TW534901B - Pharmaceutical compositions containing gamma-polymorphic form or hydrated delta-form of (S,S,S)-N-(1-[2-carboxy-3-(N2-mesyllysylamino) propyl]-1-cyclopentylcarbonyl)tyrosine - Google Patents

Description

534901 Α7 Β7 五、發明說明（i) 本發明係關於下式所示（S，S，S) — N — 一〔2 —羧基一 3 —（N2 —甲烷磺醯胺基賴胺醯基胺基 )丙基〕- 1 -環戊基羰基）酪胺酸之晶狀多晶型形態： ms〇2cn3

OH (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Lk 下文中 更 )形態 包含α 通 一形態 0 3 5 肽鏈內 因而是 心臟血 制所涉 有可抑 因此， 疾病（ 稱之爲通式（I)化合物之— 詳細而言，本發明係關於通式（I 以及製備α —形態之方法及製備中 -形態之組成物以及α —形態之用 )化合物之不定型形態（下 已揭示於歐洲專利公告Ε Ρ 6之實例181。該化合物 .C. 3.4.24. 11 ，抗高血壓及利尿試劑（其 。此化合物亦爲血管緊縮素 一種酶）之潛效抑制劑。因 式（I ，）業 8 3 9 切酶Ε 爲鈉尿 管疾病 及之另 制血壓 可能用 諸如， 形態" )化合 所用之 途。 文中稱之爲 —λ — 物之（ 中間體 β 控制中涉及之二種主要酶的 於治療各種形態之高血壓及 先天性心臟衰竭與青光眼。 是鋅依 之潛效 可用以 轉化酶 此，此 雙重藥 伴生之 賴性中性 抑制劑， 治療多種 (血壓控 化合物具 理作用。 心臟血管 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 4 一 534901 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7___ 五、發明說明（） 2 冷一形態可由諸如下列方法製得：冷凍乾燥通式（I )化合物之溶液，迅速由此一溶液蒸發溶劑或由加入不良 溶劑（poor solvent)而從此一溶液沉澱出。/3 —形態不 可迅速熔解，但通常在約1 60 °C下|軟化"。 但是，yS -形態據發現具有某些使其最不適供藥學調 配用之性質。尤其是，它本質上爲吸濕性的，它具有低的 鬆密度以及不良流動性質。使用Θ -形態進行之加工實驗 在從包含此一形態之組成物製備片劑時產生問題。 本發明對該問題解決之道是爲提供一種可有效地加工 而得藥物之穩定及有效組成物的通式（I )化合物形態。 此一問題已由意外地發現α —形態之通式（I )化合 物可爲非吸濕晶體且當和-形態相較時，其具有較高的 鬆密度及較佳的流動性質。α -形態最適供用於藥物之藥 學組成物。 因此，本發明係提供晶狀，多晶型之α —形態通式（ )化合物，其在nil jol中之調合物的紅外線光譜示出以 下吸收譜帶·· v = 3407 ，3386 ，3223 ， 3153，1699，1 652，1626*1594, 1516· 1457 (nujol) ， 1344， 1334， 1317，1267，1241，1210，1164, 1151，1137，1118，1109，1093, 1074，1045，1019，1003，983， 911，897，862，818，800，7 78， 762，721 和 655cm-1。 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' 一 5 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

534901 A7 B7 五、發明說明（3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a 一 形 態再 利 用它 的 粉末X ― 射 線 繞射 圖 形 進 ―^ 步定 其 特 徵 > 該 圖形 係 使用 含 石墨單 色 爐 器 (λ = 0 1 5 4 0 5 η m ) 過 濾銅輻 射 > 其 主峰 在 於 7 5， 8 9 9 .9 11 6，1 5 6 ，1 7 2 > 17 • 5 1 8 .0 2 0 • 2，2 2 1 及2 3 3 〇 2 Θ a 一 形 態再 利 用微 分 掃描卡 計 進 一 步定 其 特 徵 其中 y 它 顯 示 在 2 4 8 一 2 5 9 〇C範 圍 內 之 尖銳 吸 熱 ( sharp endotherm ) 且在2 6 ( 〕°C以上分解 (當在於2 C )°C / 分 鐘 之 掃 描 速 率下 時 )0 a 一 形 態通 常 在2 4 2 - 2 5 2 °C 範圍 內 迅 速 熔 解， 縱 然 已 記 錄 較低 之 熔點 範 其 他 形 態（ 下 文中 稱 之爲' 7 和， δ ― 形 態） 之 通 式 ( I )化 合 物亦 已 製得， 因 其 可 被用 爲 製 備 a -形 態 之 中 間 體 ，故 形 成本 發 明之一 部 份 〇 因 此 本發 明 還提 供 多晶型 r 一 形 態之 通 式 ( 1 )化 合 物 其 在 nyjol中之調合物的紅外線光譜顯示以下吸收 譜 帶 ： V == 3 3 7 7， 3 2 4 0 1 6 6 5 1 6 3 9 , 1 5 9 4 贅 15 2 7， 1 5 18 1 4 9 4 > 1 4 5 7 ( nu j〇 η 丨 ， 14 4 3 ，] L 3 7 7 (nu j ο 1 ) > 1 3 4 4， 1 3 2 1 y 13 0 4 , 1 2 5 4 1 1 9 5 1 1 7 8， 1 1 6 2 9 11 4 3， 1 111 > 1 0 9 8 9 1 0 4 6， 1 0 3 1 9 10 1 2 ， 9 7 2 * 9 6 2 ，9 4 5 > 932，907，879，849，815，806, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534901 A7 B7 五、發明說明（) 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 8 0 9 7 5 3 9 7 2 9 和 6 5 8 C m -1 〇 r — 形 態 進 一 步 利 用 粉 末 X — 射 線 繞 射 圖 形 定其 特 徵 t 其 係 使 用 以 石 墨 單 色 濾 器 ( λ = 0 1 5 4 0 5 η m ) 過 濾 銅 輻 射 而 得 其 主 峰 在 9 0 9 6 贅 1 0 . 6 j 1 1 6 1 2 7 > 1 3 • 3 > 1 4 6 y 1 6 . 2 1 7 9 j 1 8 • 8 > 2 0 2 及 2 1 8 〇 2 Θ 〇 r 一 形 態 再 進 — 步 利 用 微 分 掃 描 卡 計 定 其 特 徵， 其 中 f 它 顯 示 在 1 7 6 一 1 8 6 °C 中 尖 銳 吸 熱 在 約 2 0 7 °C 放 熱 及 在 約 2 1 3 °C 下 微 弱 吸 熱 及 在 約 2 5 0 V 下分 解 ( 當 在 於 2 0 °C / 分 鐘 之 掃 描 速 率 下 時 ) 0 r 一 形 態 通 常 在 1 7 0 — 1 8 0 °c 範 圍 內 迅 速熔 解 〇 本 發 明 亦 提 供 水 合 之 δ 一 形 態 通 式 ( I ) 化 合物 > 其 水 含 量 爲 1 一 7 重 量 % > 宜 爲 2 — 4 % 重 量 % 9 其係 利 用 Karl F i sch er 分 析 測 得 且 在 nu j ο 1中之調合物的紅外線 光 譜 顯 示 以 下 吸 收 譜 帶 V = 3 6 6 7 3 4 2 5， 3 3 8 0 y 3 2 8 7 3 1 3 7 3 0 9 8 1 7 0 9 1 6 7 3 1 6 3 7 % 1 6 1 9 > 1 5 9 6 y 1 5 6 8 1 5 5 6 1 5 1 6 1 4 5 8 ( nu j 〇 1 ) ] • 4 ：4 8 ! * 1 4 1 9 1 3 9 0 1 3 7 8 贅 ( nu j 0 1 ) ， 1 3 5 ;6 9 1 3 3 8 1 3 0 0 J 1 2 7 0 y 1 2 4 9 j 11 9 8 f 1 1 7 4 1 1 4 1 1 1 0 8 > 1 0 9 1 j 10 7 5 1 0 6 4 赘 1 0 4 5 1 0 3 3 9 1 0 1 9 贅 10 0 1 > 9 8 5 9 6 2 9 4 1 9 0 9 8 8 9 y 8 7 7 9 8 4 1 9 8 2 2 8 0 7 > 7 6 3 9 7 4 4 > 7 3 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂-------- 534901 A7 B7

五、發明說明（J 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 2 1 和 6 5 5 C m 一 1 〇 δ — 形 態 進 一 步 利 用 它 的 粉 末 X — 射 線 繞 射 圖 形 定 其 特 徵 其 係 使 用 以 石 愛 單 色 濾 器 ( λ = 0 • 1 5 4 0 5 η m ) 過 濾 銅 射 線 而 得 其 主 峰 在 1 0 5 1 0 8 1 2 3 贅 1 4 5 » 1 7 • 2 1 7 • 6 1 7 9 1 8 9 2 0 4 2 1 • 5 y 2 2 • 4 2 3 • 0 贅 2 3 • 1 9 2 4 7 贅 2 7 1 2 7 8 及 2 8 9 〇 2 Θ 〇 δ — 形 態 更 進 一 步 形 用 微 分 掃 描 卡 計 定 其 特 徵 > 其 中 9 它 顯 示 在 約 1 6 2 °c 及 在 約 1 6 6 — 1 6 8 °C 下 尖 銳 吸 熱 且 在 2 0 0 °c 以 上 分 解 ( 當 在 於 2 0 °c / 分 鐘 掃 描 速 率 下 時 ) 〇 δ — 形 態 通 常 在 1 6 5 — 1 7 5 °C /rfs 範 圍 內 迅 速 熔 解 〇 雖 然 r — 和 δ — 形 態 之 通 式 ( I ) 化 合 物 具 有 和 a — 及 β — 形 態 相 同 之 藥 理 活 性 但 它 們 不 若 a — 形 態 一 般 地 適 供 藥 學 調 配 之 用 〇 a — 形 態 通 式 ( I ) 化 合 物 可 由 以 下 方 法 製 成 : 1 ) a — 形 態 可 利 用 催 化 性 氫 化 以 下 通 式 所 示 化 合 物 之 鈉 9 鉀 銨 或 ( C 1 - - C 4 院 基 ) 銨 塩 水 溶 液 而 製 得 ： nhso2ch3

CT .1

OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------

一 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534901 A7 ____B7____ 五、發明說明（） 6 使用適當催化劑以移除笮氧羰基保護基（例如，鈀/碳） ，隨之，酸化所得通式（I )化合物之鹼塩至PH3 — 5 ，宜爲約PH4，且宜在35 — 45 °C下，而製得α —形 態。較理想的是，使用通式（I I)化合物之鈉塩。移除 笮氧羰基保護基之其他適當催化劑係爲熟悉此藝之士所習 知者，例如，見於 T. W.Greene and P.G.Wuts , ’ Protective Groups in Organic Synthesis’ ，第 2 版， 1991 ，其教示內容併爲本文之參考資料）。在典型方 法中，在適當有機溶劑（例如，乙酸乙酯）中之通式（ II)化合物溶液與氫氧化鈉水溶液一起搖晃而產生其二 鈉塩。包含鈉塩之水溶液再經分離且於5%。鈀/碳催化 劑存在下，在約414kPa (60Psi)及室溫下氫 化以移除笮氧羰基保護基。再過濾移除且使用適當酸（例 如，氫氯酸水溶液）調節濾液至約PH4。α —形態由溶 液中沉澱出且可利用過濾收集。 通式（I I )化合物可由製程1中所示途徑製成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·---I---訂---------, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 534901 A7 B7 五、發明說明（） 7 製程1 (ch3)3co2c^ch2 (HI) HO、 (CH3)3C02C^CH2 (IV)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10 - 534901 A7 B7 五、發明說明（8)

0^° 1 ΪΓ nhso2ch3 人 co2h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (X) ^hso2ch3

CONH C02C(CH3)j 0C(ch3)3 --------訂·--------

經请部智慧財產局員工消費合作社印製 式 通 物 合 化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 11 - 534901 A7 B7 五、發明說明（） 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在典型方法中，丙烯酸第三丁酯與三聚甲醛，在3 -奎寧環醇存在下反應而得羥基甲基丙烯酸第三丁酯（IV )。此先用硫醯氯，在三乙胺及吡啶存在下處理而得對應 之氯基甲基丙烯酸酯，其再與（s，S) - α，α> —二 甲基二笮胺反應而得通式（V )所示丙烯酸酯。此利用 Tet. Lett. 1993, 31( 8 ), 1323-6中所示之方法轉化成通式（ I X)化合物。通式（I X)化合物再與通式（X)所示 賴胺酸衍生物，’利用EP — A — 0 3 5 8 3 9 8中所揭示 製備通式（X I )化合物之類似方法縮合反應。通式（ XI)化合物再使用二氯甲烷中之三氟乙酸和茴香醚溶液 轉化成通式（I I )化合物。 2) α—形態可由δ—形態，利用攪拌在水中或在適 當有機溶劑（例如，Ci 一 C 4烷醇，諸如，甲醇或異丙醇 ’或C3 — Ce烷酮，諸如，丙酮）之水溶液中的5 —形態 溶液而製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在典型方法中，5 -形態及溶於1 : 5水/甲醇或1 :1 〇水/丙酮混合物中且在室溫下攪拌溶液幾小時。α 一形態由溶液中沉澱出且可利用過濾收集^ α—形態可由r一形態，藉由攪拌在水或適當有 機溶劑（例如，C 1 一 C 4烷醇，諸如，甲醇或異丙醇）或 C3—Ce烷酮，諸如，丙酮）中之r 一形態溶液而製成 〇 在典型方法中，將r一形態溶入1:1水/甲醇混合 物中並於室溫下攪拌溶液約1 7小時。從溶液中沉澱出α 本紙張尺度過用〒國國家標準(CNS)aT規格（210x 297公爱） -12 - 534901 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 10 一形態且可利用過濾收集。 4) α —形態可由一形態，依類似以上方法（3) 中所述之方法製成。 5 ) α —形態可由，宜在酸性條件下，去保護下式化 合物： ^hso2ch3

(XII) 式中，pl，P2，P 3和P 4均爲可被移除（宜在酸性條件 下）之適當保護基； 隨之，在純化處理中調節pH至3 — 5，宜爲約4而得α 一形態。 適供此一目的之保護基以及它們的移除條件將是熟悉 此藝之士習知的，例如，見於T.w.Greene,and P.G.Wuts, ★Protective Groups in Organic Synthesis’ ’ 第 2 版 ，Wiley-Interscience〃 P1宜爲甲醯基或笮氧羰基。 pi p3和p4宜各爲第三丁基。 在典型方法中，當P1示甲醯基或笮氧羰基而P2， P 3和P 4各爲第三丁基時，在適當溶劑（例如，1 ，4 一 二噁烷或乙酸乙酯）中之通式（X I I )化合物溶液用適 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）""""'""""一 ^ -13 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

534901 A7 B7 五、發明說明（u) 當酸（例如，氫氯酸）處理以移除保護基且於純化處理中 調節pH至約4而得6T -形態。 通式（X I I )之中間體可利用傳統技術製成。通式 (XI I)化合物（式中，P1示笮氧羰基而P2，P3和 P 4各別示第三丁基）等於製程1中之通式（X I )化合 物，其合成進一步揭示於方法（1)中。通式（XI I) 化合物（式中，P1示甲醯基而P2，P 3和P 4各別示第三 丁基）可由首先使用適當催化劑（例如，鈀/碳）氫解而 從通式（X I )化合物移除笮氧羰基；隨之，甲醯化所得 胺（例如，使用甲醯乙酸酐）而製成。 6 ) α —形態可由去保護（宜在酸性條件下）下式化 合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NHS02Ch3

(式中，P 5示可移除（宜在酸性條件下）之適當保護基) 隨之，在純化處理中，調節pH至3—5(宜爲約4)而 得α -形態。適供此一目的之保護基以及其移除條件是熟 悉此藝之士所習知的，例如，見於T.w.Greene,and P.G. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）

_ 14 - 534901 Α7 Β7 五、發明說明（12)

Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis^ * 第2版’ Wiley-Interscience。P 5宜爲甲醯基且P 5之進 一*步實例爲卞氧鑛基及第二丁氧鑛基。 在典型方法中，在P5示甲醯基之情況下，在適當溶 劑（例如，1 ，4 一二噁唑）中之通式（X I I I )化合 物溶液用適當酸（如，氫氯酸）水溶液中處理以移除保護 基並於純化處理中調節p Η至約4而得α -形態。 (XI I I)之中間體可由傳統技術，諸如，選擇性 去保護通式（X I I )化合物而僅移除Ρ2，Ρ 3及Ρ 4保 護基。例如，在Ρ1示甲醯基且Ρ2，Ρ 3及Ρ 4各爲第三丁 基，第三丁基保護基可藉由在適當溶劑（例如，二氯甲烷 )中之三氟基乙酸處理通式（X I )化合物而選擇性移除 〇 可用爲製備α —形態之中間體之—，r 一及5 —形 態可如下製成。 (i ) iS —形態可由在移除保護基（例如，Pd/C )之適當催化劑存在下，催化性氫化適當溶劑中之通式（ I I )化合物溶液製成。 在典型方法，在含水乙醇中之通式（I I I )化合物 溶液在約414kPa(60Psi)及室溫下，在 P d/C )催化劑存在下氫化反應。再濾除催化劑，且濾 液在減壓下濃縮而得泡沫，其與C3 - Ce烷酮（如，丙酮 )或解離酸一起攪拌而得θ -形態（其可利用過濾收集。 若使用C3— C6烷酮的話，此一製備亦偶而產生α —形態 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534901 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（j 〇 (i i ) (5 —形態可利用在用以移除保護之適當催化 劑（例如，鈀/碳）存在下，催化性氫化在適當之水不相 容性有機溶劑（例如，乙酸乙酯）和水之混合物中的通式 (I I)化合物溶液，隨之，移除催化劑，分離水層並從 水層沉澱出產物（使用Ci 一 C 4烷醇，例如，甲醇）而製 成，在典型方法中，加水至乙酸乙酯中之通式（II)化 合物溶液中並於約414kPa (60Psi)及室溫下 ，在鈀/碳催化劑存在下氫化混合物。再過濾移除催化劑 ，從濾液分離出水層，在減壓下濃縮至小體積且傾入甲醇 中。δ —形態從溶液中緩緩沉澱出且可利用過濾收集。 此一製法偶而亦可產生α—形態。 (i i i ) Θ -形態可由先行冷凍ό 一形態之水溶液 後，再冷凍乾燥所得固態塊體。 (i ν) r -形態可由攪拌5 —形態與正丙醇或乙腈 而製得。 在典型方法中，混合物在室溫下攪拌約2 4小時，再 利用過濾收集r -形態。 (V) r—形態可由在室溫下攪拌乙睛或正丙醇中之 θ —形態漿體（通常約5天）而製得。r 一形態再利用過 濾收集。 (v i ) r —形態可藉由使用c3 — ce烷酮（例如， 丙酮）處理6 -形態水溶液而製成。在典型方法中，將5 一形態.之水溶液傾入室溫下，經劇烈攪拌之體積過量丙酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !· 裝

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 534901 A7 B7 五、發明說明（j 中。從溶液中沉澱r 一形態且可利用過濾收集。 此一製法偶而亦產生α -形態。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (V I I ) —形態可由冷凍乾燥α —形態之濃縮水 溶液而製成。 在典型方法中，製得在熱水中之α -形態濃縮溶液， 過濾溶液以移除任何不可溶物質，然後，冷卻，冷凍且最 後冷凍乾燥而得万一形態。 如先前所述地，α -形態係爲中性肽鏈內切酶（E . C . 3.4. 24. 1 1 )之潛效抑制劑。此酶係涉及多 種荷爾蒙及肽autocoid物質之中斷（breakdowm)，其包 括，尤其是前房鈉尿因子（ANF)之中斷。因此，α — 形態藉由利用中性肽鏈內切酶（E. C. 3. 4. 24. 1 1以避免ANF之降解而可強化ANF之生化作用，因 而係爲治療多種疾病（包括高血壓，心臟衰竭，心疫痛， 腎功能不全，慢性腎衰竭，經前症候群，環狀水腫， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製

Men ieres疾病，高醛固醇血症（一級和二級）及高鈣血症 )之實用性中的利尿，鈉尿及抗高血壓試劑。此外，因爲 它之強化ANF作用的能力，α —形態可用以治療青光眼 。再者，由於它抑制中性肽鏈內切酶（E. C. 3.4. 24. 11)之能力，因此，α —形態可用以治療氣喘， 發炎，疼痛，癲癎，情感性疾病，痴呆，老年人精神混亂 ，糖尿病，胃腸疾病（尤其是腹瀉及刺激性腸症候群）及 高凝乳酶血症（hyperreninaemia)與調節胃酸分泌。 對中性肽鏈內切酶（E. C· 3.4.24· 11) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 534901 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（d 之活性可使用以 Barclay , P.L., e t a 1. , B i ochem.

Biophys. Res. Comm. 1 98 9 164. 5 8-65 所揭示之分析爲主 的方法予以評估。該方法涉及測定利用來自家鼠腎臟之中 性肽鏈內切酶製劑令從馬尿醯基- L -苯基丙胺醯基- L -精胺酸釋出輻射標記馬尿酸之速率降低5 0 %所需的化 合物濃度。 如先前所述地，α -形態亦爲血管緊縮素轉化酶（ A C Ε )之抑制劑。因此之故，它可用以治療已知A C Ε 抑制是有用的多種症狀，其包括高血壓，先天性心臟衰竭 ，限制局部缺血對心肌之傷害，保護腎臟免於受到高滲透 (hyperfiltration)傷害，避免或逆轉左心室肥大，記 憶力加強，控制充血功能，痴呆及避免冠狀血管造形術或 冠狀動脈繞道手術後之再度阻塞，它對此一酶之活性可使 用以 Rohr bach M.S., Anal.Biochem., 1978, 8A, 272 所述分 析之改良爲主的方法予以評估，該方法涉及測定利用從家 鼠腎藏分離出之血管緊縮素轉化酶使從馬尿醯基- L -組 胺醯基- L -白胺酸釋出輻射標記馬尿酸之程度降低5 0 %所需的化合物濃度。 抑制活性亦可使用 I.L.Natoff e t a 1 · , Journal, of Pharmacological Methods，1981, L，305及D.M.Gross et a 1 · , J. Pharmacol, Exp Ther. , 1981, 216· 552所述之方 法，在靜脈內注射至經麻醉家鼠後，在體內測得。測出降 低5 0%由靜脈內注射血管緊縮素I (5 Omg巨丸）所 產生之壓制子（Pressor)反應所需之抑制劑劑量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-18 - 534901 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（j α -形態充作利尿劑之活性可由測定它在知覺A V -阻斷狗中提高尿排出量及鈉離子分泌的能力而測得（其係 使用 Alabaster，C.T.et al. , Birt. J. Pharnacol. , 1989, 82 3P所述之方法。 α —形態之抗高血壓活性可由在經口或靜脈內投服至 塩類耗竭，利尿爲主的原發性高血壓家鼠，塩類耗竭之腎 性高血壓狗，或脫氧皮質膽固醇乙酸酯（DOCA) ) / 塩高血壓家鼠後，測定血壓降低而予以評估。 爲供投服至動物以治療高血壓，先天性心臟衰竭或腎 衰竭，α -形態之口服劑量通常是在每天1 一 500 mg ，且宜爲每天5 — 2 0 Omg範圍內以供治療人類（一般 成年病人）。因此，對一般成年病人而言，各片劑或膠囊 係包含1 一 2 0 〇m g化合物於適當藥學上可接受稀釋劑 或載體中而以單一或多重劑量每天投服一次或幾次。靜脈 內注射用劑量通常爲0. 01 — 50mg，宜爲〇. 1 — 1 Omg化合物/單一劑量（視需要而定）。實際上，醫 護人員將決定最適供個別病人之實際劑量且其係依特定病 人之年齡，體重及反應而定。以上劑量是一般情況之例子 ，但是，當然也有或高或低範圍仍符合此精神之個別例子 ，且其是在本發明範圍。 爲供人類使用，α -形態可單獨投服，但通常是以就 所希望之投服途徑及標準用藥方法作選擇之藥學上可接受 稀釋劑或載體的混合物形態投服。例如，它可以包含諸如 澱粉或二元磷酸鈣之賦形劑的片劑，或膠囊或卵形物（單 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

53490! A7 B7 i、發明說明（） 17 獨的或混合賦形劑），或包含香料或色料之酊劑或懸浮劑 形態投服。它可以非經腸方式注射，例如，靜脈內，肌內 或皮下注射。爲供非經腸投服，最好使用無菌水溶液（其 可包含其他物質，例如，足以令溶液與血液呈等張性之其 他物質）形態。 α —形態可與其他試劑（可用以控制血壓，治療心臟 症狀或腎功能不足）共同投服。因此，例如，它可與心臟 刺激劑（例如，毛地黃），α -阻斷劑（例如，多唑辛（ doxazosin) )，/3-阻斷劑，銷管道阻斷劑（例如，阿 美羅待品（amlodipine),外生性A N F，鉀管道活化劑或 其他利尿劑在醫護人員根據特定疾人或疾病狀態決定而一 起投服。 如本文中所揭示地使用α -形態治療可意指特定疾病 .之治病或預防性治療。 本發明還提供： (a )包含α —形態，r 一形態或水含5 —形態通式（I )化合物以及藥學上可接受稀釋劑或載體之藥學組成物。 (b) α —形態，r 一形態或水合5 —形態通式（I)化 合物，或其藥學組成物，其係供用爲藥物。 (c) α —形態，r 一形態或水合5 —形態通式（I)化 合物，或其藥學組成物，其係供製造用以治療和抑制血管 緊縮素轉化酶和/或鋅依賴性中性肽鏈內切酶（E. C. 3. 4_ 24. 11有關之疾病的藥物。 (d) 如（c)中所述之用途，其中，疾病是心臟血管疾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20 - 534901 A7 _____Β7^_ 五、發明說明（） 18 病’諸如’高血壓，先天性心臟衰竭，腎功能不全或青光 眼。 (e )治療動物（包括人類）之與抑制血管緊縮素轉化酶 和/或鋅依賴性中性肽鏈內切酶E. C. 3. 4. 24. 1 1有關之疾病的方法，其包括投服前述動物以前述酶和 /或前述肽鏈內切酶抑制數量之α -形態，r -形態或水 合（5 —形態通式（I )化合物或其藥學組成物。 (f )如（e )中所述之方法，其中，疾病係如（d )中 所述。 (g) 通式（I )化合物之鈉，鉀，銨或（Ci—Cd烷基 )銨谅。 (h) r —形態通式（I)化合物。 (i )水合5形態通式（I )化合物。 (j)通式（XI I)化合物，唯其先決條件爲P1不爲 笮氧羰基，（當P2，P3和P4各爲第三丁基時）。 (k )通式（X I I I )化合物，唯其先決條件爲P 5不 爲笮氧羰基。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

裝--------訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中 例 實 列 下 於 明 說 備 製 之 態 形 I α 1 例 實

N I S S S 基 丙 \Iy 基 胺 醯 磺 烷 甲 態 形 2 Ν /IV I 3 I 基 羧 I 2 α 酸 胺 酪 基 羰 基 戊 環 S S S /IN 之 中 酯 乙 酸 乙 在

N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534901 A7 _B7 五、發明說明（） 19 3 一 ( Ν 6 _ -苄氧羰基- - N 2 :一 甲 烷 磺 醯 胺 基 ) 一 2 — 羧 基 丙 基 ] — 1 — 環 戊 基 羰 基 ) 酪 胺 酸 溶 液 ( 1 1 9 0 m ) ( 一 部 份 溶 液 係 依 製 備 9 之 方 法 製 得 且 包 含 2 1 9 g 起 始 物 ) 和 水 ( 5 0 3 m ) 中 之 氫 氧 化 鈉 ( 2 3 • 1 S ) 溶 液 一 起 搖 晃 〇 分 離 水 層 且 在 4 1 4 k P a ( 6 0 P s i ) 及 室 溫 下 9 在 5 % P d / C 催 化 劑 ( 2 0 S ) 上 氫 化 反 應 5 小 時 0 再 濾 除 催 化 劑 且 用 5 N 氫 氯 酸 水 溶 液 調 節 至 P Η 4 且 沉 澱 出 白 色 固 體 〇 在 室 溫 下 粒 化 1 8 小 時 之 後 濾 固 態 產 物 > 用 水 洗 滌 i 乾 燥 而 得 白 色 固 態 標 題 化 合 物 ( 1 2 4 4 g ) y m Ρ 2 4 8 一 2 5 0 °C 〇 實 測 值 ； C 5 3 4 7 1 Η 7 2 5 N » 9 • 5 0 0 C 2 6 ,Η 4 0 N 4 〇 9 S : 理 iw 值 • C > 5 3 4 1 ; Η 赘 6 9 0 9 N > 9 5 8 % 〇 寬 例 2 • ( S j S > S ) 一 N 一 ( 1 一 C 2 一 1 棊 — 3 — ( N 2 一甲烷磺醯胺基）丙某1 一 1 一環戊基羰某）酪胺酸，α (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----I I I I 訂· I----I I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一形熊 在125水/甲醇混合物（18mj?)或1 : 10水 /丙酮混合物（33m5)中之（S，S，S) — N —（ 1一〔2 —羧基一 3 —（N2_甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基幾基）酪胺酸水合物（5 -形態，見製備之） (3· 〇g)溶液在室溫下攪拌3天。過濾收集所得固體 且乾燥而得白色固態標題化合物，mp. 246 — 8°C( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534901 A7 -----B7 _ 五、發明說明（） 20 甲醇水溶液方法），m· P. 242 — 3 °C (丙酮水溶液 方法）。 實例3 : (S , S , S) - N— (1 -- 竣基一 3_ (N2 一甲烷碏醯胺某）丙華Ί 一 1 一環戊基羰基）酪胺酸，α 一形熊 將（S，S，S) — Ν- (1 -〔2- 竣基—3-(Ν2—甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺 酸，r 一形態（見製備4，5，7和8) (0· 5g)溶 入水（4mj?)中並加入甲醇（4mj?)所得溶液在室溫 下攪拌1 7小時。過濾收集白色固體並乾燥而得標題化合 物（0· 43g) ，m. ρ . 250 — 252 °C。 實例4 : -ί_§ ’ S，S ) 一 N -（1 一〔2 - 竣基一 3 - ( Ν 2 二甲烷碏醯胳基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺酸， 一形態 (s，S，S) - N -（1-〔2- 羧基 一3 -（ N2-甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺酸 ，石一形態（見製備1，3和6)(〇. 5g)溶入水（ 4mi)中並加入甲醇（4mj?)。所得溶液在室溫下攪 拌1 7小時。過濾收集所形成之白色固體並乾燥而得標題 化合物（〇· 43g) ，m. ρ· 249 — 251 °C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公髮) --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

534901 • A7 ____B7_ 五、發明說明（） 21 實例5 : (S，S，S) - N 二_C1 一〔2 -辟基—3 - ( N 2 一甲烷磺醯胺基）丙棊-丄—1 -環戊棊锶華）酪胺酸，α 一形熊 於1 ，4 一二噁烷（20m艾）中之製備12化合物 (2· 50g，3· 20mmo芡）溶液中加入HC1氣 體飽和之1，4‘ 一二噁烷溶液（20mj?) 。30分鐘之 後，初始之澄清溶液澱積爲油狀物，其在室溫下攪拌2 4 小時。加入水（2 0 m P )而得澄清溶液，其在室溫下攪 拌6 0小時。在減壓下蒸發所得溶液而得油狀物，將其溶 入水中並用氫氧化鈉水溶液鹼化至p Η 4爲止。在減壓下 蒸發以移除溶劑且用甲醇粒化所得物質而得白中帶黃色固 體，其利用過濾收集且再度漿化於水（4mj?)中過夜。 過濾固體並乾燥而得標題化合物（0. 9 7g)， m. 225 — 230 °C。IR 和 PXRD 分析証明產 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . I I I--I I 訂·----II--· 態 形 I α 之 要 所 爲 係 物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 例 實

Ν I \ly S S S 某 丙 \ly 基 胺 醯 磺 烷 甲 態 形 2 N I 3 1 基 羧 1 2 基 戊 I 1 α 酸 胺 酪 合 化 8 ( 1 3 ( 1 液 備溶 製水 之酸 中氯 )0 ο- Μ m4 8 入 1 加 ( 中 烷液 噁溶 二) I g 4 8 , 7 1 於 1 /1\ 物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534901 A7 ___B7____ 五、發明說明（） 22 mj?)。讓澄清黃色溶液在室溫下攪拌60小時’隨之’ 在3 5 °C下攪拌1 8小時。在減壓下移除溶劑而得 5 . 物質，其中之4. 22g溶入水（l〇mj?) 中，溶液用氫氧化鈉水溶液鹼化至ΡΗ4· 0’用實例1 化合物接種並於室溫下攪拌1 8小時。在減壓下濃縮所得 澄清溶液至體積約爲l〇mj?，用甲醇（15mj?)稀釋 且粒化4 8小時。過濾收集固體且乾燥而得標題化合物（ 1· 2 5 g )，m. p. 232 - 235。(：。111 及 P XRD分析証明產物係爲所要之α —形態。 實例7 : (S，S，S) - Ν -（1--羧基-3 -（Ν2 二甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊某羰某）酪胺酸，α 一形熊 於乙酸乙酯（27m5)中之（S ，S ，S) —N — (1-〔 3 —（Ne—笮氧羰基一 N2—甲烷磺醯胺基）一 2 -（第三丁氧羰基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）一 〇4 一第三丁基酪胺酸第三丁酯（13. 3g，15. 0 mm op)冷卻（1 〇<t)溶液中加入乙酸乙酯（70m 芡）中之5. 1M氫氯酸溶液（3_ 57mmoj? HC1) 。30分鐘後，初始澄清之溶液澱積爲焦油。在 室溫下攬拌混合物1 8小時。從焦油傾出澄清溶液且用乙 酸乙酯（7 5mj2 )碾磨焦油而得粘滑固體。傾析及碾磨 重複5次而得吸濕性固體，將其溶入水（1 2m$ )中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^ 裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

534901 Α7 ------Β7 五、發明說明（） 23 所得水溶液用乙酸乙酯洗滌2次，用氫氧化鈉水溶液鹼化 至ΡΗ4. 0，用實例1化合物接種並於45 — 50 °C下 攪拌4 2小時β過濾收集中帶黃色固體，用水及丙酮洗滌 且乾燥而得標題化合物（1. 95g) ，m. ρ· 2 3 7 —2 3 8 〇C。 IR和PXRD分析証明產物係爲所要之α—形態。 以下製備說明α -形態合成中所用某些中間體化合物 之製備。 製備1 : (8，5，8)-1^一（1-〔2-羧某一3-（1^2 一甲烷礎醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺酸，θ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一形態 在 9 ： 1 乙 醇 / 水 混 合 物 ( 2 2 5 ) 中 之 ( S > S S ) — Ν 一 ( 1 — C 3 — ( N 6 一 笮氧羰基- -Ν 2 — 甲 烷 磺 醯 胺 基 ) — 2 一 羧 基 丙 基 ) 一 1 一環 戊 基 羰 基 ) 酪 胺 酸 ( 見 製 程 9 ) ( 3 7 1 g ) 溶 液 在 4 1 4 k Ρ a ( 6 0 P S i ) 及 室 溫 下 在 1 0 % P d / C催 化 劑 ( 3 7 • 0 g ) 上 氫 化 反 應 4 小 時 〇 過 濾 催 化 劑 且蒸 發 濾 液 而 留 下 粗 產 物 > 泡 沫物 〇 此 —* 物 質 用 丙 酮 ( 3 .1 3 艾） 攪 拌 2 4 小 時 而 得 白 色 不 定 形 固 態 標 題 化 合 物 (2 8 3 g ) 〇 實 測 值 ： C 贅 5 2 • 9 7 9 Η 7 • 0 2 ；N 9 8 9 7 〇 C C 2 β ；H 4 0 ,Ν 4 〇 C _ S 理 論 值 ： C 5 3 .4 1 ; Η 6 9 0 ； Ν y 9 5 8 % 〇 ^纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 一 9β — 534901 Α7 Β7 五、發明說明（） 24 製備2 : 丄S，S，S 一（1—「2 - 羧某 一·？ 一（N 上 二甲烷碏醯隆、基）丙基〕一 1 一環戍甚镚某）酪胺酸’立 色―物（（5 —形熊） 將乙酸乙酯（I300mj?)中之（S ，S ，S) — N —（1 一〔3 一（Νβ—笮氧羰基一 N2 —甲烷磺醯胺基 )一 2 -羧基丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺酸（見製備 9 ) (35lg)溶液加至水（385mj?)中並於 414kPa (6〇Ps i)及室溫下，在5%鈀/碳催 化劑（3 5 g )上氫化反應2 0小時。過濾催化劑，分離 水層且在減壓下濃縮至少體積。將粘稠溶液傾入甲醇（ 2. 85$)中並於室溫下攪拌18小時，於此期間緩緩 沉澱出固體。固體在5 — 1 0°C下粒化2小時，過濾，用 甲醇洗滌且乾燥而得標題化合物，白色固體（178. 1 g ) ，m. p. 168 — 171°(：。實測值：（：， 51. 37; Η，7. 47;Ν，9. 06〇 C2eH4〇N4〇9S*xH20(式中，x=l)，理論值 :C，51. 81;Η，7· 02;Ν9. 30%。水含 量=3 · 6重量％ (Karl Fisher分析）（x = 1，理論值 :3 . 0重量％。 製備3 : (S , s，S)— N —一 ί2 '1基二 3 —（ N2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂------- ——4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534901 A7 B7 五、發明說明（） 25 二甲烷碏醯胺基）丙基〕一 1 _一環戊某羰某）酪胺酸，厶 一形態 (S，S，S) - N - ( 1-〔2 -羧基—3 -（ N2—甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺酸 水合物（5 —形態，見製備2) (20. 0g)溶入室溫 下水（2 5 Omj?)中澄清溶液使用固態二氧化碳/丙酮 浴冷凍。固態塊體經冷凍乾燥而得標題化合物（白色固體 ，19. 0g)。此一物質在 155 — 170 °C。 製程4 (8，8，5)-1^一（1一〔2-羧某一3-(1^2 一甲烷碏醯胺基）丙基]一 1 一環戊某羰基）酪胺酸，r —形態 (S，S，S) — N -（1 一〔2 —竣基—3 —( N2—甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺酸 ，r 一形態 (8，8，8)-1^一（1一〔2-羧基一3-（ N2-甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺酸 水合物（5 —形態，見製備2) (1. 〇g)與正丙醇或 乙睛（lOmj?) —起在室溫下攪拌24小時。在每一情 況下，過濾收集所得白色固體且乾燥而得標題化合物， m . p . 172-176。。。 製備5 : 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' ' -28 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂·-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534901 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 26 —(S，S，S) - N -（1—〔2 - 羧甚一 3 — (N2 一甲烷磺醯胺某）丙基〕一 1 一環戊甚锶甚）酪胺酸，r 一形態 將（S，S，S) - N- ( (1 -〔2-竣基一 3-(N2-甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺 酸水合物（5 -形態，見製備2) (847. 〇g)溶入 水（ 762mj2)中且用丙酮（l〇j?)稀釋溶液。將此 一溶液緩緩加至室溫下之經遽烈攪拌丙酮（18. 05j? )中並沉澱出白色固體。混合物在室溫下攪拌1 8小時， 過濾收集固體，用丙酮洗滌且乾燥而得標題化合物，白色 固體（7 7 5 g ) ，m · p . 1 7 9 — 1 8 1 °C。實測值 :C53，· 42;Η，6· 88;Ν，9· 37;S， 5. 49eC26H4〇N4〇9 理論值：C，53. 41; Η * 6 . 90;Ν，9· 58;S，5. 48%。 製備6 r S ，S ，S ) — N — （1- 〔2 —羧某一（N2 一甲镋碏醯胺基）一丙基]-1 一環戊基羰某）酪胺酸，厶 —形態 將（s，s,s) - N —（1 一〔2- 羧基一 3 -(N2-甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺 ,r 一形態（見實例1 一 4) (4_ Og)加至水（ 200mi?)中且於90 — 9 5°C下攪拌混合物3 0分鐘 。過濾不可溶物質，濾液用水（5 Omj?)進一步稀釋且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）' ' -29 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------, 534901 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27) 冷卻至室溫。過濾移除輕微模糊物之後，澄清濾液使用固 態二氧化碳/丙酮浴冷凍。所得固態塊體經冷凍乾燥而得 標題化合物，白色固體（3. 0 g )。此一物質在155 一 165 °C溫度範圍內緩緩分解。 製備7 : (S，S，S) — N -（1-〔2 —羧某一 3 -（N2 一甲烷碏醯胺某‘）丙某]一 1 一環戊某羰某）酪胺酸，r —形態 (S，S，S) - N -（1—〔2 - 羧基一 3 -( N2—甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺酸 ，石一形態（見製備1，3和6) (0· 3g)漿化於丙 酮（1 5mj?)中且攪拌5天。過濾收集所得白色固體且 於減壓下乾燥而得標題化合物（0. 26g) ° 製備8 :— (S，S，S ) — N -（ 1 一「？· 一 羧某一 3 — 一（ Ν—Λ -申烷碏醯胺某）丙某1 一 1 —環戊某羰基丄酪胺酸，.丄 —形態 將（S，S，S)—Ν-（1一〔2-羧基一3一 (N2-甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺 酸，y3 —形態（見製備11，3和6) (〇· 3g)漿化 於正丙醇（1 Οιηί )中並攪拌5天。所得白色固體利用 過濾收集且於減壓下乾燥而得標題化合物（〇· 26g) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ --------訂--------1. 534901 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28) ，m· P . 175 - 180 〇C。 製備9 :— rs ，S ，S) — N — （1 一 Γ3— (N6 —笮氣羰基一 N 2 —甲烷碏醯胺某）2 —羧某丙基〕一 1 一環戊基羰基_ )酪胺酸 ' 將（S，S，S) — N —（1一〔3-（ 一 N6 —笮 氧羰基一 N2 —甲烷磺醯胺基）一2 -（第三丁氧羰基） 丙基〕一 1 一環戊基羰基）一 〇4 -第三丁基酪胺酸第三 丁酯（404g)溶入二氯甲烷（8. Omj?)中。 逐一部份地加入茴香醚（7 6 9 g )後，再於約1 0分鐘 內逐滴加入三氟乙酸（1. 158kg)。一旦加完之後 ，在3 5 °C下攪拌反應6小時後，再於室溫下攪拌過夜。 加入水（1 0 OOmj?)而形成3層。綜合頂和底層，溶 入乙酸乙酯（2j?)中且所得溶液用食塩水洗滌。有機層 和食塩水混合，調節p Η至3且分離各層。形成3層。分 離有機層，溶入乙酸乙酯中並用飽和重碳酸鈉水溶液（ 1. 6$)及食塩水（〇〇. 5Ρ)萃取。綜合水層用乙 酸乙酯洗滌，再酸化並用乙酸乙酯萃取而得標題化合物之 乙酸乙酯溶液（1. 545)。此一溶液係直接使用（例 如，見實例1 )或經移除溶劑而得標題化合物。 製備1 0 '· (S ) — Νβ-书氧鐵基—Ν2 —申院磺醯胺華賴胺酸 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 ~ 534901 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29) ( S ) 一 N β . -笮氧羰基賴胺酸 ( 1 _ 5 k ； g )漿化 於 二 氯 甲 烷 ( 7 • 5 j? ) 中 並 於 1 0 分 ‘鐘 內 加 入 — .氯 三甲 基 甲 矽 烷 ( 1 • 3 6又 ) 〇 混 合 物 在 回 流 下 加 熱 3 0 分鐘 而 得 溶 液 j 並 先 經 冷卻 至 3 °C 後 > 再 以 保 持 溫 度 低 1於 2 5 °c 之 速 率 同 時 加 入 二異 丙 基 乙 胺 ( 1 8 7 Si ) 及 甲 院磺 醯 氯 ( 4 3 5 m 义 )° 反 應 經 攪 拌 2 5 小 時 後 9 傾 入2 Μ 氫 氯 酸 水 溶 液 中 。分 離 各 層 而 二 氯 甲 烷 層 用 2 Μ 氫 氯酸 水 溶 液 隨 之 用 水洗 滌 〇 在 減 壓 下 移 除 溶 劑 並 用 乙 酸正 丁 酯 取 代 〇 冷 卻 溶 液並 迴 濾 收 集 所 得 晶 狀 物 質 用 乙 酸正 丁 酯 洗 滌 且 於 減 壓 下乾 燥 而 得 標 題 化 合 物 ( 1 6 3 kg ) m P 8 3 .5 一 8 4 °c 〇 〔 a ] 25 D = 1 3 4 ° ( C == 1 > 甲 醇 ) 。實 測 值 ： C 赘 5 0 • 2 3 Η 9 6 4 0 N 贅 7 .7 6 0 C 1 5 Η 2 2 N 2 〇 6 S : 理 論 值： C 5 0 • 2 7 Η 6 1 9 ; Ν 9 7 8 2 % 〇 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz， d 6 一 D Μ S 0 ) 二 δ = 1 2 3 一 1 • 7 8 ( 6 Η 赘 m ) • 2 / 8 5 ( 3 Η ,S ) 2 9 8 ( 2 Η， q ) 3 • 8 0 ( 1 Η d t )， 5 0 0 ( 2 Η y s ) 7 2 5 ( 1 Η t ) 7 3 0 — 7 4 3( 5 Η 9 m ) > 7 5 1 ( 1 Η ，d 製備1 丄) - N—(l-〔2 —笛三丁 氢羰基_ 一 3 - 院碏醯胺基）丙某]一 1—環戊某羰基）一 04 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

534901 Α7 Β7 五、發明說明（） 30 一第三丁某酪胺酸第三丁酯 於工業用甲基化酒精（1· 〇j?)中之（s，s，s )—N —（1 一〔3 —（Νβ—苄氧羰基-N2—甲烷磺醯 胺基）一 2 -（第三丁氧羰基）丙基〕一 1 一環戊基羰基 )一04—第三丁基酪胺酸第三丁酯（48. 64g， 54. 8mmo 芡）溶液中加入 5%Pd/C(5g)( 水潤濕）且於345—414kPa (50—60Psi )及室溫下氫化混合物1 9小時。過濾移除催化劑之後， 所得溶液在減壓下濃縮而得標題化合物，無色油（ 46. 5 6 g )，其包含乙醇。 1 H NMR(300MHz，CDC13) ： δ 1.27(9H，s)，1.41(9H，s)， s Η 9 /V 4 4 5 4 Η 4 X /IN 2 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mH 峰 寬 2 寬 m Η t 4 , (Η 5 2 ο ( 2 2 7 I . 8 2 m 寬 2 ( ， 1 Η 2 3 2 9 , 7 . 裝--------訂---------線邊 3 5 Η 3 Γχ 6 9 2 m Η 2 /ι\ 6 9 3 m Η Γν 9 5 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 7 3 7 2 9 8 1 /IV ι—Η 5 2 IX 備 製 Η Η Η m d d Ν 1 S β S ί 2 Ν 1基 醯 里 I 6 Ν ( 9 3 ο 4 7 6 ， m p p Η Η t d

t d Η 2 /IV 羰 氧 丁三 第 1 2 磺 烷 甲 基 丙 3 戊 環 釐 公 97 -2 X 10 2 /V 格 規 4 )Α S) Ν (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 3 3 534901 A7 B7 五、發明說明（） 31 基_鑛基）一 〇4 -第三丁基酪胺酸第三丁酯 乙酸中之甲醯乙酸酐經冷卻（o°c)溶液（由綜合 45· 3m又乙酸酐與22. 8mj?甲酸，加熱所得溶液 至5 0 - 6 0°C經1 5分鐘，再冷卻至0°C而製成）在 10分鐘內加至0°C下，甲酸（33. 7)中之製備11 化合物（27. 3g，36. 3mmoj?)溶液中。溫熱 溶液至室溫共於室溫下攪拌4 5分鐘，再驟熄至冰上。所 得混合物用氫氧化鈉水溶液中和並用二氯甲烷萃取（X 2 )。綜合有機層用食搶水洗滌2次且於減壓下蒸發而得標 題化合物，黃色泡沫（28. 0g)。 1 H NMR (300MHz，CDC13) ： δ 1.26(9H，s)，1.41(18H，s)， 1. 4 5 - 2. 03C16H，寬峰），2. 2 3 ( 2 Η ，寬 m) ，2. 97(3H，s) ，3. 08(2H，m )，3. 28(2H，m)，3. 51(lH，m)， 3. 98(11^，寬111)，4· 73(lH，q)， 5. 57(1H，寬dt) ，5· 91(1H，寬峰）， 6. 32(lH，dt) ，6. 90(2H，dt) ’ 7 〇8(2H，dt) ，7. 29(1H，寬峰）， 8.17(lH，s)ppm。 m m 1 3^ (S，S 一, N - ( 1 - _L2 二羧棊 一 3 -（ N e- 甲醯基一 N上二燒礎酿胺基棊〕 1 一漫戊基羯基 本紙張尺度適(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I I I I I I I 訂-— II---I I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534901 A7 B7 五、發明說明（） 32 ) 酪 胺 酸 於 二 氯 甲 烷 ( 4 . 8 m 义 ) 中 之 製 備 1 2 化 合 物 ( 2 7 1 g 3 4 6 m m 0 义 ) 經 冷 卻 ( 0 V ) 溶 液 中 加 入 三 氟 乙 酸 ( 4 8 m 2 ) ο 讓 反 應 溫 熱 至 室 溫 且 攪 拌 2 4 小 時 〇 混 合 物 再 於 減 壓 下 濃 縮 而 得 標 題 化 合 物 固 體 ( 2 • 4 g ) > m P • 5 6 — 6 0 °C 〇 1 Η N M R (3 C )( 3 Μ Η ; τ ， I d 6 一 D Μ S 0 ) ： δ 1 • 2 — 1 6 ( 1 4 Η ， 寬 m ) j 1 7 1 — 1 8 6 ( 3 Η 9 m ) 1 • 8 6 一 1 9 9 ( 1 Η m ) 2 • 2 8 — 2 • 4 1 ( 1 Η m ) > 2 7 8 ( 3 Η S ) 2 • 8 一 3 0 9 ( 4 Η > m ) 3 1 2 一 3 2 5 ( 2 Η 赘 m ) 3 7 ( 1 Η 贅 m ) 4 • 3 5 ( 1 Η m ) y 6 6 ( 2 Η d t ) 6 • 9 8 ( 2 Η > d t ) > 7 • 2 5 ( 1 Η d t ) 贅 7 • 5 0 ( 1 Η 9 d t ) 7 • 9 1 ( 2 Η m ) 7 9 7 ( 1 Η S ) P P m 〇 利 用 I R y P X R D 和 D S C 分 析 法 以 及 利 用 熔 點 測 定 法 定 出 a r 和 δ 形 態 特 徵 a ) 紅 外 線 光 譜 ( I R ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 不同形態之紅外線光譜係以nujol調合物，使用 Nicolet 80 0 FT-IR光譜計測得。每一形態之吸收譜帶波 數（〔cm-1〕）列於表1中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 534901 A7 B7 五、發明說明（）33Μ_1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α —形態 /? 一形態 厂一形態 J 一形態 3667* 3407* 3425* 3386* 3384 3377 3380 3223 3240 3287 3153 3137 3098 1708 1709 1699 1673* 1652* 1638 1665* 1639 1637 1626 1615 % 4 1619 1594 1595 1594 1596 1568 1556 1533 1527 1516 1516 1518 1494* 1516 1457 (nujol) 1458 (nujol) 1457 (nujol) 1458 (nujol) 1443 1448 1419 1396 1390 1377 (nujol) 1378 (nujol) 1377 (nujol) 1378 (nujol) 1356 1344 1344 1334 1321 1338 1317 1313 1304 1300 1270 1267 1254 1241 1245 1249 1228 1229 . 1210 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 534901 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 34 表__L(續） α —形態 /? 一形態 r 一形態 d —形態 1195 1198 I 1172 1178 1174 1164 1162 ! 1151* 1144 1143 1141 1137 ' 1118 1111 1109 1106 1108 1093 1098 1091 1074 1075 • 1064 1045 1046 1045 1031 1033 1019 1012 1019 1003 1001 981 980 972 985 965 962 962 945 93:2 1 941 911 907 909 897* 889 889 879 877 862 830 849 841 822 818 815 800 808 806 807 780 778 762 753 763 744 737 732 721 721 729 721 665 655 658 655 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I —ϋ -ϋ I Hi a^i 一口， ϋ ·ϋ n ϋ n < 線·1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 534901 A7 B7__ 五、發明說明（） 35 各種形態之代表性紅外線光譜示於附圖1 A，1 B， 2A，2B ，3A，3B ，4A 和 4B 中。 (b)粉末X -射線繞射（PXRD) 各種形態之粉末之X —射線繞射圖形係使用 Siemens D500繞射計（其在4 0 k V/3 QmA下操作並使用石墨 單色計（λ = 0. 15405nm)過濾之銅輻射以及閃 爍式計數偵測器）測得。每一形態之電子束強度（beam intensity，爲角度2 0之函數）係在2°至4 5°範圍 內，使用步階式掃描模式（在0. 03° 20步階間隔下 計數6秒鐘）記錄。圖形中所見及之每一形態的主峰（角 度2 0 )列於表2中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V m Λ ▼裝--------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38 534901 A7 B7 五、發明說明（） 36 S_2 α —形態 一形態 r 一形態 5 —形態 尖峰 尖峰 7.5 8.9 9.9 9.0, 9.6 ' . 10.6 10.5, 10.8 11.6 11.6 12.7 12.3 中心在11 13.3 14.6 14.5 15.6 和20之寬峰 16.2 17.2, 17.5 17.9 17.2, 17.6, 17.9 18.0 18.8 18.9 20.2 20.2 20.4 21.8 21.5 22.1 22.4 23.3 23.0, 23.1 24.7 27.1, 27.8 28.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各種形態之代表性粉末X -射線繞射圖形示於附圖5 — 8 中〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39 - 534901 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（) 37 (c)微分掃描卡計（DSC) 每一形態之樣品（約5 m g )使用Perkin-Elmer7系 列熱分析計，以2 0°C/秒鐘之掃描速率下分析。每一形 態之結果示於表3中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 40 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ο 49 3 5 A7 B7 發明說明（38) Μ_3 形態 DSC分析總論 α —形態 在248-259 °C範圍內之尖銳吸熱。 260°C以上分解。 ' 召一形態 在60-130 °C範圍內之寬廣吸熱。 在約147°C微弱吸熱。 2 0 0 °C以上分解。 r 一形態 在176-186 °C範圍內之尖銳吸熱。 在約20 7°C下之尖銳放熱。 在約213°C下之微弱吸熱。 在250 °C以上分解。 5 —形態 在約162及約166-168°C下尖銳吸熱。 在200°C以上分解。 各種形態之代表性D S C溫度圖示於附圖9 一 1 2中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (d )熔點： 各種形態之熔點係利用熱階段顯微術，使用Mettler FP 5/FP52裝置’在2°C/分鐘之加速速率下測命。各種 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -41 - 534901 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___Β7_ 五、發明說明（） 39 形態熔解之代表性範圍示於表4中。 S_4 形態 在以下範圍內之尖銳熔點（°c) α -形態 2 4 2 - 2 5 2 r 一形態 17 0-185 5 —形態 16 5-175 比較性研究 使用加工處理及吸濕性研究比較α —和/9 一形態。 (a )加工處理研究 裝置好之片劑機器（Manesty Machines Limited, F 3型）對施力及上打孔器移位（upper punch displacement)均經令人滿意地校正過。 校正時，安慰劑17。6 1(商標）/〇(： ?(二元磷酸 鈣）摻合物在機器上使用1 3 mm平面型打孔器加工處理 以測定技術之再現性。使用部份摻合物適當調整機器以獲 致標的壓縮重量140〇mg)及充份的硬度。20單位 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — I— ·1111111. -42 - 534901 A7 B7 五、發明說明（） 40 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部份再各別稱重並載荷至機器之蹄鐵內。動力操作機器直 到蹄鐵中之摻合物已耗竭而不再產生片劑爲止。附圖1 3 示上打孔器施加對3種Av ice 1/DCP安慰劑摻合物（各2 0 單位）之片劑數量的函數圖形，而表5示1 0片最重片劑 (假定爲最初產製之1 0片）之平均重量與硬度。由附圖 13中所示之數據可看出此一摻合物之整體過程是極具再 現性的。在每次進行結束時發生之上打孔器施加降低可與 蹄鐵中之摻合鐵數量減少而致模具之不良填裝有關。 Μ__5_ 此表示出使用Av ice 1/DCP安慰劑摻合物產生之片劑的平均 重量與硬度 次數 平均重量 (mg) 標準重量 平均硬度 (kPa) 標準偏差 1 394. 3 7. 82 16. 0 1. 68 2 389. 6 9. 20 14. 6 2. 04 3 393. 3 6. 93 15. 1 1.22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在測定技術再現性之實驗以後，包含α -形態或石-形態之摻合物分別根據以下組成製備：α -或-形態（ lOOmg)，預膠凝澱粉（40mg)，二元磷酸金鈣 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -43 - 534901 A7 B7 五、發明說明（） 41 (無水級）（ 2 5 6mg)及硬脂酸鎂（2mg) ^使用 摻合/篩選/摻合方法製備2 Omg摻合物（在填充至機 器上之前）。載荷爲1 〇 〇mg，如先前經驗已示出的載 荷愈大。則所遭遇之加工問題愈大。機器對摻合體作調節 後，由特定摻合體，每一連續批體製得5 0片劑。 機器之完美性因-形態摻合物之不良流動性質而愈 形困難。儘管小心操控加工變數，但仍不可能維持兩摻合 體間之上打孔器施力於定值，因此，yS —形態摻合體被壓 縮至更大硬度。 二摻合體之上打孔器數據示於附圖1 4中。Θ —形態 摻合體之上打孔器施力（及片劑重量）之大變化性伴隨著 此一組成物在模具中之不均勻填裝。表6中之數據証明万 -形態摻合體之加工處理更爲困難且受到更大的易變性（ 與使用α—形態組成物時相較之下）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝--------訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534901 A7 _____B7__

五、發明說明（J 42 S_ 此表示出包含α -和Θ -形態之摻合體在加工處理參數 之易變性 樣品 平均上 打孔器 施力 (kN) 標準 偏差 平均 片劑 重量 (mg) 標準 偏差 平均 硬壶 (kP) 標準 偏差 α -形態 摻合體 18. 0 1. 85 398 17. 6 5. 0 1.15 石-形態 摻合體 23. 2 7. 07 446 48. 7 18.5 4. 69 每一摻合體後1 0顆片劑之經測定排斥力（ ejection force)示於附圖1 5中。由石一形態形成之片 劑需要更大之施力以從模具中移除它們。此一作用自行証 明在片劑中係爲從模具中被蹄鐵輕彈出（flipped)。 所得數據証明yS -形態之加工處理性質較α -形態差 。冷一形態具有低鬆密度（磨裹密度=0· 0 9 g / m ，α —形態爲0 · 3 6 g/m-1)以及不良流動性質且當 將包含它之摻合體製爲片劑時，會使片劑重量變化不定且 需要高排斥力。在所有這些方面，α -形態業經証明具有 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----—---線邊 534901 A7 一__B7__ 五、發明說明（) 43 較優異之性質而使其最適供藥學調製之用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (b )吸濕性研究 (i ) α —和Θ —形態之吸濕性係利用如下之重量分 析評估。 分別將α —及；3 —形態之樣品放入在以下條件下之 Ki lner (商標）廣口瓶。 40°(：;40°(：和75%1111(相對濕度）；以及 40°C 和9 5 % R Η。每一’樣品之吸水力係在擇定之時間間隔後 重複3次重量分析評估。 /3 —形態之樣品貯於4 0°C/7 5%RH或4 0°C/ 9 5%RH下1天而產生形態變化。—形態之樣品貯於 4 0°C/9 5%RH下1天而產生少的重量損失（假定在 因吸水而重量增加，隨之，形態變化後，濕氣喪失）後， 然而，貯於4 0°C / 75%、RH下之樣品增加6%原始 重量（平均值）。 附圖1 6示出由重量分析所得之結果。α -形態未發 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 現係爲吸濕性的。但是，iS -形態據發現在4 0°C / 7 5 %RH下是極度吸濕性的。 (i i) α —形態與Θ —形態之濕氣微量平衡實驗証 明α —形態是不吸濕性的而石一形態是極度吸濕性的。α 一形態與Θ —形態之樣品分別放在4 0°C下之儀器中並讓 其在特定樣品曝於較高濕度下之前與周圍達其平衡，在每 一（褥度增高間的平衡期間內）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " -46 - 534901 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____Β7_ 五、發明說明（，,） 44 結果示於附圖1 7中。這些顯示出實驗期間內y3 —形 態吸收多達8重量％之水（參考原始體重）。 進一步研究A -形態在高濕度下之形態變化而見及由 極低鬆密度粉末轉形爲緻密玻璃狀固體。 圖式簡單說明二_ ' 圖1A爲α —形態在氯化鈉片上之nu j ο 1調合物 ，以空氣爲參考物之IR光譜（P = 4000 — 400 cm-·1), 圖1B爲α -形態在氯化鈉片上之nu j ο 1調合物 ’以空氣爲參考物之I R光譜（V = 2 0 0 0 — 4 0 0 cm-1), 圖2A爲；5 —形態在氯化鈉片上之nu j ο 1調合物 ，以空氣爲參考物之光譜=4000—400 cm-1), 圖2B爲石一形態在氯化鈉片上之nu j ο 1調合物 ，以空氣爲參考物之IR光譜（V = 2000 — 400 c m - 1 ), 圖3 A爲r 一形態在氯化鈉片上之nu j ο 1調合物 ，以空氣爲參考物之IR光譜（v=4000 — 400 cm-1), 圖3 B爲r 一形態在氯化鈉片上之nu j ο 1調合物 ’以空氣爲參考物之IR光譜（v = 200 0 — 4〇〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

534901 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 45 圖4 A爲δ —形態在氯化鈉片上之nu j ο 1調合物 ，以氯化鈉片上之nu j ο 1爲參考物之IR光譜= 4000 - 400 cm - Μ ， 圖4Β爲（5 —形態在氯化鈉片上之nu j ο 1調合物 ，以氯化鈉片上之nu j ο 1爲參考物之I R光譜= 2 000 - 400cm-1)， 圖5爲α —形態之PXRD， 圖6爲；3 —形態之PXRD， 圖7爲r 一形態之PXRD， 圖8爲5 —形態之PXRD， 圖9爲α—形態之DSC溫度圖， 圖1 0爲万一形態之DSC溫度圖， 圖1 1爲r 一形態之DSC溫度圖， 圖12爲5—形態之DSC溫度圖， 圖1 3爲Av i c e 1/DCP安慰劑摻合體之上打 孔器施力對片劑數目之函數圖形， 圖1 4爲α —形態及/3 —形態摻合物之上打孔器施力 對片劑數目之函數圖形， 圖1 5爲α -形態及—形態摻合體之排斥力（ΚΝ )對片劑數目的函數圖形， 圖1 6爲α —形態及yS —形態在4 0 °C及不同相對濕 度（RH)下之平均重量變化對時間的函數圖形， 圖1 7爲α —形態及Θ —形態在4 0°C下並曝於較高 相對濕度下之濕度吸收。 本紙張尺展適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -- 一 48 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 534901 16.2 2 θ ， A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 1 . 6，12· 7，13. 3，14. 6 17· 9，18. 8，20. 2 及 21. 8 以及藥學上可接受之稀釋劑或載體。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中所述 之疾病是心臟血管疾病，諸如，高血壓，先天性心臟衰竭 ，腎功能不全或青光眼。 、 3 · —種用於治療與抑制血管緊縮素轉化酶和//或鋅 依賴性中性肽鏈內切酶C·Ε·3·4.24·11·有 關之疾病之藥學組成物，其包含水合5 -形態式（I )化 合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) nhso2ch3

   HO，C

   OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (D 此水合5 -形態式（I )化合物的特徵在於水含量爲χ 一 7重量％ (利用Karl Fischer分析測得），且在nujol中之 調合物的紅外線光譜顯示吸收譜帶爲：^ = 3667， 3425，3380，3287，3137，3098, 1709，1673，1637，1619，1596， 1563，1556，1516，1458 (nujol)， 1448，14 19，1390，1 378，（nujol) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -50 - 534901 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範園 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1356，1338，1300，1270，1249 ，1229，1198，1174，1141，1108 ，1091，1075，1064，1045，1033 ，1019，1001，985，962，941， 909，8 8 9，877，841，822，807， 763 ’ 7 44 ’ 732 ’ 721 和 655cm -1，而且 以使用石墨單色減器（λ = 〇 · 1 5 4 0 5 nm)過爐之 銅輻射所得粉末X -射線繞射圖形顯示其主峰在於 10. 5 ’10. 8，12. 3，14. 5，17. 2, 17· 6，17_ 9，18. 9，20. 4，21. 5, 22. 4，23_ 0，23. 1 » 2 4 . 7，27. 1， 27. 8 及 28. 90 20， 以及藥學上可接受之稀釋劑或載體。 4 ·如申請專利範圍第3項之藥學組成物，其中所述 之疾病是心臟血管疾病，諸如，高血壓，先天性心臟衰竭 ，腎功能不全或青光眼。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ·如申請專利範圍第3或4項之藥學組成物，其中 該水合5 -形態式（I )化合物的水含量爲2 - 4重量％ (以Karl Fischer分析測得）。 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2i〇x297公羡） -51 -