DK168010B1 - Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse - Google Patents

Description

DK 168010 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte tetrahydro-isoquinolinforbindelser indeholdende en sulfonamidogruppe, der har aktivitet som thromboxan-A2-antagonister og farmaceutiske præparater indeholdende en sådan forbindelse.

5 Thromboxan-A2 (TXA2) er et kraftigt virkende vasokonstrikto-risk og blodpladeaggregerende middel, som dannes i blodplader og andre væv som et produkt af "arachidonsyrekaskaden". TXA2 dannes ved den af thromboxansyntetasekatalyserede omdannelse af prostaglandin H2 (PGH2), som igen dannes via mellemproduk-10 tet prostaglandin G2 (PGG2) ved indvirkning af cyklooxygenase på arachidonsyre. Styrken af TXA2 er således, at meget små mængder kan udløse alvorlige biologiske konsekvenser, og det har været impliceret i formidling af patofysiologiske virkninger i alvorlige forstyrrelser, såsom kredsløbsshock og myocar-15 dial iskæmi.

En metode til inhibering af virkningerne af thromboxan-A2 er gennem den selektive antagonisme af TXA2/PGH2 på receptorniveauet, og forskellige forbindelser har været omtalt som TXA2-receptorantagonister, se f.eks. US patentskrift nr. 4.536.510 20 og EP patentskrift nr. 31954.

Det har nu vist sig, at en klasse sulfonamidsubstituerede iso-quinoliner har biologisk aktivitet, hvilket viser en evne til at antagonisere TXA2-receptorer. I et første aspekt angår den foreliggende opfindelse følgelig forbindelser, som er ejendom-25 melige ved formlen (I): R2 DK 168010 B1 2 hvori A er en gruppe NR3S02 eller S02NR3;

Ra er en acyklisk hydrocarbongruppe med fra 1 til 4 car-bonatomer i den uforgrenede kæde, der forbinder isoquinolin-5 ringen og den monocykliske gruppe; R*3 er en binding eller en acyklisk hydrocarbongruppe med fra 1 til 3 carbonatomer i den uforgrenede kæde, der forbinder den monocykliske gruppe og gruppen Y, forudsat at det totale antal af carbonatomer i Ra og R^'s uforgrenede kæder tilsammen ikke 10 overstiger 4, og at det carbonatom i Ra, som støder op til nitrogenatomet i isoquinolinringen, er mættet; gruppen ( j er en monocyklisk gruppe valgt blandt en pheny- len-, furan- eller pyridinring; 15 Y er C02H eller C-l-C^ alkoxycarbonyl; R1 er phenyl, som eventuelt er substitueret med en eller flere substituenter valgt blandt halogen, C-L-C^-alkyl, C-j^-Cgalkano-yl, C-^-Cg-alkoxy-carbonyl, carbamoyl, C^-C^-alkoxy, nitro og trifluormethyl; 20 R2 er hydrogen eller en eller flere C-L-C4-alkylsubstituenter, som er placeret i isoquinolinringens 1-, 3- og 4-stillinger; og R3 er hydrogen eller C-^Cg-alkyl, og salte deraf med syrer eller baser samt solvater deraf.

25 De acykliske hydrocarbongrupper Ra og R*3 kan være alkylengrup-per, eller de kan indeholde alken- og/eller alkyngrupper. Hver gruppe kan være ligekædet eller forgrenet, og et hvilket som helst eller flere af carbonatomerne kan være substituerede med en alkylgruppe eller alkylgrupper. Alle sådanne alkylsubstitu-30 enter er fortrinsvis methyl grupper. Det foretrækkes, at Ra er en alkylengruppe, og det foretrækkes især, at alkylengruppen DK 168010 B1 3 er methylen. R*5 er hensigtsmæssigt en binding eller en alky-lengruppe, men fortrinsvis er den en binding.

Gruppen A kan være placeret i en hvilken som helst af isoqui-nolinringens aromatiske 5-, 6-, 7- eller 8-stillinger. For-5 trinsvis er gruppen A en gruppe NR3S02, og den er fortrinsvis placeret i isoquinolinringens 7-stilling.

Når den monocykliske gruppe er en phenylengruppe, kan den være ortho-, meta- eller paraphenylen, og fortrinsvis er den meta-phenylen.

10 Når den monocykliske gruppe er en furangruppe, kan grupperne Ra og R*5 hver især være enten a- eller jS-stillet i forhold til oxygenatomet. Fortrinsvis er begge grupper Ra og Rb a-stillet i forhold til oxygenatomet.

Når den monocykliske gruppe er en pyridingruppe, kan grupperne 15 Ra og R^ hver især være or-, β- eller γ-stillet i forhold til nitrogenet. En særlig pyridingruppe er en pyridinring, i hvilken Ra er a-stillet i forhold til nitrogenatomet, og R*3 er γ-stillet i forhold til nitrogenatomet.

I en udførelsesform for opfindelsen er gruppen Ra hensigtsmæs-20 sigt CH2 og gruppen R*3 hensigtsmæssigt en binding.

Gruppen Y, som kan hydrolyseres til C02H, er en C1-C4-alkoxy-carbonylgruppe, såsom ethoxycarbonyl eller methoxycarbonyl.

R1 betegner hensigtsmæssigt en phenylgruppe med op til to sub-25 stituenter. Fortrinsvis er der kun en substituent. Foretrukne substitutionsstillinger er phenylringens 3- og 4-stillinger.

Særlige eksempler på gruppen R1 er usubstitueret phenyl eller phenyl, der er substitueret med chlor, brom, methyl, trifluor-methyl og methoxy, og et særlig foretrukket eksempel er phenyl 30 substitueret med chlor.

DK 168010 B1 4

Eksempler på gruppen R2 er hydrogen, methyl og ethyl, især hydrogen .

R2 er hensigtsmæssigt hydrogen eller methyl, især hydrogen.

En særlig gruppe forbindelser ifølge den foreliggende opfin-5 delse er repræsenteret ved den almene formel (II) : R2 10 hvor R1, R2, Ra, R*3, Y og er som ovenfor defineret.

Særlige og foretrukne grupper Ra, R*3, f J, R1 og R2 til forbindelser med formlen (II) svarer til de oven for angivne 15 fortrukne betydninger i forbindelser med formlen (I).

Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er 3 - [ [7- (3 - chi otphenyl aminosul f onyl )-1,2,3,4 - tetrahydroisoquino-lin-2-yl] methyl]benzoesyre og 5-[[7-(3-chlorphenylaminosulfo-nyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]methyl]-2-furanearbo-20 xylsyre og salte deraf.

Forbindelser med formlen (I) kan danne flere forskellige typer salte, men foretrukne salte er syreadditionssalte, som dannes ved reaktion mellem isoquinolinringens nitrogenatom og en passende protonsyre, og carboxylatsalte dannet ved reaktion mel-25 lem carboxylsyregruppen og en passende base. Forbindelser med formlen (I) kan eksistere på zwitterionisk form, og sådanne former ligger også inden for opfindelsens rammer.

Eksempler på syreadditionssalte er de, som dannes ved reaktion mellem en forbindelse med formlen (I) og en syre valgt blandt 30 saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, methansulfon- DK 168010 B1 5 syre, ethansulfonsyre, isethionsyre, glucuronsyre, lactobion-syre, toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, naphthalensulfon-syre, brombrintesyre, vinsyre, citronsyre, maleinsyre, mælkesyre og kamfersulfonsyre.

5 Eksempler på carboxylatsalte er alkalimetalsalte, jordalkali-metalsalte og ammoniumsalte. Alkalimetal- og jordalkalimetal-salte dannes typisk ved reaktion mellem en carboxylsyre og et metalalkoxid eller -hydroxid, hvorimod ammoniumsalte typisk dannes ved reaktion mellem carboxylsyren og den pågældende 10 amin eller det pågældende ammoniumhydroxid.

Det foretrækkes, at saltene er farmaceutisk acceptable, selv om ikke-farmaceutiske salte også ligger inden for opfindelsens rammer. Sådanne salte kan omdannes til farmaceutisk acceptable salte eller til den tilsvarende frie base eller frie syre.

15 Forbindelser med formlen (I) kan også eksistere som solvater, f.eks. hydrater og alkoholater, og alle sådanne former ligger inden for opfindelsens rammer.

Forbindelserne med formlen (I) , har virkning som throm-boxan-A2 -receptorantagonister.

20 Forbindelser med formlen (I) kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen (III): DK 168010 B1 6 R2 5 hvor E er amino eller en gruppe S02L; R2 er som ovenfor defineret; G er en amin-beskyttende gruppe eller en gruppe

Ra ~(^^)~ Rb~Y; hvor Ra, , r'3 og Y er som ovenfor

X X

10 defineret, og L er en leavinggruppe; med en forbindelse med formlen R1M, hvor M er amino eller en gruppe S02L, hvor L er en leavinggruppe, forudsat, at den ene af E og M er S02L, og den anden er amino; og, når G er en 15 amin-beskyttende gruppe, ved at fjerne denne og omsætte den således dannede forbindelse med et alkyleringsmiddel, der er egnet til indføring af gruppen

Ra 'C*)” R^-Y, hvor , R^ og Y er som ovenfor 20 defineret, og derefter, om nødvendigt, hydrolysere Y til dannelse af C02H.

Eksempler på leavinggrupper L er halogenerne, især chlor.

Den amin-beskyttende gruppe er typisk en acylgruppe, f.eks. acylresten af en C^-Cg-alkansyre eller af eventuelt substitue-25 ret benzoesyre. En særlig beskyttelsesgruppe er acetyl.

Alkyleringsmidlet er typisk en forbindelse med formlen:

Ll-Ra «L X Rb_Y

b n hvor Ra, f ) , RD og Y er som ovenfor defineret, og Lx er en

30 X

leavinggruppe, såsom et halogen, især brom.

DK 168010 B1 7

Omsætningen af forbindelser med formlen (III) med forbindelser med formlen R^M udføres hensigtsmæssigt i et polært opløsningsmiddel, sædvanligvis aprotisk og fortrinsvis tørt, såsom tør acetone eller dichlormethan, om nødvendigt med opvarmning 5 f.eks. til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Omsætningen udføres typisk i nærværelse af en anden base, såsom py-ridin, eller en trialkylamin, såsom triethylamin.

Alternativt kan omsætningen gennemføres under "Schotten-Baumann" -betingelser, f.eks. i nærværelse af en vandig base, så-10 som natriumhydroxid.

Forbindelser med formlen (III) , hvor E er S02L, kan fremstilles ud fra forbindelser med formlen (IV) : R2 15 (iv) hvor R2 og G har de ovennævnte betydninger, ifølge kendte metoder eller dermed analoge metoder, se f.eks. europæisk patentansøgning nr. 0038177.

20 Således kan f.eks. en chlorsulfonylgruppe indføres i 7-stillingen i en forbindelse med formlen (IV) ved omsætning med chlorsulfonsyre i et halogencarbonopløsningsmiddel, såsom dichlormethan. Når det er nødvendigt at indføre en chlorsulfon-gruppe i en anden stilling end 7-stillingen, kan dette hen-25 sigtsmæssigt opnås ved dannelse af den pågældende mercaptote-trahydroisoquinolin og derefter ved omsætning af denne med chlor i iseddike.

Forbindelser med formlen (III) , hvor E er amino, og R2 og G har de ovennævnte betydninger, kan fremstilles ifølge metoder, 30 der er beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 0049135.

Når produktet dannet ved reaktionen mellem forbindelser med formlen (III) og RIM er en forbindelse, hvori G er en amin-be- DK 168010 B1 8 skyttende gruppe, fjernes den beskyttende gruppe ved i og for sig kendte metoder. Når f.eks. G er acetyl, kan gruppen fjernes ved opvarmning med saltsyre i en alkanol, såsom n-butanol, hensigtsmæssigt ved opløsningsmiddelblandingens tilbagesva-5 1ingstemperatur.

Omsætningen af den resulterende tetrahydroisoquinolin med et alkyleringsmiddel udføres hensigtsmæssigt i et polært opløsningsmiddel, såsom en alkanol, f.eks. ethanol, acetonitril, dimethylformamid eller tetrahydrofuran. Omsætningen gennemfø-10 res typisk i temperaturintervallet fra 0°C til 100°C, f.eks. fra stuetemperatur til 60°C.

Eventuelt kan en anden base anvendes, f.eks. en trialkylamin, såsom triethylamin, eller pyridin, eller et alkalimetalcarbo-nat eller -bicarbonat, såsom kaliumcarbonat og natriumcarbo-15 nat.

Når gruppen Y er en gruppe, der kan hydrolyseres til COOH, vil de anvendte hydrolysebetingelser afhænge af den eksakte natur af gruppen, men generelt opnås hydrolysen ved behandling med enten en vandig uorganisk syre, såsom saltsyre eller svovlsy-20 re, eller en base, såsom natriumhydroxid, om nødvendigt med opvarmning.

Forbindelser med formlen:

l_l-Ra H- Rb-Y

, R*3 og Y har de ovennævnte betydninger, kan fremstilles ifølge kendte metoder eller dermed analoge metoder. Forbindelser, hvor i jer en aromatisk ring, såsom en 30 en benzenring, Ra er CH2 og L1 er brom eller chlor, kan f.eks. fremstilles ved at bromere eller chlorere den tilsvarende forbindelse, hvor L1 er hydrogen, ved omsætning med N-bromsuccin- DK 168010 B1 9 imid (NBS) eller N-chlorsuccinimid (NCS) i tetrachlormethan. Alternativt kan forbindelser, hvor er en aromatisk ring, Ra er CH2 og iA er chlor, fremstilles ved en konventio-5 nel chlormethyleringsproces.

Forbindelser, hvor iA er halogen, kan også fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse, hvori L1 er hydroxy, ifølge sædvanlige metoder, f.eks. ved omsætning med thionylchlorid.

Det ses, at når gruppen G i en forbindelse med formlen (III) 10 er en amin-beskyttende gruppe, fører fjernelsen af denne gruppe efter omsætningen af forbindelsen med formlen (III) med en forbindelse R% til dannelse af et mellemprodukt med formlen (V) : ->-@0. <v> · hvor R1, A og R2 har de ovennævnte betydninger, som dernæst kan alkyleres som ovenfor beskrevet.

20 Mellemprodukter med formlen (V) kan også fremstilles ved reduktion af forbindelser med formlen (VI): 2 (VI) 25 hvor R1, A og R2 har de ovennævnte betydninger, f.eks. ved hydrogenering over en overgangsmetalkatalysator, f.eks. som beskrevet i europæisk patentansøgning EP nr. 266.949.

Forbindelser med formlen (I) er anvendelige til behandling af 30 sygdomme, i hvilke TXA2 er en faktor. Således kan de anvendes til behandling af forstyrrelser, i hvilke aggregation af blodplader og vasokonstriktion spiller en rolle.

DK 168010 B1 10 Særlige kliniske indikationer, ved hvilke de foreliggende forbindelser ville være af interesse, omfatter behandling eller styring af postmyocardial infarkt, coronarthromboser (f.eks. i kombination med vævsplasminogenaktivator og andre thrombolyti-5 ka), ustabil angina, forbigående iskæmi, kranspulsåre-bypass-transplantationer, hjerteklaperstatning og perifere og vasku-lære transplantationer, herunder f .eks. nyretransplantationer.

Forbindelserne med formlen (I) kan administreres som den rene forbindelse, men det er mere almindeligt at administrere dem 10 som del af et farmaceutisk præparat sammen med en bærer og et eller flere hjælpestoffer. Ifølge et yderligere aspekt angår den foreliggende opfindelse derfor et farmaceutisk middel, som omfatter en forbindelse med formlen (I) som aktiv bestanddel og en farmaceutisk acceptabel bærer.

15 Præparaterne kan administreres på sædvanlig måde, f.eks. oralt, parenteralt, transdermalt, rektalt, via inhalation eller via bukkal administration.

Forbindelser med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte, som er aktive, når de gives oralt eller via bukkal ad-20 ministration, kan sammensættes som sukkerholdige safter, tabletter, kapsler og sugetabletter. En sukkerholdig saft vil generelt bestå af en suspension eller opløsning af forbindelsen eller saltet i en flydende bærer, f.eks. ethanol, glycerol eller vand sammen med et aroma- eller farvestof. Når præpara-25 tet er i tablet form, kan der anvendes enhver farmaceutisk bærer, som rutinemæssigt benyttes til fremstilling af faste præparater. Eksempler på sådanne bærere omfatter magnesiumstea-rat, stivelse, lactose og saccharose. Når præparatet er i kapselform, er enhver rutinemæssig indkapsling egnet, f.eks. an-30 vendelse af de førnævnte bærere i en hård gelatinekapsel. Når præparatet foreligger i form af en blød gelatinekapsel, kan enhver farmaceutisk bærer, som rutinemæssigt benyttes til fremstilling af dispersioner eller suspensioner, komme i be- DK 168010 Bl 11 tragtning, f.eks. vandige gummier, celluloser, silikater eller olier, og inkorporeres i en blød gelatinekapsel.

Typiske parenterale præparater består af en opløsning eller suspension af forbindelsen eller saltet i en steril vandig el-5 ler ikke-vandig bærer, som eventuelt indeholder en parenteralt acceptabel olie, f.eks. polyethylenglycol, polyvinylpyrroli-don, lecithin, arachisolie eller sesamolie. Sådanne præparater kan f.eks. administreres ved bolusinjektion eller infusion.

Et typisk suppositoriepræparat omfatter en forbindelse med 10 formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, som er aktivt, når det administreres på denne måde, sammen med et bindemiddel og/eller smøremiddel, f.eks. polymere glycoler, gelatiner, kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske voksarter eller fedtstoffer.

15 Typiske transdermale præparater omfatter en konventionel vandig eller ikke-vandig grundmasse, f.eks. en creme, salve, lotion eller pasta, eller foreligger i form af et medicineret plaster, bind eller hinde.

Typiske inhalationspræparater foreligger som en opløsning, 20 suspension eller emulsion, som kan administreres i form af en aerosol ved anvendelse af et konventionelt drivmiddel, såsom dichlordifluormethan eller trichlorfluormethan.

Præparatet foreligger fortrinsvis i en enhedsdoseringsform, f.eks. en tablet, kapsel eller afmålt aerosoldosis, således at 25 patienten selv kan administrere en enkelt dosis.

Hver af disse dosisenheder indeholder hensigtsmæssigt fra 1 mg til l g, fortrinsvis fra 5 mg til 500 mg, f.eks. 100 mg eller 200 mg, af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf beregnet som selve forbindelsen.

30 En typisk daglig doseringsforskrift er 10 mg til 1 g for et DK 168010 B1 12 gennemsnitsmenneske, som vejer ca. 70 kg, hvilken dosis administreres i 1 til 4 doseringsenheder, fortrinsvis 1 eller 2.

Midlerne ifølge den foreliggende opfindelse kan ud over at indeholde en forbindelse med formlen (I) også indeholde andre 5 stoffer; f.eks. et eller flere stoffer valgt blandt phosphodi-esteraseinhibitorer, hypolipidemiske midler, blodpladeaggrega-t ionsinhibitorer, vasodilat atorer, adrenerge β-receptorblokke -re, ACE-inhibitorer, vævsplasminogenaktivator og andre throm-bolytika samt antiarrhytmika.

10 Midlerne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ved at kombinere den aktive bestanddel med en farmaceutisk acceptabel bærer og eventuelt andre hjælpestoffer og bestanddele, som ovenfor defineret.

Som ovenfor angivet har forbindelser med formlen (I) biologisk 15 virkning, som er tegn på evne til at antagonisere TXA2-receptorer. Den biologiske aktivitet er blevet påvist ved human blodpladebindingsprøve.

Den anvendte blodpladebindingsprøve var i det væsentlige den metode, som er beskrevet af Mais et al., J. Pharm. Exp. Ther., 20 1985, 235(3), 729-734, og hvor [125I]PTA-OH blev anvendt som receptorligand.

IC5o-værdierne udtrykker den koncentration, som giver en 50% inhibering af specifik [125JPTA-OH-binding.

Virkningerne af forbindelserne ifølge den foreliggende opfin-25 delse er beskrevet i eksempel 7.

De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.

I eksemplerne er alle temperaturer i °C. Smeltepunkter er ukorrigerede og er målt i et åbnet kapillarrør ved anvendelse et "Biichi 510"-smeltepunktsapparat.

\ DK 168010 Bi 13

Eksempel 1

Til en til 70°C opvarmet blanding af 7-(3-chlorphenylsulfamo-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinhydrochlorid (1,8 g, 5 mmol) og triethylamin (0,51 g, 5 mmol) i tør acetonitril (25 ml) 5 blev sat halvdelen af en opløsning af methyl-2-(brommethyl)-benzoat (1,15 g, 5 mmol) og triethylamin (0,51 g, 5 mmol) i acetonitril (25 ml) i løbet af 0,5 time. Efter 1,5 time blev resten af opløsningen langsomt tilsat i løbet af 2 timer, og blandingen blev omrørt i yderligere 1 time. Efter afkøling og 10 filtrering blev det koncentrerede filtrat kromatograferet (si-licagel, ether) til opnåelse af methyl-2-[[7-(3-chlorphenyl-sulfamoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl] methyl] benzoat (0,66 g, 28%) i form af en olie. Til denne i methanol (30 ml) blev sat 15% natriumhydroxidopløsning (8 ml), og blandingen 15 blev omrørt i 3 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, vand blev tilsat, og pH-værdien blev indstillet på 6 med 2N HC1 til, efter omkrystallisation fra IPA, opnåelse af 2-[[7-(3-chlorphenylsulfamoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl] -methyl]benzoesyre, H20, 0,6 HCl, 0,48 (CI^^CHOH.

20 C23H21C1N204S, H20, 0,6 HCl, 0,48 (CH3)2CHOH

Fundet: C 56,07, H 4,97, N 5,29, S 5,62, Cl 10,86.

Kræver: C 55,77, H 5,27, N 5,32, S 6,09, Cl 10,82.

Ved at følge proceduren ifølge eksempel 1, men ved at erstatte methyl-2 (brommethyl) benzoat med methyl-3- (brommethyl) benzoat 25 og methyl-4-(brommethyl)benzoat, opnåedes forbindelserne i henholdsvis eksempel 2 og 3:

Eksempel 2 3- [ [7-(3-chlorphenylsulfamoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]methyl]benzoesyre, 0,25 H20. Smp.: 174-176°C.

30 C23H21C1N204S, 0,25 H20 DK 168010 B1 14

Fundet: C 59,66, H 4,61, N 6,06, Cl 7,91

Kræver: C 59,85, H 4,70, N 6,07, Cl 7,68 og

Eksempel 3 5 4- [ [7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- 2-yl]methyl]benzoesyre, 0,25 C2H50H, 0,19 H20 (fra ethanol). Smp. 226-230°C.

C23H21C1N2°4S' 0,25 C2H5OH, 0,19 H20

Fundet: C 59,85, H 4,69, N 6,02, S 6,78, Cl 7,66 10 Kræver: C 59,84, H 4,85, N 5,96, S 6,83, Cl 7,55

Eksempel 4

Ved at følge proceduren ifølge eksempel 1 til methyl-2-[[7-(3-chlorphenylsulfamoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl] methyl] benzoat, idet methyl-2-(brommethyl)benzoat erstattes med 15 methyl-5-(chlormethyl)-2-furoat (1,75 g, 10 mmol) og idet tilsvarende mængder af andre reagenser anvendes, opnåedes methyl-5 -[[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]methyl]-2-furoat (2,86 g, 62%), smp. 167-168°C (fra methanol) .

20 C22H21C1N205S

Fundet: C 57,58 H 4,35 N 6,01 Cl 7,95 S 7,38 Kræver: C 57,33 H 4,59 N 6,08 Cl 7,69 S 6,96

Eksempel 5

Forbindelsen fra eksempel 4 (2 g) blev behandlet med 10% na-25 triumhydroxidopløsning (30 ml) i methanol (200 ml) i 1,5 time.

* DK 168010 Bl 15

Blandingen blev inddampet, vand blev tilsat, og pH-værdien blev indstillet på 6 med HCl, som efter omkrystallisation fra methanol-vand gav 5- [ [7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-te-trahydroisoguinolin-2-yl]methyl]-2-furancarboxylsyre, H20, 0,2 5 CH3OH (1,17 g, 57%) smp. 176-178°C.

C21H19C1N2°5S'H20' °'2 CH30H

Fundet: C 53,97 H 4,61 N 5,91 Cl 7,96 S 6,54

Kræver: C 54,02 H 4,66 N 5,94 Cl 7,52 S 6,80

Eksempel 6 10 (a) Til en under kogning med tilbagesvaling værende blanding af ethylisonicotinat (30,2 g, 0,2 mol) og koncentreret svovlsyre (19,6 g, 0,2 mol) i methanol (180 ml) blev under omrøring i løbet af 1 time sat en opløsning af ammoniumper sul fat (91,3 g, 0,4 mol) i vand (140 ml) . Kogning under tilbagesvaling blev 15 fortsat i 8 timer, og derpå blev methanolen fjernet i vakuum, pH-værdien blev indstillet på ca. 7-8 med natriumhydroxid, og blandingen blev ekstraheret med chloroform (4 x 200 ml) . Ekstrakterne blev tørret (MgS04) , inddampet og underkastet kromatografi (silicagel, ether) til dannelse af en ca. 2:1 blanding 20 af ethyl- og methyl-2-(hydroxymethyl)-isonicotinat (6,23 g, ca. 17%) i form af et gult fast stof. Til denne til 0°C afkølede blanding (5,5 g, ca. 30 mmol) i chloroform (75 ml) blev dråbevis sat en opløsning af thionylchlorid (11,42 g, 96 mmol) i chloroform (25 ml) . Efter 1 time blev opløsningen inddampet 25 til dannelse af en olie, som blev findelt med ether. Det resulterende faste stof blev omkrystalliseret fra isopropanol til opnåelse af en ca. 2:1 blanding af ethyl- og methyl-2(-chlormethyl)-isonicotinathydrochlorid (4 g, 58%).

(b) Ved at følge proceduren ifølge eksempel 1, idet methyl-2-30 (brommethyl)benzoat erstattes med forbindelsen fra eksempel 6 (a) , og idet der anvendes tilsvarende mængder af de andre reagenser (med den undtagelse, at der indføres et mere ækviva-

Claims (12)

1. 5 C22H20ClN3°4S' 1'12 hc1' °'4 h2° Fundet: C 52,23 H 4,21 N 8,18 S 6,40 Cl 14,86 Kræver: C 52,22 H 4,36 N 8,30 S 6,34 Cl 14,88 Eksempel 7 Biologisk aktivitet
2. 10 Forbindelserne fra eksempel 1 til 6 blev undersøgt ved de humane blodpladebindingsprøver, som ovenfor beskrevet, og de opnåede resultater er vist i tabellen nedenfor: Forbindelse fra eksempel Human blodpladebinding nr. IC50(/im) 15 1 2,6 2 0,5 3 4,0 4 5,0 5 0,76 20 6 2,9 Patentkrav.
3. 1. Tetrahydroisoquinolinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I): ^-Rb-Y (1) DK 168010 B1 17 hvori A er en gruppe NR1 2S02 eller S02NR1,- Ra er en acyklisk hydrocarbongruppe med fra 1 til 4 car-bonatomer i den uforgrenede kæde, der forbinder isoquinolin-5 ringen og den monocykliske gruppe; R*·5 er en binding eller en acyklisk hydrocarbongruppe med fra 1 til 3 carbonatomer i den uforgrenede kæde, der forbinder den monocykliske gruppe og gruppen Y, forudsat at det totale antal af carbonatomer i Ra og R^'s uforgrenede kæder tilsammen ikke 10 overstiger 4, og at det carbonatom i Ra, som støder op til nitrogenatomet i isoquinolinringen, er mættet; gruppen ( Jer en phenylen-, furan- eller pyridinring; Y er C02H eller C^-C^ alkoxycarbonyl;
4. 15 R^ er phenyl, som eventuelt er substitueret med en eller flere substituenter valgt blandt halogen, -alkyl, Cj-Cg-alkano- yl, ci_c6 alkoxycarbonyl, carbamoyl, C-^-C^alkoxy, nitro og trifluormethyl; R2 er hydrogen eller en eller flere CpC^alkylsubstituenter, 20 som er placeret i isoquinolinringes 1-, 3- og 4-stillinger; og R1 er hydrogen eller C^-Cg-alkyl, og salte deraf med syrer eller baser samt solvater deraf.
5. 2. Forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel (II); hvori .—^
6. 30 R1, R2, Ra, R^1, Y og f Jer som ovenfor defineret. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 2 ved, at R1 er valgt blandt usubstitueret phenyl eller phenyl, 18 DK 168010 B1 som er substitueret med chlor, brom, methyl, trifluormethyl eller methoxy.
7. 4. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at Ra er CH2, og at R*5 er en binding.
8. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt 3- [ [7- (3-chlorphenylaminosulfonyl) -1,2,3, - 4-tetrahydroisoquinolin-2-yl] methyl] benzoesyre og 5- [ [7- (3 — chlorphenylaminosulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl] -methyl]-2-furancarboxylsyre og salte deraf.
9. 6. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at ( J er methaphenylen.
10. 7. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6 som 15 aktiv bestanddel og en farmaceutisk acceptabel bærer.
11. 8. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6 til anvendelse i medicin.
12. 9. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6 til anvendelse ved behandling af thromboxan-A2-betingede sygdomme. 20 v