KR20090004976A - 아졸카르복사미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
[과제]
우수한 trkA 수용체 저해 작용에 기초한, 과활동 방광에 수반되는 빈뇨ㆍ요의 절박감이나 요실금, 및 간질성 방광염이나 만성 전립선염 등의 각종 하부 요로 동통을 수반하는 하부 요로 질환, 및 동통을 수반하는 각종 질환에 대한 치료 또는 예방약을 제공하는 것.
[해결 수단]
티아졸 또는 옥사졸 등의 아졸환이 카르복사미드를 통해 벤젠환, 피리딘환 또는 피리미딘환에 결합하는 것을 특징으로 하는 신규 아졸카르복사미드 유도체가, 강력한 trkA 수용체 저해 활성을 갖는 것을 확인하고, 유효성, 안전성이 우수한, 하부 요로 질환 및 동통을 수반하는 각종 질환의 치료 또는 예방약이 될 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
Description
본 발명은, 의약, 특히 과활동 방광을 포함한 각종 하부 요로 질환에 수반되는 빈뇨, 요의 절박감, 요실금, 하부 요로 동통 및 동통을 수반하는 각종 질환의 치료제로서 유용한 아졸카르복사미드 유도체에 관한 것이다.
과활동 방광은 실금의 유무에 관계없이 요의 절박감을 호소하는 병태이며, 통상 빈뇨 및 야간 빈뇨를 수반한다(비특허문헌 1). 현재 상기 치료에는 주로 항콜린약이 사용되며, 일정한 치료 성적을 나타내고 있다. 그러나, 한편으로 구갈, 변비, 눈 침침함과 같은 부작용의 발현도 알려져 있을 뿐만 아니라, 요폐의 위험성도 있기 때문에, 전립선 비대 환자나 고령자에게는 사용하기 어려운 것이 보고되어 있다. 또, 항콜린 치료에서 유효성을 나타내지 않는 환자의 존재도 알려져 있다. 이상의 사실 때문에, 과활동 방광에 대한 신규 기전의 약제에 대한 기대는 크다.
신경 성장 인자(nerve growth factor; NGF)는 신경 영양 인자(neurotrophic factor)로 총칭되는 액성 인자의 하나이며, 생체내에서 뉴런의 발생, 분화, 기능 유지에 중요한 역할을 담당하고 있다. NGF의 수용체는 고친화성의 trkA 수용체(수용체형 티로신 키나아제)와 저친화성의 p75 수용체가 알려져 있다. p75는 모든 신경 영양 인자와 결합하고, 뉴런의 발생 과정에서 아포토시스에 관여하고 있는 것이 보고되어 있지만, 그 역할은 아직 충분히 해명되어 있지 않다. NGF와 trkA 수용체의 녹아웃 마우스는 동일한 페노타입을 나타내는 것이 알려져 있고(비특허문헌 1), NGF의 생리 작용은 주로 trkA 수용체를 통해 발현된다고 생각되고 있다.
과활동 방광이나 간질성 방광염의 환자에서 방광의 NGF 레벨이 상승하고 있는 것이 알려져 있고(비특허문헌 2), NGF의 방광내 주입이 래트의 방광 용량을 감소시키는 것이나, 빈뇨 모델 래트에 있어서, NGF 저해가 배뇨 기능을 개선한다는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3). 또, 간질성 방광염 환자에 있어서 NGF 저해가 빈뇨, 요실금을 개선했다는 보고(비특허문헌 4)가 있기 때문에, trkA 수용체 저해제는 과활동 방광에 수반되는 빈뇨ㆍ요의 절박감이나 요실금, 간질성 방광염, 전립선염 등의 하부 요로 질환 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
또한, trkA 수용체 저해제는 작용 기전이 다르기 때문에, 항콜린약에 특유의 부작용의 회피를 기대할 수 있을 뿐만 아니라, 항콜린 치료에서 유효성을 나타내지 않는 환자에 대해서도 효과를 기대할 수 있다. 또, 본 제는 지각 신경에 작용하여 보다 강한 자각 증상의 개선 효과를 기대할 수 있다. 또한 빈뇨 모델 래트의 배뇨압을 저하시키지 않고 병태 개선 효과를 나타내는 것이 보고되어 있고(비특허문헌 5), 전립선 비대증 환자나 고령자에게도 안전하게 투여할 수 있는 것을 기대할 수 있다.
인간이나 래트에 대한 NGF 투여에 의해 통증이 유발되는 것이나, trkA의 녹아웃 마우스에서 통각이 결여되는 것이 알려져 있고, 생체내에서 NGF는 통증의 발현에 강하게 관여하고 있다고 생각되고 있다. NGF 저해가 좌골 신경 손상 유발 동 통 모델(비특허문헌 6)이나 무릎관절 손상 유발 동통 모델(비특허문헌 7)과 같은 신경 인성 동통이나 염증성 동통 등의 모델 동물에 있어서 유효성을 나타내고 있고, trkA 수용체 저해제는, 하부 요로 동통을 수반하는 하부 요로 질환, 변형성 관절증 등의 각종 동통에 대한 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
상기와 같은 화합물로는, 인돌로카르바졸 유도체(비특허문헌 8), 피롤로카르바졸 유도체(특허문헌 1), 피라졸론 유도체(특허문헌 2), 옥시인돌 유도체(특허문헌 3, 4), 아자옥시인돌 유도체(특허문헌 5), 피라졸릴 축합환 화합물(특허문헌 6), 피라졸 유도체(특허문헌 7, 8), 삼환성 유도체(특허문헌 9), ALE-0540(특허문헌 10)이 알려져 있다.
또, 상기 비특허문헌 8, 특허문헌 1∼10 외에, 비교적 구조가 유사한 화합물로서, 특허문헌 11에 하기 화학식 (XV)로 표시되는 화합물이 c-fms 키나아제 저해제로서 개시되어 있지만, 본 발명에 따른 trkA 수용체 저해 작용에 관해서는 전혀 다루고 있지 않다. 또한, 상기 공보에서는, 2위치가 치환된 티아졸 또는 옥사졸 골격을 갖는 화합물에 관해서는, 실시예 그 외에 의한 구체적 개시는 일체 없다.
(식 중, A는 각각 치환되어 있어도 되는 페닐, 나프틸, 비페닐; 또는, 각각 치환되어 있어도 되고, 각각 N, O 또는 S로부터 1∼4개를 갖는, 5∼7원의 방향족 헤테로 단환기 또는 8∼10원의 방향족 헤테로 이환기를, R1은 -H, 아릴 등을, X는 -CO-, -C(=NH)-, -CS- 등을, R2 및 R3은 각각 독립적으로 -H, C1-6 알킬, 아릴, 시클로알킬 등을, 여기서 R2와 R3은 일체가 되어 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 5∼7원의 헤테로환기 또는 방향족 헤테로환기를 형성해도 되고, 이들 헤테로환기는 각각 N, O 또는 S로부터 1∼3개를 가지며, 각각 치환되어 있어도 되고, W는 각각 치환되어 있어도 되는 페닐, 나프틸, 비페닐; 또는, 각각 치환되어 있어도 되고, 각각 N, O 또는 S로부터 1∼4개를 갖는, 5∼6원의 단환 또는 8∼10원의 이환의 헤테로환기 또는 방향족 헤테로환을 각각 나타낸다. 상세한 것은 해당 공보 참조.)
[비특허문헌 1] 「리뷰ㆍ인ㆍ더ㆍ뉴로사이언스 (Reviews in the Neurosciences)」, (영국), 1997년, 제8권, p.13-27
[비특허문헌 2] 「브리티시ㆍ저널ㆍ오브ㆍ우롤로지 (British Journal of Urology)」, (영국), 1997년, 제79권, p.572-7
[비특허문헌 3] 「뉴로사이언스 (Neuroscience)」, (미국), 1997년, 제78권, 제2호, p.449-59
[비특허문헌 4] 「제99회 미국 비뇨기학회 총회 예비 요약 원고집」, 샌프란시스코, 2004년, #363
[비특허문헌 5] 「더ㆍ저널ㆍ오브ㆍ우롤로지 (The Journal of Urology)」, (미국), 2005년, 제173권, p.1016-21
[비특허문헌 6] 「페인 (Pain)」, (미국), 1999년, 제81권, p.245-55
[비특허문헌 7] 「페인 (Pain)」, (미국), 2005년, 제116권, p.8-16
[비특허문헌 8] 「캔서ㆍ리서치 (Cancer Research)」, 1999년, 제59권, p.2395-2401
[특허문헌 1] 국제 공개 팜플렛 WO 01/14380호
[특허문헌 2] 국제 공개 팜플렛 WO 01/32653호
[특허문헌 3] 국제 공개 팜플렛 WO 02/20479호
[특허문헌 4] 국제 공개 팜플렛 WO 02/20513호
[특허문헌 5] 국제 공개 팜플렛 WO 03/027111호
[특허문헌 6] 일본 특허공개 2003-231687호 공보
[특허문헌 7] 국제 공개 팜플렛 WO 2005/049033호
[특허문헌 8] 국제 공개 팜플렛 WO 2005/103010호
[특허문헌 9] 국제 공개 팜플렛 WO 2005/076695호
[특허문헌 10] 국제 공개 팜플렛 WO 01/78698호
[특허문헌 11] 국제 공개 팜플렛 WO 2004/096795호
[발명의 개시]
[해결하고자 하는 과제]
상술한 바와 같이 기존의 과활동 방광에 수반되는 빈뇨, 요의 절박감, 요실금 및 간질성 방광염이나 만성 전립선염 등의 하부 요로 동통을 수반하는 각종 하부 요로 질환 치료제는, 유효성, 안전성 등의 점에서 만족할 수 있는 것은 없어, 유효성, 안전성이 우수한 하부 요로 질환의 치료제의 제공이 요망되고 있다.
[과제 해결 수단]
상술된 바와 같이, trkA 수용체 저해제는, 구갈, 요폐 등의 부작용이 적고, 안정성이 높은 하부 요로 질환 치료제가 되는 것을 기대할 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 하부 요로 질환 등의 치료에 유용한 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로, trkA 수용체 저해 활성을 갖는 화합물에 관해 예의 연구했다. 그 결과, 하기 화학식 (I)로 표시되는 아졸카르복사미드 유도체가 강력한 trkA 수용체 저해 작용을 갖는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 신규 아졸카르복사미드 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
[식 중,
X는 S 또는 O이고,
A는 치환되어도 되는 페닐렌, 치환되어도 되는 피리딘디일, 치환되어도 되는 피리미딘디일, 치환되어도 되는 티오펜디일, 치환되어도 되는 피라졸디일 또는 치환되어도 되는 피리돈디일이며,
Q는 치환되어도 되는 단환 또는 이환식의 지환식 질소 함유 헤테로환기이고,
R1은 할로겐, 저급 알킬카르보닐, 치환되어도 되는 C1-C7 알킬, 치환되어도 되는 저급 시클로알킬, 치환되어도 되는 저급 알콕시, 치환되어도 되는 아릴, 치환되어도 되는 헤테로아릴, 하기 화학식 (II), 화학식 (III) 또는 화학식 (IV):
(식 중,
R1a, R1b는 각각 독립적으로 -H, 치환되어도 되는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 치환되어도 되는 포화 헤테로환기, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1c는 -H 또는 저급 알킬이고,
Y1은 치환되어도 되는 저급 알킬렌이고, 그 탄소 사이에 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -N(-R1d)-을 포함하고 있어도 되고,
R1d는 -H, 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐 또는 아릴 저급 알킬이고,
Y2 는 저급 알킬렌이고, 그 탄소 사이에 -O-, -S-, -SO2-, -N(-R1e)-, -N(-CO-R1f)-, -N(-CO-NH-R1g)-, -N(-CS-NH-R1g)- 또는 -N(-SO2-R1h)-을 포함하고 있어도 되고,
R1e는 -H 또는 치환되어도 되는 저급 알킬이고,
R1f는 치환되어도 되는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 치환되어도 되는 아릴, 치환되어도 되는 헤테로아릴 또는 아릴 저급 알케닐이고,
R1g는 -H, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이며,
R1h는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬, 치환되어도 되는 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴 저급 알킬임)로 표시되는 기이고,
R2는 -H, 할로겐 또는 질소 함유 포화 헤테로환기임. 이하, 동일].
[발명의 효과]
본 발명 화합물은, 강력한 trkA 수용체 저해 작용 및, 배뇨 증상 개선 작용, 진통 작용을 갖기 때문에, 예를 들어, 과활동 방광을 포함한 각종 하부 요로 질환에 수반되는 빈뇨, 요의 절박감, 요실금, 및 간질성 방광염이나 만성 전립선염 등의 하부 요로 동통을 수반하는 각종 하부 요로 질환, 및 동통을 수반하는 각종 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다.
본 발명 화합물은, 항콜린약과는 작용 기전이 다르기 때문에, 항콜린 치료에서 유효성을 나타내지 않는 환자에 대해서도 효과를 기대할 수 있고, 항콜린약에 특유의 부작용을 회피한 안정성 높은 하부 요로 질환 치료제가 되는 것을 기대할 수 있다.
[발명의 실시를 위한 구체적인 내용]
이하, 본 발명에 관해 상세히 서술한다.
본 명세서 중의 화학식의 정의에 있어서 「저급」이란 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 탄소수가 1∼6(이후, C1-6이라 한다)의 직쇄 또는 분지상의 탄소쇄를 의미한다. 따라서 「저급 알킬」은 C1-6 알킬이고, 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸기 등의 직쇄상의 알킬 및 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸기 등의 분지상의 알킬이다. C1-4 알킬이 보다 바람직하고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 tert-부틸기가 특히 바람직하다. 「저급 알킬렌」은 C1-6 알킬의 2가기이고, 바람직하게는 C1-3 알킬렌이고, 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌 및 트리메틸렌이다.
「저급 알케닐」은 C2-6 알케닐을 의미하고, 바람직하게는, 비닐, 알릴이고, 특히 바람직하게는 알릴이다.
「저급 알콕시」는 -O-저급 알킬을 의미하고, 바람직하게는, C1-4 알콕시이고, 특히 바람직하게는 메톡시, 에톡시 및 tert-부톡시이다.
「할로겐」은 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다. 「할로게노 저급 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬을 의미하고, 바람직하게는 1개 이상의 F, Cl로 치환된 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는, 클로로프로필, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 트리플루오로프로필기이다.
「시클로알킬」이란, C3-10의 포화 탄화수소환기이고, 가교를 갖고 있어도 된다. 바람직하게는 C3-8 시클로알킬이고, 특히 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기이다.
「아릴」이란, C6-14의 단환 내지 삼환식 방향족 탄화수소환기이고, 바람직하게는 페닐 및 나프틸기이다. 더욱 바람직하게는 페닐이다. 그 아릴은, 단환식 산소 포함 포화 헤테로환 또는 단환식 시클로알킬이 축합하고 있어도 된다. 「아릴 저급 알킬」, 「아릴 저급 알케닐」, 「아릴옥시」, 「아릴아미노」 및 「아릴카르보닐」이란, 각각 「아릴이 치환한 저급 알킬」, 「아릴이 치환한 저급 알케닐」, 「아릴이 치환한 옥시」, 「아릴이 치환한 아미노」 및 「아릴이 치환한 카르보닐」을 의미한다.
「헤테로아릴」이란, O, S 및 N에서 선택되는 헤테로원자를 1∼3개 함유하는 5∼8원, 바람직하게는 5∼6원 단환식 방향환기(단환식 헤테로아릴) 및 단환식 헤테로아릴끼리, 벤젠환과 단환식 헤테로아릴, 또는 벤젠환과 헤테로환이 축환한 이환 또는 삼환식 헤테로아릴의 총칭이다. 단환식 헤테로아릴로서 바람직하게는, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 보다 바람직하게는, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴기를 들 수 있다. 이환식 헤테로아릴로서 바람직하게는 디히드로벤조푸라닐을 들 수 있다.
상기 「헤테로아릴」에 있어서, 환원자인 S가 산화되어 옥시드나 디옥시드, 또는 N이 산화되어 옥시드를 형성해도 된다. 「헤테로아릴 저급 알킬」이란, 「헤테로아릴이 치환한 저급 알킬」을 의미한다.
「포화 헤테로환기」로는, N 또는 O의 헤테로원자를 1개 포함하는 4∼8원, 바람직하게는 5∼6원의 포화 헤테로환기 및 1개의 N원자를 포함하고, 또한 N, O 및 S로 이루어진 헤테로원자를 1개 포함하는 5∼8원의 포화 헤테로환기를 나타낸다. 바람직하게는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐 및 티오모르폴리닐기이다.
상기 「포화 헤테로환」에서, 환원자인 S가 산화되어 옥시드나 디옥시드, 또는 N이 산화되어 옥시드를 형성해도 된다.
「지환식 헤테로환기」란, 상기 포화 헤테로환기 또는 그 구조내에 이중 결합을 갖는 헤테로환기를 나타낸다. 바람직하게는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 티오모르폴리닐, 피롤리닐 또는 테트라히드로피리딜기이다.
「단환 또는 이환식의 지환식 질소 함유 헤테로환기」란, 포화 또는 일부 불포화의 4∼8원, 바람직하게는 5∼6원의 단환식 질소 함유 헤테로환기 및, 가교를 1개 갖는 4∼8원, 바람직하게는 5∼6원의 질소 함유 헤테로환기를 나타낸다. 보다 바람직하게는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 2,5-디아자비시클로헵틸, 테트라히드로피리딜기이다.
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물에서의 바람직한 형태를 이하에 나타낸다.
1) X가 S 또는 O이고, 화학식 (I)이 하기 식으로 표시되는 화합물.
2) A가 하기 식으로 표시되는 2가기인 상기 1)에 기재된 화합물.
(식 중,
R3은 -H, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로게노 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알케닐, 시아노 저급 알케닐, 카르복시, 카르바모일, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬, 카르바모일 저급 알킬, 저급 알킬아미노카르보닐 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 아미노술포닐 또는 저급 알킬술피닐이고,
R4는 -H, 할로겐 또는 저급 알콕시이고,
R3과 R4는 일체가 되어 -O-저급 알킬렌으로서 가교해도 되고,
R5는 -H 또는 할로겐이며,
R6은 -H 또는 저급 알킬임. 이하 동일).
3) 보다 바람직하게는, A가 하기 식으로 표시되는 2가기인 상기 2)에 기재된 화합물.
4) 보다 바람직하게는, A가 상기 3)에 기재된 것이며, 식 중의 기호가 이하의 의미를 갖는 상기 3)에 기재된 화합물.
R23은 -H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 비닐, 시아노, 시아노메틸, 시아노에틸, 시아노비닐, 히드록시메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메톡시메틸, 메톡시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 메실, 아미노술포닐, 메틸술피닐, 또는
-Alk-CO-R23a이고,
-Alk-는 메틸렌 또는 에틸렌이고,
R23a는 히드록시, 아미노, tert-부틸아미노, 메톡시 또는 에톡시이고,
R24는 -H, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메톡시이고,
R23과 R24는 일체가 되어 -O-에틸렌으로서 가교해도 되며,
R25는 -H 또는 브로모이고,
R26은 -H 또는 메틸임).
5) Q가 하기 화학식 (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)로 표시되는 기에서 선택되는 고리기인 상기 2)에 기재된 화합물.
(식 중,
V1, V2는 각각 독립적으로 C1-3 알킬렌이고,
V3는 메틸렌 또는 에틸렌이고,
W는 -CH(-R9)-, -N(-R9)-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 아릴, 아릴 저급 알킬, 저급 알킬로 치환되어도 되는 포화 헤테로환기 또는 -Alk-포화 헤테로환기이며,
-Alk-는 저급 알킬렌이고,
또한 R7, R8, R9 중 2개의 치환기가 일체가 되어 저급 알킬렌으로서 가교해도 되고,
R7 및 R8은 동일한 탄소 원자에서 치환해도 되고, 일체가 되어 옥소기를 형성해도 되고, 스피로 결합하는 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성해도 되고, 여기서, 상기 질소 함유 포화 헤테로환기는 저급 알킬 또는 옥소기로 치환되어도 되며,
R9는 -H, 저급 알킬, 시아노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알콕시카르보닐 저급 알케닐, 저급 알킬술포닐, -Alk-R9a, -CO-R9b, -Alk-CO-R9b, -CO-Alk-R9c, -NR9dR9e, 아릴, 아릴옥시 또는 포화 헤테로환기, 여기서, 상기 포화 헤테로환기는 저급 알킬, 히드록시 또는 옥소기로 치환되어도 되며,
-Alk-는 저급 알킬렌이고,
R9a는 시아노, 히드록시, 저급 알콕시, 모노 또는 디히드록시 저급 알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴카르보닐옥시, 저급 알킬로 치환되어도 되는 아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 헤테로아릴 또는 포화 헤테로환기이며, 여기서, 상기 헤테로아릴은 저급 알킬 또는 옥소기로 치환되어도 되며, 상기 포화 헤테로환기는 저급 알킬기로 치환되어도 되고,
R9b는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, -NR9fR9g 또는 지환식 헤테로환기이며, 여기서, 상기 지환식 헤테로환기는 저급 알킬, 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 포화 헤테로환기 또는 -Alk-포화 헤테로환기로 치환되어도 되고,
-Alk-는 저급 알킬렌이고,
R9f 및 R9g는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 아미노로 치환되어도 되는 저급 시클로알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 모노 또는 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 헤테로아릴, 포화 헤테로환기(여기서, 상기 포화 헤테로환기는 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬로 치환되어도 됨)이며,
또는 -Alk-포화 헤테로환기이고,
-Alk-는 저급 알킬렌이고,
R9c는 저급 알콕시, 저급 알킬카르보닐옥시 또는 포화 헤테로환기이고, 여기서, 상기 포화 헤테로환기는 저급 알킬 또는 옥소기로 치환되어도 되며,
R9d 및 R9e는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 또는 카르바모일 저급 알킬임).
6) 보다 바람직하게는, Q가 하기로 표시되는 고리기인 상기 5)에 기재된 화합물.
(식 중,
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, 플루오로, 히드록시, 옥소, 메틸, 히드록시메틸, 카르복시, 카르바모일, 아세트옥시, 메톡시카르보닐, 페닐, 벤질, 피롤리디닐메틸, 또는 메틸로 치환되어도 되는 피페리딜이고,
R27 및 R28은 Q의 고리를 구성하는 동일한 탄소 원자에 결합하여 일체가 되어 메틸 및 옥소로 치환되어도 되는 피롤리딘환을 형성하여 스피로 결합해도 된다.
R29는 -H, 히드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소펜틸, 알릴, 메톡시, 메톡시카르보닐알릴, 에톡시카르보닐알릴, 페닐, 페녹시, 메틸기로 치환되어도 되는 피페리딜, 메틸기 또는 옥소기로 치환되어도 되는 피페라지닐, 모르폴리닐, 메틸술포닐, 히드록시로 치환되어도 되는 테트라히드로푸릴, -Alk-R29a, -CO-R29b, -Alk-CO-R29b, -CO-Alk-R29c 또는 -NR29dR29e이고,
-Alk-는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌이며,
R29a는 메톡시, 시아노, 히드록시, 페닐, 페녹시, 벤조일옥시, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥소로 치환되어도 되는 트리아졸릴, 메틸로 치환되어도 되는 이미다졸릴, 메틸로 치환되어도 되는 피롤리디닐, 메틸로 치환되어도 되는 피페리딜, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 1,2-디히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, tert-부톡시카르보닐아미노이고,
R29b는 메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 부톡시, 하기 G5-1 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 피롤리디닐, 피롤리닐, 하기 G5-2 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 피페리딜, 하기 G5-3 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 피페라지닐, 메틸로 치환되어도 되는 디아제파닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐 또는 -NR29fR29g이고,
R29f는 -H, 메틸, 에틸, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐에틸, 디메틸아미노에틸, 메실, 피리딜, 아미노로 치환되어도 되는 시클로헥실, 메틸로 치환되어도 되는 피페리딜 또는 하기 G5-4 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 피롤리디닐이고,
R29g는 -H, 메틸 또는 에틸이며,
G5-1 군은 히드록시, 메틸, 디메틸아미노 및 피롤리디닐메틸이고,
G5-2 군은 메틸, 카르복시, 에톡시카르보닐 및 피롤리디닐이고,
G5-3 군은 메틸 및 프로필이며,
G5-4 군은 메틸 및 벤질이고,
R29c는 메톡시, 아세트옥시, 피롤리디닐, 메틸로 치환되어도 되는 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 옥소로 치환되어도 되는 티오모르폴리닐이고,
R29d 및 R29e는 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 아세틸 또는 카르바모일메틸임).
7) R1이 하기로 표시되는 기인 상기 5)에 기재된 화합물.
R1은 할로겐, 저급 알킬카르보닐, 히드록시로 치환되어도 되는 저급 시클로알킬, 저급 알콕시로 치환되어도 되는 저급 알콕시,
하기 G6-1 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C7 알킬,
아릴, 헤테로아릴, 하기 화학식 (X), (XI), (XII), (XIII) 또는 (XIV):
로 표시되는 기이고,
여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하기 G6-2 군에서 선택되는 1∼2의 치환기를 가져도 되고, 2개의 치환기가 일체가 되어 환상 구조를 형성해도 되고,
G6-1 군은 히드록시, 저급 알콕시, N-저급 알킬-N-저급 알콕시 저급 알킬아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 포화 헤테로환기, 아릴 및 아릴옥시이고,
여기서, 상기 아릴 또는 아릴옥시는 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬로 치환되어도 되고,
G6-2 군은 할로겐, 히드록시, 옥소, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르바모일 및 -NR1iR1j이고,
R1i 및 R1j는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐이고,
R1p, R1q는 각각 독립적으로 -H, 저급 시클로알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로환기, 또는 하기 G6-3 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 저급 알킬이고,
여기서, 상기 포화 헤테로환기는, 1∼2의 아릴로 치환되어도 되는 저급 알킬 및 아릴 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,
G6-3 군은 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로환기, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬로 치환되어도 되는 카르바모일 및 -NR1kR1l이며,
R1k 및 R1l은 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐 또는 저급 알킬술포닐이고,
k는 0, 1 또는 2이고,
Y3은 단결합, -CH2-, -O-, -N(-R1m)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
R1m은 -H, 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐 또는 아릴 저급 알킬이고,
R1r, R1s는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노 또는 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 아릴 또는 -CO-NH-Alk-R1n이며,
-Alk-는 저급 알킬렌이고,
R1n은 히드록시 또는 포화 헤테로환기이고,
여기서, R1r과 R1s가 일체가 되어 저급 알킬렌으로서 가교해도 되고, R1r과 R1s는 동일한 탄소 원자에서 치환해도 되고, 옥소기를 형성해도 되며,
m은 0, 1 또는 2이고, n은 1, 2, 3 또는 4이고,
바람직하게는, m은 0, 1 또는 2이고, n은 2 또는 3이고,
보다 바람직하게는, m이 0일 때 n은 3이고, m이 1일 때 n은 3이고, m이 2일 때 n은 2이고,
R1t는 -H 또는 저급 알킬이고,
R1u는 -H, 저급 알킬, -Alk-R1w, -CO-R1x, -SO2-R1y 또는 -CS-NH-R1z이고,
-Alk-는 저급 알킬렌이고,
R1w는 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 카르바모일, 포화 헤테로환기, 아릴, 헤테로아릴이며,
여기서, 상기 아릴은, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 카르복시기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,
R1x는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴 저급 알킬아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 아릴, 할로겐으로 치환되어도 되는 아릴 저급 알킬, 아릴 저급 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 저급 알킬이고,
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,
R1y는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로아릴이며,
여기서, 상기 아릴은, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,
R1z는 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬이고,
R1v는 -H 또는 저급 알콕시카르보닐이고,
Y4는 -O-, -S- 또는 -SO2-이며,
h는 0 또는 1임).
8) 보다 바람직하게는, R1이 하기 (a)∼(l)로 표시되는 기인 상기 7)에 기재된 화합물.
(a) 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 시클로펜틸, 히드록시로 치환되어도 되는 시클로헥실, 아세틸 또는 메톡시에톡시,
(b) 하기 G7-1 군에서 선택되는 치환기를 갖는 저급 알킬,
G7-1 군은 히드록시, 메톡시, 프로폭시, 부틸로 치환되어도 되는 페녹시, 클로로 또는 트리플루오로메틸로 치환되어도 되는 페닐, 모르폴리닐, 디메틸아미노 및 메톡시에틸(메틸)아미노,
(c) 페닐, 피리딜 또는 피라졸릴,
이들 기는 하기 G7-2 군에서 선택되는 1∼2의 기로 치환되어도 되고,
G7-2 군은 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 옥소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시에틸(메틸)아미노 및 tert-부톡시카르보닐아미노,
(d) 피리미디닐, 피라지닐, 메톡시로 치환되어도 되는 피리다지닐, 옥소디히드로피리딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐 또는 디히드로벤조푸라닐,
(e)-NR11pR11q
R11p는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클부틸, 트리플루오로에틸 또는 메톡시에틸,
R11q는 -H, 시클프로필, 시클부틸, 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 페닐, 피리딜, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 옥세타닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 벤질옥시카르보닐피롤리디닐, 디페닐메틸아제티디닐, 또는 하기 G7-3 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬,
G7-3 군은 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 메실아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, 카르복시, 카르바모일, 디메틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 페닐, 피리딜, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 메틸티오, 메틸술피닐 및 메실,
(f) 4-모르폴리닐,
상기 모르폴리닐은, 하기 G7-4 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,
G7-4 군은 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸 및 디메틸아미노메틸,
(g) 1-피페라지닐 또는 1-디아제파닐,
이들 기는, 질소 원자에 하기 G7-5 군에서 선택되는 기를 치환해도 되고, 하기 G7-6 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,
G7-5 군은 메틸, 프로필, 아세틸, 벤질 또는 tert-부톡시카르보닐,
G7-6 군은 플루오로, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시, 메톡시메틸, 옥소, 메틸아미노 또는 페닐,
(h) 1-피페리딜,
상기 피페리딜은, 하기 G7-7 군에서 선택되는 1∼2의 기로 치환되어도 되고,
G7-7 군은 플루오로, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸옥시, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 에톡시카르보닐, 히드록시프로필카르바모일 또는 테트라히드로푸릴메틸카르바모일,
(i) 1-피롤리디닐 또는 1-아제티디닐
이들 기는, 하기 G7-8 군에서 선택되는 1∼2의 기로 치환되어도 되고,
G7-8 군은 플루오로, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시, 메톡시메틸, 옥소, 메틸아미노 또는 페닐,
(j) 3-모르폴리닐, 3-피페리딜, 2-피롤리디닐 또는 3-피롤리디닐,
이들 기는, 질소 원자에 하기 G7-9 군에서 선택되는 기를 치환해도 되고,
G7-9 군은 아세틸, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질,
(k) 4-옥사제파닐, 4-티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, 2,5-디아자비시클로헵탄-1-일, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티아시클로헥실 또는 1,1-디옥소티아시클로헥실,
(l) 하기 식으로 표시되는 기,
(식 중,
R21t는 -H 또는 메틸이고,
-Alk-는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 메틸트리메틸렌이고,
R21w는 -H, 시클로프로필, 메톡시, 카르복시, 카르바모일, 테트라히드로푸릴, 피리딜 또는 페닐이며,
여기서, 상기 페닐은, 메틸, 메톡시 및 카르복시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,
R21x는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 에틸프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸로 치환되어도 되는 피롤릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 티에닐, 페닐, tert-부톡시, 아미노, 이소프로필아미노, 페닐아미노 또는 벤질아미노, 페닐비닐, 페닐프로페닐 또는 -Alk31x-R31x이며,
여기서, 상기 페닐은, 플루오로, 메틸, 메톡시 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,
-Alk31x-는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이고,
R31x는 히드록시, 메톡시, 디메틸아미노, 플루오로로 치환되어도 되는 페닐 또는 피리딜이고,
R21y는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 티에닐이며,
여기서, 상기 페닐은, 플루오로 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,
R21z는 메틸, 이소프로필, 페닐 또는 벤질임).
9) R2가 하기로 표시되는 기인 상기 7)에 기재된 화합물.
R2는 -H, 할로겐 또는 질소 함유 포화 헤테로환기.
10) 보다 바람직하게는, R2가 하기로 표시되는 기인 상기 9)에 기재된 화합물.
R2는 -H, 브로모 또는 피롤리디닐기.
본 명세서에서 「치환되어도 되는」이란 말의 허용되는 치환기로는, 각각의 기의 치환기로서 통상 사용되는 치환기라면 어느 것이어도 되고, 각각의 기에 1개 이상 치환기를 갖고 있어도 된다.
화학식 (I)의 A에서의 「치환되어도 되는 페닐렌, 치환되어도 되는 피리딘디일 또는 치환되어도 되는 피리미딘디일」의 치환기로는, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로게노 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알케닐, 시아노 저급 알케닐, 카르복시, 카르바모일, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬, 카르바모일 저급 알킬, 저급 알킬아미노카르보닐 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 아미노술포닐 또는 저급 알킬술피닐,
2개의 치환기가 일체가 되어 -O-저급 알킬렌으로서 가교해도 되고, 화학식 (I)의 A에서의 「치환되어도 되는 티오펜디일, 치환되어도 되는 피라졸디일 또는 치환되어도 되는 피리돈디일」의 치환기로는, 할로겐, 저급 알킬을 들 수 있다.
화학식 (I)의 Q에서의 「치환되어도 되는 단환 또는 이환식의 지환식 질소 함유 헤테로환기」의 치환기로는, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시카르보닐 저급 알케닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 포화 헤테로환기, -Alk-R9a, -CO-R9b, -Alk-CO-R9b, -CO-Alk-R9c 및 -NR9dR9e로 표시되는 기를 들 수 있다. 여기서, 상기 포화 헤테로환기는, 저급 알킬, 히드록시 또는 옥소기로 치환되어도 되고, 또 스피로 결합해도 된다.
(식 중,
-Alk-는 저급 알킬렌이고,
R9a는 시아노, 히드록시, 저급 알콕시, 모노 또는 디히드록시 저급 알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴카르보닐옥시, 저급 알킬로 치환되어도 되는 아미노, 헤테로아릴 또는 포화 헤테로환기이고, 상기 헤테로아릴은 저급 알킬 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되고, 상기 포화 헤테로환기는 저급 알킬로 치환되어 있어도 되고,
R9b는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 지환식 헤테로환기 또는 -NR9fR9g이고, 상기 지환식 헤테로환기는 저급 알킬, 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 포화 헤테로환기 또는 -Alk-포화 헤테로환기로 치환되어 있어도 되며,
-Alk-는 저급 알킬렌이고,
R9f 및 R9g는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 아미노로 치환되어도 되는 저급 시클로알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 모노 또는 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 헤테로아릴, 포화 헤테로환기이고,
여기서, 상기 포화 헤테로환기는 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬로 치환되어도 되고,
또는 -Alk-포화 헤테로환기이며,
-Alk-는 저급 알킬렌이고,
R9c는 저급 알콕시, 저급 알킬카르보닐옥시 또는 포화 헤테로환기이고, 상기 포화 헤테로환기는 저급 알킬 또는 옥소로 치환되어 있어도 되고,
R9d 및 R9e는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 또는 카르바모일 저급 알킬임).
화학식 (I)의 R1에서의 「치환되어도 되는 C1-C7 알킬」의 치환기로는, 히드록시, 저급 알콕시, N-저급 알킬-N-저급 알콕시 저급 알킬아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 포화 헤테로환기, 아릴 및 아릴옥시를 들 수 있다.
여기서, 상기 아릴 또는 아릴옥시는 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬로 치환되어도 되고,
화학식 (I)의 R1에서의 「치환되어도 되는 저급 시클로알킬」의 치환기로는, 히드록시를 들 수 있다.
화학식 (I)의 R1에서의 「치환되어도 되는 저급 알콕시」의 치환기로는, 저급 알콕시를 들 수 있다.
화학식 (I)의 R1에서의 「치환되어도 되는 아릴」 및 「치환되어도 되는 헤테로아릴」의 치환기로는, 할로겐, 히드록시, 옥소, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르바모일 및 -NR1iR1j를 들 수 있다.
(식 중,
R1i 및 R1j는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐임).
화학식 (II)의 R1a 및 R1b에서의 「치환되어도 되는 저급 알킬」의 치환기로는, 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알키콕시, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로환기, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬로 치환되어도 되는 카르바모일 및 -NR1kR1l을 들 수 있다.
(식 중,
R1k 및 R1l은 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐 또는 저급 알킬술포닐임).
화학식 (II)의 R1a 및 R1b에서의 「치환되어도 되는 포화 헤테로환기」의 치환기로는, 아릴로 치환되어도 되는 저급 알킬 및 아릴 저급 알콕시카르보닐을 들 수 있다.
화학식 (III)의 Y에서의 「치환되어도 되는 저급 알킬렌」의 치환기로는, 할로겐, 히드록시, 옥소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 카르복시, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노 또는 디저급 알킬아미노 저급 알킬 및 -CO-NH-Alk-R1n을 들 수 있다. 여기서, 2개의 치환기가 일체가 되어 저급 알킬렌으로서 가교해도 되고, 2개의 치환기가 동일한 탄소 원자에서 치환해도 된다.
(식 중,
-Alk-는 저급 알킬렌이고,
R1n은 히드록시 또는 포화 헤테로환기임).
화학식 (IV)의 Z에서의 R1e의 「치환되어도 되는 저급 알킬」의 치환기로는, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 카르바모일, 포화 헤테로환기, 아릴 및 헤테로아릴을 들 수 있다.
여기서, 상기 아릴은, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 카르복시기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,
화학식 (IV)의 Z에서의 R1f의 「치환되어도 되는 저급 알킬」의 치환기로는, 히드록시, 저급 알콕시, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 할로겐으로 치환되어도 되는 아릴 및 헤테로아릴을 들 수 있다.
화학식 (IV)의 Z에서의 R1f의 「치환되어도 되는 아릴」 및 「치환되어도 되는 헤테로아릴」의 치환기로는, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴을 들 수 있다.
화학식 (IV)의 Z에서의 R1h의 「치환되어도 되는 아릴」의 치환기로는, 할로겐 및 아릴을 들 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라서는, 비대칭 탄소 원자를 포함하는 경우가 있고, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 모두 포함한다. 또, 본 발명 화합물에는 호변 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명은 이들 이성체가 분리된 것 또는 혼합물을 포함한다. 이와 같은 호변 이성체로서, 예를 들어 2-히드록시피리딘과 2-피리돈 사이의 호변 이성체를 들 수 있다. 또, 라벨체, 즉 본 발명 화합물의 1개 이상의 원자를 방사성 동위 원소 또는 비방사성 동위 원소로 치환한 화합물도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명에는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 관한 「제약학적으로 허용되는 프로드러그」도 포함된다. 「제약학적으로 허용되는 프로드러그」란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 CO2H, NH2, OH 등의 기로 변환됨으로써, 본 발명 화합물 (I)을 생성시키는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)이나 「의약품의 개발」(히로가와 서점, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
본 발명 화합물 (I)의 염으로는, 제약학적으로 허용되는 염이고, 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염 등을 들 수 있다. 또, 치환기의 종류에 따라서는, 염기와의 염을 형성하는 경우도 있고, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 등의 금속을 포함하는 무기 염기, 또는 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 (I) 및 그의 염에는, 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질이 포함된다.
(제조법)
본 발명에 따른 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하고, 여러가지 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이하에 대표적인 제법을 예시한다. 작용기의 종류에 따라서는, 그 작용기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 그 작용기로 전화가능한 기로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 그 후, 필요에 따라 보호기를 제거하고, 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 이와 같은 작용기로는 예를 들어 수산기나 카르복실기, 아미노기 등을 들 수 있고, 이들의 보호기로서는 예를 들어 그린(T.W.Greene) 및 우츠(P.G.M.Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제3판, 1999년)」에 기재된 보호기를 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 사용하면 된다. 이와 같은 방법에서는, 그 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거하거나, 원하는 기로 전화함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또, 화합물 (I) 또는 그의 염의 프로드러그는 상기 보호기와 마찬가지로, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입하거나, 얻어진 화합물 (I)을 사용하고 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 아실화 등, 당업자에 의해 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
(제1 제법)
(식 중, X, A, Q, R1 및 R2는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 이하 동일.)
(공정 1)
본 공정은, 화합물 (2) 또는 그 반응성 유도체와, 화합물 (1) 또는 그의 염을, 통상의 방법에 의해 아미드화하고, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 화합물 (I)을 제조하는 공정이다.
화합물 (2)의 반응성 유도체로는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, tert-부틸에스테르 등의 통상의 에스테르; 산클로라이드, 산브로마이드 등의 산할라이드; 산아지드; 1-히드록시벤조트리아졸, p-니트로페놀이나 N-히드록시숙신산이미드 등과의 활성 에스테르; 대칭형 산무수물; 알킬탄산할라이드 등의 할로카르복실산알킬에스테르, 피발로일할라이드, p-톨루엔술폰산클로라이드 등과의 혼합 산무수물; 염화디페닐포스포릴, N-메틸모르폴린을 반응시켜 얻어지는 인산계 혼합 산무수물 등의 혼합 산무수물 등을 들 수 있다.
화합물 (2)를 유리산으로 반응시키는 경우, 또는 활성 에스테르를 단리하지 않고 반응시키는 경우 등은 당업자가 통상 사용할 수 있는 아미드화를 채택할 수 있지만, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 존재하, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSCㆍHCl)이나, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 카르보닐디이미다졸(CDI), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 디에틸포스포릴시아니드(DEPC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 축합제를 작용시키는 방법, 옥시염화인을 피리딘 용매 중에서 작용시키는 방법, 또는 축합제를 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들어 PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide) (Argonaut Technologies, 미국), PL-DCC 레진(PL-DCC Resin) (Polymer Laboratories, 영국)이 적합하게 사용된다.
또, 경우에 따라서는 반응 종료후의 과잉의 아민을 제거할 목적으로 이소시아네이트를 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들어 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate) (Argonaut Technologies, 미국) 등을 사용하는 것이 바람직하다. 또, 반응 종료후의 과잉의 카르복실산, 상술한 HOBt 등 첨가제를 제거할 목적으로 4급 암모늄염을 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들어 MP-카보네이트(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies, 미국) 등을 사용하는 것이 바람직한 경우가 있다.
특히 본 발명에서는, 산클로라이드법, 활성 에스테르화제와 축합제의 공존하에 반응시키는 방법이 간편하다.
반응은 사용하는 반응성 유도체나 축합제 등에 따라서도 다르지만, 통상 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 등의 에테르류; 아세트산에틸(EtOAc) 등의 에스테르류; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA)나 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중, 냉각하, 냉각 내지 실온하 또는 실온 내지 가열하에 행해진다.
반응시에 화합물 (1)을 과잉으로 사용하거나, N-메틸모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피콜린, 루티딘 등의 염기의 존재하에 반응시키는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 또, 피리딘염산염, 피리딘 p-톨루엔술폰산염, N,N-디메틸아닐린염산염 등의 약염기와 강산으로 이루어진 염을 사용해도 된다. 피리딘은 용매로 하는 것도 가능하다.
특히, THF, DMF 등의 용매 중 트리에틸아민 등의 염기 존재하에 반응시키는 것이 적합하다.
(제2 제법)
(식 중, Z1은 할로겐, SMe, SOMe, SO2Me, SO3H 또는 OTf를 나타낸다. L1은 수소 또는 메틸을 나타낸다. RA는 통상 사용되는 치환기라면 어느 것이라도 되고, 바람직하게는 저급 알킬, 보다 바람직하게는 저급 알콕시 저급 알킬이다. Y1, R1a 및 R1b는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 이하 동일.)
본 공정의 구핵 치환 반응은, 화합물 (3)에 대해, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류, 아세토니트릴, DMF, DMA, DMSO 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기 및/또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기 존재하, 화합물 (4), (5) 또는 HO-R1A를 작용시킴으로써 행할 수 있다. 반응을 가속시키기 위해, 디메틸아미노피리딘 등의 촉매를 첨가해도 된다. 또, 유기 염기 및/또는 무기 염기 대신, 화합물 (4) 또는 (5)를 과잉으로 사용해도 된다. 반응은 사용하는 염기에 따라 다르지만, 냉각 내지 실온하, 실온하 내지 가열하, 실온하 내지 환류하에 행할 수 있다.
또 경우에 따라서는, 반응 종료후의 과잉의 아민을 제거할 목적으로 이소시아네이트를 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들어 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate) (Argonaut Technologies, 미국) 등을 사용하는 것이 바람직한 경우가 있다.
(제3 제법)
(식 중, L1은 저급 알킬을 나타낸다. R7 및 R9는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 이하 동일.)
본 공정의 1,3-쌍극자 부가 환화 반응은, 화합물 (6)에 대해, 계내에서 생성한 아조메틴일리드에 의한 부가 환화를 행하는 반응이다. 각종 알콕시메틸실릴메틸아민에 대해, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아세토니트릴, DMF, DMA, DMSO 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중, 트리플루오로아세트산 등의 유기산 또는, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 플루오르화세슘, 플루오르화리튬, 테트라부틸암모늄플루오라이드, 염화아연 등의 루이스산 존재하, 화합물 (6)을 작용시킴으로써 행할 수 있다. 반응은 사용하는 산, 용매에 따라 다르지만, 냉각 내지 실온하, 실온하 내지 가열하, 실온하 내지 환류하에 행할 수 있다.
(제4 제법)
또한, 식 (I)로 표시되는 여러가지 작용기를 갖는 본 발명 화합물은, 제1 제법, 제2 제법 또는 제3 제법에 의해 얻어진 본 발명 화합물로부터, 공지의 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해 등, 당업자가 통상 채택할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수 있다. 본 공정은 1단계의 반응에 한정되지 않고, 다단계의 반응에 의해 구성되는 경우도 있다. 또, 이들의 당업자가 통상 채택할 수 있는 공정은, 본 발명 화합물에 대한 적용에 한정되지 않고, 제조 중간체에 대해 적용할 수도 있다.
대표적인 반응을 이하에 나타낸다.
(1) 아미드화
본 발명 화합물 (I) 중 아미드기를 갖는 화합물은, 아미노기를 갖는 화합물을 원료로서 카르복실산 및 그 반응성 유도체와 반응시킴으로써, 또는 카르복실산을 갖는 화합물을 원료로서 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 제1 제법의 공정 A에 준하고, 예를 들어 「실험 화학 강좌 (제4판)」22권 (1992년) (마루젠), 또는, 「Compendium of Organic Synthetic Methods」, 제1권∼제3권 등에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(2) 술포닐화
본 발명 화합물 (I) 중 술폰아미드기를 갖는 화합물은, 아미노기를 갖는 화합물을 원료로서 술폰산의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들어 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」24권 (1992년) (마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(3) 카르바메이트화
본 발명 화합물 (I) 중 카르바메이트기를 갖는 화합물은, 아미노기를 갖는 화합물을 원료로서 탄산 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들어 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」20권 (1992년) (마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(4) 우레이드화, 티오우레이드화
본 발명 화합물 (I) 중 우레아기를 갖는 화합물은, 아미노기를 갖는 화합물을 원료로서 이소시아네이트 화합물 또는 아미노카르보닐할라이드 등과 반응하여 얻을 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 중 티오우레아기를 갖는 화합물은, 아미노기를 갖는 화합물을 원료로서 티오이소시아네이트 화합물 등과 반응하여 얻을 수 있다.
반응은, 예를 들어 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」20권 (1992년) (마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(5) O-아실화
본 발명 화합물 (I) 중 에스테르기를 갖는 화합물은, 알콜기를 갖는 화합물을 원료로서 카르본 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들어 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」22권 (1992년) (마루젠)을 참고로 실시할 수 있다.
(6) N-알킬화
본 발명 화합물 (I) 중 이급 아민, 삼급 아민을 갖는 화합물은, 일급 아미노기 또는 이급 아미노기를 갖는 화합물을 원료로서, 다른 알킬화제 또는 에폭시체와 반응시킴으로써 알킬기를 도입할 수 있다. 알킬화제로는, 알킬할라이드나 알콜의 유기 술폰산에스테르 등이 바람직하다.
반응은, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 아세톤, 2-부타논 등의 케톤류, 아세토니트릴, 아세트산에틸, DMF, DMA 또는 NMP 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하∼가열하에 혼합시킴으로써 행해진다. 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에 반응시키는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
(7) 환원적 알킬화
본 발명 화합물 (I) 중 이급 아민, 삼급 아민을 갖는 화합물은, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 환원제 존재하, 또는 수소 분위기하 팔라듐-탄소 등에 의한 접촉 환원 조건하, 일급 아민 또는 이급 아민을 갖는 화합물을 원료로서, 알데히드, 케톤과 환원적 알킬화 반응시킴으로써 알킬기를 도입할 수 있다. 예를 들어, 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」20권 (1992년) (마루젠) 등에 기재된 방법을 들 수 있다. 또 경우에 따라서는, 환원제를 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들어 MP-트리아세톡시수소화붕소(MP-Triacetoxyborohydride) (Argonaut Technologies, 미국) 등을 환원제로서 사용하는 것이 바람직한 경우가 있다.
(8) 산화
본 발명 화합물 (I) 중 술포닐기 또는 술페닐기를 갖는 화합물은, 술피드기를 갖는 화합물의 산화 반응에 의해 제조할 수 있다. 또한 인접하는 diol을 갖는 화합물은 대응하는 올레핀체의 Os 산화 반응 등에 의해 제조가능하다. 반응은, 예를 들어 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」23권 (1992년) (마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(9) 환원 반응
본 발명 화합물 (I) 중 일급 알콜기를 갖는 화합물은, 대응하는 카르복실기를 갖는 화합물의 환원 반응에 의해 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들어 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」26권 (1992년) (마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(10) 접촉 환원 반응
본 발명 화합물 합성시에는, 이중 결합을 갖는 화합물, 할로겐기를 갖는 화합물을 원료로 한 접촉 환원 반응에 의해 대응하는 환원체를 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들어 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」26권 (1992년) (마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(11) 입소 치환 반응
본 발명 화합물 (I) 중 알콕시피리딘, 아미노피리딘 골격을 갖는 화합물은, 대응하는 클로로피리딜기를 갖는 화합물을 원료로 하여, 알콕시드, 아민 등을 반응시킴으로써 제조하는 것이 가능하다. 반응은, 제2 제법의 공정 A를 참고로 실시가능하다. 또 동일한 조건하, 나트륨아지드 등에 의해 한번 아지드기를 도입한 후, 접촉 환원 등의 반응을 행함으로써 일급 아미노기로 변환하는 것도 가능하다.
(12) 팔라듐 커플링 반응
본 발명 화합물 (I) 중 시아노아릴기를 갖는 화합물은, 대응하는 할로겐화아릴기를 갖는 화합물을 원료로 하여, 팔라듐 촉매 존재하, 시안화아연 등과의 크로스 커플링에 의해 제조할 수 있다. 또, 알케닐아릴기, 알킬아릴기를 갖는 화합물은, 대응하는 할로겐화아릴기를 갖는 화합물을 원료로 하여, 팔라듐 촉매 존재하, 유기 주석 시약, 붕소산 등과의 크로스 커플링에 의해 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들어 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」25권 (1992년) (마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(13) 리티오화를 경유한 부가 반응
본 발명 화합물 (I) 중 카르복실페닐기를 갖는 화합물은, 브로모페닐기를 갖는 화합물을 원료로 하여, 알킬리튬을 작용시킨 리튬-할로겐 교환 반응후, 이산화탄소와 반응시킴으로써 제조하는 것이 가능하다. 반응은, 예를 들어 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」20권 (1992년) (마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(14) 가수분해 반응
본 발명 화합물 (I) 중 카르복실기, 아미드기를 갖는 화합물은, 대응하는 에스테르기, 아미드기, 시아노기를 갖는 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들어 상기 「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」, 또는 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」22권 (1992년) (마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(15) 탈수 반응
본 발명 화합물 (I) 중 시아노기를 갖는 화합물은, 대응하는 카르복사미드기를 갖는 화합물을 탈수 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들어 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」20권 (1992년) (마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
상기 각종 반응에 있어서, 경우에 따라서는, 반응 종료후의 과잉의 구전자 시약(산클로라이드, 술포닐클로라이드, 이소시아네이트 등)을 제거할 목적으로 일급 아민을 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들어 PS-트리스아민(PS-Trisamine) (Argonaut Technologies, 미국) 등을 사용하는 것이, 염기성 물질의 정제에 강양 이온 교환상, 예를 들어 BondElut®SCX(VARIAN사, 미국) 등을 사용하는 것이 바람직한 경우가 있다.
본 발명 화합물의 제조에 사용하는 원료는, 예를 들어, 후술하는 참고예에 기재된 방법, 공지의 방법 또는 당업자에게 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 이용함으로써 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
(식 중, Z2는 할로겐 또는 -O-SO2CF3을 나타낸다. L2는 수소 또는 메틸을 나타낸다. Q1의 고리는, 환구성원자로서 질소 원자를 가지며, 상기 질소 원자에서 A의 고리와 결합하는 지방족 헤테로환을 나타낸다. R7, R8 및 R9는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 이하 동일.)
<공정 A1>
본 공정은 화합물 (8)의 니트로기 오르토 위치에서 치환 반응을 행하여 화합물 (10)을 제조하는 공정이다. 본 공정의 치환 반응은 제2 제법의 공정 2와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
<공정 B1>
본 공정은 니트로 화합물 (10)을 환원하여 화합물 (1a)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 니트로기의 환원 반응은 당업자가 통상 채택할 수 있는 니트로기의 환원 반응을 이용할 수 있다. 예를 들어, 환원 철, 염화 주석 등의 환원제를 사용한 환원 반응이나, 팔라듐-탄소, 로듐-탄소 등을 촉매로 한 수소 첨가 반응을 들 수 있다. 반응은, 예를 들어 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」26권 (1992년) (마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(원료 합성 2)
(식 중, Z3은 할로겐 또는 -O-SO2CF3을 의미하고, Z4는 -B(OH)2, 디알킬붕소, 디알콕시붕소 또는 트리알킬주석을 의미한다. 또, Z3이 -B(OH)2, 디알킬붕소, 디알콕시붕소 또는 트리알킬주석을 의미하고, Z4가 할로겐 또는 -O-SO2CF3을 의미해도 된다. Q2 및 Q3의 고리는 상기 고리상의 탄소 원자에서 A의 고리와 결합하는 지방족 질소 함유 헤테로환을 나타낸다. 이하 동일.)
<공정 A2>
화합물 (11)과 화합물 (12)의 조합으로 이루어진 2개의 환상 골격을, 바람직하게는 천이 금속 촉매 및 적당한 첨가제의 존재하에 반응시켜, 탄소-탄소 결합을 형성하는 반응이다. 대표적인 방법으로는, 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」25권 (1992년) (마루젠)에 기재되어 있는 방법을 들 수 있다. 천이 금속 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등 여러가지 팔라듐 착체나, 디브로모비스(트리페닐포스핀)니켈 등의 여러가지 니켈 착체 등을 적합하게 사용할 수 있다. 첨가제로는 트리페닐포스핀 등의 각종 배위자, 탄산나트륨, 아연 등을 적합하게 사용할 수 있지만, 적용하는 방법에 따라 적절하게 선택하는 것이 바람직하다. 통상, 본 반응은, 용매 중에서 실온 내지 가열하에서 행해진다.
<공정 B2>
본 공정은 니트로 화합물 (13)을 환원하여 화합물 (14)을 제조하는 공정이다. 본 공정의 니트로기의 환원은 원료 합성 1의 공정 B1과 동일한 방법으로 행할 수 있지만, 특히 환원 철, 염화 주석 등의 환원제를 사용한 환원 반응이 적합하다.
<공정 C2>
본 공정은 화합물 (14)의 이중 결합을 환원하여 화합물 (1b)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 환원 반응은 당업자가 통상 채택할 수 있는 이중 결합의 환원 반응을 이용할 수 있다. 예를 들어, 수소 분위기하 팔라듐-탄소 등을 촉매로 한 접촉 환원 반응 등을 들 수 있다.
(원료 합성 3)
(식 중, Z5는 할로겐 또는 수소를 의미하고, L3은 아민의 보호기를 의미한다. Q2 및 Q3은, 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 이하 동일.)
<공정 A3>
본 공정은, 화합물 (15)에 알킬리튬을 작용시켜, 리튬-할로겐 교환 또는 탈수소화 반응에 의해 아릴리튬을 생성시킨 후, 케톤에 부가 반응을 행하여, 화합물 (16)을 제조하는 공정이다. 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」25권 (1992년) (마루젠)에 기재된 방법, 또는 그것에 준한 방법을 채택할 수 있다.
<공정 B3>
본 공정은, 화합물 (16)의 질소상 치환기 L3을 탈보호하여, 화합물 (17)을 제조하는 방법이다. 반응은 치환기 L3에 대응한 통상의 방법의 탈보호 조건을 이용할 수 있고, 예를 들어, 상기 「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」의 아미노기의 탈보호 반응 등에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
<공정 C3>
본 공정은, 화합물 (17)을 히드록시기의 이탈 반응을 행하여 올레핀체를 제조하는 방법이다. 반응은, 산촉매 탈수 반응 외에, 할로겐화, 술폰화를 경유한 염기성 조건 등으로 실시가능하다. 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」19권 (1992년) (마루젠)에 기재된 방법, 또는 그것에 준한 방법을 채택할 수 있다.
<공정 D3>
본 공정은 화합물 (18)의 이중 결합을 환원하여 화합물 (1b)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 환원 반응은 원료 합성 2의 공정 C2와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
본 공정 B3으로부터 D3은, 그 필요에 따라 공정의 순서를 바꾸어 대응할 수 있다. 예를 들어 화합물 (16)으로부터, 공정 C3에서 탈수 반응후, 공정 B3에서 질소상 치환기 L3의 탈보호, 공정 D3에서 이중 결합을 환원하는 방법 등을 들 수 있다.
(원료 합성 4)
(식 중, L4는 카르복실산의 보호기를 나타낸다. 이하 동일.)
<공정 A4>
본 공정은, 티오아미드, 티오요소에 대해, 브로모피루브산에스테르 등으로 대표되는 α-할로케톤을 작용시켜 티아졸환을 구축하는 방법이다. 「Comprehensive Organic Chemistry」 제4권에 기재된 방법, 또는 그것에 준한 방법을 채택할 수 있다. 또, 환화 반응 촉진을 위해, 무수트리플루오로아세트산을 첨가하는 것이 바람직한 경우가 있다.
<공정 B4>
본 공정은, 카르복실산에스테르체 (20)를 가수분해함으로써, 카르복실산체 (2a)를 제조하는 공정이다. 반응은 통상의 방법의 가수분해 조건을 이용할 수 있고, 예를 들어, 상술한 「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」의 카르복실기의 탈보호 반응 등에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
(원료 합성 5)
<공정 A5>
본 공정은, 티오아미드, 티오요소에 대해, 브로모피루브산 등으로 대표되는 α-할로케톤을 작용시켜 티아졸환을 구축하는 방법이다. 반응은 원료 합성 4의 공정 A4와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
(원료 합성 6)
<공정 A6>
본 공정은 화합물 (22)의 티아졸 2위치에서 치환 반응을 행하여 화합물 (23)을 제조하는 공정이다. 본 공정의 치환 반응은 제2 제법의 공정 2와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
<공정 B6>
본 공정은 카르복실산에스테르체 (23)를 가수분해하여 화합물 (2a)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 가수분해 반응은 원료 합성 4의 공정 B4와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
(원료 합성 7)
<공정 A7>
본 공정은, 아미드, 요소에 대해, 브로모피루브산에스테르 등으로 대표되는 α-할로케톤을 작용시켜 옥사졸환을 구축하는 방법이다. Turchi편 「Heterocyclic Compounds」 제45권, 또는, Palmer편 「Heterocyclic Compounds」 제60권 partA에 기재된 방법, 또는 그것에 준한 방법을 채택할 수 있다.
<공정 B7>
본 공정은 카르복실산에스테르체 (25)를 가수분해하여 화합물 (2b)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 가수분해 반응은 원료 합성 4의 공정 B4와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
(원료 합성 8)
<공정 A8>
본 공정은, 화합물 (26)과 화합물 (27)로부터 아미드화 반응을 하는 공정이다. 반응은 제1 제법의 공정 1에 준하고, 예를 들어 일본 화학회편 「실험 화학 강좌 (제4판)」22권 (1992년) (마루젠), 또는, 상기 「Compendium of Organic Synthetic Methods」, 제1권∼제3권 등에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
<공정 B8>
본 공정은, 화합물 (28)로부터 탈수 환화 반응을 행하여 옥사졸린환을 구축하는 방법이다. 본 공정의 환화 반응은, 예를 들어 Phillips, A.J.; Wipf, P.; Williams, D.R.; et al., Org Lett, 2000, 2(8), 1165-1168에 기재된 방법, 또는, 상기 「Heterocyclic Compounds」 제60권 partA, partB 등에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
<공정 C8>
본 공정은, 화합물 (29)로부터 산화 반응을 행하여 옥사졸환을 구축하는 방법이다. 본 공정의 환화 반응은, 예를 들어 Phillips, A.J.; Wipf, P.; Williams, D.R.; et al., Org Lett, 2000, 2(8), 1165-1168에 기재된 방법, 또는, 상기 「Heterocyclic Compounds」 제60권 partA 등에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
<공정 D8>
본 공정은 카르복실산에스테르체(30)를 가수분해하여 화합물 (2c)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 가수분해 반응은 원료 합성 4의 공정 B4와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
(원료 합성 9)
(식 중, Ar은, 치환되어도 되는 아릴 또는 치환되어도 되는 헤테로아릴을 의미하고, 그 고리상의 탄소 원자에서 옥사졸환과 결합한다. Z3 및 Z4는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 이하 동일.)
<공정 A9>
본 공정은, 화합물 (31)과 화합물 (32)로부터, 비아릴 화합물을 합성하는 방법이다. 본 공정의 반응은 예를 들어 HODGETTS, K.J.; KERSHAW, M.T.; Org Lett, 2002, 4(17), 2905-2907.에 기재된 방법에 준하여 행할 수 있다.
<공정 B9>
본 공정은 카르복실산에스테르체 (33)를 가수분해하여 화합물 (2d)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 가수분해 반응은 원료 합성 4의 공정 B4와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
원료 합성 1∼9에서, 본 발명 화합물 (I)에 결합하는 치환기를 상기 공정의 적당한 시기에 변환하여 다음 공정으로 진행시킬 수 있다. 그 변환 방법으로는, 예를 들어 원료 합성 3에서, R9의 위치에 Boc기를 도입해 두고, 적절한 시기, 공정 B3의 전, 공정 C3의 전, 또는 공정 D3의 전에, Boc기를 탈보호한 후 알킬화 반응을 행하여, 본 발명에 따른 화합물의 부분 구조 R9로 변환하는 방법 등을 들 수 있다.
상기 각 제법에 의해 얻어진 반응 생성물은, 유리 화합물, 그의 염 또는 수화물 등 각종 용매화물로서 단리, 정제할 수 있다. 염은 통상의 조염 처리를 행함으로써 제조할 수 있다.
단리, 정제는, 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등 통상의 화학 조작을 적용하여 행할 수 있다.
각종 이성체는 이성체간의 물리 화학적인 차이를 이용하여 통상의 방법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법, 예를 들어 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또, 광학 이성체는, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
본 발명 화합물의 효과는 이하의 약리 시험에 의해 확인되었다.
1. 신경 성장 인자 수용체 발현 세포를 사용한 수용체 저해 활성의 측정 실험
신경 성장 인자 수용체 저해 활성은, 리간드 의존적인 세포내 칼슘 농도의 상승을 지표로 하여 측정했다. 인간 신경 성장 인자 수용체를 안정적으로 발현시킨 HEK293 세포(American Type Culture Collection)를, 실험 전날에 2×104 세포/웰이 되도록, 96웰(well) 폴리-D-리신-코트플레이트(상품명 : 바이오코트 PDL96W 블랙/클리어, 일본 Becton, Dickinson and Company)에 나누어 주입하고, 37℃, 5% 이산화탄소(CO2)하에, 10% 소태아 혈청(FBS)을 포함하는 배지(상품명 : DMEM, Invitrogen사) 중에서 하룻밤 배양한다. 배지를 로딩 버퍼(형광 표지 시약(상품명 : Fluo4-AM, DOJINDO사), 1.5 ㎛를 포함하는 세정 용액 : 행크스 밸런스염 용액(HBSS), 20 mM 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산(HEPES)-수산화나트륨(NaOH), 2.5 mM 프로베네시드, 0.1% 소혈청 알부민(BSA))으로 치환하고, 실온에서 3시간 정치한 후, 세정 용액을 셋팅한 플레이트 워셔(상품명 : ELx405, 바이오-테크(BIO-TEK) 인스트루먼트사)로 세포를 세정한다. 세정 용액으로 미리 용해, 희석한 화합물을 첨가하고, 세포내 칼슘(Ca) 농도 측정 시스템(상품명 : FLIPR, Molecular Devices사)에 셋팅한다. 5분후에 최대 반응의 80% 자극에 상당하는 신경 성장 인자(NGF, 마우스 유래 2.5S, Allomon사)를 첨가하여(최종 농도로서 약 100-150 ng/㎖), 세포내 Ca 농도 변화를 측정한다. 세포내 Ca 농도 변화의 최대값과 최소값의 차를 산출하여, 측정 데이터로서 보존했다. NGF 첨가시를 0%, 버퍼 첨가시의 응답을 100%로 했을 때에, 50% 저해하는 농도를 IC50값으로서 산출했다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 표 중 Ex는 하기 실시예 화합물 번호를 나타낸다. 본 시험의 결과, 본 발명 화합물은 신경 성장 인자 수용체 저해 작용을 갖는 것이 확인되었다.
[표 1]
| Ex | IC50 (nM) |
| 11 | 4.3 |
| 69 | 4.7 |
| 151 | 11 |
| 311 | 2.6 |
| 356 | 8.8 |
| 380 | 9.5 |
| 382 | 11 |
| 449 | 2.4 |
| 492 | 2.3 |
| 501 | 12 |
| 662 | 2.4 |
| 942 | 4.6 |
2. 래트 NGF 유발 혈관 투과성 항진에 대한 화합물의 저해 활성 평가
화합물의 생체 내 trkA 수용체 저해 활성을 검토했다. Wistar계 암컷 래트(일본 SLC사)에 화합물(0.5% 메틸셀룰로오스 용액) 10 ㎎/3 ㎖/㎏ 또는 용매(0.5% 메틸셀룰로오스 용액) 3 ㎖/㎏을 강제로 경구 투여했다. 투여후 60분에 에테르 마취하에서, 생리식염수 또는 1 ㎍/㎖ NGF(NGF, 마우스 유래 2.5S, Allomon사)를 등부위에 50 ㎕/site로 피내 투여하고, 직후에 1% 에반스블루 용액(생리식염수에 용해)을 꼬리정맥으로부터 3 ㎖/㎏로 투여했다. 투여후 10분의 시점에서 등부위 피부를 채취하여, 포름아미드 중에서 16시간 진탕했다. 진탕후, 포름아미드 중에 추출된 에반스블루의 흡광도를 흡광도계(파장 620 ㎚)로 측정하여, 검량선법에 의해 농도를 산출했다. NGF 투여 부위의 에반스블루 농도에서 생리식염수 투여 부위의 에반스블루 농도를 뺀 값을 NGF 의존적인 작용으로 하여, 용매 투여군을 100%로 했을 때의 화합물군의 억제율을 산출했다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다. 본 시험에서, 래트 NGF 유발 혈관 투과성 항진에 대한 본 발명 화합물의 우수한 저해 작용이 확인되었다.
[표 2]
| Ex | 억제율 (%) |
| 151 | 93 |
| 311 | 90 |
| 356 | 97 |
| 380 | 88 |
| 382 | 92 |
| 492 | 91 |
| 501 | 85 |
| 862 | 91 |
| 942 | 95 |
3. 시클로포스파미드(CPA) 유발 빈뇨 래트에 대한 화합물의 작용
Wistar계 암컷 래트(찰스리버사)에 CPA(150 ㎎/5 ㎖/㎏)를 복강내 투여하여, 그 2일후에 실험을 행했다. 증류수(30 ㎖/㎏)를 강제적으로 경구 투여한 후, 대사 케이지에 넣고, 배뇨 중량과 배뇨 횟수를 1시간 연속적으로 측정했다. 화합물(0.5% 메틸셀룰로오스 용액) 3 또는 10 ㎎/5 ㎖/㎏, 용매(0.5% 메틸셀룰로오스 용액) 5 ㎖/㎏을 경구 투여하고 5∼30분후에, 상술한 것과 동일하게 물부하후의 배뇨 기능을 측정했다. 총배뇨 중량을 총배뇨 횟수로 나누어 유효 방광 용량을 산출했다. 화합물 투여전 값을 100% 로 하여, 화합물 투여에 의한 유효 방광 용량의 변화율을 산출했다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
본 시험에서, CPA 처치후 2일에서 유효 방광 용량이 감소하고(약 0.5 ㎖), 빈뇨 상태가 보였다. 한편, 본 발명 화합물은 빈뇨 상태를 양호하게 개선했다. 예를 들어, 실시예 492는 유효 방광 용량을 177%까지 증가시켰다.
[표 3]
| Ex | 용량 (mg/kg) | 투여 후 평가기간 (분) | 유효 방광 용량의 변화율 (%) |
| 151 | 10 | 30∼90 | 147 |
| 356 | 10 | 30∼90 | 180 |
| 380 | 10 | 30∼90 | 152 |
| 382 | 3 | 5∼65 | 134 |
| 477 | 3 | 5∼65 | 161 |
| 492 | 10 | 30∼90 | 177 |
| 501 | 10 | 30∼90 | 157 |
| 599 | 3 | 5∼65 | 147 |
| 942 | 3 | 5∼65 | 153 |
4. 래트 아세트산 유발 동통 모델에 대한 화합물의 작용
Wistar계 수컷 래트(찰스리버사)에 1% 아세트산(99% 증류수)을 복강내 투여하고, 투여후 10분부터 20분간의 동통 행동(writhing) 횟수를 측정했다. 화합물(10 ㎎/5 ㎖/㎏) 또는 용매(0.5% 메틸셀룰로오스 용액)는 1% 아세트산 투여 5분전에 경구 투여했다. 용매 투여군의 동통 행동 횟수를 100%로 하여, 화합물 투여에 의한 동통 행동 횟수 억제율을 산출했다. 결과를 하기 표 4에 나타낸다. 본 시험에서 본 발명 화합물은 우수한 진통 작용을 나타냈다.
[표 4]
| Ex | 억제율 (%) |
| 151 | 53 |
| 380 | 44 |
| 382 | 38 |
| 501 | 55 |
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은, 시험관 내 및 생체 내에서 강력한 trkA 수용체 저해 활성을 가지며, 배뇨 증상 개선 작용 및 진통 작용을 나타내는 것이 판명되었다. 따라서, 본 발명 화합물은, 배뇨 증상을 수반하는 각종 하부 요로 질환 및 각종 동통 질환의 우수한 치료 또는 예방약으로서 기대할 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은 통상 제제화에 사용되는 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용하여 조제된다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피제, 경비제 또는 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어떠한 형태이어도 된다. 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정되지만, 통상 경구 투여의 경우, 성인 1일당 0.001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 정도이며, 이것을 1회 또는 2∼4회로 나눠 투여한다. 또, 증상에 따라 정맥내 투여되는 경우는, 통상 성인 1회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 범위에서 하루에 1회 내지 복수회 투여한다. 또, 흡입의 경우는, 통상 성인 1회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏의 범위에서 하루에 1회 내지 복수회 투여된다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 1개 또는 그 이상의 활성 물질이, 적어도 1개의 불활성인 부형제, 예를 들어 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상의 방법에 따라, 불활성인 첨가제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 등의 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 에릭실제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 용제, 예를 들어 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 용제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 교미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제로는, 무균의 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제를 포함한다. 수성의 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수성의 용제로는, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리솔베이트 80(일본약국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해, 현탁하여 사용할 수도 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체, 반고체형인 것이 사용되고, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 락토오스나 전분과 같은 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 1회 또는 다수 회 투여용인 것도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제, 예를 들어, 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태이어도 된다.
좌제의 제조시에는, 저융점의 왁스, 예를 들어 지방산글리세리드의 혼합물 또는 코코아버터를 융해하여 활성 성분을 첨가하고, 교반에 의해 일정하게 분산된다. 그 후, 적절한 형에 주입하여 냉각하여 고화시킨다. 액상의 제제는, 용액, 현탁액, 유지 관장 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 프로필렌글리콜 수용액을 포함한다.
이하, 본 발명 화합물을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 또, 원료 화합물의 제법을 참고예로서 기재한다. 본 발명 화합물의 제조법은, 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제법에만 한정되는 것이 아니고, 이러한 제조법의 조합, 또는 공지의 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
참고예 및 실시예에서는 이하의 약호를 사용한다.
Me : 메틸, Et : 에틸, Ac : 아세틸, Ms : 메실, Ph : 페닐, Boc : tert-부톡시카르보닐, TBS : tert-부틸디메틸실릴, Tf : 트리플루오로메탄술포닐, HOBt : 1-히드록시벤조트리아졸, WSCㆍHCl : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, DCC : 디시클로헥실카르보디이미드, CDI : 카르보닐디이미다졸, DPPA : 디페닐포스포릴아지드, DEPC : 디에틸포스포릴시아니드, THF : 테트라히드로푸란, EtOAc : 아세트산에틸, DMF : N,N-디메틸포름아미드, DMA : N,N-디메틸아세트아미드, DMSO : 디메틸술폭시드.
참고예 1
2,4-디플루오로-6-니트로페놀에 피리딘 중에서 트리플루오로메탄술폰산무수물을 작용시킴으로써 2,4-디플루오로-6-니트로페닐 트리플루오로메탄술폰산에스테르를 제조했다.
참고예 8
4-클로로-3-니트로페닐 메틸술피드에 클로로포름 중에서 m-클로로과벤조산을 작용시킴으로써 술피드의 산화를 행하여 4-클로로-3-니트로페닐 메틸술폭시드를 제조했다.
참고예 9
1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠에 DMSO 중에서 수산화칼륨과 시아노아세트산에틸에스테르를 작용시킨 후, 아세트산과 염산을 작용시켜 (2,3-디플루오로-4-니 트로페닐)아세토니트릴을 제조했다.
참고예 10
3-클로로-2,6-디플루오로페닐아세토니트릴에 염화메틸렌 중에서 질산테트라메틸암모늄과 트리플루오로메탄술폰산무수물을 작용시켜 (3-클로로-2,6-디플루오로-5-니트로페닐)아세토니트릴을 제조했다.
참고예 11
4-클로로-3-니트로페놀에 DMF-물 중에서 클로로디플루오로아세트산나트륨염과 탄산세슘을 작용시켜 1-클로로-4-(디플루오로메톡시)-2-니트로벤젠을 제조했다.
참고예 12 및 13
4-클로로-5-니트로피리딘-2(1H)-온에 염화메틸렌 중에서 탄산은과 요오드화메틸을 작용시켜 4-클로로-2-메톡시-5-니트로피리딘과 4-클로로-1-메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온을 제조했다.
참고예 14
(2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르에 DMF 중에서 탄산칼륨과 브로모아세트아미드를 작용시킴으로써 (2R,5S)-4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 제조했다.
참고예 15
4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르에 디클로로에탄 중에서 N-메틸글리신아미드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 작용시킴으로써 4-[(2-아미노-2-옥소에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 제조했 다.
참고예 19
4-옥소아제판-1-카르복실산 tert-부틸에스테르에 아황산수소나트륨 수용액 중에서 시안화나트륨을 작용시켜 4-시아노-4-히드록시아제판-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 제조했다.
참고예 20
4-시아노-4-히드록시아제판-1-카르복실산 tert-부틸에스테르에 10% 염화수소/메탄올을 작용시킴으로써 4-히드록시아제판-4-카르복실산 메틸에스테르 염산염을 제조했다.
참고예 21
4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르에 4M 염화수소/디옥산을 작용시킴으로써 2-피페라진-1-일아세트아미드 2염산염을 제조했다.
참고예 27
2,4-디플루오로 니트로벤젠에 아세토니트릴 중에서 2-피페라진-1-일아세트아미드와 트리에틸아민을 작용시킴으로써 2-[4-(5-플루오로-2-니트로페닐)피페라진-1-일]아세트아미드를 제조했다.
참고예 130
4-옥소아제판-1-카르복실산 tert-부틸에스테르에 THF 중 리튬디이소프로필아미드와 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드를 작용시킴으로써 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥소}-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 제조했다.
참고예 132
(4-아미노페닐)아세토니트릴에 염화메틸렌 중에서 테트라플루오로붕산 비스(피리딘)요오드늄을 작용시켜 (4-아미노-3-요오드페닐)아세토니트릴을 제조했다.
참고예 135
2-플루오로-6-니트로페닐 트리플루오로메탄술폰산에스테르에 DMF 중에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II), 인산칼륨, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸에스테르를 작용시킴으로써 4-(2-플루오로-6-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸에스테르를 제조했다.
참고예 140
4-아미노-3-브로모벤조니트릴에 디옥산 중에서 트리에틸아민과 아세트산팔라듐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 피나콜붕소를 작용시킨 후, 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥소}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸에스테르와 수산화바륨과 물을 작용시켜 4-(2-아미노-5-시아노페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸에스테르를 제조했다.
참고예 171
1-(2-니트로페닐)-2,5-디히드로-1H-피롤에, THF-물 중, N-메틸모르폴린-N-옥시드, 촉매량의 사산화오스뮴을 작용시켜, 시스-1-(2-니트로페닐)피롤리딘-3,4-디 올을 제조했다.
참고예 173
2-[4-(2-브로모-4-플루오로-6-니트로페닐)피페라진-1-일]아세트아미드에 DMF 중에서 시안화아연과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 작용시켜 2-[4-(2-시아노-4-플루오로-6-니트로페닐)피페라진-1-일]아세트아미드를 제조했다.
참고예 174
1-(5-브로모-2-니트로페닐)-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르에 피리딘 중에서 옥시염화인을 작용시켜 1-(5-브로모-2-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-카르복실산 메틸에스테르를 제조했다.
참고예 175
2-[4-(4-포르밀-2-니트로페닐)피페라진-1-일]아세트아미드에 DMF 중 디에톡시포스포릴아세트산 에틸에스테르, 탄산칼륨을 작용시켜 (2E)-3-{4-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-3-니트로페닐}아크릴산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 176
1-(3-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드에 메탄올-THF 혼합 용액 중, 수소 분위기하에 팔라듐-탄소를 작용시켜 니트로기를 환원하여 1-(3-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드를 제조했다.
참고예 276 및 277
2-[4-(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)피페라진-1-일]아세트아미드에 DMF 중에서 탄산칼륨과 시아노아세트산에틸에스테르를 작용시킨 후, 트리플루오로아세트 산을 작용시켰다. 여기에 메탄올 중에서 10% 팔라듐-탄소와 수소를 작용시켜 2-{4-[3-아미노-6-(시아노메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}아세트아미드와 2-{5-아미노-6-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-N-tert-부틸아세트아미드를 제조했다.
참고예 278
2-[4-(4-브로모-2-니트로페닐)피페라진-1-일]아세트아미드에 메탄올-THF 혼합 용액 중, 수소 분위기하에 로듐-탄소를 작용시켜 니트로기를 환원하여 2-[4-(2-아미노-4-브로모페닐)피페라진-1-일]아세트아미드를 제조했다.
참고예 284
2-[4-(6-아미노-3-클로로-2-시아노페닐)피페라진-1-일]아세트아미드에 메탄올 중, 수소 분위기하에 팔라듐-탄소를 작용시켜 탈클로로화하여 2-[4-(2-아미노-6-시아노페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 염산염을 제조했다.
참고예 286
2-[4-(4-클로로-2-니트로페닐)피페라진-1-일]아세트아미드를 아세트산 중, 환원 철을 사용하여 니트로기를 환원하여, 2-[4-(4-클로로-2-아미노페닐)피페라진-1-일]아세트아미드를 제조했다.
참고예 303
1-(4-니트로-1-옥시드피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복사미드를 아세트산 중, 환원 철을 작용시켜, 1-(4-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복사미드를 제조했다.
참고예 304
1-벤질-3-(2-니트로페닐)피롤리딘에 수소 분위기하 메탄올 중에서 팔라듐-탄소를 작용시켜 니트로기를 환원하고, 이어서 포름산암모늄을 첨가하여 탈벤질화했다. 여기에 디-tert-부틸 디카보네이트를 작용시켜 3-(2-아미노페닐))피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 제조했다.
참고예 305
1-(2-아미노페닐)-3-피롤리딘카르복실산 메틸에스테르에 아르곤 분위기하 DMF 중에서 포름아미드, 나트륨메톡시드를 작용시켜 1-(2-아미노페닐)-3-피리딘카르복사미드를 제조했다.
참고예 308
2-브로모피리딘-3-아민에 THF 중에서 트리플루오로아세트산무수물을 작용시켜 N-(2-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 제조했다.
참고예 309
N-(2-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 THF 용액에 메틸리튬, 부틸리튬을 첨가한 후, 4-옥소-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸에스테르를 작용시켜 4-히드록시-4-[2-[(트리플루오로아세틸)아미노]페닐]-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸에스테르를 제조했다.
참고예 312
4-히드록시-4-{2-[(트리플루오로아세틸)아미노]페닐}-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸에스테르의 THF-메탄올 용액에 15% 수산화나트륨 수용액을 작용시켜 4- (2-아미노페닐)-4-히드록시-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸에스테르를 제조했다.
참고예 316
4-(2-아미노페닐)-4-히드록시-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸에스테르의 에탄올 용액에 4M 염화수소/디옥산 용액을 작용시켜 2-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)아닐린 이염산염을 제조했다.
참고예 318
N-(3-메톡시페닐)-2,2-디메틸프로판아미드의 테트라히드로푸란 용액에 부틸리튬을 작용시킨 후, 4-옥소-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸에스테르를 첨가했다. 반응액을 농축하고, 잔사에 황산을 작용시킴으로써 3-메톡시-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)아닐린을 제조했다.
참고예 322 및 323
4-(3-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-올 염산염에 20% 황산을 작용시켰다. 여기에 아세토니트릴 중에서 탄산칼륨과 2-브로모아세트아미드 작용시켜 2-(3-아미노-3',6'-디히드로-2,4'-비피리딘-1'(2'H)-일)아세트아미드와 2-[4-(3-아미노피리딘-2-일)-4-히드록시피페리딘-1-일]아세트아미드를 얻었다.
참고예 324
5-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)아닐린 이염산염의 피리딘 용액에 4-모르폴린카르보닐클로라이드를 작용시켜 5-플루오로-2-[1-(4-모르폴리닐카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]아닐린을 제조했다.
참고예 325
2-[4-(2-아미노페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]아세트아미드의 에탄올 용액에 4M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가한 후, 수소 분위기하에 팔라듐-탄소를 작용시켜 이중 결합의 환원을 행하여 2-[4-(2-아미노페닐)-1-피페리디닐]아세트아미드 이염산염을 제조했다.
참고예 333
3-메틸디히드로푸란-2(3H)-온에 암모니아수를 작용시켜 4-히드록시-2-메틸부탄아미드를 제조했다.
참고예 334
2-메틸부탄아미드의 디클로로메탄 용액에 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘을 첨가한 후, 벤조일클로라이드를 작용시켜 4-아미노-3-메틸-4-옥소부틸 벤조에이트를 제조했다.
참고예 335
[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바미드산 tert-부틸에스테르의 아세토니트릴 용액에, 산화은(I) 존재하, 요오드화메틸을 작용시켜 알킬화하여, [(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]카르바미드산 tert-부틸에스테르를 제조했다.
참고예 336
(S)-1-메톡시-2-프로필아민의 테트라히드로푸란 용액에, 트리에틸아민 존재하, 클로로포름산에틸을 작용시켜, [(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]카르바미드산 에틸에스테르를 얻었다.
참고예 337
[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]카르바미드산 tert-부틸에스테르에 대해, 테트라히드로푸란 중, 수소화리튬알루미늄을 작용시켜, (2R)-1-메톡시-N-메틸프로판-2-아민 염산염을 얻었다.
참고예 339
2-메톡시니코티노니트릴에 4M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가한 후, 디티오인산 O,O-디에틸에스테르를 작용시켜 2-히드록시티오니코티나미드를 제조했다.
참고예 340
4-(벤질옥시)부탄아미드에 THF 중, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드를 작용시켜 4-(벤질옥시)부탄티오아미드를 제조했다.
참고예 347
6-메톡시피리다진-3-카르보니트릴에 4M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가한 후, 디티오인산 O,O-디에틸에스테르를 작용시켜 6-메톡시피리다진-3-카르보티오아미드를 제조했다.
참고예 349
(S)-3-히드록시피페리딘염산염에 대해 톨루엔 중, 벤조일티오이소시아네이트를 사용하여 티오아미드화하여, N-{[(3S)-3-히드록시피페리딘-1-일]카르보노티오일}벤즈아미드를 제조했다.
참고예 364
N-{[(3S)-3-히드록시피페리딘-1-일]카르보노티오일}벤즈아미드를 메탄올 중, 메틸아민ㆍ메탄올 용액과 반응시켜, (3S)-3-히드록시피페리딘-1-카르보티오아미드 를 제조했다.
참고예 381
푸란-3-카르보티오아미드에 에탄올 중에서 에틸 3-브로모-2-옥소프로판산 에틸에스테르를 작용시킴으로써 2-(3-푸릴)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 425
테트라히드로-2H-피란-4-카르보티오아미드에 에탄올 중에서 3-브로모-2-옥소프로판산 에틸에스테르를 작용시켰다. 반응액을 농축하여 1,2-디메톡시에탄 용액으로 한 것에, 피리딘, 무수트리플루오로아세트산을 작용시켜 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 427
2-(2-히드록시-3-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르에 옥시염화인을 작용시켜 2-(2-클로로-3-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 428
1-[4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복실산에 THF 중, CDI를 작용시키고, 이어서 28% 암모니아수를 첨가함으로써 2-[4-(아미노카르보닐)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 431
6-메톡시피리딘-3-카르보티오아미드 염산염에 에탄올 중에서 3-브로모-2-옥 소프로판산 에틸에스테르를 작용시킴으로써 2-(6-히드록시-3-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 437
{[(2R)-2-아미노-3-히드록시프로파노일]아미노}아세트산 메틸에스테르에 염화메틸렌과 DMF의 혼합 용매 중, 아세트산, 벤즈알데히드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 작용시킴으로써 (6R)-1-벤질-6-(히드록시메틸)피페라진-2,5-디온을 제조했다.
참고예 439
[(2S)-1-벤질피페라진-2-일]메탄올에 THF 용액 중, 디-tert-부틸 디카보네이트를 작용시킴으로써 (3S)-4-벤질-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 제조했다.
참고예 440
(3S)-4-벤질-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르에 수소화나트륨, 요오드화메틸을 작용시킴으로써 (3S)-4-벤질-3-(메톡시메틸)피페라진-1-카르복실산-tert-부틸에스테르를 제조했다.
참고예 442
(3S)-4-벤질-3-(메톡시메틸)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르에 메탄올 중, 10% 팔라듐-탄소, 포름산을 작용시킴으로써 (3S)-3-(메톡시메틸)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 제조했다.
참고예 448
벤질 메틸(옥세탄-3-일)카르바메이트에 메탄올 중, 팔라듐탄소 및 수소가스를, 이어서 0.4M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시켜, N-메틸옥세탄-3-아민 염산염을 제조했다.
참고예 449
2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르에, DMF 중, 4-(히드록시메틸)-4-피페리디놀 트리플루오로아세트산염, 탄산칼륨을 작용시켜, 2-[4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 제조했다.
참고예 456
아르곤 분위기하, 2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르에, 디옥산 중, 요오드화구리(I), N,N-디메틸에탄-1,2-디아민, 탄산칼륨, 존재하, 피롤리딘-2-온을 작용시켜, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 470
2-[3-(벤조일옥시)-1,1-디메틸프로필]-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르에 에탄올 중, 나트륨에톡시드를 작용시킴으로써 2-(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 474
2-(클로로메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르에 DMF 중, 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 작용시킴으로써 2-{[(메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸 -4-카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 475
2-(클로로메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르에 DMF 중, 2-브로모페놀과 탄산칼륨을 작용시킴으로써 2-[(2-브로모페녹시)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 476
2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르의 클로로포름 용액에 N-브로모숙신산이미드를 작용시켜 5-브로모-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 477
5-브로모-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르에 피롤리딘을 작용시켜 2-페닐-5-(1-피롤리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 554
2-(4-히드록시-1-피페리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산의 피리딘 용액에 무수아세트산을 작용시켜 2-[4-(아세틸옥시)-1-피페리디닐]-1,3-티아졸-4-카르복실산을 제조했다.
참고예 555
1-(아미노카르보노티오일)피페리딘-4-카르복실산에틸에스테르에 디메톡시에탄 중, 탄산수소나트륨, 3-브로모-2-옥소프로판산을 작용시켜 2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복실산을 제조했다.
참고예 556
(2-메톡시에틸)메틸아민을 6M 염산 수용액 중, 시안산칼륨과 반응시켜 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸우레아를 제조했다.
참고예 558
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸우레아를 에탄올 중, 3-브로모-2-옥소프로판산 에틸에스테르와 반응시켜 2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-옥사졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 564
2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]이소니코틴산에 DMF 중에서 L-세린메틸염산염과 WSCㆍHCl, HOBt과 트리에틸아민을 작용시킴으로써 (2S)-2-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]이소니코티노일}아미노)-3-히드록시프로피온산 메틸에스테르를 제조했다.
참고예 566
4-피리다진카르복실산클로라이드에 아세토니트릴 중에서 L-세린메틸염산염과 트리에틸아민을 작용시킴으로써 (2S)-3-히드록시-2-[(피리다진-4-일카르보닐)아미노]프로피온산 메틸에스테르를 제조했다.
참고예 577
(2S)-2-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]이소니코티노일}아미노)-3-히드록시프로피온산 메틸에스테르에 염화메틸렌 중에서 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로술파닐)에탄아민을 작용시킨 후, 브로모트리클로로메탄과 1,8-디아자비 시클로[5.4.0]-7-운데센을 작용시킴으로써 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}-1,3-옥사졸-4-카르복실산 메틸에스테르를 제조했다.
참고예 592
2-[(2R)-피롤리딘-2-일]-1,3-옥사졸-4-카르복실산 메틸에스테르에 디클로로메탄 중에서 무수아세트산, 피리딘을 작용시킴으로써, 2-[(2R)-1-아세틸피롤리딘-2-일]-1,3-옥사졸-4-카르복실산 메틸에스테르를 제조했다.
참고예 593
2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-1,3-옥사졸-4-카르복실산 메틸에스테르에 THF 중 테트라 n-부틸암모늄플루오라이드를 작용시킴으로써, 2-(4-히드록시시클로헥실)-1,3-옥사졸-4-카르복실산 메틸에스테르를 제조했다.
참고예 596
2-클로로-1,3-옥사졸-4-카르복실산 에틸에스테르에 톨루엔 중에서 3-푸릴붕소산, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 및 탄산칼륨 수용액을 작용시킴으로써, 2-(3-푸릴)-1,3-옥사졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 600
2-비닐-1,3-옥사졸-4-카르복실산 에틸에스테르에 톨루엔 중에서 N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민 및 트리플루오로아세트산을 작용시킴으로써, 2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1,3-옥사졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 제조했다.
참고예 601
1,3-옥사졸-4-카르복실산클로라이드에 염화메틸렌 중, 2-아미노-2-메틸-1-프 로판올과 트리에틸아민을 작용시킴으로써, N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-1,3-옥사졸-4-카르복사미드를 제조했다.
참고예 602
N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-1,3-옥사졸-4-카르복사미드에 염화메틸렌 중, 염화티오닐을 작용시킴으로써, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-2,4'-비-1,3-옥사졸을 제조했다.
참고예 603
4,4-디메틸-4,5-디히드로-2,4'-비-1,3-옥사졸에 THF 중, n-부틸리튬, 벤즈알데히드를 작용시킴으로써 (4,4-디메틸-4,5-디히드로-2,4'-비-1,3-옥사졸-2'-일)(페닐)메탄올을 제조했다.
참고예 604
(4,4-디메틸-4,5-디히드로-2,4'-비-1,3-옥사졸-2'-일)(페닐)메탄올에 요오드화메틸을 작용시킨 후, 이어서 2M 수산화나트륨 수용액을 작용시킴으로써 2-[히드록시(페닐)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산을 제조했다.
참고예 605
2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4-카르복실산 에틸에스테르에 에탄올 중, 1M 수산화나트륨 수용액 1.7 ㎖를 작용시켜 가수분해하여, 2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4-카르복실산을 제조했다.
참고예 629
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-옥사졸-4-카르복실산 메틸에스테르에 에탄올 중에서 48% 브롬화수소산을 작용시킨 후, 메탄올 중 4M 수산화나트륨 수용액을 작용시킴으로써 2-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1,3-옥사졸-4-카르복실산을 제조했다.
참고예 1∼629의 화합물의 구조 및 물리 화학적 데이터를 표 5에 나타낸다. 상기 참고예에서 제조 방법을 설명한 이외의 참고예 번호의 화합물은, 표의 Syn에 나타낸 번호의 참고예의 방법과 동일하게 하여, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
하기의 참고예의 표 중, 이하의 약호를 사용한다.
표의 좌측열의 REx는 참고예 번호를 나타내고, 중간열의 Str의 란에는 참고예 화합물의 구조식을 기재했다. 표의 란내에 *를 붙인 구조식은, 그 화합물이 광학 활성인 것을 나타낸다. 우측열의 각 란의 최상단에는, Syn으로서 제조 방법을 참조한 참고예 번호를 나타냈다. 예를 들어, 「27→14」로 기재하고 있는 제조법에서는, 27의 참고예와 동일한 제법을 행한 후에 14의 참고예와 동일한 제법을 행하는 것을 나타낸다. Syn의 우측 옆에 기재된 (Sal)은 염을 의미하고, 기재가 없는 화합물은 프리체를 나타낸다. (HCl)는 염산염을, (Na)은 나트륨염을, (HBr)은 브롬화수소산염을, (CF3CO2H)은 트리플루오로아세트산염을 나타낸다. 우측열의 각 란의 하단에는, Dat(물리 화학적 데이터)로서 질량 분석 측정치를 나타냈다. 단, 참고예 424 및 참고예 553에 관해서는, NMR 데이터를 나타냈다.
[표 5]
이하에 대표적인 제조 방법을 실시예에 의해 설명한다. 표 6∼68에 기재한 실시예 1∼실시예 1202는, 하기의 대표적 실시예의 제조 방법 중 어느 하나를 참조로 하여 동일한 방법으로 제조할 수 있고, 각각에 대응하는 실시예의 번호를 표의 Syn으로서 나타냈다.
실시예 17
N-[2-(아미노카르보닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드 950 ㎎의 아세트산 10.0 ㎖ 용액에 농황산 10.0 ㎖를 첨가했다. 여기에 빙냉하, 아질산나트륨 310 ㎎의 물 3.00 ㎖ 용액을 첨가한 후 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여 3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}벤조산 123㎎을 제조했다.
실시예 28
2-페닐-N-(2-피페라진-1-일페닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 300 ㎎, 피리딘 200 ㎕을 디클로로에탄 10 ㎖에 용해하고, 여기에 실온하, 아세틸클로라이드 180 ㎕을 적하하여 실온에서 하루동안 교반했다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)에 의해 정제하여, N-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드 230 ㎎을 제조했다.
실시예 29
2-페닐-N-(2-피페라진-1-일페닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 300 ㎎, 피리딘 600 ㎕을 디클로로에탄 10 ㎖에 용해하여, 여기에 실온하, 클로로포름산에틸 708 ㎕을 적하하여 실온에서 하루동안 교반했다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)에 의해 정제하여, 4-(2-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)-1-피페라진카르복실산 에틸에스테르 213㎎을 제조했다.
실시예 31
2-페닐-N-(2-피페라진-1-일페닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 300 ㎎, 피리딘 600 ㎕을 디클로로에탄 10 ㎖에 용해하고, 여기에 실온하, 메탄술포닐클로라이드 570 ㎕을 적하하여 실온에서 하루동안 교반했다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)에 의해 정제하여, N-{2-[4-(메탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-2-페닐-1,3- 티아졸-4-카르복사미드 315 ㎎을 제조했다.
실시예 36
1-(2-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)피페리딘-4-카르복실산에틸에스테르 2.18 g을 메탄올 100 ㎖에 용해하고, 여기에 실온하, 1 M 수산화나트륨 수용액 20 ㎖를 적하하여, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 1 M 염산 수용액 20 ㎖를 적하하여 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 1-(2-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)피페리딘-4-카르복실산 1.82 g을 제조했다.
실시예 63
1-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)피페리딘-4-카르복사미드 300 ㎎의 THF 6.00 ㎖ 현탁액에 트리에틸아민 200 ㎎을 첨가하고, 0℃에서 트리플루오로아세트산무수물 500 ㎕을 첨가하여 실온에서 3일간 교반했다. 반응액을 실리카겔에 흡착한 후, 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여, N-[5-(시아노메틸)-2-(4-시아노피페리딘-1-일)페닐]-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드 239 ㎎을 제조했다.
실시예 68
1-(2-아미노페닐)피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스테르 500 ㎎의 DMF 20 ㎖ 용액에, 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 562 ㎎, WSCㆍHCl 653 ㎎, HOBt 460 ㎎을 실온에서 첨가하여 8시간 교반했다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조, 여과했다. 용매를 감압 증 류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=4:1)로 정제하여, 1-(2-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스테르 1.169 g을 제조했다.
이어서, 이것 969 ㎎을 메탄올 30 ㎖, THF 10 ㎖에 용해하고, 여기에 실온하, 1 M 수산화나트륨 수용액 4.76 ㎖를 적하하여, 50℃에서 하루동안 교반했다. 반응액에 1 M 염산 수용액 4.76 ㎖를 적하하여 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 1-(2-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)-3-피롤리딘카르복실산 708 ㎎을 제조했다.
실시예 76
2-페닐-N-[2-(4-티오모르폴리닐)페닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드 700 ㎎의 클로로포름 40 ㎖ 용액에, m-클로로과벤조산 301 ㎎을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조, 여과했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제한 후, 에탄올 9 ㎖로부터 결정화하여, N-[2-(1-옥시드-4-티오모르폴리닐)페닐]-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드 457 ㎎을 제조했다.
실시예 77 및 78
N-[2-(1-옥시드-4-티오모르폴리닐)페닐]-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드 300 ㎎의 클로로포름 20 ㎖ 용액에, m-클로로과벤조산 124 ㎎을 첨가하여, 실온에서 29시간 교반했다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름 으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조, 여과했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, N-[2-(1,1-디옥시드-4-티오모르폴리닐)페닐]-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드 104 ㎎(실시예 77) 및, N-[2-(1,4-디옥시드-4-티오모르폴리닐)페닐]-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드 56 ㎎(실시예 78)을 제조했다.
실시예 85
2-페닐-N-[2-(4-피페리디닐)페닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 200 ㎎의 DMF 9 ㎖-에탄올 3 ㎖ 현탁액에, 탄산칼륨 280 ㎎, (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 108 ㎕을 첨가하여, 24시간 실온 교반했다. 반응액에 물 100 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조, 여과했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=40:1)로 정제하여, N-{2-[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-피페리디닐]페닐}-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드 118 ㎎을 얻었다.
이것을 에탄올 2 ㎖에 현탁하고, 37% 염산 수용액 0.2 ㎖를 첨가하여, 실온하 35분 교반했다. 용매를 감압 증류 제거한 후 디에틸에테르로 세정하여, N-{2-[1-(2-히드록시에틸)-4-피페리디닐]페닐}-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 49 ㎎을 제조했다.
실시예 94
(2E)-3-(2-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)아크릴산메틸에스테르 2.19 g과 N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민 1.57 g의 톨루엔 40.0 ㎖ 용액을 50℃로 가온했다. 여기에 트리플루오로아세트산 46.3 ㎕의 톨루엔 10.0 ㎖ 용액을 조금씩 적하한 후 동 온도에서 18시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)로 정제했다. 이것을 에탄올에 용해한 후, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액을 첨가하고 용매를 감압 증류 제거하여, 트랜스-1-벤질-4-(2-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스테르 염산염 2.35 g을 제조했다.
실시예 95
트랜스-1-벤질-4-(2-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스테르 염산염 2.35 g에 포화중조수를 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 디클로로에탄에 용해하고 1-클로로에틸 클로로카보네이트 542 ㎎을 첨가하여 1시간 가열 환류한 후, 반응액을 감압 증류 제거했다. 이어서 잔사에 메탄올을 첨가하여 3시간 가열 환류했다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=92:8)로 정제하여, 트랜스-4-(2-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스테르 123 ㎎을 제조했다.
실시예 99
2-페닐-N-[2-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)페닐]-1,3-티아졸-4-카르복 사미드 염산염 170 ㎎의 THF 7 ㎖ 현탁액에 Et3N 0.30 ㎖를 첨가한 후, 빙냉하 트리메틸실릴 이소시아네이트 170 ㎕을 첨가하여, 실온에서 8일간 교반했다. 반응액에 물 100 ㎖를 첨가하여 EtOAc로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 황산나트륨으로 건조, 여과했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름 10 ㎖로 세정하여, 4-(2-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복사미드 172 ㎎을 제조했다.
실시예 100
2-페닐-N-[2-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)페닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 170 ㎎의 THF 7 ㎖ 현탁액에 트리에틸아민 0.30 ㎖를 첨가하고, 빙냉하 4-모르폴린카르보닐클로라이드 60 ㎕을 첨가하여, 2시간 실온 교반했다. 반응액에 물 100 ㎖를 첨가하여 EtOAc로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조, 여과했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 에탄올 5 ㎖로부터 재결정하여, N-{2-[1-(4-모르폴리닐카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]페닐}-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드 165 ㎎을 얻었다.
실시예 119
2-(4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르 414 ㎎의 메탄올 10 ㎖ 용액에 4 M 수산화리튬 수용액 2 ㎖를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 1 M 염산 수용액을 첨가하여 계내를 산성으로 했다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 염화티오닐 20 ㎖를 첨가하여 80℃에서 밤새 교반하고, 반응액을 감압 증류 제거한 후, 잔사를 디클로로메탄 10 ㎖에 현탁하고, 1-(2-아미노페닐)-4- 피페리딘카르복사미드 329 ㎎, 트리에틸아민 1.25 ㎖를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액과 클로로포름을 첨가하여 불용물을 여과하고, 이것을 클로로포름-메탄올에 현탁한 후 불용물을 여과 제거했다. 얻어진 용액에 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하여 감압 증류 제거한 후, 잔사를 디에틸에테르로부터 결정화하여, 1-[2-({[2-(4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}아미노)페닐]-4-피페리딘카르복사미드 염산염 320 ㎎을 제조했다.
실시예 130
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 125 ㎎에 48% 브롬화수소 용액 3.00 ㎖를 적하하여, 실온에서 25분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올로 세정하여 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 브롬화수소산염 123 ㎎을 제조했다.
실시예 142
2-(6-히드록시-3-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 360 ㎎에 옥시염화인 8.0 ㎖를 첨가하여, 90℃에서 8시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 피리딘 5 ㎖에 현탁하고, 1-(2-아미노페닐)-4-피페리딘카르복사미드 355 ㎎을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 1 M 염산 수용액으로 세정했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=1:0∼1:1)에 의해 정제하여, 2-(6-클로로-3-피리디닐)-N-[2-(4-시아노-1-피페리디닐)페닐]-1,3-티 아졸-4-카르복사미드 79 ㎎을 제조했다.
실시예 146
4-(2-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 17.1 g에 4 M 염화수소/디옥산 100 ㎖를 첨가하여 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 농축하고 메탄올로부터 재결정하여, 2-모르폴린-4-일-N-(2-피페라진-1-일페닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 8.33 g을 제조했다.
실시예 167
모르폴린 105 ㎎의 DMF 4.00 ㎖ 용액에 [4-(2-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)피페라진-1-일]아세트산나트륨염 500 ㎎, WSCㆍHCl 275 ㎎, HOBt 194 ㎎을 실온에서 첨가하여 6시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 불용물을 여과하고, 에탄올에 용해한 후, 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하고 용매를 감압 증류 제거하여, 2-모르폴린-4-일-N-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 564 ㎎을 제조했다.
실시예 169
N-(2-{4-[2-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}페닐)-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 400 ㎎의 THF 4.00 ㎖, 물 1.00 ㎖ 혼합 용액에 4-메틸모르폴린-4-옥시드 120 ㎎, 사산화오스뮴의 0.08 M tert-부탄올 용액 1.00 ㎖를 첨가하여, 실온에서 24시간 교반했다. 포화티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후에 EtOAc로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네 슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제했다. 이것을 에탄올에 용해한 후, 4M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하고 용매를 감압 증류 제거하여, N-(2-{4-[2-(시스-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}페닐)-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 51.0 ㎎을 제조했다.
실시예 185
2-모르폴린-4-일-N-(2-피페라진-1-일페닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 300 ㎎의 DMF 15.0 ㎖ 용액에, 탄산칼륨 350 ㎎, 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 95.0 ㎎을 첨가하여 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 농축하고 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=96:4)로 정제했다. 이것을 에탄올에 용해한 후, 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하고 용매를 감압 증류 제거하여 2-모르폴린-4-일-N-{2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)2-피페라진-1-일]페닐}-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 62.0 ㎎을 제조했다.
실시예 191
2-모르폴린-4-일-N-(2-피페라진-1-일페닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 600 ㎎의 아세토니트릴 10.0 ㎖ 현탁액에, 아세트산 25.0 ㎕, 테트라히드로-4H-피란-4-온 293 ㎎, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 1.55 g을 첨가하여 실온에서 7일간 교반했다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 발생한 불용물 을 여과하여 아세토니트릴로 세정했다. 이것을 에탄올에 용해한 후, 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하고 용매를 감압 증류 제거하여, 2-모르폴린-4-일-N-{2-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 224 ㎎을 제조했다.
실시예 192
2-모르폴린-4-일-N-(2-피페라진-1-일페닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 300 ㎎의 디옥산 10.0 ㎖ 용액에, 트리에틸아민 300 ㎕, 3,6-디옥사비시클로[3.1.0]헥산 315 ㎎을 첨가하여 3일간 가열 환류했다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=96:4)로 정제했다. 이것을 에탄올에 용해한 후, 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하고 용매를 감압 증류 제거하여, N-{2-[4-(트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 38.0 ㎎을 제조했다.
실시예 206
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-4-브로모페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 204 ㎎, 시안화아연 47.0 ㎎의 DMF 2.00 ㎖ 현탁액에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 13.8 ㎎을 첨가하고, 마이크로파를 조사하여 190℃에서 30분, 200℃에서 90분 교반했다. 실온까지 방냉후, EtOAc와 28% 암모니아 수용액을 첨가하여 불용물을 세라이트 여과했다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=96:4)로 정제했다. 이것을 에탄올에 용해한 후, 4M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하고 용매를 감압 증류 제거하여, N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-4-시아노페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드염산염 108 ㎎을 제조했다.
실시예 234
2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산 455 ㎎, 촉매량의 DMF 16 ㎕을 디클로로에탄 20 ㎖에 용해하고, 옥잘릴클로라이드 740 ㎕을 적하하여 실온에서 30분간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를, 1-(3-아미노피페라진-2-일)-4-(히드록시메틸)-4-피페리디놀 316 ㎎, 트리에틸아민 789 ㎕, 테트라히드로푸란 20 ㎖의 용액에 적하하여 실온에서 15분간 교반했다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1∼10:1)에 의해 정제했다. 이것을 EtOAc에 현탁시킨 후, 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하고 용매를 감압 증류 제거하여, N-{2-[4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 555 ㎎을 제조했다.
실시예 266
1-(4-플루오로-2-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)피페리딘-4-카르복실산 220 ㎎, 메탄술포나미드 59 ㎎의 DMF 8 ㎖ 용액에, WSCㆍHCl 120 ㎎, 4-디메틸아미노피리딘 13 ㎎을 첨가하여, 실온에서 17시간 교반했다.
반응액에 물을 첨가하여 EtOAc로 추출하고, 유기층을 10% 시트르산수, 포화식염수로 순서대로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제했다. 이것을 메탄올 15 ㎖로부터 재결정하여, 1-(4-플루오로-2-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)-N-(메틸슬포닐)피페리딘-4-카르복사미드 68 ㎎을 얻었다.
실시예 267
1-(6-플루오로-3-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산 247 ㎎의 THF 8.50 ㎖ 용액에 CDI 500 ㎎을 첨가하여 실온에서 12시간, 60℃에서 3시간 교반했다. 이어서 수소화붕소나트륨 165 ㎎의 물 3.40 ㎖ 용액을 빙냉하 적하하여 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 EtOAc로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 에탄올로 재결정하여 N-{6-플루오로-2-[4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 132 ㎎을 제조했다.
실시예 281
1-(5-브로모-3-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 195 ㎎의 DMF 1.95 ㎖ 용액에 아세트산나트륨 33.0 ㎎, 아크릴로니트릴 50 ㎕ 트리-o-톨릴포스핀 9.0 ㎎, 아세트산팔라듐 9.0 ㎎을 첨가하고, 마이크로파를 조사하여 200℃에서 10분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 EtOAc로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=96:4)로 정제하여, 1-(5-[(E)-2-시아노비닐]-3-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 85.2 ㎎을 제조했다.
실시예 287
1-(5-[(E)-2-시아노비닐]-3-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 71.0 ㎎의 메탄올 2.0 ㎖ THF 2.0 ㎖ 혼합 용액에 10% 팔라듐-탄소 10.0 ㎎을 첨가하여 수소 분위기하에 15시간 교반했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 모액을 농축하여 얻어진 잔사를 에탄올로부터 재결정하여, 1-(5-[-2-시아노에틸]-3-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 51.3 ㎎을 제조했다.
실시예 288
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-5-브로모페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 500 ㎎의 프로판올 3.00 ㎖ 현탁액에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 40.0 ㎎, 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 400 ㎎, 트리에틸아민 0.15 ㎖를 첨가하고, 마이크로파를 조사하여 120℃에서 15분 교반했다. 침전물을 여과하여 에탄올로 세정하고, 모액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 포화식염수 30 ㎖에 희석하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=96:4)로 정제하여, N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-5-비닐페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 360 ㎎을 제조했다.
실시예 293
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-5-브로모페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 200 ㎎의 DMF 1.00 ㎖ 용액 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 14.0 ㎎과 트리부틸(메톡시메틸)주석 200 ㎎을 첨가하고, 마이크로파를 조사하여 200℃에서 15분 가열했다. 반응액에 EtOAc와 포화불소화칼륨 수용액을 첨가하여 잠시 교반했다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여, N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-5-(메톡시메틸)페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 16.2 ㎎을 제조했다.
실시예 356
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복사미드 300 ㎎을 디옥산 20 ㎖에 용해하고, 여기에 실온하 (2-메톡시에틸)메틸아민 380 ㎕를 적하하여 100℃에서 3일간 교반했다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)에 의해 정제했다. 이것을 EtOAc에 현탁시킨 후, 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하고 용매를 감압 증류 제거하여, N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-피페라진-1-일]페닐}-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 206 ㎎을 제조했다.
실시예 394
1-(3-아미노피리딘-2-일)-4-(히드록시메틸)피페리딘-4-올 200 ㎎의 DMF 10 ㎖ 용액에, 2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복실산 염산염 453 ㎎, WSCㆍHCl 515 ㎎, HOBt 363 ㎎, 트리에틸아민 0.50 ㎖를 실온에서 첨가하여 하루동안 교반했다. 이어서, 메탄올 4.00 ㎖, 4 M 수산화나트륨 수용액 4.00 ㎖를 실온에서 첨가하여 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여, N-{2-[4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 210㎎을 제조했다.
실시예 501
2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4-카르복실산 119 ㎎의 DMF 6.00 ㎖ 용액에 1-(3-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 132 ㎎, WSCㆍHCl 150 ㎎, HOBt 105 ㎎을 실온에서 첨가하여 3일간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)에 의해 정제하고, 아세토니트릴로부터 재결정하였다. 이것을 EtOAc에 현탁시키고, 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하여 교반한 후 고체를 여과하여, 1-(3-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4-일) 카르보닐]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드염산염 95 ㎎을 제조했다.
실시예 529
2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4-카르복실산 230 ㎎과 2-[4-(2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 200 ㎎의 피리딘 1.00 ㎖ 용액에 -20℃에서 옥시염화인 0.61 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여, N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-4-브로모-5-플루오로페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4-카르복사미드 180 ㎎을 제조했다.
실시예 537
N-{5-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4-카르복사미드 150 ㎎의 메탄올 8.00 ㎖ 용액에 10% 팔라듐-탄소 20.0 ㎎을 첨가하여 수소 분위기하에 15시간 교반했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 모액을 농축하여 얻어진 잔사를 에탄올로부터 재결정하여, N-{5-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4-카르복사미드 85.0 ㎎을 제조했다.
실시예 635
아르곤 분위기하, 2-(3-브로모페닐)-N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드 820 ㎎의 THF 10 ㎖ 용액을 -78℃로 냉각하고, 1.5 M n-부틸리튬-헥산 용액 2.6 ㎖를 첨가하여 30분 교반했다. 이어서 반응액에 드라이 아이 스를 첨가하고, 실온으로 승온하여 3시간 교반한 후, 물, 1 M 염산 수용액, 물을 순서대로 첨가하여 석출물을 여과했다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0∼90:10)로 정제한 후 클로로포름에 용해시켜, 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가했다. 용매를 감압 증류 제거한 후 디에틸에테르로 세정하여, 2-[4-({[2-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]벤조산 염산염 170 ㎎을 제조했다.
실시예 662
2-(3-푸릴)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸에스테르 480 ㎎의 메탄올 10 ㎖ 용액에 4 M 수산화리튬 수용액 1.61 ㎖를 첨가하여 실온에서 3시간 교반한 후, 반응액에 1 M 염산 수용액을 첨가하여 계내를 산성으로 했다. 용매를 감압 증류 제거한 후 잔사를 DMF 10 ㎖에 현탁하고, 1-(2-아미노페닐)-4-피페리딘카르복사미드 471 ㎎, HOBt 348 ㎎ WSCㆍHCl 493 ㎎, 트리에틸아민 0.90 ㎖를 첨가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 1 M 염산 수용액, 포화식염수로 순서대로 세정했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0∼93:7)에 의해 정제하여, 1-[2-({[2-(3-푸릴)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}아미노)페닐]-4-피페리딘카르복사미드 315 ㎎을 제조했다.
실시예 664
1-(2-{[(2-피롤리딘-1-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)피페리딘-4-카르복실산 290 ㎎의 THF 9.00 ㎖ 용액에 CDI 350 ㎎을 첨가하여 50℃에서 30분 간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 28% 암모니아수 500 ㎕를 첨가하여 동 온도에서 1.5시간 교반을 계속했다. 반응액을 감압 농축한 후, 물을 첨가하여 석출한 백색 고체를 여과하여 1-(2-{[(2-피롤리딘-1-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)피페리딘-4-카르복사미드 264 ㎎을 제조했다.
실시예 691
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-메톡시-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 90.4 ㎎의 클로로포름 2.5 ㎖ 용액에 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시켰다. 침전물을 여과하고 감압 건조시켜 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-메톡시-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 66.9 ㎎을 제조했다.
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-메톡시-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 74.8 ㎎의 디클로로메탄 2 ㎖ 용액에 1 M 트리브로모보란-디클로로메탄 용액 0.57 ㎖를 첨가하여 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물에 다시 디클로로메탄 2 ㎖ 및 1 M 트리브로모보란-디클로로메탄 용액 0.57 ㎖를 첨가하여 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축했다. 잔사를 분취 TLC로 정제한 후, EtOAc 중 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시켰다. 용액을 농축, 건조시켜, N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-히드록시-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 25.3 ㎎을 제조했다.
실시예 692
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-클로로-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 317 ㎎의 DMSO 2.0 ㎖ 용액에 나트륨메톡시드 375 ㎎을 첨가하여 140℃에서 14시간 교반했다. 혼합물을 감압 농축하여 건조시킨 후, 혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하고 교반하여 분리했다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 모은 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축했다. 잔사를 HPLC로 정제한 후, EtOAc 5.5 ㎖ 및 헥산 7.5 ㎖를 첨가했다. 혼합물을 60℃로 가열한 후 실온에서 여과하고, 감압 건조시켜 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-메톡시-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 143.6 ㎎을 제조했다.
실시예 693
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-클로로-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 151 ㎎의 DMSO 1.5 ㎖ 용액에 나트륨아지드 86 ㎎을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간, 120℃에서 24시간 교반했다. 얻어진 혼합물에 물을 첨가하여 잠시 교반한 후, 침전을 모아 여과, 건조시켰다. 얻어진 분말에 메탄올을 첨가하여 80℃에서 1시간 교반한 후 실온에서 여과, 건조시켜 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-아지드-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 44 ㎎을 제조했다.
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-아지드-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 53 ㎎의 메탄올 15.9 ㎖ 및 THF 5.3 ㎖ 용액에 10% 팔라듐-탄소 78 ㎎ 및 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 농축했다. 잔사의 클로로포름 및 메탄올 용액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 감압 농축, 건조시켰다. 잔사를 메탄올 및 클로로포름의 혼합 용매(10:90)로 잘 세정하고, 세정액을 감압 농축했다. 잔사를 분취 TLC로 정제한 후, 메탄올 및 클로로포름의 혼합 용액 중에서 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시켜, 감압 농축했다. 잔사를 메탄올 및 이소프로필에테르의 혼합 용매로 세정하여 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-아미노-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 2염산염 24 ㎎을 제조했다.
실시예 695
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-클로로-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 100 ㎎, 디메틸아민염산염 350 ㎎ 및 트리에틸아민 0.61 ㎖의 DMSO 1.2 ㎖ 용액을 140℃에서 밤새 교반했다. 혼합물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축했다. 잔사를 분취 TLC를 사용하여 정제하고, 메탄올 및 클로로포름의 혼합 용액 중에서 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시킨 후, 용액을 농축했다. 잔사를 메탄올 및 이소프로필에테르의 혼합 용매로 세정하고 감압 건조시켜, N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-(디메틸아미노)-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 2염산염 47.7 ㎎을 제조했다.
실시예 698
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-시아노-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 46 ㎎의 DMSO 1 ㎖ 용액에 분말형 탄산칼륨 71 ㎎ 및 30% 과산화수소수 0.015 ㎖를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간, 120℃에서 24시간 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 모아 여과, 건조시켰다. 잔사에 메탄올 및 클로로포름 혼합 용액 중에서 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시켜 용액을 농축했다. 잔사를 메탄올 및 이소프로필에테르의 혼합 용매로 세정하여, 4-{4-[({2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라진일]페닐}아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-피리딘카르복사미드 염산염 44 ㎎을 제조했다.
실시예 703
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복사미드 203.6 ㎎ 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 687.1 ㎎의 DMA 1.02 ㎖ 용액을 100℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압하 농축 건조시켰다. 잔사에 물 30 ㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 침전을 여과하여 50℃에서 감압 건조시킨 후, 분취 TLC로 정제하여 고체 200 ㎎을 얻었다. 얻어진 개체의 아세톤 30 ㎖ 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 228 ㎎을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4시간, 40℃으로 3일간 교반한 후, 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 분취 TLC로 정제한 후, 메탄올 및 클로로포름 혼합 용액에 용해하여 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시켰다. 용액을 농축하고, 잔사를 에탄올 및 이소프로필에테르의 혼합 용매로 세정, 감압 건조시켜, N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소 메틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(4-옥소-1-피페리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 170.6 ㎎을 제조했다.
실시예 718 및 734
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복사미드 151 ㎎, 아제티딘염산염 333 ㎎ 및 트리에틸아민 0.5 ㎖의 DMA 1.02 ㎖ 용액을 100℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압하 농축 건조시켰다. 잔사에 물 30 ㎖를 첨가한 후, 수층을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 농축했다. 잔사를 분취 TLC를 사용하여 정제한 후, 메탄올 및 클로로포름 혼합 용액 중에서 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시켰다. 용액을 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 이소프로필에테르의 혼합 용매로 세정하여 감압 건조한 결과, 2종 화합물의 혼합물을 얻었다. 여기에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 황산마그네슘으로 건조, 농축하고, 분취 TLC를 사용하여 분리했다.
위쪽의 획분을 에탄올 및 이소프로필에테르의 혼합 용매로 세정하여 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(1-아제티디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 17.2 ㎎을 제조했다.
아래쪽의 획분을 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시킨 후, 에탄올 및 이소프로필에테르의 혼합 용매로 세정하여 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-[(3-클로로프로필)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 82.3 ㎎을 제조했다.
실시예 723
2-(1-옥시드티오모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산 296 ㎎의 THF 10.0 ㎖ 용액에 빙냉하 4-메틸모르폴린 260 ㎕, 이소부틸클로라이드카보네이트 170 ㎕을 첨가하여, 0℃에서 5분간, 그 후 실온으로 승온하여 15분간 교반했다. 반응액을 다시 빙냉하고, 거기에 2-[4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일]아세트아미드 281 ㎎의 THF 8.00 ㎖ 용액을 적하하여 0℃에서 1시간, 그 후 실온으로 높여 8시간 교반했다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 이 때 수층과 유기층 사이의 불용물은 여과했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 상술한 불용물과 합하여, 이것에 대해 에탄올로 재결정 조작하여 석출한 고체를 여과했다. 이것을 에탄올에 현탁시키고, 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하여 교반한 후 고체를 여과하여, N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-(1-옥시드티오모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 281 ㎎을 제조했다.
실시예 792
2-메톡시에탄올 269 ㎎을 DMF 6 ㎖에 용해하고, 빙냉하, 60% 수소화나트륨 141 ㎎을 첨가하여 30분 교반했다. N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복사미드 300 ㎎의 DMF 용액을 첨가하여 60℃에서 30분 교반했다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)에 의해 정제했다. 이것을 에탄올에 용해시킨 후 4 M 염화수소 /EtOAc 용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과함으로써 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-(2-메톡시에톡시)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 137 ㎎을 제조했다.
실시예 793
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-피페라진-1-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 155 ㎎와 프로피온알데히드 26 ㎕을 염화메틸렌 2 ㎖에 현탁시키고, 아세트산 62 ㎕을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 76 ㎎을 첨가하여 15분 더 교반했다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제했다. 이것을 에탄올에 용해시킨 후 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과함으로써 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-(4-프로필피페라진-1-일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 96 ㎎을 제조했다.
실시예 815
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-[(3S)-4-벤질-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복사미드 28 ㎎을 메탄올 1 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 28 ㎎, 포름산 57 ㎕을 첨가하여, 실온에서 7시간 교반했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 모액을 감압 증류 제거했다. 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름:2-프로판올=3:1로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=300:1)에 의해 정제했다. 이것을 에탄올에 용해시킨 후 4M 염화수소/EtOAc 용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과함으로써 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-[(3S)-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염 7 ㎎을 제조했다.
실시예 821
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복사미드 100 ㎎ 및 3-(메톡시메틸)아제티딘 180 ㎎의 DMA 2 ㎖ 용액을 100℃에서 48시간 교반한 후 혼합물에 물을 첨가하고, 수층을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과ㆍ농축한 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1∼20:1)로 정제하고, 얻어진 잔사를 메탄올에 용해시킨 후, 디에틸에테르를 첨가하여 석출한 고체를 여과ㆍ감압 건조시켜 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-{[3-메톡시-2-(메톡시메틸)프로필]아미노}-1,3-티아졸-4-카르복사미드 55 ㎎을 제조했다.
실시예 835
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복사미드 370 ㎎, 3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 524 ㎎ 및 에틸디이소프로필아민 0.76 ㎖의 DMA 1.85 ㎖ 용액을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응액에 물 200 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하고, 분취 TLC를 사용하여 정제하여 유상물을 얻었다. 이 유상물의 메탄올 2 ㎖ 용액에 4 M 염화수소/디 옥산 용액 8 ㎖를 실온하 밤새 작용시킨 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하고, 분취 TLC로 정제하여 유상물을 얻었다. 이 유상물의 메탄올 0.33 ㎖ 용액에 농암모니아수 3.3 ㎖를 밤새 작용시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 농축하고, 분취 TLC로 정제한 후 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시킴으로써 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-[메틸(피롤리딘-3-일)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복사미드 2염산염 135 ㎎을 제조했다.
실시예 837
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복사미드 50 ㎎, 3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 47.2 ㎎ 및 에틸디이소프로필아민 0.041 ㎖의 1-메틸2-피롤리돈 0.5 ㎖ 용액에 200℃에서 30분간 마이크로파를 조사했다. 혼합물에 물 100 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축했다. 잔사를 분취 TLC를 사용하여 정제한 후, 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시킴으로써 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복사미드 2염산염 18.4 ㎎을 제조했다.
실시예 850
N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-(2-클로로-4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 147 ㎎, 메틸아민염산염 434 ㎎ 및 트리에틸아민 0.9 ㎖의 DMSO 2 ㎖ 용액에 200℃에서 70분간 마이크로파를 조사했다. 얻어진 혼합 물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합하여 물, 포화식염수로 순서대로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축했다. 잔사를 분취 TLC를 사용하여 정제한 후, 4 M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시킴으로써 N-{2-[4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-피페라지닐]페닐}-2-[2-(메틸아미노)-4-피리디닐]-1,3-티아졸-4-카르복사미드염산염 32.1 ㎎을 제조했다.
실시예 864
2-[1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일]-1,3-옥사졸-4-카르복실산 에틸에스테르 84 ㎎의 에탄올 2.1 ㎖ 용액에 4 M 수산화리튬 수용액 0.17 ㎖를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 혼합물에 1 M 염산 수용액 0.68 ㎖를 첨가하고, 1 M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 5∼6으로 맞춘 후 감압 농축했다. 농축 잔사, 2-[4-(2-아미노페닐)-1-피페라지닐]아세타미드 64.25 ㎎, WSCㆍHCl 236.7 ㎎ 및 HOBt 166.7 ㎎의 DMF 2.52 ㎖ 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액 30 ㎖를 첨가하여 EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조, 감압하 농축했다. 잔사를 분취 TLC로 정제하여 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소메틸)-1-피페라진일]페닐}-2-(1H-피롤로-2-일)-1,3-옥사졸-4-카르복사미드 32 ㎎을 제조했다.
실시예 952
2-(4-에톡시피페리딘-1-일)-1,3-옥사졸-4-카르복실산나트륨염 120 ㎎의 DMF 3 ㎖ 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염 209 ㎎ 및 1-(3-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 104 ㎎을 첨 가하여, 실온에서 3일간 교반했다. 물을 첨가하여 석출한 고체를 물로 세정한 후 여과ㆍ건조시켜 1-[3-({[2-(4-에톡시피페리딘-1-일)-1,3-옥사졸-4-일]카르보닐}아미노)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 48 ㎎을 제조했다.
실시예 980
2-피페리딘-1-일아닐린 4.4 ㎎, 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 5.1 ㎎ 및 HOBt 3.4 ㎎의 N,N-디메틸포름아미드 1.00 ㎖ 용액에 실온에서 PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide)(Argonaut Technologies) 100 ㎎을 첨가하여 밤새 교반했다. 반응액에 실온에서 MP-카보네이트(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies) 50 ㎎ 및 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies) 50 ㎎을 첨가하여 4시간 교반하고, 불용물을 여과했다. 여과액을 감압하 농축하여 2-페닐-N-(2-피페리딘-1-일페닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 7.3 ㎎을 제조했다.
실시예 980과 동일한 방법에 의해 대응하는 치환 아닐린 및 카르복실산을 원료로 사용하여, 실시예 978∼1000 및 실시예 1092∼1112의 화합물을 제조했다.
실시예 1029
1-플루오로-2-니트로벤젠 14.1 ㎎의 아세토니트릴 100 ㎕ 용액에 실온에서 4-(피페라진-1-일카르보닐)모르폴린 21.91 ㎎의 1-메틸피롤리딘-2-온 220 ㎕ 용액을 첨가하여 80℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 700 ㎕, PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies) 100 ㎎을 첨가하여 밤새 교반하고, 불용물을 여과했다. 여과액을 감압하 농축하여 얻어진 잔사에 염화 주석(II) 2수화물 112.8 ㎎의 에탄올 500 ㎕ 용액 및 농염산 50 ㎕을 첨가하 여 70℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 2 M 수산화나트륨 수용액 1.5 ㎖를 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 실온에서 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 10.3 ㎎ 및 HOBt 6.8 ㎎의 N,N-디메틸포름아미드 1.00 ㎖ 용액, PL-DCC 레진(PL-DCC Resin)(Polymer Laboratories) 75 ㎎을 첨가하여 밤새 교반했다. 반응액에 실온에서 MP-카보네이트(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies) 50 ㎎ 및 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies) 50 ㎎을 첨가하여 밤새 교반하고, 불용물을 여과했다. 여과액을 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올-0.1% 포름산 수용액)로 정제하여, N-{2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)피페라진-1-일]페닐}-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드 3.0 ㎎을 제조했다.
1-플루오로-2-니트로벤젠, 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 및 각각 대응하는 원료로부터 실시예 1029과 동일하게 하여 실시예 1001∼1044의 화합물을 제조했다.
실시예 1048
1-(2-아미노페닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 7.4 ㎎, 2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 7.4 ㎎ 및 HOBt 4.1 ㎎의 N,N-디메틸포름아미드 1.00 ㎖ 용액에, 실온에서 PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide)(Argonaut Technologies) 100 ㎎을 첨가하여 밤새 교반했다. 반응액에 실온에서 MP-카보네이트(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies) 50 ㎎ 및 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies) 50 ㎎을 첨가하여 4시간 교반하고, 불용물을 여과했다. 여과액을 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 에탄올 0.5 ㎖, 테트라히드로푸란 0.5 ㎖에 용해하고, 여기에 실온하, 2M 수산화나트륨 수용액 0.5 ㎖를 적하하여, 60℃에서 하루동안 교반했다. 반응액에 1M 염산 수용액 1.0 ㎖를 적하하여 클로로포름으로 추출했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올-0.1% 포름산 수용액)로 정제하여, 1-[2-({[2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}아미노)페닐]피페리딘-4-카르복실산 2.4 ㎎을 제조했다.
1-(2-아미노페닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 및 각각 대응하는 원료로부터 실시예 1048과 동일하게 하여 실시예 1045∼1052의 화합물을 제조했다.
실시예 1065
2-페닐-N-(2-피페리딘-4-일페닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 10.9 ㎎의 N,N-디메틸포름아미드 0.5 ㎖ 용액에, 3-브로모프로판니트릴 4.0 ㎎, 탄산칼륨 12.4 ㎎을 첨가하여 60℃에서 밤새 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올-0.1% 포름산 수용액)로 정제하여, N-{2-[1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일]페닐}-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드 3.6 ㎎을 제조했다.
2-페닐-N-(2-피페리딘-4-일페닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 및 각각 대응하는 원료로부터 실시예 1065와 동일하게 하여 실시예 1053∼1091의 화합물을 제조했다.
실시예 1116
프로피온산 2.2 ㎎의 1-메틸피롤리딘-2-온 용액 60 ㎕에 실온에서 N-{2-[4- (2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 이염산염 12.5 ㎎, 트리에틸아민 10.4 ㎕ 및 HOBt 3.4 ㎎의 N,N-디메틸포름아미드 1.00 ㎖ 용액, PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide)(Argonaut Technologies) 100 ㎎을 첨가하여 밤새 교반했다. 반응액에 실온에서 MP-카보네이트(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies) 50 ㎎ 및 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies) 50 ㎎를 첨가하여 4시간 교반하고, 불용물을 여과했다. 여과액을 감압하 농축하고 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐-}2-(1-프로피오닐피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 10.4 ㎎을 제조했다.
실시예 1116과 동일한 방법에 의해 대응하는 카르복실산을 원료로 사용하여, 실시예 1116∼1161의 화합물을 제조했다.
실시예 1162
프로피온알데히드 1.7 ㎎, N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 이염산염 12.5 ㎎ 및 트리에틸아민 6.9 ㎕의 N,N-디메틸포름아미드 0.50 ㎖ 용액에 실온에서 아세트산 50 ㎕, MP-트리아세톡시수소화붕소(MP-Triacetoxyborohydride)(Argonaut Technologies) 75 ㎎을 첨가하여 밤새 교반했다. 반응액에 실온에서 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies) 50 ㎎를 첨가하여 4시간 교반하고, 불용물을 여과했다. 여과액을 BondElut®SCX(VARIAN사, 미국)(용출액, 농암모니아수:메탄올 =1:9)을 사용한 고상 추출에 의해 정제하여, N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-(1-프로필피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 0.9 ㎎을 제조했다.
실시예 1162와 동일한 방법에 의해 대응하는 알데히드를 원료로 사용하여, 실시예 1162∼1177의 화합물을 제조했다.
실시예 1178
메탄술포닐클로라이드 3.4 ㎎에 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 이염산염 12.5 ㎎ 및 트리에틸아민 10.4 ㎕의 디클로로에탄 0.50 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 0.50 ㎖ 혼합 용액을 실온에서 첨가하여 밤새 교반했다. 반응액에 실온에서 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies) 50 ㎎ 및 PS-트리스아민(PS-Trisamine)(Argonaut Technologies) 50 ㎎을 첨가하여 4시간 교반하고, 불용물을 여과했다. 여과액을 BondElut®SCX(VARIAN사, 미국)(용출액, 농암모니아수:메탄올=1:9)을 사용한 고상 추출에 의해 정제하여, N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 11.4 ㎎을 제조했다.
실시예 1178과 동일한 방법에 의해 대응하는 술포닐클로라이드를 원료로 사용하여, 실시예 1178∼1195의 화합물을 제조했다.
실시예 1196
이소프로필이소시아네이트 2.6 ㎎에 N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 이염산염 12.5 ㎎ 및 트리에틸아민 10.4 ㎕의 N,N-디메틸포름아미드 0.50 ㎖ 용액을 실온에서 첨가하여 밤새 교반했다. 반응액에 실온에서 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies) 50 ㎎ 및 PS-트리스아민(PS-Trisamine)(Argonaut Technologies) 50 ㎎을 첨가하여 4시간 교반하고, 불용물을 여과했다. 여과액을 BondElut®SCX(VARIAN사, 미국)(용출액, 농암모니아수:메탄올=1:9)을 사용한 고상 추출에 의해 정제하여, 4-{4-[({2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}-N-이소프로필피페리딘-1-카르복사미드 11.9 ㎎을 제조했다.
실시예 1196과 동일한 방법에 의해 대응하는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 원료로 사용하여, 실시예 1196∼1202의 화합물을 제조했다.
실시예 1∼1202의 화합물의 구조 및 물리 화학적 데이터를 표 6∼68에 나타낸다. 상기 실시예에서 제조 방법을 설명한 이외의 실시예 번호의 화합물은, 표의 Syn에 나타낸 번호의 실시예의 방법과 동일하게 하여, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
하기의 실시예의 표 중, 이하의 약호를 사용한다.
표의 좌측열의 Ex는 실시예 번호를 나타내고, 중간열의 란에는 각 표의 선두의 란외에 화학식으로 표시한 본 발명 화합물의 치환기에 상당하는 구조식을 기재했다. 표의 란내에 *를 붙인 구조식은, 그 화합물이 광학 활성인 것을 나타낸다. 우측열의 각 란의 최상단에는, Syn으로서 제조 방법을 참조한 실시예 번호를 나타냈다. Syn의 우측 옆에 기재된 (Sal)은 염을 의미하고, 기재가 없는 화합물은 프리체를 나타낸다. (HCl)는 염산염을, (Na)은 나트륨염을 나타낸다. 우측열의 각 란의 하단에는, Dat(물리 화학적 데이터)로서 질량 분석 측정치를 나타냈다.
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[표 21]
[표 22]
[표 23]
[표 24]
[표 25]
[표 26]
[표 27]
[표 28]
[표 29]
[표 30]
[표 31]
[표 32]
[표 33]
[표 34]
[표 35]
[표 36]
[표 37]
[표 38]
[표 39]
[표 40]
[표 41]
[표 42]
[표 43]
[표 44]
[표 45]
[표 46]
[표 47]
[표 48]
[표 49]
[표 50]
[표 51]
[표 52]
[표 53]
[표 54]
[표 55]
[표 56]
[표 57]
[표 58]
[표 59]
[표 60]
[표 61]
[표 62]
[표 63]
[표 64]
[표 65]
[표 66]
[표 67]
[표 68]
이하의 표 69에, 몇 개의 실시예 화합물의 NMR 데이터를 나타낸다. 데이터는, 테트라메틸실란을 내부 표준으로 하고, 특별한 기재가 없는 경우는 DMSO-d 6을 측정 용매로 하는 1H-NMR에서의 피크의δ(ppm)를 나타낸다.
(CDCl3) : CDCl3 중의 1H NMR에서의 피크의δ(ppm).
[표 69]
본 발명 화합물은 강력한 trkA 수용체 저해 작용을 가지며, 의약, 특히 과활동 방광을 포함한 각종 하부 요로 질환에 수반되는 빈뇨, 요의 절박감, 요실금, 하부 요로 동통 및 동통을 수반하는 각종 질환의 치료제로서 유용하다.
Claims (15)
- 하기 화학식 (I)로 표시되는 아졸카르복사미드 유도체 또는 그의 염:[식 중,X는 S 또는 O이고,A는 치환되어도 되는 페닐렌, 치환되어도 되는 피리딘디일, 치환되어도 되는 피리미딘디일, 치환되어도 되는 티오펜디일, 치환되어도 되는 피라졸디일 또는 치환되어도 되는 피리돈디일이며,Q는 치환되어도 되는 단환 또는 이환식의 지환식 질소 함유 헤테로환기이고,R1은 할로겐, 저급 알킬카르보닐, 치환되어도 되는 C1-C7 알킬, 치환되어도 되는 저급 시클로알킬, 치환되어도 되는 저급 알콕시, 치환되어도 되는 아릴, 치환되어도 되는 헤테로아릴, 하기 화학식 (II), 화학식 (III) 또는 화학식 (IV):(식 중,R1a, R1b는 각각 독립적으로 -H, 치환되어도 되는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 치환되어도 되는 포화 헤테로환기, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,R1c는 -H 또는 저급 알킬이고,Y1은 치환되어도 되는 저급 알킬렌이고, 그 탄소 사이에 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -N(-R1d)-를 포함하고 있어도 되고,R1d는 -H, 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐 또는 아릴 저급 알킬이고,Y2는 저급 알킬렌이고, 그 탄소 사이에 -O-, -S-, -SO2-, -N(-R1e)-, -N(-CO-R1f)-, -N(-CO-NH-R1g)-, -N(-CS-NH-R1g)- 또는 -N(-SO2-R1h)-을 포함하고 있어도 되고,R1e는 -H 또는 치환되어도 되는 저급 알킬이고,R1f는 치환되어도 되는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 치환되어도 되는 아릴, 치환되어도 되는 헤테로아릴 또는 아릴 저급 알케닐이고,R1g는 -H, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이며,R1h는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬, 치환되어도 되는 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴 저급 알킬임)로 표시되는 기이고,R2는 -H, 할로겐 또는 질소 함유 포화 헤테로환기임].
- 제1항에 있어서,A가(식 중,R3은 -H, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로게노 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알케닐, 시아노 저급 알케닐, 카르복시, 카르바모일, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬, 카르바모일 저급 알킬, 저급 알킬아미노카르보닐 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 아미노술포닐 또는 저급 알킬술피닐이고,R4는 -H, 할로겐 또는 저급 알콕시이고,R3과 R4는 일체가 되어 -O-저급 알킬렌으로서 가교해도 되고,R5는 -H 또는 할로겐이며,R6은 -H 또는 저급 알킬임)이고,Q는 하기 화학식 (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX):(식 중,V1, V2는 각각 독립적으로 C1-3 알킬렌이고,V3은 메틸렌 또는 에틸렌이고,W는 -CH(-R9)-, -N(-R9)-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 히드록시 저 급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 아릴, 아릴 저급 알킬, 저급 알킬로 치환되어도 되는 포화 헤테로환기 또는 -Alk-포화 헤테로환기이고,-Alk-는 저급 알킬렌이고,또한 R7, R8, R9 중 2개의 치환기가 일체가 되어 저급 알킬렌으로서 가교해도 되고,R7 및 R8은 동일한 탄소 원자에서 치환해도 되고, 일체가 되어 옥소기를 형성해도 되고, 스피로 결합하는 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성해도 되고, 여기서, 상기 질소 함유 포화 헤테로환기는 저급 알킬 또는 옥소기로 치환되어도 되며,R9는 -H, 저급 알킬, 시아노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알콕시카르보닐 저급 알케닐, 저급 알킬술포닐, -Alk-R9a, -CO-R9b, -Alk-CO-R9b, -CO-Alk-R9c, -NR9dR9e, 아릴, 아릴옥시 또는 포화 헤테로환기이며, 여기서, 상기 포화 헤테로환기는 저급 알킬, 히드록시 또는 옥소기로 치환되어도 되고,-Alk-는 저급 알킬렌이고,R9a는 시아노, 히드록시, 저급 알콕시, 모노 또는 디히드록시 저급 알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴카르보닐옥시, 저급 알킬로 치환되어도 되는 아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 헤테로아릴 또는 포화 헤테로환기이며, 여기서, 상기 헤테로아 릴은 저급 알킬 또는 옥소기로 치환되어도 되고, 상기 포화 헤테로환기는 저급 알킬기로 치환되어도 되고,R9b는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, -NR9fR9g 또는 지환식 헤테로환기이며, 여기서, 상기 지환식 헤테로환기는 저급 알킬, 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 포화 헤테로환기 또는 -Alk-포화 헤테로환기로 치환되어도 되고,-Alk-는 저급 알킬렌이고,R9f 및 R9g는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 아미노로 치환되어도 되는 저급 시클로알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 모노 또는 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 헤테로아릴, 포화 헤테로환기(여기서, 상기 포화 헤테로환기는 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬로 치환되어도 됨)이며,또는 -Alk-포화 헤테로환기이고,-Alk-는 저급 알킬렌이고,R9c는 저급 알콕시, 저급 알킬카르보닐옥시 또는 포화 헤테로환기이고, 여기서, 상기 포화 헤테로환기는 저급 알킬 또는 옥소기로 치환되어도 되며,R9d 및 R9e는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 또는 카르바모일 저급 알킬임)로 표시되는 기이고,R1은 할로겐, 저급 알킬카르보닐, 히드록시로 치환되어도 되는 저급 시클로 알킬, 저급 알콕시로 치환되어도 되는 저급 알콕시,하기 G1 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C7 알킬,아릴, 헤테로아릴, 하기 화학식 (X), (XI), (XII), (XIII) 또는 (XIV):로 표시되는 기이고,여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하기 G2 군에서 선택되는 1∼2의 치환기를 가져도 되고, 2개의 치환기가 일체가 되어 환상 구조를 형성해도 되고,G1 군은 히드록시, 저급 알콕시, N-저급 알킬-N-저급 알콕시 저급 알킬아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 포화 헤테로환기, 아릴 및 아릴옥시이고,여기서, 상기 아릴 또는 아릴옥시는 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬로 치환되어도 되고,G2 군은 할로겐, 히드록시, 옥소, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르바모일 및 -NR1iR1j이고,R1i 및 R1j는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐이고,R1p, R1q는 각각 독립적으로 -H, 저급 시클로알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로환기, 또는 하기 G3 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 저급 알킬이고,여기서, 상기 포화 헤테로환기는, 1∼2의 아릴로 치환되어도 되는 저급 알킬 및 아릴 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,G3 군은 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로환기, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬로 치환되어도 되는 카르바모일 및 -NR1kR1l이며,R1k 및 R1l은 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐 또는 저급 알킬술포닐이고,k는 0, 1 또는 2이고,Y3은 단결합, -CH2-, -O-, -N(-R1m)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,R1m은 -H, 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐 또는 아릴 저급 알킬이고,R1r, R1s는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노 또는 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 아릴 또는 -CO-NH-Alk-R1n이며,-Alk-는 저급 알킬렌이고,R1n은 히드록시 또는 포화 헤테로환기이고,여기서, R1r과 R1s가 일체가 되어 저급 알킬렌으로서 가교해도 되고, R1r과 R1s는 동일한 탄소 원자에서 치환해도 되고, 옥소기를 형성해도 되며,m은 0, 1 또는 2이고,n은 1, 2, 3 또는 4이며,R1t는 -H 또는 저급 알킬이고,R1u는 -H, 저급 알킬, -Alk-R1w, -CO-R1x, -SO2-R1y 또는 -CS-NH-R1z이고,-Alk-는 저급 알킬렌이고,R1w는 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 카르바모일, 포화 헤테로환기, 아릴, 헤테로아릴이며,여기서, 상기 아릴은, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 카르복시기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,R1x는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴 저급 알킬아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 아릴, 할로겐으로 치환되어도 되는 아릴 저급 알킬, 아릴 저급 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 저급 알킬이고,여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,R1y는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로아릴이며,여기서, 상기 아릴은, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,R1z는 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬이고,R1v는 -H 또는 저급 알콕시카르보닐이고,Y4는 -O-, -S- 또는 -SO2-이며,h는 0 또는 1인 유도체 또는 그의 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,A가(식 중,R13은 -H, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 시아노 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로게노 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알케닐, 시아노 저급 알케닐, 카르복시, 카르바모일, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬, 카르바모일 저급 알킬, 모노 또는 디저급 알킬아미노카르보닐 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 아미노술포닐 또는 저급 알킬술피닐이고,R14는 -H, 할로겐 또는 저급 알콕시임)인 유도체 또는 그의 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,Q가(식 중,R17 및 R18은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 카르바모일, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이고,R19는 -H, 저급 알킬, 시아노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알콕시카르보닐 저급 알케닐, 저급 알킬술포닐, -Alk-R9a, -CO-R19b, -Alk-CO-R19b, -CO-Alk-R9c, -NR9dR9e, 아릴, 아릴옥시 또는 포화 헤테로환기이며, 여기서, 상기 포화 헤테로환기는 저급 알킬, 히드록시 또는 옥소기로 치환되어도 되고,-Alk-는 저급 알킬렌이고,R9a, R9c, R9d 및 R9e는 상기와 동일하고,R19b는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, -NR19fR19g 또는 지환식 헤테로환기이며, 여기서, 상기 지환식 헤테로환기는 저급 알킬, 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 또는 모노 또는 디저급 알킬아미노로 치환되어도 되고,R19f 및 R19g는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 아미노로 치환되어도 되는 저급 시클로알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 모노 또는 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 헤테로아릴 또는 저급 알킬로 치환되어도 되는 포화 헤테로환기임)인 유도체 또는 그의 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,R1이(식 중,-Alk-는 저급 알킬렌이고,R11a는 -H 또는 저급 알킬이고,R11b는 -H, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 히드록시 저급 알킬 또는 저급 알콕시 저급 알킬이고,R11c는 -H, 히드록시, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬 또는 저급 알콕시 저급 알킬이고,R11d는 -H, 히드록시, 저급 알콕시, 포화 헤테로환기 또는 아릴이며,여기서, 상기 아릴은, 할로겐 및 할로게노 저급 알킬로 이루어진 군에서 선 택되는 치환기를 가져도 되고,R11e는 -H, 저급 알킬, -Alk-R1w, -CO-R11x 또는 -SO2-R11y이고,-Alk-는 저급 알킬렌이고,R1w는 상기와 동일하고,R11x는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아릴 저급 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 저급 알킬이며,여기서, 상기 아릴은, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가져도 되고,R11y는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬, 할로겐으로 치환되어도 되는 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로아릴이고,R11f는 -H 또는 히드록시이고,R11g는 -H, 할로겐, 히드록시, 옥소, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르바모일 또는 -NR11iR11j이며,R11i 및 R11j는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐이고,R11h는 -H 또는 저급 알킬임)인 유도체 또는 그의 염.
- 제5항에 있어서,A가이고,Q가이며,R1이이고,R2가 -H이며,R13 및 R14는 제3항과 동일하고,R17, R18 및 R19는 제4항과 동일하며,R11a, R11b, R11c 및 R11g는 제5항과 동일한 유도체 또는 그의 염.
- 제6항에 있어서,R13이 -H, 할로겐 또는 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬이고, R14, R17 및 R18이 -H이고, R19가 -H, 히드록시, 카르바모일 또는 아미노카르보닐 저급 알킬이고, R11a가 저급 알킬이고, R11b가 저급 알콕시 저급 알킬이고, R11c 및 R11g가 -H인 유도체 또는 그의 염.
- 제1항에 있어서,메틸 (3-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-4-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)아세테이트,N-[2-(3-카르바모일피롤리딘-1-일)페닐]-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드,N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드,N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐}-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드,N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-[(2-메톡시에틸)(메 틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,1-{3-[({2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]피리딘-2-일}피페리딘-4-카르복사미드,N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,N-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-2-페닐-1,3-옥사졸-4-카르복사미드,1-(2-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)피페리딘-4-카르복사미드,1-(3-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드, 및N-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐}-2-(3-푸릴)-1,3-옥사졸-4-카르복사미드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염.
- 제1항에 기재된 아졸카르복사미드 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
- 제1항에 기재된 아졸카르복사미드 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, NGF 또는 trkA 수용체에 관계하는 질환의 예방 또는 치료제.
- 제1항에 기재된 아졸카르복사미드 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 각종 하부 요로 질환에 수반되는, 빈뇨, 요의 절박감, 요실금, 하부 요로 동통 및 동통을 수반하는 각종 질환의 예방 또는 치료제.
- 제9항에 있어서, 하부 요로 질환이 과활동 방광, 간질성 방광염 또는 만성 전립선염인 예방 또는 치료제.
- 제9항에 있어서, 동통을 수반하는 질환이 변형성 관절증인 예방 또는 치료제.
- 제1항에 기재된 아졸카르복사미드 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 각종 하부 요로 질환에 수반되는, 빈뇨, 요의 절박감, 요실금, 하부 요로 동통 및 동통을 수반하는 각종 질환의 치료 또는 예방 방법.
- 제1항에 기재된 아졸카르복사미드 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 trkA 수용체의 저해제.
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