[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO119593B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO119593B
NO119593B NO164845A NO16484566A NO119593B NO 119593 B NO119593 B NO 119593B NO 164845 A NO164845 A NO 164845A NO 16484566 A NO16484566 A NO 16484566A NO 119593 B NO119593 B NO 119593B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
lower alkyl
group
compound
benzophenone
Prior art date
Application number
NO164845A
Other languages
English (en)
Inventor
L Sternbach
R Fryer
E Reeder
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO119593B publication Critical patent/NO119593B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme diaminobenzofenoner.
Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye diaminobenzofenoner med den generelle formel hvor Rj , og R,, betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl eller nitro,
R^hydrogen eller laver alkyl,
R^lavere alkyl eller -NR^R^ en pyrrolidin- eller piperidinring, R^hydrogen eller lavere alkyl og
n et helt tall fra 2 til 7, dog i det tilfelle at
n er det hele tall 2, betyr i det minste en av substituentene R^
eller R^ en lavere alkylgruppe ,
og syreaddisjonssalter derav.
I en foretrukken utførelsesform betyr Rj hydrogen. I en videre
foretrukken utførelsesform betyr Rj hydrogen, og R^er forbundet med fenylringen i 5-stilling (p-stilling til anilin-nitrogenatomet). Likeledes i en helt spesiell foretrukken utførelsesform foreligger R^i betydningen hydrogen, R^er forbundetmed fenyringen over 5-stillingen, R^ betyr
lavere alkyl, R^betyr lavere alkyl eller hydrogen og n foreligger i betydningen av det hele tall 3. I en videre foretrukken utførelsesform er R^forbundet med fenylringen over 5-stillingen og betyr halogen, fortrinnsvis klor.
En annen spesielt foretrukken gruppe av forbindelser , som omfat-tes og beskrives innenfor rammen av nærværende oppfinnelse, er forbindelser med formel I, hvor Rj og R^har den ovenfor angitte betydning, R^og R^ betegner hydrogen, R^lavere alkyl
7
og gruppen -CnH2n"'gruppen
hvor R betyr hydrogen eller lavere alkyl. Spesielt foretrukket er 5-halogen-2(3-di-lavere alkylaminopropyl - amino)benzofenoner , 5 - (halogen -2(3 -di - lavere alkylaminopropylamino) -2<1->fluorbenzofenoner og 5-nitro-2(3-di-lavere alkylaminopropylamino) benzofenoner som 5 - klor -2(3 - di -metylaminopropylamino)benzofenon , 5-klor-2(3 -dimetyl -aminopropylamino) -2 1 -fluor be nzofenon og 5-nitro-2 (3-di-metylaminopropylamino)benzofenon , da disse forbindelser innehar en spesielt høy biologisk virkning.
Betegnelsen "lavere alkyl" som den benyttes i denne beskrivelse, vedrører såvel rettkjedete som forgrenete, mettete hydrokarbonkjeder med 1 til 6 C-atomer i kjeden, som f.eks. metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl osv. Betegnelsen "halogen" omfatter, når intet annet ut-trykkelig er angitt, alle fire halogenene, nemlig brom, klor, jod og fluor. Uttrykket "lavere alkoksy" som det kommer til anvendelse i beskrivel-sen, betegner en rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonkjede som bærer en hydroksygruppe, som f.eks. metoksy, etoksy, isopropyloksy
)
osv.
Gruppen"^n^2n"omfatter rettkjedete og forgrenete alkylengrup-per som trimetylen , tetrametylen , pentametylen , 1-metylpropylen , 2-metylpropylen , 1-metylbutylen , 3 , 3 -dimetylpropylen osv.
-gruppen betyr mono-lavere alkylamino og di-(lavere
alkyl)amino; eller R, og R^ danner sammen med nitrogenatomet en piperidin- eller pyrrolidinring. I en spesielt foretrukken utførelses-form av dette aspekt av nærværende oppfinnelse er en av substituentene R^ eller R^ lavere alkyl og den andre hydrogen eller lavere alkyl. Spesielt foretrukket er slike forbindelser hvor R^ og R^ begge betyr lavere alkyl.
Videre er innbefattet innenfor omfanget av nærværende oppfinnelse syreaddisjonssaltene av de foran nevnte forbindelser. Forbindelsene med formel I danner syreaddisjonssalter med et eller flere mol av en syre i avhengighet av tallet av de basiske nitrogenatomer som er, til stede, F. eks. danner de salter med uorganiske eller organiske syrer, som klor-hydrogensyre , bromhydrogensyr e, sitronsyre, fosforsyre, vinsyre, sali-cylsyre, toluensulfonsyre, askorbinsyre, salpetersyre, ravsyre, maursyre osv.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel hvor i formlene II og III et av symbolene X og Y betyr halogen og det andre en aminogruppe , som kan bære en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis en tosylgruppe eller en lavere alkylgruppe , Z betyr et halogenatom, en primær aminogruppe eller en gruppe med den generelle formel og , R^, R^ . og R^har den i formel I angitte betydning, hvoretter man omsetter et reaksjonsprodukt som er oppnådd ved omsetning av en forbindelse med formel III hvor Z betyr halogen, med ammoniakk eller en forbindelse med formel
hvor Rj og R^ har den i formel I angitte betydning, avspalter en tilstedeværende beskyttelsesgruppe , mono- eller di-lave re-alkyl - erer en primær aminogruppe i endestilling, innfører eventuelt i et erholdt produkt substituenten R^i betydningen lavere alkyl ved lavere-alkylering av anilin-nitrogenatomet og/eller overfører, hvis ønsket, en erholdt forbindelse til et syreaddisjonssalt.
En utførelsesform for fremstilling av forbindelser med formel I består i reaksjonen av forbindelser med formel
hvor Rj.R^ og R,, har den ovenfor angitte betydning og X er halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, med en forbindelse med formel
hvor n har den ovenfor angitte betydning ,
idet man oppnår de tilsvarende primære aminer.
I en foretrukken utførelsesform anvendes ved omdannelsen av forbindelser med formel VI ovenfor til primære aminer økede temperaturer og da temperaturer over ca. 75°C. Representative repre-sentanter for forbindelser med formel VII ovenfor, som egner seg spesielt for dette aspekt av nærværende oppfinnelse, er 1,3-propandiamin, 1 , 3 - (2-metylpropan)-diamin , 1 , 3-butandiamin os v. En forbindelse med formel VII som kommer til anvendelse, kan foreligge i stort overskudd, hvorved så denne forbindelse selv tjener som reaksjonsmedium. I en annen utførelsesform kan ethvert lett tilgjen-gelig inert organisk oppløsningsmiddel, som f. eks. N , N-dimetylfor - mamid, dimetylsulfoksyd, en lavere eller en høyere alkohol eller et amin som f. eks. pyridin, pikolin, kinolin osv. anvendes som reak-s jonsmedium.
De ved omsetningen av forbindelser med formel VI med forbindelser med formel VII erholdte primære aminer kan overføres til N-mono-laver e-alkylder ivate r , dvs. til forbindelser med formel I hvor Rj betyr hydrogen og R^lavere-alkyl. Dette oppnår man ved koking under tilbakeløp med maur syreetylester, idet primært N-for-mylderivatet oppnås. Disse N-formylforbindelser oppvarmes deretter med natr iumhydrid og f. eks. metyljodid i dietylenglykoldimetyleter under tilbakeløp, og man oppnår forbindelser med formel
hvor n,Rj -^2' ^5°^^6 ^ar ^en oven^or angitte betydning,
som etter hydrolyse i kokende saltsyre gir forbindelser med formel I, hvor Rj betyr hydrogen og R^lavere-alkyl.
N-di-lavere alkylderivatene av forbindelser med formel I, hvor Rj og R^begge betyr lavere alkyl, lar seg oppnå ved alkylering av de tilsvarende primære eller sekundære aminer med en blanding av et tilsvarende aldehyd og maursyre. F. eks. lar forbindelser med formel I, hvor Rj og R^ begge er metyl, seg oppnå fra de tilsvarende primære aminer med formel I, dvs. fra forbindelser med formel I, hvor Rj og R^begge er hydrogen, ved metylering av disse sistnevnte primære aminer med en blanding av vandig formaldehyd og maursyre.
En videre spesiell utførelsesform for fremstilling av forbindelser med formel I består i omsetningen av en forbindelse med formel
hvor Rj.R^R^og R^har den ovenfor angitte betydning, idet R^ fortrinnsvis er en uttredende gruppe,
med en forbindelse med formel
hvor n har den ovenfor angitte betydning,
og behandling av den således erholdte forbindelse med formel
hvor n, Rj , R^, R^ og R^har den ovenfor angitte betydning, med ammoniakk, et primært amin med formel hvor Rj' betyr lavere alkyl, eller en forbindelse med formel,
hvor Rj og R^betyr lavere alkyl eller sammen med
nitrogenatomet piperidyl eller pyrrolidinyl,
i nærvær av alkali som natriumhydroksyd, osv. og et hensiktsmessig inert organisk oppløsningsmiddel. Ved anvendelse av ammoniakk oppnår man primære aminer, som ifølge den foran beskrevne måte kan overføres til sekundære eller tertiære aminer med formel I. Kommer et primært amin til anvendelse, så oppnår man forbindelser med formel I hvor Rj er hydrogen og R^lavere alkyl. Anvendes en forbindelse av
formel V som reaksjonskomponent, oppnår man forbindelser med formel I hvor begge symboler Rj og R^er lavere alkyl eller sammen en piperidin-eller pyrrolidinring , som ovenfor nærmere beskrevet.
En videre spesifikk utførelsesform for fremstilling av forbindelser med formel I er å se i omsetningen av et anilinderivat med formel
hvor Rj , R^ og R^har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formel
hvor Y er klor , brom eller jod og
Rj og R^har den ovenfor angitte betydning.
Fortrinnsvis erstattes først hydrogenatomet ved nitrogenet i forbindelsen med formel X ovenfor, som bærer som beskyttelsesgruppe en tosylgruppe , med et natriumatom, idet man f. eks. anvender natriumhydrid, natrium - metylat eller lignende reagenser. Man oppnår således forbindelser med formel
hvor n , R ^ , R^ , R^ , R^ , og R har den ovenfor angitte betydning , og avspalter deretter tosylgruppen. En virksom metode for fjerning av tosylgruppen er å se i en oppvarmning av forbindelser med formel XI ovenfor i nærvær av et fortrinnsvis protonavgivende surt middel, som f. eks. svovelsyre osv. Man oppnår de forbindelser som tilsvarer formel XI, hvilke imidlertid ikke lenger bærer noen tosylgruppe ved anilin-nitrogenatomet.
I forbindelsene med formel X og XI ovenfor er som uttredende gruppe en tosylgruppe anført. Det er imidlertid selvfølgelig at hver elviva-lent uttredende gruppe, som en på annen måte substituert arylsulfonyl-gruppe f. eks. benzensulfonylgruppen osv. eller en acylgruppe som f. eks. acetyl osv. kan være til stede i forbindelsene med formlene X og XI og kan erstatte den tilsvarende tosylgruppe. Spesielt foretrukne uttredende grupper er benzensulfonylgruppen og dens derivater<p>åvei som acylgrup-per. Det eneste krav som må stilles til den uttredende gruppe, er at den er operabel innenfor dette aspekt av fremgangsmåten, dvs. at det må dreie seg om en uttredende gruppe som er egnet for formålet ved nærværende oppfinnelse. Forbindelser som tilsvarer formel I, og hvor R^betyr hydrogen, lar seg omdanne til slike forbindelser hvor R^innehar en fra hydrogen forskjellig betydning, og da ved en rekke metoder. F. eks. lar forbindelser med formel I hvor R^har en fra hydrogen forskjellig betydning, seg oppnå ved omsetning av de tilsvarende forbindelser hvor R^betyr hydrogen, med diazoalkaner, f. eks. diazometan, di-lavere alkyl-sulfater , f. eks. dimetylsulfat, lavere alkylhalogenider , f. eks. metyljodid i et reaksjonsmedium som eter, benzen, alkohol (etanol) , dimetylforma - mid , dioksan osv. Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen således at man anvender natriummetylat, natriumhydrid osv. for å fremstille natriumderi-vatet av nitrogenatomet i 2-stilling i forbindelser med formel I, hvoretter så dette såkalte natriumderivat behandles med et mol eller et overskudd av de tilsvarende alkyleringsmidler.
Forbindelser med formel I og de tilsvarende farmasøytisk anvend-bare syreaddisjonssalter virker ved sin antidepressive virkning utmerket på det sentrale nervesystem og egner seg ikke bare til sterkt å avsvekke symptomatologien som er forbundet med depresjoner av det sentrale nervesystem, men også til forhindring og fjerning av depresjoner av det sentrale nervesystem som fremkalles ved administrasjon av kjemiske reagenser .
I motsetning hertil er de i de norske patentskrifter nr. 104.964 og 106.422 beskrevne forbindelser kjennetegnet ved en muskelrelakserende , sederende og antikonvulsiv virkning.
Fremgangsmåteproduktene kan finne anvendelse som legemidler,
f. eks. i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder de eller deres salter i blanding med et for den enterale eller parenterale administrasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremater-iale , som f. eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magne siumstea - rat, talkum, vegetabilske oljer, gummi, polyalkylenglykoler , vaselin osv. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form f. eks. som tab-letter, drageer, suppositor te r, kapsler eller i flytende form, f. eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabil-iserings-, fuktning- eller emulgermidler , salter til forandring av det os-motiske trykk eller puffere. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Ved administrasjon av en forbindelse med formel I på et varmblodig dyr anvendes doseringer på ca. 0, 1 mg til ca. lOOmg pr. kg kroppsvekt av det varmblodige dyr, fortrinnsvis doseringer innen området på ca. 0,1 mg til ca. 30 mg pr. kg kroppsvekt. Spesielt foretrukket er doseringer på ca. 0,2 mg til ca. 10 mg pr. kg kroppsvekt av et varmblodig dyr. Således ligger f. eks. hos mus i antitetrabenazinprøven ED^g-verdien i den-de størrelsesorden. De følgende eksempler illustrerer nærværende oppfinnelse. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL1
Til en blanding av 900 ml pyridin og 200 ml 1 , 3-propandiamin tilsettes under røring 104 g 2-klor - 5-nitrobenzofenon. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 5 timer under tilbakeløp og inndampes deretter til tørrhet i vakuum. Resten rystes med en blanding av metylenklorid og vann. Det organiske skikt skilles fra, tørkes og inndampes til tørrhet i vakuum.
• Resten oppløses i en liter 1 ,5-n saltsyre, og oppvarmes under røring i
2 timer under tilbakeløp. Man lar den deretter stå i 18 timer ved værelsetemperatur. R eaksjonsproduktet , som skiller seg ut krystallint , filtreres fra og omkrystalliseres fra metanol. Etter omkrystallisasjon fra en blanding av metanol/eter oppnår man 2-(3-aminopropylamino) -5-nitro-benzofenon-hydroklorid i form av gule nåler, som smelter ved 239 - 240°-
Ved behandling av hydrokloridet med natriumhydroksyd oppnår man 2-(3-aminopropylamino)5-nitrobenzofenon. Etter omkrystallisasjon av den frie base fra eter oppnår man gule nåler, som smelter ved 97 - 98°.
EKSEMPEL 2
En oppløsning av 0,013 mol 5-klor-2 -paratoluensulfonamidobenzo-fenon i 25 ml N, N-dimetylformamid tilsettes 3,2 ml av en oppløsning av natriumhydroksyd i metanol (inneholdende 4,87 mekv/ml; 0,156 mol). Blandingen røres i 30 minutter ved værelsetemperatur. En oppløsning av 0,325 mol dimetylaminopropylklorid i 25 ml toluen tilsettes, og reaksjonsblandingen røres i 18 timer ved 55°. Reaksjonsblandingen konsen-treres til en olje, oppløses i 200 ml eter og vaskes deretter tre ganger hver gang med 100 ml vann. Den eteriske oppløsning ekstraheres med 6-n saltsyre (3 x 50 ml). De sure ekstrakter forenes, vaskes med eter (100 ml), innstilles basisk med ammoniakk, og den således erholdte re-aksjonsblanding ekstraheres deretter med 3 x 100 ml eter. Eterekstraktene forenes, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppnår 5-klor -2 -Q^ -(3 -dimetylaminopropyl) -p -toluensulfonamido}-benzofenon, som etter omkrystallisasjon fra en blanding av eter/petroleter felles ut i form av hvite prismer, som smelter ved 103 - 106°.
Til 20 ml 70%'ig (vol/vol) svovelsyre, som befinner seg ved en temperatur på 105°, tilsettes 1 g 5-klor-2[N-(3-dimetylaminopropyl) - p -toluensulfonamido] - benzofenon. Blandingen røres, oppvarmes til 145° og står deretter til henstand i 5 minutter ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen helles deretter på is, innstilles basisk med konsent - rert ammoniumhydroksydoppløsning og ekstraheres méd 3 x 50 ml eter. De eteriske ekstrakter forenes, vaskes med vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Man oppnår 5-klor - 2 - (3-dimetylaminopro - pylamino)benzofenon i en konsentrert eterisk oppløsning. Til dette kon-sentrat tilsettes en oppløsning av tørt hydrogenklorid i isopropanol, og man oppnår 5-klor-2-(3 -dimety laminopr opy lamino)benzof enon - hy dr oklor id i form av gule prismer, som smelter ved157 - 163°.
EK SEMPEL 3
En blanding av 9,0 g (29,2 mmol) 2-(3-klorpropylamino)-5-klorbenzofenon, 30 mmol kaliumjodid oget overskudd av ammoniakk i 25 ml etanol rystes ved 100° i en lukket beholder i 4 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Resten fordeles mellom 3-n natriumhydroksydoppløsning og metylenklorid. Metylenkloridskiktet vaskes med vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til tørr-het i vakuum. Resten oppløses i benzen og kromatograferes på en kolon-ne av aluminiumoksyd (Woelm, nøytralt, aktivitetstrinn 1). Etter at ben-zenet er igjennom kolonnen, elueres med en benzenoppløsning (som inneholder 1 % etanol). Man oppnår således en fraksjon som etter konsent-rering gir 2 - (3-aminopropylamino) - 5-klor benzofenon i form av en olje. Oljen tilsettes til en oppløsning som inneholder i overskudd hydrogenklor - id i eter. Det felles ut 2 -(3-aminopropylamino) - 5-klorbenzofenon-hydro - klorid, som etter omkrystallisasjon fra isopropanol/eter oppnås i form av gule nåler, som smelter ved 170°.
EKSEMPEL 4
En blanding av 5 , 0 g (16 mmol) 2-(3-klor propylamino) - 5-klor-ben - zofenon, 16 mmol kaliumjodid og et overskudd av metylamin i etanol røres i 4 l/2 time ved 100 - l 19° Z i en lukket beholder. Reaksjonsblandingen helles på 800 ml vann, som inneholder en liten mengde natriumhydroksyd, og ekstraheres deretter med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet trekkes ut og den tilbakeblivende olje opptas i 3-n saltsyre ved oppvarmning. Den erholdte blanding nøytraliseres med natriumhydroksyd. Ekstraksjon med metylenklorid og fjerning av oppløsningsmidlet gir en gul olje, som opptas i eter og behandles med hydrogenklorid . Man oppnår 5-klor-2-(3-metyl - aminopropylamino)-benzofenon-hydroklorid , som smelter ved 200 - 205°.
EKSEMPEL 5
En blanding av 5,4 g (17,5 mmol) 2 - (3-klorpropylamino) - 5-klor - benzofenon, 20 mmol kaliumjodid og 25 ml (overskudd) piperidin oppvarmes natten over under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres, og piperidinet avdampes i vakuum. Resten oppløses i metylenklorid, og oppløsningen vaskes med l-n natriumhydroksyd og deretter med vann. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, og det blir tilbake 5-klor - 2 - (3-piperidinopropy1-amino)-benzofenon i form av en gul olje. 5-klor-2-(3-piperidino-propyl-aminojbenzofenon-hydroklorid oppnås på vanlig måte ved tilsetning av metanolisk saltsyre til oljen. Etter omkrystallisa.sjon fra etanol oppnår man saltet i form av gule små plater, som smelter ved 208 - 210°.
EKSEMPEL 6
Til en oppløsning av 9 , 1 g 2-(3- aminopropylamino) - 5-nitrobenzo - fenon i 50 ml maursyre tilsettes 50 ml av en 40 %'ig vandig formaldehyd-oppløsning. Blandingen oppvarmes på dampbad il l/2 time og oppvarmes deretter ytterligere i 18 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen helles på is , innstilles alkalisk med fortynnet natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med eter . Eterekstraktene tørkes og inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i eter og ekstraheres med fortynnet saltsyre.
De vandige sure skikt skilles fra, innstilles alkalisk med fortynnet natri-umhydroksydoppløsning og ekstraheres med eter. Det sistnevnte eteriske ekstrakt tørkes og inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i over-skytende metanolisk hydrogenklorid og inndampes til tørrhet i vakuum. Saltet omkrystalliseres fra en blanding av metanol, isopropanol og eter, og man oppnår 2- (3 - dimetylaminopropylamino) - 5 - nitrobenzofenon-hydroklorid , som smelter ved 180 - 181°.
De følgende forbindelser kan fremstilles analogt de foran angitte for-skrifter: 5 -klor - 2 - (3 - dimetylaminopropyl) - amino-2 ' - fluor ben zofenon - hydroklorid, gule bjelker, smp. 172 - 174°. 5 - klor - 2 - (2 - me ty lam inoet ylme ty lam ino)ben zofenon -monohydrobro - mid. Omkrystallisasjon fra aceton og ytterligere omkry stallisasjon fra isopropanol/eter, gule prismer, smp. 145 - 150°. 2 - t(2-dietylaminoetyl)amino] - 5 - klor benzofenon -hydroklorid - he mi - hydrat. Omkrystallisasjon fra isopropanol, gule prismer, smp. 197 - 199°. 5 -klor - 2 -(2 -dietylaminoetyl)amino-2 1 - f lu or benzofenon-hydroklorid gult krystallint salt, smp. 134 - 143°. 5 -klor -2 -(3 -dietylamino -propylamino) -2 ' -fluorbenzofenon-hydroklorid, gule prismer smp. 144 - 147°. 5 -klor - 2 -(3 -dimetylaminopropylamino) -benzofenon - hydroklorid. Om - krystallisasjon fra metanol/eter -blanding , gule prismer, smp. 157 - 163°. 5-trifluormetyl-2-(2 - di met y lami noe tylamino) ben zofenon - hydroklorid. Omkrystallisasjon fra etanol/eter, gule nåler, smp. 203 - 205°. 2 -(3 - dimetylaminopropylamino) - 5 - ni tro benzo fe non . Omkrystallisasjon fra eter, gule prismer, smp. 105 - 106°. 2 - (3 - dimetylaminopropylamino) - 5 - nit roben zofenon - hydroklorid. Om - krystallisasjon fra en blanding av metanol, isopropanol og eter, gule nåler, smp. 181 - 182°. 5 -brom - 2 - (3 -dimetylaminopropylamino) ben zofenon - male at. Omkrystallisasjon fra en blanding av metylenklorid og eter, gule nåler, smp. 110 - 111°.
5-klor-2-(2 - et y lami noe tylamino) ben zofenon . Omkrystallisasjon fra petroleter, gule små staver, smp. 64 - 66°.
5-klor-2 - (2 - et yla mi noe ty lami no) - 2 ' - fluor benzofenon - mo nohyd r oklo - rid, gule krystaller, smp. 205 - 21 5°.
EKSEMPEL 7
En oppløsning av 15 g (0,0421 mol) natriumsalt av 5-klor-2 - (p-tolu - ensulfonamido)-benzofenon i 50 ml N , N-dimetylformamid tilsettes 5 ml (0,0505 mol) 1-brom - 3-klorpropan, og oppløsningen røres i 18 timer ved 60 - 70 . Opplø sningsmidlet fjernes under forminsket trykk, og den tilbakeblivende olje oppløses i 100 ml diklormetan. Oppløsningen vaskes to ganger med 100 ml vann og så med 75 ml mettet koksaltoppløsning og tørkes under tørt natriumsulfat.
Den ved avdampning av oppløsningsmidlet erholdte olje oppløses i
50 ml benzen og kromatograferer på en aluminiumoksyd - søyle (400 g). Eluering med 1 liter benzen (inneholdende 5 % eter) gir 0,8 g av en olje, hvilken hovedsakelig består av utgangsmaterialet og fjernes. Med 1 liter etyl-acetat eluerer man en blanding av to mulige produkter. Etter fjer ning av oppløsningsmidlet krystalliseres resten fra en metanol/petroleter (30 - 60°)-blanding. Man oppnår dermed det lite oppløselige 2'-benzoyl-4 '-klor-N-(3-brompropyl)-p-toluensulfonanilid som hvite prismer med smp. 104°.
Det krystalliserte produkt tilsettes til moderlutene, hvilke inneholder 2'-benzoyl-4'-klor1N-(3 -klorpropyl) -p -toluensulfonanilidet, hvor - etter oppløsningsmidlet fjernes. Til en oppløsning av 10 g av blandingen i 60 ml N, N-dimetylformamid tilsettes 5 g natriumjodid i 60 ml dimetylamin. Reaksjonsblandingen røres i 24 timer ved værelsetemperatur , med en tør ris-kjøler forhindres avdestilleringen av dimetylamin. Oppløsnings midlet fjernes under forminsket trykk, og den erholdte olje røres med 150 ml eter og 150 ml 3-n saltsyre. Etter avdekantering av den uopp-løselige olje skilles det sure skikt fra, vaskes med 150 ml eter og innstilles alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ekstraheres i 150 ml eter, og skiktene skilles fra. Den organiske fase vaskes med 100 ml vann og 100 ml konsentrert koksaltoppløsning , tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og fordampes. Produktet krystalliseres i en eter/ petroleter (30 - 60°)-blanding , det som hvite prismer erholdte 2'-benzo-yl-4'klor-N - (3-dimetylaminopropyl)-p-toluensulfonanilid smelter ved 99 - 104°.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme diaminobenzofenoner med den generelle formel
hvor Rj , R^ og R^ betyr hydrogen, halogen, tri fluormetyl eller nitro, Rj hydrogen eller lavere alkyl, R^ lavere alkyl eller -NR^ R^ en pyrrolidin- eller piperidinring , R^ hydrogen eller lavere alkyl og n et helt tall fra 2 til 7, dog i det tilfelle at n er det hele tall 2, betyr i det minste en av substituentene R^ eller R^ en lavere alkylgruppe , og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
mod en forbindelse med den generelle formel
hvor i formlene II og III et av symbolene X og Y betyr halogen og det andre en aminogruppe, som kan Isære en be sky tte 1 se s g r uppe , fortrinnsvis en tosylgruppe eller en lavere alkylgruppe,7. betyr et halogenatom, en primær aminogruppe eller en gruppe med den generelle formel
og Rj , R^ , Rj, R^ og Rjj har den i formel I angitte betydning, hvoretter man omsetter et reaksjonsprodukt som er oppnådd ved omsetning av en forbindelse med formel III hvor Z betyr halogen, med ammoniakk eller en forbindelse med formel
avspaller en tilstedeværende beskyttelsesgruppe , mono- eller di-lavere-alkylerer en primær aminogruppe i e nde sti Iling , innfører eventuelt i et erholdt produkt substituent en i betydningen lavere alkyl ved lave re-alky lering av anilin-nitrogenatomet og/eller overfører, hvis ønsket , en erholdt forbindelse til et s yr eaddi sjons salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et 5-halogen-2-(3-halogenpropylamino) - 21-fluorbenzo - fenon, fortrinnsvis 5 - klor - 2-(3 - klor -propylamino) - 2' - fluor ben zofenon og et di-lavere alkylamin, fortrinnsvis dimetylamin, som utgangsmateriale.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et 5-halogen-2-(3-halogenpropylamino)-benzofenon og et di-lavere alkylamin som utgangsmateriale.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et 5-nitro-2-(3-halogenpropylamino)-benzofenon og et di-lavere alkylamin som utgangsmateriale.
NO164845A 1965-09-22 1966-09-22 NO119593B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48938165A 1965-09-22 1965-09-22
US75868368A 1968-09-10 1968-09-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO119593B true NO119593B (no) 1970-06-08

Family

ID=27049698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO164845A NO119593B (no) 1965-09-22 1966-09-22

Country Status (12)

Country Link
US (2) US3431304A (no)
BE (3) BE686909A (no)
BR (3) BR6683056D0 (no)
CH (2) CH525862A (no)
DE (2) DE1543666A1 (no)
DK (1) DK129924B (no)
FI (1) FI46154C (no)
FR (5) FR6162M (no)
IL (1) IL26508A (no)
NL (3) NL6613323A (no)
NO (1) NO119593B (no)
SE (1) SE344064B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3904690A (en) * 1965-12-03 1975-09-09 Oreal 2-Nitro-meta-phenylenediamines
US4155934A (en) * 1965-12-03 1979-05-22 L'oreal Hair dye compounds
GB1274307A (en) * 1968-06-13 1972-05-17 Sumitomo Chemical Co Process for producing aminobenzophenone derivatives and their salts
US3927010A (en) * 1969-10-17 1975-12-16 Hoffmann La Roche Diarylmethane derivatives and processes for their preparation
US3904603A (en) * 1974-08-01 1975-09-09 American Home Prod 2,3,4,5-tetrahydro-4,4-dialkyl-1h-1,4-benzodiazepine halides
JPS6019753A (ja) * 1983-07-13 1985-01-31 Shionogi & Co Ltd オルト−（モノ置換アミノ）フエニルイミン類およびその製造法
US4560510A (en) * 1984-04-06 1985-12-24 A. H. Robins Company, Incorporated Process and intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3222359A (en) * 1965-12-07 Process for preparing benzodiazepine compounds
US3131178A (en) * 1964-04-28 Process for producing s-phenyl-l
US3182054A (en) * 1965-05-04 Benzodiazepine - compounds
US3141890A (en) * 1964-07-21 Certificate of correction
US3136815A (en) * 1959-12-10 1964-06-09 Hoffmann La Roche Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof
US3239564A (en) * 1960-12-02 1966-03-08 Reeder Earl 2 n-substituted amino halobenzo-phenones
US3203990A (en) * 1962-03-21 1965-08-31 Hoffmann La Roche 2-amino-2'-halo-5-nitro benzophenones

Also Published As

Publication number Publication date
BR6683054D0 (pt) 1973-12-04
BE687122A (no) 1967-03-20
NL6613405A (no) 1967-03-23
SE344064B (no) 1972-03-27
FR6670M (no) 1969-02-03
FR6162M (no) 1968-07-08
NL151066B (nl) 1976-10-15
BR6683056D0 (pt) 1973-12-04
US3431304A (en) 1969-03-04
FR1508140A (fr) 1968-01-05
BR6683057D0 (pt) 1973-12-04
DK129924C (no) 1975-05-12
NL6613406A (no) 1967-03-23
US3562325A (en) 1971-02-09
NL6613323A (no) 1967-03-23
IL26508A (en) 1971-04-28
CH537902A (de) 1973-07-31
DE1543668A1 (de) 1972-04-13
CH525862A (de) 1972-07-31
DK129924B (da) 1974-12-02
FR1500341A (fr) 1967-11-03
BE687123A (no) 1967-03-20
FI46154B (no) 1972-10-02
DE1543666A1 (de) 1969-09-11
FI46154C (fi) 1973-01-10
BE686909A (no) 1967-03-15
FR1493255A (fr) 1967-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2559733C (en) Inhibitors of histone deacetylase
US3635982A (en) Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines
CN101440092B (zh) 2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物及制备和应用
NO145761B (no) Benzodiazocinderivater for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av benzodiazepinderivater, og en ny fremgangsmaate for fremstilling av disse benzodiazocinderivater
Heinelt et al. A convenient method for the synthesis of 2-amino substituted aza-heterocycles from N, N′-disubstituted thioureas using TsCl/NaOH
US4244950A (en) Derivatives of 4-amino-3-sulfonamido-pyridine, their preparation and use
DK155367B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater
NO167947B (no) Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier
JPS6056143B2 (ja) アミジン誘導体ならびにその製造法
NO122814B (no)
US12043617B2 (en) 4-(N-methyl) aminopiperidine myricetin derivative containing dithiocarbamate, preparation method and application
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
NO119593B (no)
NO152064B (no) Utvidet stiveranordning for en selvreisende vinge
US2940969A (en) 1-substituted-4-[3-(9-xanthylidene)-propyl] piperazines and 1-substituted-4-[3-(10-thiaxanthylidene) propyl]-piperazines
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
US3060177A (en) O-(aminoalkyl)oxime derivatives of heterocyclic aldehydes and ketones
Zinnes et al. 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents
NO164845B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av indanylderivater.
NO162907B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner.
US2987518A (en) Certain 1h [4, 5-c]-imidazopyridines
US3963735A (en) Acylated 2-aminothiazole derivatives
US3936459A (en) 1&#39;,4&#39;-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3&#39;(2&#39;H)quinoline]-2&#39;-one compounds
DK141287B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-nitro-imidazolcarbamater eller syreadditionssalte deraf.
US3843636A (en) 1-(5-(p-methoxyphenyl)furfurylidene)amino)hydantoin