (CR48R49) 그룹은 M에 의해 대체되어 화학적으로 합당한 라디칼을 형성할 수 있으며, Q가
Figure 112007014772620-PCT00002
인 경우에 L은 O이고, 이때 R91은 아래에 정의된 바와 같고;
M은 O, S, N(R50), CO, SO 또는 SO2, 바람직하게는 O, S, N(R50), CO 또는 SO2, 특히 바람직하게는 O 또는 N(R50), 매우 특히 바람직하게는 O이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 특히 바람직하게는 1 또는 2이고;
R48, R49 및 R50은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, 아릴, 특히 바람직하게는 H 또는 알킬이고;
Q는
Figure 112007014772620-PCT00003
이고
R91은 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R92), (CR93R94)O'-R95 또는 CO(CR93R94)p'-R96이고;
R92는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R93 및 R94는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고;
o' 및 p'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R95 및 R96은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), N(R99)CO(R100), N(R101)(R102), CO2(R103), SO2Me, CN; 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종 원자를 가지며, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이며;
R97, R98, R99, R100, R103 및 R104는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R97과 R98은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은, 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 추가로 포함할 수 있으며;
R101 및 R102는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R105), (CR106R107)q'-R108 또는 CO(CR109R110)r'-R111이거나; 또는 R101과 R102는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 10원의 모노-, 바이-, 또는 스피로사이클릭 환을 형성하며, 이때 당해 환은, 질소 원자 외에, N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가적 이종원자를 포함하며, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R112), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R113)(R114), N(R115)CO(R116), N(R117)(R118), CO2(R119) 및 SO2Me 중의 하나 이상의 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
R105, R106, R107, R108, R109, R110, R112, R113, R114, R115, R116, R117, R118 및 R119는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R117과 R118은, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은, 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 또한 포함할 수 있으며;
q' 및 r'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R108 및 R111은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R120)(R121), N(R122)CO(R123), N(R124)(R125), CO2(R126), SO2Me, CN; 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종 원자를 가지며, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R127), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이며;
R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126 및 R127은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R120과 R121, 및 R124와 R125는, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은, 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 또한 포함할 수 있다.
본 발명은 라세미체, 에난티오머-풍부 혼합물 및 순수한 에난티오머 형태의 화학식 I의 화합물, 및 이들의 부분이성질체 및 이의 혼합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 개선된 대사 안정성을 가지며 동시에 유사 구조의 화합물에 비해 높은 활성을 가진다는 특색을 나타낸다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99, R100, R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107, R108, R109, R110, R111, R112, R113, R114, R115, R116, R117, R118, R119, R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126 및 R86R127 치환체들 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄, 분지쇄이고/이거나, 아릴, 헤테로아릴 알콕시 또는 할로겐과 같은 치환체로 임의로 치환될 수 있 다. 이는 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼이 다른 그룹의 부분, 예를 들어 알콕시 그룹의 부분 (예: (C1-C4)-알콕시-(C1-C4-알킬))인 경우에도 또한 적용된다. 적합한 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이며, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이고, 특히 바람직하게는 불소이다.
알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이 있다. 이 중에는 이들 라디칼의 n 이성체 및 이소프로필, 이소부틸, 이소펩틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸 등과 같은 분지된 이성체가 포함된다. 다른 언급이 없는 한, 용어 '알킬'은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 추가의 라디칼, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼, 예컨대 아릴, 헤테로아릴, (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼을 추가로 포함한다. 또한, 추가적 치환체가 알킬 라디칼의 모든 위치에 존재할 수 있다. 알킬 라디칼은, 달리 정의되지 않는 한, 바람직하게는 비치환된다.
사이클로알킬은, 본 출원의 목적상, 탄소수가 3 이상인 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬 (여기서, 알킬은 다시 사이클로알킬에 의해 치환된다)을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실이 있다. 경우에 따라, 데칼리닐, 노르보르나닐, 보르나닐 또는 아다만타닐과 같은 폴리사이클릭 환 시스템이 또한 가능하다. 사이클로알킬 라디칼은 비치환되거나 또는 알킬 라디칼에 대하여 위에서 상세히 예시된 바와 같은 하나 이상의 추가 라디 칼로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은, 달리 정의되지 않는 한, 바람직하게는 비치환된다.
알케닐 및 알키닐 그룹의 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테틸, 에티닐, 2-프로피닐 (프로파르길), 2-부티닐 또는 3-부티닐이 있다.
사이클로알케닐은, 본 출원의 목적상, 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알케닐 라디칼 및 사이클로알케닐-알킬 라디칼 (여기서, 알킬은 사이클로알케닐로 치환된다)을 의미한다. 사이클로알케닐의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이 있다.
알케닐 라디칼 및 사이클로알케닐 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄 중에 1 내지 3개의 접합되거나 접합되지 않은 이중 결합 (이는 또한 알크-디에닐 및 알크-트리에닐 라디칼이다), 바람직하게는 하나의 이중 결합을 가질 수 있다. 알키닐 라디칼의 삼중 결합에도 동일하게 적용된다. 알케닐 및 알키닐 라디킬은 비치환되거나 위에서 알킬 라디칼에 대하여 상세히 예시된 바와 같은 하나 이상의 추가의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다. 알케닐 및 알키닐 라디킬은, 달리 정의되지 않는 한, 바람직하게는 비치환된다.
본 발명에서 아릴은, 환 이종 원자를 포함하지 않는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 시스템으로부터 유도된 라디칼을 말한다. 당해 시스템이 모노사이클릭이 아닌 경우에, 용어 '아릴'은 제2 환에 대하여도 포화된 형 (퍼하이드로 형) 또는 부분적으로 불포화된 형 (예를 들어, 디하이드로 형 또는 테트라하이드로 형)을 포함하며, 이때 각각의 형은 공지되었고 안정하다. 또한, 본 발명에서 용어 '아릴'은, 예컨대 두 환이 모두 방향족인 바이사이클릭 라디칼 및 하나의 환만이 방향족인 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐, 1,2-디하이드로나프테닐, 1,4-디하이드로나프테닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이 있다. 아릴 라디칼은, 달리 정의되지 않는 한, 바람직하게는 비치환된다. 아릴은 특히 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
헤테로아릴 라디칼은, 환 이종 원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 시스템으로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 그외에는, 아릴 라디칼에 관하여 기술된 것들이 헤테로아릴 라디칼에도 적용된다.
"트리사이클릭 시스템"은 하나 이상의 결합에 의해 서로 연결된 3개의 환을 가진 구조를 의미한다. 이러한 시스템의 예로는 3개의 환을 가진 융합 시스템 및 환 시스템 상에 융합된 스피로사이클릭 시스템이 있다.
이가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조 E는 또한 하나의 동일한 원자를 통해 인접 그룹 K 및 X에 연결된 구조를 포함한다.
폴리사이클릭 그룹은, 본 출원의 목적상, 스피란, 융합된 환 시스템 또는 브릿지된 환 시스템을 의미한다. 스피란은, 2개의 환이 하나의 탄소 원자만을 공유하며 2개의 환의 환 평면이 서로 직각임을 특징으로 한다. 융합 환 시스템에서, 2개의 환은 서로 연결되어 2개의 원자를 공유한다. 이러한 유형의 연결은 오르토(ortho) 융합을 포함한다. 브릿된 환 시스템은 환 중의 2개의 인접하지 않은 원 자 사이의 탄소 원자 및/또는 이종원자의 브릿지를 가진 환 시스템이다.
"화학적으로 합당한 라디칼"은, 본 발명의 목적상, 실온 및 대기압에서 안정한 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적상, "화학적으로 합당한 라다칼"은 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 중의 L, X 및 K 그룹의 정의에 있어서, 개개의 (CR48R49), (CR19R20) 또는 (CR33R34) 그룹 사이에 이종원자-이종원자 연결이 없는 화학식 (CR48R49)m (L의 정의 중), (CR19R20)y (X의 정의 중) 또는 (CR33R34)z (K의 정의 중)의 그룹을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 이의 라세미체, 에난티오머-풍부 혼합물, 순수한 에난티오머, 부분입체이성체 및 부분입체이성체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 이성체 형태를 포함한다. 이러한 이성체 형태는, 몇몇 경우 명백히 기재되지 않았더라도, 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은, 이의 수용성이 초기 또는 기초 화합물의 수용성보다 크기 때문에, 특히 의학 분야에 적합하다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 함유해야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염에는 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염과 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기산의 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기성 염에는 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨 및 칼륨염), 알칼린 토금속염(예: 마그네슘 및 칼슘염), 및 트로메타몰 (2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민의 염이 있다.
예를 들어 트리플루오로아세테이트와 같은 약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염은, 약제학적으로 허용되는 염의 제조나 정제 및/또는 비치료적 용도, 예를 들어 시험관 내 적용에 유용한 중간체로서 본 발명의 범위 내에 마찬가지로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "생리학적 작용성 유도체"는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 모든 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어 포유류(예: 사람)에 투여될 때 (직접 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물질을 형성할 수 있는 에스테르를 의미한다.
또한, 생리학적 작용성 유도체는 본 발명에 따른 화합물의 프로드럭을 포함한다 [참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]. 이러한 프로드럭은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이러한 프로드럭은 자체가 활성형이거나 활성형이 아닐 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 다형태, 예를 들어 무정형 및 결정 다형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형태는 본 발명의 범위 내에 속하고 본 발명의 추가적 양태이다.
이후 본원에서 "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 언급은 상기된 바와 같은 화학식 I의 화합물(들) 및 본원에 기술된 바와 같은 이의 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체를 말한다.
화학식 I의 화합물에서, 라디칼 또는 치환체가 1회 이상 나오는 경우에, 이들은 모두 서로 독립적으로 상기된 의미를 가지며, 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서 L은 바람직하게는 아래의 의미를 가진다:
L은 화학식 (CR48R49)m의 그룹이고, 이때 하나 이상의 (CR48R49) 그룹은 M에 의해 대체되어 화학적으로 합당한 라디칼을 형성할 수 있으며, Q가
Figure 112007014772620-PCT00004
인 경우에, L은 O이고;
M은 O, S, N(R50), CO, SO, SO2, 바람직하게는 O, S, N(R50), CO, SO2, 특히 바람직하게는 O, N(R50), 매우 특히 바람직하게는 O이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 특히 바람직하게는 1, 2이고;
R48, R49 및 R50은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, 아릴, 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬, 특히 바람직하게는 H이다.
화학식 I의 화합물에서 기호는 바람직하게는 아래의 의미를 가진다:
A, B, D 및 G는 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이거나 그룹 A와 B 또는 D와 G 는 각각 C(R3)이고 함께 오르토-페닐렌 단위를 형성하여 전체적으로 1,4-이치환된 나프탈렌 시스템을 이루며; 바람직하게는 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이고, 이때 환 중의 질소 원자의 총수는 0 내지 2, 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 A, B, D 및 G는 C(R3)이고;
R3은 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15)이고; 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15), 특히 바람직하게는 H, F, Cl, CF3, CN, (C1-C6)-알킬 또는 (C(R13)(R14))x-O(R15)이고; 매우 특히 바람직하게는 H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고; 더욱 바람직하게는 H, F 또는 CH3이고; 특히 바람직하게는 H이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R4와 R5 및 R6과 R7은 서로 독립적으로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 추가로 포함할 수 있으며;
R9 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R13 및 R14는 H이고;
R15는 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
x는 0, 1, 2, 바람직하게는 0, 1, 특히 바람직하게는 1이고;
R1은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
X는 N(R16), 결합, (R17)C=C(R18), C≡C, CH2-CH2, YCH2, CH2Y, 바람직하게는 N(R16) 또는 결합이고;
Y는 O, S 또는 N(R21)이고;
R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R21은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
E는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 이종원자를 가지며, H, F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R22)(R23), SO2-CH3, N(R26)CO(R27), N(R28)SO2(R29) 및 CO(R30)의 그룹으로부터 선택된 치환체를 임의로 가질 수 있으며, 모노- 또는 바이사이클릭인 3 내지 8원의 이가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이나, E가 테트라졸-5-일 그룹은 아니며; 바람직하게는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며, H, F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R22)(R23), SO2-CH3, N(R26)CO(R27) 및 CO(R30)의 그룹으로부터 선택된 치환체를 임의로 가질 수 있으며, 모노- 또는 바이사이클릭인 5 내지 7원의 이가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이고; 특히 바람직하게는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 이종원자를 가지며, H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R22)(R23), SO2-CH3, CO(R30), 바람직하게는 H, F, Cl, Br, OH CF3, (C1-C6)-알킬 및 O-(C1-C6)-알킬의 그룹으로부터 선택된 치환체를 임의로 가질 수 있는 5 내지 7원의 이가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조로서,
예를 들어 E는 H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R22)(R23), SO2-CH3, CO(R30), 바람직하게는 H, F, Cl, Br, OH, CF3, (C1-C6)-알킬 및 O-(C1-C6)-알킬의 그룹으로부터 선택된 치환체를 임의로 가질 수 있는,
Figure 112007014772620-PCT00005
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 전술한 치환체를 임의로 가질 수 있는
Figure 112007014772620-PCT00006
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R22, R23, R26 및 R28는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R22와 R23은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형 성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 이종원자를 추가로 포함할 수 있으며;
R27, R29 및 R30은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
K는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, N-SO2, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C≡C, SCH2, SO2CH2, 바람직하게는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C≡C, SCH2, SO2CH2, 특히 바람직하게는 OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C≡C, SCH2, SO2CH2, 매우 특히 바람직하게는 OCH2, CH2O, CON(R37), C≡C 또는 SCH2이고;
v는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 2이고;
R31, R32, R35, R36, R37, R38 및 R39는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R2는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 또는 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환 [이때 당해 환은 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 포함할 수 있으며, F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), 하이드록시, N(R45)CO(C1-C6)-알킬, N(R46)(R47) 또는 SO2CH3 중의 하나 이상의 치환체에 의해 추 가로 치환될 수 있다]이며; 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 3 내지 10원의 모노- 또는 바이사이클릭 환 [이때 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 이종원자를 포함할 수 있으며, F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), N(R45)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있다]이며;
R41, R42, R43, R45, R46 및 R47은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R42와 R43 및 R46과 R47은 서로 독립적으로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
L은 화학식 (C(R48)(R49))m의 그룹이고, 여기서, 0 또는 1개의 일원은 O 및 N(R50)의 그룹으로부터 선택된 요소, 바람직하게는 O로 대체될 수 있으며, Q가
Figure 112007014772620-PCT00007
인 경우에, L은 O이고;
m은 1, 2, 3, 4, 바람직하게는 1 또는 2이고;
R48 및 R49는 H이고;
R50은 H 또는 (C1-C8)-알킬, 바람직하게는 H이고;
Q는
Figure 112007014772620-PCT00008
이고;
R91은 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R92), (CR93R94)O'-R95 또는 CO(CR93R94)p'-R96; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬 또는 (CR93R94)o'-R95이고;
R92는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R93 및 R94는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 바람직하게는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
o' 및 p'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고;
R95 및 R96은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), N(R99)CO(R100), N(R101)(R102), CO2(R103), SO2Me, CN, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템; 바람직하게는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), 또는 N 및 O의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 4 내지 6원 환 시스템이며, 특히 바람직하게는 상기 환 시스템은 비치환되며;
R97, R98, R99, R100, R103 및 R104는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R97과 R98은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
R101 및 R102는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R105) 또는 (CR106R107)q'-R108, CO(CR109R110)r'-R111이거나; 또는
R101과 R102는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 10 원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 이종원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R112), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R113)(R114), N(R115)CO(R116), N(R117)(R118), CO2(R119) 및 SO2Me 중의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
R105, R106, R107, R108, R109, R110, R112, R113, R114, R115, R116, R117, R118 및 R119는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R117과 R118은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 이종원자를 포함할 수 있으며;
q' 및 r'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R108 및 R111은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R120)(R121), N(R122)CO(R123), N(R124)(R125), CO2(R126), SO2Me, CN, 또는, N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R127), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고;
R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126 및 R127은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R120과 R121 및 R124와 R125는 서로 독립적으로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은, A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이고, 당해 환 중의 질소 원자의 총수는 0 내지 2, 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 O인 화합물이다.
상기 화학식의 화합물에서, 그룹 Q와 그룹
Figure 112007014772620-PCT00009
사이의 연결은 링커 L의 이종원자, 특히 바람직하게는 O 또는 N, 매우 특히 바람직하게는 O를 통해 일어난다.
화학식 I의 화합물에서 그룹 Q는 특히 바람직하게는 아래의 의미를 가진다:
Figure 112007014772620-PCT00010
바람직하게는,
Figure 112007014772620-PCT00011
상기식에서,
R91은 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R92), (CR93R94)o'-R95 또는 CO(CR93R94)p'-R96이고; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬 또는 (CR93R94)o'-R95이고;
R92는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R93 및 R94는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고, 바람직하게는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
o' 및 p'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고;
R95 및 R96은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), N(R99)CO(R100), N(R101)(R102), CO2(R103), SO2Me, CN, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고; 바람직하게는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), 또는 N 및 O의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 이종원자를 가지며, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 4 내지 6원의 환 시스템이고, 특히 바람직하게는 당해 환 시스템은 비치환되며;
R97, R98, R99, R100, R103 및 R104는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R97과 R98은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
R101 및 R102는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R105), (CR106R107)q'-R108 또는 CO(CR109R110)r'-R111이거나; 또는
R101과 R102는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 10 원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 이종원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R112), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R113)(R114), N(R115)CO(R116), N(R117)(R118), CO2(R119) 및 SO2Me 중의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
R105, R106, R107, R108, R109, R110, R112, R113, R114, R115, R116, R117, R118 및 R119는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R117과 R118은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
q' 및 r'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R108 및 R111은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R120)(R121), N(R122)CO(R123), N(R124)(R125), CO2(R126), SO2Me, CN, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O- (C1-C8)-알킬, CO(R127), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고;
R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126 및 R127은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R120과 R121 및 R124와 R125는 서로 독립적으로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, Q는 매우 특히 바람직하게는
Figure 112007014772620-PCT00012
이다.
매우 특히 바람직한 태양에서, Q는 아래의 의미를 가진다:
Figure 112007014772620-PCT00013
상기식에서, R91은 위에서 언급한 의미를 가지며 L은 O이다.
화학식 I의 화합물에서, L은 바람직하게는 O 또는 CH2O이고, 특히 바람직하게는 O이고, Q가
Figure 112007014772620-PCT00014
인 경우에, L은 O이다.
매우 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 L-Q가 아래의 의미를 갖는 것들이다:
Figure 112007014772620-PCT00015
바람직하게는,
Figure 112007014772620-PCT00016
특히 바람직하게는,
Figure 112007014772620-PCT00017
매우 특히 바람직하게는,
Figure 112007014772620-PCT00018
상기식에서,
R91은 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R92), (CR93R94)o'-R95 또는 CO(CR93R94)p'-R96이고; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬 또는 (CR93R94)o'-R95이고;
R92는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R93 및 R94는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 바람직하게는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
o' 및 p'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고;
R95 및 R96은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), N(R99)CO(R100), N(R101)(R102), CO2(R103), SO2Me, CN, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고; 바람직하게는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), 또는 N 및 O의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 4 내지 6원의 환 시스템이고, 특히 바람직하게는 상기 환 시스템은 비치환되며;
R97, R98, R99, R100, R103 및 R104은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R97과 R98은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
R101 및 R102는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R105), (CR106R107)q'-R108 또는 CO(CR109R110)r'-R111이거나; 또는
R101과 R102는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 10 원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 이종원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R112), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R113)(R114), N(R115)CO(R116), N(R117)(R118), CO2(R119) 및 SO2Me 중의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
R105, R106, R107, R108, R109, R110, R112, R113, R114, R115, R116, R117, R118 및 R119는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R117과 R118은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
q' 및 r'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
R108 및 R111은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R120)(R121), N(R122)CO(R123), N(R124)(R125), CO2(R126), SO2Me, CN, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R127), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이며;
R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126 및 R127은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R120과 R121 및 R124와 R125는 서로 독립적으로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 태양에서, 화학식 I의 화합물에서 L-Q는
Figure 112007014772620-PCT00019
이다.
또 다른 바람직한 태양에서, 화학식 I의 화합물에서 그룹 L-Q는
Figure 112007014772620-PCT00020
이며, 이때 R91은 위에서 언급된 의미를 가진다.
또한, 본 발명은, A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이고, 당해 환 중의 질소 원자의 총수는 0 내지 2, 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 0이며; 화학식 I에서 다른 기호는 위에서 이미 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 태양에서, 본 출원은 기호가 하기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
A, B, D 및 G는 C(R3)이고;
R3는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15)이고; 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15), 특히 바람직하게는 H, F, Cl, CF3, CN, (C1-C6)-알킬 또는 (C(R13)(R14))x-O(R15)이고; 매우 특히 바람직하게는 H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고; 더욱 바람직하게는 H, F 또는 CH3이고; 특히 바람직하게는 H이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
또는
R4와 R5 및 R6과 R7은 서로 독립적으로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
R9 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
R13 및 R14는 H이고;
R15는 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
x는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 1이다.
또 다른 바람직한 태양에서, 화학식 I의 화합물에서 A, B, G 및 D는 CH이다.
R2는 바람직하게는 n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 이소-펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥스-(1)-에닐, 페닐, p-플루오로페닐, p-클로로페닐, p-브로모페닐, p-톨릴, p-메톡시페닐, p-트리플루오로메틸페닐,
Figure 112007014772620-PCT00021
로 이루어진 그룹으 로부터 선택된다.
K는 바람직하게는, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C≡C, SCH2 및 SO2CH2, 바람직하게는 OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C≡C, SCH2 및 SO2CH2, 특히 바람직하게는 OCH2, CH2O, CON(R37), C≡C 및 SCH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 v는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 2이고;
R31, R32, R35, R36, R37, R38 및 R39는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이다.
X는 바람직하게는, 결합 및 N(R16)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 R16은 H 또는 (C1-C8)-알킬, 특히 바람직하게는 결합 및 NH이다.
화학식 I의 화합물에서 그룹 E는 위에서 정의되었다. E의 상기 정의에 따르면, E는 예를 들어 5- 또는 6-원 환일 수 있다. 그룹 E가 5원 환인 경우에, 화학식 I의 화합물에서 그룹 K 및 X는 5원 환의 위치 1 및 3에 배치되는 것이 바람직하다. 그룹 E가 6원 환인 경우에, 그룹 K 및 X는 6원 환의 위치 1 및 4 (서로에 대해 파라 위치)에 배치되는 것이 바람직하다.
E는 특히 바람직하게는 하기 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112007014772620-PCT00022
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 MCH 수용체 리간드로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 MCH 수용체 리간드는 MCH1R의 활성의 조절인자로서 특히 적합하다.
에너지 균형을 조절하는데 있어서의 MCH의 역할은 현재 익히 공지되어 있다 [참조 문헌: Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 6704; Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511].
MCH 길항제가 중추신경 관련 질환, 예를 들어 우울증에 유리한 영향을 줄 수 있다는 암시가 있다 [참조 문헌: Borowsky, B. et al. Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511].
이러한 유형의 화합물은 하기의 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다:
1. 비만
2. 진성 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 및 이의 관련 후유증의 예방 포함.
특히 이와 관련하여,
- 고혈당증,
- 인슐린 저항성 개선,
- 글루코스 내성 개선,
- 췌장 β세포의 보호,
- 거대혈관 및 미세혈관 장애의 예방.
3. 이상지질혈증과 예를 들어, 죽상동맥경화증, 관상 심장질환, 뇌혈관 장애 등과 같은 이의 후유증, 특히 하기의 하나 이상의 요인을 특징으로 하는 것들(단, 이에 제한되지 않는다):
- 혈장 고트리글리세라이드 농도, 식후 혈장 고트리글리세라이드 농도,
- 저 HDL 콜레스테롤 농도,
4. 다음과 같은 대사 증후군과 관련이 있을 수 있는 다양한 기타 증상:
- 혈전, 과응고 및 혈전유발 상태(동맥과 정맥),
- 고혈압,
- 예를 들어 심근 경색, 고혈압성 심장질환 또는 심근질환과 같은 심부전 (이에 한정되는 것은 아니다).
5. 다음과 같은 정신병 징후
- 우울증
- 불안 상태
- 일주기 리듬의 장애
- 감정 장애
- 정신분열
- 중독 장애
제형
목적하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 화학식 I의 화합물 양은 예를 들어 선택된 특정 화합물, 사용 의도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태 등의 많은 요인에 따라 다르다. 1일 용량은 일반적으로 하루에 체중 kg당 0.001mg 내지 100 mg(전형적으로 0.01mg 내지 50mg)의 범위, 예를 들어 0.1-10mg/kg/일이다. 정맥 투여 용량은 예를 들어 0.001mg 내지 1.0mg/kg의 범위이고 kg당 1분에 10ng 내지 100ng으로 주입 투여하는 것이 유리하다. 이 목적을 위한 적합한 주입 용액은 예를 들어, ㎖ 당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로 1ng 내지 10mg을 함유할 수 있다. 단일 용량은 예를 들어, 활성 성분 1mg 내지 10g을 포함할 수 있다. 주사용 앰푸울은 예를 들어 1mg 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구 투여용 단일 용량 제형, 예를 들어 정제 또는 캡슐은 예를 들어 0.05 내지 1000mg, 전형적으로 0.5 내지 600mg을 함유할 수 있다. 상기 증상의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 화합물 자체로 사용될 수 있지만, 바람직하게 이들은 허용되는 담체와 함께 약제학적 조성물 형태로 사용된다. 담체는 환자의 건강에 해를 끼치지 않고 조성물의 기타 구성 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 허용가능해야 한다. 담체는 고체나 액체 또는 이들 둘 다의 형태일 수 있고, 바람직하게 단일 용량으로서, 예를 들어 정제로서 화합물과 제형화되고, 이는 활성 성분 0.05 내지 95 중량%을 함유할 수 있다. 기타 화학식 I의 화합물을 포함한 기타 약제학적으로 활성인 물질이 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 성분을 혼합하는 필수 단계로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중 하나로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 경구적(peroral)(예:설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 형태일 수 있지만, 가장 적합한 투여 형태는 각각의 경우에 치료될 증상의 특성 및 중증도, 및 각 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 특성에 따라 다르다. 제피제 및 서방성 제피제는 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 산- 및 소화액 내성 제형이 바람직하다. 적합한 소화액 내성 피복물은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 개별 단위 형태, 예를 들어, 캡슐, 카쉐, 사탕정(suckable tablet) 또는 정제 (이들 각각은 한정된 양의 화학식 I의 화합물을 함유한다); 산제 또는 과립제; 수성 또는 비수성액의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유나 유중수 에멀젼일 수 있다. 전술한 바와 같이, 이러한 조성물은 활성 성분과 담체(하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 액상 및/또는 세분된 고체 담체와 활성 성분을 균일하고 균질하게 혼합함으로써 제조되고, 이후 필요하다면 생성물을 성형한다. 예를 들어, 정제는, 경우에 따라, 하나 이상의 추가 성분과 함께, 화합물의 산제나 입제를 압축하거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 자유 유동 형태, 예를 들어, 산제나 입제의 화합물을, 경우에 따라, 결합제, 활주제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 표면활성제/분산제(들)와 함께 적합한 기계에서 타정함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계로 불활성 액상 희석제로 습윤화된 분말 형태의 화합물을 성형하여 제조될 수 있다.
경구적(peroral)(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 향료, 통상적으로 수크로스, 및 아라비아검 또는 트라가칸트와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 사탕정, 및 젤라틴과 글리세롤 또는 수크로스와 아라비아검과 같은 불활성 기제 중에 화합물을 포함하는 파스틸(pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게 해당 수혈자의 혈액과 등장성인 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이러한 제제는 주사로서 피하, 근육내 또는 피내에 투여될 수 있으나, 바람직하게 정맥내 투여된다. 이러한 제제는 바람직하게 화합물을 물과 혼합하고 수득된 용액을 멸균처리하고 혈액과 등장성이 되도록 하여 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 주사용 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5 중량%로 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게 단일 용량 좌제 형태이 다. 이는 하나 이상의 통상의 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 함께 화학식 I의 화합물을 혼합하고 생성 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국소적으로 사용하기 위해 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게 연고, 크림, 로션, 페이스트, 분무제, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 석유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이러한 2개 이상의 성분의 배합물을 포함한다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15 중량%, 바람직하게 0.5 내지 2 중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여가 또한 가능하다. 경피 적용에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장기간 밀착 접촉시키기에 적합한 단일 플라스터 형태일 수 있다. 이러한 플라스터는 활성 성분을, 경우에 따라, 완충된 수용액에, 접착제에 용해된 및/또는 분산된 또는 중합체에 분산된 상태로 유리하게 함유할 수 있다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게 약 3% 내지 15%이다. 활성 성분을 방출시킬 수 있는 특별한 수단은 예를 들어, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기재된 바와 같이, 전기운반(electrotransport) 또는 이온영동법(iontophoresis)이 있다.
화학식 I의 화합물은 지질 대사에 대한 유익한 효과를 특징으로 가지며, 이들은 포유동물에서 체중을 감소시키고 체중 감소가 일어난 후 감소된 체중을 유지하는데 있어서, 식욕감퇴제로서 특히 적합하다. 당해 화합물은 이의 낮은 독성 및 이의 적은 부작용을 특징으로 한다. 당해 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 다른 체중-감소 또는 식욕감퇴 활성 성분과 함께 사용될 수 있다. 이러한 유 형의 추가의 식욕감퇴 활성 성분은 예를 들어 문헌[Rote Liste, chapter 01]에서 체중 감소제/식욕 억제제 하에 언급되며, 또한 생물체의 에너지 대사를 증가시켜 체중 감소를 유도하는 활성 성분, 또는 그 밖에 생물체의 일반적 대사에 영향을 주어서, 증가된 칼로리 섭취가 지방 축적물의 증대로 이어지지 않도록 하고, 정상 칼로리 섭취가 생물체의 지방 축적물의 감소를 유도하는 것들이 포함된다. 당해 화합물은 과체중 또는 비만의 예방 및 특히 치료에 적합하다. 당해 화합물은 또한 II형 당뇨병, 죽상경화증의 예방 및 특히 치료, 지질 대사의 정상화, 및 고혈압의 치료에 적합하다.
기타 의약물과의 배합
본 발명의 화합물은, 단독으로 투여하거나 예를 들어 대사 장애 또는 흔히 이와 관련된 장애에 유리한 효과를 갖는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 성분과 배합하여 투여할 수 있다. 이러한 의약물의 예는 다음과 같다:
1. 혈당을 저하시키는 의약물, 항당뇨제,
2. 이상지질혈증 치료를 위한 활성 성분,
3. 항죽상동맥경화 의약물,
4. 항비만제,
5. 항염증성 활성 성분,
6. 악성 종양을 치료하기 위한 활성 성분
7. 항혈전 활성 성분,
8. 고혈압 치료를 위한 활성 성분,
9. 심부전 치료를 위한 활성 성분 및
10. 당뇨병으로 인한 또는 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 활성 성분.
이들은 특히 효과를 상승작용적으로 개선시키기 위해 본 발명의 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있다. 활성 성분 배합물의 투여는, 활성 성분을 환자에게 별도로 투여하거나, 하나의 약제학적 제제에 복수의 활성 성분이 존재하는 배합 제품 형태로 투여하는 방식으로 이루어진다.
언급될 수 있는 예는 다음과 같다:
항당뇨제
적합한 항당뇨제는 Rote Liste 2001, chapter 12 또는 USAN의 USP 사전과 국제 약물 명칭, US 약전, 락빌(Rockville) 2003에 기재되어 있다. 항당뇨제는 모든 인슐린과 인슐린 유도체, 예를 들어 란투스(Lantus
Figure 112007014772620-PCT00023
)(참조: www.lantus.com)또는 아피드라(Apidra
Figure 112007014772620-PCT00024
), 및 속효성 인슐린(참조: 미국 특허 제6,221,633호), 국제 특허공개공보 제01/04146호에 기재된 바와 같은 GLP-1 수용체 조절제, 그 밖에 예를 들어 Novo Nordisk A/S의 국제 특허공개공보 제98/08871호에 기재된 것을 포함한다.
경구적으로 활성인 혈당강하 활성 성분은 바람직하게 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글리코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, 경구용 GLP-1 효능제, DPP-IV 억제제, 예를 들어 국제 특허공개 공보 제97/26265호 및 국제 특허공개공보 제99/03861호에 기재된 칼륨 채널 개방제, 인슐린 민감화제, 당신생반응 및/또는 글리코겐분해 촉진에 관여하는 간 효소 억제제, 글루코스 흡수 조절제, 지질 대사를 변화시켜 혈액 내 지질 조성물의 변화를 일으키는 화합물, 음식 섭취 또는 음식 흡수를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 조절제 및 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 글리코겐 포스포릴라제 억제제와 같이 간의 글루코스 생성에 영향을 미치는 성분과 배합하여 투여된다[참조: 국제 특허공개공보 제01/94300호, 국제 특허공개공보 제02/096864호, 국제 특허공개공보 제03/084923호, 국제 특허공개공보 제03/084922호, 국제 특허공개공보 제03/104188호].
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아니드, 예를 들어 메트포르민과 배합하여 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드, 예를 들어, 레파글리니드와 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들어, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 레디 박사의 연구 재단(Dr. Reddy's Research Foundation)의 국제 특허공개공보 제97/41097호에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 국제 특허공개공보 제98/19998호, 국제 특허공개공보 제99/61431호, 국제 특허공개공보 제99/67278호, 국제 특허공개공보 제99/67279호, 국제 특허공개공보 제01/72290호, 국제 특허공개공보 제02/38541호, 국제 특허공개공보 제03/040174호에 기재되어 있는 DPPIV 억제제, 특히 P 93/01 (1-사이클로펜틸-3-메틸-1-옥소-2-펜탄암모늄 클로라이드), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-하이드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2-(S)-카보니트릴), TS021 ((2S, 4S)-4-플루오로-1-[[(2-하이록시-1,1-디메틸에틸)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카보니트릴 모노벤젠설포네이트)와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR감마 효능제, 예를 들어 로시글리타존, 피오글리타존과 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PCT/EP03/06841, PCT/EP03/13454 및 PCT/EP03/013455에 직접 또는 간접적으로 기재되어 있는 바와 같이 SGLT-1 및/또는 2에 억제효과가 있는 화합물과 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글리코시다제 억제제, 예를 들어, 미글리톨이나 아카보스와 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 전술한 화합물과 배합하여, 예를 들어, 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등으로 투여된다.
지질 조절제
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 이바스타틴, 이타바스타틴, 아토바스타틴, 로수바스타틴과 같은 HMGCoA 리덕타제 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제(참조: 예를 들어, 미국 특허 제6,245,744호, 미국 특허 제6,221,897호, 미국 특허 제6,277,831호, 유럽 특허 제0683 773호, 유럽 특허 제0683 774호)와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합의 담즙산 흡수제, 예를 들어, 콜레스티라민 또는 콜레세베람과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 국제 특허공개공보 제0250027호에 기재된 바와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제 또는 에제티미브, 티퀴시드, 파마퀴시드와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제(참조: 미국 특허 제6,342,512호)와 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 벌크제, 바람직하게 불용성 벌크제(참조: 예를 들어, Carob/Caromax
Figure 112007014772620-PCT00025
(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)과 배합하여 투여되며, 카로맥스(Caromax)는 카로브를 함유하는 제제(공급원: Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main))이다. 카로맥스
Figure 112007014772620-PCT00026
와의 배합은 화학식 I의 화합물과 카로맥스
Figure 112007014772620-PCT00027
를 한 제제로 또는 별도 투여하는 것이 가능하다. 카로맥스
Figure 112007014772620-PCT00028
는 또한, 식품형태로 예를 들어 제과 제품이나 뮤슬리 바(muesli bar)로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 효능제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들어, 페노피브레이트, 젬피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴산이나 니아신과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 CP-529, 414(토세트라핍)와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어, 임플 리타피드와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 리파제 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP-시트레이트 리아제 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신테타제 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질(a) 길항제와 배합하여 투여된다.
항비만제
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트와 배합하여 투여한다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
또 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 리모나반트이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558], NPY 길항제, 예를 들면, 나프탈렌-1-설폰산{4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(COP 71683A), MC4 효능제{예를 들면, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-아미드; (참조: 국제 특허공개공보 제01/91752호)}, 오레신 길항제{예를 들면, 1-(2-메틸벤즈옥사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(참조: SB-334867-A)}, CB1 길항제/역 효능제, H3 길항제/역 효능제 {예를 들어, 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(참조: 국제 특허공개공보 제00/63208호)}; TNF 효능제, CRF 길항제{예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(참조: 국제 특허공개공보 제00/66585호)}, CRF BP 길항제(예를 들면, 우로코르틴), 우로코르틴 효능제, β3 효능제{예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(참조: 국제 특허공개공보 제01/83451호)}, MSH(멜라닌 세포-자극 호르몬) 효능제, CCK-A 효능제(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(참조: 국제 특허공개공보 제99/15525호)), 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 덱스펜플루라민), 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(참조: 국제 특허공개공보 제00/71549호), 5HT 효능제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(참조: 국제 특허공개공보 제01/09111호), BRS3 효능제, 갈라닌 길항제, 그렐린(ghrelin) 길항제, MCH 길항제, mGluR5 길항제, 아편계 길항제, 성장 호르몬(예를 들면, 사람 성장 호르몬), 성장 호르몬-분비 화합물 {6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급 부틸 에스테르(참조: 국제 특허공개공보 제01/85695호)}, CNTF, CNTF 유도체 (예: Axokine), TRH 효능제[참조: 유럽 특허 제0 462 884호], 비결합 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881], DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신, Doprexin), 리파제/아밀라제 억제제(참조: 국제 특허공개공보 제00/40569호), PPAR 조절제(참조: 국제 특허공개공보 제00/78312호), RXR 조절제 또는 TR-β 효능제를 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱스암페타민, 암페타민, 마진돌 또는 펜테르민이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 관상동맥순환계 및 혈관계에 효능이 있는 약제, 예를 들면, ACE 억제제(예를 들면, 라미프릴), 안지오텐신-레닌 시스템에 활성인 약제, 칼슘 길항제, 베타 차단제 등과 배합하여 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 항염증성 효과가 있는 약제와 배합하 여 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 암 치료 및 암 예방에 이용되는 약제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 상기한 화합물 및 임의의 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질 각각의 적합한 배합물은 본 발명에 의해 제공되는 보호 범위 내에 속하는 것으로 간주되는 것으로 본다.
화합물의 활성은 아래와 같이 시험되었다:
사람 MCH 수용체에 관한 cDNA의 클로닝, 사람 MCH 수용체를 발현하는 재조합 HEK293 세포주의 제조, 및 재조합 세포주를 이용한 작용 판정은 문헌[Audinot et al., J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001]에 기재된 바와 유사하게 이루어졌다. 그러나, 상기 문헌과의 차이점은 발현 벡터를 작제하는데 있어서 플라스미드 pEAK8 (판매원: EDGE Biosystems (USA))를 사용한다는 점이다. 형질감염에 사용된 숙주는 "PEAK 안정 세포"로 명명된 형질전환된 HEK 세포주 (마찬가지로 EDGE Biosystems으로부터 구입)이였다. 본 발명의 리간드의 존재하에서 효능제 (MCH)의 첨가 후 세포 칼슘 유입의 작용 판정은 FLIPR 장치 (제조원: Molecular Devices (USA))를 사용하여 본 장치의 제조업자의 프로토콜에 따라 수행하였다.
생물학적 시험 모델
식욕감퇴 효과를 암컷 NMRI 마우스에서 시험하였다. 17 시간 동안 금식시킨 후, 시험 생성물을 급식(gavage)에 의해 투여하였다. 당해 동물들에게 음료수를 마음껏 제공하면서 단독으로 수용하고, 상기 생성물을 투여한 지 30분 후에 연유를 제공하였다. 연유 소비를 7 시간 동안 30분 마다 측정하고, 당해 동물의 일반적인 안녕을 관찰하였다. 측정된 연유 소비를 비히클-처리된 대조군 동물과 비교하였다.
대조군 동물과 비교된 처리된 동물의 축적 연유 소비의 감소로서 측정된 화학식 I의 화합물에 관한 식욕감퇴 효과
실시예 경구 투여량 (mg/kg) 대조군의 %로서 축적 연유 소비의 감소
2 30 73
37 30 24
아래에 상세히 기재된 실시예 및 제조 방법은 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
제조 방법
화학식 I의 본 발명의 화합물은, 원칙적으로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 아래의 반응식에 따라 수득되었다.
Figure 112007014772620-PCT00029
사용된 일반적 방법에 관한 설명은 후술되는 곳에서 예로써 찾아볼 수 있을 것이다:
실시예 1 중의 방법 A, B 및 C;
실시예 2 중의 방법 D;
실시예 5 중의 방법 E;
실시예 78 중의 방법 F.
일반적인 설명
a) 구조식을 그리는 방법
주어진 실시예의 구조식에서는 간명함을 위하여 비-수소 원자만을 표시한다.
b) 염 형태
본 발명의 다수의 화합물은 염기이며, 강산과 적당히 염을 형성할 수 있다. 특히, 트리플루오로아세트산-함유 이동상을 이용한 HPLC 크로마토그래피로 화합물을 정제한 후, 이들은 하이드로트리플루오로아세테이트의 형태일 수 있다. 이들은, 예를 들어 탄산나트륨 용액으로 염의 용액을 단순히 처리함으로써 유리 염기로 전환될 수 있다.
c) 특성 데이터의 단위
기술된 분자량의 단위는 "g/mol"이다. 질량 스펙트럼에서 관찰된 피크는 몰 분자 이온 질량 및 분자 이온 상의 전하(m/z)의 적분 지수로서 표시된다 .
실시예 1
1-{4-[(1R,9aR)-1-(옥타하이드로퀴놀리진-1-일)메톡시]페닐}-3-(4-페녹시페닐)우레아
Figure 112007014772620-PCT00030
방법 A
DMF (1 ml) 중의 4-페녹시아닐린 (185 mg)의 용액을, 0℃로 냉각된 DMF (1 ml) 중의 카보닐디이미다졸 (162 mg)의 용액에 적가하였다. 30 분 후, DMF (1 ml) 중의 4-[(1R, 9aR)-1-(옥타하이드로퀴놀리진-1-일)-메톡시]페닐아민 (289 mg)을 적가하였다. 반응 용액을 처음에는 2 시간 동안 실온에서 보관한 후, 30분 동안 80℃에서 보관하였다. 당해 혼합물을 물 (20 ml)에 적가하고, 생성된 침전물을 흡입하에 여과하여 제거하고, 물로 세척하였다. 달리, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출할 수 있고, 농축 후 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 분자량 471.60 (C29H33N3O3); MS (ESI): 472 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
4-[(1R, 9aR)-1-(옥타하이드로퀴놀리진-1-일)-메톡시]페닐아민
방법 B
에탄올 (30 ml) 중의 (1R, 9aR-1-(4-니트로페녹시메틸)-옥타하이드로퀴놀리진 (800 mg) 및 수산화 팔라듐(II) (탄소 상 20%; 0.15 g)의 현탁액을 수소 대기(대기압) 하에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 여과로 촉매를 제거하고, 여액을 농축시켰다. 분자량 260.38 (C16H24N2O); MS (ESI): 261 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
(1R,9aR)-1-(4-니트로페녹시메틸)옥타하이드로퀴놀리진
방법 C
(1R,9aR)-1-(옥타하이드로퀴놀리진-1-일)메탄올 (2.5 g)을 DMF (20 ml) 중의 수화나트륨 (오일 중의 60%, 710 mg)의 현탁액에 첨가하고, 가스 방출이 멈춘 후, 4-플루오로니트로벤젠 (2.51 g)을 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 물로 가수분해한 다음, 에틸 아세테이트와 묽은 염산 사이에서 분배하였다. 수성 상을 수산화나트륨 용액으로 알카리로 만들고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 2개의 에틸 아세테이트 상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜다. 분자량 290.37 (C16H22N2O3); MS (ESI): 291 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
실시예 2
4-부톡시-N-{4-[(1R,9aR)-1-(옥타하이드로퀴놀리진-1-일)메톡시]페닐}-벤즈아미드
Figure 112007014772620-PCT00031
방법 D
TOTU (78 mg) 및 에틸디이소프로필아민 (31 mg)에 이어서, 4-[(1R,9aR)-1-(옥타하이드로퀴놀리진-1-일)메톡시]페닐아민 (62 mg)을, 0℃에서 DMF (2 ml) 중의 4-부톡시벤조산 (46.4 mg)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3 시간의 반응 시간 후, 혼합물을 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상을 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 분취용(preparative) HPLC로 정제하였다. 분자량 436.60 (C27H36N2O3); MS (ESI): 437 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
실시예 3
1-[4-((1S*,3R*,5R*)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3-(4-페녹시페닐)우레아
Figure 112007014772620-PCT00032
4-페녹시아닐린을 방법 A에 따라 4-((1S*,3R*,5R*)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민과 반응시켰다. 분자량 443.55 (C27H29N3O3); MS (ESI): 444 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
4-((1S*,3R*,5R*)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민
(1S*,3R*,5R*)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-올을 방법 C 및 B에 따라 4-플루오로니트로벤젠과 반응시킨 다음, 수소화하였다. 분자량 232.33 (C14H20N2O); MS (ESI): 233 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
실시예 4
4-부톡시-N-[4-((1S*,3R*,5R*)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-페닐]벤즈아미드
Figure 112007014772620-PCT00033
4-부톡시벤조산을 방법 D에 따라 4-((1S*,3R*,5R*)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민과 반응시켰다. 408.55 (C25H32N2O3); MS (ESI): 409 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
실시예 5
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [4-((1S*,3S*,5R*)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]아미드
Figure 112007014772620-PCT00034
방법 E
디-3급-부틸 아자디카복실레이트 (69.5 mg)를, 0℃에서 디클로로메탄 (3 ml) 중의 트리페닐포스핀 (중합체, 80 mg)의 현탁액에 첨가하고, 5분 후에, 트로핀, 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 (4-하이드록시페닐)아미드 (100 mg) 및 디클로로메탄 (3 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 실온에서 12 시간 후, 당해 중합체를 흡입하에 여과로 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다. 분자량 454.02 (C26H32ClN3O2); MS (ESI): 454 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 (4-하이드록시페닐)아미드
카보닐디이미다졸 (1.48 g)을 0℃에서 DMF (10 ml) 중의 4-아미노페놀 (1.0 g)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 4-(4-클로로페닐)피페리딘 (하이드로클로라이드; 2.13 g), Hunig 염기 (1.18 g) 및 DMF (10 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 분자량 330.82 (C18H19ClN2O2); MS (ESI): 331 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
실시예 6
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [4-((1S*,3R*,5R*)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]아미드
Figure 112007014772620-PCT00035
4-(4-클로로페닐)피페리딘을 방법 A에 따라 [4-((1S*,3R*,5R*)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]아미드와 반응시켰다. 분자량 454.02 (C26H32ClN3O2); MS (ESI): 454 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
실시예 7
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [4-(4-옥소옥타하이드로퀴놀리진-1-일옥시)페닐]아미드
Figure 112007014772620-PCT00036
4-(4-클로로페닐)피페리딘을 방법 E에 따라 (헥사하이드로피롤리진-1-일)메탄올과 반응시켰다. 분자량 454.02 (C26H32ClN3O2); MS (ESI): 454 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
(헥사하이드로피롤리진-1-일)메탄올
리튬알루미늄하이드라이드 (0.3 g)을 THF (3 ml) 중의 헥사하이드로피롤리진-1-카복실산 에틸 에스테르 (0.97 g)의 용액에 첨가하였다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 물 (0.7 ml)를 조심스럽게 첨가하여 가수분해 시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 여액을 농축시켰다. 분자량 141.21 (C8H15NO); MS (ESI): 142 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
헥사하이드로피롤리진-1-카복실산 에틸 에스테르
rac-프롤린 (1.15 g), 에틸 아크릴레이트 (1.20 g), 톨루엔 (80 ml) 및 파라포름알데하이드 (3.6 g)의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 당해 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카 겔을 통하여 여과시켰다. 분자량 183.25 (C10H17NO2); MS (ESI): 184 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
표 2a 및 2b에 있는 화합물은 방법 A (우레아의 경우) 또는 방법 D (아미드의 경우)에 의해 수득되었다.
Figure 112007014772620-PCT00037
Figure 112007014772620-PCT00038
Figure 112007014772620-PCT00039
Figure 112007014772620-PCT00040
Figure 112007014772620-PCT00041
Figure 112007014772620-PCT00042
Figure 112007014772620-PCT00043
Figure 112007014772620-PCT00044
Figure 112007014772620-PCT00045
실시예 78
4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카복실산 {4-((1S*,3R*,5R*)-[8-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-페닐}-아미드
Figure 112007014772620-PCT00046
방법 F
4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카복실산 [4-((1S*,3R*,5R*)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-페닐]-아미드 (50 mg), 테트라하이드로푸란-3-카발데하이드 (10 mg), 아세트산 (7 mg), THF (2 ml)의 혼합물을 나트륨 시아노보로하이드라이드 (중합체-결합); 0.12 mmol)과 혼합하고, 12 시간 동안 교반하였다. 당해 중합체를 흡입하에 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다. 분자량 524.11 (C30H38ClN3O3); MS (ESI): 524 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카복실산 [4-((1S*,3R*,5R*)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-페닐]-아미드
(1S*,3R*,5R*)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-올을 표준 공정 (디-3급-부틸 디카보네이트, 수산화나트륨, THF/물)에 의해 보호하고, 생성된 카보네이트를 먼저 4-플루오로니트로벤젠과 반응시킨 다음에, 방법 C 및 D에 따라 수소화하였다. 생성된 아닐린 ((1S,3R,5R)-3-(4-아미노-페녹시)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르)을 방법 A에 따라 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시키고, 최종적으로 당해 아민을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 유리시켰다. 분자량 400,48 (C24H24N4O2439.99 (C25H30ClN3O2); MS (ESI): 401440 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
표 3에 있는 실시예는 방법 F에 따라 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카복실산[4-((1S*,3R*,5R*)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-페닐]-아미드를 적당한 카보닐 화합물과 반응시킴으로써 수득되었다.
Figure 112007014772620-PCT00047
Figure 112007014772620-PCT00048
구입할 수 없는 출발 물질의 합성
4-(사이클로펜탄카보닐아미노)벤조산
4-아미노벤조산 에틸 에스테르를 방법 E에 따라 사이클로펜탄카복실산과 반응시키고, 생성된 에스테르를 수성 에탄올 중에서 수산화나트륨과 함께 비등시켜 가수분해시켰다. 분자량 233.27 (C13H15NO3); MS (ESI): 234 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
4-[(사이클로펜트-1-엔카보닐)아미노]벤조산이 유사하게 수득될 수 있다.
4-사이클로부톡시메틸벤조산
수화나트륨 (오일 중의 50%; 0.42 g)을 DMF (8 ml) 중의 사이클로부탄올 (0.7 g)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 가스 방출이 중단된 후, 4-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g)를 첨가하였다. 4 시간 후, 당해 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물로서 수득된 에스테르를 수성 에탄올 중에서 수산화나트륨과 함께 비등시켜 가수분해시켰다. 분자량 206.24 (C12H14O3); MS (ESI): 207 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
4-사이클로부톡시메틸-3-플루오로벤조산
수화나트륨 (오일 중의 50%; 1.63 g)을 DMF (12 ml) 중의 사이클로부탄올 (2.7 g)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 가스 방출이 중단된 후, 4-브로모-1-브로모메틸-2-플루오로벤젠 (10 g)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 6 시간 후, 당해 혼합물을 조심스럽게 가수분해한 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 4-브로모-1-사이클로부톡시메틸-2-플루오로벤젠이 이러한 방법으로 조 생성물로서 수득되었다.
n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M; 7.0 ml)을 -78℃에서 THF (50 ml) 중의 4-브로모-1-사이클로부톡시메틸-2-플루오로벤젠 (2.6 g)의 용액에 첨가하였다. 15 분후, 드라이아이스 (4.4 g)을 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 산성화시키고, 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 분자량 224.23 (C12H13FO3); MS (ESI): 225 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
4-(피리딘-2-일옥시메틸)벤조산
2-플루오로피리딘 (1.6 g), 4-브로모벤질 알코올 (3.08 g), 칼륨 3급-부톡사이드 (2.03 g) 및 N-메틸피롤리돈 (12.8 ml)의 혼합물을 1 분 동안 마이크로파를 조사하여 100℃에서 가열하였다. 당해 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 2-(4-브로모벤질록시)피리딘이 이러한 방법으로 수득되었다.
n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M; 11.4 ml)을 -78℃에서 THF (120 ml) 중의 2-(4-브로모벤질록시)피리딘 (4.2 g)의 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 드라이아이스 (7 g)을 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 산성화시키고, 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황상마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 분자량 229.24 (C13H11NO3); MS (ESI): 230 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
5-부톡시피리딘-2-카복실산
수화나트륨 (오일 중의 50%, 250 mg)을 DMF (20 ml) 중에 용해된 5-하이드록시피리딘-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르 (2.0 g)에 첨가하고, 가스 방출이 중단된 후, 1-브로모부탄 (0.72 g)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 6 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이를 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 방법 B와 유사하게 수소화하였다. 분자량 195.22 (C10H13NO3); MS (ESI): 196 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
5-클로로-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4']바이피리디닐
부틸리튬 (헥산 중의 15%; 7.6 ml)을 -78℃에서 디에틸 에테르 (50 ml) 중의 2-브로모-5-클로로피리딘 (2.0 g)의 용액에 적가하고, 1 시간 후, 디에틸 에테르 (10 ml) 중의 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈 (2.1 g)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 물을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 24 시간 동안 티오닐 클로라이드 (3 g)로 처리하고, 농축된 반응 용액을 분취용 HPLC로 정제하였다. 분자량 194.67 (C10H11ClN2); MS(ESI): 195 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
4-사이클로펜틸옥시아닐린
4-니트로페놀 (63.7 g), 브로모사이클로펜탄 (68.2 g), 탄산칼륨 (63.3 g) 및 DMF (300 ml)의 혼합물을 24 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 방법 B에 의해 수소화하였다. 분자량 177.25 (C11H15NO); MS (ESI): 178 (M+H+)인 생성물이 이러한 방법으로 수득되었다.
적당한 사이클릭 아미노 알코올로부터 출발하여, 방법 C에 따라 4-플루오로니트로벤젠과 반응시키고, 이어서 수소화하여, 아래의 아닐린을 수득하였다:
4-((S)-2-벤질-2-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-6-일옥시)-페닐아민;
4-((7R,8aS)-2-메틸-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-7-일옥시)-페닐아민;
4-[(4R*,5S*)-(1-아자-바이사이클로[3.3.1]논-4-일)옥시]-페닐아민;
4-[(1R*,7aS*)-(헥사하이드로-피롤리진-1-일)옥시]-페닐아민;
4-(옥타하이드로-퀴놀리진-1-일옥시)-페닐아민, 및
4-((3aS*,4S*,6aR*)-2-메틸-옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤-4-일옥시)-페닐아민.
요구된 사이클릭 아미노 알코올을 문헌의 방법에 의해 수득하였다:
(7R,8aS)-2-메틸-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-7-올 (J. Heterocyclic Chem. 1999, 27, 2181);
(4R*,5S*)-1-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-4-올 (1-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-4-온의 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원 (J. Med. Chem. 2003, 46, 2216));
(1R*,7aS*)-헥사하이드로-피롤리진-1-올 (Tetrahedron Lett. 1996, 52, 3757);
옥타하이드로-퀴놀리진-1-올 (J. Org. Chem. 1964, 29, 2248), 및
(3aS*,4S*,6aR*)-2-메틸-옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤-4-올 ((3aS*,4S*,6aR*)-2-트리틸-옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤-4-올 (Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 889)을 포름산과 수성 포름알데하이드의 혼합물 중에서 가열하였다).

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007014772620-PCT00049
    상기 화학식 I에서,
    A, B, D 및 G는 서로 독립적으로 N, C(R3)이거나;
    또는
    그룹 A와 B 또는 그룹 D와 G는 각 경우에 C(R3)이며, 서로 함께 5- 또는 6-원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하여 전체적으로 바이사이클릭 시스템을 이루며;
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), N(R10)SO2(R11), CO(R12), 또는 (CR13R14)x-O(R15)이고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R10은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R4와 R5, 및 R6과 R7은 서로 독립적으로, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은, 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 포함할 수 있으며;
    R9, R11 및 R12은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이며;
    R13 및 R14는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
    R15는 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이며;
    x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    R1은 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-알키닐이며;
    X는 N(R16), O, 결합, (R17)C=C(R18), C≡C, 또는 화학식 (CR19R20)y의 그룹이며, 이때 하나 또는 2개의 (CR19R20) 그룹은 Y에 의해 대체되어 화학적으로 합당한 라디칼을 형성할 수 있고;
    Y는 O, S, N(R21) 또는 C=O이고;
    R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
    R19 및 R20은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬이고, 이때 y 그룹 중의 R19 및 R20은 각 경우에 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있고;
    y는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R21은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    E는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 이종 원자를 가지며, 임의로, H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R22)(R23), SO2-CH3, CON(R24)(R25), N(R26)CO(R27), N(R28)SO2(R29) 및 CO(R30)의 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있고, 모노- 또는 바이사이클릭인, 3 내지 14 원의 이가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이나, E가 테트라졸-5-일 그룹은 아니며;
    R22, R23, R24, R25, R26 및 R28은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이거나;
    또는
    R22와 R23, 및 R24와 R25는 서로 독립적으로, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은, 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 포함할 수 있으며;
    R27, R29 및 R30은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고;
    K는 결합, C≡C, (R31)C=C(R32) 또는 화학식 (CR33R34)z의 그룹이고, 이때 하나 이상의 (CR33R34) 그룹은 Z에 의해 대체되어 화학적으로 합당한 라디칼, 바람직하게는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C≡C, SCH2 또는 SO2CH2를 형성하며;
    v는 1, 2, 3 또는 4이며;
    R31, R32, R35, R36, R37, R38 및 R39는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    Z는 O, S, N(R40), CO, SO 또는 SO2이고;
    R33 및 R34는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이며, 이때 z 그룹 중의 R38 및 R39는 각 경우에 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있으며;
    z는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R40은 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
    R2는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐; 또는 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 이종 원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환이 며, 이때 당해 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), 하이드록시, COO(R44), N(R45)CO(C1-C6)-알킬, N(R46)(R47), SO2CH3, SCF3 및 S-(C1-C6)-알킬 중의 하나 이상의 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있으나, R2는 테트라졸-5-일 그룹은 아니며;
    R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R42와 R43, 및 R46과 R47은 서로 독립적으로, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은, 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 포함할 수 있으며;
    E, K 및 R2는 함께 트리사이클릭 시스템을 형성하며, 이때 당해 환들은 서로 독립적으로 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 또는 불포화되고, 각 경우에 3 내지 8개의 환 원자를 포함하며;
    L은 화학식 (CR48R49)m의 그룹이고, 이때 하나 이상의 (CR48R49) 그룹은 M에 의해 대체되어 화학적으로 합당한 라디칼을 형성할 수 있으며, Q가
    Figure 112007014772620-PCT00050
    인 경우에 L은 O이고, 이때 R91은 아래에 정의된 바와 같고;
    M은 O, S, N(R50), CO, SO 또는 SO2, 바람직하게는 O, S, N(R50), CO 또는 SO2, 특히 바람직하게는 O 또는 N(R50), 매우 특히 바람직하게는 O이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 특히 바람직하게는 1 또는 2이고;
    R48, R49 및 R50은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이고;
    Q는
    Figure 112007014772620-PCT00051
    이고
    R91은 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R92), (CR93R94)O'-R95 또는 CO(CR93R94)p'-R96이고;
    R92는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    R93 및 R94는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고;
    o' 및 p'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R95 및 R96은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), N(R99)CO(R100), N(R101)(R102), CO2(R103), SO2Me, CN; 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종 원자를 가지며, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이며;
    R97, R98, R99, R100, R103 및 R104는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R97과 R98은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은, 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 추가로 포함할 수 있으며;
    R101 및 R102는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R105), (CR106R107)q'-R108 또는 CO(CR109R110)r'-R111이거나; 또는 R101과 R102는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 10원의 모노-, 바이-, 또는 스피로사이클릭 환을 형성하며, 이때 당해 환 은, 질소 원자 외에, N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가적 이종원자를 포함하며, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R112), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R113)(R114), N(R115)CO(R116), N(R117)(R118), CO2(R119) 및 SO2Me 중의 하나 이상의 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    R105, R106, R107, R108, R109, R110, R112, R113, R114, R115, R116, R117, R118 및 R119는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R117과 R118은, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은, 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 또한 포함할 수 있으며;
    q' 및 r'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R108 및 R111은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R120)(R121), N(R122)CO(R123), N(R124)(R125), CO2(R126), SO2Me, CN; 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종 원자를 가지며, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R127), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이며;
    R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126 및 R127은 서로 독립적으로 H 또 는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R120과 R121, 및 R124와 R125는, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은, 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 또한 포함할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    L은 화학식 (CR48R49)m의 그룹이고, 이때 하나 이상의 (CR48R49) 그룹은 M에 의해 대체되어 화학적으로 합당한 라디칼을 형성할 수 있으며, Q가
    Figure 112007014772620-PCT00052
    인 경우에, L은 O이고;
    M은 O, S, N(R50), CO, SO, SO2, 바람직하게는 O, S, N(R50), CO, SO2, 특히 바람직하게는 O, N(R50), 매우 특히 바람직하게는 O이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 특히 바람직하게는 1, 2이고;
    R48, R49 및 R50은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, 아릴, 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬, 특히 바람직하게는 H인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A, B, D 및 G는 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이거나 그룹 A와 B 또는 D와 G는 각각 C(R3)이고 함께 오르토-페닐렌 단위를 형성하여 전체적으로 1,4-이치환된 나프탈렌 시스템을 이루며; 바람직하게는 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이고, 이때 환 중의 질소 원자의 총수는 0 내지 2, 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 A, B, D 및 G는 C(R3)이고;
    R3은 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15)이고; 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15), 특히 바람직하게는 H, F, Cl, CF3, CN, (C1-C6)-알킬 또는 (C(R13)(R14))x-O(R15)이고; 매우 특히 바람직하게는 H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고; 더욱 바람직하게는 H, F 또는 CH3이고; 특히 바람직하게는 H이고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R4와 R5 및 R6과 R7은 서로 독립적으로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 0 내지 1개의 추가 이종 원자를 추가로 포함할 수 있으며;
    R9 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    R13 및 R14는 H이고;
    R15는 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    x는 0, 1, 2, 바람직하게는 0, 1, 특히 바람직하게는 1이고;
    R1은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    X는 N(R16), 결합, (R17)C=C(R18), C≡C, CH2-CH2, YCH2, CH2Y, 바람직하게는 N(R16) 또는 결합이고;
    Y는 O, S 또는 N(R21)이고;
    R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    R21은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    E는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 이종원자를 가지며, H, F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이 클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R22)(R23), SO2-CH3, N(R26)CO(R27), N(R28)SO2(R29) 및 CO(R30)의 그룹으로부터 선택된 치환체를 임의로 가질 수 있으며, 모노- 또는 바이사이클릭인 3 내지 8원의 이가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이나, E가 테트라졸-5-일 그룹은 아니며; 바람직하게는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며, H, F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R22)(R23), SO2-CH3, N(R26)CO(R27) 및 CO(R30)의 그룹으로부터 선택된 치환체를 임의로 가질 수 있으며, 모노- 또는 바이사이클릭인 5 내지 7원의 이가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이고; 특히 바람직하게는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 이종원자를 가지며, H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R22)(R23), SO2-CH3, CO(R30), 바람직하게는 H, F, Cl, Br, OH CF3, (C1-C6)-알킬 및 O-(C1-C6)-알킬의 그룹으로부터 선택된 치환체를 임의로 가질 수 있는 5 내지 7원의 이가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조로서,
    예를 들어 E는 H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R22)(R23), SO2-CH3, CO(R30), 바람직하게는 H, F, Cl, Br, OH, CF3, (C1-C6)-알킬 및 O-(C1-C6)-알킬의 그룹으로부터 선택된 치환체를 임의로 가질 수 있는,
    Figure 112007014772620-PCT00053
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 전술한 치환체를 임의로 가질 수 있는
    Figure 112007014772620-PCT00054
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R22 및 R23은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R22와 R23은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형 성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
    R27, R29 및 R30은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
    K는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, N-SO2, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C≡C, SCH2, SO2CH2, 바람직하게는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C≡C, SCH2, SO2CH2, 특히 바람직하게는 OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C≡C, SCH2, SO2CH2, 매우 특히 바람직하게는 OCH2, CH2O, CON(R37), C≡C 또는 SCH2이고;
    v는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 2이고;
    R31, R32, R35, R36, R37, R38 및 R39는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    R2는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 또는 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환 [이때 당해 환은 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 포함할 수 있으며, F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), 하이드록시, N(R45)CO(C1-C6)-알킬, N(R46)(R47) 또는 SO2CH3 중의 하나 이상의 치환체에 의해 추 가로 치환될 수 있다]이며; 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 3 내지 10원의 모노- 또는 바이사이클릭 환 [이때 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 이종원자를 포함할 수 있으며, F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), N(R45)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있다]이며;
    R41, R42, R43, R45, R46 및 R47은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R42와 R43 및 R46과 R47은 서로 독립적으로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
    L은 화학식 (C(R48)(R49))m의 그룹이고, 여기서, 0 또는 1개의 일원은 O 및 N(R50)의 그룹으로부터 선택된 요소, 바람직하게는 O로 대체될 수 있으며, Q가
    Figure 112007014772620-PCT00055
    인 경우에, L은 O이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 바람직하게는 1 또는 2이고;
    R48 및 R49는 H이고;
    R50은 H 또는 (C1-C8)-알킬, 바람직하게는 H이고;
    Q는
    Figure 112007014772620-PCT00056
    이고;
    R91은 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R92), (CR93R94)O'-R95 또는 CO(CR93R94)p'-R96; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬 또는 (CR93R94)o'-R95이고;
    R92는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    R93 및 R94는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 바람직하게는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    o' 및 p'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R95 및 R96은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), N(R99)CO(R100), N(R101)(R102), CO2(R103), SO2Me, CN, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템; 바람직하게는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), 또는 N 및 O의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 4 내지 6원 환 시스템이며, 특히 바람직하게는 상기 환 시스템은 비치환되며;
    R97, R98, R99, R100, R103 및 R104는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R97과 R98은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
    R101 및 R102는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R105) 또는 (CR106R107)q'-R108, CO(CR109R110)r'-R111이거나; 또는
    R101과 R102는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 10 원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 이종원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R112), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R113)(R114), N(R115)CO(R116), N(R117)(R118), CO2(R119) 및 SO2Me 중의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
    R105, R106, R107, R108, R109, R110, R112, R113, R114, R115, R116, R117, R118 및 R119는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R117과 R118은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 이종원자를 포함할 수 있으며;
    q' 및 r'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R108 및 R111은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R120)(R121), N(R122)CO(R123), N(R124)(R125), CO2(R126), SO2Me, CN, 또는, N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R127), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고;
    R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126 및 R127은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R120과 R121 및 R124와 R125는 서로 독립적으로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있는, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, Q가
    Figure 112007014772620-PCT00057
    바람직하게는,
    Figure 112007014772620-PCT00058
    이고,
    R91은 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R92), (CR93R94)o'-R95 또는 CO(CR93R94)p'-R96이고; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬 또는 (CR93R94)o'-R95이고;
    R92는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    R93 및 R94는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고, 바람직하게는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    o' 및 p'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R95 및 R96은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), N(R99)CO(R100), N(R101)(R102), CO2(R103), SO2Me, CN, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고; 바람직하게는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), 또는 N 및 O의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 이종원자를 가지 며, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 4 내지 6원의 환 시스템이고, 특히 바람직하게는 당해 환 시스템은 비치환되며;
    R97, R98, R99, R100, R103 및 R104는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R97과 R98은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하며, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
    R101 및 R102는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R105), (CR106R107)q'-R108 또는 CO(CR109R110)r'-R111이거나; 또는
    R101과 R102는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 10 원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 이종원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R112), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R113)(R114), N(R115)CO(R116), N(R117)(R118), CO2(R119) 및 SO2Me 중의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
    R105, R106, R107, R108, R109, R110, R112, R113, R114, R115, R116, R117, R118 및 R119는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R117과 R118은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
    q' 및 r'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R108 및 R111은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R120)(R121), N(R122)CO(R123), N(R124)(R125), CO2(R126), SO2Me, CN, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R127), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고;
    R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126 및 R127은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R120과 R121 및 R124와 R125는 서로 독립적으로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 NH, N-(C1-C6)- 알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있는, 화학식 I의 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Q가
    Figure 112007014772620-PCT00059
    인 화학식 I의 화합물.
  6. 제4항에 있어서, Q가
    Figure 112007014772620-PCT00060
    이고,
    R91은 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R92), (CR93R94)o'-R95 또는 CO(CR93R94)p'-R96이고; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬 또는 (CR93R94)o'-R95이고;
    R92는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    R93 및 R94는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 바람직하게는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    o' 및 p'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R95 및 R96은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), N(R99)CO(R100), N(R101)(R102), CO2(R103), SO2Me, CN, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고; 바람직하게는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), 또는 N 및 O의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 4 내지 6원의 환 시스템이고, 특히 바람직하게는 상기 환 시스템은 비치환되며;
    R97, R98, R99, R100, R103 및 R104은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R97과 R98은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
    R101 및 R102는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알 킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R105), (CR106R107)q'-R108 또는 CO(CR109R110)r'-R111이거나; 또는
    R101과 R102는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 10 원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 이종원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R112), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R113)(R114), N(R115)CO(R116), N(R117)(R118), CO2(R119) 및 SO2Me 중의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
    R105, R106, R107, R108, R109, R110, R112, R113, R114, R115, R116, R117, R118 및 R119는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R117과 R118은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
    q' 및 r'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    R108 및 R111은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R120)(R121), N(R122)CO(R123), N(R124)(R125), CO2(R126), SO2Me, CN, 또는 N, O 및 S의 그룹으 로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R127), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이며;
    R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126 및 R127은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R120과 R121 및 R124와 R125는 서로 독립적으로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
    L이 O인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 O 및 CH2O로부터 선택되고, 바람직하게는 O이고, Q가
    Figure 112007014772620-PCT00061
    인 경우에, L은 O인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 그룹 L-Q가
    Figure 112007014772620-PCT00062
    바람직하게는,
    Figure 112007014772620-PCT00063
    특히 바람직하게는,
    Figure 112007014772620-PCT00064
    매우 특히 바람직하게는,
    Figure 112007014772620-PCT00065
    이고,
    R91은 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R92), (CR93R94)o'-R95 또는 CO(CR93R94)p'-R96이고; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬 또는 (CR93R94)o'-R95이고;
    R92는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    R93 및 R94는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 바람직하게는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    o' 및 p'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R95 및 R96은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), N(R99)CO(R100), N(R101)(R102), CO2(R103), SO2Me, CN, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고; 바람직하게는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R97)(R98), 또는 N 및 O의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R104), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 4 내지 6원의 환 시스템이고, 특히 바람직하게는 상기 환 시스템은 비치환되며;
    R97, R98, R99, R100, R103 및 R104은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R97과 R98은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
    R101 및 R102는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알 킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R105), (CR106R107)q'-R108 또는 CO(CR109R110)r'-R111이거나; 또는
    R101과 R102는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 10 원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 이종원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R112), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R113)(R114), N(R115)CO(R116), N(R117)(R118), CO2(R119) 및 SO2Me 중의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
    R105, R106, R107, R108, R109, R110, R112, R113, R114, R115, R116, R117, R118 및 R119는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R117과 R118은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
    q' 및 r'는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    R108 및 R111은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R120)(R121), N(R122)CO(R123), N(R124)(R125), CO2(R126), SO2Me, CN, 또는 N, O 및 S의 그룹으 로부터 선택된 0 내지 3개의 이종원자를 가지며 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R127), 옥소 및 OH 중의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이며;
    R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126 및 R127은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R120과 R121 및 R124와 R125는 서로 독립적으로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있는, 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이고, 당해 환 중의 질소 원자의 총수는 0 내지 2, 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 0인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    K는 O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C≡C, SCH2 또는 SO2CH2, 바람직하게는 OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C≡C, SCH2 또는 SO2CH2, 특히 바람직하게는 OCH2, CH2O, CON(R37), C≡C 또는 SCH2이고,
    v는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 2이고;
    R31, R32, R35, R36, R37, R38 및 R39는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬인 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A, B, D 및 G는 C(R3)이고;
    R3는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15)이고; 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15), 특히 바람직하게는 H, F, Cl, CF3, CN, (C1-C6)-알킬 또는 (C(R13)(R14))x-O(R15)이고; 매우 특히 바람직하게는 H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고; 더욱 바람직하게는 H, F 또는 CH3이고; 특히 바람직하게는 H이고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    또는
    R4와 R5 및 R6과 R7은 서로 독립적으로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 6원의 환을 형성하고, 이때 당해 환은 질소 원자 이외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 이종원자를 포함할 수 있으며;
    R9 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
    R13 및 R14는 H이고;
    R15는 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    x는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 1인 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 결합이거나 N(R16)이고, 이때 R16은 H 또는 (C1-C8)-알킬인 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제.
  14. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 대사 장애 또는 이와 관련된 질환에 유리한 효과를 주는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약제.
  15. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항당뇨제를 포함하는 약제.
  16. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 지질 조절제를 포함하는 약제.
  17. 지방산 대사의 장애 및 글루코스 이용 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 인슐린 저항성과 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 진성 당뇨병 및 이와 관련된 후유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. 이상지질혈증 및 이의 후유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  21. 대사 증후군과 관련된 병리상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  22. 비만 및 이와 관련된 후유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  23. 지방산 대사의 장애 및 글루코스 이용 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 하나 이상의 추가 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  24. 인슐린 저항성과 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 하나 이상의 추가 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  25. 활성 성분과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하고, 이 혼합물을 투여에 적합한 형으로 전환시킴을 포함하여, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제를 제조하는 방법.
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