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DE1543668A1 - Verfahren zur Herstellung von Diaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Diaminen

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Publication number
DE1543668A1
DE1543668A1 DE19661543668 DE1543668A DE1543668A1 DE 1543668 A1 DE1543668 A1 DE 1543668A1 DE 19661543668 DE19661543668 DE 19661543668 DE 1543668 A DE1543668 A DE 1543668A DE 1543668 A1 DE1543668 A1 DE 1543668A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
lower alkyl
halogen
meaning given
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661543668
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney Fryer
Sternbach Leo Henryk
Earl Reeder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE1543668A1 publication Critical patent/DE1543668A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

RAN 4008/81-05
F. Ho£fmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Diaminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diaminen der allgemeinen Formel
in welcher A Sauerstoff, *NH, =N0H oder =N-nieder Alkyl; B Pyridyl, vorzugsweise 2- oder 4-Pyridyl oder R5"?henyl, worin R5 in der Bedeutung Wasserstoff, Halogen, Trlfluormethyl, Nitro, nieder Alkyl, nieder Alkylamino oder nieder Alkoxy vorliegt; R1 und R2
Hof./1.9.66
2 0 9 816/1795 8AD
Vaseerstoff, Halogen, nieder Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder nieder Alkoxy; R5 und 84, jedes für eioh,Wasserstoff, nieder Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen mono-heterocyclieohen Ring, der nooh ein weiteres Sauerstoff» oder Stickstoffatom besitzen und einen weiteren Substituenten am heterocyclischen Ringgerüst tragen kann; Rg Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkenyl und η eine ganze Zahl von 2 bis 7, bedeuten, Jedooh für den Fall, dass η die ganze Zahl 2 darstellt,mindestens einer der Substituenten R* oder R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und Säureadditionssalze dieser Diamine#
In einer bevorzugten AusfUhrungsform bedeutet R^ Wasserstoff. In einer weiteren bevorzugten AusfUhrungsform bedeutet R1 Wasserstoff und R2 ist mit dem Fhenylring in der 5-Stellung verknüpft (p-Steilung zum Anilin-Stickstoffatom)♦ Ebenfalls in einer bevorzugten AusfUhrungsform bedeutet η die ganze Zahl 3· In einer, ganz besonders bevorzugten AusfUhrungsform liegt R^ in der Bedeutung Wasserstoff vor, R2 iet mit dem Fhenylring über die 5-3tellung verknüpft, R3 bedeutet nieder Alkyl, R4 bedeutet nieder Alkyl oder Wasserstoff und η liegt in der Bedeutung der ganzen Zahl 3 vor· In einer weiteren bevorzugten Aueführungeform ist Rg mit den ftienylring über die 5-St ^itsng verknüpft und bedeutet Halogen, vorzugsweise Chlor
209816/1795 bad oriGiNAL
Eine andere besondere bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die durch den Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst und geoffenbart wird, sind Verbindungen der Formel I, in welcher R^, R2* A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, R3 und Rg Wasserstoff, R4 nieder Alkyl und die Gruppe -CnH2n- die Gruppe -CH2CH-, worin R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet,bezeichnen.
Die Bezeichnung "niederes Alkyl11 wie sie in dieser Beschreibung, wenn nicht ausdrücklich anderweitig angegeben, benutzt wird,bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 7 C-Atomen in der Kette,wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw# Die Bezeichnung "Halogen" umfasst,wenn nicht ausdrücklich anderweitig angegeben,alle vier Halogene, nämlich Brom, Chlor, Jod und Fluor. Der Ausdruok "nieder Alkoxy ",wie er in der Beschreibung zur Verwendung gelangt, bezeichnet eine geradkettige, oder verzweigte,gesättigte Kohlenwasserstoffkette, die eine Hydroxygruppe trägt, wie beispielsweise Methoxy,Aethoxy, iBopropyloxy usw. Der Ausdruck "nieder Alkenyl"bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte äthylenisch ungesättigte Kohlenwasserstoff radikale mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Kette, wie beispielsweise Allyl usw.
Die Gruppe -CnH2n- umschliesst geradkettige und verzweigte Alkylotigruppen wie Trimethylen, Tetramethylen, Penta-
209816/1795
BAD ORIGINAL
methylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 1-Methylbutylen, 3»3-Dimethylpropylen usw·
Die Symbole Rj und R4 haben die folgende Bedeutung: Rj und R4 bedeutet Jedes für sich Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigt Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 7 Kohlenetoffatomen wie beispieleweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw.
Die -N^"4 -Gruppe kann somit Amino, Mono-nieder Alkyl-
*3
amino und di-(nieder alkyl)amino bedeuten; Rj und R4 zusammengenommen können divalente Gruppen umfassen, die zusammen mit dem Stickstoffatom mit welchem sie verknüpft sind einen 5 oder gliedrigen monoheterocycllscten Ring bilden. Vorzugsweise bedeutet die zuletzt erwähnte Ringstruktur Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder substituierte Derivate dieser Verbindungen. Wenn der Heterocyclus substituiert ist, enthält er ein weiteres Stickstoffatom mit welchem der Substituent verknüpft ist. Unter solchen Substituenten sind verzweigte oder geradkettigte niedereAlkylgruppen wie Methyl, Aethyl, Isopropyl usw., Hydroxy-nieder Alkylgruppen wie Hydroxyäthyl, nieder Alkenyloxy-nieder Alkylgruppen wie Vinyloxyalkyl und nieder Alkoxy-nieder Alkylgruppen wie Aethoxyalkyl usw. eingeschlossen· In einer besonders bevorzugten AusfUhrungsform dieses Aspektes der vorliegenden Erfindung ist einer der Substituenten R^ oder R4 nieder Alkyl und der andere Wasserstoff oder nieder Alkyl.
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Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen,in welchen R3 und R4 beide nieder Alkyl bedeuten.
Wie aus dem Vorstehenden hervorgeht, kann das Radikal
-NC/ einen gesättigten 5- oder 6-glledrigen Heterooyolus der
^3 folgenden Art bedeuten: Piperidin, (nieder Alkyl)-piperidin, (nieder Alkoxy)-piperidin, 2-, 3-oder 4-Piperidyl, 2-, 3-oder 4-(N-nieder Alkyl)-piperidyl, Pyrrolidin, (nieder Alkyl) -pyrrolidin,- (nieder Alkoxy)-pyrrolidin, 2- oder 3-Pyrrolidyl, 2· oder 3-(N-nieder Alkyl)-pyrrolidyl, Morpholin, (nieder Alkyl)-piperazln, (Hydroxy-nieder alkyl)-piperazin, (nieder Alkenyloxy· nieder alkyl)-piperazin, (nieder Alkoxy-nieder alkyl)-piperazin und Plperazln.
Venn also R* und R* zu einem Ring verknüpft sind, stellt die so gebildete heterocyclische Struktur vorzugsweise einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring dar. R3 und R4 bedeuten also zusammengenonmen beispielsweise eine nieder Alkylenkette, wie eine Polymethylenkette,mit 4-5 Kohlenstoffatomen, eine nieder Alkylenoxy-nieder alkylenkette oder eine nieder Alkylenaza-nieder alkylenkette.
Weiterhin sind in dem Umfang der vorliegenden Erfindung die Säureadditionssalze der vorstehend genannte Verbindungen mit eingeschlossen. Die Verbindungen der Formel 1 bilden Säure additionue&lBe mit einen Oder mehreren Molen einer Säure in
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BAD ORIGiNAL
Abhängigkeit von der Zahl der basichen Stickstoffatome, die vorhanden sind. Beispielsweise bilden sie Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Salpetersäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure usw.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
ir
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei in den Formeln II und III eines der Symbole X und Y Halogen und das andere eine Amlnogruppe, die eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Tosylgruppe, eine nieder Alkylgruppe oder nieder Alkenylgruppe tragen kann, Z eine Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
•R/i
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bedeuten und A,B, R1, R2, R3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt, ein. Reaktionsprodukt, das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin Z Halogen bedeutet, erhalten wurde, mit einem Amin der Formel
/R4 ν
worin R5 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
zur Reaktion bringt, eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet und erwünschtenfalls das erhaltene -Produkt einem oder mehreren der folgenden Reaktionsschritte unterwirft, die durch nieder-Alkylieren oder durch nieder-Alkenylieren des Anilin-Stickstoff atoms, Mono-oder di-nieder Alkylieren der endständigen Aminogruppe,Behandeln mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem nieder Alkylamin, Ersatz des Substituenten R^ in der Bedeutung Fluor durch ein nieder Alkylamin, Hydrolyse eines erhaltenen Imine mit einer starken Säure und Ueberführen der gewünschten Verbindungen in ein Säureadditionssalz gekennzeichnet sind.
Eine spezielle Ausführungsform zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht in der Reaktion von Verbindungen der Formel VI
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VI
worin Ri, R2, A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen und X Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod darstellt,
mit einer Verbindung der Formel
NH2-(CnH2n)-NH2 VII
worin η die oben angegebene Bedeutung besitzt und man erhält die entsprechenden Verbindungen der Formel I worin R3 und R4 Wasserstoff darstellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden bei der Umwandlung von Verbindungen der Formel VI oben, in Verbindungen der Formel I oben, worin R* und R^ beide Wasserstoff bedeuten, erhöhte Temperaturen verwendet und zwar Temperaturen oberhalb ungefähr 750C. Representative Vertreter von Verbindungen der Formel VII oben, die sich für diesen Aspekt der vorliegenden Erfindung besonders eignen, sind 1,3-Propandiamin, l,3-.(2~Methylpropanj-diamin, 1,3-Butandiamin usw. Eine Verbindung der Formel VII,die zur Verwendung gelangt, kann in grossem üeber-
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schuss vorliegen, wobei dann diese Verbindung selbst als Reaktionsmedium dient. In einer anderen Ausführungsform kann jedes leicht zugängliche innerte organische Lösungsmittel wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid ein niederer, oder ein höherer Alkohol oder ein Amin wie beispielsweise Pyridin, Picolin, Quinolin usw. als Reaktionsmedium verwendet werden.
Eine weitere spezielle Ausführungsform zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII
VIII
worin R^, R2» R6» A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen,wobei R6 bevorzugt eine austretende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel
Halogen-CnH2n-Halogen
worin η die oben angegebene Bedeutung besitzt und Behandlung der so erhaltenen Verbindung der Formel IX
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-0nH2n-Halogen
IX =A
worin η, R]_, R2, Rg, A und B obige Bedeutung besitzen, mit Ammoniak, einen primären Amin der Formel RjNHp, worin Rj obige Bedeutung hat, oder einem sekundären Amin der Formel
ilj
HN' "^ worin R3 und R/ obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Alkali wie Natriumhydroxyd usw. und einem zweckmässigen inerten organischen Lösungsmittel. Bei Verwendung von Ammoniak erhält man Verbindungen der Formel I, in welchen Rj und R4. Wasserstoff darstellen. Gelangt ein primäres Amin zur Verwendung, so erhält man Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole Rj und R, Wasserstoff und das andere nieder Alkyl darstellt. Wird ein sekundäres Amin als Reaktionapartner verwendet,erhält man Verbindungen der Formel I, worin beide Symbole Rj und R. nieder Alkyl oier zusammen einen monoheterocyclischen Ring darstellen, wie oben näher beschrieben wurde«
Bine weitere spezifische Ausführungsform zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist in der Umsetzen/? ine a Anilinderivates der Formel
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BAD ORIGINAL
-SO2
worin A, B, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer Verbindung der Formel
worin Y Chlor, Brom oder Jod darstellt und R3 und R^ obige Bedeutung besitzen,
zu sehen. Vorzugsweise wird zuerst das Waeserstoffatom am Stickstoff der Verbindung der Formel X oben, das als Schutzgruppe eine Toeylgruppe trägt, durch ein Natriumatom ersetzt, in dem man beispielsweise Natriumhydrid, Natriummethylat oder ähnliche Reagenzien verwendet. Man erhält so Verbindungen der Formel
XI
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worin η, A, B1 R1, R2, R5 und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen,
und spaltet danach die Tosylgruppe ab· Eine wirksame Methode zur Entfernung der Tosylgruppe ist in einem Erhitzen von Verbindungen der Formel XI oben in Gegenwart eines zweckmässigen Protonen-abgebenden sauren Mittels,wie beispielsweise Schwefelsäure,usw.,zu sehen. Man erhält die der Formel XI entsprechenden Verbindungen, die jedoch keine Tosylgruppe mehr am Anilin-Stickstoffatom tragen.
In den Verbindungen der Formel X und XI oben ist als austretende Gruppe eine Tosylgruppe angeführt. Es ist jedoch selbstverständlich, dass jede äquivalente austretende Gruppe wie eine anderweitig substituierte Arylsulfonylgruppe z.B. die Benzolsulfonylgruppe usw.,oder eine Acylgruppe,wie beispielsweise Acetyl usw. in den Verbindungen der Formeln X und XI vorhanden sein und die entsprechende Tosylgruppe ersetzen kann» Besonders bevorzugte austretende Gruppen sind die Benzolsulfonylgruppe und ihre Derivate sowie Acylgruppe. Die einzige Forderung ,die an die austretende Gruppe gestellt weiden muss, ist, dass sie innerhalb dieses Aspektes des Verfahrens operabel ist, d.h. es muss sich um eine austretende Gruppe handeln,die für den Zweck der Torliegenden Erfindung geeignet ist.
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Verbindungen die der Formel I entsprechen, und worin R5 Wasser stoff bedeutet, lassen sich in solche Verbindungen umwandeln, in denen Rg eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, und zwar durch eine ganze Anzahl von Methoden· Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel I,in welchen Rg eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt,durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen,in welchen Rg Wasserstoff bedeutet,mit Diazoalkalen, beispielsweise Diazomethanen, dinieder Alkylsulfaten, beispielsweise Dimethylsulfat, niede Alky!halogeniden, beispielsweise Methyljodid und nieder Alkenylhalogeniden, beispielsweise Allylbromld in einem Reaktionsmedium wie Aether, Benzol, Alkohol (Aethanol), Dimethylformamid, Dioxan usw. erhalten· Zweckmässigerweise wird die Reaktion so durchgeführt, dass man Natriummethylat, Natriumhydrid usw. verwendet,um das Natriumderivat des Stickstoffatoms in 2-Stellung von Verbindungen der Formel I herzustellen, wonach dann dieses sogenannte Natriumderivat mit einem Mol oder einem üeberschuss an den entsprechenden Alkylierungs oder AlkenylierungsmitteOn behandelt wird.
Verbindungen der Formel I tin welcher A eine =NOH Gruppe (ein Oxim) bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I herstellen, in welchen A Sauerstoff
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( ein Keton) darstellt, durch umsetzung dieser letztgenannten Verbindungen mit Hydroxylamin . Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels wie beispielsweise Pyridin oder Aethanol durchgeführt.
Verbindungen der Pormel I,in welchen A eine =NH Gruppe oder eine =N-nieder Alkylgruppe darstellt,lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Pormel I,in welchen A Sauerstoff (ein Keton) bedeutet, durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ammoniak oder einer primären Amin unter Druck erhalten. Die Reaktion mit Ammoniak liefert eine Verbindung der Pormel I in welcher A eine =NH-Gruppe darstellt. Die Reaktion von Verbindung der Formel I mit einem primären Amin liefert in analoger Weise die entsprechenden Verbindungen,in welchen A in der Bedeutung =N-nleder Alkyl vorliegt.
Verbindungen der Formel I , in welchen R3 und/oder R4 Wasserstoff darstellen, lassen sich mono-nieder-alkylieren oder di-nieder-alkylieren.
Die N-mono-nieder Alkylderivate von Verbindungen der . Pormel I, in welchen R^ und R4 jeweils Wasserstoff darstellen, lassen sich durch Kochen am Rückfluss des primären Amins mit Ameisensäureäthylester erhalten. Man erhält so primär das N-Pormylderlvat dieser Verbindung. Diese N-Formylverbindungen
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werden dann anschliessend mit Natriumhydrid und beispielsweise Methyljodid in Diäthylenglycoldimethyläther am Rückfluss er hitzt und man erhält Verbindungen der Formel
ieder Alkyl
\ Formyl
XII
in welcher n, R1, R2, Rg, A und B die oben angegebene
Bedeutung besitzen,
die nach Hydrolyse in siedender Salzsäure Verbindungen der Formel I liefern,in welchen eines der Symbole R, oder R. Wasserstoff und das andere dieser beiden Symbole R, und R4 nieder-Alkyl bedeutet.
Die N-di-nieder Alkylderivate von Verbindungen der Formel I, in welchen R3 und R^ beide nieder Alkyl bedeuten, lassen sich durch Alkylierung der entsprechenden primären oder sekundären Amine der Formel I mit einem Gemisch eines entsprechenden Aldehyds und Ameisensäure erhalten. Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel I,in welchen R* und R. beide Methyl darstellen , aus den entsprechenden primären Aminen der Formel I
d.h. aus Verbindungen der Formel I,worin R^ und R^ beide Wasserstoff darstellen, durch methyllieren dieser zuletzt genannten primären Amine mit einem Gemisch aus wässrigem Form-
209816/1795 8*0
aldehyd und Ameisensäure gewinnen.
Wird eine Verbindung der. allgemeinen Formel
XIII
in welcher R^, R2, R3> ^4 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
der Reaktion mit mindestens zwei Mol eines primären Amins unter Druck unterworfen, und zwar in der Art wie sie oben dargelegt wurde, so erhält man Verbindungen der Formel
Alkyl
,NH-nieder Alkyl
XIV
in welcher R-j_, Rp» R3» R4 '[χΛ& &6 ^^e °^en angegebene Bedeutung besitzen,
Verbindungen der Formel XIV können mit einer starken Säure behandelt werden, wodurch man eine Umwandlung in Verbindungen der Formel XV bewerkstelligt:
209816/1795
BAD ORIGfNAL
xv
-nieder Alkyl
in welcher Rj.» &2» &3» 1U ^331^ ^6 ^*·θ oten angegebene
Bedeutung besitzen,
welche wiederum in Verbindungen,die eine Oximgruppe oder eine Imingruppe tragen, durch Behandeln mit Hydroxylamin oder Ammoniak unter Druck, wie bereits oben beschrieben, umgewandelt werden können·
Verbindungen der Formeln I, XIII, XIV und XY und die entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind durch ihre antidepressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausgezeichnet, und eignen sich nicht nur, um die" Ejymptomatologie,die mit Depressionen des zentralen Nervensystems verknüpft ist,stark abzuschwächen sondern auch zur Verhinderung und Beseitigung von Depressionen des zentralen Nervensystems,die durch Applikation chemischer Agenzien hervorgerufen wurde·
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder
209816/ 1795
- 13 -
ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine» Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten· Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Drage"es, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilieierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Bei Applikation einer Verbindung der FormelnI,. XIII. XlViund XV an einen Warmblüter,werden Dosierungen von ca. 0,1 mg bis ungefähr 100 mg pro kg Körpergewicht des Warmblüters verwendet, vorzugsweise Dosierungen im Bereich von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 30 mg pro kg Körpergewicht. Besonders bevorzugt sind Dosierungen von ungefähr 0,2 mg bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht eines Warblüters. Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad C angegeben.
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Beispiel 1
Zu einem Gemisch von 900 ml Pyridin und 200 ml 1,3-Propandiamin werden unter Rühren 104 g 2-Chlor-5-nitrobenzophenon hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt und danach zur Trockene im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Wasser geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Liter 1,5 N Salzsäure gelöst, und unter Rühren 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man lässt danach 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das sich abscheidende kristalline Reaktionsprodukt wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol/Aether erhält man 2-(3-Aminopropylamino)-5-nitrobenzophenon-hydrochlorid in Form gelber Nadeln, die bei 239-240° schmelzen.
Durch Behandlung des Hydrochlorides mit Natriumhydroxyd erhält man 2-(3-Aminopropylamino)5-nitrobenzophenon . Nach Umkristallisation der freien Base aus Aether erhält man gelbe Nadeln, die bei 97-98° schmelzen.
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Beispiel 2
Eine Lösung von 0', 013 Mol 5-Chlor-2-paratoluolsulfonamidobenzophenon in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 3,2 ml einer Lösung von Natriumhydroxyd in Methanol (enthaltend 4,87 mäq./ml; 0,156 Mol). Das Gemisch wird 30 Min. bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Lösung von 0,325 Mol Dimethylaminopropylchlorid in 25 ml Toluol wird hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 55° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem OeI eingeengt, in 200 ml Aether aufgelöst und danach dreimal jeweils mit 100 ml Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird mit 6 η Salzsäure ( 3x50 ml ) extrahiert. Die sauren Extrakte verden vereinigt, mit Aether ( 100 ml ) gewaschen, mit Ammoniak basisch gestellt und das so erhaltene Reaktionsgemisch dann mit 3 x 100 nJ. Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5-Chlor-2{N-(3-dimethylaminopropyl)-p-toluolsulfonamido]benzophenon, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aether/Petroläther in Form weisser Prismen anfällt, die bei 103-106° schmelzen.
Zu 20 ml 70#-iger( Vol/Vol) Schwefelsäure, die sich auf einer Temperatur von 105° befindet, werden 1 g 5-Chlor-2-[N-(3-dimethylaminopropyl)-p-toluolsulfonamido]benzophenon hinzugegeben. Das Gemisch wird gerührt, auf 145° erwärmt und danach 5 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wird dann
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auf Eis gegessen, mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung basisch gestellt und mit 3 x 50 ml Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropylamino)benzophenon in einer konzentrierten ätherischen Lösung. Zu diesem Konzentrat wird eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol hinzugefügt und man erhält 5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropylamino)-benzophenon-hydrochlorid in Form gelber Prismen, die bei 157-163° schmelzen.
Beispiel 3
Bin Gemisch von 9,0 g ( 29,2 mMol) 2-(3-Chlorpropylamino)-5-chlorbenzophenon, 30 mMol Kaliumiodid und ein Ueberschuss von Ammoniak in 25 ml Aethanol wird bei 100° in einem verschlossenen Behälter 4 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 3n Natriumhydroxydlösung und Methylenchlorid erteilt. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an einer Kolonne, von Altuniniumoxyd (Woelm,neutral, Aktivitätsstufe l) chromatographiert. Nach dem das Benzol durch die Kolonne hindurch ist, wird mit einer Benzollösung (die 1% Aethanol enthält) eluiert. Man erhält
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so eine Fraktion, die nach Einengen 2-(3-Aminopropylamino)-5-chlorbenzophenon in Form eines Oeles.liefert. Das OeI wird zu einer Lösung gegeben, die im Ueberschuss Chlorwasserstoff in Aether enthält. Es fällt 2-(3-Aminopropylamino)-5-chlorbenzophenon-hydrochlorid aus,das nach Umkristallisation aus Isopropanol/Aether in Form gelber Nadeln erhalten wird, die bei 170° schmelzen.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 5,0 g ( 16 mMole) 2-(3-Chlorpropylamino)-5-chlorbenzophenon, 16 mMole Kaliumjodid und ein ueberschuss an Methylamin in Aethanol wird 4i Stunden bei 100 -119° C in einem verschlossenen Behälter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 800 ml Wasser gegossen, das eine geringe Menge Natriumhydroxyd enthält,und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und das hinterbleibende OeI in 3n Salzsäure durch Erwärmen aufgenommen. Das erhaltene Gemisch wird mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Extraktion mit Methylenchlorid und Entfernung des Lösungsmittels liefert ein gelbes OeI, das in Aether aufgenommen und mit Chlorwasserstoff behandelt wird. Man erhält 5-Chlor-2-(3-methylaminopropylamino)-benzophenon-hydrochlorid, das bei 200-205° schmilzt.
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1 5A3668
Beispiel 5
Ein Gemisch von 5,4 g ( 17,5 mMole) 2-(3-Chlorpropylamino)-5-chlorbenzophenon, 20 mMolßKaliumjodid und 25 ml ( Ueberschuss) Piperidin wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piperidin im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit m Natriumhydroxydlösung und danach mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und es hinterbleibt 5-Chlor-2-(3-piperidinopropylamino)benzophenon in Form eines gelben Oeles. 5-Chlor-2-(3-piperidinopropylamino)benzophenonhydrochlorid wird in üblicher Weise durch Zugabe von methanolischer Salzsäure zu dem OeI erhalten. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhält man das Salz in Form gelber Plättchen, die bei 208-210° schmelzen.
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Beispiel 6
Zu einer Lösung von 9,1 g 2-(3-Aminopropylamino)-5-nitrobenzophenon in 50 ml Ameisensäure werden 50 ml einer 40^-igen wässrigen Formaldehydlösung hinzugegeben. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad l£ Stunden erhitzt und dann weitere 18 Stunden am Rüokfluse erwärmt. Das Reaktionsgemisoh wird auf Bis gegossen, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert· Die Aetherextrakte werden getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rücketand wird in Aether gelöst und mit verdünnter Salzsäure extrahiert· Die wässrigen sauren Schichten werden abgetrennt, mit verdünnter Natriumhydroxyd· lösung alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der letztgenannte ätherische Extrakt wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft· Der Rückstand wird In überschüssigem
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methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das Salz wird aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Aether umkristallisiert und man erhält 2-(3-Dimethylaminopropylamino)-5-nitrobenzophenon-hydrochlorid,das bei 180-181° schmelzt.
Beispiel 7.
Eine Lösung von 16,7 g (49,8 mMol) 5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropylamino)-2f-fluorbenzophenon, 85 g Hydroxylaminhydrochlorid und 200 ml Pyrydin wird 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Weitere 15 g Hydroxylaminhydrochlorid werden hinzu-r gefügt und das Reaktionsgemisch nochmals 96 Stunden am Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in eisgekühlte,überschüssige 3N Natronlauge gegeben. Das derartig gekühlte Reaktionsgemisch wird in Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt eine feste Substanz. Kristallisation dieser Substanz aus Aether und nachfolgende Umkristallisation aus Aethanol liefert farblose Nadeln von 2-(3-Dimethylaminopropylamino)-5-chlor-2l-fluorbenzophenonoxim,die bei 170-171° schmelzen.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 34,5 g (0,103 Mol) 5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropylamino)-2l-fluorbenzophenon, 1,0g Zinkchlorid und ein
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Ueberschuss an Methylamin in 250 ml Aethanol wird unter einem Stickstoffdruck von 70 atm. in einer Bombe eingeschmolzen und bei 1500 3 Stunden gesohüttelt. Das Reaktionsgemiech wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält ein Gemisch von zwei Isomeren 5-Chlor~2(3-dimethylaminopropylamino)-2l-methylamino~benzophenon-methyliminen in Form gelber Prismen, die bei 90-103° sohmelzen.
ErwUnsentenfalls lassen sich diese Isomeren trennen· Fraktionierte Kristallisation aus Hexan gibt ein Isomeres "a" , das bei 109-1110 schmilzt,und Einengender Mutterlauge liefert in Isomeres "b", das bei 110-113° schmilzt.
Beispiel Q,
5 g 5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropylamino)-2l-methylamino-benzophenon-methylimin wird in 50 ml Aethanol und 100 ml 3N Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 3i Stunden am Rückfluss erhitzt, neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels Im Vaktum hinterbleibt ein orange gefärbtes OeI. Kristallisation aue Hexan/ Petroläther liefert 5-Ohlor-2-(3-dimethylaminopropylamino)-2·-methylaminobenzophenon in Form gelber Prismen, die bei 85-87° sohmelzen·
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Die folgenden Verbindungen können in Analogie zu den vorstehend angegebenen Vorschriften hergestellt werden:
5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropyl)-amino-2'-flurobenzophenon-hydrochlorid, gelbe Balken, Fp. 172-174°.
5-Chlor-2-(2-methylaminoäthylmethylamino)benzophenonmonohydrobromid. Umkristallisation aus Aceton und weitere Umkristallisationen aus Isopropanol/Aether, gelbe Prismen Fp. 145-150°.
4-[5-Brom-2-(3-dimethylaminopropylamino) benzoyl jpyridin / maleat, gelbe Prismen. Umkristallisation aus Aethanol/Aether, Fp. 151-152°.
2[(2-Diäthylamijioäthyl)aminoJ-5-chlorbenzophenon-hydrochlorid-hemihydrat. Umkristallisation aus Isopropanol, gelbe Prismen, Fp. 197-199°.
5-Chlor-2-(2-diäthylaminoäthyl)amino-2'-fluorbenzophenonhydrochlorid, gelbes kristallines Salz, Fp. 134-143°.
5-Chlor-2-(3-diäthylamino-propylamino)-2'-fluorbenzophenon-hydrochlorid, gelbe Prismen, Fp. 144-147°.
2-[5-Brom-2-(3-dimethylaminopropylamino)benzoyl]pyridin- I dihydrochlorid-hemihydrat, orange-Balken, Fp. 177-185°. ( Zers.).
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5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropylamino)-benzophenonhydrochlorid, Umkristallisation aus Methanol/Aether-Gemisch, gelbe Prismen, Pp. 157-163°.
5-Chlor-2-(3-piperazinopropylamino)-2·-fluorbenzophenondimaleat, gelbe Kristalle, Fp. 157-159°.
5-Chlor-2-[3-(4-methylpiperazino)propylamino]-2·-fluor- V benzophenon-dimaleat. Umkristallisation aus Aethanol, gelbe Prismen, Pp. 185-188°.
5-0hlor-2{3-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazin]propylamine} 2'-fluorbenzophenon-dimaleat. Umkristallisation aus Aceton, gelbe Nadeln, Fp. 166-167°.
5-Chlor-2-(3-[4-(2-vinyloxyäthyl)piperazin]propylamino3> - \ 2'-fluorbenzophenon-dimaleat. Umkristallisation aus Aceton, hellgelbe Prismen, Fp. 140-142°.
5-Chlor-2-{3-[4-(2-ethoxyäthyl)piperazino]propylamind}- \ 2f-fluorbenzophenon-dimaleat. Umkristallisation aus Aceton, gelbe Prismen, Fp. 153-155°.
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-l-(3-morpholinopropyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-monomaleat. Umkristallisation aus Methanol, farblose Plättchen, Fp. 183-185°.
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5-Chlor-2-(3-morpholinopropy!amino)-2·-fluorbenzophenon-'hydrochlorid, Umkristallisation aus Methanol/Aether, gelbe Nadeln, Pp. 148-150°.
5-Trifluormethyl-2-(2-dimethylaminoäthylamino)benzophenon-hydrochlorid. Umkrietallieation aus Aethanol/Aether, gelbe Nadeln, Pp. 203-205°.
2-(3-dimethylaminopropylamino)-5-nitrobenzophenon. Umkristallisation aue Aether, gelbe Prismen, Pp. 105-106°.
2-(3-Dimethylaminopropylamino)-5-nitrobenzophenon-hydrochlorid. Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Aether, gelbe Nadeln, Pp. 181-182°.
5-Brom-2-(3-dimethylaminopropylamino)benzophenon-maleat. Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether, gelbe Nadeln, Pp. 110-111°.
2-(3-Chlorpropylamino)-5-chlorbenzophenon. Chromatographierung über Aluminiumoxyd (Woelm, neutral, Aktivitätsstufel), gelbe Prismen, Pp. 60-62°.
5-Chlor-2-(2-äthylaminoäthylamino)-benzophenon. Umkristallisation aus Petroläther, gelbe Stäbchen, Pp. 64-66°.
5-Chlor-2-(2-äthylaminoäthylamino)-2·-fluorbenzophenon-
monohydroohlorid, gelbe Kristalle, Pp. 205-215°.
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Beispiel 10
Bine Lösung von 15 g ( 0,0421 Mol ) des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-(p-toluolsulfonamido)-benzophenon in 50 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 5 ml ( 0,0505 Mol ) l-Brom-3-chlorpropan versetzt und die Lösung 18 Stunden bei 60-70O gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das verbleibende OeI in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit zweimal 100 ml Wasser und dann mit 75 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und Über trockenem Natriumsulfat getrocknet·
Das durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene OeI wird in 50 ml Benzol gelöst und an einer Aluminiumoxyd-Säule (400 g) chromatographiert. Die Eluierung mit 1 Liter Benzol ( 5# Aether enthaltend) ergibt 0,8 g eines Oeles, welches hauptsächlich aus Ausgangsmaterial besteht und beseitigt wird. Mit 1 Liter Aethyl-acetat eluiert man eine Mischung der zwei möglichen Produkte. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand auB einem Methanol/Petroläther (30-60°)-Gemisch kristallisiert. Man erhält somit das weniger lösliche 2·-Benzoyl-4'-chlor-N-(3-brompropyl)-p-toluoleulfonanilid als weisse Prismen vom Smp. 104°.
Das kristallisierte Produkt wird zu den Mutterlaugen gegeben, welche das 2'-Benzoyl-4'-chlor-N-(3-chlorpropyl)-p-toluolsulfonanilid enthalten, wonach die Lösungsmittel entfernt werden.
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Zu einer Lösung von IO g der Mischung in 60 ml N,N-Dimethylformamid werden 5 g Natriumjodid in 60 ml Dimethylamin gegeben. Die Reaktionemischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; mit einem Trockeneis-Kühler wird das Abdestillieren von Dimethylamin verhindert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene OeI mit 150 ml Aether und 150 ml 3 η Salzsäure verrührt. Nach Abdekantieren von unlöslichem OeI wird die saure Schicht getrennt, mit 150 ml Aether gewaschen und mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt. " Das Produkt wird in 150 ml Aether extrahiert und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird mit 100 ml Wasser und 100 ml konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Das Produkt.wird in einem Aether/Petroläther (30-600)-Gemisch kristallisiert; das als weisse Prismen erhaltene 2'-Benzoyl-4'-chlor-N-(3-dimethylaminopropyl)-p-toluolsulfonanilid schmilzt bei 99-104°.
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Beispiel H Table11enheretellung pro Tablette
5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropyl)amino-2f-fluorbenzo- phenon-hydrochlorid Maisstärke,
Laktose, (sprühgetrocknet) Kalziumstearat
Gesamtgewicht 100 mg
Der Wirkstoff, die Laktose, die Maisstärke und das Kalziumstearat werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die erhaltene Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben, in den Mischer zurückgebracht und mit Wasser zu einer dicken Masse verarbeitet· Die feuchte Masse wird duroh ein Sieb gedrückt, und das feuchte Granulat wird auf mit Papier überzogenen Platten bei ungefähr 40° C getrocknet. Das trockene Granulat wird in den Mischer zurückgebracht, und dann das Ganze erneut gut vermischt· Das Granulat wird zu Tabletten mit einem Gewioht von 100 mg verpresst.
25 mg
72 mg
2 mg
1
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Beispiel 12
Kabelherstellung pro Kapsel
5-Chlor-2-(3-dimethylamino-
propyl) amino-2 ·-fluorbenzo-
phenon-hydrochlorid 5 mg
Laktose 163 mg
Maisstärke 37 mg
Talk 5 mg
Gesamtgewicht 210 mg
Der Wirkstoff, die Laktose und die Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben. Das Pulver wird in den Mischer zurüokgegeben, der Talk hinzugefügt und das Ganze wird gut vermischt. Dann füllt man in Hartgelatinekapselnab.
Beispiel 13 Suppositorienherstellung
2-Chlor-2-(3-dimethylaminopropyl) amino-2 '-fluorbenzophenon-hydrochlorid
Wecobee M (ein von P."RDrew Company, New York, hergestelltes,
hydriertes Kokosnussoel)
Carnauba Waohs 209816/1795
pro 1,3 g Suppositorien
0,010 g 1,245 g
0,045 g
Man schmilzt das Wecobee M und das Carnauba-Wachs in einem kleineren Behälter, der mit Glas ausgekleidet ist, oder aus rostfreiem Stahl besteht, gut durch und kühlt die Mischung auf 45° ο ab. Man setzt nun den Wirkstoff zu, der fein pulverisiert ist und keine Klumpen aufweist und rührt, bis eine gleichmässige Dispersion entstanden ist. Dann wird die Mischung in Suppositorien· formen gsgossen und man erhält Suppositorien mit einem Gewicht von je 1,3 g· Die Suppositorien werden aus den Formen genommen und gekühlt; dann pakt man sie einzeln in Waohspapier ab.
Beispiel 14
Eine zweckmässige parenterale Form,die 5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropyl)amino-2'-fluorbenzophenon-hydrochlorid als Wirkstoff enthält,wird folgendermassen hergestellt:
50 mg 5-Chlor-2-(3-dimethylaminopropyl)amino-2'-fluorbenzophenon-hydrochlorid , faserfrei, wird in 5 ml Ampullen abgefüllt, indem man eine elektrische Füllmaschine verwendet. Die Ampullen werden zugeschmolzen und bei 124° 2 Stunden lang sterilisiert.
Im Augenblick des Gebrauchs wird das Pulver mit 5 ml Wasser für Injektionszweoke solubilisiert.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Diaminen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Y-CnH2n-Z III
    wobei in den Formel II und III eines der Symbole X und Y Halogen und das andere eine Aminogruppe, die eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Tosylgruppe, eine nieder Alkylgruppe oder nieder Alkenylgruppe tragen kann, A Sauerstoff, =NH, =NOH or =N-nieder Alkyl; B Pyridyl oder Rij-Phenyl, worin Rc in der Bedeutung Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, nieder Alkyl, nieder Alkylamino oder nieder Alkoxy vorliegt; R^ und R2 Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder nieder Alkoxy; Z ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    /R4
    —N^ IV
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    worin R^ und R, jedes für sich Wasserstoff, nieder Alkyl oder,zusammen mit dem Sticketoffatom,einen monohe terocyclischen Ring, der noch ein weiteres Sauerstoffoder Stickstoffatom besitzen und einen weiteren Substituenten am heterocyclischen Ringgerüst tragen kann» und η eine ganze Zahl von 2-7, bedeuten, jedoch für den Fall das η die ganze Zahl 2 darstellt, mindestens einen der Substituenten Rj oder R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
    umsetzt, ein Reaktionsprodukt, das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin Z Halogen bedeutet, erhalten wurde, mit einem Amin der Formel V
    worin R3 und R4 die in Formel IV angegebene Bedeutung besitzen,
    zur Reaktion bringt, eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt einem oder mehreren der folgenden Reaktionsechritte unterwirft., die durch nieder-Alkylieren oder durch nieder-Alkenylieren des Anilin-Stickstoffatoms,mono- oder di-nieder-Alkylieren der endständigen Aminogruppe, Behandeln mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem nieder Alkylamin, Ersatz des Substituenten R5 in der Bedeutung Fluor durch ein nieder Alkylamin, Hydrolyse eines erhaltenen Imine mit einer starken Säure und Ueberführung der gewünschten Verbindung in ein Säureadditionssalz gekennzeichnet sind.
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    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Auegangematerial eine Verbindung der Pormel II benützt, worin der Substituen R5 in der Bedeutung nieder Alkylamino fehlt.
    3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    VI
    worin R^, R2» A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X Halogen darstellt, mit einer Verbindung der Pormel
    NH2-(CnH2n)-NH2 VII
    worin η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    VIII
    =A
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    worin R1, H29 A und B die in Anspruch l angegebene Bedeutung besitzen und Rg Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkenyl oder bevorzugt eine austretende Gruppe darstellt,
    mit einer Verbindung der Formel
    Halogen-CnH2n-Halogen
    worin η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel
    ■Λ
    HN
    worin Rj und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, behandelt«
    5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin A, B, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und L eine austretende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel
    209816/1795
    15A3668
    R3
    worin η, R^ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Be deutung besitzen und T Chlor, Brom oder Jod darstellt, umsetzt und das erhaltene Produkt in Gegenwart eines Protonenliefernden sauren Mittels erwärmt·
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
    und
    Y-CH2-CH2-CH2-N
    Naieder Alkyl
    in denen A, B9 R^, R2 , X, Y und R3 die in Anspruoh 1 angegebene Bedeutung besitzen, als Ausgangsmaterial verwendet»
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
    und Y-CH2
    ^nieder Alkyl 209816/1795
    in denen A, B, R1, X, Y und R2 die in Anspruch l angegebene Bedeutung besitzen und R Wasserstoff oder nieder Alkyl darstellt, als Ausgangsmaterial verwendet.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
    .X
    und Y-CnH2n-Z
    in denen R1, R2, X, Y, Z und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, als Ausgangsmaterial verwendet.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R,
    und
    Halogen-CnH2n-N
    Nu
    209816/ 1795
    in denen A, B, R^, R?» R3 R4 und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Halogen ein Halogenatom darstellt,
    als Ausgangsmaterial verwendet.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9f dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial R1 in der Bedeutung Wasserstoff vorliegt und Rg mit der 7-Stellung verknüpft ist
    und Chlor bedeutet. ä
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Halogen-2-(3-halogenpropylamino)-2'-fluorbenzophenon und ein di-nieder Alkylamin als Ausgangsmaterial verwendet.
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5~Chlor-2-(3-chlorpropylamino)-2'-fluorbenzophenon und Dimethylamln als Ausgangsmaterial verwendet. (
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Halogen-2-(3-halogenpropylamino)-benzophenon und ein di-nieder Alkylamin als Ausgangsmaterial verwerdet.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Nitro-2-(3-halogenpropylamino)-benzophenon und ein di-nieder Alkylamin als Ausgangsmaterial ver-
    wendet# 2 0 9 8 16/1795
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