UA79003C2

UA79003C2 - Indolin phenylsulfonamide derivatives

Info

Publication number: UA79003C2
Application number: UAA200500952A
Authority: UA
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2002-07-03
Filing date: 2003-06-30
Publication date: 2007-05-10
Also published as: RU2328485C2; TW200418794A; US20060100230A1; CA2491477A1; MXPA05000133A; WO2004005253A1; MA27316A1; AU2003246638A1; AR040352A1; PE20040645A1; ECSP055524A; UY27878A1; CN1678581A; ZA200500013B; DE10229777A1; HRP20050108A2; JP2005535649A; MY134641A; NO20050579L; BR0312549A

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових заміщених похідних індолінфенілсульфонаміду, способу їх одержання, а 2 також їх застосування у лікарських засобах, зокрема як ефективні активуючі рецептори РРАК-дельта сполук для профілактики та/або лікування серцево-судинних захворювань, зокрема дисліпідемії, артеріосклерозу та коронарних серцевих захворювань.

Незважаючи на численні успіхи в лікуванні коронарні серцеві захворювання (КСЗ) все ще залишаються найсерйознішою проблемою здоров'я людей. В той час як лікування статинами шляхом інгібування 70 НМО-СоА-редуктази дуже успішно знижує концентрацію Іі -холестерину у плазмі, що приводить до значного зменшення випадків смертності хворих з групи ризику, переконливих стратегій лікування хворих з невигідним співвідношенням НОЇ /Л 0 -холестерину та/або хворих на гіпертригліцеридимії все ще не вистачає.

На даний момент фібрати є єдиною формою лікування хворих цієї групи ризику. Вони діють як слабкі агоністи активованого проліфератором пероксисоми рецептора (РРАП)-альфа |Маїште 1990, 347, 645-50). Недоліком 12 застосовуваних до цього часу фібратів є їх незначна взаємодія з рецептором, що призводить до збільшення щоденних дозувань та виникнення значних побічних дій.

Щодо активованого проліфератором пероксисоми рецептора (РРАР)-дельта |МоЇ. ЕпадосппоїЇ. 1992, 6, 1634-41), то перші фармакологічні дослідження на тваринах показують, що ефективні агоністи РРАК-дельта також можуть привести до покращення співвідношення НОЇ / І СІ -холестерин та гіпертригліцеридемії.

В міжнародній заявці МУО 00/23407| описані РРАК-модулятори, призначені для лікування ожиріння, атеросклерозу та/або діабету. В |міжнародній заявці МУО 93/15051 та європейським патенті ЕР 636608-А1) описані похідні 1-бензолсульфоніл-1,3-дигідроїндол-2-ону як антагоністи вазопресину та/або окситоцину для лікування різних захворювань.

Задача даного винаходу полягала в одержанні нових сполук, які б могли бути використані як с 29 РРАК-дельта-модулятори. Ге)

Нещодавно з'ясували, що сполуки загальної формули (І) в ні Кв, х г ов о 30 д А, вд" я о вх Я М () па в | «в) в б в якій 35 А означає групу С-В або М, - в якій

В" означає водень або (С.-С,.)-алкіл,

Х означає О, 5 або СН», « 40 В" означає (Се-Сч0о)-арил або 5- - 10-ч-ленний гетероарил, який містить до З гетероатомів з ряду М, О -о с та/або 5, які, в свою чергу, можуть бути відповідно 1-3 рази однаково або по-різному заміщені замісниками, вибраними з групи галоген, ціано, нітро, (С4-Св)-алкіл (який, в свою чергу може бути заміщений гідрокси), :з» (С4-Св)-алкокси, фенокси, бензилокси, трифторметил, трифторметокси, (Со-Св)-алкеніл, феніл, бензил, (С4-Св)-алкілтіо, (С4-Св)-алкілсульфоніл, (С4-Св)-алканоїл, (С4-Св)-алкоксикарбоніл, карбоксил, аміно, 45 (С1-Св)-ациламіно, моно- та ді-( С4-Св)-алкіламіно та 5- або б-членний гетероцикліл, який містить до 2 -І гетероатомів з ряду М, О та/або 5, або групу формули 0 ;

Ф С о о 50 В2 та ВЗ є однаковими або різними та незалежно один від одного означають водень або (С.і-Се)-алкіл або о разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3- - 7--ленне спіро-приєднане циклоалкільне сю кільце,

ВЕ? означає водень або (С.4-Св)-алкіл, означає водень або (С.4-Св)-алкіл,

ЕЕ? означає водень або (С.4-Св)-алкіл,

Ф! В означає водень, (С4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси або галоген, юю Е8 та КЕ? є однаковими або різними та незалежно один від одного означають водень або (С.-С.)-алкіл, та

ВО означає водень або здатну вступати в реакцію гідролізу групу, яка може бути розщеплена до одержання 60 відповідної карбонової кислоти, а також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та сольвати солей проявляють фармакологічну активність та можуть бути застосовані як лікарський засіб або використані для одержання композицій лікарських засобів. ве В рамках винаходу під здатною вступати в реакцію гідролізу групою у визначенні К"О розуміють групу, яка зокрема сприяє перетворенню -С(О)ОВ О-групи на відповідну карбонову кислоту (БО - водень). Такими групами є, наприклад, бензил, (С4-Св)-алкіл або (С5-Св)-циклоалкіл, які відповідно, в разі необхідності, один або кілька разів однаково або по-різному заміщені галогеном, гідрокси, аміно, (С-4-Св)-алкокси, карбоксилом, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або (С--Сб)алканоїлокси, або, наприклад, (С.-С.))-алкіл, який, в разі необхідності, один або кілька разів однаково або по-різному заміщений галогеном, гідрокси, аміно, (С.і-С/)-алкокси, карбоксилом, (С.4-С))-алкоксикарбонілом, (С.--С/)-алкоксикарбоніламіно або (С4-Су)-алканоїлокси. (С4-Св)-алкіл та (С.-С/)-алкіл в рамках винаходу означають нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, який містить від 1 до б або від 1 до 4 атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженому або /о розгалуженому алкільному залишку, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами переважних сполук є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл та т-бутил. (Со-Св)-алкеніл в рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкенільний залишок, який містить від 2 до б атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алкенільному залишку, який містить від 2 до 4 атомів вуглецю. Прикладами переважних сполук є вініл, аліл, ізопропеніл та 7/5 Н-бут-2-ен-1-іл. (С3-Св)-циклоалкіл в рамках винаходу означає моноциклічну циклоалкільну групу, яка містить від З до 8 атомів вуглецю. Прикладами переважних сполук є циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. (Се-С10)-арил в рамках винаходу означає ароматичний залишок, який містить переважно від 6 до 10 атомів вуглецю. Переважними арильними залишками є феніл та нафтил. (Сі-Св)-алкокси та (С.-С,)-алкокси в рамках винаходу означають нерозгалужений або розгалужений алкоксильний залишок, який містить від 1 до б або від 1 до 4 атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алкоксильному залишку, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю

Прикладами переважних сполук є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси та т-бутокси. (С4-Св)-алкоксикарбоніл та (С.-С,)-алкоксикарбоніл в рамках винаходу означають нерозгалужений або сч розгалужений алкоксильний залишок, який містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю та приєднаний через карбонільну групу. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алкоксикарбонільному, який містить і) від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами переважних сполук є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл та т-бутоксикарбоніл. (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно та (С.4-С/)алкоксикарбоніламіно в рамках винаходу означають аміно-групу, яка с зо Містить нерозгалужений або розгалужений алкоксикарбонільний замісник, який в алкоксильному залишку містить від 1 до б або від 1 до 4 атомів вугледю та приєднаний через карбонільну групу. Перевагу надають о алкоксикарбоніламіно-залишку, який містить від 17 до 4 атомів вуглецю. Прикладами переважних сполук є о метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, н-пропоксикарбоніламіно та т-бутоксикарбоніламіно. (С4-Св)-алканоїл в рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, який ме) містить від 1 до б атомів вуглецю та в положенні 1 несе з'єднаний подвійним зв'язком атом кисню та який ї- приєднаний через положення 1. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алканоїльному залишку, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами переважних сполук є форміл, ацетил, пропіоніл, н-бутирил, і-бутирил, півалоїл та н-гексаноїл. (Сі-Св)-алканоїлокси та (С.-С/)-алканоїлокси в рамках винаходу означають нерозгалужений або « розгалужений алкільний залишок, який містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю та в положенні 1 несе з с з'єднаний подвійним зв'язком атом кисню та який в положенні 1 приєднаний через інший атом кисню. Перевагу . надають алканоїлокси-залишку, який містить від 17 до 4 атомів вуглецю. Прикладами переважних сполук є и?» ацетокси, пропіонокси, н-бутирокси, і-бутирокси, півалоїлокси, н-гексаноїлокси.

Моно-(С.4-Св)-алкіламіно та моно-(С41-С4)-алкіламіно в рамках винаходу означають аміно-групу, яка містить нерозгалужений або розгалужений алкільний замісник, який, в свою чергу, містить від 1 до 6 або від 1 до 4 -І атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому моноалкіламіно-залишку, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами переважних сполук є метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ік ізопропіламіно та т-бутиламіно. о ді(С4-Св)-алкіламіно та ді-«С--С,)-алкіламіно в рамках винаходу означають аміногрупу, яка містить два однакових або різних нерозгалужених або розгалужених алкільних замісники, які, в свою чергу, відповідно о містять від 1 до б або від 1 до 4 атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженим або розгалуженим 4) діалкіламіно-залишкам, які відповідно містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами переважних сполук є

М,М-диметиламіно, М,М-діетиламіно, М-етил-М-метиламіно, М-метил-М-н-пропіламіно,

М-ізопропіл-М-н-пропіламіно, М-т-бутил-М-метиламіно, М-етил-М-н-пентиламіно та М-н-гексил-М-метиламіно. (С4-Св)-ациламіно в рамках винаходу означає аміно-групу, яка містить нерозгалужений або розгалужений алканоіїльний залишок, який, в свою Чергу містить від 1 до 6 атомів вуглецю та приєднаний через карбонільну

Ф) групу. Перевагу надають ациламіно-залишку, який містить від 1 до 2 атомів вуглецю. Прикладами переважних ка сполук є формамідо, ацетамідо, пропюнамідо, н-бутирамідо та півалоїламідо. (С4-Св)-алкілтіо в рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкілтіо-залишок, який містить бо Від 1 до б атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алкілтіо-залишку, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами переважних сполук є метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, т-бутилтіо, н-пентилтіо та н-гексилтіо. (С4-Св)-алкілсульфоніл в рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкілсульфонільний залишок, який містить від 1 до б атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому 65 алкілсульфонільному залишку, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами переважних сполук є метилсульфоніл, етилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, т-бутилсульфоніл, н-пентилсульфоніл та н-гексилсульфоніл. 5- - 10-членний або 5- - б--ленний гетероарил, який містить до З або до 2 однакових або різних гетероатомів з ряду М, О та/або 5 в рамках винаходу означає моно-або, в разі необхідності, біциклічний ароматичний гетероцикл (гетероароматичну сполуку), який приєднаний через кільцевий атом вуглецю або, в разі необхідності, через кільцевий атом азоту гетероароматичної сполуки. Прикладами є фураніл, піроліл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, ооксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, бензофураніл, бензотієніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, індоліл, індазоліл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл, хіназолініл, хіноксалініл. Перевагу надають 5- або б--ленному гетероарильному /о залишку, який містить до 2 атомів азоту, таким як, наприклад, імідазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл. 5- або б--ленний гетероцикліл, який містить до 2 гетероатомів з ряду М, О та/або З в рамках винаходу означає насичений гетероцикл, приєднаний Через кільцевий атом вуглецю або, в разі необхідності, через кільцевий атом азоту гетеро циклу. Прикладами переважних сполук є тетрагідрофурил, піролідиніл, піперидиніл, /5 Піперазиніл, морфолініл та тіоморфолініл.

Галоген в рамках винаходу означає фтор, хлор, бром та йод. Перевагу надають хлору або фтору.

Сполуки згідно з винаходом залежно від зразку заміщення можуть існувати в стереоїзомерних формах, які ведуть себе або як картинка та дзеркальне відображення (енантіомери), або не як картинка та дзеркальне відображення (діастереомери). Винахід стосується як енантіомерів або діастереомерів, так і їх відповідних сумішей. Рацемічні форми, як і діастереомери, можна розділяти відомими способами на стереоізомерні компоненти.

Крім того певні сполуки можуть існувати у таутомерій формі. Це відомо фахівцю, а такі сполуки також належать до обсягу охорони даного винаходу.

Сполуки згідно з винаходом можуть також існувати у формі солей. В рамках даного винаходу перевагу сч ов надають фізіологічно прийнятним солям.

Фізіологічно прийнятними солями можуть бути солі сполук згідно з винаходом з неорганічними або і) органічними кислотами. Перевагу надають солям з неорганічними кислотами, такими як, наприклад, хлорводнева кислота, бромводнева кислота, фосфорна кислота або сірчана кислота, або солям з органічними карбоновими або сульфоновими кислотами, такими як, наприклад, оцтова, пропіонова, малеїнові, фумарова, со зо яблучна, лимонна, винна, молочна, бензойна або метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, толуолсульфонова або нафталіндисульфонова кислота. о

Фізіологічно прийнятними солями можуть бути також солі сполук згідно з винаходом з основами, такі як, о наприклад, солі металів або солі амонію. Переважними прикладами є солі лужних металів (наприклад, солі натрію або калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі магнію або кальцію), а також солі амонію, ме) 35 утворені від аміаку або органічних амінів, таких як, наприклад, етиламін, ді- або триетиламін, ї- етилдіїзопропіламін, моноетаноламін, ді- або триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, дибензиламін, М-метилморфолін, дигідроабіетиламін, 1-ефенамін, метилпіперидин, арганін, лізин, етилендіамін або 2-фенілетиламін.

Сполуки згідно з винаходом можуть також бути представлені у формі їх сольватів, зокрема у формі їх гідратів. « 40 Перевагу надають сполукам загальної формули (І), в якій з с А означає групу С-В або М, й в якій ,» 2" означає водень або метил,

Х означає О або 5, 45 В" означає феніл або 5- або б--ленний гетероарил, який містить до 2 гетероатомів з ряду М, О та/або 5, -і які, в свою чергу, відповідно один або два рази однаково або по-різному можуть бути заміщені замісниками, о вибраними з групи фтор, хлор, ціано, (С.--С/)-алкіл, (С4-С/)-алкокси, фенокси, бензилокси, трифторметил, трифторметокси, вініл, феніл, бензил, метилтіо, метилсульфоніл, ацетил, пропіоніл, (С4-С.)-алкоксикарбоніл, (ав) аміно, ацетиламіно, моно- та ді-(С4-С.)-алкіламіно, о 20 В2 та ВЗ є однаковими або різними та незалежно один від одного означають водень або (С4-С/)-алкіл або разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленне спіро-приєднане циклоалкільне

Фе» кільце,

В" означає водень або метил,

В означає водень, метил або етил, 25 означає водень або метил,

Ф) В означає водень, (С4-Са4)-алкіл, (С4-С4)-алкокси, фтор або хлор, ко ВЗ та КО є однаковими або різними та незалежно один від одного означають водень або метил, та во ВЕ 79 означає водень.

Особливу перевагу надають сполука загальної формули (І), в якій

А означає СН або М, х означає 0,

В! означає феніл або піридил, які, в свою Чергу, відповідно можуть бути один або два рази однаково або 65 по-різному заміщені замісниками з групи фтор, хлор, метил, трет.-бутил, метокси, трифторметил, трифторметокси, метилтіо, аміно та диметиламіно,

В? означає водень або метил,

ВЗ означає метил, ізопропіл або трет.-бутил, або

В? та КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіро-приєднане циклогексанове кільце,

В" означає водень або метил,

ВЕ? означає водень, метил або етил, 0 В означає водень або метил,

В означає метил,

Е8 та КЗ відповідно означають водень, та

ВЕ 79 означає водень.

Вказані вище загальні та переважні визначення залишків стосуються як кінцевих продуктів формули (І), так і необхідних для їх одержання вихідних або проміжних речовин.

Визначення залишків, наведені вище у відповідних або переважних комбінаціях залишків, незалежно від вказаних комбінацій можна замінювати визначеннями залишків інших комбінацій.

Особливе значення мають сполуки формули (І-А) з

А « Ст 2 в

А Сх он ую в! рик в Й-Ах, с ро в о

Б н в якій

В? означає водень,

ВЗ означає метил, ізопропіл або трет.-бутил, о або ав

В? та ЕЗ означають метил або разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіро-приєднане о циклогексанове кільце, та о

А, В", ВУ, ВЗ та ВЗ відповідно мають вказані вище значення. м

Крім того був описаний спосіб одержання сполук загальної формули (І) згідно з винаходом, який відрізняється тим, що сполуки загальної формули (ІЇ) ва в? «

Кй че й но с й й М МІХ

І» в й в якій А, В, ВУ, 27 та ВЕ? відповідно мають вказані вище значення та

У означає хлор або бром, -І піддають взаємодії зі сполукою загальної формули (1) т се В х о 0О0-І

ГЕ

Я в НІ о Яр (ніх, со сю не 6 р? р8 9 ві ; : в якій Х, КУ, К", КУ та КУ відповідно мають вказані вище значення та

Т означає бензил або (С.-С)-алкіл, 16 в інертному розчиннику в присутності основи до одержання сполук загальної формули (ІМ) у в во о 2 їв

А в? 60 ой х Оо-ї

Ге См), в в в якій А, Т, Х, У, 2, ВЗ, 27, 2», 85, 27, 28 та ЕЗ відповідно мають вказані вище значення, в після цього ці сполуки під час здійснення реакції сполучення піддають взаємодії зі сполукою загальної формули (М)

о-я"

В соО0-я в якій В! має вказане вище значення та

В"? означає водень або метил або обидва залишки разом утворюють СНоСН»- або С(СНаІ)»-С(СНа)»-місток, в інертному розчиннику в присутності придатного паладієвого каталізатора та основи до одержання сполуки загальної формули (І-В) т ді в! А сн 1. а у,

М в в - ( у оО-6 Х Оо-т 5 5 (8, в в якій А, Т, Х, В", В7, 23, В", В, 85, 27, ВЗ та 2? відповідно мають вказані вище значення,

Ідив., наприклад, МУ. Наппгіеїа, М. дипо, Рпагта?ліє 1994, 49, 18-20; ідет, І іерідв Апп. Спет. 1994, 59-641, після цього сполуки (І-В) піддають взаємодії з кислотами або основами або у випадку, якщо Т означає бензил, також піддають гідрогенолізу до одержання відповідних карбонових кислот загальної формули (І-С) г в пе | вв в?

А в о с

М І ві а о)

Ста Х он й о (с). ве р в якій А, Х, В", В2, 23, В", В», В5, в", 28 та КЗ відповідно мають вказані вище значення, та, в разі необхідності, карбонові кислоти (І-С) відомими способами етерифікації перетворюють на сполуки о загальної формули (1). о

Реакцію сполучення |див (ІМ)(М)-»5(І-В)) та подальшу реакцію розщеплення естеру |див. (І1-В) -5(І-С)| в описаному ряді реакцій, в разі необхідності, можна здійснювати у зворотній послідовності, крім того під час б»

Зз5 проведення реакції сполучення можна здійснювати основне розщеплення естеру іп зйи. ї-

На стадії (1311). (ІМ) інертними розчинниками є, наприклад, галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлоретан, тетрахлоретан, 1,2-дихлоретан або трихлоретилен, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, « вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі 470 Як нітрометан, етилацетат, ацетон, диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетонітрил, М-метилпіролідинон - с або піридин. Крім того можуть бути застосовані суміші названих розчинників. Перевагу надають дихлорметану ц або тетрагідрофурану. "» Придатними основами на стадії (1)Ж() (ІМ) є звичайні неорганічні або органічні основи До них належать переважно гідроксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідроксид літію, натрію або калію, карбонати лужних та лужноземельних металів, такі як карбонат натрію, калію або кальцію, гідриди лужних металів, такі як гідрид -І натрію, або органічні аміни, такі як піридин, триетиламін, етилдпзопропіламін, М-метилморфолін або

М-метилпіперидиню Особливу перевагу надають аміноосновам, таким як триетиламін, піридин або шо етилдпзопропіламін, в разі необхідності в присутності каталітичної кількості (приблизно 10 моль-9бо) ав | 4-М,М-диметиламінопіридину або 4-піролідинпіридину.

При цьому основу застосовують у кількості від 1 до 5, переважно від 1 до 2,5бмоль, на їмоль сполуки о загальної формули (ПП). се» Реакцію загалом здійснюють при температурі від -202С до -1002С, переважно від 092С до 7590. Взаємодія може відбуватися при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5бар). Загалом працюють при нормальному тиску.

На стадії (ІМ)-(М)-(І1-В) інертними розчинниками є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, о тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або трет-бутанол, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, їмо) гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як диметилформамід, ацетонітрил або також вода. Крім того можуть бути застосовані суміші названих розчинників. Перевагу надають толуолу, бо диметилформаміду або ацетонітрилу.

Придатними основами на стадії (ІМ)-(М)-(-В) є звичайні неорганічні або органічні основи. До них належать переважно гідроксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідроксид літію, натрію або калію, карбонати лужних або лужноземельних металів, такі як карбонат натрію, калію або кальцію, фосфати лужних металів, такі як фосфат натрію або калію, або органічні аміни, такі як піридин, триетиламін, 65 етилдизопропіламін, М-метилморфолін або М-метилпіперидин. Особливу перевагу надають карбонату натрію або калію або фосфату калію.

При цьому основу застосовують у кількості від 17 до 5, переважно від 2 до Змоль, на їмоль сполуки загальної формули (ІМ).

Придатними паладієвими каталізаторами на стадії (ІМ)(М)-»(І-В) є переважно сполуки паладію (0) або паладію (Ії), які одержують безпосередньо перед початком реакції, такі як, наприклад, хлорид

І1,1-біс(дифенілфосфіно)фероценіл|паладію (ІІ), хлорид біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ), або які можуть бути одержані іп зіш із придатного джерела паладію, такого як, наприклад, біс(ідибензиліденацетон)паладій (0) або тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), та придатного фосфінового ліганду.

Реакцію загалом здійснюють при температурі від 09 до -1502С, переважно від -202С до 1002. Взаємодія 70 може відбуватися при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5бар). Загалом працюють при нормальному тиску.

На стадії (1-8) 5(І-С) інертними розчинниками є, наприклад, галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан або трихлоретилен, етери, такі як діетиловий етер, ддіоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, 75 ізопропанол, н-бутанол або трет.-бутанол, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як нітрометан, ацетон, диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетонітрил або М-метилпіролідинон. Крім того можуть бути застосовані суміші названих розчинників. Перевагу надають метанолу або етанолу.

Придатними основами на стадії (І-В)-»(І-С) є звичайні неорганічні або органічні основи. До них належать переважно гідроксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідроксид літію, натрію або калію, або карбонати лужних або лужноземельних металів, такі як карбонат натрію, калію або кальцію. Особливу перевагу надають гідроксиду літію або натрію.

При цьому основу застосовують у кількості від 17 до 5, переважно від 1 до Змоль, на їмоль сполуки загальної формули (І1-В). Ге

Придатними кислотами на стадії (І-В)-5(І-С) є звичайні неорганічні кислоти, такі як, наприклад, соляна (5) кислота або сірчана кислота, або сульфонові кислоти, такі як толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або трифторметансульфонова кислота, або карбонові кислоти, такі як трифтороцтова кислота.

Реакцію загалом здійснюють при температурі від -202С до -1002С, переважно від 092С до «302С. Взаємодія може відбуватися при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0 5 до 5бар). Загалом і) працюють при нормальному тиску. о

Сполуки загальної формули (ІІ) є відомими або можуть бути одержані аналогічно способам, відомими з літературних джерел, наприклад, таким чином сполуки загальної формули (МІ) о

Кі А ув й я дви тн, м й, в якій А, У та 2? відповідно мають вказані вище значення, за допомогою нітриту натрію та хлориду цинку (ІІ) в присутності кислоти перетворюють на похідні гідразину « 20 УА, формули (МІЇ) -в і . "» . -4 МА МН, ОА),

В Н в якій А У та ВЕ? відповідно мають вказані вище значення, - І після цього ці сполуки в присутності кислоти або кислоти Льюіса, в разі необхідності в інертному с розчиннику піддають взаємодії зі сполукою загальної формули (МІЇЇ) а («в») не

Ге ШІ Не Ану, с» в якій В2, ВЗ та 27 відповідно мають вказані вище значення, у випадку, якщо 2 та КЗ у формулі (МІ) не означають водень, до одержання сполук загальної формули (ІХ), а у випадку, якщо ВЗ у формулі (МІІЇ) означає водень, до одержання сполук загальної формули (Х) й Вер у и о 2 , я, кю ЙО ой | в

М М в у Н 60 ху їх в яких А, У, В" та 2? відповідно мають вказані вище значення, та потім ці сполуки (ІХ) або (Х) відновлюють за допомогою гідриду бору, алюмінію або кремнію, наприклад, боргідрід натрію або ціаноборгідрід натрію, або шляхом гідрування в присутності придатного каталізатора, бо такого як, наприклад, нікель Ренея (реакції (МІ)А(МИ) -»(ІХ)-»(І) див., наприклад, в Р.Е. Маїідгев, І. Ноирів,

К. Коззеп, А. Моїїпа, У Задег, М. Ораднуау, К.М. УМеїїв, К.А. Кеатег, У.Е. Гупсп, О. АвКіп, К.Р Моіапів, Р.)

Кеїдег, тетрапеагоп 1997, 53, 10983-109921).

На стадії (МІ). »(МІІ) інертними розчинниками є, наприклад, етери, такі як діоксан, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або трет.-бутанол, або інші розчинники, такі як диметилформамід, диметилсульфоксид, М-метилпіролідинон або вода. Крім того можуть бути застосовані суміші названих розчинників. Переважним розчинником є вода.

Придатними кислотами на стадії (МІ)-(МІІ) є звичайні неорганічні або органічні кислоти. До них належать переважно соляна, сірчана або фосфорна кислота, карбонові кислоти, такі як мурашина, оцтова або 70 трифтороцтова кислота, або сульфонові кислоти, такі як толуолсульфона, метансульфонова або трифторметансульфонова кислота. Особливу перевагу надають напівконцентрованим - концентрованим водним розчинам соляної кислоти, яка в той же час служить розчинником.

Реакцію загалом здійснюють при температурі від -309С до 802, переважно від -109С до 2592 Взаємодія може відбуватися при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5бар). Загалом 75 працюють при нормальному тиску.

На стадії (МІ)(МІИ)-»(ІХ) або (Х) інертними розчинниками є, наприклад, галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлоретан, тетрахлоретан, 1,2-дихлоретан або трихлоретилен, етери, такі як діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або трет.-бутанол, або вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як ацетонітрил або вода. Крім того можуть бути застосовані суміші названих розчинників. Реакція може бути здійснена і без розчинника. У випадку, якщо ВЗ означає водень, а А означає СН або М, реакцію переважно здійснюють без розчинника до одержання продукту (Х), у випадку, якщо В? та ВЗ не означають водень, а А означає СН, реакцію здійснюють переважно у суміші із толуолу та ацетонітрилу до одержання продукту (ІХ). с 29 Придатними кислотами на стадії (МІ)А(МІ)-(ІХ) або (Х) є звичайні неорганічні або органічні кислоти. До ге) них належать переважно соляна, сірчана або фосфорна кислота, карбонові кислоти, такі як мурашина, оцтова або трифтороцтова кислота, або сульфонові кислоти, такі як толуолсульфонова, метансульфонова або трифторметансульфонова кислота. В разі необхідності, придатними є також звичайні кислоти Льюіса, такі як, наприклад, бортрифторид, алюмінійтрихлорид або хлорид цинку. При цьому кислоти застосовують у кількості від о 3о 1 до 10моль на Імоль сполуки загальної формули (МІ). У випадку, якщо ВЗ означає водень, а А означає СН або «3

М, реакцію здійснюють переважно із застосуванням 1-2моль хлориду цинку до одержання продукту (Х), та у о випадку, якщо 22 та КЗ не означають водень, а А означає СН, реакцію здійснюють із застосуванням 2-5моль трифтороцтової кислоти до одержання продукту (ІХ). (о)

Реакцію загалом здійснюють при температурі від 09 до 25020. У випадку, якщо ВЗ означає водень, а А ї- означає СН або М, реакцію здійснюють переважно при температурі від -1302С до 42002С до одержання продукту (Х), у випадку, якщо К 2 та КЗ не означають водень, а А означає СН, реакцію здійснюють переважно при температурі від 09С до 502 до одержання продукту (ІХ). Взаємодію здійснюють при нормальному, підвищеному « або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5бар). Загалом працюють при нормальному тиску.

Придатними агентами відновлення на стадії (ІХ) або (Х)-»(ІІ) є гідриди бору, алюмінію або кремнію, такі - с як, наприклад, боран, диборан, бор гідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, алюмінійгідрид літію або "з триетилсілан, в разі необхідності, в присутності, кислоти або кислоти Льюіса, як, наприклад, оцтова кислота, " трифтороцтова кислота, алюмінійтрихлорид або бортрифторид, або гідрування за допомогою водню в присутності придатного каталізатора, такого як, наприклад, паладій на активному вугіллі, оксид платини або нікель Ренея. У випадку сполук загальної формули (Х), в якій А означає М, перевагу надають гідруванню із - застосуванням нікелю Ренея як каталізатора, а у випадку, якщо А у формулі (Х) означає СН, - відновленню із со застосуванням ціаноборгідриду натрію. У випадку сполук загальної формули (ІХ) застосовують переважно боргідрид натрію. («в») Придатними розчинниками на стадії (ІХ) або (Х) (І) є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, о 250 діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або дієтиленглікольдиметиловий етер, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або трет.-бутанол, або вуглеводні, такі як бензол, сю ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як ацетонітрил, оцтова кислота або вода. Крім того можуть бути застосовані суміші названих розчинників. При гідруванні сполук загальної формули (Х), в якій А означає М, переважно застосовують етанол, а при відновленні у випадку, якщо А у формулі (Х) означає СН, переважно застосовують оцтову кислота, яка як кислотна добавка до агенту о відновлення, застосовувана у великій надлишковій кількості, одночасно може бути застосована як розчинник.

Для відновлення сполук загальної формули (ІХ) переважно застосовують суміш із метанолу та о толуол/ацетонітрил (після взаємодії (МІ) -(ІХ), при додаванні 2-бмоль трифтороцтової кислоти) у співвідношенні від 1:1 до 1:10. 6о Реакцію загалом здійснюють при температурі від -202С до -2002С. При цьому гідрування сполук формули (Х), в якій А означає М, реакцію здійснюють переважно при температурі від -1509С до ї20092С, в той час як відновлення сполук формули (ІХ) та (Х), в якій А означає СН, здійснюють переважно при температурі від -102С до 5020. Взаємодія може бути здійснена при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 150бар). Якщо гідрування сполук (Х), де А означає М, здійснюють переважно при тиску від 50 до 150бар, 65 при відновленні сполук (ІХ) або (Х), де А означає СН, працюють загалом при нормальному тиску.

Сполуки загальної формули (ІІ) є відомими або можуть бути одержані аналогічно способам, відомими з літературних джерел, наприклад, таким чином: сполуки загальної формули (ХІ) п хн (ХП), и в якій ВУ, В" та Х відповідно мають вказані вище значення, за допомогою сполуки загальної формули (ХІЇ)

Е) ю вн свв вт "т а (І, в якій 8, 2? та Т відповідно мають вказані вище значення, 19 в інертному розчиннику в присутності основи перетворюють на сполуку загальної формули (ХІЇЇ) в Ї х т

І в а п А ХП

М С и, н в якій ВУ, В", 28, 22, Х та Т відповідно мають вказані вище значення, та після цього цю сполуку піддають взаємодії з хлорсульфоновою кислотою |див., наприклад, Р.О. Едмагав,

К.С. Мацдег, К.М. СойНгеїї, Б.Х. Могтів, К.К. Ріпе, М.А. Зуїмевіег, С.МУ. сої, 5.Т. ЕРигпопо, Віоогд. Мед. Га СПет. ГГ ей. 2000, 10, 2291-2294). о

Інертними розчинниками на стадії (ХІ)(ХІІ)-»(ХІ) є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або діетиленглікольдиметиловий етер, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як ацетон, диметилформамід, диметилсульфоксид ацетонітрил або М-метилпіролідинон. Крім того можуть бути застосовані суміші названих «о розчинників. Перевагу надають диметилформаміду або ацетону. о

Переважними основами на стадії (ХІ)ЗЖ(ХІ!)-»(ХІ) є звичайні неорганічні або органічні основи. До них належать переважно гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, натрію або калію, карбонати лужних або (ав) лужноземельних металів, такі як карбонат натрію, калію або кальцію, гідриди лужних металів, як гідрид натрію, б або органічні аміни, такі як піридин, триетиламін, етилдизопропіламін, М-метилморфолін або М-метилпіперидин.

Особливу перевагу надають карбонату калію. -

При цьому основу застосовують у кількості від 17 до 5, переважно від 1 до 2моль, на їмоль сполуки загальної формули (ХІІ).

Реакцію загалом здійснюють при температурі від -209С до 1502, переважно від 09С до 802 Взаємодія « може відбуватися при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5бар). Загалом працюють при нормальному тиску. ші с Сполуки загальних формул (М), (МІ), (МІ), (ХІ) та (ХІЇ) є комерційно доступними відомими з літературних ч» джерел або можуть бути одержані аналогічно способам, відомим з літературних джерел. к Наведені нижче схеми 1 та 2 реакцій демонструють здійснення способу згідно з винаходом: -І се) («в) о 50 сю

Ф) іме) 60 б5

Схема 1

У | Ах т | Ас, а - 2 Б с шт Мн. 8) Ся м-Кн,; «Ж, залнннх талих в" в ч - СІ або Бг

Н

2 в: й з

Ко "и 1500 ех ЧИ ба 4 а-5 о о

Кк 4) ! оо Ї у (/ саван ЧІ птн ден 0 2 Н кН ел

Гай КЕ сн, ві 2 2 їх ї й ї їй в я Ї в о ря М РИН еЕ ни ря М в пк -0 | Г- те еВ но тон о

Сн, Сн. о о о о

Ге) ри 0-х м. сн, а) Мамо», зпСі», НСІ; В) СНЗСНоОН, кімнатна температура; с) 2пСі», 1709С, ЗОхв.; 4) МмасМмВНз снНзСООнН, 352, 16 годин; при А - М: нікель Ренея, 1802, 80бар Но, е) ОМАР, ТЕА, СНоСІ», кімнатна температура; ї) «

РЯ(РРИЗ)2СІ, ОМЕ, водний розчин Ма»СОз, 1002С, 15 годин. З с з -І (се) (ав) о 50

Фе (Ф) ко бо б5

Схема 2 о т ие в Вт в вв ї Ве й " їх а

МН. к-МН, М 2 ті Н ве в я в

Вг Бг нь

ІЙ ї-в х М о М З о -Й« сн о ат 2-ї в ї -ї у СН --- сн, у х о У он во -сн, о сч (8)

НО А

В

А Ф іх 1 нобтеон дящко о т ши ж («в) ст, (22)

Ж о у он о а) Мамо», ЗпсСі», НС; Б) ТРА, 352С; с) Мавн,, СНзЗон, -102С; 4) ТНЕ, ТЕА, -59С; е) КОН, ТНЕ/Н-О, кімнатна « 70 температура; ї) Ра-каталізатор, ОМЕ, Ма»СО»з, 602С, 14 годин (літературні джерела для здійснення стадій Б, шщ с с): Р.Е. Маїїдгев, І. Ноирів5, К. Ковзвзеп, А. Моїїпа, У. Задег, М. Ораднуау, К.М. МУУеїз, К.А. Кеатег, -.Е. ц Гупсп, 0. АвкКіп, К.Р. МоіІапіе, Р.). Кеїдег, тетрапедгоп 1997, 53, 10983-109921). "» Сполуки формули (І) згідно з винаходом проявляють несподівано цінний спектр фармакологічних властивостей | тому можуть бути застосовані як різносторонні лікарські засоби, зокрема для лікування захворювань, при протіканні яких активований інгібітор рецептора РРАК-дельта. Вони зокрема є придатними для -І лікування коронарних серцевих захворювань, профілактики інфарктів міокарда, а також для лікування рестенозу со після коронарної ангіопластики або встановлення стенту. Сполуки формули (І) згідно з винаходом переважно застосовують для лікування інсультів, захворювань центральної нервової системи, хвороби Альцгеймера, ав) остеопорозу, артеріосклерозу та гіперхолестеринемії, для підвищення паталогічно низького рівня НОЇ, а також о 50 для пониження підвищеного рівня тригліцериду та І ОЇ Крім того вони можуть бути застосовані для лікування ожиріння, діабету, метаболічного синдрому (нетерпимість по відношенню до глюкози, гіперінсулінемії, с» дисліпідемії та артеріальної гіпертонії внаслідок резистентності по відношенню до інсуліну), фіброзу печінки та раку.

Нові активні речовини можуть бути застосовані у своїй препаративній формі або, в разі необхідності, у

Комбінації з іншими активними речовинами, вибраними переважно з групи інгібітори СЕТР, антидіабетичні засоби, антиоксиданти, цитостатики, антагоністи кальцію, засоби для зниження артеріального тиску, гормони о та/"або стимулятори щитовидної залози, інгібітори НМО-СоА-редуктази, інгібітори експресії НМО-СоА-редуктази, ко інгібітори синтезу сквалену, інгібітори АСАТ, засоби для стимулювання кровопостачання, інгібітори агрегації тромбоцитів антикоагулянти, антагоністи рецептора ангіотензину-!І, інгібітори абсорбції холестерину, бо інгібітори МТР, інгібітори альдолаза-редуктази, фібрати, ніацин, засоби, що зменшують апетит, інгібітори ліпази та агоністи РРАК-оу та/або РРАК-у. Крім того можливими є також інші комбінації з протизапальними засобами, наприклад, інгібіторами СОХ-2 та МЕР, ЕСЕ-інгібіторами, інгібіторами вазопептидази та інгібіторами відновлення альдози, антиоксидантами, цитостатиками, промоторами перфузії та засобами для зменшення апетиту. 65 Сполуки згідно з винаходом переважно комбінують з одним або кількома антидіабетичними засобами, вказаними в Червоній книзі 20021, глава 12,

з одним або кількома антитромботичними засобами, наприклад, переважно з групи інгібіторів агрегації тромбоцитів або антикоагулянтів, з однією або кількома активними речовинами, що знижують артеріальний тиск, наприклад, переважно з групи антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину АЇЇ, інгібіторів АСЕ, р-блокаторів, а також діуретинів та/або з однією або кількома активними речовинами, що змінюють жировий обмін з групи агоністів рецептора щитовидної залози, інгібіторів синтезу холестерину, таких як, наприклад, переважно інгібітори

НМО-СоА-редуктази, або інгібітори синтезу скваліну, інгібіторів АСАТ, інгібіторів МТР, агоністів рецептора

РРАК, фібратів, інгібіторів абсорбції холестерину, інгібіторів ліпази, полімерних адсорберів жовчної кислоти, 7о антагоністів ліпопротеїну(ів).

Під антидіабетичними засобами розуміють, наприклад, переважно інсулін та похідні інсуліну, а також ефективні при пероральному застосуванні гіпоглікемічні активні речовини.

При цьому під інсуліном та похідними інсуліну мають на увазі інсулін тваринного, людського або біотехнологічного походження, а також їх суміші.

Гіпоглікемічні активні речовини, ефективні при пероральному застосуванні охоплюють, наприклад, переважно сульфонілкарбаміди, бігуаніди, похідні меглітиніду, оксадіазолідинони тіазолідиндіони, інгібітори глюкозидази, антагоністи глюкагону, агоністи СІ Р-1, сенсибілізатори інсуліну, інгібітори ферментів печінки, які беруть участь у стимулюванні глюконеогенезу та/або глікогенолізу, модулятори засвоєння глюкози, а також засоби для відкриття калієвих каналів, наприклад, такі, що описані в (МО 97/26265 та УУО 99/038611 фірми Момо

МогаїзкК А/З.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з інсуліном.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з сульфонілкарбамідами, наприклад, переважно з толбутамідами, глібенкламідами, глімепіридами, гліпіцидами або гліклацидами. с

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з бігунідом, наприклад, переважно з метформіном. о

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з похідною меглітиніду наприклад, переважно з репаглінідом або натеглінідом.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з агоністом со зо рецептору РРАК-гама наприклад, з класу тіазолідиндіонів, наприклад, переважно з піоглітазонами або розиглітазонами. о

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації зі змішаним о агоністом рецепторів РРАК-альфа/гама, наприклад, переважно з 01-262570 (фарглітазар), СОМУ 2331, СУМУ 409544,

АМЕ 8042, АМЕ 8134, АМЕ 0847, МК-0767 (ККР-297), А2-242. о

Під засобами, які проявляють антитромботичну активність, переважно розуміють сполуки з групи інгібіторів ї- агрегації тромбоцитів, наприклад, переважно аспірин, клопідогрель, тиклопідин, дипіридамоль, або антикоагулянти.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з інгібіторами тромбіну, наприклад, переважно з ксимелагатраном, мелагатраном, бівалірудином клексаном. «

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з антагоністом ще) с СРІЇІБ-Ша, наприклад, переважно з тірофібаном, абциксимабом. й Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з інгібітором и? фактору Ха, наприклад, переважно з ОХ 906б5а, ОРС 906, ОТМ 803.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з гепарином або похідними гепарину, що мають низьку молекулярну вагу. -і Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з антагоністом вітаміну К, наприклад, переважно з кумарином. о Під засобами для зниження артеріального тиску розуміють переважно сполуки з групи антаноністів кальцію, о наприклад, переважно ніфедипін, верапаміл, дилтіазем, ангіотензин, АЇІІ-антагоністи, інгібітори АСЕ, бета-блокатори, а також діуретини. о Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з антагоністом се» рецепторів о-1.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з резерпіном, міноксидилом, діазоксидом, дигідралазином, гидралазином, а також речовинами, які вивільняють оксид азоту, наприклад, переважно з нітрогліцерином або нітропрусидом натрію.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з о АїІІ-антагоністом ангіотензину, наприклад, переважно з лозартаном, валзартаном, телмізартаном. ко Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з інгібітором

АСЕ, наприклад, переважно з еналаприлом, каптоприлом. 60 Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з бета-блокатором, наприклад, переважно з пропранололом, атенололом.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з діуретиком, наприклад, переважно фуроземідом.

Під засобами які змінюють жировий обмін, розуміють переважно сполуки з групи агоністи рецепторів 65 щитовидної залози, інгібітори синтезу холестерину, такі як інгібітори НМО-СоА-редуктази або інгібітори синтезу сквалану, інгібітори АСАТ та МТР, агоністи рецептору РРАК, фібрати, інгібітори поглинання холестерину, інгібітори ліпази, полімерні адсорбери жовчної кислоти, антагоністи ліпопротеїну(-їв)

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з агоністом рецептора щитовидної залози, наприклад, переважно з ЮО-тироксином, 3,5,3--трийодтироніном (13), СО 23425, акситиромом (Со5 26214).

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з інгібітором синтезу сквалану, наприклад, переважно з ВМ5-188494, ТАК 457.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з інгібітором

АСАТ, наприклад, переважно з авазимібом. 70 Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з інгібітором поглинання холестерину, наприклад, переважно з езетимібом, памаквізидом.

МТР, наприклад, переважно з імплітапідом, ВМ5-201038, К-103757.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з агоністом /5 рецептору РРАК-альфа, наприклад, з такими фібратами, як фенофібрат клофібрат, безафібрат, ципрофібрат, гемфібрат або, наприклад, переважно з (зУу 9578, ЗМУ 7647, І -518674 або М5-220.

СЕТР, наприклад, переважно з торцетрапібом (СР-529 414), 907-705.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації зі змішаним 2о агоністом рецепторів РРАК альфа/гама, таким як, наприклад, переважно 01-262570 (фарглітазар), СУМУ 2331, СУМУ 409544, АМЕ 8042 АМЕ 8134, АМЕ 0847, МК-0767 (ККР-297), А2-242.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з інгібітором ліпази, наприклад, переважно з орлістатом.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з полімерним сч ов адсорбером жовчної кислоти, таким як, наприклад, переважно холестирамін, колестипол, колесольвам, о холестагель, колестимід.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з антагоністом ліпопротеїну(-ів), такими як, наприклад переважно гемкабен-кальцій (СІ-1027) або нікотинова кислота.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з антагоністом с зо рецептору ніацину.

Згідно з переважною формою здійснення винаходу названі сполуки застосовують у комбінації з індуктором о рецептору ОЇ. о

Іншим об'єктом даного винаходу є комбінації сполук формул (1)-(І) з інгібіторами НМО-СоА-редуктази з класу статинів, таких як, наприклад, переважно ловастатин, симвастатин правастатин флувастатин, Ме з5 аторвастатин, розувастатин та церівастатин, пітавастатин. ча

Ефективність сполук згідно з винаходом іп мйго можна, наприклад, визначити при проведенні описаного в прикладах дослідження трансактивування.

Ефективність сполук згідно з винаходом іп мімо можна, наприклад, визначити при проведенні описаних у прикладах досліджень. «

Сполуки загальної формули (І) можуть бути застосовані звичайними способами, наприклад, перорально, пт) с парентерально, інгаляційним способом, через ніс, під язик, ректально, зовнішнім способом, наприклад, через шкіру, або місцевим способом, наприклад, за допомогою імплантатів або стентів. При парентеральному ;» застосуванні йдеться зокрема про внутрішньовенний, внутрішньом'язовий або підшкірний спосіб застосування, наприклад, у вигляді підшкірного депо. Перевагу надають пероральному або парентеральному застосуванню, особливу перевагу - пероральному застосуванню. -І При цьому активні речовини можуть бути застосовані окремо або у формі композицій. Для перорального застосування придатними композиціями є, наприклад, таблетки, капсули, кульки, драже, пігулки, гранули, тверді ік та рідкі аерозолі, сиропи, емульсії, суспензії та розчини. Активна речовина повинна входити до складу о композиції у такій кількості, завдяки якій можна було б досягти необхідний терапевтичний ефект. Загалом 5ор активна речовина може входити до складу композиції у концентрації від 0,1 до 10Оваг.-9о, зокрема від 0,5 до о З9Оваг.-9о, переважно від 5 до 8Оваг.-уо. Зокрема концентрація активної речовини повинна складати від 0,5 до с» З9Оваг.-9о, тобто активна речовина повинна міститися у кількості, достатній для досягнення вказаного діапазону дозування.

З цією метою активні речовини відомими способами можуть бути переведені у звичайні композиції. Це

Відбувається при застосуванні інертних, нетоксичних, фармацевтично придатних носив, допоміжних речовин, розчинників, зв'язувальних агентів, емульгаторів та/або диспергаторів.

Ф) Як допоміжні речовини застосовують, наприклад воду, нетоксичні органічні розчинники, такі як парафіни, ка рослинні олії (наприклад, кунжутну олію), спирти (наприклад, етанол, гліцерин), гліколі (наприклад, поліетиленгліколь), тверді носи, такі як помели природних або синтетичних гірських порід (наприклад, тальк во або силікати), цукор (наприклад, лактозу), емульгатори, диспергатори (наприклад, полівінілпіролідон) та змазки (наприклад, сульфат магнію).

При пероральному застосуванні таблетки звісно можуть також містити добавки, такі як цитрат натрію, разом з додатковими речовинами, такими як крохмаль, желатин і т.п. Водні композиції для перорального застосування крім того можуть містити також смакові добавки або барвники. 65 При пероральному застосуванні дозування становлять від 0,001 до 5мг/кг, переважно від 0,005 до Змг/кг ваги тіла протягом 24 годин.

Наведені нижче приклади виконання пояснюють винахід, але в жодному разі не обмежують обсяг його охорони.

І С/М5-методи:

Метод А: колона: УУа(егв Зуттеїйгу С18 50Х2,1мм, З,5мкм, О,5мл/хв., А: ацетонітрилО,196 мурашина кислота,

В: водано,195 мурашина кислота, Охв. 10905 А, 4хв. 90905 А, 4090.

Метод В: інструмент Етпідап МАТ 9005, ТР: Р4000, АБЗЗО00, ОМЗОООНК; колона: Зуттеїйу С18, 150ммх2,1мм, 5,0мкм; елюент С: вода, елюент В: водано,Зг/л 3590-ної соляної кислоти, елюент А: ацетонітрил; градієнт: О,Охв 2905 А -» 2,5хв. 9590 А -» 5хв. 9590 А; піч: 702, потік 1,2мл/хв.; УФ-визначення 21Онм.

Метод С: інструмент: Місготавзз Оцайцго І С7, НР1100; колона: Зуттеїйгу С18, 50ммх2,1мм, З,5мкм; елюент А: ацетонітрилО0,196 мурашина кислота, елюент В: водано,196 мурашина кислота; градієнт: О,Охв. 1095 А -» 4,Охв. 9090 А - » б,Охв. 9095 А; піч 402; потік О,5мл/хв., УФ-визначення 208-400нм.

Метод 0: інструмент: Місготавзв Ріабогт І С2, НР1100; колона Зуттейу С18, 50ммх2,1мм, З,5мкм; елюент

А: ацетонітрилі0,196 мурашина кислота, елюент В: воданоО,195 мурашина кислота; градієнт: О,Охв. 1095 А -» т 4,Охв. 9095 А - » б,Охв. 9095 А; піч: 402С, потік О,5мл/хв., УФ-визначення 208-400нм.

Метод Е: інструмент: Місготазз Ріацогт І С2, НР1100; колона: Зуттейгу С18, 50ммх2,1мм, З,5мкм; елюент

А: ацетонітрилі0,596 мурашина кислота, елюент В: воданоО,596 мурашина кислота, градієнт: О,Охв. 90905 А -» 4,Охв. 1095 А - » б,Охв. 1095 А; піч 502С, потік О,5мл/хв., УФ-визначення 208-40Онм.

Метод КЕ: інструмент: Місготазз ТОЕ-МИХ-Іпіепасел/уа(етгвбо00; колона: УМО-О005-АО, 50ммх2,1мм, З,5мМкм; температура 202С, потік О,вмл/хв., елюент А: ацетонітрилн0,0596 мурашина кислота, елюент В: водано,0590 мурашина кислота, градієнт: О,Охв. 090 А -» 0,2хв. 0905 А -» 2,Ухв. 70905 А -» З,1хв. 9095 А. ос/М5: сі

Газ-носій: гелій

Потік: 1,Бмл/хв. о

Початкова температура: бос

Температурний градієнт: 142С/хв. до З002С, потім їхв. постійн. 3002С

Колона: НР-5 ЗомхЗ20мкмх0,25мкм (товщина плівки) Ге)

Початковий час: 2хв. Га»)

Темп переднього інжектора: 25020 (ав)

Застосовувані скорочення: б абс. абсолютний у водн. водний

ОМАР /4-М,М-диметиламінопіридин оМЕ 1,2-диметоксиетан «

ОМЕ М,М-диметилформамід

ОМВО / диметилсульфоксид - с від теор. від теоретичного (на виході) "» ЕЗІ електророзпилювальна іонізація (при М5) " ос газова хроматографія

Ї0-М5 рідинна хроматографія-мас-спектроскопія мо молекулярна вага

Ш- М мас-спектроскопія (Се) ЯМ ядерний магнітний резонанс

Кк індекс утримування (при ОС) (ав) й

КТ кімнатна температура (ав) 50 Кк час утримування (при НРІ С) сю ТЕА триетиламін

ТЕА трифтороцтова кислота

ТНЕ тетрагідрофуран

Приклади виконання:

ГФ) Приклад 1 7 І4-(З-ізопропіл-7-метил-5-(4-«трифторметил)феніл)|-2,3-дигідро-1Н-індол-1-ілу-усульфоніл)-2-метилфенокси|оцЦ това кислота бо б5 сн, не о ; хеодо, шити сн, сн, Он

ЕЕ ю Єв

Стадія а): 1--4-бром-2-метилфеніл)гідразин

БЕ

СН.

Бог (267,7ммоль) 4-бром-2-метиланіліну в 190мл концентрованої соляної кислоти протягом 30 хвилин нагрівають до 8023 Після охолодження до 52 протягом ЗОхв. по краплях додають 18,5г (267,7ммоль) нітриту натрію в 95мл води Через 30 хвилин перемішування при 52С реакційну суміш протягом 45хв. по краплях додають до розчину 384г (2моль) хлориду цинку в 190мл концентрованої соляної кислоти. Через наступні 45хв. при кімнатній температурі суспензію підлужують за допомогою 5090-ного розчину натрієвого лугу. Осад відфільтровують та кілька разів екстрагують дихлорметаном та етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію та концентрують. Одержують 43,6бг (8195 від теор.) продукту у вигляді бежевих кристалів. с 29 ІС-М5 (метод В): В,-2,06хв. о

М5 (ЕЗІпоз): т/2-201 (МАН)

Стадія б): 5-бром-3-ізопропіл-7-метил-1Н-індол не о сн, о

Ег со з

Й Ф сн, ї- 7г (34 вммоль) 1-(4-бром-2-метилфеніл)гідразину суспендують в 14мл етанолу та додають 3,9г (45ммоль) ізовалеральдегіду. Через 30 хвилин перемішування при кімнатній температурі розчинник видаляють у вакуумі, а проміжний продукт без подальшого очищення сплавлюють разом з 5,2г (Звммоль) безводного хлориду цинку при « 1702ФС. Через 30-45хв. розплав охолоджують до кімнатної температури, поміщають в дихлорметан та екстрагують розрідженою соляною кислотою та водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, а в) с розчинник видаляють у вакуумі. Сировину розчиняють в етилацетаті та очищують на силікагелі (розчинник: "» циклогексан-етилацетат 9:1). Одержують 4,2г (4895 від теор.). " ІС-М5 (метод В): Б.-3,15хв.

М5 (ЕЗІпоз): т/2-253 (МАН) 7"Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, ацетон-дв): 5 - 1,51 (д, 6Н), 2,67 (с, ЗН), 3,37 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н) 7,34 (с 1Н), 7,78 ї (с 1Н), 10 28 (с, 1Н). (Се) Стадія с): 5-бром-3-ізопропіл-7-метиліндолін о не о со

Бе сю»

ЇМ н сн.

ГФ! 4,1г (16,3ммоль) 5-бром-3-ізопропіл-7-метил-1Н-індолу розчиняють в ЗОмл крижаної оцтової кислоти та при кімнатній температурі по частинах додають 5,1г (81ммоль) ціаноборгідріду натрію. Через 16 годин нагрівання до о 352 реакційну суміш гідролізують водою та двічі екстрагують етилацетатом. Після сушіння на сульфатом натрію розчинник видаляють у вакуумі. Сировину розчиняють в етилацетаті та очищують на силікагелі (розчинник: 60 циклогексан-етилацетат 9:1). Одержують 1,6г (3995 від теор.).

ІЇС-М5 (метод С): К,-4,27хв.

М5 (ЕЗІпоз): т/2-255 (МАН) "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, ацетон-дв): 5 - 0,85 (д, ЗН), 0,97 (д, ЗН), 2,04 (м, 1Н), 2,81 (с, ЗН), 3,25 (м, 1Н) 3,42 (дд, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н). бо Стадія а):

Етиловий естер 2-метилфеноксиоцтової кислоти со о. шт посади сн. 10,81г (0,1О0моль) 2-метилфенолу та 13,82г (0,1Омоль) карбонату калію суспендують в 100Омл

М,М-диметилформаміду та протягом 1 години перемішують при 5020. Після цього по краплях додають 18,37г 70 Х011моль) етилового естеру бромоцтової кислоти та суміш протягом ночі перемішують при 5020. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрують у вакуумі, додають етилацетат та тричі промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, а розчинник видаляють у вакуумі Шляхом дистилювання залишку в сферичній трубі одержують 18,5г (9595 від теор.) бажаного продукту.

ОС-М8: К-12,50хв.

М5 (Ебіпоз): т/2-194 (М) "Н-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОС): 5 - 1,29 (т, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 4,26 (к, 2Н), 4,62 (с 2Н), 6,70 (д, 1Н) 6,89 (дт, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н).

Стадія е):

Етил |(4-(хлорсульфоніл)-2-метилфенокси|ацетат дитя ? У- о с ся, (о) 110г (О0,5моль) етил (2-метилфенокси)ацетату поміщають в 250мл хлороформу та охолоджують до 020. До розчину повільно по краплях додають ЗЗ0Ог (2,8моль) хлорсульфонової кислоти. Після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі реакційну суміш виливають на лід та тричі екстрагують дихлорметаном.

Органічну фазу двічі промивають водою, один раз насиченим розчином гідрокарбонату натрію та один раз Шк насиченим розчином хлориду натрію. Після сушіння над сульфатом натрію розчинник видаляють у вакуумі. ав!

Одержують 153г (9395 від теор.).

ІС-М5 (метод С): Ві-3,95Хв. о

М5 (Евіпоз): т/2-293 (МАН)" (о) "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗв): 5 - 1,31 (т, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 4,28 (к, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 6,81 (м, 2Н) 7,85 (м.2Н). м

Стадія б):

Етил 34-(5-бром-3-ізопропіл-7-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метилфенокси)ацетат

СН не о ч і ри а - с о | с - 2» т ся, о

В сн, Ст 2,5г (9,8ммоль) 5-бром-3-ізопропіл-7-метиліндоліну розчиняють в 20мл тетрагідрофурану та додають Змл - (21ммоль) триетиламіну, 20мМг (0,1бммоль) ОМАР та 2,8г (9,в8мМмоль) етил о І4-(хлорсульфоніл)-2-метилфенокси|ацетату. Реакційну суміш протягом ночі перемішують при кімнатній температурі. Після фільтрування розчинник видаляють у вакуумі, а сировину очищують на силікагелі (розчинник: («в циклогексан-етилацетат 9:1). Одержують 4,8г (9695 від теор.). о 20 І С-М5 (метод В): К,-3,29хв.

М5 (Ебіпоз): т/2-510 (МАНІ" с» "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 0,62 (д, ЗН), 0,82 (д, ЗН), 1,29 (т, ЗН), 1,84 (м, 1Н), 2,22 (с ЗН) 2,27 (м, 1Н), 2,51 (с ЗН), 3,56 (дд, 1Н), 3,95 (дд, 1Н), 4,27 (к, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 6,62 (м 1Н) 6,69 (с 1Н), 7,25 (с 1Н), 7,30 (м 2Н). 29 Стадія 9): (ФІ І4-(3-ізопропіл-7-метил-5-(4-«-трифторметил)феніл)-2,3-дигідро-1Н-індол-1-ілу-сульфоніл)-2-метилфенокси|оц това кислота іме) 60 б5 сн. не з її що о ф сн, сн. он

Е ю ож б1г (0,19ммоль) етил

ТА-(5-бром-3-ізопропіл-7-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метилфенокси)ацетату розчиняють в бмл абсолютного диметилформаміду та в атмосфері аргону додають 7мг (00їммоль) хлориду бю(трифенілфосфін)паладію (І), а також 48,3мг (0,25ммоль) 4-трифторметилфенілборної кислоти. Через 30 т хвилин перемішування при 702С додають 1мл 2М розчину карбонату натрію. Реакційну суміш протягом 16 годин нагрівають до 100207. Після охолодження до кімнатної температури фільтрують через силікагель. Розчинник видаляють у вакуумі а сировину очищують препаративною НРІ С (УМС гель 005-АО 5 5/15мкм; елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил градієнт Охв. 30905 В, хв. 3095 В 5Охв. 9595 В). Одержують бомг (6095 від теор.).

І С-М5 (метод В): К,-3,25х8в.

М5 (ЕЗІпоз): т/2-548 (МАН)

ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз): 5 - 0,80 (д, ЗН), 1,86 (м, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,31 (м, 1Н), 2,50 (с ЗН), 3,58 (дд, 1Н), 3,95 (дд, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 6,59 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,33 (м 2Н).

Приклад 2 с (д-метил-4-(2,3,7-триметил-5-І4-(трифторметил)феніл/|-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-сульфоніл)фенокси|оцтова кислота і9) не Сн,

М ї о (8 со ю 5 і М н он о

ДН 2

Е

(22) б і -

Стадія а): 5-бром-2,3,7-триметил-1Н-індол я

Бг " « і; сн, - с ї 2» сн, 8г (39,вммоль) 1-(4-бром-2-метилфеніл)гідразину (приклад 1/стадія а) суспендують в 14мл етанолу та додають З,7г (52ммоль) етилметилкетону. Через 30 хвилин перемішування при кімнатній температурі розчинник -І видаляють у вакуумі, а проміжні продукти без подальшого очищення сплавлюють разом з 5,9г (43ммоль) безводного хлориду цинку при 17092С. Через 30-45 хвилин сплав охолоджують до кімнатної температури, ї-о поміщають в дихлорметан та екстрагують розрідженою соляною кислотою та водою. Органічну фазу сушать над (ав) сульфатом магнію, а розчинник видаляють у вакуумі. Сировину розчиняють в етилацетаті та очищують на силікагелі (розчинник: циклогексан-етилацетат 9:1). Одержують 3З,8г (4095 від теор.). о І С-М5 (метод 0): К,-4,92хв. сб» М5 (ЕВІпоЗз): т/2-238 (МАН) 7Н-ЯМР (З00МГЦ, ацетон-ав): 5 - 2,24 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 7,03 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 9,96 (с, 1Н).

Стадія б): 25 5-бром-2,3,7-триметиліндолін

Сн о Бе й т сн,

М

60 н сн.

З8г (15,8ммоль) 5-бром-3,7-диметил-1Н-індолу розчиняють в ЗОмл крижаної оцтової кислоти та при кімнатній температурі по частинах додають 5г (8Оммоль) ціаноборгідріду натрію. Через 16 годин нагрівання до 352 реакційну суміш гідролізують водою та двічі екстрагують етилацетатом. Після сушіння на сульфатом натрію бо розчинник видаляють у вакуумі. Сировину розчиняють в етилацетаті та очищують на силікагелі (розчинник: циклогексан-етилацетат 9:1). Одержують 1,4г (3795 від теор.).

І С-М5 (метод В): К,-2,66бхв.

М5 (ЕЗІпоз): т/2-240 (МАН) "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗв): 5 - 1,26 (д, ЗН), 1,32 (д, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,85 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 6,98 (с, 2Н).

Стадія с):

Етил 14-(5-бром-2,3,7-триметил-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метил-фенокси)ацетат не Ще м- о ме

СО

Ся, (о)

Ве Сн, вн, 1,3г (5,7ммоль) 5-бром-2,3,7-триметиліндоліну розчиняють в 4мл тетрагідрофурану та додають 1,7мл 75. (12,5ммоль) триетиламіну, 20мМг ОМАР (0,1бммоль) та 1,6г (5,7ммоль) етил

І4-(хлорсульфоніл)-2-метилфенокси|ацетату (приклад 1/стадія е). Реакційну суміш протягом ночі перемішують при кімнатній температурі. Після фільтрування розчинник видаляють у вакуумі, а сировину очищують на силікагелі (розчинник: циклогексан-етилацетат 9:1). Одержують 0,6бг (23905 від теор.).

І 0-М5 (метод В): К-3,15х8в.

М5 (ЕЗІпоз): т/2-496 (МАН) 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз): 5 - 0,56 (д, ЗН), 1,23 (д, ЗН), 1,27 (т, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,49 (м, 4Н), 3,98 (м, 1Н), 4,23 (к, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 6,64 (д, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,39 (м, 2Н).

Стадія а): (2-метил-4-(2,3,7-триметил-5-І4-«(трифторметил)феніл|-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл)фенокси|оцтова с кислота о не Сн,

З

СУ її

М ся Бай со : ча фі сну сн. Он о є о

Е Е Ф

0,Овг (О,1бммоль) етил

ТА-(5-бром-2,3,7-триметил-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)у-сульфоніл|-2-метилфенокси)ацетату розчиняють в бмл абсолютного диметилформаміду та в атмосфері аргону додають 7мг (00їммоль) хлориду біс(трифенілфосфін)паладію (І), а також 40мг (0,21ммоль) 4-трифторметилфенілборної кислоти. Через 30 « хвилин перемішування при 702С додають 1мл 2М розчину карбонату натрію. Реакційну суміш протягом 16 годин нагрівають до 10020. Після охолодження до кімнатної температури фільтрують через силікагель. Розчинник - с видаляють у вакуумі, а сировину очищують препаративною НРІ С (УМС гель 005-АО 5 5/15мкм, елюент А: вода, ч елюент В: ацетонітрил, градієнт Охв. 3090 В, 5хв. 3090 В, 5Охв. 9590 В). Одержують бамг (7490 від теор.). є» ІС-М8 (метод С): Ні-5,26хв.

М5 (ЕВІпоОЗз): т/2-534 (МАН) 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІв): 5 - 0,61 (д, ЗН) 0,8 (д, ЗН), 2 61 (с, ЗН), 3,57 (м, ІН), 3,78 (с 2Н) З 91 (м - 1Н), 6,51 (д 1Н), 6,90 (д 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 7,40 (м, ЗН).

Ге) Приклад З

І4-43,7-диметил-5-І4-(трифторметил)феніл/)-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл)-2-метилфенокси|оцтова о кислота о но в л сю у о ваша ча зв Фі сн, ся, ат

Е

Ф) во бе

Стадія а): во 5-бром-3,7-диметил-1Н-індол сн,

В Й іх

М н бо сн,

5г (24, вммоль). 1-(4-бром-2-метилфеніл)гідразину (приклад 1/стадія а) суспендують в 14мл етанолу та додають 1,8г (32ммоль) пропюнальдегіду. Через 30 хвилин перемішування при кімнатній температурі розчинник видаляють у вакуумі, а проміжний продукт без подальшого очищення сплавлюють разом з 3,7г (27ммоль) безводного хлориду цинку при 17092С. Через 30-45 хвилин сплав охолоджують до кімнатної температури, поміщають в дихлорметан та екстрагують розрідженою соляною кислотою та водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, а розчинник видаляють у вакуумі. Сировину розчиняють в етилацетаті та очищують на силікагелі (розчинник: циклогексан-етилацетат 9:1). Одержують 1,5г (2790 від теор.).

І С-М5 (метод С): К,-4,65Хх8в. 70 М5 (ЕЗІпоз): т/2-224 (МАН) "Н-ЯМР (З00МГЦ, ацетон-ав): 5 - 2,26 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 7,06 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н).

Стадія б): 5-бром-3,7-диметиліндолін сн,

Вг

Іва, н сн, 1,4г (б, 4ммоль) 5-бром-3,7-диметил-1Н-індолу розчиняють в ЗОмл крижаної оцтової кислоти та при кімнатній температурі по частинах додають 2г (ЗЗммоль) ціаноборгідріду натрію. Через 16 годин нагрівання до 352 реакційну суміш гідролізують водою та двічі екстрагують етилацетатом. Після сушіння над сульфатом натрію розчинник видаляють у вакуумі. Сировину розчиняють в етилацетаті та очищують на силікагелі (розчинник: циклогексан-етилацетат 9:1). Одержують 0,79г (5390 від теор.). с

І С-М5 (метод В): К,-2,38х8в. о

М5 (ЕзЗіпоз): т/2-227 (МАН) "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІя): 5 - 1,29 (д, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 3,13 (т, 1Н), 3 36 (м, 1Н), З 72 (т, 1Н), 6 99 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н).

Стадія с): і.

Етил 14-(5-бром-3,7-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метилфенокси)ацетат о н.с з о о

ІЧ і ) з у Фу сн. о те

Вг сн, св, 0,7г (3 4ммоль) 5-бром-3,7-диметиліндоліну розчиняють в 4мл тетрагідрофурану та додають 1мл (7 4ммоль) « триетиламіну, 20мг ОМАР та г (З 4ммоль) етил |4-(хлорсульфоніл)-2-метилфенокси|ацетату (приклад 1/стадія е). Реакційну суміш протягом ночі перемішують при кімнатній температурі. Після фільтрування розчинник - с видаляють у вакуумі, а сировину очищують на силікагелі (розчинник: циклогексан/етилацетат 9:1). Одержують ч 1,5г (9095 від теор.). є» ІС-М8 (метод 0): Ні-5,25хв.

М5 (ЕВІпоЗз): т/2-482 (МАН)" 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз): 5 - 0,98 (д, ЗН), 1,28 (Т, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,39 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 3,31 - (дд, 1Н), 4,14 (дд, 1Н) 4,27 (к, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,26 (м, ЗН).

Ге) Стадія а):

І4-43,7-диметил-5-І4-(трифторметил)феніл/)-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл)-2-метилфенокси|оцтова о кислота о но о

ГЛ вода та н Он

Ф) "ИН:

О,1г (О0,2ммоль) етил 414-((5-бром-3,7-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-сульфоніл|-2-метилфенокси)ацетату бо розчиняють в бмл абсолютного диметилформаміду та в атмосфері аргону додають 7мг (0,01ммоль) хлориду біс(трифенілфосфін)паладію (І), а також 51мг (0,2бммоль) 4-трифторметилфенілборної кислоти. Через 30 хвилин перемішування при 702С додають 1мл 2М розчину карбонату натрію. Реакційну суміш протягом 16 годин нагрівають до 100207. Після охолодження до кімнатної температури фільтрують через силікагель. Розчинник видаляють у вакуумі, а сировину очищують препаративною НРІ С (УМС гель 005-АО 5 5/15мкм; елюент А: вода, 65 елюент В: ацетонітрил, градієнт Охв. 3090 В, 5хв. З09о В, 5Охв. 9595 В). Одержують 87мг (8190 від теор.).

І С-М5 (метод 0): К,-5,18Хх8в.

М5 (ЕВІпОЗз): т/2-520 (МАН)" "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІя): 5 - 0,98 (д, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,41 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 3,31 (дд, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 6,63 (д, 1Н) 6,93 (с, 1Н), 7,27 (м, ЗН).

Приклад 4

І4-(ЧЗ-ізопропіл-5-(4--трифторметил)феніл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|З,2-8в|піридин-1-іл)усульфоніл)-2-метилфено кси|оцтова кислота

Е

Е нс

Е сн,

М. ее т - сявто щі

У он се)

Стадія а): в 5-хлор-3-ізопропіл-1Н-піроло|3,2-В|піридин с я, о сн, ін Це щі со авт

Н о 0,2г (1,39ммоль) 2-хлор-5-гідразинопіридину (одержання із 5-аміно-2-хлорпіридину згідно з В 259961) суспендують в етанолі та додають 0,16г (1,8ммоль) 3З-метилбутаналу. Через ЗО хвилин перемішування при о кімнатній температурі розчинник видаляють у вакуумі та залишок сушать у вакуумі. Після цього до проміжної Ф сполуки додають 0,2г (1,53ммоль) безводного хлориду цинку та у масляній ванні нагрівають до 1702С. Через 30 3о Хвилин перемішування при цій температурі суміш охолоджують до кімнатної температури. Сировину поміщають - у дихлорметан та промивають розрідженою соляною кислотою. Після сушіння над сульфатом магнію розчинник видаляють у вакуумі, а сировину очищують на силікагелі (розчинник: циклогексан-етилацетат 1:1). Одержують 13Змг (4995 від теор.). «

І С-М5 (метод В): К,-2,62хв. т0 М (ЕвВіпоз): т/2-195 (МН)! 8 с 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз): 5 - 1,36 (д, 6Н), 3,41 (м, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н). :з» Стадія б):

З-ізопропіл-5-І4-«(трифторметил)феніл|-1Н-піроло|З,2-в|піридин

Е щ 45 то н,

Е Сн, се) М о | З

М

(«в) н сю О1г (0,5їммоль) 5-хлор-3-ізопропіл-1Н-піроло|З,2-Б|Іпіридину в атмосфері аргону поміщають в 0,13г (0,67ммоль) 4-трифторметилфенілборної кислоти, а 0,018г (0,02бммоль) хлориду біс(трифенілфосфін)паладію (І) поміщають в бмл ОМЕ та протягом 30 хвилин нагрівають до 702С. Після додавання мл 2М розчину карбонату

Натрію реакційну суміш протягом ночі нагрівають до 1002С. Після охолодження фільтрують через силікагель.

Розчинник видаляють у вакуумі, а сировину очищують препаративною НРІ С (УМС гель 0054-40 5 5/15мМКкМм; іФ) елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил, градієнт Охв. 3095 В, бхв. 30905 В, 5Охв. 9590 В). Одержують 10Омг (6490 ко від теор.).

ІЇС-М5 (метод С): К,-4,47хв. 60 М5 (ЕЗІпоз): т/2-305 (МАН)

Стадія с):

З-ізопропіл-5-І4-«(трифторметил)феніл/|-2,3-дигідро-1Н-піроло|З3,2-в|піридин б5

Е

Е Н.

Е сн,

М т сах

Н б0о85г (0,279ммоль) З-ізопропіл-5-І4-«(трифторметил)феніл|-1Н-піроло|З,2-5|- піридину а також 0,16г 70 (2,7ммоль) нікелю Ренея поміщають в 1Омл декаліну та протягом 16 годин гідрують при 80бар та 1802С. Продукт екстрагують метанолом та без подальшого очищення застосовують на наступних стадіях одержання.

І 0-М5 (метод 0): К,-5,00Охв.

М5 (ЕЗІпоз): т/2-307 (МАН)

Стадія а):

Етил

І4-(ЧЗ-ізопропіл-5-(4--трифторметил)феніл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|З,2-8|-піридин-1-іл)усульфоніл)-2-метилфенокси ацетат

Е

Е не

Е Сн. 720 М й ше що шко де сч (8) сн. о зо ре їй во -сн, о 0,о85Мг (0,277ммоль) З-ізопропіл-5-(4-(трифторметил)феніл)|-2,3-дигідро-1Н-піроло|З,2-Б|Іпіридину «з розчиняють в 2мМл абсолютного ТНЕ та додають 0,о81г (0,277ммоль) етил

І4-(хлорсульфоніл)-2-метилфенокси|ацетату (приклад 1/стадія е), а також О,085мл (0,6б1ммоль) триетиламіну та іа з5 4мг (0,028ммоль) ОМАР. Реакційну суміш протягом ночі нагрівають до 452. Після цього фільтрують, а ї- розчинник видаляють у вакуумі. Сировину очищують препаративною НРІ С (УМС гель 005-АО 5 5/15мМкм; елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил градієнт Охв. 3090 В, хв. 30905 В, 5Охв. 9595 В). Одержують З7мг (2495 від теор.). «

І С-М5 (метод Е): К,-4,78хв.

М5 (Евіпоз): т/2-563 (МАН)" - с "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ8О-йв): 5 - 0,82 (д, ЗН) 1,06 (д, ЗН), 1,45 (м 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,33 (с ЗН), 3,91 "з (м 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,67 (с 2Н), 7 04 (д, 1Н), 7,92 (м, 5Н), 7,99 (д, 2Н), 8,34 (д, 2Н). к Стадія е):

І4-(ЧЗ-ізопропіл-5-(4--трифторметил)феніл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|З,2-8в|піридин-1-іл)усульфоніл)-2-метилфено кси|оцтова кислота -і Е

Се Е Не

Е сн (ав) че З о !

Не с» В. о оо ко (9; 60 а 0,029г (0,052ммоль) етил

І4-(ЧЗ-ізопропіл-5-(4--трифторметил)феніл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|З,2-в|піридин-1-іл)усульфоніл)-2-метилфенокси ацетату розчиняють в їмл ТНЕ та додають 0,5мл 1М розчину натрієвого лугу. Реакційну суміш протягом ночі ве перемішують при кімнатній температурі. Після підкислювання концентрованою соляною кислотою екстрагують дихлорметаном сушать над сульфатом магнію, а розчинник видаляють у вакуумі. Одержують 27мг (9790 від теор.).

І С-М5 (метод Е): К,-4,43хв.

М5 (ЕЗІпоз): т/2-535 (МАН) "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-4в): 5 - 0,82 (д, ЗН), 1,06 (д, ЗН), 1,45 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 3,91 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 7 92 (м, 5Н), 7,99 (д, 2Н), 8 34 (д, 2Н).

Приклад 5 (4-15-(4-трифторметилфеніл)-2,3-дигідро-3-спіро-1-циклогексил-1Н-індол-1-іл|-сульфоніл)-2-метилфенокси)о цтова кислота то у не се ро

М я Ф оно

Е

До сч

Стадія а):

Гідрохлорид 4-бромфенілгідразину (8)

Ег п х НОЇ їв їй

Мн, о

Розчин 32,0г (18бммоль) 4-броманіліну в 200мл концентрованої соляної кислоти при перемішуванні о охлоджують до 02. При цій температурі до розчину додають 12,8г (18бммоль) нітриту натрію в 150мл води.

Одержаний таким чином розчин діазонію при перемішуванні при 0-49 по краплях додають до розчину 42,7г Ме (225ммоль) хлориду цинку (Ії) в 100мл концентрованої соляної кислоти. Одержаний осад відсмоктують та двічі ча промивають по 5О0мл води, після цього викристалізовують із ізопропанолу. Одержують 17,2г (4195 від теор.) продукту у вигляді твердої речовини.

Ех; (дихлорметан/метанол 40:1)-0,46.

УФ |нмі - 198, 234, 284. «

М (ЕЗІпоз): т/2-187, 189 (МАНІ - с "Н-ЯМР (0ОМ50-ав, ЗООМГЦ): 5 - 6,93 (2Н, д), 7,46 (2Н, д), 8,39 (1Н, с, ш.), 10,23 (Н, с.ш.). и Стадія б): "» 5-бром-2,3-дигідро-3-спіро-1--циклогексил-1Н-індол -І В; і М о н

Через суміш із ЗОмл толуол/ацетонітрил (49:1) протягом 5 хвилин пропускають аргон та потім додають 6б,0Ог ші (26,в6ммоль) гідрохлориду 4-бромфенілгідразину. Після цього по краплях повільно додають 7,41мл (96,2ммоль) се» трифтороцтової кислоти, при цьому зважають на те, щоб температура не перевищувала 3592С. Потім при температурі З359С по краплях повільно протягом 2 годин додають розчин 3,27г (29,2ммоль) циклогексанкарбальдегіду в 8,4мл суміші толуол/ацетонітрил (49:1). Протягом 4 годин суміш перемішують при 359С та протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після цього охолоджують до -10 «С та додають 8,Омл о метанолу. Протягом 30 хвилин по частинах додають 1,64мг (43,3ммоль) твердого боргідріду натрію, при цьому температура не повинна перевищувати -22С. Потім суміш протягом 1 години перемішують при 020. Після де додавання 15Омл бваг.-Уо-ного розчину аміаку у воді фази відділяють, а органічну фазу поміщають відповідно у

Змл ацетонітрилу та метанолу. Після цього органічну фазу промивають 150мл 1595-ного розчину хлориду натрію 60 у воді та сушать над сульфатом натрію, фільтрують через 150г силікагелю та двічі промивають відповідно 200мл діетилового етеру. Органічний фільтрат концентрують у вакуумі та хроматографують 200г силікагелю (70-230меш). Спочатку побічні продукту елююють циклогексаном, потім продукт елююють сумішшю циклогексан/діетиловий етер (20:1). Одержують 4,25г (5095 від теор.) твердої речовини.

КІ (петролейний етер/етилацетат 5:1) - 0,4. бо М5 (Евіпоз): т/2-266, 268 МАНІ"

УФ |нмі - 200, 270, 276.

7ТН-ЯМР (0М5О-йв, 400МГц): 5 - 1,20-1,69 (ТОН, м) 3,30 (2Н, д), 5,65 (1Н, с), 6,39 (1Н д), 7,01 (1Н, дя), 7,07 (1Н, д).

Стадія с):

Етил 4-К5-бром-2,3-дигідро-3-спіро-1-циклогексил-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метилфенокси)ацетат о а - он. не 9 о

Ок, хо

М

-й

Розчин 4,5г (16б,9ммоль) 5-бром-2,3-дигідро-3-спіро-1-циклогексил-1Н-індолу, 5,18мл (37,2ммоль) триетиламіну та 21Омг (1,69ммоль) 4-диметиламінопіридину в бОмл абсолютного тетрагідрофурану охолоджують до -59С та при цій температурі по краплях додають розчин 4,95г (16,9їммоль) етил (4-(хлорсульфоніл)-2-метилфенокси|ацетату (приклад л/стадія е) в 4Омл абсолютного тетрагідрофурану.

Протягом 18 годин перемішують при кімнатній температурі та після цього додають 150мл дистильованої води. с

Тричі екстрагують відповідно 15О0мл етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають 200мл насиченого Ге) розчину хлористого натрію, сушать над сульфатом натрію та концентрують у вакуумі. Сировину очищують флеш-хорматографією 150г силікагелю (70-230меш). Для елюювання використовують суміш із циклогексану та етилацетату (6:1). Одержують 8,25г (93965 від теор.) продукту у вигляді жорсткої піни.

КІ (петролейний етер/етилацетат 3:1) - 0,6. Ше

М (ЕЗІпоз): т/2-508, 510 (МАНІ! о

УФ |нмі - 202, 238, 258. "НА-ЯМР (0М50-й6, ЗООМГЦ): 5 - 1,16 (ЗН, т), 1,05-1,55 (ТОН, м), 2,20 (ЗН, с), 3,67 (2Н, с), 4,13 (2Н, о

Ю, 4,89 (2Н, с), 7,00 (1Н, дд), 7,34-7,42 (ЗН, м), 7,55 (1Н, дд), 7,68 (ТН, д). (22)

Стадія а): м

ТА-(5-бром-2,3-дигідро-3-спіро-1"-циклогексил-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метил-фенокси)оцтова кислота о й « а не ші с ;»

Ох

Во

Ех 1 -І І ме

Те) Вг о щи с ШІ До розчину З,Зг (6,32ммоль) етил

ТА-(5-бром-2,3-дигідро-3-спіро-1"--циклогексил-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метилфенокси)ацетату в 16бмл с» тетрагідрофурану додають розчин 0,53г (9,47ммоль) гідроксиду калію в вмл води. Протягом години перемішують при кімнатній температурі, потім додають 0,49г (3,1бммоль) гідрофосфатдигідрату натрію. Тетрагідрофуран видаляють у вакуумі а залишок розріджують 40мл води. Один раз промивають 4Омл діетилового етеру. У водній 25 фазі за допомогою 1М розчину соляної кислоти встановлюють рівень рН 2 та тричі екстрагують відповідно 40мл

Ф! дихлорметану. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію та концентрують у вакуумі. Одержують 2,55г (8290 від теор.) продукту у вигляді жорсткої піни. о КЕ; (петролейний етер/етилацетат 1:3) - 0,14.

М (ЕЗВІпоЗз): т/2-494, 496 МАНІ" 6о УФ |нмі - 206, 238, 258. 7ТН-ЯМР (0М8О-йв, 200МГц): 5 - 1,09-1,76 (ТОН, м), 2,19 (ЗН, с), 3,78 (2Н, с), 4,78 (2Н с), 6 96 (1Н, д), 7,37 (ЗН, д), 7,60 (11Н, дд), 7,68 (ТН, с), 13,2 (1Н, с, ш.).

Стадія є): (4-15-(4-трифторметилфеніл)-2,3-дигідро-3-спіро-1-циклогексил-1Н-індол-1-іл|-сульфоніл)-2-метилфенокси)о бо цтова кислота ню і ше

М бен

Е

В атмосфері аргону до 84,9мг (0,45ммоль) 4-трифторметилборної кислоти додають розчин 17Омг (0,34ммоль)

ТА-(5-бром-2,3-дигідро-3-спіро-1"--циклогексил-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метилфенокси)оцтової кислоти та б,2мг (8,5мкмоль) хлориду 1,1-біс(ідифенілфосфіно)фероценпаладію (І) в Змл 1,2-диметоксиетану. При 2о ретельному перемішування додають 0,/бмл 2М розчину карбонату натрію. Протягом ночі перемішують при 609б. При кімнатній температурі до реакційного розчину додають 8,5Омг (0,048ммоль) 1,3,5-триазин-2,4,6-тритіолу. За допомогою 5М розчину трифтороцтової кислоти у воді встановлюють рівень рн 4-5, після цього розчинник видаляють у вакуумі Залишок очищують за допомогою КР-НРІ С (Кгота-51іЇ 50 х20мм, елюент А: вода та 0,395 трифтороцтова кислота, елюент В: ацетонітрил, Охв. А:В-1:1, 7хв. А:В-1:4, хв. СМ

А:В-1:9). Одержують 116бмг (6195 від теор.) твердої речовини. о

Ех; (метиленхлорид/метанол 10;1)-0,28.

М5 (Е5Іпоз): т/2-560 МАНІ"

УФ |нмі - 200, 292.

ТН-ЯМР (0М5О-йв, 200МГц): 5 - 1,09-1,55 (ТОН, м), 2,20 (ЗН, с), 3,83 (2Н, с), 4,79 (2Н, с), 6,97 (ІН, Фо д),7,57-7,88 (9Н м), 13,11 (1Н, с). о

Приклад 6 (4-15-(4-метоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл|їсульфоніл)-2-метилфенокси)-оцтова кислота о

К сн (22) ій м. щей / / « дк - с йо » су ще -1 Но. в со Стадія а):

Етил 44-К5-бром-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метилфенокси)ацетат («в) СН. а » Ж о Оси зоттсв, с І. тд

Бе (Ф) До розчину 792мг (4,00ммоль) 5-броміндоліну, 1,2З3мл (8,860ммоль) триетиламіну та 48,9мг (0,400ммоль) ко 4-диметиламінопіридину в 12мл тетрагідрофурану при температурі від -5 до 09 по краплях додають розчин 1,177 (40О0ммоль) етил (|4-(хлорсульфоніл)-2-метилфенокси|ацетату (приклад Л/стадія е) в 8мл бо тетрагідрофурану. Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури та перемішують протягом наступних 2 годин. До реакційного розчину додають ЗОмл води та тричі екстрагують відповідно 20мл етилацетату.

Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, а розчинник видаляють у вакуумі. Одержують 1,5г сировини, очищеної флеш-хроматографіею (силікагель 70-230меш, елюент: циклогексан/(етилацетат 5:1).

Одержують 1,26г (6990 від теор.) продукту у вигляді твердої речовини. 65 КЕ; (петролейний етер/етилацетат 4:1) - 0,25.

М5 (ЕВІпоз): т/2-454 ІМЕНІ

УФ |нмі - 200, 208, 240. "Н-ЯМР (0М5О-йв, 200МГцЦ): 85 - 1,17 (ЗН, т), 2,20 (ЗН с), 2,93 (2Н, т), 3,88 (2Н, т), 4,14 (2Н, ю), 4,90 (2Н, с), 7,00 (1Н, д), 7,35-7,42 (ЗН м), 7,58-7,65 (2Н, м).

Стадія б): 4-(5-бром-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метилфеноксиоцтова кислота

СН. оц и су м ув

Ве 75 До розчину З10мг (0,682ммоль) етил

ТА-(5-бром-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)у-сульфоніл|-2-метилфеноксизацетату в 2мл тетрагідрофурану додають розчин 57,4мг (1,02ммоль) гідроксиду калію в їмл води. Протягом 45 хвилин перемішують при кімнатній температурі, а розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розріджують Змл води та за допомогою 1М розчину соляної кислоти встановлюють рівень рН 2. Одержаний осад відсмоктують через фільтрувальну картуш. Осад двічі промивають відповідно 2мл води та сушать у вакуумі. Одержують 27Умг (9695 від теор.) продукту у вигляді твердої речовини.

М (ЕЗІпоЗз): т/2-426, 428 (МАНІ

УФ |нмі - 200, 238. "НА-ЯМР (0М50-й6, З0ОМГц): 5 - 2,19 (ЗН, с), 2,93 (2Н, т), 3,89 (2Н, т), 4,79 (2Н, с), 6,97 (1Н, д), с 25.7,31-7,41 (ЗН, м), 7,57-7,65 (2Н, м).

Стадія с): о (4-15-(4-метоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл|їсульфоніл)-2-метилфенокси)-оцтова кислота о г со о о ню ч | «в) й

Зо С - го

Фо « в яеоД з с о ц В атмосфері аргону до 54,7мг (0,36бО0ммоль) 4-метоксифенілборної кислоти додають 33,бмг (0,792ммоль) "» хлориду літію. Розчин 128мг (0,300ммоль) 4-(5-бром-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метилфеноксиоцтової кислоти та З,5Мг (3З3,Омкмоль) тетракіс(трифенілфосфін)упаладію (0) поміщають в Змл 1,2-диметоксиетану. При ретельному перемішуванні -І додають ббОомкл 2М розчину карбонату натрію у воді. Протягом ночі залишають при 609С та після цього с охолоджують до кімнатної температури. До реакційного розчину додають 8,50мг (0,048ммоль) 1,3,5-триазин-2,4,6-тритіолу та 9Омг (0,041ммоль) 2,2-біс(гідроксиметил)-2,22"-нітрилотриетанолу та (ав) концентрують у вакуумі. Залишок промивають 2мл суміші циклогексан/етилацетат (2:1), поміщають у суміш із о 50 Змл 1,2-диметоксиетану та О0,бмл води та підкислюють О0,ббмл 5М розчину трифтороцтової кислоти (рНе4).

Розчинник видаляють у вакуумі, залишок поміщають в тетрагідрофурану та очищують препаративною КР-НРІ С

І) (Кгота-5зіЇ 50х20мм, елюент А: вода та 0,395 трифтороцтова кислота, елюент В: ацетонітрил Охв. А:В-9:1, 2хв.

А:В-9:1, 7хв. А:В-19,8хв. А:В-1:9). Одержують 107мг (7995 від теор.) продукту у вигляді ліофілізату.

М5 (Е5Іпоз): т/2-454 МАНІ"

УФ |нмі - 204, 246, 280.

Ф! "Н-ЯМР (0М5О-йв, ЗООМГЦ) 5 - 2,19 (ЗН, с) 2,97 (2Н, Т), 3,77 (ЗН с), 3,91 (2Н, т), 4 78 (2Н с), 6,97 (ЗН д), 7,39-7 53 (5Н, м), 7,62-7,64 (2Н, м). ді Приклад 7 (4-15-(4-трифторметилфеніл)-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл|ісульфоніл)-2-метилфенокси)оцтова 60 кислота б5 рун ; о, ші

Оевео

М

1о Ф

Е

Стадія а): 5-бром-3,3-диметиліндолін нас

Ср і н

Через суміш із 45мл толуол/ацетонітрил (49:1) протягом 5 хвилин пропускають аргон та потім додають З,00Ог (13,4ммоль) 4-бромфенілгідразину. Після цього повільно додають 3,71мл (48,1ммоль) трифтороцтової кислоти, при цьому зважають на те, щоб температура не перевищувала 352С. Потім при температурі 359С повільно по ЄМ краплях протягом 2 годин додають розчин 1,05г (14, бммоль) ізобутиральдегіду в 4мл суміші толуол/ацетонітрил Го) (49:1). Протягом 4 годин перемішують при 352 та протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після цього охолоджують до -102С, додають 4,0мл метанолу та протягом ЗО хвилин по частинах додають 819мг (21,7ммоль) твердого бор гідриду натрію. При цьому температура не повинна перевищувати -22С. Потім протягом 1 години с 20 перемішують при 02С. Після додавання 15Омл бваг.-Уо-ного розчин аміаку у воді фази відокремлюють, та органічну фазу поміщають відповідно у 1,5мл ацетонітрилу та метанолу. Після цього органічну фазу промивають («2 15О0мл 1595-ного розчину хлориду натрію у воді та сушать над сульфатом натрію. Фільтрують через 100г о силікагелю та двічі промивають відповідно 200мл діетилового етеру. Органічний фільтрат концентрують у вакуумі та хроматографують 100г силікагелю. Спочатку побічний продукту елююють циклогексаном, потім /Ф3 з5 продукт елююють сумішшю циклогексан/діетиловий етер (20:11). Одержують 1,78г (5495 від теор.) продукту у чн вигляді масла.

КЕ; (петролейний етер/етилацетат 5:1) - 0,47.

УФ |нмі - 200, 268, 276.

М5 (Е5Іпоз): т/2-226 МАНІ" « 7Н-ЯМР (0М50О-ав, 200МГЦ) 5 - 1,20 (ЄН, с), 3,18 (2Н, д), 5,66 (1Н, с, ш.), 6,42 (1Н, д), 7 02(1Н, дд) 7,10 (1Н, д). в с Стадія б): й Етил 14-(5-бром-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метил-фенокси)ацетат и? сну о дует

З Е! -І В ча. ї з (се) м («в) не о 50 сн.

Розчин 920мг (4,07ммоль) 5-бром-3,3-диметиліндоліну, У9Обмг (8,95ммоль) триетиламіну та 49,7мг с» (0,407ммоль) 4-диметиламінопіридину в 12,5мл абсолютного тетрагідрофурану охолоджують до -52С та при цій температурі по краплях додають розчин 1,19г (4,07ммоль) етил |4-(хлорсульфоніл)-2-метилфенокси|ацетату (приклад 1/стадія е) в 1ТОмл абсолютного тетрагідрофурану. Протягом 18 годин перемішують при кімнатній 2о температурі та після цього додають 100мл дистильованої води. Тричі екстрагують відповідно 50мл етилацетату. о Об'єднані органічні фази промивають 200мл насиченого розчину хлористого натрію, сушать над сульфатом натрію та концентрують у вакуумі. Сировину очищують флеш-хроматографією 150г силікагелю. Одержують 1,74г о (8990 від теор.) продукту у вигляді жорсткої піни.

КЕ; (петролейний етер/етилацетат 3:1) - 0,48. 60 ЇС-М5 (метод А): К.5,18хв.

М5 (Е5Іпоз): т/2-482 МАНІ"

УФ |нмі - 200, 238, 256.

Стадія с): т14-К5-бром-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метилфенокси)-оцтова кислота б5 о о он г о м" о н.с сн,

До розчину 990мг (2,0Бммоль) етил

ТА-(5-бром-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метилфенокси)ацетату в БбБмл тетрагідрофурану додають розчин 17Змг (З,08ммоль) гідроксиду калію в 2,5мл води та протягом 45 хвилин перемішують при кімнатній температурі. Потім додають 16бОмг (1,0Зммоль) гідрофосфатдигідрату натрію. Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок поміщають у 40мл води та промивають 20мл діетилового етеру. Після цього за допомогою 1М 79 розчину соляної кислоти встановлюють рівень рН 2 та тричі екстрагують відповідно 20мл дихлорметану. Після сушіння над сульфатом натрію розчинник видаляють у вакуумі. Одержують 8О05мг (8695 від теор.) продукту у вигляді жорсткої піни.

Ех; (дихлорметан/метанол 10:1) - 0,31.

М (Евіпоз): т/2 - 454, 456 (МАНІ

ТН-ЯМР (0М5О0-й5, ЗООМГЦ) 5 - 1,10 (6Н, с), 2,21 (ЗН, с), 3,64 (2Н, с), 4,79 (2Н, с), 6,99 (1Н, д) 7,33-7,41 (ЗН, м), 7,62 (1Н, дд) 7,65 (1Н, с), 13,05(1Н, с, ш.).

Стадія а): (4-15-(4-трифторметилфеніл)-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл|ісульфоніл)-2-метилфенокси)оцтова в кислота с ун о но й со о о

Он вео о

М

Ф й і -

Ше, й Е

Розчин 77,2мМг (0,17ммоль) «

ТА-(5-бром-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)усульфоніл|-2-метилфенокси оцтової кислоти та б2гмг З с (8,5мкмоль) хлориду 1,1'-біс--дифенілфосфіно)фероценпаладію (І) в 1,5мл 1,2-диметоксиетану в атмосфері аргону додають до 38,00мг (0,2Оммоль) 4-трифторметилфенілборної кислоти. Потім при ретельному з перемішуванні додають 374мкл 2М розчину карбонату натрію у воді та протягом 17 годин перемішують в атмосфері аргону при 6б02С. Для виведення паладію до реакційної суміші додають 8,50мг (0,048ммоль) 1,3,5-триазин-2,4,6-тритіолу та нейтралізують 5М розчином трифтороцтової кислоти у воді. Концентрують у -і вакуумі, а залишок поміщають у Змл суміші із дихлорметану та метанолу (5:1) та фільтрують через картуш наповнену 2г силікагелю. Продукт елююють 20мл суміші дихлорметан/метанол (5:1), а розчинник видаляють у іс, вакуумі. Залишок розчиняють у суміші із 40О0мкл тетрагідрофурану та 200мкл диметилсульфоксиду та о хроматографують КР-НРІ С (Кгота-зіЇ, ЗОх2Омм, елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил та 0,395 трифтороцтова

Кислота, градієнт Охв. 5090 А, 5090 В; 7хв. 2095 А та 809о В; хв. 1095 А та 9095 В). Розчинник видаляють у о вакуумі. Одержують 46,1мг (5290 від теор.) продукту у вигляді твердої речовини. с» І 0-М5 (метод А): К-5,15хХ8вВ.

М5 (Е5Іпоз): т/2-520 МАНІ" "НА-ЯМР (0М50-й6, 400МГц): 5 - 1,19 (6Н, с), 2,21 (ЗН, с), 3,70 (2Н, с), 4,79 (2Н, с), 6,99 (1Н, д), 7,52-1,62 (ЗН, м), 7,67 (1Н, д), 7,71 (1Н, с), 7,76 (2Н, д), 7,85 (2Н, д). о Наведені нижче в таблиці сполуки із прикладів виконання 8-96 одержують аналогічно описаним вище способам: іме) 60 б5

Метод мс синтезу с-м с-м

Стуктура низнач.

В, хв.!Ї Метод «

МАНІ

Е не 70 Е ОО з

Р Ї си, аналог. Шк: прикладу 3,27 562 1 М а 15 ра

Й О а н.с о - сн, он 20 до а не

Ох аналог, ї с 25 9 прикладу М з 8 373 1 ' М - й о и и

Ге) с зо | н, он о і нс нс о осн, Ф --х 35 аналог. | - прикладу до Мо нк зі 505 й

З

2 (р нс о у. о їх но) ;» Е в-й--о не

Е Ф -ен,

Ф й о анапог.

І |прикладу Ще 3,25 5'В о 1 Ще 5 о о не о у. Я

Фе й ст, он (Ф. ко бо 65

Прикл! Метод Ма

Ме синтезу с 1Сс-м5 ІСс-МмЕ туктура К.І кві Метод пмент

Е нс 70 авнапог. Щи 12 прикладу Мо 3,17 512 1 їх "Й а о сто о - сн, он сн, що не -й аналог. пе М. / сч зв 13 |прикладу З ре 3,17 524 1 о о 0

Пов й: сн, он со 30 но-о не у о сн о

Ше Ге) аналог. Й Й

Зо 14 іприкладу ДО-М в 3,03 в Мо в 1 хг й « сн, Он шо - не с ;» і ст ; ! ! -1 аналог,

І5 прикладу М о 3,16 494 се) 1 |за о не с а Сн) ; -4 о сн, он сю»

Е не св. о | аналог. Щі ко) 16 |прикладу Мо 3,14 4958 4 к бо по й -у і сн, он 65 п Метод гий синтезу СМ с-м Ме

Й Стуктура Неї хв.!, Метод визнач, шо (ман

Е б і: сн. 70 аналог, ще 17 |прикладу й к де; 3,09 515 1 й не т оо их Й сн, он 7 | у цВ. нс сч аналог, 18 |прикладу Се, 3,10 г 465

М о

ФІ о си,

Ге) не не - п ли « о - с н.е з -і аналог. О- як 19 прикладу Ше 5,40 545

Б м М (ав) ! !

Ф т сн с» | нс ст (Ф) ко 60 б5

Метод Мо синтезу сСтуктура ОМ: ЬС-М5 визнач

Е, І хвн.|| Метод я

МН) о у 70 не / анапог. о 70 прикладу о 5,19 р 501 хо

М

О сн, ще с 5 о дк а! (зе) нс | «в) (ав) анзлог, (22) зв 21 прикладу Оси 5,2 515 ща то

С. «

Сн

Е з - с ви Ще не ще 45 у» (Се) о не о сю анапоссг. 27 |прикладу ся 5,20 ІВ) 507 5 чі о | Ф т | сн, г то Нас

І не сн, 65

Прикли| Метод Мо с-м: - й Ме синтезу Стуктура Е Ї що тт визнач. т ій пи б

ВД

70 о не 15 аналог. 23 |прикладу а 4,77 48 ше проа

С, сн, не. що о с с у о о н.с о (ав) (ав) аналог. Ф 24 Іприкладу п 5.36 519 5 пе р о рч- сі ФІ М «

І й н, о с не з с о щ ВД н і, З о не

РА с» аналог 25 |прикладу 5,10 519 5 Опов. то о М

Е сн, 60 Е не 65

М

Де синтезу СМ с-м ме

Стуктура Щ,Їхв.!|Ї Метод визнач. «Ї хв. мен о ан 70 о не о аналог, іприкладу ОО 4,94 В; 487 5 йо 20 ОО | М

Е Шо сн, не сч | Е МІН ШИ о о у-он (зе) ш-- то ней о (ав) аналог, о 27 прикладу а 4,85 р 451 ї- 5 ко с М « хе Сн - с не ;» со ан - Я (Се) ще о (ав) о 7 2в |нрикладу Ша 486 | р 487 5 М бе (Ф. сн. ю н.с 60 еЕ б5

Прикл) Метод Мо с-м с-

Й Ме | синтезу Стуктура в хі Метод, Еизнач. шо (мн о он 7170 о нс 15 аналеаег, О-- 29 | прикладу се 4,97 487 в то

Фе 20

Е сн, нс сч 25 о

Е о

ОН о з0 : о не В о

Ї Ф

35 аналог. ї- 30 |прикладу о. 4,39 469 хо « с . й сн, » щас

В. о

Ге) Ви о о не о с» о аналог, вв 11 "Викладу Още 5,10 485 та о М

Й Ф бо щі сн, нс 65 п Метод мо

М синтезу с Бе: 1С-М5 туктура Ві хв.)| Метод визнач. ' мен о

Он 70 4 дя;

О аналог, 32 |прикладу а. 5,1 р ча 5 Ше , сн, і М сн, не сч м ши ПД ПН о Он МОЖ НИК МИ ШК 5 (ОВ) он со не о (ав) (ав)

Ге) аналог, ! п-. - 33 |прикладу) Трео 5,10 я 453

СГ, 5 о, с К Ст :» | з

Е

С ц н,

Га іш он (ав) г ШИ ней

Фе» аналог. 83 вв за прикладу Олено 4, 469 ї -я (Ф. я Ф м ко ст, бо ну 65

Приклі Метод Ме

Ме синтезу Є ІС-М: ІС-М5 туктура визнач.

Еіхв.)! Метод . вм) 0 нс Р її аналог. . 35 Іприкладу жо 3,22 357

ФО ск, п.с

Фк се а 7 (о) вд а зо що о пло о анатог. х / щі 36 |прикладу Ос 5.00 497 Ме

З ро ї- м

Кі

З сн, « не - с ;» о

ОН о - не (се) (ав) (ав)

С--- сю аналог, тржо 37 |прикладу щу кі 5531 Тв 327

А сн, (Ф, не ко

І а 65

Метод Ме синтезу Стуктура СМ: БМ визнач,

БЕ, хв.1| Метод й

Питні

С. он 70 і всей аналог. 3Х Іприкпаду 4,99 495 5 Оливи то г, 7 пи сн, не а се

Вде о

Сх не со зо о аналог, о 32 |прикладу о 4,79 451 5 жд Ф то щу М М-

Іо -т в не з не « - - (Фо, :» у в щ не (се) (ав) аналог. о 40 Інрикпаду Оп 4,53 476 с» З ро

Фо сн,

Ф) не ко 2 60 65

Метод ве-м5|фтсме| Ме синтазу Стуктура Д.ї хв.)Ї Метод визнач. їн) о он не аналог, 41 І|прихладу 5,45 С 575 5 Ов то

С,

Щ см о Що о ке - сі он со ї : не 7 о

Ге) анапог. їм 42 |прикладу о 5,09 с Угі 5 Шеете м « а Ф | - с не : о о

В ан (се) о о о не

Фе» аналог.

Опв 530| с 527 ря 43 прикладу Вед ;

Ге! цк! : щоє

Е

65 -АО-

Прикл| Метод с тс-МезІс ме! МО

Мн | синтезу туктура В.Гхв.)Ї Метод визнач.

НІ

0 он 70 нс аналаг, 44 |прикладу 5,26 527 5 Ов то "І т,

Е с о / де о нс. й Ф

О о (ав) аналог. 45 |прихладу С з,39 С 359 Ф 5 "вхо

М - гскю КО ко : - с ;» о ан . й -І (В; (Се) не (ав) о 50 аналог, 46 |прикладу б 5,09 С 521

М

Ф

! о | й ФІ ко і А, "о

І во б5 -А1-

Приклі Метод с-м с-м ме й Ме синтезу Стуктура Д,|хв.!Ї Метод | бмзнач. пакчу

С он 70 не р анапог. 47 |прикладу 5,15 с 491 8 Острі ;то

Ф

ГО ч 7 С 1 о о он (зе) зо ней о (ав) аналог. - Ф з5 | 48 |прикладу Ога. 5,4 С 535 к

З ТО

ТУ ще « . го : с о у ;» -І ї-о о (ав) нс ою аналог. Й с прикладу ся 5,821 С 17

З М є ; Ф ко

Пе сн, во 65 -Д?-

М

Прикл| Метод с-м с-м с

Ме | синтезу Стуктура В.їхв.!! Метод визнач, рані о он 70 ней аналог, З й 50 Іприкладу "Вго дов НИ) 514

Фо ! ?

Нас. сн, с о о щі

ЩО со нс о (ав) акзлог, 51 |прикладу 0 доо5 С 516 Ф 5 хо їч-

С, « с 4 з о он -І (ав) с 52 Іприкладу Оево во со) 527 5 Е)

СК, (Ф) ко 60 Е 65 -А3-

Мо

Прикл! Метод БС-М5Ц 1С-М5 | визнач,

Ме | «интезу Стуктура Н.І хв.7| Метод пані" о; он 70 о не аналог. а 33 |прикладу "го 5,8 С 585

СС, : ЗВ,

ГІ с о

Її" о ! а с | н.с о «в) анален. 54 |прикладу о 5,08 С 539 б г лету м. та

М сн, ФІ « »е, ? с м ее з» (о) он -І се) ій нс аналаг. шо 55 |прикладу о 5451 С 544 б по м о сі 6о Е 65

Метод с тс-меі1с-м5і Ме синтезу туктура В,Їхв.) Метод | Визнач. (мач (В

Он 70 не зналої. 56 |прикладу со ЗА С 5іо 5 Вход к ! «ру не Ф с ях о ші со не о о (ав)

Ге) аналог. 857 (Іприкладу Оси 5,39 ЇВ) 323 - 5 та

М

« - я ФМ ;» Е сн. -І 0 що он (ав)

Га ШК не о й О аналог. 58 Іприкладу Осво 5,23 597

Ф. 5 М м Фе ! У о 65 -А4Б-

ме той, Стуктура вів ром визнач. «1 хв. д пи со он 70 і ц н.с 15 аналог. 59 |прикладу З 5,33 Е 537

З Шо 20 М сн,

З

ВИШ, з 25 о пурон со 30 ню й о (ав) анапог. Й Ф з5 | 50 |прикпаду Од 4,47 Е 5133 Кк

Фо «о - о сн, не с ;» о он -І о ней (ав) о і / аналої, с» 01 |прикладу о 5,45 с 525 5 каш пта ік

ГФ! С ) й (у 60 65 -дв-

М синтезу Стуктура вла мо визнач, "Ї хв. етод Ман (ов! он всей їз аналог. О 52 Іприклад Ох 5,31 С 596 5 го

М

. ще с , сч о (В)

Її" с

Щ ніс о о

Ф

1 аналюг. й 63 (прикладу Ов 4,43 Е 539 т со м

ФІ 4 оо Ї с ;»

Е о туон о нс, й о 50 се» зналог, 64 Іприклад Ов: 5,3 с 583 5 М я се о ССЗ З кю о бо 65 -А7-

Ме т Стуктура ві гм визнач. «ЕЕ хВ. етод ж

ННІ о сн у тещу аналог, 65 |прикладу сь. 4,45 Е 509 ні! Вл то г м с щі вк ве о ? сн,

Е

Шен зо аналог. | Ї о прикладу ШО ч а 5,26 Е 534 о 1 ли

Я ф- о о - Ф сн, ан м (ак

Не Н.У сн, 4 зо | й: о аналог. Й і- ії е7 прикладу ди о 3,15 Е 2 ; ' їй

Ка о о ч- - сн, Он о Е (ав) о не ою а сн, сю» о акалег, прикладу | дні 5,32 Е 359 1 1

Я а а о -ї ко сн, он 60 65 -АВ-

ме

Метод КС-М5І БСО-М

Стуктура визнач. г синтезу в, ( хв. Метод й

ІМЕНІ не-о не

С у анапог. фі 65 "внкладу ч,а 4,54 Е 495

Оу сн, он » і З те. -сн, аналог, Щі с 70 (арикладу 7, У Е 454 о 1 4 ка уз Її ст, он о зо о не воша я

Ге) «іще ї аналог. р ен 1 |прикладу з ще ЗБЕ Е 490 1 й с сн, ан и"? Фе шк не сн, ! то

Те) аналог, 72 |пвикладу 505| ЕЕ 572 о 1 у /9 5 2 Са о Е - о

Фе» я сн, Он (Ф) ко 60 65 -До-

Ме

Метад с ІСМ5чІ1С-М5 визнач синтезу туктура КВ. хв. Метод пен

Е С й; сн, 70 ш-е Я 73 Іприкладу Ще; 5,03 Е 502 1 й 2 ф-я 4 сн, Он

Е

Е ще с анаяпеог, Що - (о) 74 Іприкладу "В оон 5, Е ав 5 і 8 нео я о й сн, зі («в) (ав)

Ек Ф

Ко в

Е ше аналог. ве: й « 75 |прикладу 5,79 Е ща в Щі о - с я о Пік

Із» н.с ів - сн, он -І о не-о я Ф е 7 І я аналог, с» 76 гарикладу Ко 5,38 Е 550 5 г не о

Я я о Н, Он ко 60 б5 -БО-

Ме

Прико| Метод БС-М5 ЕС-М5 визнач.

Ме | синтезу Стуктура В. хв.)Ї Метод пен

Е

З аналог. Ще . Й 77 прикладу м о 5,44 Е 53а а 7 з Є о а не о х / сн, он аналог, її | з І см 78 |прикладу! СН, пе Мо 5,321 Б 550 о 5 " /й о С пс о у / як ше си, он о (ав) не Ф Ф ! є : аналог. Що 79 |прикладу ці о 5,65 Е 5134 « 5 5 - й о с шо с о с п У х-4

І» сь, Он

Е а з току (Се) анапог. ФІ о М прикладу Гч. р 3,77 В 599 о ? не, о о с» З й х- сн, ОН

Ф) ко бо 65

Ме

ПриклІі МЕТОД ТОМ: ТОМІ визнач,

Ме З синтезу Стуктура В. хв.) Метод Ману

Несе ! З аналог. ЩІ

К1 (прикладу М, 3,25 532

З й пе 6 Кф сн, ОН

Е

Е аг анапог. с 7 прикладу їй М о 3,24 574 о і нео дО о

З о хі зо ст, он о (ав) (ав) лу з їч- анапог. о що 83 |прикладу| Н,С ч,о 3,05 В 536 5 ч нас ж о ч сн с с З ся ;» «

В. аналог Ще іс) прикладу М ло 322 520 о й не о о о о х-- с сн, он я ни, ю риклад Фо 3,05 536 прикладу Мо , 5 я

З о 7 о - її

Сн, он 65

Мо т Метод Стуктура віче. СМ визкач. синтезу КЕ, | хв.|! Метод я

МН)

Е сн, то сн

Од» ло 86 прихладу не оо 55 | в ЇЇ 56 1 те а ре й но Й Ше о -щ- - вн

Е ст, со аналог. і: о 67 прикладу | мо 4,16 Е 50 о ' чи о ,? о о о х г ї- сн, он сн, « не - с не Ф св, ;» аналог. -

КУ Іприкнаду і ц 5,55 ІВ) 505 щі 1 чи - а ви вх о

Те) С У С («в сн. он о Е с» Е нс. бн

Е Ф сн, 5 анало.

Ф) прикладу м 5,4 Е 548 ко 1 фе ри о а 60 о -4 сн, он б5

Мо метод сем С-Ме чизнач синтезу Стуктура НІ хв. Й Метод ,

МАНІ сн, не не 70 сн, і прикладу ще 343| Б 536 1 Що; н.е К 9 до сн, Он ще сн, сн, сн, се

Що м о їх но аналог. не ат 91 |прикладу 5,4 Є 506 ; со (ав) не о у Фо но со о. Д « о он 8 с т :» чі то аналаг, й 92 "прикладу Фі. 4953 с 425 -1 1 (се) (ав) о сю» не с

Ф) аналог. фі ще 4 1-й о а не й, бо | З й - ст, Он 65 -БА-

Мо

Прикл| Метод 1С-М5Л 1С-М не синтезу сСтуУуктура Бизнач.,

НЕ. хв. Й Метод з

ІМ) не ще ЧУ с о щу н акапаг, ФІ 94 Іприкладу Мо 5, Е д9А 1 й 5-х У- й о Го

Се -4 ст Он

Е сн, сн, сн,

Фі см

М о о днала, не о-3 95 |прикладу з 5,3 Е 515 1 со о

С

Н, Ь о да Ф но й - і» о «

Ф СН т с анапог, . «» прикладу ст, 43,92 с 490 1 Мо - - нс «и Гн а з -і о У- се) сн, он («в) є ШИ Приклад А с» Дослідження клітинного трансактивування:

Принцип дослідження:

Дослідження клітинного трансактивування застосовують для ідентифікації активаторів рецептора

РРАК-дельта (активованого проліфератором пероксисоми рецептора дельта).

Оскільки клітини ссавців містять різні ендогенні ядерні рецептори, які можуть ускладнювати однозначну

ГФ) інтерпретацію результатів дослідження, використовують надійну химерну систему, в якій домен рецептора 7 РРАК5 людини, який зв'язує ліганди, з'єднують в домен, який зв'язує ДНК дріжджового транскрипційного актора - Одержувану таким чином химеру - 5 співтрансфікують та стабільно експримують в ф САІ4. 0 СА 4-РРАК. і фі бі во клітинах яєчника китайского хом'ячка (СНО-клітинах) з репортерною структурою.

Клонування:

Структура експресії СА! 4-РРАК5 містить домен рецептора РРАК5З (амінокислоти 4114-1326), який зв'язує ліганд, цей домен РСК-ампліфікують та клонують у вектор рсОМАЗ.1. Цей вектор вже містить домен, який зв'язує

СА 4-ДНК (амінокислоти 1-147) вектора рЕеС2-дра (шарового гена). Репортерна структура, яка містить п'ять копій 65 місця перехрещування (САЇ4, приєднаного перед промотором тимідинюнази, забезпечує експресію

Рігепйу-люциферази (РПоїіпиз ругаїїв) після активування та зв'язування СА 4-РРАКЗ5.

Дослідження трансактивування (репортер люциферази):

Клітини СНО (яєчників китайського хом'ячка) висівають в СНО-А-ЗЕМ-середовище (СІВСО) при додаванні до нього 2,596 фетальної сироватки теляти та 195 пеніциліну/стрептоміцину (СІВСО) в планшеті, який містить 384

Комірки (Огеіпег), густиною 2х103 клітин на одну комірку. Після культивування протягом 48 годин при 37 ес клітини стимулюють. З цією метою досліджувані речовини вводять у вказане вище середовище та додають до клітин. Після завершення стимулювання (протягом 24 годин) за допомогою відеокамери вимірюють активність люциферази. На основі виміряних відносних світлових одиниць залежно від концентрації речовини будують сигмоїдальну криву стимулювання. Показники ЕС 53 підраховують комп'ютерною програмою СгарпРай РКІЗМ 70 (версія 3,02).

Одержані у цьому дослідження показники ЕС»5о у прикладах виконання 1-96 мають діапазон від 1 до 200НМ.

Приклад В

Описи досліджень, призначених для виявлення фармакологічно активних речовин, які підвищують рівень холестерину ліпопротеїнів високої густини (НОЇ -С) в сироватці трансгенних мишей, трансфікованих геном АроА1 75 людини (рАроАЇї), або впливають на метаболічний синдром адипозних об,об-мишей та знижують концентрацію глюкози в їх крові:

Речовини, здатність яких підвищувати активність НОЇ -С необхідно дослідити іп мімо, перорально вводять трансгенним пПАроА17-мишам чоловічої статі За день до початку дослідження тварини розділяють на рандомізовані групи, які містять однакову кількість мишей, як правило п-7-10. Протягом всього дослідження мишам за бажанням видають воду та корм. Речовини видають мишам один раз на добу протягом 7 днів. З цією метою досліджувані речовини розчиняють у розчині із ЗоІшщо!Ї Н5 15нжетанолерозчин хлористого натрію (0,995) у співвідношенні 1-1-8 або БоішоІ! НЗ 15крозчин хлористого натрію (0,995) у співвідношенні 2-8. Розчинені речовини вводять тваринам у кількості 1Омл/кг ваги тіла за допомогою шлункового зонду. До складу контрольної групи входять тварини які обробляють таким же способом, але вводять лише розчинник (1Омл/кг ваги тіла) без Ге досліджуваної речовини. о

Перед першим застосуванням речовини у кожної миші для визначення АроА1, холестерину в сироватці,

НОГ-С та тригліцеридів сироватки (попередня оцінка) шляхом проколу ретроорбітального венозного сплетіння беруть кров. Після цього за допомогою шлункового зонду тваринам вперше вводять досліджувану речовину.

Через 24 години після останнього введення речовини, тобто на 8 день від початку лікування, для визначення со аналогічних параметрів у кожної тварини знову беруть кров шляхом проколу ретроорбітального венозного сплетіння. Проби крові центрифугують та після виведення сироватки за допомогою установки ЕРОЗ Апаїугег о 5060 (Еррепдогп-Сегагерац, МеїПпеїег 45 Ніп7 отЬН Гамбург) проводять фотометричні вимірювання холестерину ав) та три гліцериду. Для цього використовують наявний у продажу реактив на фермент (Воепппдег Мапппеїт,

Манхайм). Ф

Для визначення НО -С фракцію, яка не містить НОГ-С при застосуванні 2095 РЕС 8000 осаджують в 0,2М ї- гліциновому буферному розчині рН 10. Вміст холестерину визначають УФ-фотометричним способом (ВІО-ТЕК

Іпзігитепів, США) в планшеті, що містить 96 комірок, за допомогою наявного в продажу реагенту (Есоппе 25,

Мегск, Дармштадт). «

Людський АроАї7 миші визначають шляхом багатошарового твердофазного імуноферментного аналізу (методом Запамісн-ЕГ ІЗА) при застосуванні одного поліклонального антилюдського АроА1-антитіла та одного щей) с моноклонального антилюдського АроА1-антитіла (Віодезідп ІпіегпайопаІ, США). Якісну оцінку здійснюють за ц допомогою УФ-фотометра (ВІО-ТЕК Іпзігитепів, США), використовуючи зв'язане з пероксидазою ІСб-антитіло ,» миші (КРІ, США) та субстрат пероксидази (КРІ, США).

Вплив досліджуваних речовин на концентрацію НОЇ-С ж визначають шляхом віднімання результату вимірювання (попередньої оцінки) для першого зразка крові тварини від результату вимірювання для другого - І зразка крові (після обробки). Різниці всіх одержаних для кожної групи значень НОЇ -С усереднюють, а одержану величину порівнюють із середнім значенням різниці для контрольної групи. ї-о Статистичну оцінку здійснюють згідно з критерієм Стьюдента за попередньою оцінкою коливань гомогенності. (ав) Речовини, які у порівнянні з контрольною групою значно (р «0,05) підвищують НОЇ -С досліджуваних тварин (принаймні на 1595), вважають фармакологічно активними. о Щоб проконтролювати вплив досліджуваних речовин на метаболічний синдром, використовують тварини, які

Фе є стійкими по відношенню до інсуліну та мають підвищений рівень глюкози в крові. З цією метою мишей С57В1/6)

Гер «ор» обробляють методом, аналогічним методу у випадку трансгенних АроА1-мишей. Ліпіди сироватки визначають, як описано вище. При проведенні даного дослідження додатково як параметр визначення рівня глюкози в крові визначають рівень глюкози сироватки. Його визначають ферментативно за допомогою ЕРОЗ

Апаїугег 5060 (див. вище) при використанні наявного у продажу реактиву на фермент (Воепгіпдег МаппПеїіт). о Показник зниження рівня глюкози в крові під впливом досліджуваних речовин визначають шляхом віднімання ко результату вимірювання (попередньої оцінки) для першого зразка крові тварини від результату вимірювання для другого зразка крові (після обробки). Різниці всіх одержаних для кожної групи значень рівня глюкози 60 усереднюють, а одержану величину порівнюють із середнім значенням різниці для контрольної групи.

Статистичну оцінку здійснюють згідно з критерієм Стьюдента за попередньою оцінкою коливань гомогенності.

Речовини, які у порівнянні з контрольною групою значно (р «0,05 знижують концентрацію глюкози в крові досліджуваних тварин (принаймні на 1095), вважають фармакологічно активними. б5

Claims

Формула винаходу -58в-

1. Похідні індолінфенілсульфонаміду загальної формули (І) рз ; а що в2 е ро А 7 з М - ве ув З З -- у 0 в! о а ре Е5 в якій А означає групу С-БК або М, в якій ВК"! означає водень або (С4-Сад)-алкіл, 19 Х означає О, 5 або СН», В" означає (Се-С10)-арил або 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить до З гетероатомів з ряду М, О та/або 5, які, в свою чергу, можуть бути відповідно 1-3 рази однаково або по-різному заміщені замісниками, вибраними з групи галоген, ціано, нітро, (С4і-Св)-алкіл (який в свою чергу може бути заміщений гідрокси), (С 1-Св)-алкокси, фенокси, бензилокси, трифторметил, трифторметокси, (Со-Св)-алкеніл, феніл, бензил, (С.-Св)-алкілтіо, (С4-Св)-алкілсульфоніл, (С.4-Св)-алканоїл, (С4-Св)-алкоксикарбоніл, карбоксил, аміно, (С4-Св)-ациламіно, моно- та ді«С41-Св)-алкіламіно та 5- або б--ленний гетероцикліл, який містить до 2 гетероатомів з ряду М, О та/або 5, або групу формули од о в о (В В? та ВЗ є однаковими або різними та незалежно один від одного означають водень або (С.і-Се)-алкіл або разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне спіро-приєднане циклоалкільне кільце, со 30 В означає водень або (С.4-Св)-алкіл, о В? означає водень або (С.-Св)-алкіл, ЕЕ? означає водень або (С.4-Св)-алкіл, о В означає водень, (С4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси або галоген, Ге) 35 Е8 та КЕ? є однаковими або різними та незалежно один від одного означають водень або (С.-С.)-алкіл, м та ВО означає водень або здатну вступати в реакцію гідролізу групу, яка може бути розщеплена до одержання відповідної карбонової кислоти, а також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та сольвати солей. « 20 2. Похідні індолінфенілсульфонаміду загальної формули (1) за п. 1, в якій - с А означає групу С-К " або М, в якій В! означає водень або метил, . Х означає О або 5, "» В" означає феніл або 5- або б--ленний гетероарил, який містить до 2 гетероатомів з ряду М, О та/або 5, які, в свою чергу, відповідно один або два рази однаково або по-різному можуть бути заміщені замісниками, 45 вибраними з групи фтор, хлор, ціано, (С4-Су/)-алкіл, (С.і-С/)-алкокси, фенокси, бензилокси, трифторметил, -І трифторметокси, вініл, феніл, бензил, метилтіо, метилсульфоніл, ацетил, пропіоніл, (С4-С.)-алкоксикарбоніл, со аміно, ацетиламіно, моно- та ді-(С4-С.)-алкіламіно, В2 та ВЗ є однаковими або різними та незалежно один від одного означають водень або (С.4-С,)-алкіл. або (ав) разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленне спіро-приєднане циклоалкільне о 50 кільце, В" означає водень або метил, с» В означає водень, метил або етил, означає водень або метил, В означає водень, (С4-С4)-алкіл, (С4-С.)-алкокси, фтор або хлор, ВЗ та КО є однаковими або різними та незалежно один від одного означають водень або метил,

(Ф. та ко ВЕ 79 означає водень.

3. Похідні індолінфенілсульфонаміду загальної формули (І) за п. 1, в якій во А означає СН або М, х означає 0, В! означає феніл або піридил, які, в свою Чергу, відповідно можуть бути один або два рази однаково або по-різному заміщені замісниками з групи фтор, хлор, метил, трет-бутил, метокси, трифторметил, трифторметокси, метилтіо, аміно та диметиламіно, 65 В? означає водень або метил, ВЗ означає метил, ізопропіл або трет-бутил,

або В? та КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіро-приєднане циклогексанове кільце, В" означає водень або метил, В означає водень, метил або етил, В означає водень або метил, В означає метил, ЕЗ та 2? відповідно означають водень, та ВЕ 79 означає водень.

4. Похідні індолінфенілсульфонаміду формули (І) за п. 1 в якій А, В", КУ, 2? та Б відповідно мають вказані в пп. 1-3 значення, В? означає водень, ВЗ означає метил, ізопропіл або трет-бутил, або В? та ЕЗ означають метил або разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіро-приєднане циклогексанове кільце, В означає 2-метил, 28 - К79 означають водень, Х означає кисень. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 6, 10.05.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України. Ге) (зе) «в) «в) (о) і -

- . и? -і се) («в) («в) сю» іме) 60 б5