TW200418794A - Indolinephenylsulphonamide derivatives - Google Patents

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200418794

本申請案係關於新穎之經取代的+朵口林苯基續酿胺衍 生物、其製法及作4藥物之驗，特別是作為預防及/或治 療心灰官疾病[特別是脂質代謝障礙症(dyslipidaemias)、動 脈硬化與域〜病]之強有力的ppAR_ddta-活化的化合物類。 不官已有許多成功的療法，冠心病（CHDs)仍是嚴重的 大♦健康問題，以statin類的降膽固醇藥（其係用於抑制 HMG-CoA還原酶）之療法，極成功地降低企襞的LDL膽固 醇濃度，使得處於危險群病人之死亡率明顯降低；然而， 至目丽為止，就治療具不良的hdl/LD]L膽固醇比例及/或 高三酸甘油脂血症的患者之確定策略仍不可得。 -鈿，降血脂藥f[brate為這些危險群病人的唯一治療 選擇’它們作用如同過氧化物酶體_增殖劑-活化的受體 (PPAR)-alpha 的弱興奮劑(施199〇，347，645-50)，至今 已公認的fibrate的缺點為··其與受體的交互作用微弱，需 用到每日的高劑量並因此引起相當的副作用。 至於過氧化物酶體-增殖劑-活化的受體（ppAR)-delta (Mo/·五1992, 6, 1634-41)，在動物模式下的首次藥 學發現’指明強有力的PPAR-delta-興奮劑類，同樣可能改 善HDL/LDL膽固醇比例與高三酸甘油脂症。 WO 00/23407揭露供治療肥胖、動脈硬化及/或糖尿病 之PPAR調控劑，WO 93/15051與EP 636 608-A1揭露作為 血管加壓素(vasopressin)及/或催產素(0xyt0Cin)拮抗劑之！ _ 苯石黃醯基-1，3-二氫吲哚-2-酮衍生物供治療各種疾病。 本發明的目的為提供一種適於作為PPAR-delta調控劑 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 92317a 200418794 A7 B7 五、發明說明（2) 之新穎的化合物類。 目前發現，具式(I)之化合物

其中 A 代表C-R11之基或代表N， 其中 R11 代表氫或(CrC4)-烷基， X 代表0，S或CH2， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R1代表(C6-C1G)-芳基或代表帶有至多達三個選自N、0與 S的雜原子之5-至10-員的雜芳基，其各可經一至三個 相同或相異的選自下列的取代基取代：鹵素，氰基， 硝基，（CrC6)-烷基（其部分可經羥基取代），（CrC6)-烧 氧基，苯氧基，苯甲氧基，三氟甲基，三氟曱氧基， (C2-C6)-烯基，苯基，苯甲基，（CrC6)-烷硫基，（CrC6)-烷基磺醯基，（crc6>烷醯基，（crc6)-烷氧基羰基，羧 基，胺基，（crc6)-醯基胺基，單-與二-(crc6)-烷基胺 基與具有至多達二個選自Ν、Ο與S的雜原子之5-或 6-員的雜環基， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418794 A7 、發明說明 或代表式<

之基 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印制衣 R與R3，為相同或相異的基，且為分別獨立地代表氫或 (CrQ)-烷基，或一起與其附接的碳原子形成3-至7-員 的螺連接的壞烧基環， R4代表氫或(crc6)-烷基， r5代表氫或(crc6)-烷基， ^ 代表氲或(Ci-C(5)-烧基， %代表氫或(CrQ)-烷基，（Cl_c6)-烷氧基或鹵素,， R與' R9，為相同或相異的基，且分別獨立地代表氫或 (CrC4)-烷基， 且 R代表氫或代表可被降解成其相關的竣酸之可水解的 基， 以及其藥學可接受的鹽類、溶劑化物與溶劑化物之鹽類， XI類化合物具有藥學的作用且可被作為藥劑使用或供 製備醫藥配製劑。 本說明書中，R1Q代表可水解的基，意指，特別是於 内，可使-C(0)R1G基被轉變成相關的羧酸㊉^氣)者，這 基為，可舉例且為較佳地是：笨甲基，各可選擇地經一 多個相同或相異的選自包括下列取代基取代之(Ci_c士 基或(C3_CS)-環烷基：鹵素，羥基，胺基，（C1_C6)_烷氧基 羧基，（CVQ)-烷氧基羰基，（CrQ>烷氧基羰基胺基或 體 類 或 烷 本轼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱

200418794 A7 B7 五、發明說明（4 ) (Ci-C6)-烧醯氧基’或特別是選擇地經一或多個相同或相異 的選自包括下列取代基取代之(CrC4)-烷基：鹵素，輕基， 胺基，（CrC4)-烷氧基，羧基，（CrC4)-烷氧基羰基， 烷氧基羰基胺基或(crC4)·烷醯氧基。 本發明的說明書中’ 基與(C】_C4长丨 別具有1至6個與1至4個碳原子之直鏈型或支鏈型燒基， 較佳者為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，可舉之 為例且為較佳者為·曱基’乙基，正丙基，異丙基盘第二 丁基。 本發明的說明書中，代表分別具有2至6 個碳厚子之直鏈型或支鏈型烯基，以具有2至4個碳原子 之直鏈或支鏈烯基為較佳，舉之為例且為較佳者為：乙烯 基’稀丙基’異丙稀基與正-丁_2_烯小基。 本發明的說明書中，仏^里迄代表具有3至8個碳 原子之單環環烷基，可舉之為例且為較佳者如下：環丙基， 環丁基，環戊基與環己基。 本么明的义曰月書中，止^^代表宜具有6至 個碳原子之芳族基，較佳的芳族基為苯基與蒸基。 消 本發明的祝明書中’農基與(C丨_c4)_烷氣基代 =具有i至6個與！至4個碳原子之直鏈型或支鏈型 U具有1至4個碳原子之直鏈型或支鏈型烧氧基 ^ 父其’可舉之為例且為較佳者為：甲氧基，乙氧基，正 丙虱基，異丙氧基與第三-丁氧基。 、$+ 基烷氧 >張尺度適用中國 -6- 297公釐） 200418794 A7 五、發明說明 泰1¼暴代表分別具有1至6個與1至4個碳原子之直鍵型 或支鏈型烷氧基，其係經由羰基被附接，較佳者為具有工 至4個碳原子之直鏈型或支鏈型烷氧基羰基，可舉之為例 且為較佳者為··甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基， 異丙氧基幾基與第三-丁氧基幾基。 本發明的說明書中’££1：£企您氧基羰某胺其盥 贫氧-基幾基胺基代表其烷氧基部分為分別具有1至6個與i 至4個碳原子之具直鏈型或支鏈型烷氧基羰基取代基之胺 基，且其係經由羰基被附接，較佳者為具有丨至4個碳原 子之烷氧基羰基胺基，可舉之為例且為較佳者為：〒氧基 羰基暌基，乙氧基羰基胺基，正丙氧基羰基胺基與第三-丁 氧基幾基胺基。 本發明的說明書中’ 止迄里基代表具有1至6個 碳原子之直鏈或支鏈烷基，其攜有雙重氧原子於丨_位置且 經由1-位置被附接，較佳者為具有i至4個碳原子之直鏈 或支鏈烷醯基，舉例且為較佳者為：甲醯基，乙醯基，丙 醯基，正丁醯基，異丁醯基，戊醯基與正己醯基。

本發明的綱㈣，A 消 基分別代表具有1至6個與財丨至4個碳原子之烧基， 其在1-位置攜有雙重畴的氧原子且經由κ位置另外的 原子被_，難者為具有丨至4個彻子之鋪氧基， 可予舉例且為較佳者為：乙酿氧基，㈣氧基，正丁 基，異丁醯氧基，戊醯氧基與正己醯氧基。 本發明的說明書巾’ 烷某胺某盥^2^士 -7- 本張尺度適用巾酬家標準(CNS)A4規格（21G χ 297^J7 200418794 A7 ______ B7 五、發明說明（6) 迄基胺基_代表分別具有1至6個與1至4個碳原子之直鏈 型或支鏈型烷基為取代基之胺基，以具有1至4個碳原子 之直鏈或支鏈單烷基胺基為較佳，可舉之為例且為較佳者 為：甲基胺基，乙基胺基，正丙基胺基，異丙基胺基與第 二丁基胺基。 本發明的說明書中，烷某胺基與二·(CVCA 莖L基胺基.代表具有兩個相同或相異且分別為具有1至6個 與1至4個碳原子之直鏈型或支鏈型烷基為取代基之胺 基，較佳者為烷基為各具1至4個碳原子之直鏈或支鏈型 二烷基胺基，可舉之為例且為較佳者為：二甲基胺基， 乙基胺基’ TV-乙基善甲基胺基，甲基善正丙基胺 基，I異丙基-iV-正丙基胺基，j第三·丁基甲基胺基， 仏乙基正戊基胺基與尽正己基甲基胺基。 本發明的说明書中，驢基胺基代表具有帶1至 6個碳原子之直鏈型或支鏈型烷醯基為取代基之胺基，較佳 者為具1或2個峡原子之醯基胺基，可舉之為例且為較佳 者為：甲醯胺基，乙醯胺基，丙醯胺基，正丁醯胺基與戊 隨胺基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本杳明的#明書中，烧硫基代表具有1至6個 碳原子之直鏈型或支鏈型烧硫基，以具有1至4個碳原子 之直鍵型或支鏈型烧硫基為較佳，可舉之為例且為較佳者 為：甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基與第三_丁硫基， 正戊硫基與正己硫基。 本發明的說明書中，烷基碏醯毛代手、员玄is 冬 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） "'' 一丨_丨·… 200418794 A7

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200418794 在，其可能為鏡像物(對映體)或非為鏡像 映立體異構物），本發日此相關於其鏡像物或非對映立體 異構物兩者及其分別的混合物";肖旋異構物，像是非對映 立體異構物’可藉已知方法分離出單—組分之立體里構物。、 、、此外，某些化合物可呈互變異構物型式，從事本行者 知道，這類化合物也被包含在本發明的範圍内。 根據本發明的化合物也成鹽類呈現，較佳者為其生理 可接受的鹽類。 … 根據本發明之化合物的生理可接受的鹽類包括與無機 酸或有機酸類形成之鹽，較佳者為下列無機酸類之鹽：例 如氫氰酸、氫溴酸、磷酸或硫酸，或是與有機羧酸或磺酸 之鹽類，例如，乙酸，丙酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸， 檸檬酸，酒石酸，乳酸，苯甲酸或甲磺酸，乙磺酸，苯磺 酸，甲苯石黃酸或萘二續酸。 根據本發明的化合物之生理可接受的鹽類也可以是與 鹼類形成之鹽類，例如金屬或銨鹽類，較佳的例子為鹼金 屬鹽類（例如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽類（例如鎂鹽或鈣 鹽）、也包括衍生自氨或有機胺類之鹽，例如，乙基胺，二 或一-乙基胺，乙基—異丙基胺，單乙醇胺，二-或三-乙醇 胺，二環己基胺，二甲基胺基乙醇，二苯甲基胺，N-甲基 嗎啡’二氫松脂基胺’卜麻黃胺（l-ephenamine)，甲基六氫 吼啶，精胺酸，離胺酸，乙二胺或2-苯基乙基胺。 根據本發明的化合物也可以溶劑化物型式存在，特別 是水合物型式。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418794 A7 B7 五、發明說明（9) 較佳的式(I)化合物為，其中 A 代表C-R11之基或代表N， 其中 R11代表氫或甲基， X 代表0或S， R1代表苯基或代表帶有至多達二個選自N、0與S的雜 原子之5-或6-員的雜芳基，其各可經一或二個相同或 相異的選自下列的取代基取代：氟，氯，氰基，（CrC4)-烷基，（CrC4)-烷氧基，苯氧基，苯甲氧基，三氟甲基， 三氟曱氧基，乙烯基，苯基，苯甲基，甲硫基，甲基 續醯基，乙醯基，丙醯基，（CrC4)-烷氧基羰基，胺基， 乙驢基胺基’早-與二-(C1-C4)-烧基胺基’ R2與R3，為相同或相異的基，且為分別獨立地代表氫或 (CrC4)-烷基，或一起與其附接的碳原子形成5-或6-員 的螺-連接的環烷基環， R4代表氫或甲基， R5代表氫，甲基或乙基， R0代表氫或甲基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7代表氩，（CVQ)-烷基，（CrC4)-烷氧基，氟或氯， R8與R9,為相同或相異的基，且分別獨立地代表氫或甲基， 且 R1()代表氫。 特別佳的式(I)化合物為，其中 A 代表CH或N， -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（10 ) X 代表〇， R1代表苯基或代表吡唆基，其各可經一或二個相同或相 異的選自下列的取代基取代：氟，氣，甲基，第三-丁 基，甲氧基，三氟曱基，三氟曱氧基，甲硫基，胺基 與二甲基胺基， R2代表氫或甲基， R3代表曱基，異丙基或第三-丁基， 或 R2與R3 —起與其附接的碳原子形成螺-連接的環己烷環， R4代表氫或曱基， R5代表氫，甲基或乙基， R6代表氫或甲基， R7代表曱基， R8與R9各代表氫， 且 R1()代表氫。 列於上述的一般或較佳的基之定義，適用於最後的式 (I)產物與製備時所需之起始材料與中間物中之定義。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各基在分別的組合或較佳的組合中之個別的基之定 義，分別獨立地，也可被置換於其他組合物的任一基之定 特別重要的為式(Ι-A)的化合物 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418794 A7 B7 五、發明說明（11

(I-A)， 其中 R2代表氫， R3代表甲基，異丙基或第三-丁基， 或 R2與R3均代表甲基或一起與其附接的碳原子形成螺-連接 環己烷環， 且 A，R1，R4，R5與R6各定義如前。 此外，我們發現製備根據本發明的式（I)化合物的方 法，其特徵為： 首先將式(II)的化合物 (Π),

R5 H 其中，A，R1，R2，R4與R5的定義各如前且 Y 代表氯或溴， 使用式(III)的化合物 13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200418794 A7 B7 五、發明說明（12)

；S R CI、

FT

〇 X

0—T R8 R9 ⑽， 其中X，R6，R7，R8與R9各如前面定義，且 T 代表苯甲基(CrC6)-烷基， 在惰性溶劑内，鹼存在下，將其轉變成式(1¥)的化合物

(IV), RD 其中 A ’ T ’ X，Y，R2，R3，，r6，r7，r8 與 R9 各 如前面定義， 這些化合物再與式(V)的化合物進行偶合反應

R—B

0-R 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

0一 R 12 (V)， 其中R1如前面之定義且 R12代表氫或甲基或兩個基一起形成-CH2CH广或 -C(CH3)2-C(CH3)2-架橋， 係在惰性溶劑内，適當的鈀催化劑與鹼存在下進行，製得 式(I-B)的化合物 -14- 本紙張尺度適財_家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公髮）— 200418794 A7 五、發明說明（I3 )

其中 A，τ，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8 與 R9各如前面定義’ [參考，合J 如，W· Hahnfeld，M· Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; /而m，CAem. 1994, 59-64]， 再令式(I-B)的化合物與酸或鹼反應，如果T代表苯曱基， 也可學氫解反應製得相關的式(i-c)之羧酸

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其中 A，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8 與 R9 各如 前面定義， 式（Ι-C)的羧酸，適當地，可進一步以已知的酯化方法 修飾，製得式(I)的化合物。 於上述的反應序列中，偶合反應[參考(IV)+(v)4(I-B)] 與酉旨之裂解反應[參考(I-B)—(I-C)]，可選擇擇地以相反順序 進行，於偶合反應其也可能進行在原位置的鹼性|旨斷裂反 應。

200418794 A7 B7 五、發明t兒明（14) 供步驟(IV)進行之之惰性溶劑為，例如_化 烴類」例如，二氣曱烷，三氯曱烷，四氯甲烷，三氣乙烷 氟乙烧，1,2-—氯乙烧或二氣乙烯，鍵類，例如二乙鱗 ，二噁烷，四氫呋喃，甘醇二甲基醚或乙二醇二甲基醚， 烴類’例如，苯，二甲苯，甲苯，己燒，環己烧或石油德 分丄或其他的溶劑類，例如，硝基曱烷，乙酸乙酯，丙酮 5 -Ί曱醯胺’二曱亞m ’乙腈’ κ甲基吼洛咬嗣或吼 咬’也有可能使賴述溶_混合物，較佳者為二氣甲烧 或四氫呋喃。 適於供進行步驟(n)+(III)—(IV)之驗類為慣用 的無機 或有辨驗類’這些宜包括鹼金屬氫氧化物類，例如氮氧化 鋰、氫氧化納或氫氧化鉀，驗金屬或驗土金屬之碳酸鹽類， 例如碳酸納、碳酸鉀或碳酸約，驗金屬氫化物類，例如氯 化鈉，或有機胺類，例如吡啶，三乙基胺，乙其二異丙美 胺’ N·甲基嗎„ N•甲基六氫対，特別佳者^驗^ 例如二乙基胺，《或乙基二異丙基胺，適當地在催化劑 量（約ω莫耳％)的4·跡二甲基胺基_或4_料咬基吼 咬存在下進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在此，驗的用量為，相對於每莫耳的式㈣化合物， 使用自1至5，宜為自1至2.5莫耳之量。 反應通常是在自-2(rc至間的里溫度下進行，宜為 自〇°c至+75t之溫度制下進行，此反應可在大氣壓下、 增壓或顔(例如自〇.5至5咐進行，通f，反應是在大 氣壓下進行。 -16、 本纸張尺度適用中國國家^i^NS)A4規格（210 X 297 200418794 A7

五、發明說明（15) 供進行步驟(ιν)+(ν)—(I七)之惰性溶劑為，例如，醚 類，例如二乙醚，二噁烷，四氫呋喃，甘醇二甲基醚或乙 二醇二甲基醚，醇類，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇， 正丁醇或第三-丁醇；烴類，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷， 環己烧或石油餾分，或其他的溶劑類，例如二甲基甲醯胺， 乙月月或疋水’也有可月b使用所提及溶劑的混合物，較佳者 是使用甲苯，二甲基甲醯胺或乙腈。 供進行步驟(ιν)+(ν)— (I七)之適當的鹼類為慣用的無 機或有機驗類，這些宜包括驗金屬氫氧化物類，例如氫氧 化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽 類，勿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣，鹼金屬填酸鹽類，例 如磷酸鈉或磷酸鉀，或有機胺類，例如吡咬，三乙基胺， 乙基二異丙基胺’ N-甲基嗎σ林或N-曱基六氫σ比唉，特別佳 者為碳酸鈉或碳酸鉀或磷酸鉀。 在此，鹼的用量為，相對於每莫耳的式(ZV)化合物， 使用自1至5,宜為自2至3莫耳之量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供進行步驟(IV)+(V)— (Ι-Β)之適當的鈀催化劑為，較適 當的，把(〇)或抱(II)化合物預成型物，例如，[丨，1，_雙（二苯 基膦基)二茂鐵基]把(11)氯或雙(三苯基膦)免(H)氯，或由適 s的ίε源而可當場在原位置產生者，例如雙(二苯曱二基丙 _)把(0)或四（二笨基膦)把(〇)，與適當的膦配體。 此反應通常在自〇。(：至+150它，宜為自+2(rc至+ 1〇(rc 之溫度範圍間進行，此反應可在大氣壓下、增壓或減壓（例 如自0.5至5巴）下進行，通常，反應是在大氣壓下進行。 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公髮） 200418794 五、發明說明 A7 16 供進行步驟(Ι-Β)—(Η：)之惰性溶劑為，例如，_化的 烴類’例如二氯曱烷，1，2-二氯乙烷或三氣乙烯，醚類，例 如二乙醚，二噁烷，四氫呋喃，甘醇二甲基醚或乙二醇二 曱基醚’醇類，例如曱醇，乙醇，正两醇，異丙醇，正; 醇或第三-丁醇；烴類，例如苯，二甲笨，甲苯，己烷，環 己烷或石油餾分，或其他的溶劑類，例如硝基甲烷，：酮衣 二曱基甲_ ’二甲亞石風’乙腈或队甲基。比洛咬酮’也有 可能使用所提及溶劑的展合物，較佳者是使用醇類，例如 甲醇或乙醇。 進行步驟㈣之適當的驗類為慣用的無機驗 頒，>些宜包括鹼金屬之氫氧化物類，例如氫氧化鋰、氫 氧化鈉或氫氧化鉀，或鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽類，例 如碳酸納，碳酸鉀或破賴，特恥者為氫氧化鐘或氣氧 化納。 在此，鹼的用量為，相對於每莫耳的式(I_B)化合物， 使用自1至5，宜為自1至3莫耳之量。 供進行步驟㈣—(Ι-C)之適當的酸類為慣用的無機酸 類，例如，鹽酸或硫酸，或磺酸類，例如曱笨磺酸，曱磺 酸或二氟甲磺酸，或叛酸類，例如三氟乙酸。 通常，此反應是在自-20t至+丨00。〇間的溫度，宜為在 自〇艺至+3〇。(:之溫度範圍下進行，此反應可在大氣壓下、 增壓或減壓(例如自〇·5至5巴)下進行，通常，反應是在大 氣壓下進行。 式（II)的化合物為已知或可藉由文獻中已知的類似方

I -18- 200418794 A7 __B7 17 五、發明說明 法製備，首先將式(VI)的化合物轉變

NH2 (VI),

Y 其中A ’ Y與R5各如前面之定義， 係使其與亞硝酸鈉及氣化錫在酸存在下反應，產生式 (VII)的聯胺衍生物類

Y

N-NH2 (VH), 其中A ’ Y與R5各如前面之定義， 使其與式 再於酸或路易士酸存在下，適當的惰性溶劑内 (VIII)的化合物反應 (vm), 其中’ R2，R3與R4各如前面之定義， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如果(VIII)中之反2與R3均不為氫時，製得之化合物 ’或’如果(VIII)中之R3代表氫時，製得式(X)之化合物

R R" (IX) (X) 其中A，γ，1^與R5各如前面之定義， -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（1〇 然後將化合物(IX)或(X)還原，是藉助於氫硼化物、氫化鋁 或氩化石夕（例如氫侧化納或氰基氫蝴化鈉），或在適當的催化 劑（例如阮來鎳）存在下進行氫化反應而得[反應步驟 (VII)+(VIII)—(IX)—(II)參考，例如 Ρ·Ε· Maligres，I· Houpis， Κ· Rossen，A· Molina，J· Sager，V. Upadhyay，Κ·Μ· Wells， R·A· Reamer，J.E. Lynch，D. Askin，R.p· v〇lante，RJ Reider， 1997, 53, 10983-10992]。 供進行步驟(VI)—(VII)之惰性溶劑為，例如，醚類， 例如二σ惡烧’甘醇二曱基醚或乙二醇二甲基醚，醇類，例 如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇或第三_ 丁醇，或 其他的溶劑類，例如二曱基曱酸胺，二曱亞石風，Ν-甲基π比 洛咬_或水，也有可能使用所提及溶劑的混合物，較佳的 溶劑為水。 供進行步驟(VI)— (VII)之適當的酸類為慣用的有機或 無機酸類，這些宜包括鹽酸，硫酸或碟酸，或叛酸類，例 如甲酸’乙酸或三氟乙酸，或磺酸類，例如甲苯石黃酸，甲 ，或二氟甲續酸，特別佳者為半濃至濃的鹽酸水溶液， 其同時也有溶劑之作用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此反應通常是在自-30°c至+8(Tc間的溫度，宜為在自 -l〇°C至+25°C之溫度範圍下進行，此反應可在大氣壓下、 增壓或減壓(例如自〇·5至5巴）下進行，通常，反應是在大 氣壓下進行。 供進行步驟(VII)+(VIII)—(IX)或(X)之惰性溶劑為，例 如，南化的烴類，例如二氯曱烷，三氯甲烷，四氯化碳， -20-

200418794 五、發明說明（19) 氣乙燒’四鼠乙烧’ 1，2-二氯乙烧或三氯乙浠，鱗類，例 如二。惡烧，四氫呋喃，甘醇二甲基醚或乙二醇二甲基醚， 醇類，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇或第三-丁醇，或烴類，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，環己烷或 礦物油餾分，或其他的溶劑類，例如乙腈或水，也有可能 使用所提及溶劑的混合物，也可不用任何溶劑進行反應， 如果R3代表氫且A代表CH或N，此反應宜在無任何溶劑 下進订’製得產物(X);如果R2與R3均不是氫且A代表ch， 此反應宜在曱笨與乙腈的混合物中進行，製得產物(IX)。 供進行步驟(VII)+( VIII)— (IX)或(X)之適當的酸類為慣 用的無機或有機酸類，這些宜包括鹽酸，硫酸或磷酸，或 羧酸類，例如甲酸，乙酸或三氟乙酸，或磺酸類，例如甲 苯蟥酸，甲磺酸或三氟甲磺酸，或者，使用慣用的路易士 夂類例如，二氟化侧，二氯化铭或氯化辞也為適合的， 此時，對每莫耳式(VII)的化合物，使用的酸量為i至10莫 耳，如果R3代表氫且A代表CH4N，此反應宜使用i至 2莫耳的氯化鋅，製得產物(X);且如果以與R3均不是氫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 且A代表CH，此反應宜使用2至5莫耳的三氟乙酸，製 得產物(IX)。 此反應通常是在自〇°C至+250°C的溫度範圍下進行， 如果R代表氫且A代表CH或N,此反應宜在自+13〇。〇至 +200°C下進行，得到產物(X);如果尺2與R3均不是氫且a 代表CH，此反應宜在自0它至+5(rc的溫度範圍下反應， 製得產物(IX)，此反應可在大氣壓下、增壓或減壓（例如自 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ' ' 200418794 A7 B7 五、發明說明（2〇 〇·5至5巴）下進行，通常，反應是在大氣壓下進行。 供進行步驟(IX)或(X)— (II)之適當的還原劑為氫硼化 物、氫化鋁或氬化矽類，例如硼烷，二硼烷，氫侧化納或 氰基氫棚化納’氫化铭鐘或三乙基石夕烧，適當地在酸或路 易士酸(例如乙酸，三氟乙酸，三氯化鋰或三氟化侧）存在下 進行，或是在適當的催化劑（例如鈀/活性碳，氧化免或阮來 鎳)存在下’與氫進行氫化反應，當化合物為其中A代表n 之式(X)化合物時，氫化反應宜使用阮來鎳作為催化劑，且 如果(X)化合物中之A代表CH時，還原反應宜使用氰基氫 硼化鈉進行，當化合物為式(IX)的化合物時，宜使用氮硼化 鈉進彳$還原反應。 供進行步驟(IX)或(X)—(II)之惰性溶劑為，例如，醚 類，例如二乙醚，二噁烷，四氫呋喃，甘醇二甲基醚或乙 二醇二曱基醚，醇類，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇， 正丁醇或第三-丁醇，或烴類，例如苯，二甲苯，甲苯，己 烷，環己烷或礦物油餾分，或其他的溶劑類，例如乙腈， 乙酸或水，也有可能使用所提及溶劑的混合物，當對其中 Α代表Ν之式(X)化合物進行氫化反應時， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 劑’且當(X)中之A代表CH時，宜使用乙酸，加入大量過 量的乙酸加至還原劑中可同時作為溶劑，還原式(ιχ)的化合 物時’宜使用自1:1至1:10之甲醇與乙腈的混合物[從(νπ) —(IX)之反應，添加2至5莫耳的三氟乙酸]。 此反應通常是在自-2(TC至+200t的溫度範圍下進 行’當其中A代表N之化合物(χ)的氫化反應宜在+ i5(n： -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200418794 A7 B7 五、發明說明（2i) 至+200°C的溫度範圍下進行，而進行其中的A代表CH之 式(IX)與(X)化合物之還原反應時，宜在-l〇°C至+50°C的溫 度範圍下進行，此反應可在大氣壓下、增壓或減壓（例如自 0.5至150巴）下進行，其中A代表N之化合物(X)的氫化反 應宜在50至150巴的氫氣壓力範圍下進行，其中A代表 CH之化合物(IX)或(X)的還原反應宜在大氣壓下進行。 式（III)的化合物為已知或可藉由文獻中已知的類似方 法製備者，例如，首先將式(XI)的化合物轉變

(XI)， 其中，R6，R7與X各如前面之定義， 係使其與式(XII)的化合物 R Br

〇 (ΧΠ), 其中，R8，R9與Τ各如前面之定義， 於惰性溶劑内，在鹼存在下，反應生成式(χΠΙ)的化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，R6，R7，R8，R9，X與Τ各如前面之定義， 然後令此化合物與氣磺酸反應。[參考，例如，p.D. Edwards, -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200418794 A7 __ B7 五、發明說明（22) R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Sylvester, C.W. Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, /0，1191-2294] o 供進行步驟(XI)+(XII)—(XIII)之惰性溶劑為，例如， 醚類，例如二乙醚，二噁烷，四氫呋喃，甘醇二甲基醚或 乙二醇二甲基鱗，烴類，例如苯，二曱苯，甲苯，己烧， 環己烧或礦物油劃分，或其他的溶劑類，例如丙酮，二甲 基甲ϋ胺，二甲亞颯，乙腈或沁甲基吡咯啶酮，也有可能 使用所提及溶劑的混合物，較佳的溶劑為二甲基甲醯胺或 丙銅。 澳於供進行步驟(ΧΙ)+(ΧΙΙ)θ (XIII)之鹼類為慣用的無 機或有機鹼類，這些宜包括鹼金屬氫氧化物類，例如氫氧 化鐘、氫氧化納或氫氧化卸，鹼金屬或驗土金屬之破酸鹽 類，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣，鹼金屬氫化物類，例 如氫化鈉，或有機胺類，例如吡啶，三乙基胺，乙基二異 丙基胺，Ν-甲基嗎咁或Ν-甲基六氫吡啶，特別佳者為碳酸 鉀。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在此，鹼的用量為，相對於每莫耳的式(X!)化合物， 使用自1至5,宜為自1至2莫耳之量。 反應通常是在自-20°C至15(TC間的溫度下，宜為自〇 °C至+80 C之溫度範圍下進行，此反應可在大氣壓下、增壓 或減壓(例如自0.5至5巴)下進行，通常，反應是在大氣壓 下進行。 式(V) ’（VI)，（VIII)，（XI)與(XII)的化合物類為玎購得 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（23 的、文獻中已知的或可依照文獻中已知的類似方法製備得 者。 根據本發明的方法可由後面的圖表1與2之反應式予 以說明。 圖表1 丫〜A·

NH0 丫 = Cl or Br a)

IT% b，c)_

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（24 ) a) NaN〇2, SnCl2, HC1; b) CH3CH2〇H，RT; c) ZnCl2, 170〇C， 30 分鐘；d) NaCNBH3, CH3C〇〇H，35°C，16 h; for A = N :阮 來鎳，180°C，80 bar H2，e) DMAP，TEA，CH2C12, RT; f) Pd(PPh3)2Cl，DMF，aq. Na2C〇3, 100oC，15 h.

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 發明說明（25) a) NaN02, SnCl2, HC1; b) TFA，35。(：； c) NaBH4, CH3OH， -10°C; d) THF，TEA，-5°C; e) KOH，THF/H20, RT; f) Pd 催化 劑，DME，Na2C03, 60°C，14小時[b)，c)反應步驟的文獻：RE. Maligres，I. Houpis，K. Rossen，A. Molina，J. Sager，V· Upadhyay，Κ·Μ· Wells，R.A· Reamer，J.E· Lynch，D. Askin， R.P. Volante， P.J. Reider， Tetrahedron 1997, 53, 10983-10992]. 根據本發明的式⑴化合物具有令人驚訝且有用的藥學 活性譜，並因此適於作為多用途之醫藥品，特別是，它們 適於舉治療冠心病，保心肌梗塞的預防與供治療冠狀血管 造形或支架置放(stenting)後之再狹窄，根據本發明的式⑴ 化合物適宜供治療動脈硬化與高膽固醇症，供增加病態的 低HDL·值與供降低升高的三酸甘油脂與ldl值，此外， 它們可被用於治療肥胖、糖尿病，供治療代謝的徵候簇（葡 萄糖不耐症、高胰島素症、脂質代謝不正常症與由於胰島 素抗性而來之高血壓），肝硬化與癌症。 本新穎的活性化合物可被單獨投與，或，有需要的話， 被併用其他的活性化合物，宜為選自下類化合物·· CE丁p抑 制劑類，抗糖尿病劑、抗氧化物類、抑制細胞劑類，鈣拮 抗劑類，降血壓劑、甲狀腺荷爾蒙類及/或甲狀腺擬態物 類，HMG-CoA還原酶的抑制劑類，HMG_c〇A還原酶表現 的抑制劑類，角鯊烯合成抑制劑類，ACAT抑制劑類，灌流 促進劑類，血小板聚集抑制劑類，抗凝血劑類，血管 -27- 200418794 Α7 Β7 26 五、發明說明 素11受體拮抗劑類，膽固醇吸收抑制劑類，MTP抑制气; 酸縮酶還原酶抑制劑類，降血脂藥fibrate，菸驗駿，；負 劑類，脂酶抑制劑類與PPAR-α及/或PPAR-r興奮巧^艮 根據本發明的化合物之活性，可被檢測，例如於試管"中 藉描述於實驗部分之轉活化分析法測定。 根據本發明的化合物之活性，在活體内的測法為， 如依描述於實驗部分之試驗法測之。 供投與式(I)的化合物之適當的投與劑型為所有慣用的 投與劑型，即，可經由口服，非經消化道，吸入的，鼻内'， 舌下，直腸，外部的，例如皮膚，或局部的，例如植入物 或支寧物，就非經消化道的方式而言，特別是靜脈内的、 肌肉内的與皮下的投與法，例如，作成皮下的貯存物，較 佳的投與途徑為口服或非經消化道的方式，極佳的方式為 口服投與法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 於此，活性化合物可以其原態或被作成製劑型式投 與，供口服投與的適當的製劑為，例如，錠劑，膠囊劑， 丸粒，糖衣錠劑，丸劑，粒劑，固態或液態的氣霧劑，濃 漿劑，乳液，懸浮劑與溶液，於此，活性化合物呈現的量 應達具療效量，通常，活性化合物存在的量為自〇1至1〇〇% 重量計，特別是自0.5至90%重量計，宜為自5至8〇%重 量計，特別地，活性化合物的濃度應為〇·5-9〇%重量計，即， 活性化合物呈現的量應足以達所述劑量範圍。 最後，活性化合物可依已知的方法被轉變成慣用的製 劑，這是配合使用惰性無毒的藥學可接受的載劑、輔助劑、 -28-

200418794 A7 B7 五、發明說明（27 溶劑、賦型劑、乳化劑及/或分散劑而得。 可提及的適當的輔助劑為，例如：水，無毒性的有機 ㈣類’例如’石躐’植物油(例如芝麻油），醇類(例如乙 =、、甘油），甘醇類(例如聚乙二醇），固體载劑類，例如天 。或合成的礦物類W如滑石切酸鹽類），糖(例如乳糖）， 乳化劑類，分散__如聚乙烯⑽細）與潤㈣類(例 如硫酸鎂）。 、供口服投與時，鍵劑當然也可以含有像是檸檬酸納之 添加物，與像是澱粉、動物膠之類的添加物一起使用，供 口服投與的含水製劑尚可包含風味改良劑或著色物。 俨口服投與的劑型中，每24小時，對每公斤體重，宜 才又與的劑量為自0.001至5毫克，更好為自q〇q5至3毫克。 下面的作業實例被用於說明本發明，不代表本發明僅 限於這些實例。 LC/MS方法： 方法 A :柱層：Waters Symmetry C18 50 x 2·1 毫米，3.5 微米 ;〇·5毫升/分鐘；Α:乙腈+0.1%甲酸，Β:水+〇·ι〇/0甲酸；〇 分鐘 10%Α，4 分鐘 90%A;40°C。

方法 B :儀器：Finnigan MAT 900S，TSP: P400，AS3000, UV3000HR;柱層：Symmetry C18 150 毫米 x 2.1 毫米，5.0 微米；移動相水，移動相B:水+0.3克/升35%強度鹽 酸，移動相A:乙腈；梯度：0·0分鐘2% A—2.5分鐘95% A—5分鐘95% A;烘箱：70°C;流速·· 1·2毫升/分鐘；UV -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） % t1 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 200418794 A7 B7 五、發明說明（28) 债測：210 nm。 方法 C:儀器：Micromass Quattro LCZ，HP1100;柱層： Symmetry C18 50毫米X 2.1毫米，3.5微米；移動相A:乙 腈+0.1%甲酸，移動相水+0.1%甲酸；梯度：0.0分鐘 10%A—4.0 分鐘 90%A—6.0 分鐘 90%A;烘箱：40°C;流 速：0.5毫升/分鐘；UV偵測：208-400 nm。 方法 D :儀器：Micromass Platforai LCZ，HP1100;柱層: Symmetry C18 50毫米X 2.1毫米，3.5微米；移動相A:乙腈 +0.1%甲酸，移動相B:水+0.1%曱酸；梯度：0.0分鐘10°/〇 Α->4·0 分鐘 90% A—6.0 分鐘 90% A;烘箱：40°C;流速: 0.5毫升/分鐘；UV偵測：208-400 nm。 方法 E :儀器：Micromass Platform LCZ，HP 1100;柱層： Symmetry C18 50毫米x 2.1毫米，3.5微米；移動相A:乙腈 +0.5%甲酸，移動相水+0·5%甲酸；梯度：0·0分鐘90% Α—4.0 分鐘 10%Α—6.0 分鐘 10%Α;烘箱：50°C;流速: 0.5毫升/分鐘；UV偵測：208-400 nm。 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 方法 F :儀器：Micromass TOF-MUX-介面/Waters600;柱層： YMC-ODS AQ，50 毫米 X 2.1 毫米，3.5 微米；溫度·· 20°C; 流速：0.8毫升/分鐘；移動相A:乙腈+0.05%曱酸，移動相 B:水+0.05%曱酸；梯度：〇.〇分鐘〇%A—0.2分鐘0%A— 2.9 分鐘 70%A->3.1 分鐘 90%A。 GC/MS: 攜載氣體： 氦氣 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29 流速 内部溫度 溫度梯度 柱層： 開始時間： 前端注射器溫度:

1.5毫升/分鐘 60°C 14°C/分鐘至300°C，再固定1分鐘300°C HP-5 30米X 320微米χ0·25微米(薄膜厚度) 2分鐘 250〇C

使用的縮寫字： abs. aq. DMAP DME DMF DMSO ESI GC LC-MS MS MW分子量質譜 NMR Rf RT Rt TEA 絕對的 水溶液 二甲基胺基吡啶 1，2-二甲氧基乙烷 二甲基甲醯胺 二甲亞石風 電灑離子化(MS) 氣相層析 液相層析-偶合的質譜 質譜 核磁共振光譜 滯留指數(TLC) 室溫 滯留指數(HPLC) 三乙基胺 -31· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3〇

TFA THF 三氟乙酸 四氫吱喃 作業實例： 實例1 [4-({3-異丙基-7-甲基-5-[4-(三氟甲基）苯基]-2,3-二氫-1H-吲 ϋ朵-1 -基}-續酿基)-2-甲基苯氧基]乙酸

F 步驟a): 1-(4->臭-2-曱基苯基)聯胺

Η 一 NH2

f OH 將50克(267.7毫莫耳）的4-溴-2-曱基苯胺置於190毫 升的濃鹽酸於80°C下加熱30分鐘，冷卻至5°C後，以30 分鐘的時間滴入溶解於95毫升水中之18.5克(267.7毫莫耳) 的亞硝酸鈉溶液，於5°C下攪拌30分鐘後，以45分鐘的時 間將此反應混合物滴入至溶解於190毫升濃鹽酸的384克 -32-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 五、發明說明（31) (2莫耳）的氣化錫溶液内，於室溫下再經45分鐘，以50% 強度的氫氧化鈉溶液將懸浮液鹼化，濾下沈澱並重覆地以 二氯甲烷與乙酸乙酯萃取，併合有機層，經硫酸鎂乾燥， 濃縮，可得43.6克(理論值之81%)的產物，為米色晶體。 LC-MS (方法 B) : Rt=2.06 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z=201 (M+H)+ 步驟b)·· 5-溴-3-異丙基-7-甲基口引σ朵 μ η

將7克(34.8 $莫耳)的1_(4_溴_2_甲基苯)聯胺懸浮於 Μ毫升的乙醇，加入3.9克(45毫莫耳)的異戍搭，於室溫 下擾拌30分鐘並於_下除纽劑，取得的中間物，未經 精製而於17(TC下與5.2克(3δ毫莫耳)的無水氯化辞一起溶 化’ 30_45分鐘後，將融熔物冷卻至室溫，置入二氯子烷 以稀鹽酸與水萃取，有機層經硫酸鎂乾燥，減凡 劑，粗製品溶解於乙酸乙醋並置於石夕膠上纯化 示/谷 己院/乙酸乙醋9:1)，可得426克(理論值之4動相：環 LC-MS (方法Β): Rt=3.15分鐘 。)的產物。 MS (ESIpos): m/z=253 (M+H)+ iH-NMRpOOMHz，丙 _.d6):㈣ λ 2.67 (s，3H)， 200418794 A7 B7 五、發明說明（32 ) 3.37 (m，1H)，7.23 (s，1H)，7.34 (s，1H)，7.78 (s，1H)，10.28 (s5 1H) 〇 步驟c): 5 - >臭-3 -異丙基-7-甲基^引。朵17林

將4.1克（16.3毫莫耳）的5-溴-3-異丙基-7-甲基-1H-吲 咕溶解於30毫升的冰酷酸，且於室溫下，少量少量加入5.1 克(81毫莫耳）的氰基氫硼化鈉，將反應混合物置於35°C下 經16小時，然後以水水解並以乙酸乙酯萃取二次，萃取液 經硫酸鈉乾燥，減壓下除去溶劑，粗製品被溶解於乙酸乙 酯，置於矽膠上純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯9:1)，可得 1.6克（理論值之39%)的產物。 LC-MS (方法 C): Rt=4.27 分鐘 MS (ESIpos): m/z=255 (M+H)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMR (300 MHz，丙酮-d6): 5 =0.85 (d，3H)，0.97 (d，3H)， 2.04 (m，1H)，2.81 (s，3H)，3.25 (m，1H)，3.42 (dd，1H)，3.58 (m，1H)，6.96 (s，1H)，7.02 (s，1H)。 步驟 d): 2-曱基苯氧基乙酸乙酯 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 Α7 Β7 五、發明說明（33 0 CH. CH. 將10.81克(0·10莫耳）的2-甲基苯酚與13.82克(0.10 莫耳）的碳酸鉀懸浮於100毫升的Ν，Ν-二甲基甲醯胺，於 50°C下攪拌1小時，然後滴入18.37克(0.11莫耳）的溴乙酸 乙酯，在50°C下將混合物攪拌過夜，待冷卻至室溫，減壓 下將混合物濃縮，溶至乙酸乙酯並以水洗滌三遍，有機層 經硫酸鈉乾燥，減壓下除去溶劑，殘留物經蒸餾後得18.5 克(理論值之95%)的所要產物。 GC-MS: Rt=12.50 分鐘 MS (ESIpos): m/z=194 (M)+ ^-NMR (300 MHz，CDC13): (5=1.29 (t，3H)，2.29 (s，3H)， 4.26 (q，2H)，4.62 (s，2H)，6.70 (d，1H)，6.89 (dt，1H)，7.22 (t， 1H)，7.25 (d，1H)。 步驟e): [4-(氯磺醯基)-2-曱基苯氧基]乙酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH. 〇- CH, 先將110克(〇·5莫耳）的（2-曱基苯氧基）乙酸乙酯置入 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794

25〇毫升的氯仿内，冷卻至（TC，再慢慢滴入现克㈣莫 耳）的氯磺酸至此溶液内，在室溫下將反應混合物攪拌4小 時，再倒至冰中，以二氯甲料取三遍，有機層經水絲 二遍，再經飽和的碳酸氫鈉溶液與飽和的氯化鈉溶液各洗 滌一遍，以硫酸鈉乾燥，再於減壓下除去溶劑，可得Μ) 克（理論值之93%)的產物。 LC-MS (方法 c): Rt=3.95 分鐘 MS (ESIpos)： m/z=293 (M+H)+ ^-NMROOO CDC13): 5=1.31 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 4.75 (s，2H), 6.81 (m, 2H)，7.85 (m, 2H)。 步騍f): -二氫-1H-吲哚-1-基）磺醯 {4_[(5-溴異丙基_7•甲基_2,3 基甲基笨氧基}乙酸乙酯 卜。”。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 CH3 HX八 ^

CH3 °~Λ ch3 將2.5克(9.8毫莫耳）的5-溴-3-異丙基-7-甲基吲哚啉溶 解於20毫升的四氫呋喃，並加入3毫升(21毫莫耳）的三乙 基胺、20毫克(〇_16毫莫耳）的DMAP與2.8克(9.8毫莫耳) 的[4 (氣％酿基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯，在室溫下將反應 此&物授拌過仪，將混合物過慮，減壓下除去溶劑後將粗 -36-

200418794 A7 B7 五、發明說明（35 ) 製品置於矽膠上純化(移動相：環己烷/乙酸乙醋9:1)，可得 4·8克(理論值之96%)的產物。 LC-MS (方法 B): Rt=3.29 分鐘 MS (ESIpos): m/z=510 (M+H)+ iH-NMR (300 MHz，CDC13): 5=0.62 (d, 3H)? 0.82 (d? 3H)5 1.29 (t，3H)，1.84 (m，1H)，2.22 (s，3H)，2.27 (m，1H)，2.51 (s， 3H)，3.56 (dd，1H)，3.95 (dd，1H)，4.27 (q，2H)，4.68 (s，2H)， 6.62 (m，1H)，6.69 (s，1H)，7·25 (s，1H)，7.30 (m，2H)。 步稀g): [‘(U-異丙基1甲基-5_[4-(三氟甲基）笨基]_2,3_二氫 哚-l-基}磺醯基)-2-甲基苯氧基]乙酸

F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將〇·1克（0.19毫莫耳）的{4-[(5-溴-3-異丙基-7-甲基 _2,3-二氫·1Η-吲哚-1-基)磺醯基]_2_曱基苯氧基}乙酸乙酯 溶解於6毫升的絕對二甲基甲醯胺，在氬氣層下，加入7 毫克(0·01毫莫耳）的雙(三苯基膦)鈀(Π)氯與48·3毫克(0.25 *莫耳）的4-三氟曱基苯基硼酸，於7〇°C下將混合物攪拌 30分鐘，再加入1毫升的2M的破酸鈉溶液，在1〇〇。(：下 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200418794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36 ) 加熱16小時，待冷卻至室溫，經矽膠過濾’減壓下除去溶 劑，粗製品經製備性HPLC純化(YMC凝膠ODS-AQ S 5/15 微米；移動相A:水，移動相B:乙腈，梯度〇分鐘30% B，5 分鐘30% B，50分鐘95% B)，可得65毫克(理論值之60%) 的產物。 LC-MS (方法 B): Rt=3.25 分鐘 MS (ESIpos): m/z=548 (M+H)+ W-NMR (300 MHz，CDC13): 6=0.80 (d5 3H)，1·86 (m，1H)， 2.22 (s，3H)，2.31 (m，1H)，2·50 (s，3H)，3.58 (dd，1H)，3.95 (dd，1H)，4.69 (s，2H)，6·59 (m，1H)，6.69 (s，1H)，7·28 (s， 1H)，？·33 (m，2H)。 實例2 [2-甲基-4-({2,3,7-三甲基-5-[4-(三氟甲基）苯基]·2,3-二氫 -lH-口引1:1朵-l-基}-石黃酿基）苯氧基]乙酸

Q 0 OH F 步雜a): 5-溴-2,3,7-三甲基-1H-吲哚 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200418794 五、發明說明（37

將8克(39.8毫莫耳)的M4u_甲基苯基)聯胺 17步驟a)懸浮於14毫升的乙醇，加入3.7克(52毫莫耳)的 乙ί甲基酮，於m拌分職，減壓下除去溶劑， 所仔中間物，未予再精製，於17(rc下與59克⑷ ^無水氯化鋅—起減，3(M5分鐘後，將贼物冷卻至室 溫’置入二氯甲烧内，以稀鹽酸與水萃取，有機声你鮮 =_，減塵下除去溶劑，粗製品溶解於_乙㈣= 料上純化(移動相：環己燒/乙酸乙§旨 理 論值之40%)的產物。 行（理 LC-MS (方法 D): Rt=4.92 分鐘 MS (ESIpos): m/z=238 (M+H)+ •H-NMR (300 MHz, acetone-d6): 5=2.24 (s, 3H) 2 43 (s 3H)，2.52 (s，3H)，7.03 (s，1H)，7.45 (s，1H)，9 % (s，，ih)。S’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟b): 5->臭-2,3,7-三甲基p引σ朵口林

CH -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（38 ) 將3.8克（15.8毫莫耳）的5-溴-3,7-二甲基_1私,哚溶解 入30毫升冰醋酸，於室溫下，少量少量加入5克(8〇毫莫 耳）的氰基氫硼化鈉，將反應混合物置於35°C下經16小時， 然後以水水解並以乙酸乙酯萃取二次，硫酸納乾燥後，減 壓下除去溶劑，粗製品被溶解於乙酸乙酯，置於石夕膠上純 化（移動相：環己烷/乙酸乙酯9:1)，可得1.4克（理論值之 37%)的產物。 LC-MS (方法B》Rt=2.66分鐘 MS (ESIpos): m/z=240 (M+H)+ iH-NMR (300 MHz，CDC13): Π26 (d5 3H)，1.32 (d，3H)， 2.08 (s，3H)，2.85 (m，1H)，3.48 (m，1H)，6.98 (s，2H)。 步驟c): {4-[(5->臭-2,3,7-三曱基-2,3-二氫-111-吲哚小基）續酿基]-2- 甲基苯氧基}乙酸乙酯

Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH0 將1·3克(5.7毫莫耳）的5-溴_2,3,7_三曱基吲哚咁溶解 於4毫升的四氫呋喃，並加入17毫升（12·5毫莫耳）的三乙 基胺、20毫克(0.16毫莫耳）的DMAP與1.6克(5.7毫莫耳） 的[4-(氯磺醯基)-2-曱基苯氧基]乙酸乙酯（實例丨/步驟e)， -40- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200418794 A7 B7

在室溫下將反應混合物_過夜，過濾後，減壓下除去溶 劑，將粗製品置於石夕膠上純化(移動相：環己院/乙酸乙酉旨 9:1)，可得〇·6克(理論值之23%)的產物。 LC-MS (方法 B): Rt=3.15 分鐘 MS (ESIpos): m/z=496 (M+H)+ b-NMR (300 MHz，CDCl3)K56 (d，3H)，i 23 ⑷ 3h)， 1.27 (t, 3H)，2.25 (s，3H)，2.49 (m，4H)，3.98 (m，1H)，4.23 (q， 2H)，4·63 (s，2H)，6.64 (d，1H)，7·〇〇 (m，1H)，7 23 (m，1H)， 7.39 (m，2H)。 ’ 步驟❸: [2-甲基-4-({2,3,7-三甲基-5_[4_(三氟甲基）苯基]-2,3_二氫 -1H-吲呼、-1-基}磺醯基)苯氧基]乙酸

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0·08克(〇·16毫莫耳）的{4-[(5-溴-2,3,7-三甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-μ基)績醯基]-2-曱基苯氧基}乙酸乙酯溶解 於6毫升的絕對二曱基曱醯胺，在氬氣層下，加入7毫克 (0.01毫莫耳)的雙(三苯基膦你⑼氯與4〇毫克(〇·21毫莫耳) 的4-三氟曱基苯基硼酸，於7〇。(：下將混合物攪拌30分鐘， 再加入1毫升的2M的碳酸鈉溶液，在100°C下加熱16小 -41- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（4〇 時，待冷卻至室溫，混合物經矽膠過濾，減壓下除去溶劑， 粗製品經製備性HPLC純化(YMC凝膠ODS-AQ S 5/15微 米；移動相A:水，移動相B:乙腈，梯度0分鐘30% B，5 分鐘30% B，50分鐘95% B)，可得64毫克（理論值之74%) 的產物。 LOMS (方法 C): Rt=5.26 分鐘 MS (ESIpos): m/z=534 (M+H)+ b-NMR (300 MHz，CDC13): 5=0.61 (d，3H)，0.8 (d，3H)， 2.61 (s，3H)，3.57 (m，1H)，3.78 (s，2H)，3.91 (m，1H)，6.51 (d， 1H)，6.90 (d，2H)，6.98 (s，1H)，7.18 (d，2H)，7.40 (m，3H)。 實例3 [4-({3,7-二曱基-5-[4-(三氟甲基）苯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1_ 基}-磺醯基)-2-甲基苯氧基]乙酸 計 η η

OH 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟a): 5-溴-3,7-二曱基-1H-吲哚 CH.

-42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（41) 將5克(24.8毫莫耳)的—备2_甲基苯基)聯胺(實例 "步驟a)懸浮於14毫升的乙醇，加入1.8克(32毫莫耳)的 丙酸越，於室溫下鮮Μ分鐘後，減壓下除去溶劑，所得 中間物，未予再精製，於1就下與3.7克(27毫莫耳）的無 水氯化鋅一起熔化’ 3〇_45分鐘後，將融熔物冷卻至室溫， 置入二氯曱以稀鹽酸與水萃取，有機層經硫酸鎮乾 燥，減壓下除去溶劑，粗製品溶解於乙酸乙酯並置於石夕膠 上純化(移動相：環己烧/乙酸乙醋9:1)，可得Μ克(理論值 之27%)的產物。 LC-MS (方法 C): Rt=4.65 分鐘 MS (ESIpos):m/z=224(M+H)+ H-NMR (3()0 MHz，丙酮-d6): (5 =2.26 (s，3H)，2.48 (s, 3H)， 7·06 (s，1H)，7.12 (s，1H)，7.51 (s，1H)。 步驟b)·· 5-溴-3,7-二甲基吲哚啉

將1.4克(6.4毫莫耳）的5-溴-3,7-二甲基_m-吲哚溶解 入30毫升冰醋酸，於室溫下，少量少量加入2克(33毫莫 耳）的氰基氫硼化鈉，將反應混合物置於3rc下溫熱經16 小時，然後以水水解並以乙酸乙酯萃取二次，經硫酸鈉乾 燥後，減壓下除去溶劑，粗製品被溶解於乙酸乙酯，置於 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200418794 A7

石夕膠上純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯9:1)，可得0·79克(理 論值之53%)的產物。 LC-MS (方法 Β)·· Rt=2.38 分鐘 MS (ESIpos): m/z=227 (M+H)+ !Η-ΝΜΚ (300 MHZ, CDC13)： 5=1.29 (d, 3H), 2.09 (s, 3H)

3.13 (t, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7 〇3 (s 1H) 〇 V 步驟c): {4-[(5-漠-3,7-二曱基-2,3-二氫]H令[1-基)石請基峰甲 基苯象基}乙酸乙酯

f 0- CH. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一將0.7克(3.4毫莫耳)的5-漠-3,7_二甲基啊、啉溶解方 4毫升的四氫呋喃，並加入1毫升(7 4毫莫耳）的三乙基胺 20^克的DMAP與丄克(3.4毫莫耳）的[4_(氣磺醯基 基苯氧基]乙酸乙酯（實例1/步驟匀，在室溫下將反應混合书 攪拌過夜，過濾後，減壓下除去溶劑，將粗製品置於:用 上純化(移動相··環己烷/乙酸乙酯9:1)，可得u克（理舊 值之90%)的產物。 LC-MS (方法 D): Rt=5.25 分鐘 MS (ESIpos): m/z=482 (M+H)+ 44- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418794 A7 B7 五、發明說明（43 ) iH-NMR (300 MHz，CDC13): 5 =0.98 (d，3H)，(t，3H)， 2·22 (s，3H)，2.39 (m，1H)，2·52 (s，3H)，3·31 (dd，1H)，4.14 (dd，1H)，4·27 (q，2H)，4.66 (s，2H)，6.61 (山出)，6·93 (s， 1H)，7.26 (m，3H)。 步驟d): [4-({3,7-二甲基-5-[4-(三氟甲基）苯基]_2,3-二氫-111-口引哚-1_ 基}磺醯基)-2-曱基苯氧基]乙酸 η η

F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將〇·1克(0.2毫莫耳)的{4-[(5_溴_3,7_二甲基〇二氫 -1H-0引哚-1-基)石黃醯基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯溶解於6毫 升的絕對二曱基甲醯胺，在氬氣層下，加入7毫克(0.01毫 莫耳）的雙(三苯基膦)鈀(II)氯與51亳克(〇·26毫莫耳）的‘ 三氟甲基苯基硼酸，於7(TC下將混合物授拌3〇分鐘，再加 入1毫升的2M的碳酸納溶液，在1〇〇。(；下力α熱16小時， 待冷卻至室溫，混合物經矽膠過濾，減壓下除去溶劑，杈 製品經製備性HPLC純化(YMC凝膠ODS-AQ S 5/15微米· 移動相Α:水，移動相Β··乙腈，梯度〇分鐘30% β，5分鐘 3〇%Β，5〇分鐘95%Β)，可得87毫克(理論值之81%)的產 物0 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（44) LC-MS (方法 D): Rt=5.18 分鐘 MS (ESIpos): m/z=520 (M+H)+ !H-NMR (300 MHz? CDC13): 5=0.98 (d, 3H), 2.24 (s? 3H)? 2.41 (m，1H)，2.53 (s，3H)，3.31 (dd，1H)，4.15 (dd，1H)，4·66 (s，2H)，6.63 (d，1H)，6.93 (s，1H)，7·27 (m，3H)。 實例4 [4-({3-異丙基-5-[4-(二氣甲基）苯基]-2,3-二氮-111-1[7比11各並 [3,2-b]-吡啶-l-基}磺醯基)-2-甲基苯氧基]乙酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

F

〇 步驟a): 5-氣-3-異丙基-1H-吡咯並[3,2-b]咐啶 η η

將0.2克（1.39毫莫耳）的2-氯-5-聯胺並吡啶（根據 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418794

發明說明 广25古9 961 ’由5_胺基-2-氯対製之购於乙醇，加入 ^6 =1.8笔莫耳)的3_甲基丁醛，於室溫下攪拌分鐘 後，減塵下除去㈣並於減財乾_留物，織對 物加入0.2克⑽毫莫耳)的無水氯化辞，在贿油浴下 加熱混合物，在此溫度下_ 30分鐘後，冷卻至室溫，置 入二氣甲烧内，以職酸洗I經硫酸難燥後，龍下 除去溶劑，粗製品_膠純化(移動相：環己烧/乙酸乙醋 1-1) ’可付133宅克(理論值之49%)的產物。 LC-MS (方法 B):Rt=2.62 分鐘 MS (ESIpos): m/z=195 (M+H)+ H-NMR (300 MHz5 CDC13): 5=1.36 (d? 6H)? 3.41 (m? 1H)5 7.09 (d，1H)，7.22 (s，1H)，7·58 (d，1H)。 ， 步驟b): 3-異丙基-5-[4-(三氟甲基）苯基]_1H-吡咯並[3,2_b]吼啶

F

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氬氣層中，首先將0.1克(〇·51毫莫耳）的孓氯-3-異 丙基-1Η_溴-3,7-二甲基-1Η-吡咯並[3,2-b]吡啶、〇·13克(〇.67 毫莫耳）的4-三氟甲基苯基硼酸與0·018克(0.026毫莫耳）的 雙(三苯基膦)鈀(II)氯置入6毫升的DMF内共在7〇°C下加 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五 發明說明（46) 熱30分鐘，添加1毫升的2M的破酸納〉谷液後，在l〇〇C 下加熱過夜，待冷卻後，混合物經矽膠過濾，減壓下除去 溶劑，粗製品經製備性HPLC純化^⑽凝膠〇DSeAQ S 5/15微米；移動相A:水’移動相B:乙腈’梯度〇分鐘30% B，5分鐘30%B，50分鐘95%B)，可得1〇〇毫克(理論值 之64%)的產物。 i LC-MS (方法 C): Rt=4.47 分鐘 MS (ESIpos): m/z=305 (M+H)+ 步驟c): 計

3-異吊基-5-[4-(三氟甲基）苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-b] 吡啶 F

CH. 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t 首先將0.085克(0.279毫莫耳）的3_異丙基-5-[4-(三氟 甲基）苯基]-1Η-吡咯並[3,2-b]吡啶與〇·ι6克(2.7毫莫耳）的 阮來鎳置入10毫升的得克寧(decalin)並在80巴的氫氣壓、 180°C下氫化16小時，產物以甲醇萃取，不需精製而可使 用於下一步驟。 LC-MS (方法 D): Rt=5.00 分鐘 MS (ESIpos): m/z=307 (M+H)+ -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 鳗濟部智慧財產局員X.消費合作、社印製 200418794 A7 B7 五、發明說明（47 步驟d): [4-({3-異丙基-5_[4-(三氟曱基）苯基；μ2,3-二氫-iH-口比咯並 [3,2七]°比淀小基}石黃醢基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯

將0:085毫克(0.277毫莫耳）的3-異丙基-5-[4-(三氟甲 基）苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡咬溶解入2毫升的絕 對THF，並加入〇.〇8丨克(〇·277毫莫耳）的[4-(氯磺醯基)-2- 甲基苯氧基]乙酸(實例1/步驟e)與〇 〇85毫升(〇·61意莫= 的三乙基胺與4毫克(0.028毫莫耳）的DMAP，在45°CT: 熱反應混合物過夜，過濾並在減壓下除去溶刻，粗i ^ 製備性HPLC純化(YMC凝膠ODS-AQ S 5/15微求；務動 3〇0//〇 相A:水，移動相B:乙腈，梯度0分鐘30%B，5勿錄 B，50分鐘95% B)，可得37毫克(理論值之24%)的虞物 LC-MS (方法 E): Rt=4.78 分鐘 MS (ESIpos): m/z=563 (M+H)+ 1 〇6 (d，

^-NMR (300 MHz，DMS0-d6): (5=0.82 (d，3H)，L -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200418794 A7 B7 五、發明說明（4〇 3H)，1·45 (m，1H)，2.21 (m，1H)，2.33 (s，3H)，3·91 (m，1H)， 4.15 (m，1H)，4.67 (s，2H)，7·04 (d，1H)，7.92 (m，5H)，7·99 (d，2H)，8·34 (d，2H)。 步驟e): [4-({3-異丙基-5-[4-(三氟甲基）苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯並 [3,2-b]吼啶-l-基}磺醯基)-2-曱基苯氧基]乙酸

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0·029克(0.052毫莫耳）的[4-({3-異丙基-5-[4-(三氟甲 基）苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-l-基}磺醯基>2-曱基苯氧基]乙酸乙酯溶解入1毫升的THF，並加入0.5毫 升的1N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌過夜，以濃鹽酸酸 化再以二氣曱烷萃取，萃取物經硫酸鎂乾燥並在減壓下除 去溶劑，可得27毫克(理論值之97%)的產物。 LC-MS (方法 E): Rt=4.43 分鐘 MS (ESIpos): m/z=535 (M+H)+ b-NMR (300 MHz，DMS0-d6): 5=0.82 (d，3H)，1.06 (d， •50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

F 五、發明說明（49) 3H)，1.45 (m，1H)，2.21 (m，1H)，2.33 (s，3H)，3.91 (m，1H)， 4.15 (m，1H)，4·67 (s，2H)，7·04 (d，1H)，7.92 (m，5H)，7.99 (d，2H)，8,34 (d，2H)。 實例5 (4-{[5_(4-(三氟曱基）苯基)-2,3-二氫-3-螺-1’-環己基-1H-吲 ϋ朵-1 -基]石黃酿基} -2-甲基苯氧基）乙酸 〇、 ^ r， 〇

F F 步驟a): 鹽酸4-溴苯基聯胺 | xHC!

I nh2 攪拌下，將溶解於200毫升的滾鹽酸之32.0克（186毫 莫耳）的4-溴苯胺溶液冷卻至0°C，在此溫度下，加入溶解 於150毫升的水之12·8克（186毫莫耳）的亞硝酸納溶液，所 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200418794 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) 得重氮钃溶液，在〇-4°C攪拌下，滴入至溶解在1〇()毫升濃 鹽酸内之42.7克(225毫莫耳)之氣化錫(11)溶液，吸引濾下 所得沈殿’以各50毫升的水洗條二遍，再自異丙醇析出結 晶，可得17.2克(理論值之41%)的固態產物。

Rf (二氯甲烷/甲醇40:1) = 0.46 UV [nm] = 198, 234, 284 MS (ESIpos): m/z=187，189 [M+H]+ iH-NMR (DMS〇-d6，300MHz): 5 =6.93 (2H，d)，7 46 (3H， d)，8·39 (1H，s，br·)，10.23 (3H，s，br.)。 步驟p)·· 5->臭-2,3_一^氮-3-螺-1 ’-ί辰己基σ朵

9〇毫升的甲苯/乙腈(49:1)置於氬氣層中經五分鐘，然 後加入6.00克(26.8毫莫耳）的鹽酸4-溴苯基聯胺，再慢慢 滴入7.41晕升(96.2宅莫耳）的三氟醋酸，一方面注意不要 讓溫度超過35°C，再維持於35°C，並以2小時期間慢慢滴 入浴解在8.4毫升甲苯/乙腈(49:1)中之3.27克(29.2毫莫耳） 的環己烷甲醛，於35°C下將混合物攪拌4小時，再於室溫 下授拌2小時，再冷卻至]叱並加入8〇毫升的甲醇，: 3〇分鐘，少量少量加人164毫克(43 3毫莫耳)之固體氯ς 化納，於添加期間，不可讓溫度超過2°C ,添加完後，於〇 -52- i 奵 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度翻^ϋϊ^Ν8)Α4規^^ X 297公釐） 200418794 A7 五、發明說明（51) 它下將混合物攪拌1小時，加入150毫升的6%重量計濃度 之氨水，分層後，加入各3毫升的乙腈與甲醇至有機層内， 有機層再經150毫升的15%強度的氯化鈉水溶液洗滌，並 經硫酸鈉乾燥，有機層經150克的矽膠過濾，濾餅以各200 毫升的乙醚洗滌二遍，減壓下濃縮濾液並置於200克的矽 膠(70-230篩目）上層析，首先，使用環己烷將副產物流洗 出，再以環己烷與二乙醚的混合物（20:1)洗出產物，可得 4.25克（理論值之50%)的固體。

Rf(石油醚/乙酸乙酯5:1) = 0.4 MS (ESIpos): m/z=266? 268 [M+H]+ UV [ψη] = 200, 270, 276 iH-NMR (DMS0-d6, 400MHz): 5=1.20-1.69 (10H，m)，3·30 (2H，d)，5·65 (1H，s)，6.39 (1H，d)，7.01 (1H，dd)，7.07 (1H，d)。 步驟c)·· {4-[(5->臭-2,3-二鼠-3-螺-1’-5哀己基-111-0引12朵-1-基）石黃酿 基]-2-曱基苯氧基}乙酸乙酯

〇 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ich3

-53-

Br 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（52 ) 將4.5克（16.9毫莫耳）的5-溴-2,3-二氫-3-螺-1、環己基 -1H-吲哚、5.18毫升(37·2毫莫耳）的三乙基胺與溶解在60 毫升的絕對四氫呋喃之210毫克G.69毫莫耳）的4-二甲基 胺基吡淀溶液冷卻至-5°C，並在此溫度下滴入溶解於40毫 升絕對四氫吱喃之4.95克（16.91毫莫耳）的[4-(氯績醯基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯（實例1/步驟e)，在室溫下將混合物攪 拌18小時，加入150毫升的蒸餾水，再以各150毫升的乙 酸乙酯萃取混合物三遍，併合有機層，經20毫升的飽和的 氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮之，粗製品經 急驟層析純化，係使用150克的矽膠(70-230篩目），移動相 使用莩己烷與乙酸乙酯（6:1)之混合物，可得8.25克(理論值 之93%)的產物，為固體泡沬物。

Rf(石油醚/乙酸乙酯3:1) = 0.6 MS (ESIpos): m/z=508, 510 [M+H]十 UV [nm] = 202, 238, 258 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b-NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 6=1.16 (3H，t)，1.05-1.55 (10H，m)，2.20 (3H，s)，3.67 (2H，s)，4_13 (2H，q)，4·89 (2H， s)，7·00 (1H，dd)，7.34-7.42 (3H，m)，7·55 (1H，dd)，7·68 (1H， d)。 步驟d): {4-[(5-溴-2,3-二氫-3-螺-1，-環己基-1H-吲哚_1-基）磺醯 基]-2-曱基苯氧基}乙酸 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7; 發明說明（53)

將溶解在8毫升水中之0.53克(9.47毫莫耳）的氫氧化 鉀溶液加至溶解於16毫升的四氫呋喃之3.3克(6.32毫莫耳) 的{气[(5-溴-2,3-二氫-3-螺-1’-環己基-1H-吲哚-1-基）磺醯 基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯溶液，在室溫下將反應混合物 攪拌1小時，然後加入0.49克(3.16毫莫耳）的磷酸二氫鈉 二水合物，減壓下除去四氫呋喃，加40毫升水稀釋，以40 毫升乙醚洗滌一次，水溶液層經1N鹽酸將pH調至2，並 以各40毫升的二氯甲烷萃取三遍，有機層經硫酸鈉乾燥 後，減壓濃縮之，可得2.55克(理論值之82%)的產物，為 固態泡沫物。 Rf(石油醚/乙酸乙酯1:3 = 0.14 MS (ESIpos): m/z=494, 496 [M+H]+ UV[nm] = 206,238,258 iH-NMR (DMS〇-d6, 200 MHz): 5 =1.09-1.76 (10H，m)，2.19 (3H，s)，3·78 (2H，s)，4·78 (2H，s)，6.96 (1H，d)，7.37 (3H，d)， 7.60 (1H，dd)，7·68 (1H，s)，13.2 (1H，s，br·)。 -55-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（54 步驟e): (4-{[5-(4-三氟甲基苯基)-2,3-二氫-3-螺-1、環己基-1Ή •1-基]石黃酿基}-2-甲基苯氧基）乙酸 ΗΧ

F S. 埤 計 在氬氣層中，將溶解在3毫升的ι，2-二曱氧基乙产的 170毫克(0.34毫莫耳）的{4_[(孓溴-2,3_二氫_3_螺環^基 -1H-吲哚-1-基)磺醯基]-2-甲基苯氧基}乙酸與6·2亳 微莫耳）的ι，ι -雙（一苯基膦基）二茂鐵把(η)氯溶液，加至 84.9毫克(0.45毫莫耳）的4-三氟甲基硼酸激烈攪拌下，加 入〇·76毫升的2Ν碳酸鈉溶液，在6〇°c下將混合物攪拌過 仪，再於室溫下，對反應溶液加入8·5〇毫克(〇 〇48亳莫耳） 的1，3,5-三畊-2,4,6-三硫醇，以溶在水中之5ν三氟乙酸將 pH調至4-5，減壓下除去溶劑，粗製品經Rp-HPLC純化 (Kr〇ma-Sil 50 x 20 mm，移動相A:帶〇 3%三氟乙酸之水， 移動相B:乙腈，〇分鐘α··β=1··ι，7分鐘A:B=1:4，8分 -56- 本紙張尺度賴中_家標準(CNS)A4驗（21Gχ297 ^ 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

I I I I I I I I I I 1 I I I I 1 I I 1 I I I I I I I I I I I I I I 200418794 A7 B7 五、發明說明（55) 鐘A:B=1:9)，可得116毫克(理論值之61%)的固體。

Rf(二氣甲烷/甲醇10:1)=0.28 MS (ESIpos): m/z=560 [M+H]+ UV [nm] = 200, 292 ]H-NMR (DMSO-d6? 200 MHz): 5 =1.09-1.55 (10H? m)? 2.20 (3H，s)，3.83 (2H，s)，4·79 (2H，s)，6·97 (1H，d)，7.57-7.88 (9H，m)，13·11 (1H，s)。 實例6 (4-{[5-(4_曱氧基苯基)-2,3-二氫-11^-^7引17朵_1-基]石黃酸基}-2-甲基夢氧基）乙酸

今〆〇H h3c、 3〇 步驟a): {4-[(5-溴-2,3-二氫-1H-吲哚-1_基)磺醯基]-2-甲基苯氧基}乙 酸乙酯 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

一 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418794 A7 B7 五、發明說明（56) CH。 〇

巳r 在-5至0°C的溫度下，將溶解在8毫升的四氫呋喃之 [(4-(氣磺醯基)-2-甲基苯氧基）乙酸乙酯（實例1/步驟e)溶液 滴入至溶解於12毫升四氫呋喃之792毫克(4.00毫莫耳）的 5-溴吲哚咁、1.23毫升（8.80毫莫耳）的三乙基胺與48.9毫 克(0.400毫莫耳）的4-二甲基胺基吡啶溶液，混合物回溫至 室溫舉，再攪拌2小時，加入30毫升的水，以各20毫升 的乙酸乙酯萃取三遍，併合的有機層經硫酸鈉乾燥後，減 壓下除去溶劑，可得1.5克的粗製品，經急驟層析（矽膠 70-230篩目，移動相：環己烷/乙酸乙酯5:1)，可得1.26克 (理論值之69%)的固體產物。

Rf(石油醚/乙酸乙酯4:1) = 0.25 MS (ESIpos): m/z=454 [M+H]+ UV [nm] =200, 208, 240 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b-NMR (DMS0-d6, 200MHz): 5 =1.17 (3H，t)，2.20 (3H，s)， 2·93 (2H，t)，3.88 (2H，t)，4·14 (2H，q)，4.90 (2H，s)，7.00 (1H， d)，7.35-7.42 (3H，m)，7·58 -7·65 (2H，m) 〇 步驟b): 4-[(5-溴-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)磺醯基]-2-甲基苯氧基乙酸 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418794 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 乙酯 57

〇^^〇H 將溶解於1毫升水之57.4毫克（1.02毫莫耳）的氫氧化 钾溶液，加至溶解於2毫升四氫呋喃之310毫克(0·682毫 莫耳）的{4-[(5_漠_2,3-二氫-1HH1-基)石黃酿基]_2_甲基苯 氧基}乙酸乙酯溶液，在室溫下將混合物攪拌45分鐘並在 減壓下除去溶劑，殘留物經加入3毫升水稀釋並使用1Ν鹽 酸將酸驗值調至2,經由過濾筒形物吸弓|濾下所得沈殿，以 各2毫升的水洗滌沈澱二次，於減壓下乾燥之，可得279 毫克（理論值之96%)的固體產物。 MS (ESIpos): m/z=4265 428 [M+H]+ UV [nm] = 200, 238 ^-NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 5=2.19 (3Ή，s) 2 93 (2H t)5 3.89 (2H? t), 4.79 (2H5 s)? 6.97 (1H? d)? 7.31.7.41 (3H? m)? 7·57-7·65 (2H，m)。 步驟c): (4-{(5-(4-甲氧基苯基>2,3_二氫-1H-吲哚4_基)績醯基卜2· 甲基苯氧基）乙酸 •59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） i 計 線 200418794 58 五、發明說明

HX >◦ 在氬氣層中，先置入54.7毫克(0.360毫莫耳）的4_甲氧 基笨基硼酸與33.6毫克(〇·792毫莫耳）的氣化鋰再加入溶解 在3宅升的ι，2-一甲氧基乙烧的us毫克(〇·3〇〇毫莫耳）的 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二氳_1Hm_基)石黃醯基]1曱基苯氧基乙酸 與3.5宅克(3·〇微莫耳）的四（三苯基膦)鈀(〇)溶液，激烈攪 。、"下力入/谷在水中的660微升的2M碳酸鈉溶液，在6〇 C下將混合物加熱過夜，再冷卻至室溫，對反應溶液加入 8.5〇笔克(0.048 *莫耳）的i，3»井-2,4,卜三硫醇與9 〇毫 克(⑽41毫莫耳）的2,2_雙⑽基甲基>2,2，，2，，_腈基三乙醇， 減壓下濃縮混合物，殘留物經2毫升的環己烧/乙酸乙醋 混合溶劑洗條，溶入3毫升由u•二甲氧基乙烧與〇6毫升 水所成混合物，以〇·66毫升的5N三氟乙酸將溶液酸化(PH $4)，減壓下除去溶劑，殘留物置入四氫吱喃並經Rp_HpLc 純化(Kr_-Sll 50 x 20 mm，移動相a:帶〇·3%三氟乙酸之 水，移動相Β:乙腈，〇分鐘Α:㈣·i，2分鐘Α:Β=9:1，7分 鐘Α··Β=1··9,8分鐘Α:Β吐·9),可得1〇7毫克(理論值之79%) 的產物，為冷凍乾燥物。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297 -60- 200418794 A7 B7 77 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（59) MS (ESIpos): m/z=454 [M+H]+ UV [nm] = 204, 246, 280 iH-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5=2.19 (3H，s)，2.97 (2H， t)，3.77 (3H, s)，3.91 (2H，t)，4·78 (2H, s)，6·97 (3H，d)， 7.39-7.53 (5H，m)，7·62-7·64 (2H，m)。 實例 (4-{(5-(4-三氟甲基苯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1. 基)磺醯基卜2-甲基苯氧基）乙酸

OH

步驟a): 5-溴-3,3-二曱基吲哚啉

HX

-61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 ___ B7 五、發明說明（60) 〜·" - 將45笑升的曱苯/乙腈(49:1)混合物置於氮氣層中經五 分鐘，然後加入3.00克(13.4毫莫耳）的4_漠苯基聯胺，再 慢慢滴入3.71毫升㈤毫莫耳)的三氟醋酸…方面注意 不要讓溫度超過抗，再維持於坑，並以2小時期間慢 慢滴入溶解在4毫升甲苯/乙腈(49:1)中之—克^以毫莫 耳）的異丁醛，於35。(：下將混合物攪拌4小時，再於室溫下 授拌2小時，再冷卻至-l〇°C並加入4.0亳升的甲醇，以3〇 分鐘期間，少量少量加入819毫克(21.7毫莫耳)之固體氫硼 化納，於添加期間，不可讓溫度超過2°c，添加完後，於〇 °〇下將混合物攪拌1小時，加入150毫升的6%重量計濃度 之氨水，分層後，加入各1·5毫升的乙腈與曱醇至有機層 内，有機層再經150毫升的15%強度的氯化鈉水溶液洗滌， 並經硫酸鈉乾燥，有機層經1〇〇克的矽膠過濾，濾餅以各 200毫升的乙醚洗滌二遍，減壓下濃縮濾液並置於1〇〇克的 矽膠上層析，首先，使用環己烷將副產物流洗出，產物再 以環己烷與二乙醚的混合物（20:1)洗出，可得h78克(理論 值之54%)的油質產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Rf(石油醚/乙酸乙酯5:1) = 0.47 UV [nm] = 200, 268, 276 MS (ESIpos): m/z=226 [M+H]+ b-NMR (DMS0-d6, 200MHz): (5=1.20 (6H，s)，3· 18 (2H，d)， 5·66 (1H，s，br·)，6.42 (1H，d)，7·02 (1H，dd)，7·1〇 (1H，d)。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（61 步驊b): {4-[(5 备3,3-二甲基 _2,3-二氫·1Η__、小基)俩基] 基笨氧基}乙酸乙酯

〇〆^ CH. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將920毫克(4.07毫莫耳)的5_漠_3,3_二甲基+㈣、 9〇6毫克(8.95毫莫耳）的三乙基胺與49.7毫2(〇屬7毫莫 的4;甲基胺基餐溶解在12·5毫升的絕對四氫咬喃後， 冷卻至说，並在此溫度下滴人簡於心升絕對四氯咬 喃之1.19克(4.07毫莫耳）的[4-(氯磺醯基)_2_甲基苯氧基]乙 酸乙酯（實例1/步驟e)，於室溫下將混合物攪^18小^ , 再加入100毫升蒸德水’以各50毫升的乙酸乙醋萃取混合 物三遍，併合的有機層’經200毫升的飽和的氯化納溶液 洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮之，粗製品使用15〇克的 矽膠進行急驟層析純化，可得1.74克(理論值之89%)的產 物’為固體泡沬物。 Rf(石油醚/乙酸乙酯3:1) = 0.48 LC/MS (方法 A): 1^=5.18 分鐘 MS (ESIpos): m/z=482 [M+H]+ UV[nm] = 200,238,256 -63 -

έ 計 線 200418794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ch3 五、發明說明（62 ) 步驟C)·· {4-[(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)磺醯基]-2-甲 基苯氧基}乙酸

Br-

h3c^T 將173毫克(3.08毫莫耳）的氫氧化鉀與2.5毫升的水加 至溶解於5毫升四氫呋喃的990毫克(2.05毫莫耳）的{4-[(5->臭-3，$-二甲基-2,3-二氮-1H-口引0朵-1 -基)石黃酿基]-2-甲基苯氧 基}乙酸乙酯溶液，在室溫下將反應混合物攪拌45分鐘， 加入160毫克（1.03毫莫耳）的磷酸二氫鈉二水合物，減壓下 除去溶劑，加入40毫升水至殘留物中，混合物經20毫升 的乙醚洗滌，以1N的鹽酸溶液將酸鹼值調至2，再以各20 毫升的二氯甲烷萃取三遍，有機層經硫酸鈉乾燥，再於減 壓下除去溶劑，可得805毫克(理論值之86%)的產物，為固 態泡沫物。

Rt(二氯甲烷/曱醇10:1) = 0.31 MS (ESIpos): m/z=454? 456 [M+H]+ W-NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 5=1.10 (6H，s)，2.21 (3H， s)，3.64 (2H，s)，4·79 (2H，s)，6·99 (1H，d)，7.33-7.41 (3H，m)， 7·62 (1H，dd)，7.65 (1H，s)，13.05 (1H，s，br·)。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200418794 五、發明說明（63) 步驟d)·· ㈣5-(4-三敗甲基苯基)_3,3_二曱基_2,3_二氣_ih 基]磺醯基}-2-曱基苯氧基）乙酸 、

〇‘ -〇H

裝 在氬氣層中，將溶解在1.5毫升的1，2-二甲氧義 77·2毫克(〇·17毫莫耳)的{4-[(5-溴-3,3-二甲基43-二畫^的 «小基)石黃酿基]1甲基苯氧基}乙酸與6·2 *克^= 耳）的U’-雙（二苯基膦基)二茂鐵鈀(11)氯溶液加至邛、 (〇·20耄莫耳）的‘三氟甲基笨基硼酸激烈攪拌下，加入π# 微升的2Μ碳酸鈉的水溶液，於60°C下、氬氣層中將混合 物授拌17小時，除去纪，加入δ·5〇毫克(〇.〇48毫莫耳）的 1;5-二畊-2,4,6-三硫醇，使用溶在水中之5Ν三氟乙酸將 混，物中和，減壓下將混合物濃縮，殘留物溶入3亳升的 二氯f烷與甲醇(5:1)之混合液中，經由充填2克矽膠的筒 形物過濾，以20毫升的二氯甲烷/甲醇(5:1)流洗，減壓下除 去洛劑，以400微升的四氫呋喃與2〇〇微升的二甲亞砸的 混合物將殘留物溶解後，利用反相HPLC層析純化 -65- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 200418794 A7 B7 五、發明說明（64 ) (Kroma-Sil 50 X 20 mm，移動相A:水，移動相B:帶〇 3%三 氟乙酸之乙腈，梯度0分鐘50% A，50%B;7分鐘2〇0/〇A 與80% B; 8分鐘10% A與90% B)，減壓下除去溶劑，可 得46.1毫克(理論值之52%)的固體產物。 LC-MS (方法 A): Rt = 5.15 分鐘 MS (ESIpos): m/z=520 [M+H]+ ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 6=1.19 (6H, s)，2.21 (3H， s)，3.70 (2H，s)，4·79 (2H，s)，6·99 (1H，d)，7·52-7·62 (3H，m)， 7·67 (1H，d)，7·71 (1H，s)，7·76 (2H，d)，7·85 (2H，d)。 列於後面表中之操作實例8—96是依照類似於上述的 方法製得。 計 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘】 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H]4

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（65 ) 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt[分鐘] LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H]+ 類似 實例1

3.21

B 508 11

3.25

B 578 12 類似 實例1

3.17

B 512 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 1

B 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（66 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS Rt[分鐘] LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 14

3.03

B 510 15 類似 實例1

3.16

B 494

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（67 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS:[分鐘] LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H]+ 18 類似 實例5

OH 5.10

D 465

-OH 19 類似 實例5

5.40

D 545 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

D 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（68 ) 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS Rt[分鐘】 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H]4 〇、

-OH 21 類似 實例5

〇 5.20

D 535

-OH 22 類似 實例5

5.50

D 507 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 2 似Η 類實

D 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（69 ) 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘] LC-MS 方法 測得 分子量 [μ+ηΓ 24 類似 實例5 〇y-OH 5.36 D 519 25 類似 實例5 〇<^^ΟΗ 5.10 D 519 26 類似 實例5 y〇H :：〇^$^Η3 4.94 D 487 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7〇 ) 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘] LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 27 類似 實例5 OH ο〆7 4.85 D 451 28 類似 實例5 。少 F 4.86 D 487 29 類似 實例5 y〇H :罗 F 4.97 D 487 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘1 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 30 類似 實例5 y〇H 4.89 D 469 31 類似 實例5 V〇H 5.10 D 485 32 類似 實例5 〇\ 'V-OH 5.31 D 499 發明說明（71) -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（72 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘】 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 33 類似 實例5 y〇H ¥ CH3 5.10 D 483 34 類似 實例5 V〇H 4.83 D 469 35 類似 實例5 〇^ΟΗ :岁 5.25 D 557 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（73 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘] LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H]+ 36 類似 實例5 〇广 :於 5.00 D 497 37 類似 實例5 〇>〇h 5.31 D 527 38 類似 實例5 〇>OH 〜。 4.99 D 495 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（74 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘】 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H]+ 39 類似 實例5 〇^OH 〇一^ 4.79 D 481 40 類似 實例5 〇^—〇H 4.63 D 476 41 類似 實例5 〇、 5.49 D 575 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（75 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt[分鐘] LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H]4 42 類似 實例5

D^OH

5.09

C 521

OH 43 類似 實例5 〇、

5.30

C 527 or 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 似Η 類實

D 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（76 ) 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘] LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 45 類似 實例5 °^-OH % 5.39 C 559 46 類似 實例5 〇^—〇H 5.09 c 521 47 類似 實例5 〇、 ns^-oh 5.18 c 491 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（77 ) 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘] LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H]+ 48 類似 實例5 °^-OH 5.04 C 535 49 類似 實例5 °^-OH Ά ch3 5.82 c 547 50 類似 實例5 °^-ΟΗ ch3 '^/ 4.98 D 534 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（78 ) 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt[分鐘】 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 〇、广。Η 51 類似 實例5

4.95

C 516 〇、

y^〇H 52 類似 實例5 η

5.20

C 527 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 5 例 類實

c 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（79 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt[分鐘】 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H]+ 54 類似 實例5

5.68

C 539 55 類似 實例5

OH 5.45

C 544 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 5 類實

〇

C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8〇 ) 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘1 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H]+ 57 類似 實例5 N^-OH ch3 5.39 D 523 58 類似 實例5 ¥ 5.35 D 597 59 類似 實例5 〇\ \ΌΗ 5.33 F 537 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（81) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘] LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 60 類似 實例5 °^-OH HsC0 '為 4.47 F 535 61 類似 實例5 〇^-OH Clxyc^} 5.45 C 525 62 類似 實例5 °^-ΟΗ of% 5.31 C 526 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（82 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘] LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 63 類似 實例5 〇^OH % F 4.43 F 539 64 類似 實例5 °^-OH H3C P 5.63 C 583 65 類似 實例5 〇、 OH 6°¾ 4.45 F 509 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（83 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘】 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 66 類似 實例1 CH3 OH 5.26 E 534 67 類似 實例1 CH3 OH 5.18 E 480 68 類似 實例1 CH, 〇H 5.32 E 550 69 類似 實例1 H3Cn_〇H 咬。”。 ch3 bH 4.84 E 496 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（84 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS:[分鐘】 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 類似 實例1

4.99

E 484 71

4.88

E 522 72

5.66

E 502 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 7

£ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（85 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘】 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 74 類似 實例5 h3CJ o" V^°w° CH3 OH 5.72 E 588 75 類似 實例5 F CH3 OH 5.79 E 604 76 類似 實例5 H3〇J 〇"S V^°w° ch3 bH 5.38 E 550 77 類似 實例5 CHj OH 5.44 E 538 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（86 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘】 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H]+ 78 類似 實例5 CH3 \〇h丨 5.32 E 550 79 類似 實例5 ^ // \\ /)—ο Ο h3c/ 〇 \_欠 CH3 oh 5.69 B 534 80 類似 實例5 FFaP^_ H3C 0 CH3 oh 3.27 B 590 81 類似 實例5 办分。”。 ch3 \)h 3.25 B 532 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘1 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 82 類似 實例5 H3C dS\^〇W〇 CH3 oh 3.24 B 574 83 類似 實例5 H3C VS π CH3 bH 3.05 B 536 84 類似 實例5 3Ίαν£> CH3 OH 3.22 B 520 85 類似 實例5 H^c 〇s^A^°w° CH3 OH 3.05 B 536 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（88) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘1 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 86 類似 實例1 h3c °^sr*° 〇^〇 HO 5.5 E 562 87 類似 實例1 ch3 oh 4.16 E 507 88 類似 實例1 CH3 OH 5.55 D 508 89 類似 實例1 CH3 OH 5.4 E 548 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（89 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘] LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H]+ 90 類似 實例1 H3° 〇7/ V/ OH 3.43 B 536 91 類似 實、例1 hT 〇^r° i? 〇^〇 HO 5.4 E 508 92 類似 實例1 v〇r。人 4.95 C 485 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（9〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 序號 合成方法 結 構 LC-MS: Rt [分鐘】 LC-MS 方法 測得 分子量 [M+H】+ 93 類似 實例1 H3C 〇/x V^°w° ch3 cdh 5.2 C 480 94 類似 實例1 CH3 OH 5.4 E 494 95 類似 實例1 °^o HO 5.3 E 512 96 類似 實例1 〒h3 ch3 Λ)η 4.92 C 496 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（91 )

資例A 細胞的轉激活（transactivation)分析 試驗原理： 利用細胞的分析鑑定過氧化物酶體增生物-活化受體 (5 (PPAR-delta)之活化劑。 由於哺乳類細胞含有不同的内源的核受體，其可牽連 成結果的明確詮釋，使用一建構的嵌合體，其中將人類 PPAR5受體的配體結合區域稠合至酵母轉錄因子GAL4的 DNA結合區域，所得的GAL4-PPAR5嵌合體被共-轉染並 穩定地在具報導子(reporter)結構物之CHO細胞中表現。 選殖(Cloning): 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 GAL4-PPAR δ表現結構物包含PPAR 5 (胺基酸 414-1326)的配體結合區域，其係經PCR-放大且被選殖至載 體(vector) pcDNA3.1上，此媒質己含有載體pFC2-dbd[成層 基因（Stratagene)]的GAL4 DNA結合區域(胺基酸1-147)， 報導子構築體，其含有五個胸菩激酶啟動子的上游GAL4 結合位置的複本，在激活與GAL4-PPAR的結合後，表現螢 火蟲(Photinuspyralis)螢光素酶。 轉激活分析（蟲螢光素酶報導子）： 於384-槽平盤(Greiner)中，於每槽的CHO-A-SFM培 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418794 A7 B7 五、發明說明（92 ) 養基(GIBCO)中播入CHO(中國倉鼠卵巢)細胞，補充入2 5% 胎兒小牛血清與1%的青黴素/鏈黴素，細胞密度為2 χ 1〇3/ 槽，於37°C下培育48小時後再予以刺激，為此目的，將受 試的物質置入上述的介質並加至細胞，經24小時的刺激 後’使用視訊照相機測定蟲螢光素峰活性，測得的相對光 單位為物質濃度的函數，一種S-型刺激曲線（sigm〇idd stimulation curve)，EC50 值是使用電腦程式（Graphpad PRISM(3.02版本)計算而得。 此試驗中’作業實例1-96顯示EC5G值的範圍在1至 200 nM 〇

f例B 尋找以人類ApoAl基因（hApoAl)轉染的轉殖基因鼠的血 清中可增加HDL膽固酵(HDL-C)濃度及/或具有對脂肪肥 胖小鼠(adipose ob，ob mice)的代謝徵候具有影響及降低其 血糖濃度的藥學活性物質之試驗說明： 經濟部智慧財產局員工消費合作技印製 將受檢驗在活體中具增加HDL-C的活性物質經口服 投與hApoAl小鼠，在開始實驗之前一天，將動物隨意地 分成等數目群組，通常為n=7-10，全部實驗期間，動物可 自由飲水及取食，試驗物物質每天給予一次，共七天，為 此目的，將試驗物質溶解於比例為1 + 1+8之SolutolHS 15+ 乙醇+鹽水(0.9%)溶液，或比例為2+8之Solutol HS 15+鹽 水(0.9%)溶液，使用胃管將溶解的物質以10毫升/公斤體重 的量投與，對照組則是同樣方式投與不含試驗物質之溶劑 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公爱） (10毫升/公斤體重）。 在第一次投藥前，從各小鼠後眼眶靜脈叢抽取血樣， 測定ApoAl、血清膽固醇、HDL-C與血清三酸甘油脂 (TG)(零值），接著，使用胃管送入第一次要投與的物質，最 後一次投與物質（即開始治療後第8天)24小時後，從各動 物的後眼眶靜脈叢抽取苐2次血樣，測定同樣的各參數， 將血樣離心，取得血清，使用EP〇S Analyzer 5〇6〇 (Eppendoif-Geratebau，Nethdex* & Hinz GmbH, Hamburg)用 光比色法測疋膽固醇與TG，此測定法是使用購得的酵素試 驗(Boehring Mannheim，Mannheim)進行。 押疋HDL-C時’非_HDL-C劃分是使用pH 1 〇之〇 2 μ 甘油之20% PEG 8000緩衝液使之沈殿，從上澄液，用υν_ 光電比色計(BIO-TEK Instmments，USA)，於96_槽板，使用 購得的試劑(Ecoline 25, Merck，Darmstadt)測定膽固醇。 人類小鼠-ApoAl是使用三明治ELISA方法測定，使 用多株的抗-人類-ApoAl抗體與單株的抗-人類_ Αρ〇Αι抗 體(Biodesigh International，USA)進行，使用過氧化物酶-偶 合的抗-小鼠IGG抗體(KPL，USA)與過氧化物酶受質(KpL， USA)進行UV_光電比色法(BI0-TEK !贈um_，usa)定 量。 試驗物質對HDL-C濃度的影響是將從第二次血樣(治 療後）測得的值減去從第一次血樣（零值）測得的值，測出一 組的所有的HDL-C值之平均差並與對照組的平均差作比 較0 200418794 A7 --— B7 五、發明說明（94 ) 統計評估是在評定同質性的差異後使用司氏(Student，s) t-試驗統計。 相較於對照組，其具有統計意義（p<〇〇5)方式增加處 理的動物的HDL—C達至少15%者，被認為是具有藥學的有 效性。 為檢視物質對代謝的徵候影響，使用具有胰島素抗性 與增加的血糖值之動物，為此目的，選用C57B1/6JLep <〇b>小鼠，依處理轉殖基因的Ap〇A1小鼠同樣試驗步驟處 理，如上述方法測定血清脂質，於這些動物中，另測定其 血清葡萄糖作為血糖參數，血清葡萄糖是於p〇s Anaiyzer 5006Q中以酵素法進行(參考前面），使用構得的酵素試驗 (Boehring Mannheim)進行。 、试驗物質的降血糖效果是將從同隻動物之第二次血樣 (治療後)測得雜減去從第―:欠域(零值)測得的值，測出 、、且的所有的血糖值之平均差並與對照組的平均差作比 較。 、統計評估是在評定同質性的差異後使用司氏(Student，s) t-试驗統計。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 相較於對照組，其具有統計意義(p<〇〇5)方式增加處 理的動物的血糖達至少1〇%者，被認為是具有藥學的有效 性。 -96- 本紙張尺度適用中_家標準(CNS)A4規格（21() χ 297公髮）

Claims (1)

1. 200418794 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 1. 一種具式(I)的化合物

   其中 A 代表C-R11之基或代表N 其中 (I)， 10 15 20 X R1 R11代表氫或(CrC4)-烷基， 代表Ο，S或CH2， 代表（c6-c1G)-芳基或代表帶有至多達三個選自 N、Ο與S的雜原子之5-至10-員的雜芳基，其 各可經一至三個相同或相異的選自下列的取代基 取代：鹵素，氰基，硝基，（CrC6)-烷基（其部分 可經羥基取代），（CrC6)-烷氧基，苯氧基，苯曱 氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，（C2-C6)-烯基， 苯基，苯甲基，（CVC6)-烷硫基，（crc6)-烷基磺 酿基’（Ci_C6)_烧酿基’（Ci-C6)-烧氧基戴基’魏 基，胺基，（crc6)-醯基胺基，單-與二-(crc6)_ 烷基胺基與具有至多達二個選自N、Ο與S的雜 原子之5-或6-員的雜環基， 或代表式

   之基 -97 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 92317b 200418794 申請專利範圍 Λ8 Βδ C8 t>8 10 15 2· 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 R2與/、，為相同或彳目異的基，且為分職立地代表 氫或(crc6)·炫基’或―起與其附接的碳原子形 4成3-至7-員的螺-連接的環烧基環， R代表氫或(CrC+烷基， R5代表氫或(Ci-C6)·烷基， R代表氫或(Ci-Q>烷基， 代風或(^6)，燒基，（Cl_C6)-烧氧基或函素 。R ’為相同或相異的基，且分職立地代表 或(C1-C4)-院基， 耳 Rl〇代表氫或代表可被降解成其相關的缓酸之可水解 的基， =及其藥學可接受的鹽類、溶劑化物與溶劑化物之鹽 根據申請專利範圍第1項的切)化合物，其中 A代表C-R11之基或代表n， 其中 rU代表氫或甲基， 代表Ο或S， 代表苯基或代表帶有至多達二個選自N、〇 的雜原子之5-或6-員的雜芳基，其各可經 一個相同或相異的選自下列的取代基取代：氟， 氣，氰基，（CrC4)-烷基，（CrC4)-烷氧基，苯氧 氫 * 裝 計 線 X R1 與S 或 -98 -

   200418794 A B c D 六、申請專利範圍 基，苯甲氧基，三氟曱基，三氟甲氧基，乙稀 基，苯基，苯曱基，甲硫基，曱基磺醯基，乙ϋ 基，丙醯基，（Q-C4)-烷氧基羰基，胺基，乙驢 基胺基’早-與二-(C1-C4)-烧基胺基’ 5 R2與R3，為相同或相異的基，且為分別獨立地代表 氳或（CVC4)-烷基，或一起與其附接的碳原子形 成5-或6-貝的螺-連接的壞烧基環’ R4 代表氫或甲基， R5 代表氫，甲基或乙基， 10 R6 代表氫或甲基， R7 代表氫，（CrC4)-烷基，（CrC4)-烷氧基，氟或 氯， R8與R9，為相同或相異的基，且分別獨立地代表氫 或甲基， 15 且 R1()代表氫。 3. 根據申請專利範圍第1項的式(I)化合物，其中 A 代表CH或N， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 代表〇， 20 R1 代表苯基或代表吡啶基，其各可經一或二個相同 或相異的選自下列的取代基取代：氟，氯，甲 基，第三-丁基，甲氧基，三氟甲基，三氟曱氧 基，曱硫基，胺基與二曱基胺基， R2 代表氫或甲基， -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R3 代表甲基，異丙基或第三丁基， 或 . R2與R3—起與其附接的碳原子形成螺-連接的環己烧 環， R4 代表氩或甲基， R5 代表氫，甲基或乙基， R6代表氫或甲基， R7 代表甲基， R8與R9各代表氫， 10 4. 且 R1()代表氫。 一種式(Ι-A)的化合物， 15 Q' CH,

   °-^OH α-Α), 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R2 代表氫， R3 代表曱基，異丙基或第三-丁基， 或 R2與R3均代表甲基或一起與其附接的碳原子形成螺· 連接的環己烷環， 且 -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418794 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 A，R，R4，r5 盘 p6 々门 ^ K各同於根據申請專利範圍第1 至3項中之定義。 5. -種製備根據中請專利範圍第項蚊義的式⑴ 或(Ι-A)化合物的方法，特徵為 式(II)的化合物

   (Π)， 10 /、中A R ’ r，R4與r5各同於根據申請專利範 圍第1項中之定義且 T 代表氯或溴， 先與式(III)的化合物作用 15

   〇

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 11'、τχ C丨R& FT〇/x〇 V ⑽， 其中X，R6 ’ R7，R8與R9各同於根據申請專利範圍 第1項中之定義，且 T 代表苯甲基或(CrC6)-烷基， 是在惰性溶劑内，鹼存在下，被轉變成式(IV)的化合 物 、〇—τ

   (IV)， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 2#0418794 六、申請專利範圍 其中 A，T，X，Y，R2，R3，r4 r9各同於根據申請專利範圍第i 這些化合物再與式(V)的化合物進 ’ R5 ’ R6，R7，R8 與 項中之定義， 行偶合反應 5 0-R12 R1—巳 0-R12 (V)， 其中R1同於根據申請專利範圍第 Rl2代表氫或甲基或兩個基一 C(CH3)2-C(CH3)2-架橋， 1項中之定義，且 起形成-CH2CH2-或· 劑與驗存在下進行， 15 係在惰性溶劑内，適當的免催化 犁得式(I-B)的化合物

   經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 20 與R各同於根據申請專利範圍第i項中之定義， 再令式(I-B)的化合物與酸或鹼反應，或 4 如果T代表 苯甲基’也可進行氫解反應，製得相關的具式仏c)之 羧酸

   (I-C)， R6 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 2^0418794 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 其中 A，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8 與 R9 各同於根據申請專利範圍第1項中之定義， 將式(ι-c)的羧酸，若適當時，進一步以已知的酯化方 法修飾，製得式(I)的化合物。 5 6. 根據申請專利範圍第1至5項中之式(I)或(Ι-A)化合 物，供疾病的預防與治療。 7. 一種醫藥品，其係包含至少一種根據申請專利範圍第 1至5項中之分別的（I)或(Ι-A)化合物，與惰性無毒性 藥學可接受的載劑、輔助劑、溶劑、媒劑、乳化劑及 10 /或分散劑。 8- 一種根據申請專利範圍第1至7項中之式(I)或(I-A) 化合物與醫藥品的用途，供疾病的預防與治療。 9. 一種根據申請專利範圍第1至6項中之式(I)或(I-A) 化合物的用途，供製備醫藥品。 15 10. 一種根據申請專利範圍第1至5項中之式⑴或(I-A) 化合物的用途，供製備醫藥品用於預防與治療動脈硬 化、冠心病與脂質代謝障礙、預防心肌梗塞與治療冠 狀動脈血管造形術或置放支架之後的再狹窄。 11. 一種預防與治療疾病的方法，特徵為讓根據申請專利 20 範圍第1至5項中之式（I)或（Ι-A)化合物作用於生 者。 -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

   裝 計 線 I 200418794 (一） 、本案指定代表圖為：第_圖（無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 益 ^、

   本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：

   OR10 第2-1頁 (I)，