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MX2007001478A - Aminas policiclicas sustituidas con arilo, metodo para su produccion y su uso como un medicamento. - Google Patents

Aminas policiclicas sustituidas con arilo, metodo para su produccion y su uso como un medicamento.

Info

Publication number
MX2007001478A
MX2007001478A MX2007001478A MX2007001478A MX2007001478A MX 2007001478 A MX2007001478 A MX 2007001478A MX 2007001478 A MX2007001478 A MX 2007001478A MX 2007001478 A MX2007001478 A MX 2007001478A MX 2007001478 A MX2007001478 A MX 2007001478A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
independently
nitrogen atom
group
ring
Prior art date
Application number
MX2007001478A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried Stengelin
Lothar Schwink
Matthias Gossel
Gerhard Hessler
Petra Lennig
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of MX2007001478A publication Critical patent/MX2007001478A/es

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Abstract

La invencion se refiere a aminas policiclicas sustituidas con arilo de la formula I, en especial a aminas biciclicas, y a sus sales fisiologicamente tolerables y sus derivados fisiologicamente funcionales; (Ver Formula) en la que los simbolos y los radicales se explican en la descripcion.

Description

AMINAS POLICICLICAS SUSTITUIDAS CON ARILO. MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN Y SU USO COMO UN MEDICAMENTO La invención se refiere a aminas policíclicas sustituidas con arilo, en especial a aminas bicíclicas, y a sus sales fisiológicamente tolerables y sus derivados fisiológicamente funcionales. Ya se han descrito en la técnica anterior compuestos con una estructura general similar a las aminas policíclicas sustituidas con arilo descritas aquí y que tienen una acción farmacológica. De esta manera, por ejemplo el documento WO2000053591 describe azabíciclos sustituidos con ureído con acción antiviral. El documento WO2004024702 reivindica, entre otros, azabiciclos sustituidos con amidoalquilarilo con acción antagonista de MCH para el tratamiento de la obesidad. Compuestos que tienen un efecto antagonista de MCH para el tratamiento de la obesidad se describen en la técnica anterior (ejemplos: documentos WO2001021577, WO2003035624, WO2002089729, WO2002006245, Wo2002002744, WO2002057233, WO2003045313, WO2003097047, WO2002010146, WO2003087044). La invención se basó en el objeto de proporcionar compuestos que produzcan una reducción del peso de mamíferos y que sean apropiados para la prevención y el tratamiento de obesidad y diabetes, y a sus diversas secuelas. Sorprendentemente, se halló una serie de compuestos que modulan la actividad de los receptores de MCH. En especial, los compuestos se distinguen por un antagonismo de MCH1 R. Por ello, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde significan A. B. D. G, de modo independiente entre sí, N, C(R3); o los grupos A y B o los grupos D y G son cada uno C(R3) y forman juntos un radical carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, de modo que resulta en total un sistema bicíclico; R3 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C?-C6), O- alcoxi (d-C4)-alquilo (C?-C ), S-alquilo (CrC6), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-Cs), alquinilo (C Cß), alquilen (Co-CßJ-arilo, O- alquilen (Co-C8)-arilo, S-arilo, N(R4)(R5), SO2-CH3, COOH, COOalquilo (C C6), CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), N(R10)SO2(R11), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15); R4, R5, R6, R7, R8, R10, / de modo independiente entre sí, H, alquilo (C-i-Cs); o R4 y R5, R6 y R7, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el 5 átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (C Cß), oxigeno y azufre; R9, R11. R12, 10 de modo independiente entre sí, H, alquilo (C-i-Cs), arilo; R13, R14, de modo independiente entre sí, H, alquilo (C-i-Cß); R15 H, alquilo (CrC6), arilo; x 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; 15 R1 H, alquilo (C C8), alquenilo (C3-C6), alquinilo (C3-C6); X N(R16), O, un enlace, (R17)C=C(R18), C=C, un grupo de la fórmula (CR19R20)y, en la que uno o dos grupos (CR19R20) pueden estar reemplazados por Y, resultando un radical químicamente conveniente; 20 Y O, S, N(R21), C=O; R16, R17. R18, de modo independiente entre sí, H, alquilo (C Cß); R19, R20, V de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC4), en donde R19 y R20 en los grupos y pueden presentar en cada caso significados idénticos o diferentes; y 1 , 2, 3, 4, 5, 6; 5 R21 H, alquilo (C C8); E estructura de anillo carbocíclica o heterocíclica bivalente de 3-14 miembros con 0-4 heteroátomos del grupo N, O y S, que puede llevar opcionalmente sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (CrCe), O-alcoxi (C C4)- 10 alquilo (CrC4), S-alquilo (CrCe), alquilo (CrC6), alquenilo (C2- Cß), cicloalquilo (C3-C8), O-ciclo-alquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-Ce), alquilen (C0- C8)-arilo, O-alquilen (C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R22)(R23), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (CrC6), CON(R24)(R25), N(R26)CO(R27), 15 N(R28)SO2(R29), CO(R30), y que puede ser mono- o bicíclica; R22, R23, R24, R25, R26, R28, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8), arilo; o R22 y R23, R24 y R25, 20 de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (CrCe), oxígeno y azufre; R27, R29, R30, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8), arilo; K un enlace, C=C, (R31)C=C(R32), un grupo de la fórmula (CR33R34)Z, en la que uno o varios grupos (CR33R34) pueden estar reemplazados por Z, resultando un radical químicamente conveniente, con preferencia un enlace, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))V) CO, (R31)C=C(R32), C=C, SCH2, SO2CH2; v 1 , 2, 3, 4; R31 , R32, R35, R36, R37, R38, R39, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); Z O, S, N(R40), CO, SO, SO2; R33, R34, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8), hidroxi-alquilo (CrC4), hidroxi, alcoxi (CrC )-alquilo (CrC ), en donde R38 y R39 en los grupos z pueden presentar en cada caso significados idénticos o diferentes; z 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R40 H, alquilo (CrC8); R2 H, alquilo (CrC8), alcoxi (CrC8)-alquilo (CrC4), alquenilo (C3- Cs), alquinilo (C3-C8J, un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede incluir 0 a 4 heteroátomos V seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el sistema de anillos puede estar sustituido adicionalmente con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo (CrC6), O-alquilo (CrC8), álcoxi (CrC4)-alquilo (CrC4), alquilen (C0-C8)-arilo, oxo, CO(R41), CON(R42)(R43), hidroxi, COO(R44), N(R45)CO-alquilo (CrC6), N(R46)(R47), SO2CH3, SCF3 o S-alquilo (C C6); R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); 10 R42 y R43, R46 y R47 forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede 15 incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (CrCe), oxígeno y azufre; E, K y R2 forman juntos un sistema tricíclico, en donde los anillos pueden estar, de modo independiente entre sí, saturados, parcialmente 20 saturados o insaturados, y cada uno puede comprender 3 - 8 átomos del anillo; Q estructura de anillo bi-, tri- o espirocíclica saturada o parcialmente insaturada con un átomo de nitrógeno y otros 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S, en donde los anillos de la estructura pueden estar espiro-fusionados, condensados o puenteados, y en donde el sistema de anillos puede estar sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (CrC8), alcoxi (CrC )-alquilo (C C4), alquilo (CrCe), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R51), (CR52R53)0-R54, CO(CR52R53)p-R55; R51 H, alquilo (C C8); R52, R53, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8), OH, cicloalquilo (C3-C8), alcoxi (C C4)-alquilo (CrC4); o, p, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R54, R55, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (CrC8), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (CrC8), O-alquilo (C C8), CO(R63), oxo, OH; R56, R57, R58, R59, R62, R63, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); R56 y R57 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (CrCß), oxígeno y azufre; R60, R61 , de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrCß), alcoxi (d-C4)- alquilo (C C4), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o R60 y R61 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también contiene 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (C C8), alquilo (CrC6), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (CrC )-alquilo (CrC4), hidroxi-alquilo (CrC ), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; R64, R65, R66, R68, R69, R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R76 y R77 V forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (CrC6), oxígeno y azufre; 5 q, r, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R67, R70, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (CrC8), CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 10 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S, que puede estar sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (CrC8), O-alquilo (CrC8), CO(R86), oxo, OH; R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); 15 o R79 y R80, R83 y R84 forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede 20 incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (CrCß), oxígeno y azufre; sus N-óxidos y sus sales fisiológicamente tolerables. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas enantioméricamente enriquecidas y enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y sus mezclas. Los compuestos de la fórmula I se distinguen por una mejor estabilidad metabólica en comparación con compuestos de estructura similar, manteniendo al mismo tiempo una elevada actividad. Los radicales de alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 , R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 , R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 , R42, R43, R44, R45, R46, R47, R51 , R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61 , R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89 y R90 pueden ser de cadena lineal, ramificados y/u opcionalmente sustituidos con sustituyentes, tales como arilo, heteroarilo, alcoxi o halógeno. Esto también corresponde cuando los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo son parte de otro grupo, por ejemplo parte de un grupo alcoxi (tal como alcoxi (d-C )-(alquilo CrC4)). Halógenos apropiados son flúor, cloro, bromo y yodo, con preferencia flúor, cloro y bromo, con preferencia especial flúor. Ejemplos de grupos alquilo son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. En este caso, están incluidos tanto los n-isómeros de estos radicales, como también los isómeros ramificados tales como isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, ter-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutilo, etc. Siempre que no se describa otra cosa, el término alquilo incluye adicionalmente radicales alquilo que no están sustituidos o que eventualmente están sustituidos con uno o más radicales adicionales, por ejemplo con 1 , 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes, tales como arilo, heteroarilo, alcoxi (CrC ) o halógeno. Es, ' además, posible que los sustituyentes adicionales puedan aparecer en cualquier posición del radical alquilo. Se prefieren los radicales alquilo, en tanto no se hayan definido de otro modo, sin sustituir. Cicloalquilo significa, para los fines de la presente solicitud, cicloalquilo, tal como cicloalquil-alquilo (alquilo que, a su vez, está sustituido con cicloalquilo), en donde el cicloalquilo presenta al menos 3 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquilo son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo. En caso apropiado, también son posibles sistemas de anillos policíclicos, tales como decalinilo, norbomanilo, bomanilo o adamantanilo. Los radicales cicloalquilo pueden no estar sustituidos o eventualmente pueden estar sustituidos con uno o varios otros radicales, tal como se explicó precedentemente a modo de ejemplo para los radicales alquilo. Los radicales cicloalquilo, en tanto no se hayan definido de otro modo, están preferiblemente sin sustituir. Ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo son: vinilo, 1 -propenilo, 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-metil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo (propargilo), 2-butinilo ó 3-butinilo. Cicloalquenilo significa, para los fines de la presente solicitud, radicales cicloalquenilo y radicales cicloalquenil-alquilo (alquilo que está sustituido con cicloalquenilo) que comprenden al menos tres átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquenilo son: ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales alquenilo y cicloalquenilo pueden presentar uno a tres enlaces dobles conjugados o no conjugados (es decir, también radicales alk-dienilo y alk-trienilo), preferentemente un enlace doble en una cadena lineal o ramificada. En el caso de radicales alquinilo se aplica lo mismo para los enlaces triples. Los radicales alquenilo y alquinilo pueden no estar sustituidos o eventualmente pueden estar sustituidos con uno o varios otros radicales, tal como se explicó precedentemente a modo de ejemplo para los radicales alquilo. Se prefieren los radicales alquenilo y alquinilo, en tanto no se hayan definido de otro modo, sin sustituir. Arilo se refiere en la presente invención a radicales derivados de sustancias aromáticas monocíclicas o bicíclicas que no comprenden heteroátomos del anillo. Siempre que no se trate de sistemas monocíclicos, el término arilo incluye para el segundo anillo también la forma saturada (forma perhidro) o la forma parcialmente ¡nsaturada (por ejemplo, la forma dihidro o la forma tetrahidro), en tanto las distintas formas sean conocidas y estables. El término arilo también incluye en la presente invención, por ejemplo, radicales bicíclicos, en los que los dos anillos son aromáticos, y radicales bicíclicos, en los que sólo un anillo es aromático. Ejemplos de arilo son: feniio, naftilo, indanilo, 1 ,2-dihidronaftenilo, 1 ,4-dihidronaftenilo, indenilo ó 1 ,2,3,4- tetrahidronaftilo. Se prefieren los radicales arilo, en tanto no se hayan definido de otro modo, sin sustituir. Arilo es, con preferencia especial, fenilo o naftilo. Radicales heteroarilo significan radicales derivados de sistemas aromáticos monocíclicos o bícíclicos que comprenden heteroátomos del anillo, con preferencia N, O o S. Por lo demás, para los radicales heteroarilo rige lo explicado respecto de los radicales arilo. Un "sistema tricíclico" significa estructuras con 3 anillos que están unidos entre sí por más de un enlace. Ejemplos de sistemas de este tipo son sistemas condensados con 3 anillos y sistemas espirocíclicos con un sistema de anillos condensados. La estructura carbocíclica o heterocíclica bivalente E incluye también estructuras que están unidas a través de uno y el mismo átomo a los dos grupos adyacentes K y X. Un grupo policíclico significa, para los fines de la presente solicitud, un grupo derivado de espíranos, sistemas de anillos condensados o sistemas de anillos puenteados. Los espíranos se distinguen por dos anillos que presentan sólo un átomo de carbono en común, siendo los planos de los dos anillos perpendiculares entre sí. En los sistemas de anillos condensados, dos anillos están unidos entre sí de forma que presentan dos átomos en común. Este tipo de unión implica una "condensación orto". Sistemas de anillos puenteados son sistemas de anillos que presentan un puente de átomos de carbono y/o heteroátomos entre dos átomos de un anillo no adyacentes.
J" 14 Un "radical químicamente conveniente" significa, para los fines de la presente invención, un radical que es estable a temperatura ambiente y presión atmosférica. Preferiblemente, para los fines de la presente invención, un "radical químicamente conveniente" en las definiciones de los grupos X y K 5 en los compuestos de la fórmula (I), ha de entenderse como grupos de la fórmula (CR19R20)y (en la definición de X) o (CR33R34)2 (en la definición de K), que no presentan ninguna unión heteroátomo-heteroátomo entre los grupos individuales (CR19R20) o (CR33R34). Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios 10 centros de asimetría. Por ello, los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma de sus racematos, mezclas enriquecidas con enantiómeros, enantiómeros puros, díastereoisómeros y mezclas diastereoisoméricas. La presente invención comprende todas estas formas isoméricas de los compuestos de la fórmula I. Estas formas isoméricas pueden ser obtenidas, 15 aunque no se describa en algunos casos de forma expresa, de acuerdo con métodos conocidos. Sales farmacéuticamente tolerables son en particular apropiadas para aplicaciones médicas en virtud de su solubilidad en agua mayor en comparación con los compuestos de partida o los compuestos de base. Estas 20 sales deben presentar un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Sales por adición de ácidos apropiadas, farmacéuticamente tolerables, de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobióníco, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Sales básicas apropiadas, farmacéuticamente tolerables, son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de calcio) y sales de trometamol (2-amíno-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. Sales con un anión no farmacéuticamente tolerable, tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, pertenecen asimismo al marco de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o la purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" utilizada aquí se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerable de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un éster, que está en condiciones, al ser administrado a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o uno de sus metabolitos activos. Derivados fisiológicamente funcionales incluyen también profármacos de los compuestos de la invención, tal como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Profármacos de este tipo pueden ser metabolizados in vivo en un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser en sí activos o no. Los compuestos de la invención también pueden existir en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y son otro aspecto de la invención. A continuación, todas las referencias a "compuesto o compuestos de fórmula I" se refieren a un compuesto o compuestos de la fórmula I, tal como se describió con anterioridad, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describen en la presente. Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, todos podrán tener, de modo independiente entre sí, los significados indicados y podrán ser idénticos o diferentes. Con preferencia, los símbolos en el compuesto I presentan los siguientes significados: A, B, D, G, de modo independíente entre sí, N, C(R3) o los grupos A y B o D y G son, en cada caso, C(R3) y forman juntos una unidad de orto-feníleno, de modo que resulta en total un sistema de naftaleno 1 ,4-disustituido; con preferencia, de modo independiente entre sí, N o C(R3), en donde la cantidad total de átomos de nitrógeno en el anillo es 0 - 2, con preferencia 0 ó 1 , con preferencia especial C(R3); R3 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-alquilo (C C6), O-alcoxi (CrC4)-alquilo (CrC4), S-alquilo (CrCß), alquilo (CrC6), alquilen (Co-Csí-arilo, O-alquilen (Co- C8)-arilo, N(R4)(R5), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15); con preferencia H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-alquilo (CrC6), alquilo (C C6), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15), con preferencia especial H, F, Cl, CF3, CN, alquilo (CrC6), (C(R13)(R14))x-O(R15), con preferencia muy especial H, F, Cl, alquilo (CrCß); R4, R5, R6, R7, R8, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrCs); o R4 y R5, R6 y R7 forffran _e modo independiente entre sí, opcíonalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (CrCß), oxígeno y azufre; R9, R12, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); R13, R14 H; R15 H, alquilo (CrC6); x 0, 1 , 2, con preferencia 0, 1 , con preferencia especial 1 ; R1 H, alquilo (CrC8); X N(R16), un enlace, (R17)C=C(R18), C=C, CH2-CH2, YCH2, CH2Y, con preferencia N(R16), un enlace; Y O, S, N(R21); R16, R17, R18, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrCß), con preferencia H; R21 H, alquilo (C?-C8); E estructura carbocíclica o heterocíclica bivalente de 3-8 miembros con 0- 4 heteroátomos del grupo N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrCe), O-alcoxi (CrC4)-alquilo (d-C ), S-alquilo (CrC6), alquilo (C Cß), alquenilo (C2-C6), O-cicloalquilo (C3-Cs), cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), alquilen (Co-C8)-ar¡lo, O-alquilen (Co-C8)-arilo, S-arilo, N(R22)(R23), SO2-CH3) N(R26)CO(R27), N(R28)SO2(R29), CO(R30), y que puede ser mono- o bicíclica; con preferencia estructura carbocíclica o heterocíclica bivalente de 5-7 miembros con 0-3 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), S-alquilo (d-Ce), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), O-alquilen (C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R22)(R23), SO2-CH3, N(R26)CO(R27), CO(R30), y que puede ser mono- o bicíclica; con preferencia especial estructura carbocíclica o heterocíclica bivalente de 5-7 miembros con 0-2 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-alquilo (d-Ce), alquilo (Ci-Cß), alquenilo (C2- C6), N(R22)(R23), SO2-CH3, CO(R30), con preferencia H, F, Cl, Br, OH, CF3, alquilo (CrC6), O-alquilo (CrC6), por ejemplo, E está seleccionado del grupo consistente en que puede llevar opcionalmente sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (CrC6), alquenilo (C2- C6), N(R22)(R23), SO2-CH3, CO(R30), con preferencia H, F, Cl, Br, OH, CF3, alquilo (d-Ce), O-alquilo (C C6); ferencia que puede llevar opcionalmente los sustituyentes mencionados con anterioridad; R22, R23, R24, R25, R26, R28, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R22 y R23, R24 y R25, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (CrCe), oxígeno y azufre; R27, R29, R30, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); K un enlace, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, N-SO2, CON(R37), (C(R38)(R39))V, CO, (R31)C=C(R32), C=C, SCH2, SO2CH2, con preferencia un enlace, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))V, CO, (R31)C=C(R32), C=C, SCH2, SO2CH2, con preferencia especial OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C=C, SCH2, SO2CH2, con preferencia muy especial OCH2, CH2O, CON(R37), C=C, SCH2; v 1 , 2, 3, con preferencia 2; R31, R32, R35, R36, R37, R38, R39, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); R2 alquilo (CrC8), alcoxi (CrC )-alquilo (CrC ), un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede incluir 0 a 3 heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el sistema de anillos puede estar sustituido adicionalmente con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (d- C6), O-alquilo (C C8), alquilen (C0-C2)-arilo, oxo, CO(R41), CON(R42)(R43), hidroxi, N(R45)CO-alquilo (C C6), N(R46)(R47) o SO2CH3; con preferencia, alquilo (CrC8), alcoxi (CrC )-alquilo (d-C ), un anillo mono- o bicíclíco de 3 a 10 miembros que puede incluir 0 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el sistema de anillos puede estar sustituido adicionalmente con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (C?-C6), O-alquilo (CrC8), oxo, CO(R41), CON(R42)(R43), N(R45)CO- alquilo (CrC6) o SO2CH3; R41, R42, R43, R45, R46, R47, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R42 y R43, R46 y R47 forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (d-Cß), oxígeno y azufre; Q estructura de anillo bi-, tri- o espirocíclica saturada o parcialmente insaturada con un átomo de nitrógeno y otros 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, en donde los anillos de la estructura pueden estar espiro-fusionados, condensados o puenteados, y en donde el sistema de anillos puede estar sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (CrC8), alcoxi (C C4)-alquilo (CrC4), alquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R51), (CR52R53)0-R54, CO(CR52R53)p-R55; R51 H, alquilo (d-C8); R52, R53, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8), OH, cicloalquilo (C3- C8), alcoxi (d-C4)-alquilo (CrC4); o, p, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R54, R55, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (CrC8), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (C C8), O-alquilo (d-C8), CO(R63), oxo, OH; R56, R57, R58, R59, R62, R63, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R56 y R57 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (d-Cß), oxígeno y azufre; R60, R61 , de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-C )- alquilo (d-C ), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o R60 y R61 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (d-C8), alquilo (d-Ce), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (C C4)-alquilo (d- C4), hidroxi-alquilo (d-d), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; R64, R65, R66, R68, R69, R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrCs); o R76 y R77 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (CrCe), oxígeno y azufre; q, r, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R67, R70, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (CrC8), CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (d- C8), O-alquilo (C C8), CO(R86), oxo, OH; R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-C8); o R79 y R80, R83 y R84 forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (d-Ce), oxígeno y azufre. Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en la que A, B, D, G son, de modo independiente entre sí, N o C(R3), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0-2, con preferencia 0 ó 1 , con preferencia especial 0. La unión entre el grupo y Q se produce preferentemente a través de un átomo de nitrógeno que está dentro de la estructura anular Q. En una forma de realización de la presente invención Q es, en los compuestos de fórmula I una estructura de anillo bi-, tri- o espirocíclica saturada o parcialmente insaturada, con un átomo de nitrógeno y otros 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, en donde los anillos de la estructura pueden estar espiro-fusionados, condensados o puenteados, y en donde el sistema de anillos puede estar sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, OH, CF3, CN, OCF3, O-alquilo (CrCs), alcoxi (d-C )-alquilo (d-C4), alquilo (d-Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R51), (CR52R53)0-R54, CO(CR52R53)p-R55; en donde significan R51 H, alquilo (CrCß); R52, R53, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-Cs), OH, cicloalquilo (C3- C8), alcoxi (d-C4)-alquilo (d-C ); o, p, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R54, R55, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (CrC8), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (CrCs), O- alquilo (d-C8), CO(R63), OH; R56, R57, R58, R59, R62, R63, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R56 y R57 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (d-Cß), oxígeno y azufre; R60. R61 , de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC )- alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o R60 y R61 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (CrC8), alquilo (d-Cß), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (d-C )-alquilo (d-d), hidroxi-alquilo (C1-C4), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; R64, R65, R66, R68, R69, R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R76 y R77 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (CrCß), oxígeno y azufre; q, r, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R67, R70, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (CrC8), CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (C C8), O-alquilo (d-C8), CO(R86), oxo, OH; R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-C8); o R79 y R80, R83 y R84 forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (d-Cß), oxígeno y azufre. En otra forma de realización de la presente invención Q es, en los compuestos de fórmula I una estructura de anillo bi-, tri- o espirocíclica saturada con un átomo de nitrógeno y otros 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, en donde los anillos de la estructura pueden estar espíro-fusionados, condensados o puenteados, y en donde el sistema de anillos puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (CrC8), alcoxí (d-C4)-alqu¡lo (d-C4), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R51), (CR52R53)0-R54, CO(CR52R53)p-R55; en donde significan R51 H, alquilo (d-Cs); R52, R53, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-Cß), OH, cicloalquilo (C3- C8), alcoxi (C C4)-alquilo (C C4); o, p, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R54, R55, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (d-Cs), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (d-Cs), O-alquilo (C?-Cß), CO(R63), oxo, OH; R56, R57, R58, R59, R62, R63, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R56 y R57 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (CrCß), oxígeno y azufre; R60, R61 , de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-d)- alquilo (CrC ), alquenilo (C2-C6), alquinílo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o R60 y R61 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espírocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (CrC8), alquilo (C?-C6), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (d-C )-alquilo (d-d), hidroxi-alquilo (C1-C4), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; R64, R65, R66, R68, R69, R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R76 y R77 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (CrC6), oxígeno y azufre; q, r, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R67, R70, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (CrC8), CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3| alquilo (d- C8), O-alquilo (C C8), CO(R86), oxo, OH; R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-Cß); R79 y R80, R83 y R84 forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, uh anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (CrCe), oxígeno y azufre. Con preferencia especial, el grupo Q en los compuestos de fórmula I presenta los siguientes significados: (ll) (lll) (IV) en donde significan W1 , W2, W3, W4, W5, W6, W7, W8, W9, W10, W11 , W12, W13, W14, de modo independiente entre sí, un enlace, C=C, cadena alquileno o alquilideno de 1 a 4 miembros, en la que 0-1 átomos de carbono por fuera de un enlace doble existente en la cadena alquilideno pueden estar reemplazados por un elemento del grupo de N(R90), O y S, con preferencia un enlace, una cadena alquileno de 1 a 4 miembros, en la que 0-1 átomos de carbono pueden estar reemplazados por un elemento del grupo de N(R90), O y S; en donde los átomos de carbono en los grupos de las fórmulas (II), (lll) y (IV) pueden estar sustituidos con H, F, OH, oxo, alquilo (CrCe), O-alquilo (CrCe), (CR52R53)0-R54, con preferencia H, (CR52R53)0-R54; R87, R88, R90 H, alcoxi (CrC4)-alquilo (d-d), alquilo (CrCe), alquenilo (d-Cß), alquinilo (C2-C6), CO(R51), (CR52R53)0-R54, CO(CR52R53)p-R55; R51 H, alquilo (d-C8); R52, R53, de modo independíente entre sí, H, alquilo (CrC8), OH, cicloalquilo (C3- C8), alcoxi (d-C4)-alqu¡lo (d-d); o, p, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R54, R55, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (CrC8), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (d- C8), O-alquilo (d-C8), CO(R63), oxo, OH; R56, R57, R58, R59, R62, R63. de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrCs); o R56 y R57 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (d-Cß), oxígeno y azufre; R60, R61 , de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-d)- alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o R60 y R61 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicíonalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (CrC8), alquilo (d-Ce), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (Crd)-alquilo (d-d), hidroxi-alquilo (d-d), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; R64, R65, R66, R68, R69, R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-C8); o R76 y R77 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (CrCe), oxígeno y azufre; q, r, de modo independiente entre sí, O, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R67, R70, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (CrCs), CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3l alquilo (d- C8), O-alquilo (d-Cs), CO(R86), oxo, OH; R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R79 y R80, R83 y R84 forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (CrCe), oxígeno y azufre. En una forma de realización preferida, W3 en la fórmula II y W8 en la fórmula lll son en cada caso un enlace. Se prefiere además que Q sea un radical de la fórmula IV, en donde al menos uno de los dos anillos es un anillo de 5 miembros. Se prefieren muy especialmente los compuestos de la fórmula I, en la que Q presenta los siguientes significados: en donde significan: R89, en el grupo N-R89: H, alcoxi (CrC4)-alquilo (d-C4), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R51), (CR52R53)0-R54, CO(CR52R53)p-R55; con preferencia H, alquilo (d-Cß); R51 H, alquilo (CrC8); R52, R53, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-C8), OH, cicloalquilo (C3- C8), alcoxi (d-d)-alquilo (d-C4); o, p, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R54, R55, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (CrC8), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (d- C8), O-alquilo (d-C8), CO(R63), oxo, OH; R56, R57, R58, R59, R62, R63, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R56 y R57 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (CrCe), oxígeno y azufre; R60, R61 , de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-C )- alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o R60 y R61 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adícionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustítuyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (CrC8), alquilo (CrC6), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (d-C )-alquilo (d-d), hidroxi-alquilo (C1-C4), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; R64, R65, R66, R68, R69, R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-C8); o R76 y R77 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (d-Cß), oxígeno y azufre; q, r, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R67, R70, de modo independiente entre sí, OH, O-alquílo (CrC8), CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (d-C8), O-alquilo (d-Cs), CO(R86), oxo, OH; R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d); o R79 y R80, R83 y R84, de modo independiente entre sí, opcionalinente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (d-Cß), oxígeno y azufre; R89 en el grupo N(R89)2: de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-d)- alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)r-R70; o los dos radicales R89 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (d- C8), alquilo (d-Ce), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (d-C4)-alquilo (d-C4), hidroxi-alquilo (d-d), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; con preferencia H, alquilo (d-Cß), o los dos radicales R89 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (CrC8), alquilo (CrC6), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (d- C4)-alquilo (d-d), hidroxi-alquilo (C1-C4), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me. Con preferencia adicional, el grupo Q presenta los siguientes significados: en donde R89 presenta los significados precedentemente mencionados. Con preferencia adicional, el grupo Q presenta los siguientes significados: en donde R89 presenta los significados precedentemente mencionados. Con preferencia muy especial, Q es en donde R89 presenta los significados precedentemente mencionados. Además, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que significan A, B, D, G, de modo independiente entre sí, N o C(R3), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0-2, con preferencia 0 ó 1 , con preferencia 0 ó 1 , con preferencia especial 0; en donde los demás símbolos en la fórmula I ya fueron definidos precedentemente. En una forma de realización preferida, la presente solicitud se refiere a compuestos de la fórmula I en donde significan A, B, D, G C(R3); R3 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-alquilo (d-C6), O-alcoxi (C C4)-alquilo (d-C4), S-alquilo (d-Cß), alquilo (CrCß), alquilen (C0-C8)-arilo, O-alquilen (C0- C8)-arilo, N(R4)(R5), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15); con preferencia H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-alquilo (d-C6), alquilo (CrC6), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15), con preferencia especial H, F, Cl, CF3, CN, alquilo (d-C6), (CR13R14)x-O(R15); con preferencia muy especial H, F, Cl, alquilo (CrCß); con preferencia muy muy especial H, CH3, F; R4, R5, R6, R7, R8, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-C8); o R4 y R5, R6 y R7 forman, de modo independíente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (d-Cß), oxígeno y azufre; R9, R12, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrCs); R13, R14 H; R15 H, alquilo (C?-C6); x 0, 1 , 2, con preferencia 0,1 , con preferencia especial 1. En otra forma de realización preferida, A, B, G y D en los compuestos de la fórmula I son CH. R2 está seleccionado, con preferencia, del grupo consistente en: alquilo (CrC8), alcoxi (d-C4)-alquilo (d-d), un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede incluir 0 a 3 heteroátomos, seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el sistema de anillos puede estar sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (CrCe), O-alquilo (CrC8), alquilen (C0-C2)-arilo, oxo, CO(R41), CON(R42)(R43), hidroxi, N(R45)CO-alquiio (C?-C6), N(R46)(R47) o SO2CH3; con preferencia alquilo (CrC8), alcoxi (CrC )-alquilo (d-d), un anillo mono- o bicíclico de 3 a 10 miembros que puede contener 0 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el sistema de anillos puede estar sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (d-C6), O-alquilo (Ci-Cs), oxo, CO(R41), CON(R42)(R43), N(R45)CO-alquilo (Ci-Ce) o SO2CH3; en donde significan: R41, R42, R43, R45, R46, R47, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrCs); o R42 y R43, R46 y R47 forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (CrCe), oxígeno y azufre. R2 está seleccionado, con preferencia, de: n-propilo, n-butilo, iso-butilo, iso-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohex-(1)-enilo, fenilo, p-fluorofenilo, p-clorofenilo, p-bromofenilo, p-tolilo, p-metoxifenilo, p-trifluorometilfenilo, K está seleccionado, con preferencia, del grupo consistente en: un enlace, O, CO, OCH2, CH2O, N(R36)CO, N-SO2, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C=C, SCH2, SO2CH2, con preferencia un enlace, O, CO, OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C=C, SCH2, SO2CH2, con preferencia especial OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C=C, SCH2, SO2CH2, con preferencia muy especial OCH2, CH2O, CON(R37), (C(R38)(R39))2, C=C, SCH2; en donde R31. R32, R36, R37, R38, R39 son, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrCs). X está seleccionado, con preferencia, del grupo consistente en un enlace y N(R16), en donde R16 es H o alquilo (d-Cs), con preferencia especial un enlace y NH. En los compuestos de la fórmula I el grupo E ha sido definido precedentemente. De acuerdo con las definiciones precedentes para E, E puede ser, por ejemplo, un anillo de cinco o seis miembros. Si el grupo E es un anillo de cinco miembros, entonces en una forma de realización preferida los grupos K y X están dispuestos en los compuestos de la fórmula I en las posiciones 1 y 3 del anillo de cinco miembros. Si el grupo E es un anillo de seis miembros, entonces en una forma de realización preferida los grupos K y X están dispuestos en las posiciones 1 y 4 (es decir, en posición para entre sí) del anillo de seis miembros. E está seleccionado, con preferencia especial, del grupo consistente en: Esta invención se refiere, además, al uso de compuestos de la fórmula I y a sus composiciones farmacéuticas como ligandos del receptor de MCH. Los ligandos del receptor de MCH de la invención son apropiados en especial como moduladores de la actividad del MCH1 R. Ahora se ha documentado bien el papel de MCH en la regulación del equilibrio energético (Qu, D. et al.; Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y. et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Síntesis: G. Hervíeu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511). También hay indicios de que los antagonistas de MCH pueden influir favorablemente sobre trastornos de origen central, tales como, por ejemplo, depresiones (Borowsky, B. et al.; Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Síntesis: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511). Son especialmente apropiados los compuestos de ese tipo para el tratamiento y/o la prevención de 1. Obesidad 2. Diabetes mellitus, en especial diabetes de tipo 2, incluida la prevención de las secuelas asociadas con ella. En este caso son aspectos especiales - hipergiucemia, - mejora de la resistencia a la insulina, - mejora de la tolerancia a la glucosa, - protección de las células ß del páncreas - prevención de trastornos macro- y microvasculares 3. Dislipidemias y sus secuelas, tales como, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, trastornos cerebrovasculares, etc., en especial de aquellas (pero sin limitarse a ellas) que están caracterizadas por uno o más de los siguientes factores: - altas concentraciones de triglicéridos en plasma, altas concentraciones de triglicéridos postprandiales en plasma - baja concentración de colesterol HDL 4. Otros estados diferentes que pueden estar asociados con el síndrome metabólico, tales como: - trombosis, estadios de hipercoagulabilidad y protrombóticos (arterial y venosa) - hipertensión arterial - insuficiencia cardíaca, tal como, por ejemplo (pero sin estar limitados a ellos), estado después de infarto de miocardio, enfermedad cardíaca hipertensiva o cardiomiopatía 5. Indicaciones psiquiátricas, tales como - depresiones - estados de ansiedad - trastornos del ritmo circadiano - trastornos afectivos - esquizofrenia - trastornos adictivos Formulaciones La cantidad de un compuesto de acuerdo con la fórmula I necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico seleccionado, del uso pretendido, del modo de administración y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria varía en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg (típicamente de 0,01 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1 - 10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede oscilar, por ejemplo, dentro del intervalo de 0,001 mg a 1 ,0 mg/kg, que puede ser administrada adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Disoluciones apropiadas para infusión para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de principio activo. De esta manera, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones en dosis individuales de administración oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de los estados precedentemente mencionados, los compuestos de fórmula I pueden ser utilizados en sí como compuesto, pero con preferencia existen con un portador tolerable en forma de una composición farmacéutica. Naturalmente, el portador debe ser tolerable, en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la composición y no sea nocivo para la salud del paciente. El portador puede ser un sólido o un líquido o ambos, y preferentemente se formula con el compuesto como dosis individual, por ejemplo como comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Asimismo, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden producirse de acuerdo con uno de los métodos farmacéuticos conocidos que, esencialmente, consisten en mezclar los ingredientes con portadores y/o coadyuvantes farmacológicamente tolerables. Composiciones farmacéuticas de la invención son aquellas apropiadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, ¡ntradérmica o intravenosa), aunque la forma de administración más apropiada depende, en cada caso particular, del tipo y gravedad del estado por tratar y de la naturaleza del compuesto de la fórmula I utilizado en cada caso. También pertenecen al marco de la invención formulaciones en grageas y las formulaciones en grageas de liberación retardada. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Revestimientos apropiados resistentes a los jugos gástricos comprenden acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aníónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden estar presentes en unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas en oblea, comprimidos para chupar o comprimidos que contienen, cada uno, una cantidad determinada del compuesto según la fórmula I; como polvos o granulados; como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, tal como se acaba de mencionar, pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método farmacéutico que comprende un paso en el que se ponen en contacto el principio activo y el portador (que puede estar compuesto por uno o varios componentes adicionales. En general, las composiciones pueden ser preparadas por mezcladura uniforme y homogénea del principio activo con un portador líquido y/o sólido finamente distribuido, tras lo cual, de ser necesario, se moldea. De esta manera, se puede preparar, a modo de ejemplo, un comprimido comprimiendo o moldeando un polvo o un granulado, eventualmente con uno o varios otros componentes. Se pueden preparar comprimidos prensados por tableteado del compuesto en forma libremente fluyente, tal como, por ejemplo, un polvo o un granulado, mezclado eventualmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o un (varios) agentes tensioactivos / dispersantes en una máquina apropiada. Los comprimidos moldeados pueden ser preparados por moldeo del compuesto en polvo, humectado con un diluyente líquido inerte, en una máquina apropiada. Composiciones farmacéuticas que son apropiadas para una administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de acuerdo con la fórmula I con un saboreante, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración parenteral comprenden preferentemente preparaciones acuosas de un compuesto de acuerdo con la fórmula I que son preferentemente isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones se administran preferentemente por vía intravenosa, aunque la administración también se puede efectuar por vía subcutánea, intramuscular o ¡ntradérmica en forma de inyección. Estas preparaciones pueden ser preparadas, preferentemente, mezclando el compuesto con agua y esterilizando la disolución obtenida y haciéndola isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables según la invención contienen, en general, de 0,1 a 5 % en peso de compuesto activo. Composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración rectal existen preferentemente como supositorios en dosis individuales. Éstos pueden prepararse mezclando un compuesto de acuerdo con la fórmula I con uno o varios soportes sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y moldeando la mezcla obtenida. Composiciones farmacéuticas apropiadas para la aplicación tópica sobre la piel están presentes preferentemente en forma de ungüento, crema, loción, pasta, esprai, aerosol o aceite. Como soportes se pueden emplear vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El principio activo está presente, en general, en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%. También es posible una administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para aplicaciones transdérmicas pueden estar presentes en forma de emplastos individuales que son adecuados para un contacto íntimo a largo plazo con la epidermis del paciente. Emplastos de este tipo contienen convenientemente el principio activo en una disolución acuosa eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersa en un adherente o dispersa en un polímero. Una concentración apropiada de principio activo varía entre aproximadamente 1% y 35%, con preferencia entre aproximadamente 3% y 15%. Como una posibilidad particular, el principio activo puede ser liberado por electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, a modo de ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). Los compuestos de la fórmula I se caracterizan por tener acciones favorables sobre el metabolismo de las grasas, en especial para la reducción del peso y, una vez reducido el peso, para conservar un peso reducido en mamíferos, y como anoréxícos. Los compuestos se caracterizan por su baja toxicidad y sus escasos efectos colaterales. Los compuestos pueden ser utilizados solos o en combinación con otros principios activos reductores del peso o anoréxicos. Los principios activos anoréxicos de este tipo se mencionan, por ejemplo, en la Rote Liste, capítulo 01 bajo Adelgazantes/inhibidores del apetito y también pueden contener aquellos principios activos que aumentan el metabolismo energético y que, con ello, llevan a una reducción del peso, o incluso aquellos que afectan el metabolismo general del organismo de forma tal que un mayor suministro de calorías no conduce a un aumento del depósito de grasa y un suministro calórico normal conduce a una disminución del depósito de grasa del organismo. Los compuestos son apropiados para la prevención, así como en especial para el tratamiento de sobrepeso u obesidad. Los compuestos son apropiados, además, para la prevención, así como en especial para el tratamiento de la diabetes de tipo II, la arteriosclerosis, así como la normalización del metabolismo de los lípidos y el tratamiento de la hipertensión arterial.
Combinaciones con otros medicamentos Los compuestos según la invención pueden ser administrados solos o en combinación con una o varias otras sustancias farmacológicamente activas, que tienen, a modo de ejemplo, efectos favorables sobre los trastornos metabólicos o las afecciones asociadas frecuentemente con ellos. Medicamentos de este tipo son, por ejemplo 1. medicamentos hipoglucemiantes, antidiabéticos, 2. ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias, 3. medicamentos antiateroscleróticos, 4. agentes antiadiposidad, 5. ingredientes activos antiinflamatorios, 6. ingredientes activos para el tratamiento de tumores malignos, 7. ingredientes activos antitrombóticos, 8. ingredientes activos para el tratamiento de hipertensión arterial, 9. ingredientes activos para el tratamiento de insuficiencia cardíaca, y 10. ingredientes activos para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones que son provocadas por la diabetes o que están asociadas con la diabetes.
Se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I según la invención en especial para mejorar el efecto sinérgíco. La administración de la combinación de ingredientes activos puede efectuarse por aplicación separada de los ingredientes activos en el paciente o en forma de preparados combinados, en donde están presentes varios ingredientes activos en una preparación farmacéutica.
A modo de ejemplo se mencionan: Antidíabéticos Antidiabéticos apropiados son, por ejemplo, los descritos en la Rote Liste 2001 , capítulo 12, o USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Los antidiabéticos incluyen todas las insulinas y derivados de insulina, tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o Apidra®, y otras insulinas de rápida acción (véase el documento US 6.221.633), moduladores del receptor GLP-1, tal como se describen en el documento WO 01/04146, o también como, por ejemplo, los que se describen en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S. Los ingredientes activos hipoglucemiantes de acción oral comprenden preferentemente sulfonilfureas, biguanidas, .meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 orales, inhibidores de DPP-IV, abridores del canal de potasio, tales como, por ejemplo, aquellos que se describen en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861, sensibilizantes de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas que participan en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la captación de la glucosa, compuestos que modifican el metabolismo de las grasas que llevan a la modificación de la composición lipídica de la sangre, compuestos que reducen la ingesta o la absorción de alimentos, moduladores de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio de células beta dependiente de ATP. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula 1 se administran en combinación con sustancias que tienen influencia sobre la producción hepática de la glucosa, tales como, por ejemplo, inhibidores de glucógeno fosforilasa (véanse los documentos: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188) En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina. En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tai como, por ejemplo, repaglinida. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidíndiona, tal como, por ejemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en especial 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fen¡l]met¡l]-2,4-tiazolidindiona. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de DPP IV, tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO98/19998, WO99/61431 , WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO02/38541 , WO03/040174, en especial P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamon¡o), P-31/98, LAF237 (l-^-IS-hidroxiadamant-l-ilaminoJ-acetillpirrolidin^-ÍSJ-carbonitrilo), TS021 (monobencenosulfonato de (2S,4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1 ,1-dimet¡letil)amino]-acetil]-p¡rrolidin-2-carbonítr¡lo). En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARgamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con compuestos con acción inhibidora sobre SGLT-1 y/ó 2, tal como se divulga directa o indirectamente, por ejemplo, en los documentos PCT/EP03/06841 , PCT/EP03/13454 y PCT/EP03/13455. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la a-glucosidasa, tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.
En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados precedentemente, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
Moduladores de lípidos En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA reductasa, tal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina, rosuvastatina. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831 , EP 0683 773, EP 0683 774). En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbedor polimérico de ácidos biliares, tales como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol, tal como se describen, por ejemplo, en el documento WO 0250027, o ezetimiba, tiquesida, pamaquesida. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, el documento US 6.342.512). En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agentes de relleno, preferentemente agentes de relleno ¡nsolubles (véanse, por ejemplo, algarroba / Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)); Caromax es un producto que contiene algarroba de la empresa Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt / Main). La combinación con Caromax® puede realizarse en una preparación o por administración separada de compuestos de la fórmula I y Caromax®. En este caso, Caromax® también puede ser administrado en forma de productos alimenticios tales como, por ejemplo, en productos de panificación o barras de cereales. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARalfa. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con ácido nicotínico o niacina.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo CP-529, 414 (torcetrapib). En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, implitapida. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteína-lipasa. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de escualeno sintetasa. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína (a).
Agentes antiobesidad En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistato. En una forma de realización, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra forma de realización, el otro ingrediente activo es sibutramina. En otra forma de realización, el otro ingrediente activo es rimonabant. En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolismr anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo {4-[(4-amino-quínazolin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmet¡l}-amida del ácido naftalen-1-sulfónico; hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3aI4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo, 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-il-urea; hidrocloruros (SB-334867-A)), antagonistas de CB1 / agonistas inversos, antagonistas H3 / agonistas inversos (por ejemplo, sal de ácido oxálico de 3-cíclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5-¡l)-propan-1 -ona (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-tr¡metil-fenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren:4-il]-dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas ß3 (por ejemplo, 1-(4-cloro-3-metansulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol; hidrocloruro (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, sal de ácido trifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-d¡metil-indol-1-il}-acét¡co (documento WO 99/15525)); inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), compuestos mixtos de serotoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo, documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo sal de ácido oxálico de 1-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de BRS3, antagonistas de galanina, antagonistas de grelina, antagonistas de MCH, antagonistas de mGluRd, antagonistas de opioides, hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona humana del crecimiento), compuestos liberadores de la hormona del crecimiento (éster ter-butílico del ácido 6-benciloxi-1-(2-di¡sopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-dih¡dro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), CNTF, derivados de CNTF (por ejemplo, axoquina), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores desacoplantes de la proteína 2 ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß. En una forma de realización de la invención, el otro ingrediente activo es leptina. En una forma de realización, el otro ingrediente activo es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermína. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos con efectos sobre el sistema cardiocirculatorio y vascular, tales como, por ejemplo, inhibidores de ACE (por ejemplo, ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema de angiotensina-renina, antagonistas de calcio, beta-bloqueantes, etc. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos de acción antiinflamatoria. En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos que se aplican para la terapia y la prevención del cáncer. Se apreciará que cada combinación apropiada de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos precedentemente mencionados y, de manera optativa, una o varias otras sustancias farmacológicamente activas se considera dentro de la protección conferida por la presente invención.
La eficacia de los compuestos se ensayó de la siguiente manera: La clonación del ADNc para el receptor humano de MCH, la preparación de una línea de células HEK293 recombinantes que expresa el receptor humano de MCH, así como las mediciones funcionales con la línea de células recombinantes se realizaron en analogía a la descripción de Audinot et al. (J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001). Sin embargo, a diferencia de la referencia, se usó para la construcción del vector de expresión el plásmido pEAKd de EDGE Biosystems (EE.UU.). El huésped utilizado para la transfección era una línea de células HEK transformada denominada "PEAK Stable Cells" (asimismo de EDGE Biosystems). Las mediciones funcionales del flujo de calcio celular después de la adición de agonista (MCH) en presencia del ligando de la invención se realizaron con ayuda del aparato FLIPR de Molecular Devices (EE.UU.), empleando los protocolos del fabricante del aparato.
Modelo de ensavo biológico El ensayo de la acción anoréxica se realizó en ratones hembras NMRI. Después de privarlos de alimento durante 17 horas, se administró el producto de ensayo a través de una sonda esofágica. Manteniéndolos aislados y con libre acceso al agua potable, se ofreció a los animales leche condensada 30 minutos después de la administración del producto. El consumo de leche condensada se determinó cada media hora durante 7 horas, y se observó el estado general de salud de los animales. El consumo de leche medido se comparó con los animales de control tratados con vehículo.
Tabla 1 : Acción anoréxica respecto de los compuestos de la fórmula I medida como reducción del consumo de leche acumulada de animales tratados en comparación con animales de control.
(I) Los siguientes Ejemplos y Métodos de preparación detallados a continuación sirven para explicar la invención, pero sin limitarla.
Métodos de preparación Los compuestos de la fórmula I según la invención pueden ser preparados con ayuda de reacciones en principio conocidas. Por ejemplo, se obtuvieron los compuestos de acuerdo con los siguientes esquemas generales de reacción. 10 do D Las descripciones de los métodos generales empleados se hallan a modo de ejemplo en los siguientes sitios: Métodos A, B y C en el Ejemplo 1 ; Método D en el Ejemplo 2; Método E en el Ejemplo 4; Método F en el Ejemplo 5: Método G en el Ejemplo 98; Método H en el Ejemplo 185.
Ejemplos Explicaciones generales a) Modo de dibujar las fórmulas estructurales En las fórmulas estructurales de los ejemplos indicados sólo están representados átomos de no hidrógeno para simplificar. b) Formas salinas Muchos de los compuestos de la invención son bases y pueden formar sales con ácidos correspondientemente fuertes. En especial, los compuestos pueden estar presentes después de la purificación por cromatografía HPLC como hídrotrifluoroacetatos, utilizando una fase móvil que contiene ácido trifluoroacético. Pueden ser convertidos por tratamiento simple de una disolución de las sales, por ejemplo con disolución de carbonato de sodio, en las bases libres indicadas. c) Unidades de los datos de caracterización La unidad de los pesos moleculares indicados es "g/mol". Los picos observados en el espectro de masa se indican como cociente de número entero de la masa molar del ion de la molécula y la carga del ion de la molécula (m/z).
Ejemplo 1 Éster ter-butílico del ácido 5-{4-[3-(4-fenoxifenil)ureido]fenil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptan-2-carboxílico Método A A una disolución enfriada a 0°C de carbonildiimidazol (162 mg) en DMF (1 ml) se añadió gota a gota una disolución de 4-fenoxianilina (185 mg) en DMF (1 ml). A los 30 minutos se añadió gota a gota éster ter-butílico del ácido 5-(4-aminofenil)-2,5-diaza-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-carboxílico (289 mg) en DMF (1 ml). La disolución de reacción se mantuvo primero durante 2 horas a temperatura ambiente y luego durante 30 minutos a 80°C. La mezcla se añadió gota a gota a agua (20 ml), y el precipitado resultante se filtró por succión y se lavó con agua. De modo alternativo, el producto también se puede extraer con acetato de etilo y purificar por cromatografía después de concentrar. Se obtuvo de esta manera el producto con el peso molecular de 500,60 (C29H32N4O4); EM (ESI): 501 (M+H+). Éster ter-butílico del ácido 5-(4-aminofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico Método B Se agitó vigorosamente una suspensión de éster ter-butílico del ácido 5-(4-nitrofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico (450 mg) e hidróxido de paladio (II) (al 20% sobre carbono; 0,15 g) en etanol (30 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal) durante 3 horas. Luego se eliminó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 289,38 (C16H23N3O2); EM (ESI): 290 (M+H+). Éster ter-butílico del ácido 5-(4-nitrofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico Método C Se mezcló una suspensión de éster ter-butílico del ácido 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico (400 mg) y carbonato de potasio (300 mg) en DMF (5 ml) con 4-fluoronitrobenceno (290 mg). Al cabo de 2 horas se vertió la mezcla de reacción en agua y se filtró el precipitado resultante por succión. De modo alternativo, el producto también se puede extraer con acetato de etilo y purificar por cromatografía después de concentrar. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 319,36 (C16H21 N3O4); EM (ESI): 320 (M+H+). Ejemplo 2 1-[4-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-fenil]-3-(4-fenoxifenil)urea Método D Se mezcló una disolución de éster ter-butílico del ácido 5-{4-[3-(4-fenoxifenil)-ureido]fenil}-2,5-diazabic¡clo[2.2.1]heptan-2-carboxílico (80 mg) en diclorometano (1 ml) con ácido trifluoroacéticó (1 ml). Al cabo de dos horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se alcalinizó con disolución saturada de carbonato de potasio, y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 400,48 (C24H24N4O2); EM (ESI): 401 (M+H+).
Ejemplo 3 [4-(1-metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)fenil]amida del ácido 4-(4-clorofenil)-piperidin-1 -carboxílico De acuerdo con el método A se hizo reaccionar 4-(1-metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-fenilamina primero con carbonildiimiazol y luego con 4-(4-clorofenil)-piperidina. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 439,01 (C25H31CIN4O); EM (ESI): 439 (M+H+). 4-(1-metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-fenilamina El 1-metiloctahidropirrolo[3,4-b]pirrol (documento EP 0 393 424) se hizo reaccionar de acuerdo con los métodos C y B. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 217,32 (C13H19N3); EM (ESI): 218 (M+H+).
Ejemplo 4 4-isobutoxi-N-[4-(1-metilhexah¡dropirrolo[3,4-b]p¡rrol-5-il)fen¡l]benzam¡da Método E A una disolución de ácido 4-¡sobutoxibenzoico (46,4 mg) en DMF (2 ml) a 0°C se añadieron TOTU (78 mg) y etildiisopropilamina (31 mg), seguido de 4-(1-metil-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)fenilamina. Al cabo de tres horas de reacción a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con disolución de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 393,53 (C24H31N3O2); EM (ESI): 394 (M+H+).
Ejemplo 5 [4-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)fenil]amida del ácido 4-(4-clorofenil)-piperidin-1 -carboxílico Se hizo reaccionar 2-metiloctahidropirrolo[3,4-c]pirrol tal como se describió en el Ejemplo 3 primero para dar 4-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamina y luego con carbonildiímidazol y, finalmente, se hizo reaccionar con 4-(4-clorofenil)-piperidina. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 439,01 (C25H31CIN4O); EM (ESI): 439 (M+H+). 2-metiloctahidropirrolo[3,4-c]pirrol Método F Se mezcló una disolución de 2-bencil-5-metiloctahidrop¡rrolo[3,4-cjpirrol (2,4 g) en metanol (60 ml) con formiato de amonio (2,1 g) y paladio sobre carbono (al 5%, 0,12 g), y la mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar, la disolución de reacción se filtró y se concentró. El producto bruto se pudo seguir haciendo reaccionar directamente. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 126,20 (C7H14N2); EM (ESI): 127 (M+H+). 2-bencil-5-metiloctahidropirrolo[3,4-c]pirrol A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1 ,68 g) en THF (20 ml) se añadió gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, una disolución de 5-bencil-2-metil-tetrahidrop¡rrolo[3,4-c]pirrol-1 ,3-dÍona (3,6 g) en THF (15 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y luego se mezcló cuidadosamente a 0°C con agua (1 ,8 ml), solución de hidróxido de sodio (10 M; 1 ,8 ml) y agua (2,5 ml). El precipitado se filtró por succión y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 216,33 (C14H20N2); EM (ESI): 217 (M+H+). 5-bencil-2-metiltetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1 ,3-d¡ona A una disolución de bencil-metoximetiltrimetilsilanilmetilamina (5,1 g) y 1-metil-pirrol-2,5-diona (2,98 g) en diclorometano (50 ml) se añadió, a 0°C, gota a gota ácido trifluoroacético (2,4 g). La agitación a 0°C durante 15 minutos fue seguida de agitación adicional durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con disolución de bicarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 244,30 (C14H16N2O2); EM (ESI): 245 (M+H+).
Ejemplo 6 4-butoxi-N-[4-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenil]-benzamida De acuerdo con el método E, se hizo reaccionar ácido 4-butoxi-benzoíco con 4-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)fenilam¡na. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 393,53 (C24H31 N3O2); EM (ESI): 394 (M+H+).
Ejemplo 7 [4-(4-metilhexahidrop¡rrolo[3,2-b]pirrol-1-¡l)fenil]amida del ácido 4-(4-clorofenil)-piperidin-1 -carboxílico De acuerdo con el método A se hizo reaccionar 4-(4-metilhexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-fenilamina con carbonildiimidazol y finalmente con 4-(4-clorofenil)-piperidina. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 439,01 (C25H31CIN4O); EM (ESI): 439 (M+H+). 4-(4-metilhexahidropirroIo[3,2-b]pirrol-1-il)fenilamina Utilizando metanol como disolvente y paladio sobre carbono (al 5%) como catalizador se hidrogenó 1-metil-4-(4-nitrofenil)octahidropirrolo[3,2-bjpirrol de acuerdo con el método B. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 217,32 (C13H19N3); EM (ESI): 218 (M+H+). 1 -metil-4-(4-nitrofenil)octahidropirrolo[3,2-b]pirrol Se calentó una mezcla de 1-(4-nitrofenil)octahidropirrolo[3,2-bjpirrol (0,7 g), formaldehído (37%; 0,27 ml), ácido fórmico (0,28 ml) y dioxano (1 ml) durante dos horas a reflujo. La mezcla de reacción enfriada se combinó con ácido clorhídrico (2 M; 1 ,7 ml) y se concentró. El residuo se recogió en agua y se añadió hidróxido de potasio hasta que la reacción era fuertemente alcalina. Se filtró por succión el precipitado resultante. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 247,30 (C13H17N3O2); EM (ESI): 248 (M+H+). 1 -(4-nítrofenil)octahidrop¡rrolo[3,2-b]pirrol Se hizo reaccionar octahidropirrolo[3,2-b]p¡rrol (0,50 g) de acuerdo con el método C con 4-fluoronitrobenceno (0,53 g). Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 233, 27 (C12H15N3O2); EM (ESI): 234 (M+H+).
Octahidropirrolo[3,2-b]pirrol De acuerdo con el método F se desbenciló 1 ,4-dibenciloctahidropirrolo[3,2-b]pirrol utilizando hidróxido de paladio (II) (al 20% sobre carbono). Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 112,18 (C6H12N2); EM (ESI): 113 (M+H+). 1 ,4-dibenciloctah¡dropirrolo[3,2-b]pirrol Se sometió a reflujo una mezcla de 1 ,3,4,6-tetrametansulfoniloxihexano (20,6 g), bencilamína (39,6 ml) y dioxano (550 ml) durante tres horas. A la disolución de reacción enfriada se añadieron trietilamina (60,5 ml) y cloruro de acetilo (25,9 ml). Al cabo de 40 minutos se concentró la mezcla de reacción y se distribuyó el residuo entre ácido clorhídrico (6 N) y acetato de etilo. La fase acuosa se alcalinizó con disolución de hidróxido de sodio (10 N) y se extrajo 4 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 292,43 (C20H24N2); EM (ESI): 293 (M+H+). 1 ,3,4,6-tetrametansulfoniloxihexano A una disolución de hexan-1 ,3,4,6-tetraol (8,3 g) en piridina (150 ml) a -45°C se añadió cloruro de metansulfonilo (30,4 ml). Al cabo de tres horas de reacción a la temperatura del baño de hielo, la mezcla se vertió en ácido clorhídrico (4 N). Se filtró por succión el precipitado resultante. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 462,54 (C10H22O12S4); EM (ESI): 463 (M+H+).
Hexan-1 ,3,4,6-tetraol Se añadió lentamente 4-óxido de 4-metilmorfolina (50% en agua) a una mezcla de hex-3-en-1 ,6-diol (7,2 g), acetona (77 ml), agua (150 ml), ter.-butanol (77 ml), metansulfonamida (5,9 g) y osmiato de potasio (228 mg). Al cabo de 12 horas se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo / metanol 3:1). Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 150,18 (C6H14O4); EM (ESI): 151 (M+H+).
Ejemplo 8 4-butoxi-N-[4-(4-metilhexahidrop¡rrolo[3,2-b]p¡rrol-1-il)fenil]benzamida De acuerdo con el método E se hizo reaccionar ácido 4-butoxibenzoico con 4-(4-metilhexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)fenilam¡na. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 393,53 (C24H31 N3O2); EM (ESI): 394 (M+H+).
Ejemplo 9 [4-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-b]p¡rrol-1-il)fenil]am¡da del ácido 4-(4-clorofenil)-piperidin-1 -carboxílico Se hizo reaccionar 5-metiloctahídropirrolo[3,4-b]pirrol (documento EP 0 393 424) tal como se describió en el Ejemplo 3 primero en 4-(5-met¡lhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)fenilam¡na y luego con carbonildiimidazol y, subsiguientemente, se dejó reaccionar con 4-(4-clorofenil)piperidina. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 439,01 (C25H31CIN4O); EM (ESI): 439 (M+H+).
Ejemplo 10 N-[4-(4-acetil-1-oxa-4,7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-fenil]-4-butoxi-benzamida Se agitó una mezcla de 4-butoxi-N-[4-(3-oxopirrolidin-1-il)fenil]benzamida (70 mg), etanolamina (12 mg), carbonato de potasio (27 mg) y diclorometano (3 ml) durante 48 horas y luego se añadió cloruro de acetilo (16 mg). Al cabo de 20 horas se diluyó la mezcla con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 437,54 (C25H31 N3O4); EM (ESI): 438 (M+H+). 4-butoxi-N-[4-(3-oxopirrolidin-1-il)fenil]benzam¡da De acuerdo con el método E se hizo reaccionar ácido 4-butoxibenzoico con 4-(1 ,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il)fenilamina. La amida resultante (0,25 g) en acetona (10 ml) se mezcló con ácido para-toluenosulfónico (monohídrato, 109 mg), y la mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas. Tras añadir trietilamina (0,5 ml), la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 352,44 (C21H24N2O3); EM (ESI): 353 (M+H+). 4-(1 ,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il)-fenilamína Se añadió lentamente trimetilclorosilano (9,3 g) a una disolución de 1-bencil-3-pirrolíd¡nona (5,0 g) en diclorometano (30 ml) y etilenglicol (2,67 g). Al cabo de 18 horas se vertió la mezcla en lejía de sosa (1 N). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (30 ml) y se añadió formiato de amonio (5,2 g) e hidróxido de paladio (al 10% sobre carbono, 300 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas, se filtró y se concentró. El residuo se hizo reaccionar de acuerdo con el método C con 4-fluoronitrobenceno. Finalmente, se hidrogenó de acuerdo con el método B. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 220,27 (C12H16N2O2); EM (ESI): 221 (M+H+).
Otras estructuras a modo de ejemplo obtenidas de acuerdo con el método A (para ureas) o E (para amidas) están resumidas en la Tabla 2a y en la Tabla 2b.
Tabla 2a 10 15 20 Tabla 2b. 10 15 20 En la Tabla 3 están reunidos Ejemplos que han sido preparados a partir de los bloques estructurales apropiados según el método A (para ureas) o E (para amidas) y subsiguiente eliminación de grupos protectores (método D).
Tabla 3.
Ejemplo 95 Ester tert.-butílico de ácido 7-{4-[(4-butoxibenzoil)metilamino]fenil}-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-carboxílico A éster tert.-butílico de ácido 7-[4-(4-butoxi-benzoilamino)-2-fluorofenil]-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carboxílico (210 mg) disuelto en DMF (5 ml) se añadió hidruro de sodio (al 55% en aceite; 20 mg), y una vez terminada la producción de gas se añadió yoduro de metilo (25 µl). Transcurridas dos horas se hidrolizó la mezcla mediante la adición de agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, y se concentró. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 525,67 (C30H40F1N3O4); EM (ESI): 526 (M+H+).
Ejemplo 96 4-butoxi-N-[4-(2,7-diazaespiro[4.4]non-2-il)-3-fluorofenil]-N-metilbenzamida Se trató éster ter.-butílico de ácido 7-{4-[(4-butoxibenzoil)-metilamino]fenil}-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carboxílico de acuerdo con el método D con ácido trifluoroacético. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 425,55 (C25H32F1N3O2); EM (ESI): 426 (M+H+).
Ejemplo 97 4-butoxi-N-[3-fluoro-4-(hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-1-il)-fenil]-N-metilbenzamida Se hizo reaccionar éster ter.-butílico de ácido 1-[4-(4-butoxibenzoilamino)-2-fluorofenil]hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-carboxíl¡co tal como se describe en los Ejemplos 95 y 96. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 411 ,52 (C24H30F1N3O2); EM (ESI): 412 (M+H+).
Ejemplo 98 4-butoxi-N-[3-fluoro-4-(5-¡sopropilhexah¡dropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)fen¡I]-N-metil-benzamida Método G Una mezcla de 4-butoxi-N-[3-fluoro-4-(hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)feníl]-N-met¡lbenzamida (50 mg), acetona (10 mg), ácido acético (7 mg), metanol (1 ml) y THF (2 ml) se combinó con cianoborohidruro de sodio (fijado a polímero; 0,12 mmol), y se agitó durante 12 h. Se separó por filtración con succión el polímero, y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 453,61 (C27H36F1 N3O2); EM (ESI): 454 (M+H+).
En la Tabla 4 se encuentran reunidos otros ejemplos, que han sido obtenidos mediante aminación reductora según el método G.
Tabla 4. 124 C28H35N302 445,61 446 125 C27H35N303 449,60 450 126 C29H37N302 459,64 460 127 C29H37N302 459,64 460 128 C29H39N302 461,65 462 129 C29H39N302 461 ,65 462 130 C28H37N303 463,63 464 131 C30H39N3O2 473,66 474 165 C30H39N3O3 489,66 490 166 C29H39N303 477,65 478 167 C26H33N302 419,57 420 168 C28H37N302 447,63 448 169 C25H32FN302 425,55 426 170 C28H38FN303 483,63 484 171 C28H36FN302 465,62 466 172 C29H38FN303 495,64 496 173 C30H42FN3O3 511 ,69 512 Ejemplo 185 4-c¡cloprop¡lmetox¡-N-{2-metil-4-[7-(212,2-trifluoroetil)-2,7-diazaespiro[4.4]non- 2-¡l]-fenil}benzamida Método H Se calentó durante 12 horas a 50°C una mezcla de 4-ciclopropilmetoxi-N-[4-(2,7-díazaespiro[4.4]non-2-¡l)-2-metilfenil]benzam¡da (hídrocloruro; 50 mg), 1 ,1 ,1-trifluoro-2-yodo-etano (24 mg), trietilamina (12 mg) y DMF (2 ml). La mezcla de reacción enfriada fue purificada directamente mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular 487,57 (C27H32F3N3O2); EM (ESI): 488 (M+H+). De acuerdo con el método H se obtuvieron, por calentamiento (temperaturas de reacción de 25 - 100 °C) de 4-ciclopropilmetoxi-N-[4-(2,7-diazaespiro[4.4]non-2-il)-2-metilfen¡l]-benzamida con bromuros o yoduros de alquilo, o epóxidos, como agentes alquilantes, los Ejemplos reunidos en la Tabla 5.
Tabla 5.
Ejemplo 194 N-[4-(5-acetilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 -il)fenil]-4-ciclobutoximetil-benzamida Una mezcla de 4-ciclobutoximetil-N-[4-(hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)-fenil]-benzamida (30 mg), N, N-diisopropiletilamina (10 mg) y diclorometano (2 ml) se combinó con cloruro de acetilo (6,1 mg). Transcurridos 30 minutos se concentró la solución de reacción, y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 433,56 (C26H31 N3O3); EM (ESI): 434 (M+H+).
Ejemplo 195 4-ciclobutoximetil-N-{4-[5-(2-dimetilaminoacet¡l)hexah¡dropirrolo[3,4-b]p¡rrol-1-il]feníl}-benzamida Se hizo reaccionar 4-ciclobutoximetil-N-[4-(hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)-fenil]benzamida, de acuerdo con el método E, con N,N-dimetilgiicina. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 476,62 (C28H36N4O3); EM (ESI): 477 (M+H+).
Síntesis de materiales de partida que no se pueden adquirir por compra Ácido 4-(ciclopentancarbonilamino)-benzoico Se hizo reaccionar éster etílico del ácido 4-aminobenzoico de acuerdo con el método E con ácido ciclopentancarboxílico, y el éster resultante se hídrolizó por cocción con hidróxido de sodio en etanol acuoso. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 233,27 (C13H15NO3); EM (ESI): 234 (M+H+). Ácido 4-ciclobutoximetílbenzoico Se añadió cuidadosamente a una disolución de ciclobutanol (0,7 g) en DMF (8 ml) hidruro de sodio (50% en aceite; 0,42 g). Una vez terminado el desprendimiento de gas, se añadió éster metílico del ácido 4-bromometilbenzoico (1 ,0 g). Al cabo de 4 horas, la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo después de una cuidadosa hidrólisis. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El éster obtenido como producto bruto se hidrolizó por cocción con hidróxido de sodio en etanol acuoso. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 206,24 (C12H14O3); EM (ESI): 207 (M+H+). Ácido 4-cíclobutilmetoxibenzoico Se alquiló con bromuro de ciclobutilo éster etílico de ácido 4-hidroxibenzoico de acuerdo con métodos estándares (DMF, Cs2CO3), y se hidrolizó el éster resultante mediante ebullición con hidróxido sódico en etanol acuoso. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 206,24 (C12H14O3); EM (ESI): 207 (M+H+).
De manera análoga se obtuvieron los siguientes ácidos: ácido 4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)benzoico ácido 4-(2-metoxietoxi) benzoico ácido 4-(3-metoxipropoxi)benzoico ácido 4-(tetrahidropiran-2-ilmetoxi)benzoico ácido 4-ciclopropilmetoxibenzoico Ácido 4-(piridin-2-iloximetil)benzoico Se calentó una mezcla de 2-fluoropiridina (1 ,6 g), alcohol 4-bromobencílico (3,08 g), ter.-butóxido de potasio (2,03 g) y N-metilpirrolidona (12,8 ml) durante un minuto por radiación de microondas hasta 100°C. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se obtuvo así 2-(4-bromobenciloxi)piridina. Se añadió a una disolución de 2-(4-bromobenciloxi)piridina (4,2 g) en THF (120 ml) a -78°C n-butil-litio (1 ,6 M en hexano, 11 ,4 ml). Al cabo de 15 minutos se añadió hielo seco (7 g). Tras calentar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se acidificó la fase acuosa y se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 229,24 (C13H11 NO3); EM (ESI): 230 (M+H+). Ácido 5-butox¡piridin-2-carboxílico Se añadió a éster benzhidrílico de ácido 5-hidroxipiridin-2-carboxílico (2,0 g) disuelto en DMF (20 ml) hidruro de sodio (50% en aceite, 250 mg) y, una vez terminado el desprendimiento de gas, se añadió 1-bromobutano (0,72 g). La mezcla se calentó durante 6 horas a 90°C. Se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se hidrogenó de modo análogo al método B. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 195,22 (C10H13NO3); EM (ESI): 196 (M+H+). 5-cloro-1 '.Z.a'.ß'-tetrahidro-p^'lbipiridinilo Se añadió gota a gota a una disolución de 2-bromo-5-cloropiridina (2,0 g) en dietiléter (50 ml) a -78°C butil-litio (15% en hexano; 7,6 ml) y al cabo de una hora se añadió gota a gota una disolución de N-ter.-butoxicarbonil-4-piperidinona (2,1 g) en dietiléter (10 ml). Al cabo de 30 minutos se añadió cuidadosamente agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se trató durante 24 horas con cloruro de tionilo (3 g), y la disolución de reacción concentrada se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 194,67 (C10H11CIN2); EM (ESI): 195 (M+H+). 5-cloro-r,2,I3,l4,15,)6,-hexahidro-[2,4,]b¡piridinilo A una mezcla de 5-cloro-1',2\3',6'-tetrahidro-[2,4']b¡p¡r¡din¡lo (500 mg) y acetato de etilo (50 ml) se añadió, bajo argón, dióxido de platino (58 mg). Se reemplazó la atmósfera por hidrógeno, y se agitó enérgicamente ia mezcla durante 3 horas. Se separó por filtración el catalizador y se concentró el filtrado. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 196,68 (C10H13CIN2); EM(ESI): 197 (M+H+).
Acido 4-(5-cloropiridin-2-il)-c¡clohex-3-encarboxílico Se calienta durante 15 minutos a 60°C una mezcla de éster etílico de ácido 4-(5-cloropirídin-2-il)-4-hidroxiciclohexanocarboxíl¡co (1 ,6 g) y ácido sulfúrico (5 ml). Tras añadir agua (0,4 ml) se calienta nuevamente durante 20 minutos a 60°C. Se diluyó con agua la mezcla de reacción enfriada, y se lavó con diclorometano. Se ajustó a pH 7 la fase acuosa con disolución de hidrógeno-carbonato sódico, y se extrajo con diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se concentró. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 237,69 (C12H12CINO2); MS(ESI): 238 (M+H+). Éster etílico de ácido 4-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidroxiciclohexanocarboxílico A una solución de 2-bromo-5-cloropirídina (3,8 g) en dietiléter (80 ml) se añadió gota a gota, a -78°C, butil-litio (15% en hexano; 15 ml), y al cabo de una hora se añadió gota a gota una solución de éster etílico de ácido 4-oxociclohexanocarboxílico (3,7 g) en dietiléter (10 ml). Al cabo de 30 minutos se añadió cuidadosamente agua, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró. El residuo fue purificado mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 283,76 (C14H18CINO3); EM(ESI): 284 (M+H+). De acuerdo con el método C y el método B se obtuvieron las siguientes anilinas, mediante reacción de la amina cíclica apropiada, con el fluoronitrobenceno apropiado, y posterior hidrogenación: 2-metil-4-(5-metilhexah¡drop¡rrolo[3,4-b]pirrol-1-¡l)fen¡lamina Éster ter.-butílico de ácido 1-(4-amínofenil)hexahidropirroIo[3,4-b]pirrol-5-carboxílico Éster ter.-butílico de ácido 1-(4-am¡no-2-fluorofen¡l)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-carboxílico (La preparación del éster ter.-butílico de ácido hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-carboxílico se encuentra descrita en el documento WO2002070523.) 4-(1-bencil-1 ,7-diazaespiro[4.4]non-7-il)-2-metilfenilamina (El grupo protector bencilo de este bloque estructural se puede eliminar, por ejemplo, en el Ejemplo 88 mediante hidrogenación. La síntesis de 1-bencil-1 ,7-diaza-espiro[4.4]nonano está descrita, por ejemplo, en J. Med. Chem. 1990, 33, 2270) Éster ter.-butílico de ácido 7-(4-aminofenil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxílíco Éster ter.-butílico de ácido 7-(4-amino-2-fluorofenil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxílico Éster ter.-butílico de ácido 7-(4-amino-3-metilfenil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxílico [2-(4-aminofenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]dimetilamina (La dimetil(octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amina se preparó a partir de 2-tritíl-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4-ona (Eur. J. Med. Chem. 1991 , 26, 889) mediante aminación reductora con dímetilamina (método G) y posterior eliminación del grupo tritilo mediante tratamiento con ácido clorhídrico.)

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I, en donde significan A, B, D, G, de modo independiente entre sí, N, C(R3), o los grupos Á y B o D y G son cada uno C(R3) y forman juntos una unidad de ortofenileno, de modo que resulta en total un sistema naftaleno 1 ,4-disustituido; preferiblemente de modo independiente entre sí N o C(R3), en que el número total de átomos de nitrógeno en el anillo es 0 - 2, preferiblemente 0 ó 1 , y de manera particularmente preferida C(R3); R3 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-alquilo (C C6), O-alcoxi (C?-C )-alquilo (C?-C4), S-alquilo (C?-C6), alquilo (d-Ce), alquilen (C0-C6)-arilo, O- alquilen (C0-C6)-arilo, N(R4)(R5), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15); preferiblemente H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-alquilo (d-C6), alquilo (CrC6), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15); de manera particularmente preferida H, F, Cl, CF3, CN, alquilo (d- C6), (CR13R14)x-O(R15); de manera muy particularmente preferida H, F, Cl, alquilo (CrC6); R4, R5, R6, R7, R8, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrCß); o R4 y R5, R6 y R7, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (C Cß), oxígeno y azufre; R9, R12, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); R13, R14 H; R15 H, alquilo (d-Cß); x 0, 1 , 2, preferiblemente 0, 1 , de manera particularmente preferida 1 ; R1 H, alquilo (C C8); X N(R16), un enlace, (R17)C=C(R18), C=C, CH2-CH2, YCH2) CH2Y, preferiblemente N(R16), un enlace; Y O, S, N(R21); R16, R17, R18, de modo independiente entre sí, H, alquilo (C Ce); preferiblemente H; R21 H, alquilo (C C8); E estructura de anillo carbocíclica o heterocíclica bivalente de 3-8 miembros con 0-4 heteroátomos del grupo N, O y S, que puede llevar opcionalmente sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C?-C6), O-alcoxi (C C4)-alquilo (C?-C4), S-alquilo (C?-C6), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), O- cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C?-Cß), alquilen (Co-C8)-arilo, O-alquilen (Co-C8)-arilo, S-arilo, N(R22)(R23), SO2-CH3, COOH, N(R26)CO(R27), N(R28)SO2(R29), CO(R30), y que puede ser mono- o bicíclica; con preferencia estructura de anillo carbocíclica o heterocíclica bivalente de 5-7 miembros con 0-3 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrCe), S-alquilo (C-i-Cß), alquilo (Ci-Cß), alquenilo (C2-Ce), O-alquilen (Co-Cß)-arilo, S-arilo, N(R22)(R23), SO2-CH3, N(R26)CO(R27), CO(R30), y que puede ser mono- o bicíclica; con preferencia especial estructura de anillo carbocíclica o heterocíclica bivalente de 5-7 miembros con 0-2 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O- alquilo (CrC6), alquilo (C?-C6), alquenilo (C2-C6), N(R22)(R23), SO2-CH3, CO(R30), con preferencia H, F, Cl, Br, OH, CF3, alquilo (C?-C6), O-alquilo (d-C6), por ejemplo, E está seleccionado del grupo consistente en que puede llevar opcionalmente sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-alquilo (C?-C6), alquilo (Ci-Ce), alquenilo (C2- C6), N(R22)(R23), SO2-CH3, CO(R30), con preferencia H, F, Cl, Br, OH, CF3, alquilo (Ci-Ce), O-alquilo (C Ce); con preferencia que puede llevar opcionalmente los sustituyentes mencionados con anterioridad; R22, R23, R24, R25, R26, R28, de modo independiente entre sí, H, alquilo (C?-C8); o R22 y R23, R24 y R25, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (Ci-Cd), oxígeno y azufre; R27, R29, R30, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-Cs); K un enlace, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))V. CO, (R31)C=C(R32), C=C, SCH2, SO2CH2, con particular preferencia OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))V, (R31)C=C(R32), C=C, SCH2, SO2CH2, con preferencia muy particular OCH2, CH2O, CON(R37), C=C, SCH2; v 2; R31. R32. R35, R36. R37, R38. R39, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); R2 alquilo (C?-C8), alcoxi (C?-C )-alquilo (C?-C ), un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede incluir 0 a 3 heteroátomos, seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el sistema de anillos puede estar sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (d-C6), O- alquilo (C C8), alquilen (C0-C2)-arilo, oxo, CO(R41), CON(R42)(R43), hidroxi, N(R45)CO-alquilo (d-C6), N(R46)(R47) o SO2CH3; con preferencia alquilo (C?-C8), alcoxi (C?-C )-alquilo (d-C ), un anillo mono- o bicíclico de 3 a 10 miembros que puede incluir 0 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el sistema de anillos puede estar sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (d-C6), O-alquilo (C?-C_), oxo, CO(R41), CON(R42)(R43), N(R45)CO-alquilo (C?-C6) o SO2CH3; R41 , R42, R43, R45, R46, R47, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-C8); R42 y R43, R46 y R47 forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, puede también incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (d-Cß), oxígeno y azufre; Q estructura de anillo bi-, tri- o espirocíclica saturada o parcialmente insaturada con un átomo de nitrógeno y otros 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, en donde los anillos de la estructura pueden estar espiro-fusionados, condensados o puenteados, y en donde el sistema de anillos puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, OH, CF3, CN, OCF3l oxo, O-alquilo (C?-C8), alcoxi (d-C )-alquilo (d-C4), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R51), (CR52R53)0-R54, CO(CR52R53)p-R55; R51 H, alquilo (d-C8); R52, R53, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-C8), OH, cicloalquilo (C3- C8), alcoxi (C?-C4)-alquilo (C?-C4); o, p, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R54, R55, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (C?-C8), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (d- C8), O-alquilo (C?-C8), CO(R63), oxo, OH; R56, R57, R58, R59, R62, R63, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-C8); o R56 y R57 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (Ci-Cd), oxígeno y azufre; R60, R61 , de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-Cß), alcoxi (C?-C4)- alquilo (d-C4), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o R60 y R61 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (C?-C8), alquilo (d-C6), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (C C4)-alquilo (C?-C4), hidroxi-alquilo (d-C4), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, de modo independíente entre sí, H, alquilo (C?-C8); o R76 y R77 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (d-Ce), oxígeno y azufre; q, r, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R67, R70, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (CrCß), CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (d- C8), O-alquilo (d-C8), CO(R86), oxo, OH; R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-C8); o R79 y R80, R83 y R84 forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (CrCe), oxígeno y azufre, sus N-óxidos y sus sales fisiológicamente tolerables.
2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Q presenta los siguientes significados: (ll) (lll) (IV) en donde significan W1 , W2, W3, W4, W5, W6, W7, W8, W9, W10, W11 , W12, W13, W14, de modo independiente entre sí, un enlace, C=C, cadena alquileno o alquilideno de 1 a 4 miembros, en la que 0-1 átomos de carbono por fuera de un enlace doble existente en la cadena alquilideno pueden estar reemplazados por un elemento del grupo de N(R90), O y S; en donde los átomos de carbono en los grupos de las fórmulas (II), (lll) y (IV) pueden estar sustituidos con H, F, OH, oxo, alquilo (CrCe), O-alquilo (Ci-Ce), (CR52R53)0-R54, con preferencia H, (CR52R53)0-R54; R87, R88, R90 H, alcoxi (CrC )-alquilo (d-C ), alquilo (d-Cß), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-C6), CO(R51), (CR52R53)0-R54, CO(CR52R53)p-R55; R51 H, alquilo (CrC8); R52, R53, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8), OH, cicloalquilo (C3- C8), alcoxi (d-C )-alquilo (d-d); o, p, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R54, R55, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (CrC8), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (d- C8), O-alquilo (d-C8), CO(R63), oxo, OH; R56, R57, R58, R59, R62, R63. de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); O R56 y R57 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (d-Cß), oxígeno y azufre; R60, R61 , de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC6), alcoxi (d-d)- alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o R60 y R61 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adícionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (CrC8), alquilo (CrC6), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (d-C4)-alquilo (d-C4), hidroxi-alquilo (d-C ), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; R64, R65, R66, R68, R69, R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R76 y R77 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (CrCß), oxígeno y azufre; q, r, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R67, R70, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (d-C8), CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (d- C8), O-alquilo (CrC8), CO(R86), oxo, OH; R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R79 y R80, R83 y R84 forman de modo independíente entre sí, opcíonalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (d-Cß), oxígeno y azufre; sus N-óxidos y sus sales fisiológicamente tolerables.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Q presenta los siguientes significados: en donde significan: R89, en el grupo N-R89: H, alcoxi (CrC4)-alquilo (CrC4), alquilo (d-Cß), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R51), (CR52R53)0-R54, CO(CR52R53)p-R55; con preferencia H, alquilo (d-Cß); R51 H, alquilo (d-C8); R52, R53, de modo independíente entre sí, H, alquilo (d-C8), OH, cicloalquilo (C3- C8), alcoxi (d-C4)-alquilo (d-C ); o, p, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R54, R55, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (d-C8), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (d- C8), O-alquilo (d-C8), CO(R63), oxo, OH; R56, R57, R58, R59, R62, R63, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-C8); O R56 y R57 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (CrCe), oxígeno y azufre; R60, R61 , de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-d)- alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o R60 y R61 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclíco de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (CrC8), alquilo (C?-C6), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (C C4)-alquilo (d-d), hidroxi-alquilo (d-d), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; R64, R65, R66, R68, R69, R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-C8); o R76 y R77 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (CrC6), oxígeno y azufre; q, r, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R67, R70, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (d-C8), CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (CrC8), O-alquilo (d-C8), CO(R86), oxo, OH; R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R79 y R80, R83 y R84, forman de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (d-d), oxígeno y azufre; R89 en el grupo N(R89)2: de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d), alcoxi (d-d)- alquilo (d-C ), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o los dos radicales R89 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (Cr Cß), alquilo (d-C6), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (d-C4)-alqu¡lo (d-C4), hidroxi-alquilo (d-d), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; con preferencia H, alquilo (d-d), o los dos radicales R89 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (d-C8), alquilo (d-d), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (d- C4)-alqu¡lo (d-d), hidroxí-alquilo (d-C4), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me.
4.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde A, B, D, G son, de modo independiente entre sí, N o C(R3), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0-2, con preferencia 0 ó 1, con preferencia muy especial 0.
5.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual significan K un enlace, O, CO, OCH2, CH2O, N(R36)CO, N-SO2, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C=C, SCH2, SO2CH2, con particular preferencia OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C=C, SCH , SO2CH2, con preferencia muy particular OCH2, CH2O, CON(R37), (C(R38)(R39))2, C=C, SCH2, en donde R31. R32, R36, R37, R38, R39 son, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8).
6.- Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual significan R2 alquilo (d-d), alcoxi (Crd)-alquilo (d-d), un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede incluir 0 a 3 heteroátomos, seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el sistema de anillos puede estar sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (CrCe), O- alquilo (d-C8), alquilen (C0-C2)-arilo, oxo, CO(R41), CON(R42)(R43), hidroxi, N(R45)CO-alquilo (d-C6), N(R46)(R47) o SO2CH3; con preferencia alquilo (d-C8), alcoxi (Crd)-alquilo (d-d), un anillo mono- o bicíclico de 3 a 10 miembros que puede incluir 0 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el sistema de anillos puede estar sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo (d-C6), O-alquilo (d-C8), oxo, CO(R41), CON(R42)(R43), N(R45)CO-alquilo (d-C6) o SO2CH3; R41 , R42, R43, R45, R46, R47, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d); o R42 y R43, R46 y R47 forman de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (CrCe), oxígeno y azufre.
7.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual significan A, B, D, G C(R3); R3 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-alquílo (d-d), O-alcoxi (Crd)-alquilo (d-d), S-alquilo (d-d), alquilo (d-d), alquilen (Co-C8)-arilo, O-alquilen (C_- C8)-arilo, N(R4)(R5), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)?-O(R15); con preferencia H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-alquilo (d-Ce), alquilo (d-C6), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15), con particular preferencia H, F, Cl, CF3, CN, alquilo (d-d), (CR13R14)x-O(R15); con preferencia muy particular H, F, Cl, alquilo (d-d); con preferencia muy muy particular H, CH3, F; R4, R5, R6, R7, R8, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d); o R4 y R5, R6 y R7 forman de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también pueden incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (CrCe), oxígeno y azufre; R9, R12, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); R13, R14 H; R15 H, alquilo (d-Ce); x 0, 1 , 2, con preferencia 0,1 , con preferencia especial 1.
8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual significan Q estructura de anillo bi-, tri- o espirocíclica saturada o parcialmente insaturada con un átomo de nitrógeno y otros 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, en donde los anillos de la estructura pueden estar espiro-fusionados, condensados o puenteados, y en donde el sistema de anillos puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (d-C8), alcoxi (Crd)-alquilo (d-d), alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R51), (CR52R53)o-R54, CO(CR52R53)p-R55; R51 H, alquilo (d-d); R52, R53, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d), OH, cicloalquilo (C3- C8), alcoxi (d-C )-alqu¡lo (C C4); o, p, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R54, R55, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (CrC8), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (d- C8), O-alquilo (d-C8), CO(R63), oxo, OH; R56, R57, R58, R59, R62, R63, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d); o R56 y R57 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (d-d), oxígeno y azufre; R60, R61 , de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d), alcoxi (d-d)- alquilo (d-C4), alquenilo (d-d), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o R60 y R61 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (d-d), alquilo (C?-C6), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (d-d)-alqu¡lo (d-C4), hidroxi-alquilo (d-d), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R76 y R77 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (d-d), oxígeno y azufre; q, r, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R67, R70, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (d-d), CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (d-d), O-alquilo (d-d), CO(R86), oxo, OH; R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d); o R79 y R80, R83 y R84 forman de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (CrCe), oxígeno y azufre.
9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual significan Q estructura de anillo bi-, tri- o espirocíclica saturada con un átomo de nitrógeno y otros 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, en donde los anillos de la estructura pueden estar espiro-fusionados, condensados o puenteados, y en donde el sistema de anillos puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (d-d), alcoxi (Crd)-alquilo (d-C ), alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R51), (CR52R53)0-R54, CO(CR52R53)p-R55; R51 H, alquilo (C?-C8); R52, R53, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d), OH, cicloalquilo (C3- C8), alcoxi (Crd)-alquNo (d-C ); o, p, de modo independiente entre sí, O, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R54, R55, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (d-d), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R6Ó)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (d-C8), O-alquilo (d-d), CO(R63), oxo, OH; R56, R57, R58, R59, R62, R63, de modo independíente entre sí, H, alquilo (d-d); o R56 y R57 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (CrCe), oxígeno y azufre; R60, R61 , de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d), alcoxi (d-C )- alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o R60 y R61 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adícionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (d-d), alquilo (d-Ce), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (Crd)-alquilo (d-d), hidroxi-alquilo (d-d), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; R64, R65, R66, R67, R68, R69, R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, de modo independiente entre sí, H, alquilo (CrC8); o R76 y R77 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquílo (CrCe), oxígeno y azufre; q, r, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R67, R70, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (d-d), CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (d- C8), O-alquilo (d-d), CO(R86), oxo, OH; R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d); R79 y R80, R83 y R84 forman de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (CrCe), oxígeno y azufre.
10.- Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 9, en donde W3 en la fórmula II y W8 en la fórmula lll son en cada caso un enlace.
11.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde Q presenta los siguientes significados en donde significan: R89, en el grupo N-R89: H, alcoxi (CrC )-alquilo (CrC4), alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R51), (CR52R53)0-R54, CO(CR52R53)p-R55; con preferencia H, alquilo (d-d); R51 H, alquilo (d-d); R52, R53, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d), OH, cicloalquilo (C3- C8), alcoxi (d-C4)-alqu¡lo (d-d); o, p, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R54, R55, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (d-d), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (d- C8), O-alquilo (d-d), CO(R63), oxo, OH; R56, R57, R58, R59, R62, R63, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d); o R56 y R57 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (d-d), oxígeno y azufre; R60, R61 , de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d), alcoxi (d-d)- alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o R60 y R61 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (d-d), alquilo (d-C6), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (Crd)-alquilo (d-C4), hidroxi-alquilo (d-d), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; R64, R65, R66, R68, R69, R71 , R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d); R76 y R77 forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N- alquilo (CrCe), oxígeno y azufre; q, r, de modo independiente entre sí, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R67, R70, de modo independíente entre sí, OH, O-alquilo (d-C8), CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (d- C8), O-alquilo (d-d), CO(R86), oxo, OH; R79, R80, R81 , R82, R83, R84, R85, R86, de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d); o R79 y R80, R83 y R84, forman de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (d-d), oxígeno y azufre; R89 en el grupo N(R89)2: de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-d), alcoxi (d-d)- alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R64), (CR65R66)q-R67, CO(CR68R69)rR70; o los dos radicales R89 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (CrC8), alquilo (d-d), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (Crd)-alquilo (d-d), hidroxi-alquilo (d-d), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me; con preferencia H, alquilo (d-d), o los dos radicales R89 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo monocíciico de 5 a 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (CrC8), alquilo (d- C6), CO(R71), oxo, OH, alcoxi (d-C4)-alquilo (d-d), hidroxi-alquilo (d-d), CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78), SO2Me.
12.- Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11 , en donde X es un enlace o N(R16), en donde R16 es H o alquilo (CrC8).
13.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12.
14.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más ingredientes activos que tienen efectos favorables sobre trastornos metabólicos o trastornos asociados con ellos.
15.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más antidíabéticos.
16.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más moduladores de lípidos.
17.- El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de la utilización de la glucosa.
18.- El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.
19.- El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de diabetes mellitus y las secuelas asociadas con ella.
20.- El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de dislipidemías y sus secuelas.
21.- El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de estados que están asociados con el síndrome metabólico.
22.- El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de obesidad y las secuelas asociadas con ella.
23.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con al menos otro ingrediente activo para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos en la utilización de la glucosa.
24.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con al menos otro ingrediente activo para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina.
25.- Un procedimiento para producir un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende mezclar el ingrediente activo con un portador farmacéuticamente apropiado, y convertir esta mezcla en una forma apropiada para administración.
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