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DE1543666A1 - Verfahren zur Herstellung von Diaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Diaminen

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Publication number
DE1543666A1
DE1543666A1 DE19661543666 DE1543666A DE1543666A1 DE 1543666 A1 DE1543666 A1 DE 1543666A1 DE 19661543666 DE19661543666 DE 19661543666 DE 1543666 A DE1543666 A DE 1543666A DE 1543666 A1 DE1543666 A1 DE 1543666A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
lower alkyl
starting material
hydrogen
solution
meaning
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661543666
Other languages
English (en)
Inventor
Sternbach Leo Henryk
Fryer Rodney Ian
Earl Reeder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE1543666A1 publication Critical patent/DE1543666A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

UV 4008/81-01
F.Ho£Biltim-lARochc&Co.Akticngc»cllichtft, Basel/Schweiz Mpfftlupaii cux* H*v»at*Hunjr von
LftB^nej
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren aur Herstellung ▼on neuen Dlamlnen der allgemeinen Formel
in welcher A Sauerstoff, =NH, =NOH oder «N-nieder Alkyl; B Pyridyl, vorzugsweise 2- oder 4-Pyridyl oder Rg-Phenyl, worin R5 in der Bedeutung Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, nieder Alkyl, nieder Alkylamino oder nieder Alkoxy vorliegt; R1 und R2
909837/U92 Hof./25.8.66
Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, Trifluormethyl, litro, Amino oder nieder Alkoxy} Rj und B4, jedes für sieh,Wasserstoff, nieder Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen mono-heterooyolisohen Ring, der nooh ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom besitzen und einen weiteren Substltuenten am heterooyolieohen Ringgerüst tragen kanni Bg Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkenyl und η eine ganse Zahl von 2 bis 7, bedeuten, Jedoak für den Fall, da· η die ganse Zahl 2 darstellt ,mindestens einer der Substltuenten R3 oder R4 ein· nieder· Alkyl-
gruppe bedeutet, und Säureadditionssalze dieser Diamine,
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet B1 Wasserstoff· In einer weiteren bevorzugten Aueführungsform bedeutet B1 Wasserstoff und R2 ist mit dem Fhenylring in der 5-Stellung verknüpft (p-Stellung zum Anilin-Stiokstoffatoa). ebenfalls in einer bevorzugten Aueführungsform bedeutet η die ganse Zahl 3· In einer, ganz besonders bevorzugten Aueführungeform liegt R1 in der Bedeutung Wasserstoff vor, R2 iat mit dem Fhenylring über die 5-Stellung verknüpft, R3 bedeutet nieder Alkyl, R4 bedeutet nieder Alkyl oder Wasserstoff und η liegt in der Bedeutung der ganzen Zahl 3 vor· In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform ist R2 mit dem Phenylring über die 5-Stellung verknüpft und bedeutet Halogen, vorzugsweise Chlor·
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BAO ORIGINAL
Eine andere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die durch den Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst und geoffenbart wird, sind Verbindungen der Formel I, in welcher R^, R2, A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, R3 und Rg Wasserstoff, R4 nieder Alkyl und die Gruppe -CnH2n- die Gruppe -CH2CH-, worin R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet,bezeichnen.
Die Bezeichnung "niederes Alkyl" wie sie in dieser Beschreibung, wenn nicht ausdrücklich anderweitig angegeben, benutzt wird,bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 7 C-Atomen in der Kette,wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw. Die Bezeichnung "Halogen" umfasst,wenn nicht ausdrücklich anderweitig angegeben,alle vier Halogene, nämlich Brom, Chlor, Jod und Fluor. Der Ausdruck "nieder Alkoxy ",wie er in der Beschreibung zur Verwendung gelangt, bezeichnet eine geradkettige, oder verzweigte,gesättigte Kohlenwasserstoffkette, die eine Hydroxygruppe tragt, wie beispielsweise Methoxy,Aethoxy, iBopropyloxy usw. Der Ausdruck "nieder Alkenyl"bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte äthylenisch ungesättigte Kohlenwasserstoff radikale mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Kette, wie beispielsweise Allyl usw.
Die Gruppe -CnH2n- umschliesst geradkettige und verzweigte Alkylengruppen wie Trimethylen, Tetramethylen, Penta-
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BAD ORIGINAL
methylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 1-Methylbutylen, 3,3-Dimethylpropylen usw.
Die Symbole R3 und R4 haben die folgende BedeutungJ R5 und R4 bedeutet jedes für sich Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigt Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 7 Kohlenetoffatomen wie beispieleweise Methyl, Aethyl, Propyl, Ieopropyl, Butyl uaw.
Die -N^4 -Gruppe kann somit Amino, Mono-nieder Alkyl-
*3 amino und di-(nieder alkyl)amino bedeuten; R3 und R4 zusammen genommen können divalente Gruppen umfassen, die zusammen mit dem Stickstoffatom mit welchem sie verknüpft sind einen 5 oder gliedrigen monoheterocyclisdien Ring bilden. Vorzugsweise bedeutet die zuletzt erwähnte Ringstruktur Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder substituierte Derivate dieser Verbindungen. Wenn der Heterocyclus substituiert ist, enthält er ein weiteres Stickstoffatom mit welchem der Substituent verknüpft ist. Unter solchen Substituenten sind verzweigte oder geradkettigte niedere Alkylgruppen wie Methyl, Aethyl, Isopropyl usw., Hydroxy-nieder Alkylgruppen wie Hydroxyäthyl, nieder
Alkenyloxy-nieder Alkylgruppen wie Vinyloxyalkyl und nieder
Alkoxy-nieder Alkylgruppen wie Aethozyalkyl usw. eingeschlossen· In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Aspektes der vorliegenden Erfindung ist einer der Substituenten R3 oder R4 nieder Alkyl und der andere Wasserstoff oder nieder Alkyl·
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BAD ORIGINAL
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen,in welchen R3 und R4 beide nieder Alkyl bedeuten.
Wie aus dem Vorstehenden hervorgeht, kann das Radikal
JL. -NC einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterooyclus der folgenden Art bedeuten: Piperidin, (nieder Alkyl)-piperidin, (nieder Alkoxy)-piperidin, 2-, 3-oder 4-Piperidyl, 2-, 3-oder 4-(N-nieder Alkyl)-piperidyl, Pyrrolidin, (nieder Alkyl)-pyrrolidin,- (nieder Alkoxy)-pyrrolidin, 2- oder 3-Pyrrolidyl, 2- oder 3-(N-nieder Alkyl)-pyrrolidyl, Morpholin, (nieder Alkyl)-piperazin, (Hydroxy-nieder alkyl)-piperazin, (nieder Alkenyloxy- nieder alkyl)-piperazin, (nieder Alkoxy-nieder alkyl)-piperazin und Piperazin.
Wenn also R* und R. zu einem Ring verknüpft sind, stellt die so gebildete heterocyclische Struktur vorzugsweise einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring dar. R3 und R4 bedeuten also zusammengenommen beispielsweise eine nieder Alkylenkette, wie eine Polymethylenkette,mit 4-5 Kohlenstoffatomen, eine nieder Alkylenoxy-nieder alkylenkette oder eine nieder Alkylenaza-nieder alkylenkette.
Weiterhin sind in dem Umfang der vorliegenden Erfindung
die Säureadditionssalze der vorstehend genannte Verbindungen mit eingeschlossen. Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen einer Säure in
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BAD
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Abhängigkeit von der Zahl der basischen Stickstoffatome,die vorhanden sind. Beispielsweise bilden sie Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Zitronensäure, Phosphorsäure,.Maleinsäure, Salyoil-Bäure, Toluolsulfoneäure, Ascorbinsäure, Salpetersäure,Bernsteinsäure, Ameisensäure usw.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, das8 man ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel II
I Il jT—
in weloher B, R1, Rg, R*, R^ und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer Säure in Gegenwart eines innerten organischen Lösungsmittels hydrolysiert, erwUnschtenfalls das erhaltene Produkt einen oder mehreren der folgenden Reaktionsechritte unterwirft, die durch nieder-Alkylieren oder durch nieder-Alkenylieren des Anilin-Stickstoffatome, Mono-oder di-nieder Alkylieren der endständigen Aminogruppe Behandeln mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem nieder Alkylamin, Ersatz der Substituenten R5 in der Bedeutung Fluor durch ein nieder Alkylamin, Hydrolyse eines er-
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BAD ORIGINAL
haltenen Imins mit einer starken Säure und Ueberführen der gewünschten Verbindungen in ein Säureadditionssalz gekennzeichnet sind.
Unter den sauren Agenzien,die sich für die Umwandlung von Verbindungen der Formel II in die entsprechenden Verbindungen der Formel I eignen, können beispielsweise organische Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Polyphosphorsäure, Halogenwasserstoff säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure usw. verstanden werden. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel II in der Art,wie sie hier dargelegt ist, sind Temperatur und Druck keine kritischen Grossen. So lässt sich die Reaktion bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck oder oberhalb oder auch unterhalb Zimmertemperatur durchführen. Vorteilhaft gelangen erhöhte Temperaturen zur Ver-Wendung. Besonders bevorzugt wird die Reaktion bei der Rück·»· flusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Beispielsweise wenn die Gruppe CnH2n in Verbindungen der Formel II oben einer Propylgruppe entspricht und diese Verbindungen mit einer Mineralsäure, unter Hydrolyse-Bedingungen behandelt werden, erhält man Verbindungen der Formel III
H
1-CH2CH2CH2N
III »0
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BAD
In welcher R^, R2, Rj, R4 und B die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Verbindungen die der Formel I entsprechen, und worin R5 Wasserstoff bedeutet, lassen sich in solche Verbindungen umwandeln, in denen Rg eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, und zwar durch eine ganze Anzahl von Methoden· Beispielsweise lassen sioh Verbindungen der Formel I,in welohen Rg «int von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt,duroh Reaktion der entsprechenden Verbindungen,in welchen Rg Wasserstoff be deutet,mit Diazoalkalen, beispielsweise Diazomethanen, di- nieder Alkylsulfaten, beispielsweise Dimethylsulfat, niede Alky!halogeniden, beispielsweise Methyljodid und nieder Alkenylhalogeniden, beispielsweise AUylbromld In einem Reaktionsmedium wie Aether, Benzol, Alkohol (Aethanol), Dimethylformamid,
Dioxan usw. erhalten« Zweckmässigerweise wird die Reaktion so
durchgeführt, dass man Natriummethylat, Natriumhydrid usw. verwendet, um das Natriumderivat des Sticketoffatoms in 2-Stellung von Verbindungen der Formel I herzustellen, wonach dann dieses so· genannte Natriumderivat mit einem Mol oder einem Uebersohuss an den entsprechenden Alkylierunge oder Alkenylierungsmitteln behandelt wird.
Verbindungen der Formel I,in welcher A eine =NOH Gruppe (ein Oiim) bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I herstellen, in welchen A Sauerstoff
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BAD ORIGINAL
"9" 15A3666
( ein Keton) darstellt, durch umsetzung dieser letztgenannten Verbindungen mit Hydrozylamln . Diese Reaktion wird vorzugsweise In Gegenwart eines geeigneten Inerten organischen Lösungsmittels wie beispielsweise Fyridin oder Aethanol durchgeführt·
Verbindungen der Formel I,in welchen A eine =NH Gruppe oder eine =N-nieder Alkylgruppe darstellt,lassen sioh aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I,in welchen A Sauerstoff (ein Keton) bedeutet, durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ammoniak oder einer primären Amin unter Druck erhalten.
Die Reaktion mit Ammoniak liefert eine Verbindung der Formel I in welcher A eine =NH-Gruppe darstellt. Die Reaktion von Verbindung der Formel I mit einem primären Amin liefert in analoger Weise die entsprechenden Verbindungen,in welchen A in der Bedeutung =N-nieder Alkyl vorliegt.
Verbindungen der Formel I , in welchen R3 und/oder R. Wasserstoff darstellen, lassen sich mono-nieder-alkylieren oder di-nieder-alkylieren.
Die N-mono-nieder Alkylderivate von Verbindungen der Formel I, in welchen R^ und R4 jeweils Wasserstoff darstellen, lassen sich durch Kochen am Rückfluss des primären Amins mit Ameisensäureäthylester erhalten. Man erhält so primär das N-lOrmylderivat dieser Verbindung. Diese N-Forniy!verbindungen
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werden dann anschliessend mit Hatriumhydrid und beispielsweise Methyl;) odld in Diäthylenglycoldimethylather am Rückfluss erhitzt und man erhält Verbindungen der Formel IY
alkyl
IV
in welcher n, R1, R2, Rg, A und B die oben angegebene
Bedeutung besitzen,
die nach Hydrolyse in siedender Salzsäure Verbindungen der Formel I liefern,in welchen eines der Symbole B~ oder R* Wasserstoff und das andere dieser beiden Symbole R» und R. nieder-Alkyl bedeutet.
Die N-di-nieder Alkylderivate von Verbindungen der Formel Z in welchen R^ und R^ beide nieder Alkyl bedeuten, lassen sich durch Alkylierung der entsprechenden primären oder secundären Amine der Formel I mit einem Gemisch eines entsprechenden Aldehyds und Ameisensäure erhalten· Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel I, in welchen R^ und R. beide Methyl darstellen , aus den entsprechenden primären Aminen der Formel I
d.h. aus Verbindungen der Formel I,worin R^ und R^ beide Wasserstoff darstellen, durch methyllieren dieser zuletzt genannten primären Amine mit einem Gemisch aus wässrigem Form-
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©AD ORIGINAL
aldehyd und Ameisensäure gewinnen.
Wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V
in welcher R1, R2, R3, R4 und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen,
der Reaktion mit mindestens zwei Mol eines primären Amins unter Druck unterworfen, und zwar in der Art wie sie oben dargelegt wurde, so erhält man Verbindungen der Formel VI
VI -N-lower alkyl
NH-lower alkyl
in welcher R1, R2, R3, R^ und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen,
Verbindungen der Formel VI können mit einer starken Säure behandelt werden, woduroh man eine Umwandlung in Verbindungen der Formel bewerkstelligts
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BAD
VII
-lower alkyl
In welcher R^, R2, R3, R4 und Rg die oben angegebene
Bedeutung besitzen,
welche wiederum in Verbindungen,die eine Oximgruppe oder eine Imingruppe tragen, durch Behandeln mit Hydroxylamin oder Ammoniak unter Druck, wie bereits oben beschrieben, umgewandelt werden können·
Verbindungen der Formeln I, III, IV, V, VI und VII und die entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind durch ihre antidepressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausgezeichnet, und eignen sich nioht nur,um dien £(j?mptomatologie,die mit Depressionen des zentralen Nervensystems verknüpft ist,stark abzuschwächen sondern auch zur Verhinderung und Beseitigung von Depressionen des zentralen Nervensysteme,die durch Applikation chemischer Agenzien hervorgerufen wurde·
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder
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BAD ORIGINAL
Ihre Salze In Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzuoker, Stärke, Hagnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Dragaes, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Bei Applikation einer Verbindung der Formeini,. Ill, IV, V, VI und VII an einen Warmblüter,werden Dosierungen von ca. 0,1 mg bis ungefähr 100 mg pro kg Körpergewicht des Warmblüters verwendet, vorzugsweise Dosierungen im Bereich von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 30 mg pro kg Körpergewicht. Besonders bevorzugt sind Dosierungen von ungefähr 0,2 mg bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht eines Warblüters. Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad C angegeben.
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Beispiel 1
Zu 161 g (0,36OMd) 7-Chlor-l-(3-dlmethylaminopropyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on dihydrochlorid, werden 900 ml Aethanol und 900 ml 3N SaIzsäure hinzugegeben. Die Lösung wird dann 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der grössere Anteil des Aethanols wird dann unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende Lösung mit konzentriertem Ammmoniumhydroxyd basisch gestellt (pH9; Hydrionpapier), wobei die Lösung durch Zugabe von Eis auf Zimmertemperatur gehalten wird. Das Reaktionsgemische wird mit Methylenchlorid (2z300ml) extrahiert; Die organischen Extraktionsschichten werden vereinigt,mit 200 ml Sodalösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so gewaschenen und getrockneten Extrakte werden nach Zugabe von 100 ml Benzol zur Trockene eingeengt. 127 g des so erhaltenen Oeles werden In 200 ml Petroläther gelöst und ohne anlegen eines Unterdruoks durch eine Kolonne,die 400 g Aluminiumoxyd (Aktivitätstufe I) enthält,filtriert. Elutionen mit 1300 ml Petroläther gibt eine erste Fraktion,die nach Eindampfen 5-Chlor-2-(3-dimethylamino- * propyl)-amino-2'-fluorbenzophenon in Form eines OeIs liefert.
Das so erhaltene OeI wird in 160 ml Methanol gelöst und mit 40 ml einer 8,46 N methanolischen Salzsäure (1O# Ueberschuss) versetzt. Zum Addukt werden langsam 800 ml Aether gegeben und die entstandene Lösung wird über Nacht gekühlt. Das Produkt wird abfiltriert,mit Aether gewaschen und über Nacht bei 55° getrocknet.
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erhält 5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropyl)-amino-2'-fluorbenzophenonhydroehlorid in Form gelber Kristalle die bei 172-174° schmelzen.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10 g ( 31,7 mMol) 7-Brom-5*-(4~pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 150 ml frisch destilliertem Dimethylformamid wird unter trockenem Stickstoff 4 Stunden bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 1,95 g (50 mifcle) Natriumamid gerührt. Eine getrocknete Chloroformlösung,die einen Ueber-
LO schuss von l-Chlor-3-(dimethylamino)propan enthält wird hinzugefügt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem dunklen OeI eingedampft. Das OeI wird fünfmal mit 100 ml Anteilen von Hexan gewaschen, und der unlösliche ,feste Rückstand mit Hexan 20 Stunden lang kontinuierlich extrahiert. Die Hexanlösungen werden vereinigt und auf ein Volumen von 250 ml eingeengt. Beim Stehen über Nacht fällt ein Niederschlag aus ,der abfiltriert wird. Abdeetillieren des Hexans liefert ein OeI. Die Kristallisation dieees OeIs ergibt farblose Prismen,die bei 92-97° nach Umkrietallisation aus Aethei/Hean schmelzen. Zwei weitere Umkrietallisationen aus Aether/Cyclohexan liefern farblose Prismen von 7-Brom-l-(dimethylaminopropyl)-5-(4-pyridyl)-3H-l,4-benzo-
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diazepin-2(lH)-on,die bei 97,5-99° schmelzen.
Eine Lösung von 1,0 g (2,5mMol) 7-Brom-l-(dimethylaminopropyl)-5-(4-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 35 ml eines 1:1 Gemisches von 6 N Chlorwasserstoffsäure und Aethanol wird 7 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionegemisch wird mit 3N Natriumhydroxyd basisch gestellt und viermal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält 4-[5-Brom-2-(3-dimethylaminopropylamino)benzoyl] pyridin. Eine äthanolische Lösung der Base wird mit Maleinsäure behandelt, und das Salz aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhält 4-[5-Brom-2-(3-dimethylaminopropylamino)benzoyl]pyridinmaleat in Form gelber Prismen die bei 148-151° schmelzen. Umkristallisation aus Aethanol/Aether führt zu einer Erhöhung des Schmelzpunktes des Salzes bis zu 151-152°.
Beispiel 3
Eine Lösung von 36,9 g (0,1 Mol) 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 200 ml Aethanol und 200 ml 3 N Salzsäure wird gerührt und am Rückfluss 8 Stunden lang erwärmt. Das Aethanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand auf eisgekühltes Ammoniumhydroxyd gegossen. Das basische Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über
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ORlGiNAL
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält [2(2—Diäthylaminoäthyl)amino]-5-chlorbensophenon. Eine ätherische Lösung dieser Base wird mit Salzsäure behandelt, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropanol 2{(2-Diäthylaminoäthyl)-amino]-5-chlorobenzophenonhydrochlorid- Hemihydrat in Form gelber Prismen, die bei 197-199° schmelzen.
Beispiel 4
Eine Lösung von 17 g 7-Chlor-l-(2~diäthylaminoäthyl)-5-(2*-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on dihydro-Chlorid in einem Gemisch von 200 ml Aethanol und 200 ml 3N Salzsäure wird unter Rückfluss 18 Stunden erhitzt.Das Aethanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Das Produkt wird mit Aether (2x100 ml) extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbes OeI. Das gelbe OeI wird in Hexan gelöst und an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Petrolätherfraktion ( Kp: 30-60°), die 5-Chlor-2-(2-
diäthylaminoäthyl)amino-2'-fluorobenzophenon enthielt,wird konzentriert. Die Konzentrate werden in Aether gelöst, der dann mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt wird. 5-Chlor-2-(2-diäthylaminoäthy1)amino-2'-fluorobenzophenonhydrochlorid fällt als gelbes kristallines Salz aus,das bei 134-143° schmilzt, und durch Abfiltrieren gewonnen wird.
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Beispiel 5
Ein Gemisch von 17 g 7-Chlor-l-(3-diäthylaminopropyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ondihydroohlorid in einem Gemisch von 200 ml Aethanol und 200 ml 3 N Salzsäure wird 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Aethanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ammoniumhydroxid basich gestellt. Das basische Medium wird mit (2x100 ml) Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. £s bleibt ein OeI zurück. Das OeI wird in Hexan gelöst. Die Hexanlösung wird auf eine Kolonne gegeben, die mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllt ist, und mit Petroläther (Siedepunkt 30-60°) chromato graphiert. Die Petrolätherfraktion, die 5-Chlor-2-(3-diäthylaminopropylamino)2'-fluorbenzophenon enthält, wird konzentriert.
Das Konzentrat wird zu einer Aether-Aceton-Mischung gegeben, die dann mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt wird. Man erhält 5-Chlor-2-(3-diäthylaminopropylamino)-2·-fluorbenzophenonhydrochlorid in Form glänzender gelber Prismen, die einen Schmelzpunkt von 114-117° besitzen.
Beispiel 6
Eine Lösung von 17 g 7-Brom-l,3-dihydro-(3-dimethylaminopropyl)-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid in einem Gemisch von 200 ml Aethanol und 200 ml 3N
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Salzsäure wird 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Aethanol vird unter vermindertem Druck abdeetilliert und der Rückstand mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Das basische Medium wird mit (2x100 ml) Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen» getrocknet und eingedampft. Ee hinteiüeibt ein OeI. Chromatographie des rohen Produktes an neutralem Aluminiumoxyd liefert nach Eindampfen der Aethy 1-acetatfraktion 2-[5-Brom-2-(3-dimethylaminopropylamino)-benzoyl] pyridin in Form eines gelben Oeles. Das OeI wird in einer kleinen Menge Aethanol gelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung perlen gelassen. Zugabe von Aether bringt2-[5-Brom-2-(3-dimethylaminopropylamino)-benzoyl]pyridin-dihydrochlorid-Hemihydrat zum Ausfall. Bs werden orang-rote Kristalle erhalten, die bei 177-185° unter Zersetzung schmelzen·
Beispiel 7
17 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 200 ml Aethanol und 200 ml 3 N Salzsäure wird 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Das basis ο he Medium wird mit Aether extrahiert (2x100 ml) und die Aetherextrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein OeI. Das OeI wird in Hexan gelöst und an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Ein-
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dampfen der Aethylaoetatfraktion liefert 5-Chlor-2-(3-dimethylamlnopropylamlno)benasophenon In Form eines OeIe B. Die freie Base, die so erhalten wird»läset sich in Isopropanol lösen. Duroh diese Lösung wird trookenes Chlorvasserstoffgas hinduroh geleitet und ansohliessend Aether hinzugefügt. Bs fällt 5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropylamino)-benzophenon-hydroohlorid aus. Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol/Aether liefert das Salz in gelben Prismen, die einen Schmelzpunkt von 157-163° besitzen.
Beispiel β
Bine Lösung von 5»5 g 7-Chlor-5-(2> -fluorphenyl)-lt3-dihydro-l-(3-piperazinopropyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 50 ml Aethanol und 50 ml 3 N Salzsäure wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt. Das zurückbleibende OeI rtrdmitDid methan extrahiert,mit verdünnter Sodalösung gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein klein» Volumen eingeengt. Die so stark konzentrierte Dichlormethanlösung wird auf eine Kolonne gegeben ,die mit neutralem Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivitätstufe I) gefüllt ist. Die Chromatographie erfolgt mit Aethylacetat und man erhält ein grosses gelbes OeI. Das OeI wird mit einer Lösung von Maleinsäure in Methanol behandelt und über Nacht stehen gelassen. Abfiltrieren des Niederschlages
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liefert glänzend·,gelbe Kristalle von 5-Chla?-2-(3-piperazinopropylaminoj^'-fluorobenzophenon-dimaleat die bei 157-159° schmelzen.
Beispiel 9
Eine Lösung von 6 g 7-Chlor-5-(2'-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-[3-(4-methylpiperazino)propyl]-2H-l,4-ben zodiazepin-2-on in einem Gemisch von 50 ml Aethanol und 50 ml 3 N Salzsäure wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt. Extraktion mit Dichlormethan , waschen der vereinigten organischen Schichten mit einer verdünnten Sodalösung, trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, filtrieren, konzentrieren der Dichlormethanextrakte auf ein kleines Volumen und Chromatographie an Aluminiumoxyd ("Woelm", neutral)mit Aethylacetat liefert ein gelbes OeI. Dieses OeI wird in Methanol gelöst und mit einer methanolischen Lösung von Maleinsäure behandelt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Umkristallisation aus Aethanol liefert glänzende gelbe Prismen von 5-Chlor-2-[3-(4-methylpiperazino )-propylamino]-2l-fluorobenzophenon-dimaleat mit einem Schmelzpunkt von 185-188°.
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Beispiel 10
Eine Lösung von 3,5 g 7-Chlor-5-(2l-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-C3-[4-( 2-hydroxyäthyl) piperazin]propylJ-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 5.0 ml Aethanol und 50 ml 3 N Salzsäure wird 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt. Die so erhaltene alkalische Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden mit verdünnter Sodalösung (3x100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Konzentration des Filtrates auf ein kleines Volumen, Chromatographie an einer Säule, die mit 35 g neutralem Aluminiumoxyd gefüllt ist, und Elution mit Aethyläther liefert 5-Chlor-2-£3-[4-(2-hydroaya1hyD piperazino]propylamino}-2l-fluorbenzophenon als gelbes OeI. Das gelbe OeI wird mit einer methanolichen Lösung von 2 g Maleinsäure behandelt. Filtration liefert eine gelbe feste Substanz, die nach Umkristallisation aus Aceton kleine gelbe Nadeln von 5-Chlor-2t3-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]propylamine^ -2'-fluorbenzophenon-dimaleat ergibt, die bei 166-167° schmelzen.
Beispiel 11
Eine Lösung von 6 g 7-Chlor-5-(2l-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-£3-[4-(2-vinyloxyäthyl)piperazino]propyl3 2H-1,4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 85 ml 3 N Salzsäure und
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75 ml Aethanol wird 9 Stunden am Rückfluss erhitzt· Dae Aethanol wird unter vermindetem Druck entfernt und der Rückstand mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt. Das alkalische Medium wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit verdünnter Sodalösung ( 3x150 ml) gewaschen, über wasserfreien Natrium getrocknet, filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingedampft. Die so konzentrierte Dichlormethanlösung wird auf eine Kolonne gegeben »die mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllt ist,und mit einem 50-50 (v/v) Gemisch von Aethyläther/Aettylacetat chromatographiert. Man erhält 5-Chlor-2-^3-[4-(2-vinyloxyäthyl)piperazinoIpropylamino} 2'-fluorbenzophenon als gelbes OeI. Das gelbe OeI wird mit einer methanolischen Lösung von Maleinsäure behandelt» Man lässt die so erhaltene Lösung über Nacht stehen,filtriert die feste Substanz ab und kristalieiert aus Aceton um. Man erhält 5-Chlor-2-[.3-[4-(2-vinyloxyäthyl)piperazino]propylamino} *-2'-fluorbenzophenondimaleat in Form glänzender gelber Prismen,die bei 140 -142° schmelzen.
Beispiel 12
Eine Lösung von 4,8 g 7-Chlor-l-[3-[4-(äthoxyäthyl)-lpiperazino]propylj-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-trimaleat in 85 ml 3 N Salzsäure und 80 ml Aethanol wird 10 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit
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Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt. Die so gebildete alkalische Lösung wird mit Diohlormethan extrahiert. Die Diohlormethanextrakte werden mit verdünnter Sodalöeung gevaeohen, getrocknet ( über wasserfreiem Natriumsulfat),filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Die konzentrierte DiohlormethanlÖBung wird auf eine Kolonne gegeben,die mit neutralem Aluminiumoxyd beschickt ist,und mit Aethylacetat chromatographiert. Man erhält 5-Chlor-2-£3-[4-(2-äthoxyäthyl)piperizino] propylamino} -2' -fluorbenzophenon als gelbes OeI. Behandlung des gelben OeIs mit einer Lösung von Maleinsäure in Aethanol gibt nach Stehen der Lösung über Nacht eine gelbe feste Substanz, ümkristallisation des Salzes aus Aceton liefert gelbe Prismen von 5-Chor-2-£3-[4-(2-äthoxyäthyl)piperazino]-propylamino}-2'-fluorbenzophenon dimaleat mit einem Schmelzpunkt von 153-155°.
Beispiel 13
Bin Gemisch von 7,3 g (0,02 Mol) 7-Chlor-l-(3-chlorpropyl)-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,3,0 g (0,02 Mol) Natriumiodid,7 g ( 0,08 mol) Morpholin und 75 ml Methyläthylketon wird 22 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit Dichlarmethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden mit verdünnter Sodalösung gewaschen und das Produkt erneut mit 3N Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte
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( werden vereinigt»mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und das Produkt erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die zuletzt-
genanntenDiohlormethanextrakte werden mit verdünnter Sodalösung gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert« Man erhält ein gelbes OeI. Das OeI wird mit einer Lösung von Maleinsäure in Methanol behandelt. Die welsse Substanz,die sioh bildet ,wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält farblose Blättchen von 7-Chlor-5-(2l-Tfluorphenyl)—1,3-dihydro-1-(3-morpholinopropyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on-inonomaleat mit einem Schmelzpunkt von 183-185°.
Eine Lösung von 5,9 g 7-Chor-5-(2-£Luorphenyl)-l,3-dihydro-l-(3-morpholinopropyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 70 ml 3 N Salzsäure und 70 ml Aethanol wird 9 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rücketand mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt. Das so gebildete alkalische Medium wird .mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden mit verdünnter Sodalösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat im Vakuum auf ein kleines Volum eingeengt. Die derartig konzentrierte Dichlormethanlösung wird auf eine Säule gegeben,die mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllt ist,und mit Aethyläther chromatographiert. Konzentrati der Aethylätherfraktion liefert 5-Chlor-2-(3-morphinolinopropylamino)-2'-fluorobenzophenon in Form eines Oeles. Das so erhaltene OeI wird in Methanol gelöst und die
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Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die gelbe Substanz wird abfiltriert und aus einem Gemisoh von Methanol/Aether umkristallisiert · Man erhält 5-Chlor-2-(3Haorpholinopropylamino)-2'-fluoro* beneophenon-hydroohlorid In Form gelber Nadein,die bei 148-150° sohmelzen.
Beispiel 14
Eine Lösung von 1,3 g l-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-t rif luormethylr—-3H-1,4-benzodiazepine (IH) -on-dlhydroohlorid in 50 ml Aethanol und 40 ml 3N Salzsäure wird 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rüokstand mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt. Das so erhaltene alkalische Medium wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden mit verdünnter Sodaiöeung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein kleines Volumen eingeengt. Die derartig gewonnene Dichlormethanlösung wird auf eine Säule gegeben die mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllt 1st und mit Aethylaoetat ohromatographiert. Einengen der Aethylacetatfraktionen liefert 2-(2-Dlmethylaminoäthylamino)-5-trlfluor- methylbenzophenon in Barm eines Gelee. Das OeI wird ta Aethanol geltet, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Nach Behandlung mit Aether erhält man eine gelbe feste Substanz, die naoh Umkristallisation aus einem Gemisch von Aethanol/Aether 5-Trifluormethy1-2-(2-dimethylaminoäthylamino)benzophenon-hydrochlorid
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in Form gelber Nadeln liefert,die bei 203-205° schmelzen.
Beispiel 15
Eine Lösung von 3,6 g l-(3-Dimethylaminopropyl)-l,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid in 50 ml einm 50^-igen Gemisohes von Aethanol und 3N Chlorwasserstoff säure wird auf dem Dampfbad 7 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Biswasser verdünnt, mit verdünnter Natriuahydroxydlösung alkalisoh gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird kristallin eiert und aus Aether umkristallisiert und ergibt 2-(3-Dimethylaminopropylamino)-5-nitrobenzophenon in Form gelber Prismen, die bei 105-106° sohmelzen·
2-(3-Dimethylaminopropylamino)-5-nitrobenzophenon wird in einem üeberschuss von methanolisoher Salzsäure gelöst. Die Lösung wird Im Vakuum zur Trookene eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Oemisoh von Methanol, Isopropanol und Aether kristallisiert. Hach ümkristallisation aus dem gleiohen Lösungsmittelgemisoh erhält man 2-(3-Dimethylaminopropylamino)-5-nltrobenzophenon-hydroohlorid in Form gelber Nadeln.die bei 181-182° sohmelzen·
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Belapie1 16
Ein Gemisch aus 50 g 7-Brom-l-(3-dimethylamlnopropyl)-l,3nlihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on In 200 al 3H Salzsäure wird auf dem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Das Reaktion·· gemisch wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und danaoh mit Aether extrahiert· Die wässrige saure Schicht wird abgetrennt und mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt.
Die Lösung wird danaoh mit Aether extrahiert· Die ätherischen Sohichten enthalten 5-Brom-2-(3-dimethylamino- ' propylamine)benzophenon und werden abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft· Der Rückstand wird in 100 ml Aethanol gelöst,das Überschüssige Maleinsäure enthält und das Oemisoh wird so lange erwärmt,bis vollständige Lösung eingetreten ist. Die Lösung wird im Vakuum zur Trookene eingedampft· Der RUokstand wird kristallisiert und umkristallielert aus ein·« Gemisoh von Nethylenohlorid und Aether und man erhält 5-Brom-2-(3-dimethylaminopropylamino)benzophenon-maleat in Fora gelber Nadeln,die bei 110-111° schmelzen.
Beispiel 17 Bine Lösung von 17,4 g (0,05 Mol) 7-Ohlor-l-(3-chlor~
propyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on In
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100 ml Aethanol und 100 ml 3N Salzsäure wird über Nacht am Rückfluss erhitzt% Diese Lösung wird mit Aether gewaschen, mit wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Es hinterbleibt ein gelbes OeI. Das gelbe OeI wird an Aluminiumoxyd (Woelm,neutral,Aktivitätsstufe I) ohromatographiert. Elution mit Petroläther,nachfolgendes Entfernen des Lösungsmittels gibt2-(3-Chlor*- propylamino)-5-chlorobenzophenon in Form gelber Prismen die bei 60-62° schmelzen«
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 9»1 g 2-(3-Aminopropylamino)-5-nitrobenzophenon in 50 ml Ameisensäure werden 50 ml einer 40jt-igen wässrigen Formaldehydlösung hinzugegeben. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad Ii Stunden erhitzt und dann weitere 18 Stunden am Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisoh wird auf Eis gegossen, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden getrocknet und im Vakuum zur Trookene eingedampft. Der Rüokstand wird in Aether gelöst und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässrigen sauren Schiohten werden abgetrennt, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert· Der letztgenannte ätherische Extrakt wird getrocknet und im Vakuum zur Trookene eingedampft· Der Ruokstand wird in überschüssigem
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methanolisohem Chlorwasserstoff gelöst und im Vakuum zur Trookene eingedampft. Das Salz wird aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Aether umkristallisiert und man erhält 2-(3-Dimethylaminopropylamlno)-5-nltrobenzophenon-hydroohlorid,das bei 180-181° schmelzt.
Beispiel 19
Sine Lösung von 16,7 g (49,8 mMol) 5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropylamino)-2'-fluorbenzophenon, 85 g Hydroxylamlnhydroohlorid und 200 ml Pyrydin wird 24 Stunden am Rückfluss er- hitzt« Weitere 15 g Hydroxylaminhydrochlorid werden hinzu* gefügt und das Reaktionsgemisch nochmals 96 Stunden am Rückfluss erwärmt· Das Reaktionsgemisch wird in eisgekühlte,überschüssige 3N Natronlauge gegeben. Das derartig gekühlte Reaktionsgemisoh wird in Methylenohlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert· Es hinterbleibt eine feste Substanz. Kristallisation dieser Substanz aus Aether und nachfolgende Umkristallisation aus Aethanol liefert farblose Nadeln von 2-(3-Dimethylaminopropylamino)-5-chlor-2'-fluorbenzophenonoxim,die bei 170-171° sohmelzen.
Beispiel 20
Bin Gemisch von 34,5 g (0,103 Mol) 5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropylamino)-2'-fluorbenzophenon, 1,0 g Zinkchlorid und ein
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üeben ■ an Methylamin In 250 ml Aethanol wird unter einem
Stiokatöffdruck von 70 atm. in einer Bombe eingeschmolzen und bei 1500 3 Stunden gesohüttelt. Das Reaktionsgemisoh wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält ein Gemisch von zwei Isomeren 5-Chlor-2(3-dimethylaminopropyl amino)-2'Haethjlamino-benzophenon-methyliminen in Form gelber Priemen, di*j bei 90-103° sohmelzen.
SrvUnsohtenfalls lassen sich diese Isomeren trennen· Fraktionierte Kristallisation aus Hexan gibt ein Isomeres "an , das bei 109-111° schmilzt,und Einengender Mutterlauge liefert in Isomeres "b", das bei 110-113° sohmilzt.
Beispiel 21
5 β 5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropylamino)-2'-methylaalno-benzophenon-methylimin wird in 50 ml Aethanol und 100 ml 3H Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 3i Stunden am Ruokfluss erhitzt, neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Naoh Trooknenund Abdestlllieren des Lösungerntttels tn Vakmm hinterbleibt ein orange gefärbtes OeI. Kristallisation aus Hexan/ Petroläther liefert 5-0hlor-2-( 3-dlmethylaminopropylamino) -2' ^oethyl aminobenzophenon in Form gelber Prismen, die bei 85-87° sohmelzen·
Die folgenden Verbindungen können in Analogie zu den vorstehend angegebenen Vorschriften hergestellt werdent
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2-(3-Aminopropylamino)-5-nitrobenzophenon; Umkrietallieation aus Aether, gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 97-98°·
2-(3-Amlnopropylamlno)-5-nitrobenzophenon-hydroohlorid| Umkrietallieatlon aus einem Gemieoh von Methanol und Aether, gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 239-240°·
5-0hlor-2-(2-äthylaminoäthylamino)-benzophenonj Ub- ■ kristallisation aus Fetroläther, gelbe Balken»Sohn&zpunkt 64-66°·
5-Chlor-2~(2-äthylaminoäthylamino)-2'-fluorbenzophenonmono-hydroohloridjgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 205-215°·
5-0hlor-2-(2-methylaminoäthylmethylamino)benzophenon mono-hydrobromid;ümkristallieation aus Aceton und weitere Umkrietallisation aus IeopropanolAether, gelbe Priemen, SohmelzT punkt 145-150°.
5-0hlor-2-(3-aminopropylamino)-benzophenon-hydroohloridf Umkrietallieation aus Ieopropanol/Aether,gelbe Nadeln, Sohmelzpunkt 170°.
5-Chlor-2-(3-methylaminopropylamino)-benzophenon-hydroohlorid; Schmelzpunkt 200-205°·
5-Chlor-2-(3-piperidinopropylamino)-benzophenon-hydroohlo-Chlorid; Umkristallisation aus Aethanol, gelbe Blättchen, Schmelz punkt 208-210°. 909837/1492
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Beispiel 22 Tablettenhereteilung tro Tablette
5-0hlor-2-(3-dimethylaminopropyl)amino-2'-fluorbenzo-
phtnon-hydrochlorid 25 mg
Maisstärke, 72 mg Laktose, (sprühgetrocknet) 2 mg Kalziumstearat 1 mg Gesamtgewicht 100 mg Der Wirkatoff, die Laktose, die Maisstärke und das
Kalziumstearat werden in einem geeigneten Mischer vermisoht. Die erhaltene Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben, in den Mischer zurückgebracht und mit Wasser zu einer dicken Masse verarbeitet. Die feuohte Masse wird duroh ein Sieb gedrückt, und das feuchte Granulat wird auf mit Papier überzogenen Platten bei ungefähr 40° C getrocknet. Das trockene Granulat wird in den Mischer zurückgebraoht, und dann das Ganze erneut gut vermisoht· Das Granulat wird zu Tabletten mit einem Gewioht von 100 mg verpresst.
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Beispiel
Kapselhersteiivniff 5-Ohlor-2- (3-dimethylaoinopropyl)amino-2'-fluorbenzophenon-hydroohlorid Laktose Maisstärke Talk Gesamtgewicht
pro Kapsel
5 mg
163 ng
37 mg
210 mg
10 Der Wirkstoff, die Laktose und die Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben. Das Pulver wird in den Mischer zurüokgegeben, der Talk hinzugefügt und das Ganze wird gut vermischt. Dann füllt man in Hartgelatinekapeelnab·
Beispiel Suppositorienherstellung
2-Chlor-2-(3-dimethylamino propyl)amino-2'-fluorbenzo- phenon-hydrochlorid
Veoobee M (ein von F.&Drew Company, New York, hergestelltes,
hydriertes Kokosnussoel)
Oarnauba Waohs 9Q9837/U92
pro 1,3 g Suppositorien
0,010 g 1,245 g
0,045 g
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Man schmilzt das Wecobee M und das Caraauba-Wache in einem : kleineren Behälter» der mit Glas ausgekleidet ist, oder aus rostfreiem Stahl besteht, gut durch und kühlt die Mischung auf 45° ο ab· Man setzt nun den Wirkstoff zu, der fein pulverisiert ist und keine Klumpen aufweist und rührt, bis eine gleiohmäseige Dispersion entstanden ist. Dann wird die Mischung in Suppositorienfönen gegossen und man erhält Suppositorien mit einem Gewioht von je 1,3 g· Die Suppositorien werden aus den Formen genommen und gekühlt; dann pakt man sie einzeln in Waohspapier ab.
Beispiel 25
Eine zweckmässige parenterale Form,die 5-Chlor-2-(3-dine thylaminopropyl)amino-2' -fluorbenzophenon-hydrochlorid als Wirkstoff enthält,wird folgendennassen hergestellt:
50 mg 5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropyl)amino-2l-fluorbenzophenon-hydrochlorid, faserfrei, wird in 5 ml Ampullen ab gefüllt, indem man eine elektrische Füllmaschine verwendet. Die Ampullen werden zugeschmolzen und bei 124° 2 Stunden lang sterilisiert·
Im Augenblick des Gebrauchs wird das Pulver mit 5 ml Wasser für InJektionszweoke solubilisiert.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Diamlntn, daduroh gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin der algemeinen Formel
    (II)
    In weloher B Pyridyl oder B~-phenyl, worin R5 dl· Bedeutung Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, nieder Alkyl, nieder Alkylamlno oder nieder Alkoxy besitzt; B1 und B.2 Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder nieder Alkoxy; B- und B4 jedes für sich Wasserstoff, nieder Alkyl, oder zusammen mit dem Stiokstoffatom einen mono-heterooyolisohen Ring bilden, der zusätzlich nooh ein weiteres Sauerstoffoder Stiokstoffatom besitzen kann und zusätzlich einen weiteren Substituenten am heterocyclischen Ring tragen kann; und η eine ganze Zahl von 2-7 bedeuten, im Falle Jedoch,daee η die ganze Zahl 2 bedeutet, mindestens einer der Substituenten Rj oder Rj nieder Alkyl bedeutet, mit einer Säure in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels hydrolysiert, erwUnsohtenfalls das erhaltene Produkt einem oder mehreren der folgenden Reaktionssohritte unterwirft, die duroh nieder AlkyHeren oder durch nieder Alkenylieren des
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    BAD ORIGINAL
    Anilin-Sticketoffatoms, mono- oder di-nleder Alkenylieren der endständigen Amlnogrupp, Behandeln mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem niederen Alkylamin, Ersatz des Substituenten R5 in der Bedeutung Fluor durch nieder Alkylamin, Hydrolyse eines erhaltenen Imine mit einer starken Säure und UeberfUhren der gewünschten Verbindung in ein Säureadditionssalz gekennzeichnet sind.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II benutzt, worin der Substituent Rc in der Bedeutung nieder Alkylamino fehlt«
    3, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
    alkyl
    worin B, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Be
    deutung besitzen, als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangen.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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    . alkyl
    worin B1 R1 und R2 die In Anepruoh 1 angegebene Bedeutung besitzten und R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet» ale Auegangematerial.zur Verwendung gelangt.
    5. Verfahren naoh Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R1, R2, R3» R4 und η die in Anspruch 1 angegebene bedeutung besitzten, als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangt.
    6. Verfahren naoh einen der Ansprüche 1-5» daduroh gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial R1 in der Bedeutung Wasserstoff vorliegt und R2 mit der 7-Steilung verknüpft ist und Chlor bedeutet·
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    BAD ORIGINAL
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 7-Halogen-l-(3-di-nieder alkylaminopropyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Auagangsmaterial zur Verwendung gelängt.
    8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 7-Ohlocr-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Ausgangsmaterial zur Vervendung gelangt·
    9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 7-HaIo-I-(3-di-nieder alkylaminopropyl)-5- phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangt.
    10. Verfahren naoh einem der AnsprUohe 1 oder 2, daduroh gekennzeichnet, dass 7-Nitro-l-(3-di~nieder alkylaminopropyl)-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Ausgangsmaterial ' zur Vervendung gelangt«
    II· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mittels Salzsäure bewerkstelligt vird.
    909837/U92
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