MXPA06008403A - Derivados de acido 7-fenilamino-4-quinolona-3-carboxilico, metodos para su produccion y su uso como medicamentos - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a derivados deácido 7-fenilamino-4-quinolona-3-carboxílico y a las sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos;esta invención se refiere a compuestos de la fórmula I (ver fórmula I) en la que los radicales tienen los significados indicados, y a las sales fisiológicamente toleradas de los mismos;los compuestos son adecuados, por ejemplo, como medicamentos para la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo 2.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDO 7-FFNILAMINO-4-QUINOLONA-3-CARROXILICO, MÉTODOS PARA SU PRODUCCIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS Esta invención se refiere a derivados de ácido 7-fenilamino-4-quinolona-3-carboxílico y a sales fisiológicamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. Ya se han descrito compuestos de estructura similar en la técnica (Link, Helmut; Bernauer, Karl; Englert Gerhard, Helvética Chimica Acta 65(8), 1982, 2645-2667 y Bennet et al. J. Chem. Soc, 1949, 227-229). La invención se basa en el objeto de proporcionar compuestos que muestren un efecto de reducción de la glucosa sanguínea útiles terapéuticamente. Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que los significados son R1 OH, O-alquilo (C1-C6) u O-alquil (C1-C6)-OCO-alquilo (C1-C6); R2 H, alquilo (C1-C6) o fenilo; R3 H, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C7), piridilo o fenilo, donde el alquilo puede estar sustituido con R9 y donde el fenilo o piridilo puede estar sustituido con R10; R9 NH2, NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2; COOH, COO-alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, donde el fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con R11 ; R10 F, Cl, Br, (alquilo C1-C6), O-alquilo (C1-C6), COOH, COO-alquilo (C1- C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6) o N-(alquilo (C1-C6))2; R11 F, Cl, (alquilo C1-C6), O-alquilo (C1-C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N- (alquilo (C1-C6))2, COOH o COO-alquilo (C1-C4); X C-R4 o N; R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (C1-C6) o O-alquilo (C1-C6), donde el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (C1-C6) u O-alquilo (C1-C6), donde el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R6 H, F, Cl, Br, NO2, CN o alquilo (C1-C6), donde el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R7 H o alquilo (C1-C6); R8 feniio, donde el fenilo puede estar sustituido hasta cinco veces con F, Cl, Br, CN, NO2, alquilo (C1-C8), O-alquilo (C1-C8), S-alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), CO-alquilo (C1-C4), fenilo, bencilo, benzoílo, NH2, NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2, P(O)- (O-alquilo (C1-C4))2 o heteroalquilo, donde el alquilo y el alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, Br, COOH o COO- alquilo (C1-C4); heteroalquilo un anillo heterocíclico, saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que puede comprender hasta 3 heteroátomos N, O o S como miembros del anillo, donde el anillo puede estar sustituido con F, Cl, Br, CN, NO2, alquilo (C1-C4), OH, COOH, COO-alquilo (C1-C4); con la excepción de los compuestos de la fórmula I en la que los radicales tienen simultáneamente los siguientes significados: X es igual a N, R1 es igual a OH, R2, R3, R4, R5 y R7 son iguales a H y R8 es igual a fenilo sin sustituir; y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales tienen los siguientes significados: R1 OH, O-alquilo (C1-C6) o O-alquil (C1-C6)-OCO-alquilo (C1-C6); R2 H, alquilo (C1-C6) o fenilo; R3 alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C7), piridilo o fenilo, donde el alquilo puede estar sustituido con R9 y donde el fenilo o piridilo puede estar sustituido con R10; R9 NH2, NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2; COOH, COO-alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, donde el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con R11; R10 F, Cl, Br, (alquilo C1-C6), O-alquilo (C1-C6), COOH, COO-alquilo (C1- C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6) o N-(alquilo (C1-C6))2; R11 F, Cl, (alquilo C1-C6), O-alquilo (C1-C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N- (alquilo (C1-C6))2, COOH o COO-alquilo (C1-C4); X C-R4 o N; R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (C1-C6) u O-alquilo (C1-C6), donde el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (C1-C6) u O-alquilo (C1-C6), donde el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R6 H, F, Cl, Br, NO2, CN o alquilo (C1-C6), donde el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R7 H o alquilo (C1-C6); R8 fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido hasta cinco veces con F, Cl, Br, CN, NO2, alquilo (C1-C8), O-alquilo (C1-C8), S-alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), CO-alquilo (C1-C4), fenilo, bencilo, benzoílo, NH2, NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2, P(O)- (O-alquilo (C1-C4))2 o heteroalquilo, donde el alquilo y el alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, Br, COOH o COO- alquilo (C1-C4); heteroalquilo un anillo heterocíclico, saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que puede comprender hasta 3 heteroátomos N, O o S como miembros del anillo, donde el anillo puede estar sustituido con F, Cl, Br, CN, NO2, alquilo (C1-C4), OH, COOH, COO-alquilo (C1-C4); y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales tienen los siguientes significados: R1 OH, O-alquilo (C1-C6) u O-alquil (C1-C6)-OCO-alquilo (C1-C6); R2 H; R3 fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con R10; R10 F, Cl, Br, (alquilo C1-C6), O-alquilo (C1-C6), COOH, COO-alquilo (C1- C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6) o N-(alquilo (C1-C6))2; X C-R4; R4 H, alquilo (C1-C6); R5 H, F, Cl, alquilo (C1-C6); R6 H; R7 H; R8 fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido hasta cinco veces con F, Cl; y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Se da una preferencia muy particular a compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales tienen los siguientes significados: R1 OH, O-alquilo (C1-C6); R2 H; R3 fenilo, donde el fenilo está sustituido con R10; R10 COOH, COO-alquilo (C1-C6); X C-R4; R4 H, alquilo (C1-C6); R5 F, Cl, alquilo (C1-C6); R6 H; R7 H; R8 fenilo, donde el fenilo está sustituido de una a cinco veces con F, Cl; y las sales fisiológicamente tolerables de los mismos. Además, se da preferencia a compuestos de la fórmula I en la que R8 es fenilo y éste último está sustituido dos veces con F o Cl en las posiciones orto y para o sustituido tres veces con F o Cl en las posiciones orto, orto y para. Además, se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I en la que R8 es fenilo y éste último está sustituido tres veces con F o Cl en las posiciones orto, orto y para. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros y a sus diastereómeros y mezclas de los mismos. Los radicales alquilo en los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y heteroalquilo pueden ser tanto de cadena lineal como ramificada. Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, todos ellos pueden, independientemente entre sí, tener los significados indicados y ser ¡guales o diferentes. Las sales farmacéuticamente aceptables son, debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos inicíales o básicos, particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la ¡nvención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. De forma análoga, dentro del marco de la invención se ¡ncluyen sales con un anión farmacéuticamente inaceptable tales como, por ejemplo trifluoroacetato, como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para su uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en este documento se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerable de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un éster que, después de la administración a un mamífero tal como, por ejemplo un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo.

Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen profármacos de los compuestos de la invención. Tales profármacos pueden metabolizarse in vivo en un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser, en si mismos, activos o no. Los compuestos de la invención también pueden existir en diversas formas de polimorfos, por ejemplo, como formas amorfas y de polimorfos cristalinos. Todas las formas de polimorfos de los compuestos de la ¡nvención están dentro del marco de la ¡nvención y son un aspecto adicional de la ¡nvención. Todas las referencias a "compuesto(s) de fórmula I" en lo sucesivo se refieren a compuesto(s) de la fórmula I como se ha descrito anteriormente, y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se ha descrito anteriormente. Un radical heteroarilo se refiere a un radical piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiofenilo o furanilo. El(los) compuesto(s) de la fórmula I también pueden administrarse en combinación con más ingredientes activos. La cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de diversos factores, por ejemplo, el compuesto específico elegido, el uso pretendido, el modo de administración y el estado clínico del paciente. La dosis diaria generalmente está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg, que puede administrarse adecuadamente como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Soluciones de infusión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. De esta forma, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis individuales que pueden administrarse por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de las afecciones mencionadas anteriormente, los compuestos de fórmula I pueden usarse como el compuesto en sí, pero preferiblemente en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la composición y de que no sea perjudicial para la salud del paciente. El vehículo debe ser un sólido o un líquido o ambos y preferiblemente se formula con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. De forma análoga, puede haber otras sustancias farmacológicamente activas, incluyendo otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la ¡nvención pueden producirse por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente constan de mezcla de los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso. También están dentro del marco de la invención formulaciones recubiertas y formulaciones recubiertas de liberación lenta. Se da preferencia a formulaciones resistentes a los ácidos y jugos gástricos. Los recubrimientos resistentes a los jugos gástricos adecuados comprenden acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración oral pueden estar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos chupables o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula (I); como polvos o granulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones pueden prepararse por cualquier método farmacéutico adecuado que ¡ncluye una etapa en la que el ingrediente activo y el vehículo (que puede constar de uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. Las composiciones generalmente se producen mezclando de forma uniforme y homogénea el ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. De esta forma, por ejemplo, un comprimido puede producirse por compresión o moldeo de un polvo o granulos del compuesto, cuando sea apropiado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos de compresión pueden producirse comprimiendo el compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, en forma de un polvo o granulos, cuando sea apropiado en mezcla con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno o más agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s) en una maquina adecuada. Los comprimidos moldeados pueden producirse moldeando el compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos chupables que contienen un compuesto de fórmula I con un aromatizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral preferiblemente comprenden preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor para el que están destinadas. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede realizarse mediante inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones preferiblemente pueden producirse mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la ¡nvención generalmente contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal preferiblemente están en forma de supositorios de dosis individual. Éstos pueden producirse mezclando un compuesto de la fórmula l con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso tópico en la piel preferiblemente están en forma de pomadas, cremas, lociones, pastas, pulverizaciones, aerosoles y aceites. Los vehículos que pueden usarse son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo generalmente está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso transdérmico pueden estar en forma de tiritas individuales que son adecuadas para contacto directo durante largo tiempo con la epidermis del paciente. Tales tiritas contienen adecuadamente el ingrediente activo en una solución acuosa que se tampona adecuadamente cuando sea apropiado, se disuelve y/o se dispersa en un adhesivo o se dispersa en un polímero. Una concentración adecuada del ingrediente activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular para el ingrediente activo es liberarse por electrotransporte o iontoforesis como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). Son ingredientes activos adecuados adicionales para productos de combinación: todos los antidiabéticos mencionados en Rote Liste 2003, Capítulo 12. Éstos pueden combinarse con los compuestos de la fórmula l de la invención, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de combinación de ingredientes activos puede realizarse por administración separada de los ingredientes activos al paciente o en forma de productos de combinación en los que están presentes una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica. La mayor parte de los ingredientes activos mencionados anteriormente se describen en USP Dictionary of USAN y en International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos ¡ncluyen insulina y derivados de insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes activos hipoglucemiantes orales eficaces.

Los ingredientes activos hipoglucemiantes orales eficaces incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 , agentes de apertura de los canales de potasio tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicados en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de captación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico, tales como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina o rosuvastatina. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida o pamaquesida. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR gamma tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 o Gl 262570.

En una realización de la ¡nvención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agonistas de PPAR alfa tales como, por ejemplo, GW 9578 y GW 7647. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma, tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o como se describe en los documentos PCT/US 11833, PCT/US 11490 y DE 10142734.4. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula l se administran en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato y bezafibrato. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapide, BMS-201038, R-103757. En una realización de la ¡nvención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744 o US 6.221.897), tales como, por ejemplo, HMR 1741. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, tal como, por ejemplo, JTT-705. En una realización de la ¡nvención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbente de ácidos biliares polimérico tal como, por ejemplo, colestiramina y colesevelam. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512), tal como, por ejemplo, HMR1171 y HMR1586. En una realización de la ¡nvención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ACAT tal como, por ejemplo, avasimibe. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante tal como, por ejemplo, OPC-14117. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteína lipasa tal como, por ejemplo, NO-1886. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula l se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato liasa tal como, por ejemplo, SB-204990. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa tal como, por ejemplo, BMS-188494. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de la lipoproteína (a) tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina. En una realización adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinadiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular, 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinil-metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la a-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformin, con una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformin, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformin, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. En una realización adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying ¡n mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo, hidrocloruro de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}amida del ácido naftaleno-1 -sulfónico; (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]pir¡din-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-amida del ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea; (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal del ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazol[4,5-c]p¡ridin-5-il)propan-1-ona (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo, [2- metil-9-(2,4,6-trimetilfen¡l)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de ß3 (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3- metanosuIfoniImetilfenil)-2-[2-(2,3-d¡met¡l-1H-indol-6-¡loxi)-et¡lam¡no]-etanol (WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, sal del ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbonil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525)), inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo, documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo, sal del ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento (por ejemplo, hormona de crecimiento humana), compuestos que liberan hormona de crecimiento (éster terc-butílico del ácido 6-bencilox¡-1-(2-diisopropilaminoet¡lcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Agonistas de leptina como una estrategia potencial para el tratamiento de la obesidad. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß. En una realización de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622. En una realización adicional, el otro ingrediente activo es dexanfetamina o anfetamina. En una realización, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra realización, el otro ingrediente activo es sibutramina. En una realización, el otro ingrediente activo es orlistat. En una realización, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agentes para impartir volumen, preferiblemente agentes para impartir volumen insolubles (véase, por ejemplo, algarroba/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercolesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialities & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main)). La combinación con Caromax® se puede conseguir por medio de la administración de una preparación o por medio de la administración separada de compuestos de la fórmula I y Caromax®. En este caso, Caromax® también puede administrarse en forma de productos alimentarios tales como, por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli. Se apreciará que cada combinación adecuada de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas se considerará dentro de la protección conferida mediante la presente ¡nvención.

JTT-501 La preparación de los compuestos de la fórmula I se describe en los siguientes esquemas: Los compuestos de fórmula II se hacen reaccionar en condiciones de Buchwaid con aminas de la fórmula lll para dar compuestos de la fórmula IV en la que R11 tiene el significado de un éster. En este caso, Y es Br o triflato. Con estas condiciones de Buchwaid es posible emplear sistemas catalizadores con Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 como fuentes de paladio, BINAP, xanthfos y DPPF como ligandos y Cs2CO3, K3PO4 o NatBu como bases. Son disolventes que pueden usarse, por ejemplo, tolueno, DME, dioxano, THF o DMF. Las condiciones de reacción pueden seleccionarse entre calentamiento convencional o calentamiento y reacción en un microondas. (Bibliografía: Buchwaid, Acc. Chem. Res. 1998, 31 , 805). La posterior hidrólisis opcional de los compuestos de la fórmula IV conduce a compuestos de la fórmula I: Fsquema X Los compuestos de la fórmula II pueden prepararse por diversos métodos generalmente conocidos tales como, por ejemplo, los del documento WO 2002 048113. Por otro lado, los compuestos de la fórmula general II en la que X es un átomo de carbono pueden sintetizarse a partir de las correspondientes anilinas de la fórmula V por la ruta de Gould Jacobs, como se representa en el esquema 2. La alquilación sobre nitrógeno puede realizarse en cualquier punto de la síntesis.

Fsquema 2: Un aspecto adicional de esta invención es un nuevo proceso de preparación para preparar las quinolonas de la fórmula I como se muestra en el esquema 2, donde el radical Y es un resto de anilina sin sustituir o sustituido. Por otro lado, los compuestos de la fórmula II en la que X es un átomo de carbono pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos de la fórmula general VIII por conversión en el cloruro de ácido y reacción con éster malónico y éster ortofórmico, reacción con aminas y posterior ciclación (esquema 3).

Esquema 3: Vil sustnuiao. Esquema 3a: En este método de preparación, los compuestos de la fórmula Villa se hacen reaccionar en condiciones de Buchwaid (véase anteriormente) con anilinas de la fórmula general R7R8-NH para dar compuestos de la fórmula general Vlllb, donde R' es un átomo de hidrógeno o un resto de éster fácilmente escindible. Si se requiere, el éster Vlllb se escinde para dar compuestos de la fórmula VIII con la elección de condiciones adecuadas. Los compuestos de la fórmula general VIII. pueden convertirse como se describe en el esquema 3 mediante los compuestos de las fórmulas IX y Vil en compuestos de la fórmula general I. O los demás compuestos de la fórmula general VIII se convierten en el cloruro de ácido y se hacen reaccionar con esteres 3- dimetilaminoacrílicos o por reacción con esteres sililmalónicos y la posterior reacción con dimetil-acetal-dimetilformamida para dar compuestos de la fórmula general IXa. Los compuestos de la fórmula general IXa pueden convertirse por reacción con aminas H2-N-R3 y el posterior cierre del anillo básico en compuestos de la fórmula general I. Los compuestos de la fórmula II en la que X es un átomo de nitrógeno pueden prepararse por analogía con el esquema 4: Esquema 4: Xll XI Se convierten 2-aminopiridinas por calentamiento con EMME en compuestos del tipo de la estructura de XI. Estos se ciclan para dar los derivados de ácido náldico deseados Xll a temperaturas por encima de los 200°C en un disolvente adecuado tal como DOWTHERM A o éter difenílico.

La ciclación tiene lugar en la forma descrita anteriormente sólo cuando el sustituyente R5 no es un átomo de hidrógeno. (Bibliografía: Edmont, Rocher, Plisson, Chenault, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 1831). Los ejemplos mostrados a continuación sirven para ilustrar la invención, pero no para restringirla.

Tabla 1 : La actividad de los compuestos se ensayó como se indica a continuación: Ensayo de la actividad glucógeno fosforilasa a El efecto de los compuestos sobre la actividad de la forma activa de la glucógeno fosforilasa (GPa) se midió en la dirección inversa siguiendo la síntesis de glucógeno a partir de glucosa 1 -fosfato por medio de la determinación de la liberación de fosfato inorgánico. Todas las reacciones se realizaron como determinaciones por duplicado en placas de microtitulación de 96 pocilios (Half Área Plates, Costar N° 3696), midiendo el cambio de absorción debida a la formación del producto de reacción a la longitud de onda especificada más adelante en un Lector Elisa Multiskan Ascent (Lab Systems, Finlandia). Para medir la actividad enzimática de la GPa en la dirección inversa, se usó el método general de Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul; 48(7):746-754) para medir la conversión de glucosa 1 -fosfato en glucógeno y fosfato inorgánico, con las siguientes modificaciones: se diluyó glucógeno fosforilasa a humana (por ejemplo, con 0,76 mg de proteína/ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), disuelta en solución tampón E (ß-glicerofosfato 25 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM y ditiotreitol 1 mM) con tampón T (Hepes 50 mM, pH 7,0, KCl 100 mM, EDTA 2,5 mM, MgCI2 2,5 mM-6H2O) y se añadieron 5 mg/ml de glucógeno a una concentración de 10 µg de proteína/ml. Las sustancias de ensayo se prepararon como una solución 10 mM en DMSO y se diluyeron a 50 µM con solución tampón T. A 10 µl de esta solución se les añadieron 10 µl de glucosa 37,5 mM, disuelta en solución tampón T, y 5 mg/ml de glucógeno, más 10 µl de una solución de glucógeno fosforilasa a humana (10 µg de proteína/ml) y 20 µl de glucosa 1 -fosfato, 2,5 mM. La actividad inicial de la glucógeno fosforilasa a en ausencia de la sustancia de ensayo se determinó añadiendo 10 µl de solución tampón T (DMSO al 0,1 %). La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 40 minutos y el fosfato inorgánico liberado se midió por el método general de Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1 ; 230(1 ):173-177) con las siguientes modificaciones: se añaden 50 µl de una solución de parada de molibdato amónico 7,3 mM, acetato de zinc 10,9 mM, ácido ascórbico al 3,6% y SDS al 0,9% a 50 µl de la mezcla de enzima. Después de la incubación a 45°C durante 60 minutos, se midió la absorción a 820 nm. Para determinar la absorción de fondo, en una mezcla separada se añadió la solución de parada inmediatamente después de la adición de la solución de glucosa 1 -fosfato. Este ensayo se realizó con una concentración 10 µM de la sustancia de ensayo para determinar la inhibición particular de glucógeno fosforilasa a in vitro por la sustancia de ensayo.

Tabla 2: Ar.tividad biológica 15 20 Por los datos de la tabla es evidente que los compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de la glucógeno fosforilasa a y, de esta manera, son muy adecuados para reducir el nivel de glucosa en sangre. La preparación de algunos ejemplos se describe con detalle más adelante y los otros compuestos de la fórmula I se obtuvieron de manera análoga: Parte experimental: Ejemplo 1 1 -Etil-6-(4-etilfen¡lamino)-7-met¡l-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridina-3-carboxilato (Variante A de la aminación catalizada con paladio) Se transfirieron 100 mg de 6-bromo-1-etil-7-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridina-3-carboxilato de etilo junto con 37 mg de 4-etilanilina, 20 mg de Pd(OAc)2, 60 mg de BINAP y 250 mg de carbonato de cesio a un recipiente de reacción adecuado, se generó una atmósfera de gas protectora con argón y se añadieron 10 ml de dioxano. Después, la mezcla se calentó a 80°C durante 8 h. El producto puro se aisló a partir de la solución de reacción por cromatografía en un sistema de HPLC. Esto supuso el uso de una columna Merck Purospher RP-18 y una mezcla de acetonitrilo:agua como eluyente; el contenido inicial de acetonitrilo fue de 15% y se elevó a 90% durante el transcurso de 20 minutos. Rendimiento: 45%c Ejemplo 167 1-Etil-6-(4-metoxi-2-metilfenilamino)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxilato de metilo (Variante B de la aminación catalizada con paladio) Se transfirieron 100 mg de 6-bromo-1-etil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolona-3-carboxilato junto con 42,3 mg de 4-metoxi-2-metilanilina, 20 mg de Pd(OAc)2, 60 mg de XANTPHOS y 250 mg de carbonato de cesio a un recipiente de reacción adecuado, se generó una atmósfera de gas protectora con argón y se añadieron 10 ml de dioxano. Después, la mezcla se calentó a 80°C durante 8 h. El producto puro se aisló a partir de la solución de reacción por cromatografía sobre un sistema de HPLC. Esto supuso el uso de una columna Merck Purospher RP-18 y una mezcla de acetonitrilo:agua como eluyente; el contenido inicial de acetonitrilo fue de 15% y se elevó a 100% durante el transcurso de 20 minutos. Rendimiento: 40%.

Ejemplo 199 Ácido 1 -etil-6-(4-metoxi-2-metilfenilamino)-8-metil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolona-3-carboxílico Se disolvió 1-metil-6-(4-metoxi-2-metilfenilamino)-8-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolona-3-carboxilato de metilo (30 mg) en 5 ml de dioxano, se añadieron 2,5 equivalentes de NaOH 1 N y la mezcla se calentó a 60°C durante 4 h. La retirada del disolvente al vacío se siguió por cromatografía sobre un sistema de HPLC para purificar el producto. Esto supuso el uso de una columna Merck Puroispher-RP 18 y una mezcla de acetonitrilo:agua como eluyente; el contenido de acetonitrilo inicial fue de 15% y se elevó a 95% durante el transcurso de 20 minutos. Rendimiento: 75%. Todas las demás escisiones de éster se realizaron de una forma similar.

Preparación del Intermedio IXa Variante A: a) 2,4-Dicloro-5-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)benzoato de etilo Una solución de 100 mg (0,34 mmol) de 5-bromo-2,4-diclorobenzoato de etilo, 197 mg (0,6 mmol) de carbonato de cesio, 70 mg (0,12 mmol) de Xantphos, 23 mg (0,10 mmol) de acetato de paladio y 60 mg (0,37 mmol) de 6-cloro-2,4-difluoroanilina en 3 ml de dimetoxietano se calentó a 100°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró con succión a través de kieselguhr y se cromatografió sobre gel de sílice (heptano:acetato de etilo = 99:1 a 90:10 en 90 minutos). Se obtuvieron 70 mg (55%) del producto. b) Ácido 2,4-dicloro-5-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)benzoico Se suspendieron 120 mg (0,31 mmol) de 2,4-dicloro-5-(2-cloro-2,6-difluorofenilamino)benzoato de etilo en 6 ml de una mezcla (1 :1) de etanol/solución de hidróxido sódico 2 N y se calentó a 90°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 2 con ácido sulfúrico 2 N y el precipitado se retiró por filtración con succión. Se obtuvieron 98 mg (88%) del producto. c) 2-[2,4-Dicloro-5-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)benzoil]-3-dimetilamino-acrilato de etilo Se hirvieron a reflujo 98 mg (0,27 mmol) de ácido 2,4-dicloro-5-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)benzoico con 0,98 ml de cloruro de tionilo durante 3 horas. El cloruro de tionilo se retiró por destilación y el residuo se mezcló con 3 ml de tolueno y se concentró al vacío. El residuo se recogió en 2 ml de tolueno y se añadió a una solución de 39 mg (0,27 mmol) de 3-dimetilaminoacrilato de etilo, 6 µl de trietilamina y 1 ml de tolueno. La mezcla se calentó a 90°C durante 3 horas. La mezcla se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (heptano:acetato de etilo = 75:25 a 0:100 en 45 minutos). Se obtuvieron 30 mg (23%) del producto deseado. MS: M+H = 477/479 Este intermedio se empleó por ejemplo para la síntesis del ejemplo 327.

Variante B: a) 3-[2,4-Dicloro-5-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)fenil]-3-oxopropionato de etilo Se calentaron 3,0 g (8,51 mmol) de ácido 2,4-dicloro-5-(2-cloro-4,6-difluorofeniIamino)benzoico (variante A b)) y 9,3 ml de cloruro de tionilo a 70°C durante 1 ,5 horas. La mezcla se diluyó con 20 ml de tolueno seco y se concentró. El residuo se mezcló dos veces con tolueno y se evaporó de nuevo. Se añadieron 1 ,4 ml de una solución 1 ,6 M de butillitio en hexano a una solución de 3,47 g (17,0 mmol) de malonato de trimetilsililo en 45 ml de éter dietílico a -75°C de tal forma que la temperatura no superó los -60°C después, la mezcla se agitó a -75°C durante 30 minutos. Se disolvió el cloruro de 2,4-dicIoro-5-(2-cIoro-4,6-difluorofenilamino)benzoíIo en 45 ml de dimetoxietano y se añadió gota a gota durante 40 minutos. La mezcla se calentó lentamente a 10°C y se agitó a esta temperatura durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con porciones de 250 mi cada vez de agua y una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó y se concentró. Se obtuvieron 3,88 g de la mezcla bruta y se hicieron reaccionar sin purificación en la siguiente etapa. b) 2-[2,4-DicIoro-5-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)benzoil]-3-dimetilamino-acrilato de etilo Una solución de 3,88 g (bruto) de 3-[2,4-dicloro-5-(2-cloro-4,6- difluorofenilamino)-fenil]-3-oxopropionato de etilo y 1 ,22 g (0,10 mmol) de dimetilformamida dimetil acetal en 10 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 1 ,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación sobre gel de sílice (éter de petróleo (45-70°C)/acetato de etilo, 8 minutos acetato de etilo al 35% isocrático, después acetato de etilo al 60% en 7 minutos, caudal 400 ml/minuto) produjo 3,59 g (82% en las dos etapas) del producto deseado. MS: M+H = 477/479.

Ejemplo 327: Ácido 7-cloro-6-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-4-oxo-1 -piridin-3-iI-1 ,4-dihidroqui-nolona-3-carboxílico a) 2-[2,4-D¡cloro-5-(2cloro-4,6-difluorofenilamino)benzoil]-3-(piridin-3-il-amino)acri-lato de etilo Una solución de 30 mg (0,06 mmol) de 2-[2,4-dicloro-5-(2-cloro-4,6-difluorofen¡l-amino)benzoil]-3-dimetilaminoacrilato de etilo y 15 mg (0,16 mmol) de 3-aminopiridina en 2 ml de tolueno se calentó a 150°C durante 7 horas. La concentración dio como resultado 33 mg del producto deseado, que se empleó sin purificación adicional en la siguiente etapa. b) 7-Cloro-6-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-4-oxo-1 -piridin-3-il-1 ,4-dihidro-quinolona-3-carboxilato de etilo Una suspensión de 33 mg (0,06 mmol) de 2-[2,4-dicIoro-5-(2-cloro-4,6-difluoro-feniIam¡no)benzoil]-3-(piridin-3-ilamino)acrilato de etilo, 10 mg (0,08 mmol) de carbonato potásico y 1 ml de dimetilformamida se calentó a 90°C durante 5 horas. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (Purospher RP-18, acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 12 mg (37%) del producto deseado. c) Ácido 7-cloro-6-(2-cloro-4,6-difluorofenilamino)-4-oxo-1-piridin-3-iI-1 ,4-dihidro-quinolona-3-carboxílico Se suspendieron 12 mg (0,02 mmol) de 7-cloro-6-(2-cloro-4,6-difluorofen¡lamino)-4-oxo-1-pjridin-3-il-1 ,4-dihidroquinolona-3-carboxilato de etilo en 6 ml de una mezcla (1 :1) de etanol/solución de hidróxido sódico 2 N y la mezcla se calentó a 90°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 2 con ácido clorhídrico 2 N y el precipitado se retiró por filtración con succión. Se obtuvieron 6 mg (53%) del producto. MS: M+H = 462/464.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I en la que los significados son R1 OH, O-alquilo (C1-C6) u O-alquil (C1-C6)-OCO-alquilo (C1-C6); R2 H, alquilo (C1 -C6) o fenilo; R3 H, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C7), piridilo o fenilo, donde el alquilo puede estar sustituido con R9 y donde el fenilo o piridilo puede estar sustituido con R10; R9 NH2, NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2; COOH, COO-alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, donde el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con R11 ; R10 F, Cl, Br, (alquilo C1-C6), O-alquilo (C1-C6), COOH, COO-alquilo (C1- C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6) o N-(alquilo (C1-C6))2; R11 F, Cl, (alquilo C1-C6), O-alquilo (C1-C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N- (alquilo (C1-C6))2, COOH o COO-alquilo (C1-C4); X C-R4 o N; <J R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (C1-C6) u O-alquilo (C1-C6), donde el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (C1-C6) u O-alquilo (C1-C6), donde el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; 5 R6 H, F, Cl, Br, NO2, CN o alquilo (C1-C6), donde el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R7 H o alquilo (C1-C6); R8 fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido hasta cinco veces con F, Cl, Br, CN, NO2, alquilo (C1-C8), O-alquilo (C1-C8), S-alquilo (C1-C8), 10 alquenilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), CO-alquilo (C1-C4), fenilo, bencilo, benzoílo, NH2, NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2, P(O)- (O-alquilo (C1-C4))2 o heteroalquilo, donde el alquilo y el alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, Br, COOH o COO- alquilo (C1-C4); 15 heteroalquilo un anillo heterocíclico, saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que puede comprender hasta 3 heteroátomos N, O o S como miembros del anillo, donde el anillo puede estar sustituido con F, Cl, Br, CN, NO2, alquilo (C1-C4), OH, COOH, COO-alquilo (C1-C4); con la excepción de los compuestos de la fórmula I en la que los radicales 20 tienen simultáneamente los siguientes significados: X es igual a N, R1 es igual a OH, R2, R3, R4, R5 y R7 son iguales a H y R8 es igual a fenilo sin sustituir; y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

2.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , donde los significados son R1 OH, O-alquilo (C1-C6) u O-alquil (C1-C6)-OCO-alquilo (C1-C6); R2 H, alquilo (C1-C6) o fenilo; R3 alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C7), piridilo o fenilo, donde el alquilo puede estar sustituido con R9 y donde el fenilo o piridilo puede estar sustituido con R10; R9 NH2, NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2; COOH, COO-alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, donde el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con R11 ; R10 F, Cl, Br, (alquilo C1-C6), O-alquilo (C1-C6), COOH, COO-alquilo (C1- C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6) o N-(alquilo (C1-C6))2; R11 F, Cl, (alquilo C1-C6), O-alquilo (C1-C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N- (alquilo (C1-C6))2, COOH o COO-alquilo (C1-C4); X C-R4 o N; R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (C1-C6) u O-alquilo (C1-C6), donde el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (C1-C6) u O-alquilo (C1-C6), donde el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R6 H, F, Cl, Br, NO2, CN o alquilo (C1-C6), donde el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R7 H o alquilo (C1-C6); R8 fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido hasta cinco veces con F, Cl, Br, CN, NO2, alquilo (C1-C8), O-alquilo (C1-C8), S-alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), CO-alquilo (C1-C4), fenilo, bencilo, benzoílo, NH2, NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2, P(O)- (O-alquilo (C1-C4))2 o heteroalquilo, donde el alquilo y el alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, Br, COOH o COO- alquilo (C1-C4); heteroalquilo un anillo heterocíclico, saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que puede comprender hasta 3 heteroátomos N, O o S como miembros del anillo, donde el anillo puede estar sustituido con F, Cl, Br, CN, NO2, alquilo (C1-C4), OH, COOH, COO-alquilo (C1-C4); y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

3.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde los significados son: R1 OH, O-alquilo (C1-C6) u O-alquil (C1-C6)-OCO-alquilo (C1-C6); R2 H; R3 fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con R10; R10 F, Cl, Br, (alquilo C1-C6), O-alquilo (C1-C6), COOH, COO-alquilo (C1- C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6) o N-(alquilo (C1-C6))2; X C-R4; R4 H, alquilo (C1-C6); R5 H, F, Cl, alquilo (C1-C6); R6 H; R7 H; R8 fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido hasta cinco veces con F, Cl; y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.

4.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, donde los significados son: R1 OH, O-alquilo (C1-C6); R2 H; R3 fenilo, donde el fenilo está sustituido con R10; R10 COOH, COO-alquilo (C1 -C6); X C-R4; R4 H, alquilo (C1-C6); R5 F, Cl, alquilo (C1-C6); R6 H; R7 H; R8 fenilo, donde el fenilo está sustituido de una a cinco veces con F, Cl; y las sales fisiológicamente tolerables de los mismos.

5.- Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como un medicamento.

6.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4.

7.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos otro ingrediente activo.

8.- El medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, donde el otro ingrediente activo comprende uno o más antidiabéticos, ingredientes hipoglucemiantes activos, inhibidores de la HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción de colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de CETP, adsorbentes de ácidos biliares poliméricos, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de la lipoproteína lipasa, inhibidores de la ATP-citrato liasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteína (a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinodionas, inhibidores de la a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas ß3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mezclados, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas de crecimiento, compuestos de liberación de hormonas de crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas.

9.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para reducir la glucosa en sangre.

10.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para producir un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo II.

11.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para el tratamiento de alteraciones del metabolismo de lípidos y carbohidratos.

12.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.

13.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina.

14.- Un proceso para producir un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 , que comprende mezclar el ingrediente activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y convertir esta mezcla en una forma adecuada para la administración.