JPH09500654A

JPH09500654A - （ｓ，ｓ，ｓ）−ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（ｎ▲上２▼−メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシンの結晶性多形現象形

Info

Publication number: JPH09500654A
Application number: JP7515356A
Authority: JP
Inventors: ダン，ピーター・ジェームズ; ヒューズ，マイケル・レスリー
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1993-12-04
Filing date: 1994-11-09
Publication date: 1997-01-21
Anticipated expiration: 2013-01-21
Also published as: DE69416003D1; NO962294L; TW434210B; EP0731787A1; KR960706470A; TW534901B; NO962294D0; ZA949595B; CZ160496A3; MY115430A; NO306714B1; PL178559B1; AU8142494A; HU9601506D0; US6180665B1; ES2128031T3; HUT74683A; CN1068586C; WO1995015308A1; JP2701988B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶性α多形現象形及び該α多形現象形の製造方法、その製造に用いられる中間体、それを含有する組成物及びその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−「２−カルボキシ− ３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１− シクロペンチルカルボニル）チロシンの結晶性多形現象形本発明は、下式を有する（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシンの結晶性多形現象形（以下、式（Ｉ）の化合物の“α形”という）に関する。より特定的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の“α形”及び該α形の製造方法、その製造に用いられる中間体、それを含有する組成物及びその使用に関する。式（Ｉ）の化合物の非晶質形（以下“β形”という）は、ヨーロッパ特許公報ＥＰ−Ａ−０３５８３９８に実施例１８１として開示されている。この化合物は、亜鉛依存性中性エンドペプチダーゼＥ.Ｃ.３.４.２４.１１の強力な阻害物質であるので、心房性ナトリウム排泄増加因子の生物作用を増強することができる。従って、それは、種々の循環系疾患の治療に有用なナトリウム排泄増加性の抗高血圧性利尿剤である。この化合物は、アンギオテンシン変換酵素、つまり血圧の制御に関係する更なる酵素の強力な阻害物質でもある。従って、この化合物は、血圧の制御に関係する２種の鍵となる酵素を阻害することができることから、二元的薬学的作用を有する。従って、種々の形態の高血圧及びうっ血性心不全や緑内障の如き関連する循環系疾患の治療に有用であると考えられる。このβ形は、式（Ｉ）の化合物の溶液の凍結乾燥の如き方法により、そのような溶液からの溶媒の急速留去により又は貧溶媒の添加によるそのような溶液からの沈殿により得ることができる。β形は敏速に融解しないが普通では約１６０℃ で“軟化”する。しかしながら、β形は、医薬製剤に特に適するとは言えない一定の特性を有することが分かった。特に、それは本性的に吸湿性であり、低い嵩比重と乏しい流動性しか持たない。β形を用いて行われた加工実験で、この形態を含有する組成物から錠剤を製造する際の問題が明らかとなった。本発明により扱われる課題は、安定で有効な医薬製剤を提供するのに効率的に加工できる形態の式（Ｉ）の化合物を提供することである。この課題は、非吸湿性で結晶性であり、そしてβ形と比較した場合により高い嵩比重とより良好な流動性を有する式（Ｉ）のα形の化合物を製造することができるという驚くべき発見により解決された。このα形は、医薬製剤に使用するのに特に適している。従って、本発明は、ヌジョールとの混合物として、ν＝３４０７、３３８６、３２２３、３１５３、１６９９、１６５２、１６２６、１５９４、１５１６、１４５７（ヌジョール）、１３７７（ヌジョール）、１３４４、１３３４、１３１７、１２６７、１２４１、１２２８、１２１０、１１６４、１１５１、１１３７、１１１８、１１０９、１０９３、１０７４、１０４５、１０１９、１００３、９８１、９６５、９１１、８９７、８６２、８１８、８００、７７８、７６２、７２１及び６５５ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルを有する式（Ｉ）の結晶性多形現象α形の化合物を提供する。このα形は、グラファイトモノクロメーターで濾光された銅放射線（λ＝０. １５４０５ｎｍ）を用いて得られる、７.５、８.９、９.９、１１.６、１５.６、１７.２、１７.５、１８.０、２０.２、２２.１及び２３.３°２θにおいて主ピークを示すその粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴付けられる。このα形は、示差走査熱量分析によっても更に特徴付けられ、１分当たり２０ ℃の走査速度で行った場合に２４８〜２５９℃で鋭い吸熱を示しそして２６０℃ 以上で分解する。このα形は、より低い融点が記録されたこともあるが、典型的には２４２〜２５２℃で敏速に融解する。 α形の製造において中間体として用いることができるので、やはり本発明の一部を形成する式（Ｉ）の化合物の他の形態（以下“γ形”及び“δ形”という）も得られた。かくして、本発明は、ヌジョールとの混合物として、ν＝３３７７、３２４０、１６６５、１６３９、１５９４、１５２７、１５１８、１４９４、１４５７（ヌジョール）、１４４３、１３７７（ヌショール）、１３４４、１３２１、１３０４、１２５４、１１９５、１１７８、１１６２、１１４３、１１１１、１０９８、１０４６、１０３１、１０１２、９７２、９６２、９４５、９３２、９０７、８７９、８４９、８１５、８０６、７８０、７５３、７２９及び６５８ｃｍ^-1 において吸収バンドを示す赤外スペクトルを有する式（Ｉ）の多形現象γ形の化合物を更に提供する。このγ形は、グラファイトモノクロメーターで濾光された銅放射線（λ＝０. １５４０５ｎｍ）を用いて得られる、９.０、９.６、１０.６、１１.６、１２. ７、１３.３、１４.６、１６.２、１７.９、１８.８、２０.２及び２１.８°２ θにおいて主ピークを示すその粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴付けられる。このγ形は、示差走査熱量分析によっても更に特徴付けられ、１分当たり２０ ℃の走査速度で行った場合に１７６〜１８６℃で鋭い吸熱、約２０７℃で発熱、そして約２１３℃で弱い吸熱を示し、そして２５０℃以上で分解する。このγ形は、典型的には１７０〜１８５℃で敏速に融解する。かくして、本発明は、カール・フィッシャー分析で測定して１〜７重量％、好ましくは２〜４重量％の水分を有し、かつヌジョールとの混合物として、ν＝３６６７、３４２５、３３８０、３２８７、３１３７、３０９８、１７０９、１６７３、１６３７、１６１９、１５９６、１５６８、１５５６、１５１６、１４５８（ヌジョール）、１４４８、１４１９、１３９０、１３７８（ヌジョール）、１３５６、１３３８、１３００、１２７０、１２４９、１２２９、１１９８、１１７４、１１４１、１１０８、１０９１、１０７５、１０６４、１０４５、１０３３、１０１９、１００１、９８５、９６２、９４１、９０９、８８９、８７７、８４１、８２２、８０７、７６３、７４４、７３２、７２１及び６５５ｃｍ^-1 において吸収ハンドを示す赤外スペクトルを有する式（Ｉ）の水和δ形の化合物も提供する。このδ形は、グラファイトモノクロメーターで濾光された銅放射線（λ＝０. １５４０５ｎｍ）を用いて得られる、１０.５、１０.８、１２.３、１４.５、１７.２、１７.６、１７.９、１８.９、２０.４、２１.５、２２.４、２３.０、２３.１、２４.７、２７.１、２７.８及び２８.９°２θにおいて主ピークを示すその粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴付けられる。このδ形は、示差走査熱量分析によっても更に特徴付けられ、１分当たり２０ ℃の走査速度で行った場合に約１６２℃及び約１６６〜１６８℃で鋭い吸熱を示し、そして２５０℃以上で分解する。このδ形は、典型的には１６５〜１７５℃で敏速に融解する。式（Ｉ）のγ形及びδ形の化合物はα形及びβ形と同じ薬学活性を示すが、医薬製剤の目的にはα形ほどは適さない。式（Ｉ）のα形の化合物は、以下の方法により調製することができる。１）式：の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）アンモニウム塩の水溶液をベンジルオキシカルボニル保護基の除去に適する触媒、例えばパラジウムカーボンを用いて接触水素化した後、得られた式（Ｉ）の化合物の塩基塩を酸性にしてｐＨ３〜５、好ましくは約ｐＨ４にしかつ好ましくは３５〜４５℃にすることによりα形を調製することができる。好ましくは、式（II）の化合物のジナトリウム塩が用いられる。ベンジルオキシカルボニル保護基の除去に更に適する触媒は当業者には周知である。例えば、T.W．Greene と P.G．Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第２編，1991 を参照のこと。なお、その教示内容は参照により本明細書中に組み入れられるものとする。典型的な操作では、適する有機溶媒、例えば酢酸エチル中の式（II）の化合物の溶液を水酸化ナトリウムの水溶液と共に震盪してそのジナトリウム塩を生成させる。次いで、このナトリウム塩を含有する水溶液を分液し、５％パラジウムカーボン触媒の存在下で約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）及び室温で水素化して、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去する。次いで、触媒を濾過により除去し、濾液を適する酸、例えば塩酸を用いて約ｐＨ４に調節する。α形が溶液から析出するので濾取することができる。式（II）の化合物はスキーム１に記載するルートにより調製することができる。典型的な操作では、アクリル酸ｔ−ブチル（III）を３−キヌクリジノールの存在下でパラホルムアルデヒドと反応させてヒドロキシメチルアクリル酸ｔ−ブチル（IV）を得る。これをまずトリエチルアミン及びピリジンの存在下で塩化チオニルと処理して対応するクロロメチルアクリル酸エステルを得てから、（Ｓ, Ｓ）−α,α’−ジメチルジベンジルアミンと反応させて式（Ｖ）のアクリル酸エステルを得る。これを Tet．Lett.，1993，34(8)，1323-6 に記載された方法により式（IX）の化合物に転化する。次いで、式（XI）の化合物を調製するために、式（IX）の化合物をＥＰ−Ａ−０３５８３９８に記載された操作と類似の操作により式（Ｘ）のリシン誘導体と縮合させる。次いで、式（XI）の化合物をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸とアニソールの溶液を用いて式（II）の化合物に転化する。２）δ形の水溶液又は適する有機溶媒、例えばメタノール又はイソプロパノールの如きＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカノール又はアセトンの如きＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノンの水性溶液を攪拌することによりδ形からα形を調製することができる。典型的な操作では、δ形を１：５の水／メタノール又は１：１０の水／アセトン混合液中に溶かしてその溶液を室温で数日間攪拌する。α形が溶液から析出するので濾取することができる。３）γ形の水溶液又は適する有機溶媒、例えばメタノール又はイソプロパノールの如きＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカノール又はアセトンの如きＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノンの水性溶液を攪拌することによりγ形からα形を調製することができる。典型的な操作では、γ形を１：１の水／メタノール混合液中に溶かしてその溶液を室温で約１７時間攪拌する。α形が溶液から析出するので濾取することができる。４）上の方法（３）に記載した操作と類似の操作によりβ形からα形を調製することができる。５）下式の化合物の、好ましくは酸性条件下での脱保護によりα形を調製することができる。（式中、Ｐ¹ 、Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ は全て、好ましくは酸性条件下で除去されて仕上げでｐＨを３〜５、好ましくは約４に調節した後にα形を与えることができる適する保護基である。）この目的に適する保護基並びにそれらの除去のための条件は当業者には周知である。例えば、T.W．Greene と P.G．Wuts，“Protecti ve Groups in Organic Synthesis”，第２編，Wiley-Interscience を参照のこと。Ｐ¹ は好ましくはホルミル又はベンジルオキシカルボニルである。Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ は好ましくはそれぞれｔ−ブチルである。Ｐ¹ がホルミル又はベンジルオキシカルボニルであり、Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ がそれぞれｔ−ブチルである典型的な操作では、適する溶媒、例えば１，４−ジオキサン又は酢酸エチル中の式（XII）の化合物の溶液を適する酸、例えば塩化水素で処理して保護基を除去し、仕上げにｐＨを約４に調節するとα形が得られる。式（XII）の中間体は慣用法により調製することができる。Ｐ¹ がベンジルオキシカルボニルであり、Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴がそれぞれｔ−ブチルである式（XII）の化合物はスキーム１の式（XI）の化合物に相当し、その合成は方法（１）に詳しく記載されている。Ｐ¹ がホルミルであり、Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ がそれぞれｔ−ブチルである式（XII）の化合物は、まず、適する触媒、例えばパラジウムカーボンを用いる水素下分解により式（XI）の化合物からベンジルオキシカルボニル基を除去した後、得られたアミンを例えばギ酸酢酸無水物を用いてホルミル化することにより調製することができる。６）下式の化合物の、好ましくは酸性条件下での脱保護によりα形を調製することができる。（式中、Ｐ⁵ は、好ましくは酸性条件下で除去されて、仕上げでｐＨを３〜５、好ましくは約４に調節した後にα形を与えることができる適する保護基である。）この目的に適する保護基並びにそれらの除去のための条件は当業者には周知である。例えば、T.W．Greene とP.G．Wuts，“Protective Groups in Organic Sy nthesis”，第２編，Wiley-Interscience を参照のこと。Ｐ⁵ は好ましくはホルミルであり、更なるＰ⁵ の例はベンジルオキシカルボニル及びｔ−ブチルオキシカルボニルである。Ｐ⁵ がホルミルである典型的な操作では、適する溶媒、例えば１,４−ジオキサン中の式（XIII）の化合物の溶液を適する酸、例えば塩化水素の水溶液で処理して保護基を除去し、仕上げにｐＨを約４に調節するとα形が得られる。式（XIII）の中間体は、式（XII）の化合物を選択的に脱保護してＰ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ 保護基だけを除去するといった慣用法により調製することができる。例えば、Ｐ¹ がホルミルであり、Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ がそれぞれｔ−ブチルである場合、このｔ−ブチル保護基は、式（XII）の化合物を適する溶媒、例えばジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸で処理することにより選択的に除去することができる。 α形を調製する際の中間体として用いられるβ、γ及びδ形は、以下のようにして調製することができる。（ｉ）適する溶媒中の式（II）の化合物の溶液の、保護基の除去に適する触媒、例えばパラジウムカーボンの存在下での接触水素化により、β形を調製することができる。典型的な操作では、水性エタノール中の式（II）の化合物の溶液をパラジウムカーボン触媒の存在下で約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）及び室温で水素化する。次いで、触媒を濾過により除去し、その濾液を減圧濃縮して泡状物を得てそれをＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノン、例えばアセトンと攪拌するか又は凍結乾燥するかしてβ形を得る。このβ形は濾取することができる。Ｃ₃ 〜Ｃ₆ アルカノン処理を用いると、場合によってはこの調製法でα形も得られる。（ii）適する水混和性有機溶媒、例えば酢酸エチルと水との混合液中の式(II) の化合物の溶液を保護基の除去に適する触媒、例えばパラジウムカーボンの存在下で接触水素化した後、触媒を除去し、水層を分液し、その水層からＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカノール、例えばメタノールを用いて生成物を析出させることにより、δ形を調製することができる。典型的な操作では、酢酸エチル中の式（II）の化合物の溶液に水を加えてその混合液をパラジウムカーボン触媒の存在下で約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）及び室温で水素化する。次いで、触媒を濾過により除去し、濾液から水相を分液し、小容量になるまで減圧濃縮してメタノール中に注ぎ込む。δ形がその溶液からゆっくり析出するので濾取することができる。場合によってはこの調製法でα形も得られる。（iii）まずδ形の水溶液を凍結してから生成した固形物を凍結乾燥することにより、β形を調製することができる。（iv）δ形をｎ−プロパノール又はアセトニトリルと攪拌することにより、γ 形を調製することができる。典型的な操作では、その混合液を室温で約２４時間攪拌してγ形を濾取する。（ｖ）アセトニトリル又はｎ−プロパノール中のβ形のスラリーを典型的には室温で約５日間攪拌することにより、γ形を調製することができる。そのγ形を濾取する。（vi）δ形の水溶液をＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノン、例えばアセトンで処理することにより、γ形を調製することができる。典型的な操作では、δ形の水溶液を激しく攪拌した容量的に過剰のアセトン中に室温で注ぎ込む。γ形が溶液から析出するので濾取することができる。場合によってはこの調製法でα形も得られる。（vii）α形の濃縮した水溶液を凍結乾燥することにより、β形を調製することができる。典型的な操作では、熱水中のα形の濃縮溶液を調製し、濾過して不溶分を除去してから冷却し、凍結して最後に凍結乾燥してβ形を得る。前述のように、α形は中性エンドペプチダーゼ（Ｅ.Ｃ.３.４.２４.１１）の強力な阻害物質である。この酵素は、特に心房性ナトリウム排泄増加因子（ＡＮＦ）の分解を含む幾つかのペブチドホルモン及びペプチドオートコイド物質の分解に関係している。かくして、α形は、中性エンドペプチダーゼＥ.Ｃ.３ .４.２４.１１によるＡＮＦの分解を阻止することによって、ＡＮＦの生物作用を増強することができるので、高血圧、心不全、アンギーナ、腎機能不全、慢性腎不全、月経前症候群、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症（原発性及び続発性）及びカルシウム過剰尿症を含む多くの障害の治療に利用できる利尿性のナトリウム排泄増加性抗高血圧剤である。加えて、ＡＮＦの作用を増強するその能力の故に、α形は緑内障の治療に有用である。更に、中性エンドペプチダーゼＥ.Ｃ.３.４.２４.１１を阻害するその能力の結果として、α形は、喘息、炎症、疼痛、てんかん、情動障害、痴呆症、老人性錯乱、肥満症、消化器系障害（特に下痢及び過敏性腸症候群）及び過レニン症(hyPerreninaemia)の治療及び胃酸分泌の変調に有用である。中性エンドペプチダーゼＥ.Ｃ.３.４.２４.１１に対する活性は、Barclay，P. L．ら，Biochem．Biophys．Res．Commun.，1989，164，58-65に記載された検査法に基づく操作を用いて評価することができる。この方法は、ラットの腎臓からの中性エンドペプチダーゼ試料によるヒプリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニンからの放射性標識馬尿酸の放出速度を５０％だけ下げるのに必要な化合物濃度を測定することを含む。前述のように、α形はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害物質でもある。従って、それは、低血圧、うっ血性心不全、心筋への虚血性損傷の制限、過剰濾過損傷に対する腎臓の保護、左心室肥大の予防又は逆転、記憶力向上、認知機能の制御、痴呆症、及び冠状血管形成術又は冠状動脈バイパス手術後の再閉塞の予防を含む、ＡＣＥ阻害物質が有用であることが知られている種々の障害の治療に有用である。この酵素に対するその活性は、Rohrbach，M.S.，Anal．Bioche m.，1978，84，272 に記載された検査法の変法に基づく方法を用いて評価することができる。この方法は、ラットの腎臓から単離されたアンギオテンシン変換酵素によるヒプリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシンからの放射性標識馬尿酸の放出の程度を５０％だけ下げるのに必要な化合物濃度を測定することを含む。阻害活性は、I.L．Natoff ら，Journal of Pharmacological Methods，1981， 5，305 及び D.M．Gross ら，J．Pharmacol，Exp．Ther.，1981，216，552 に記載された方法を用いて、麻酔したラットへの静脈注射後にin vivoでも測定することができる。アンギオテンシンＩ（一度に５０ｎｇ）の静脈注射によりもたらされる昇圧反応を５０％だけ下げるのに必要な阻害物質の投与量が測定される。利尿剤としてのα形の活性は、Alabaster，C.T．ら，Brit．J．Pharmacol.，1 989，98，823P により記載された方法を用いて、覚醒状態のＡＶ−遮断犬における尿量及びナトリウムイオン排泄量を増やすその能力を測定することにより定めることができる。 α形の抗高血圧活性は、塩枯渇化され利尿活性化された自発性高血圧ラット、塩枯渇化された腎性高血圧犬、又はデオキシコルチコステロンアセテート（ＤＯＣＡ）／塩高血圧ラットへの経口又は静脈投与後の血圧の降下量を測定することにより評価することができる。高血圧、うっ血性心不全又は腎機能不全の治療において動物に投与するには、 α形の経口投与量は、一般に、ヒトの治療については、平均的成人患者について毎日１〜５００ｍｇ、好ましくは毎日５〜２００ｍｇであろう。かくして、典型的な成人患者については、個々の錠剤又はカプセル剤は、１回投与又は多数回投与、つまり１日に１回又は数回の投与用に、１〜２００ｍｇの本化合物を適当な薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤー中に含有する。静脈内投与用の投与量は、典型的には、必要に応じて１回投与当たり０.０１〜５０ｍｇ、好ましくは０.１〜１０ｍｇの化合物となろう。実際には、医師が個々の患者に最も適する現実の投与量を決めることになろう。そして、それは年齢、体重及びその特定患者の反応で変動するであろう。上の投与量は平均的ケースの例であって、もちろん、より多いか又はより少ない量の方がよい個々のケースがあるが、そのような量もこの発明の範囲に属する。ヒトに使用するには、α形を単独で投与してもよいが、一般には意図する投与ルート及び標準的な薬学的慣習に関して選択される薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと混合して投与することになろう。例えば、澱粉又はリン酸一水素カルシウムの如き賦形剤を含有する錠剤の形で、又は単独若しくは賦形剤と混合したカプセル剤若しくは小卵剤（ovule）の形で、又は風味剤又は着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁剤の形で経口投与してもよい。非経口で、例えば静脈内、筋肉内又は皮下に注射してもよい。非経口投与用には、滅菌水溶液剤の形で最もよく用いられ、それは他の物質、例えばその溶液を血液と等張性にするのに十分な塩又はグルユースを含有することができる。このα形を、血圧の制御、心臓障害又は腎不全の治療に有用な他の薬品と同時投与してもよい。かくして、例えば、それを強心剤、例えばジギタリス、α遮断剤、例えばドキサゾシン、β遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、例えばアムロジピン(amlodipine)、外因性ＡＮＦ、カリウムチャンネル活性化剤と共に、又は他の利尿剤と共に、個々の患者又は疾患状態に関して医師が決める通りに、同時投与してもよい。本明細書に開示されたα形の使用による治療的処置とは、特定の疾患の治癒的処置も予防的処置も意味する。かくして、本発明は更に以下のものを提供する。（ａ）式（Ｉ）のα形、γ形又は水和δ形の化合物を薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に含む医薬組成物。（ｂ）医薬品として使用するための式（Ｉ）のα形、γ形又は水和δ形の化合物、又はその医薬組成物。（ｃ）アンギオテンシン変換酵素及び／又は亜鉛依存性中性エンドペプチダーゼＥ.Ｃ.３.４.２４.１１の阻害に依存性である疾患を治療するための医薬品を製造するための式（Ｉ）のα形、γ形又は水和δ形の化合物、又はその医薬組成物の使用。（ｄ）疾患が高血圧、うっ血性心不全、腎不全又は緑内障の如き循環系疾患である（ｃ）で述べた使用。（ｅ）アンギオテンシン変換酵素及び／又は亜鉛依存性中性エンドペプチダーゼＥ.Ｃ.３.４.２４.１１の阻害に依存性である疾患を治療するためのヒトを含む動物の処置方法であって、前記動物に前記酵素及び／又は前記エンドペプチダーゼ阻害量の式（Ｉ）のα形、γ形又は水和δ形の化合物、又はその医薬組成物を投与することを含む方法。（ｆ）疾患が（ｄ）で述べた通りである（ｅ）で述べた方法。（ｇ）式（II）の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）アンモニウム塩。（ｈ）式（Ｉ）のγ形の化合物。（ｉ）式（Ｉ）の水和δ形の化合物。（ｊ）式（XII）の化合物。但し、Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ がそれぞれｔ−ブチルであるときにＰ¹ はベンジルオキシカルボニルではないものとする。（ｋ）式（XIII）の化合物。但し、Ｐ⁵ はベンジルオキシカルボニルではないものとする。 α形の調製を以下の実施例により説明する。実施例１（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，α形酢酸エチル（１１９０ｍｌ）中の（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔３−（Ｎ⁶ −ベンジルオキシカルボニル−Ｎ² −メシルリシルアミノ）−２−カルボキシプロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシンの溶液（調製例９の方法に従って得られた溶液の一部でこの出発原料２１９ｇを含有すると考えられるもの）を水（５０３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２３.１ｇ）の溶液と共に震盪した。その水相を分液して４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）及び室温で５％パラジウムカーボン触媒（２０ｇ）で５時間水素化した。次いで、触媒を濾去して濾液を５Ｎ塩酸でｐＨ４に調節し、白色個体を析出させた。室温で１８時間造粒した後、その固体生成物を濾過、水洗及び乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（１２４.４ｇ）。m.p.２４８〜２５０℃。実測値：Ｃ，５３.４７；Ｈ，７.２５；Ｎ，９.５０。Ｃ₂₆Ｈ₄₀Ｎ₄ Ｏ₉ Ｓに必要な値：Ｃ，５３.４１；Ｈ，６.９０；Ｎ，９.５８％。実施例２（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，α形１：５の水／メタノール混合液（１８ｍｌ）又は１：１０の水／アセトン混合液（３３ｍｌ）中の（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² − メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン水和物（δ形、調製例２を参照のこと）（３.０ｇ）の溶液を室温で３日間攪拌した。生成した固体を濾取及び乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た。m. p.２４６〜８℃（水性メタノール法より）。m.p.２４２〜３℃（水性アセトン法より）。実施例３（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，α形（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，γ形（調製例４、５、７及び８を参照のこと）（０.５ｇ）を水（４ｍｌ）中に溶かしてメタノール（４ｍｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１７時間攪拌した。生成した白色固体を濾取及び乾燥して、表題の化合物を得た（０.４３ｇ）。m.p.２５０〜２５２℃。実施例４（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ ²−メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，α形（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，β形（調製例１、３及び６を参照のこと）（０.５ｇ）を水（４ｍｌ）中に溶かしてメタノール（４ｍｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１７時間攪拌した。生成した白色固体を濾取及び乾燥して、表題の化合物を得た（０.４３ｇ）。m.p.２４９〜２５１ ℃。実施例５（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，α形１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の調製例１２の化合物（２.５０ｇ，３. ２０mmol）の溶液に、ＨＣｌガスで飽和になった１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）の溶液を加えた。３０分後、当初は澄明であった溶液にオイルが沈殿し、これを室温で２４時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を加えて澄明溶液にして室温で６０時間攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮するとオイルが得られたので、これを水に溶かして水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４になるまで塩基性にした。溶媒を減圧留去し、得られた物質をメタノールで造粒するとくすんだ白色固体が得られ、これを濾取して水（４ｍｌ）で一晩再スラリー化した。その固体を濾取及び乾燥して、表題の化合物を得た（０.９７ｇ）。m.p.２２５〜２３０℃。ＩＲ及びＰＸＲＤ分析でこの生成物が目的のα形であることを確認した。実施例６（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，α形１,４−ジオキサン（１８ｍｌ）中の調製例１３の化合物（１.７８ｇ）の溶液に、４Ｍ塩酸（１８ｍｌ）を加えた。その澄明黄色溶液を室温で６０時間攪拌した後、更に３５℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去すると５.４２ｇの物質が得られ、そのうちの４.２２ｇを水（１０ｍｌ）中に溶かした。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４まで塩基性にし、実施例１の化合物を種にし、そして室温で１８時間攪拌した。得られた澄明溶液を約１０ｍｌの容量まで減圧濃縮し、メタノール（１５ｍｌ）で希釈し、そして４８時間造粒した。その固体を濾取及び乾燥して、表題の化合物を得た（１.２５ｇ）。m.p.２３２〜２３５℃ 。ＩＲ及びＰＸＲＤ分析でこの生成物が目的のα形であることを確認した。実施例７（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，α形酢酸エチル（２７ｍｌ）中の tert-ブチル（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔３−（Ｎ⁶ −ベンジルオキシカルボニル−Ｎ² −メシルリシルアミノ）−２−（tert− ブトキシカルボニル）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）−Ｏ⁴ −te rt−ブチルチロシネート（１３.３ｇ，１５.０mmol）の冷却（１０℃）溶液に、酢酸エチル（７０ｍｌ）中の塩化水素の５.１Ｍ溶液（３５７mmolのＨＣｌ）を加えた。３０分後、当初は澄明であった溶液にタール状物が沈殿した。この混合液を室温で１８時間攪拌した。澄明溶液をデカンテーションで捨ててタール状物を残しそのタール状物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で磨り潰して粘着性固体を得た。デカンテーション及び磨り潰しを５回繰り返して吸湿性固体を得、これを水（１２ｍｌ）中に溶かした。得られた水溶液を酢酸エチルで２回洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４.０まで塩基性にし、実施例１の化合物を種にし、そして４５〜５０℃で４２時間攪拌した。くすんた白色固体を濾取し、水とアセトンで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た（１.９５ｇ）。m.p.２３７〜２３８℃。ＩＲ及びＰＸＲＤ分析でこの生成物が目的のα形であることを確認した。以下の調製例は、α形を合成するに際して用いた一定の中間化合物の調製を説明するものである。調製例１（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，β形９：１のエタノール／水混合液（１.２２５ｌ）中の（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１ −〔３−（Ｎ⁶ −ベンジルオキシカルボニル−Ｎ² −メシルリシルアミノ）−２ −カルボキシルプロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン（調製例９を参照のこと）（３７１ｇ）の溶液を４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）及び室温で１０％パラジウムカーボン触媒（３７.０ｇ）で４時間水素化した。触媒を濾去して濾液を濃縮すると粗生成物が泡状物として残った。この物質をアセトン（３ .１３１）と２４時間攪拌して、表題の化合物を白色非晶質固体として得た（２８３ｇ）。実測値：Ｃ，５２.９７；Ｈ，７.０２；Ｎ，８.９７。Ｃ₂₆Ｈ₄₀Ｎ₄ Ｏ₉ Ｓに必要な値：Ｃ，５３.４１；Ｈ，６.９０；Ｎ，９.５８％。調製例２（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン水和物（δ形）酢酸エチル（１３００ｍｌ）中の（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔３−（Ｎ⁶ − ベンジルオキシカルボニル−Ｎ² −メシルリシルアミノ）−２−カルボキシルプロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン（調製例９を参照のこと）（３５１ｇ）の溶液を水（３８５ｍｌ）に加えて、その２相混合液を４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）及び室温で５％パラジウムカーボン触媒（３５ｇ）で２０時間水素化した。触媒を濾去し、水相を分液して小容量まで減圧濃縮した。その粘稠な溶液をメタノール（２.８５１）中に注ぎ入れて室温で１８時間攪拌すると、その間に固体がゆっくりと析出した。その固体を５〜１０℃で２時間造粒し、メタノールで洗浄し、そして乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（１７８.１ｇ）。m.p.１６８〜１７１℃。実測値：Ｃ，５１.３７；Ｈ，７.４７；Ｎ，９.０６。Ｃ₂₆Ｈ₄₀Ｎ₄ Ｏ₉ Ｓ・ｘＨ₂ Ｏ（この場合はｘ＝１）に必要な値：Ｃ，５１.８１；Ｈ，７.０２；Ｎ，９.３０％。水分＝カール・フィッシャー分析により測定して３.６重量％（ｘ＝１には３. ０重量％が必要である）。調製例３（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，β形（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン水和物（δ形，調製例２を参照のこと）（２０.０ｇ）を室温で水（２５０ｍｌ）に溶かし、ドライアイス／アセトン浴を用いてこの澄明溶液を凍結させた。この固体塊を凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（１９.０ｇ）。この物質は１５５℃ から１７０℃の温度にかけてゆっくり分解した。調製例４（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキン−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，γ形（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン水和物（δ形，調製例２を参照のこと）（１.０ｇ）をｎ−プロパノール又はアセトニトリル（１０ｍｌ）のいずれかと室温で２４時間攪拌した。それぞれの場合に得られた白色固体を濾取及び乾燥して、表題の化合物を得た。m.p.１７２〜１７６℃。調製例５（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，γ形（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン水和物（δ形，調製例２を参照のこと）（８４７.０ｇ）を水（７６２ｍｌ）に溶かしてその溶液をアセトン（１.０１）で希釈した。この溶液を激しく攪拌したアセトン（１８.０５１）に室温でゆっくり加えて白色固体を析出させた。この混合液を室温で１８時間攪拌し、固体を濾取し、アセトンで洗浄し、そして乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（７７５ｇ）。m.p.１７９〜１８１℃実測値：Ｃ，５３. ４２；Ｈ，６.８８；Ｎ，９.３７；Ｓ，５.４９。Ｃ₂₆Ｈ₄₀Ｎ₄ Ｏ₉ Ｓに必要な値：Ｃ，５３.４１；Ｈ，６.９０：Ｎ，９.５８；Ｓ，５.４８％。調製例６（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，β形（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，α形（実施例１〜４を参照のこと）（４.０ｇ）を水（２００ｍｌ）に加えてその混合液を９０〜９５℃で３０分間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を更に水（５０ｍｌ）で希釈して室温まで冷却した。濾過して僅かな濁りを除いた後、その澄明濾液をドライアイス／アセトン浴を用いて凍結させた。得られた固体塊を凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（３.０ｇ）。この物質は１５５℃から１６５℃ の温度にかけてゆっくり分解した。調製例７（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，γ形（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，β形（調製例１、３及び６を参照のこと）（０.３ｇ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）でスラリーにして５日間攪拌した。生成した白色固体を濾取及び減圧乾燥して、表題の化合物を得た（０.２６ｇ）。調製例８（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，γ形（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン，β形（調製例１、３及び６を参照のこと）（０.３ｇ）をｎ−プロパノール（１０ｍｌ）でスラリーにして５日間攪拌した。生成した白色固体を濾取及び減圧乾燥して、表題の化合物を得た（０.２６ｇ）。m.p.１７５〜１８０℃。調製例９（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−［３−（Ｎ⁶ −ベンジルオキシカルボニル−Ｎ² − メシルリシルアミノ）−２−カルボキシプロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン tert−ブチル（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔３−（Ｎ⁶ −ベンジルオキシカルボニル−Ｎ² −メシルリシルアミノ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）−Ｏ⁴ −tert−ブチルチロシネート（４０４ｇ）をジクロロメタン（８１０ｍｌ）中に溶かした。アニソール（７６９ｇ）を一度に加えてからトリフルオロ酢酸（１.１５８ｋｇ）を約１０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を３５℃で６時間攪拌してから室温で一晩攪拌した。水（１０００ｍｌ）を加えると３相になった。最上相及び最下相を合わせ、酢酸エチル（２１）中に溶かして得られた溶液を食塩水で洗浄した。この有機相を食塩水と混合し、ｐＨを３に調節して層分離させた。３相になった。有機相を分液し、酢酸エチル中に取り出して飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１.６１）及び食塩水（０.５１）で抽出した。合わせた水層を酢酸エチルで洗浄してから酸性にして酢酸エチルで抽出して、表題の化合物の酢酸エチル溶液（１.５４１）を得た。この溶液を直接用いる（例えば、実施例１を参照のこと）か又は溶媒を留去して、表題の化合物を得た。調製例１０（Ｓ）−Ｎ⁶ −ベンジルオキシカルボニル−Ｎ² −メシルリシン（Ｓ）−Ｎ⁶ −ベンジルオキシカルボニルリシン（１.５ｋｇ）を塩化メチレン（７.５ｌ）でスラリーにし、クロロトリメチルシラン（１.３６ｌ）を１０分かけて加えた。この混合液を３０分間加熱還流して溶液を得、それを３℃に冷却してからジイソプロピルエチルアミン（１.８７１）及び塩化メタンスルホニル（４３５ｍｌ）を温度を２５℃以下に保つような速度で同時に加えた。その反応液を更に２.５時間攪拌してから２Ｍ塩酸中に注ぎ入れた。分液して塩化メチレン層を２Ｍ塩酸で洗浄してから水で洗浄した。溶媒を減圧留去して酢酸ｎ−ブチル中に転溶した。その溶液を冷却して生成した結晶性物質を濾取し、酢酸ｎ−ブチルで洗浄し、そして減圧乾燥して、表題の化合物を得た（１.６３ｋｇ）。m.p .８３.５〜８４℃。［α］²⁵ _D −１３.４°（ｃ＝１，メタノール）。実測値：Ｃ，５０.２３：Ｈ，６.４０；Ｎ，７.７６。Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₆ Ｓに必要な値：Ｃ，５０.２７；Ｈ，６.１９：Ｎ，７.８２％。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆ −ＤＭＳＯ）：δ＝１.２３〜１.７８（６Ｈ，ｍ），２.８５（３Ｈ，ｓ），２.９８（２Ｈ，ｑ），３.８０（１Ｈ，ｄｔ），５.００（２Ｈ，ｓ），７.２５（１Ｈ，ｔ），７.３０〜７.４３（５Ｈ，ｍ），７.５１（１Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。調製例１１ tert−ブチル（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−tert−ブトキシカルボニル−３ −（Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル） −Ｏ⁴ −tert−ブチルチロシネート工業用変性アルコール（１.０Ｌ）中の tert-ブチル（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１ −〔３−（Ｎ⁶ −ベンジルオキシカルボニル−Ｎ² −メシルリシルアミノ）−２ −（tert−ブトキシカルボニル）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル） −Ｏ⁴ −tert−ブチルチロシネート（４８.６４ｇ，５４.８mmol）の溶液に５％パラジウムカーボン（５ｇ）（水湿潤品）を加え、その混合液を３４５〜４１４ｋＰａ（５０〜６０ｐｓｉ）及び室温で１９時間水素化した。触媒を濾去した後、得られた溶液を減圧濃縮して、表題の化合物をエタノールを含有する無色オイルとして得た（４６.５６ｇ）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.２７（９Ｈ，ｓ），１.４１（９Ｈ，ｓ），１.４４（９Ｈ，ｓ），１.４５〜１.６２（１４Ｈ，幅広いｍ），１.８〜２.０５（４Ｈ，幅広いｍ），２.２１（２Ｈ，ｍ），２.７２（２Ｈ，ｔ），２.７９（３Ｈ，幅広線），２.９６（３Ｈ，ｓ），３.１（２Ｈ，ｍ），３.５９（１Ｈ，ｍ），３.９６（１Ｈ，ｔ），４.７３（１Ｈ，ｍ），６.４３（１Ｈ，ｄｔ），６.８９（２Ｈ，ｄｔ），７.０９（２Ｈ，ｄｔ），７.５１（１Ｈ，ｄｔ）ｐｐｍ。調製例１２ tert−ブチル（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−tert−ブトキシカルボニル−３ −（Ｎ⁶ −ホルミル−Ｎ² −メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）−Ｏ⁴ −tert−ブチルチロシネート酢酸中のギ酸酢酸無水物の冷却（０℃）溶液（４５.３ｍｌの無水酢酸を２２. ８ｍｌのギ酸と混合して、得られた溶液を５０〜６０℃に１５分間加熱してから、０℃に冷却することにより作ったもの）をギ酸（３３.７ｍｌ）中の調製例１１の化合物（２７.３ｇ，３６.３mmol）の溶液に０℃で１０分間かけて加えた。この溶液を温めて室温で４５分間攪拌してから氷で反応を停止させた。得られた混合液を水酸化ナトリウム水溶液で中和してジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で２回洗浄して減圧留去し、表題の化合物を黄色泡状物として得た（２８.０ｇ）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.２６（９Ｈ，ｓ），１.４１（１８Ｈ，ｓ），１.４５〜２.０３（１６Ｈ，幅広線），２.２３（２Ｈ，幅広いｍ），２.９７（３Ｈ,ｓ)，３.０８（２Ｈ，ｍ），３.２８（２Ｈ，ｍ），３.５１（１Ｈ，ｍ），３.９８（１Ｈ，幅広いｍ），４.７３（１Ｈ，ｑ），５. ５７（１Ｈ，幅広いｄｔ），５.９１（１Ｈ，幅広線），６.３２（１Ｈ，ｄｔ），６.９０（２Ｈ，ｄｔ），７.０８（２Ｈ，ｄｔ），７.２９（１Ｈ，幅広線），８.１７（１Ｈ，ｓ）ＰＰｍ。調製例１３（Ｓ,Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（Ｎ⁶ −ホルミル−Ｎ² − メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシンジクロロメタン（４.８ｍｌ）中の調製例１２の化合物（２.７１ｇ，３.４６m mol）の冷却（０℃）溶液にトリフルオロ酢酸（４.８ｍｌ）を加えた。この反応液を室温まで温めて２４時間攪拌した。次いで、この混合液を減圧濃縮して、表題の化合物を固体として得た（２.４ｇ）。m.p.５６〜６０℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆ −ＤＭＳＯ）：δ＝１．２〜１．６（１４Ｈ，幅広いｍ），１.７１〜１.８６（３Ｈ，ｍ），１.８６〜１.９９（１Ｈ，ｍ），２.２８〜２.４１（１Ｈ，ｍ），２.７８（３Ｈ，ｓ），２.８〜３.０９（４Ｈ，ｍ），３.１２〜３.２５（２Ｈ，ｍ），３.７（１Ｈ，ｍ），４.３５（１Ｈ，ｍ），６.６（２Ｈ，ｄｔ），６.９８（２Ｈ，ｄｔ），７.２５（１Ｈ，ｄｔ），７.５０（１Ｈ，ｄｔ），７.９１（２Ｈ，ｍ），７.９７（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ＩＲ、ＰＸＲＤ及びＤＳＣ分析及び融点測定によるα形、β形、γ形及びδ形の特性決定（ａ）赤外スペクトル（ＩＲ）これら異なる形態の赤外スペクトルを Nicolet 800 FT-IR分光計を用いてヌジョールとの混合物として測定した。それぞれの形態について、吸収バンドの波数 (ν［ｃｍ^-1］)を表１に掲げる。これら種々の形態についての代表的な赤外スペクトルを図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ及び４Ｂに示す。（ｂ）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）これら種々の形態の粉末Ｘ線回折パターンを、４０ｋＶ／３０ｍＡで作動する Siemens D500 回折計を用いてそしてグラファイトモノクロメーターで濾光される銅放射線（λ＝０.１５４０５ｎｍ）及びシンチレーションカウンター検出器を用いて得た。それぞれの形態について、角度２θの関数としての回折線強度を０.０３°２θの段階的間隔で６秒間に計数する段階的走査モードを用いて２° ２θから４５°２θにかけて記録した。それぞれの形態について、パターン中に見られる主ピーク（°２θ）を表２に掲げる。これら種々の形態についての代表的な粉末Ｘ線回折パターンを図５〜８に示す。（ｃ）示差走査熱量分析（ＤＳＣ）これら種々の形態のサンプル（約５ｍｇ）をPerkin-Elmer 7シリーズ熱分析器を用いて１分当たり２０℃の走査速度で分析した。種々の形態について得られた結果を表３にまとめる。これら種々の形態についての代表的なＤＳＣサーモグラムを図９〜１２に示す。（ｄ）融点これら種々の形態の融点をMettler FP5/FP52装置を用いて１分当たり２℃の加熱速度で測定した。これら種々の形態が融解する典型的な温度幅を表４に示す。比較検討 α形及びβ形を加工性検討及び吸湿性検討を用いて比較した。（ａ）加工性検討計器類を備えた錠剤成形機（Manesty Machines Limited，Model F3）を力及び上方押込みプラグ排除量について十分に基準化した。基準化に際し、この方法の再現性を測定するために、プラシーボである Avicel（商標）／ＤＣＰ（リン酸一水素カルシウム）配合物を１３ｍｍ平坦面押込みプラグを用いてこの成形機で加工した、、この配合物のアリコートを用いて、目標圧縮重量（４００ｍｇ）及び十分な硬度を達成できるように、成形機を適切に調節した。次いで、２０単位のアリコートを別々に計量して成形機のシュー内に充填した。シュー内の配合物が排出されてもはや錠剤が形成されなくなるまで成形機を作動させた。図１３は、各々２０単位の３種の Avicel ／ＤＣＰプラシーボ配合物について、上方押込みプラグ力を錠剤の数に対してプロットしたものであり、表５は、最も重い１０個の錠剤（最初に出来た１０個と推定される）の平均重量と平均硬度を示すものである。図１３に示したデータから、この配合物についての全体のプロセスに非常に再現性があることが分かる。実験の最後の方で起こる上方押込みプラグ力の低下は、シュー内の配合物の量が減少して結果的にダイの充填量が乏しくなったことと相関しているといえる。この方法の再現性の確認実験をした後、次の配合に従ってα形又はβ形を含有する配合物を別々に調製した。即ち、α形又はβ形（１００ｍｇ）、予備糊化澱粉（４０ｍｇ）、リン酸一水素カルシウム（無水規格品）（２５６ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）の配合である。成形機に装填する前に配合／篩かけ／配合のプロセスを用いて２０ｇの配合物を調製した。装填量が多ければ多いほど加工がより困難になることが過去の経験から分かっていたので、装填量を１００ｍｇとした。成形機をその配合物用に調節してから、１連続バッチで個々の配合物から５０錠を作った。 β形配合物では、その乏しい流動性のために、成形機の最適化がより難しかった。注意してこのプロセスの変数を操作してみたが、両配合物間で上方押込みプラグ力を一定に維持することは可能ではなく、結果としてβ形はより高い硬度に圧縮されることとなった。両配合物についての上方押込みプラグのデータを図１４に示す。β形配合物について上方押込みプラグ力（及び錠剤重量）が大きく変動しているのは、この配合物についてはダイの充填量が一様でなかったことと関係している。表６に示すデータで、β形配合物の加工がα形配合物を用いるよりもずっと難しくかつずっと大きく変動することを確認することができる。各配合物の最後の１０錠について測定された突出力を図１５に示す。β形から形成される錠剤では、それらをダイから出すのにずっと大きな力が必要となった。この効果は、シューによりダイから“はじき出された”錠剤で証明された。これら得られたデータは、α形と比較してβ形の加工特性が乏しいことを示している。β形は、低い嵩比重（フラフ比重（fluff density）はα形の０.３６ｇ／ｍｌに比較して０.０９ｇ／ｍｌである）と乏しい流動性しか有さないので、それを含有する配合物を錠剤にすると、錠剤重量が大きく変動しかつ高い突出力が必要となる。これら全ての点において、α形は医薬製剤に特に適する優れた特性を示した。（ｂ）吸湿性検討（ｉ）α形及びβ形の吸湿性を以下の通り重量分析により評価した。 α形及びβ形のサンプルを次の条件下、即ち４０℃；４０℃及び７５％ＲＨ（相対湿度）；及び４０℃及び９５％ＲＨの条件下で Kilner（商標）ジャーに別々に入れた。各サンプルの水の吸収を選択した時間間隔の後の重量変化に関して３回繰り返して評価した。４０℃／７５％ＲＨ又は４０℃／９５％ＲＨで１日保存したβ形のサンプルは形態的変化を受けた。４０℃／９５％ＲＨで１日保存したβ形のサンプルは少ししか重量損失（多分、水の吸収による重量増加の後に形態変化をし、次いで水分損失したのであろう）しなかったのに反して、４０℃／７５％ＲＨで保存したそれらサンプルの重量は平均でそれらの元の重量から６％増量した。図１６にこの重量分析から得られた結果を示す。α形は吸湿性ではなかった。しかしながら、β形は４０℃／７５％ＲＨで非常に吸湿性であることが分かった。（ii）α形及びβ形での水分微量天秤実験で、α形は吸湿性ではないのに対してβ形は非常に吸湿性であることが確認された。α形及びβ形のサンプルを別々に４０℃のこの装置内に入れて周囲と平衡にしてから、個々のサンプルを増加する相対湿度に、それぞれの湿度増加分に平衡になる時間だけ曝した。結果を図１７に示す。これらは（元の重量に比較して）８重量％もの水がこの実験の間にβ 形により吸収されたことを示している。高い湿度でβ形が受けた形態変化を更に検討したところ非常に低い嵩比重の粉末から高密度のガラス状固体への転換が認められた。

【手続補正書】【提出日】１９９６年６月４日【補正内容】請求の範囲を次のとおり補正する。『１．下式の結晶性α多形現象形の化合物であって、ヌジョールとの混合物として、ν＝３４０７、３３８６、３２２３、３１５３、１６９９、１６５２、１６２６、１５９４、１５１６、１４５７（ヌジョール）、１３７７（ヌジョール）、１３４４、１３３４、１３１７、１２６７、１２４１、１２２８、１２１０、１１６４、１１５１、１１３７、１１１８、１１０９、１０９３、１０７４、１０４５、１０１９、１００３、９８１、９６５、９１１、８９７、８６２、８１８、８００、７７８、７６２、７２１及び６５５ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付けられる化合物：２．グラファイトモノクロメーターで濾光された銅放射線（λ＝０.１５４０５ｎｍ）を用いて得られる、７.５、８.９、９.９、１１.６、１５.６、１７.２、１７.５、１８.０、２０.２、２２.１及び２３.３°２θにおいて主ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴付けられる、請求項１記載の化合物。３．請求項１で定義した式（Ｉ）のγ多形現象形の化合物であって、ヌジョールとの混合物として、ν＝３３７７、３２４０、１６６５、１６３９、１５９４、１５２７、１５１８、１４９４、１４５７（ヌジョール）、１４４３、１３７７（ヌジョール）、１３４４、１３２１、１３０４、１２５４、１１９５、１１７８、１１６２、１１４３、１１１１、１０９８、１０４６、１０３１、１０１２、９７２、９６２、９４５、９３２、９０７、８７９、８４９、８１５、８０６、７８０、７５３、７２９及び６５８ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付けられる化合物。４．グラファイトモノクロメーターで濾光された銅放射線（λ＝０.１５４０５ｎｍ）を用いて得られる、９.０、９.６、１０.６、１１.６、１２.７、１３. ３、１４.６、１６.２、１７.９、１８.８、２０.２及び２１.８°２θにおいて主ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴付けられる、請求項３記載の化合物。５．請求項１で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物であって、カール・フィッシャー分析により測定して１〜７重量％の水分、及びヌジョールとの混合物として、ν＝３６６７、３４２５、３３８０、３２８７、３１３７、３０９８、１７０９、１６７３、１６３７、１６１９、１５９６、１５６８、１５５６、１５１６、１４５８（ヌジョール）、１４４８、１４１９、１３９０、１３７８（ヌジョール）、１３５６、１３３８、１３００、１２７０、１２４９、１２２９、１１９８、１１７４、１１４１、１１０８、１０９1、１０７５、１０６４、１０４５、１０３３、１０１９、１００１、９８５、９６２、９４１、９０９、８８９、８７７、８４１、８２２、８０７、７６３、７４４、７３２、７２１及び６５５ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルより特徴付けられる化合物。６．グラファイトモノクロメーターで濾光された銅放射線（λ＝０.１５４０５ｎｍ）を用いて得られる、１０.５、１０.８、１２.３、１４.５、１７.２、１７.６、１７.９、１８.９、２０.４、２１.５、２２.４、２３.０、２３.１、２４.７、２７.１、２７.８及び２８.９°２θにおいて主ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴付けられる、請求項５記載の化合物。７．カール・フィッシャー分析により測定して２〜４重量％の水分を有する、請求項５又は６記載の化合物。８．請求項１又は２記載の式（Ｉ）のα多形現象形の化合物、請求項３又は４記載の式（Ｉ）のγ多形現象形の化合物、又は請求項５、６又は７記載の式（Ｉ）の水和δ形の化合物を、薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に含んでなる、アンギオテンシン変換酵素及び／又は亜鉛依存性中性エンドペプチダーゼＥ.Ｃ.３.４.２４.１１の阻害に依存性である疾患を治療するための医薬組成物。９．式（Ｉ）のα多形現象形の化合物が存在する、請求項８記載の組成物。１０．疾患が、高血圧、うっ血性心不全、腎不全又は緑内障の如き循環系疾患である、請求項８又は９記載の組成物。１１．下式の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）アンモニウム塩：１２．請求項１１記載の式（II）の化合物のナトリウム塩。１３．下式の化合物：（式中、Ｐ¹ 、Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ は全て、同一でも異なっていてもよく、好ましくは酸性条件下で除去されて、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を与えることができる保護基であるが、但し、Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ はそれぞれｔ−ブチルであるときは、Ｐ¹ はベンジルオキシカルボニルでないものとする。）。１４．Ｐ¹ がホルミル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項１３記載の化合物。１５．Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ がそれぞれｔ−ブチルである、請求項１３又は１４に部分的に記載の化合物。１６．下式の化合物：（式中、Ｐ⁵ は、好ましくは酸性条件下で除去されて請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を与えることができる保護基であるが、但し、Ｐ⁵ はベンジルオキシカルボニルでないものとする。）。１７．Ｐ⁵ がホルミルである、請求項１６記載の化合物。１８．式：の結晶性α多形現象形の化合物であって、ヌジョールとの混合物として、ν＝３４０７、３３８６、３２２３、３１５３、１６９９、１６５２、１６２６、１５９４、１５１６、１４５７（ヌジョール）、１３７７（ヌジョール）、１３４４、１３３４、１３１７、１２６７、１２４１、１２２８、１２１０、１１６４、１１５１、１１３７、１１１８、１１０９、１０９３、１０７４、１０４５、１０１９、１００３、９８１、９６５、９１１、８９７、８６２、８１８、８００、７７８、７６２、７２１及び６５５ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付けられる化合物の製造方法において下記方法を含む方法：（ａ）式：の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）アンモニウム塩の水溶液をベンジルオキシカルボニル保護基を除去することができる触媒を用いて接触水素化した後、得られた式（Ｉ）の化合物の塩基塩をｐＨ３〜５、好ましくは約ｐＨ４の酸性にして、目的のα多形現象形を生成させる；（ｂ）この請求の範囲で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物であって、カール・フィッシャー分析により測定して１〜７重量％の水分、及びヌジョールとの混合物として、ν＝３６６７、３４２５、３３８０、３２８７、３１３７、３０９８、１７０９、１６７３、１６３７、１６１９、１５９６、１５６８、１５５６、１５１６、１４５８（ヌジョール）、１４４８、１４１９、１３９０、１３７８（ヌジョール）、１３５６、１３３８、１３００、１２７０、１２４９、１２２９、１１９８、１１７４、１１４１、１１０８、１０９１、１０７５、１０６４、１０４５、１０３３、１０１９、１００１、９８５、９６２、９４１、９０９、８８９、８７７、８４１、８２２、８０７、７６３、７４４、７３２、７２１及び６５５ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付けられる化合物の、水；メタノール又は２−プロパノールの如きＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカノールの水性溶液；又はアセトンの如きＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノンの水性溶液での処理；（ｃ）この請求の範囲で定義した式（Ｉ）のγ形の化合物であって、ヌジョールとの混合物として、ν＝３３７７、３２４０、１６６５、１６３９、１５９４、１５２７、１５１８、１４９４、１４５７（ヌジョール）、１４４３、１３７７（ヌジョール）、１３４４、１３２１、１３０４、１２５４、１１９５、１１７８、１１６２、１１４３、１１１１、１０９８、１０４６、１０３１、１０１２、９７２、９６２、９４５、９３２、９０７、８７９、８４９、８１５、８０６、７８０、７５３、７２９及び６５８ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付けられる化合物の、水；メタノール又は２−プロパノールの如きＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカノールの水性溶液；又はアセトンの如きＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノンの水性溶液での処理；（ｄ）この請求の範囲で定義した式（Ｉ）の非晶質β形の化合物であって、ヌジョールとの混合物として、ν＝３３８４、１７０８、１６３８、１６１５、１５９５、１５３３、１５１６、１４５８（ヌジョール）、１３９６、１３７８（ヌジョール）、１３１３、１２４５、１１７２、１１４４、１１０６、９８０、８８９、８３０、８０８、７３７、７２１及び６６５ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付けられる化合物の、水；メタノール又は２− プロパノールの如きＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカノールの水性溶液；又はアセトンの如きＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノンの水性溶液での処理；（ｅ）この請求の範囲で定義した式（II）の化合物の水性有機溶媒中の溶液の、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去することができる触媒の存在下での接触水素化、該ベンジルオキシカルボニル保護基の除去が本質的に完結したすぐあとの該混合物からの該触媒と該溶媒の除去及びアセトンの如きＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノンでの該残渣の攪拌；（ｆ）式：（式中、Ｐ¹ 、Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ は全て、同一でも異なっていてもよく、好ましくは酸性条件下で除去されて、仕上げでｐＨの３〜５、好ましくは約４に調節した後に目的のα形を与えることができる保護基である。）の化合物の、好ましくは酸性条件下での脱保護；又は（ｇ）式：（式中、Ｐ⁵ は、好ましくは酸性条件下で除去されて、仕上げでｐＨの３〜５、好ましくは約４に調節した後に目的のα形を与えることができる保護基である。）の化合物の、好ましくは酸性条件下での脱保護。１９．触媒がパラジウムカーボンである、請求項１８（ａ）記載の方法。２０．式（II）の化合物のナトリウム塩が用いられる、請求項１８（ａ）又は１９記載の方法。２１．酸性化が３５〜４５℃で行われる、請求項１８（ａ）、１９又は２０記載の方法。２２．Ｐ¹ がホルミル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項１８（ｆ）記載の方法。２３．Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ がそれぞれｔ−ブチルである、請求項１８（ｆ）又は２２記載の方法。２４．Ｐ⁵ がホルミルである、請求項１８（ｇ）記載の方法。２５．式（Ｉ）のα多形現象形の化合物が、グラファイトモノクロメーターで濾光された銅放射線（λ＝０.１５４０５ｎｍ）を用いて得られる、７.５、８. ９、９.９、１１.６、１５.６、１７.２、１７.５、１８.０、２０.２、２２.１及び２３.３°２θにおいて主ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴付けられる、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。２６．請求項１８（ｃ）で定義した式（Ｉ）のγ多形現象形の化合物の製造方法であって、請求項１８（ｂ）で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物の１−プロパノール又はアセトニトリルでの処理を含む方法。２７．請求項１８（ｃ）で定義した式（Ｉ）のγ多形現象形の化合物の製造方法であって、請求項１８（ｄ）で定義した式（Ｉ）の非晶質β形の化合物のアセトニトリル又はｎ−プロパノールでの処理を含む方法。２８．請求項１８（ｃ）で定義した式（Ｉ）のγ多形現象形の化合物の製造方法であって、請求項１８（ｂ）で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物の水溶液の容量的に過剰のアセトンの如きＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノンでの処理を含む方法。２９．請求項１８（ｂ）で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物の製造方法であって、請求項１８（ａ）で定義した式（II）の化合物の水混和性溶媒と水との混合液中の溶液の、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去することができる触媒の存在下での接触水素化、及び該ベンジルオキシカルボニル保護基の除去が本質的に完結したすぐあとの水層の分液、それに続くメタノールの如きＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカノールでの該水層の処理を含む方法。３０．請求項１８（ｄ）で定義した式（Ｉ）の非晶質β形の化合物の製造方法であって、請求項１８（ｂ）で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物の凍結した水溶液を凍結乾燥することを含む方法。３１．請求項１８（ｄ）で定義した式（Ｉ）の非晶質β形の化合物の製造方法であって、請求項１８で定義した式（Ｉ）のα多形現象形の化合物の濃縮した水溶液を凍結乾燥することを含む方法。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/195 ＡＥＤ 9455−4ＣＡ６１Ｋ 31/195 ＡＥＤ // Ｃ０７Ｂ 51/00 7419−4ＨＣ０７Ｂ 51/00 Ｆ 63/00 7419−4Ｈ 63/00 ＤＣ０７Ｍ 7:00 (72)発明者ヒューズ，マイケル・レスリーイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内

Claims

【特許請求の範囲】１．下式の結晶性α多形現象形の化合物であって、ヌジョールとの混合物として、ν＝３４０７、３３８６、３２２３、３１５３、１６９９、１６５２、１６２６、１５９４、１５１６、１４５７（ヌジョール）、１３７７（ヌジョール）、１３４４、１３３４、１３１７、１２６７、１２４１、１２２８、１２１０、１１６４、１１５１、１１３７、１１１８、１１０９、１０９３、１０７４、１０４５、１０１９、１００３、９８１、９６５、９１１、８９７、８６２、８１８、８００、７７８、７６２、７２１及び６５５ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付けられる化合物。２．グラファイトモノクロメーターで濾光された銅放射線（λ＝０．１５４０５ｎｍ）を用いて得られる、７.５、８.９、９.９、１１.６、１５.６、１７.２、１７.５、１８.０、２０.２、２２.１及び２３.３°２θにおいて主ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴付けられる、請求項１記載の化合物。３．請求項１で定義した式（Ｉ）のγ多形現象形の化合物であって、ヌジョールとの混合物として、ν＝３３７７、３２４０、１６６５、１６３９、１５９４、１５２７、１５１８、１４９４、１４５７（ヌジョール）、１４４３、１３７７（ヌジョール）、１３４４、１３２１、１３０４、１２５４、１１９５、１１７８、１１６２、１１４３、１１１１、１０９８、１０４６、１０３１、１０１２、９７２、９６２、９４５、９３２、９０７、８７９、８４９、８１５、８０６、７８０、７５３、７２９及び６５８ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付けられる化合物。４．グラファイトモノクロメーターで濾光された銅放射線（λ＝０．１５４０５ｎｍ）を用いて得られる、９.０、９.６、１０.６、１１.６、１２.７、１３. ３、１４.６、１６.２、１７.９、１８.８、２０.２及び２１.８°２θにおいて主ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴付けられる、請求項３記載の化合物。５．請求項１で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物であって、カール・フィッシャー分析により測定して１〜７重量％の水分、及びヌジョールとの混合物として、ν＝３６６７、３４２５、３３８０、３２８７、３１３７、３０９８、１７０９、１６７３、１６３７、１６１９、１５９６、１５６８、１５５６、１５１６、１４５８（ヌジョール）、１４４８、１４１９、１３９０、１３７８（ヌジョール）、１３５６、１３３８、１３００、１２７０、１２４９、１２２９、１１９８、１１７４、１１４１、１１０８、１０９１、１０７５、１０６４、１０４５、１０３３、１０１９、１００１、９８５、９６２、９４１、９０９、８８９、８７７、８４１、８２２、８０７、７６３、７４４、７３２、７２１及び６５５ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルより特徴付けられる化合物。６．グラファイトモノクロメーターで濾光された銅放射線（λ＝０．１５４０５ｎｍ）を用いて得られる、１０.５、１０.８、１２.３、１４.５、１７.２、１７.６、１７.９、１８.９、２０.４、２１.５、２２.４、２３.０、２３.１、２４.７、２７.１、２７.８及び２８.９°２θにおいて主ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴付けられる、請求項５記載の化合物。７．カール・フィッシャー分析により測定して２〜４重量％の水分を有する、請求項５又は６記載の化合物。８．請求項１又は２記載の式（Ｉ）のα多形現象形の化合物、請求項３又は４記載の式（Ｉ）のγ多形現象形の化合物、又は請求項５、６又は７記載の式（Ｉ）の水和δ形の化合物を、薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に含む医薬組成物。９．式（Ｉ）のα多形現象形の化合物が存在する、請求項８記載の組成物。１０．医薬品として使用するための、請求項１又は２記載の式（Ｉ）のα多形現象形の化合物、請求項３又は４記載の式（Ｉ）のγ多形現象形の化合物、又は請求項５、６又は７記載の式（Ｉ）の水和δ形の化合物、又は請求項８又は９記載のそれらいずれかの医薬組成物。１１．化合物が式（Ｉ）のα多形現象形の化合物である、請求項１０記載の医薬品として使用するための化合物又はその組成物。１２．アンギオテンシン変換酵素及び／又は亜鉛依存性中性エンドペプチダーゼＥ.Ｃ.３.４.２４.１１の阻害に依存性である疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項１又は２記載の式（Ｉ）のα多形現象形の化合物、請求項３又は４記載の式（Ｉ）のγ多形現象形の化合物、又は請求項５、６又は７記載の式（Ｉ）の水和δ形の化合物、又は請求項８又は９記載のそれらいずれかの医薬組成物の使用。１３．疾患が、高血圧、うっ血性心不全、腎不全又は緑内障の如き循環系疾患である、請求項１２記載の使用。１４．式（Ｉ）のα多形現象形の化合物又はその組成物が用いられる、請求項１２又は１３記載の使用。１５．アンギオテンシン変換酵素及び／又は亜鉛依存性中性エンドペプチダーゼＥ.Ｃ.３.４.２４.１１の阻害に依存性である、循環系疾患、例えば高血圧、うっ血性心不全、腎不全又は緑内障の如き疾患を治療するためのヒトを含む動物の処置方法であって、前記動物に、前記酵素及び／又は前記エンドペプチダーゼ阻害量の請求項１又は２記載の式（Ｉ）のα多形現象形の化合物、請求項３又は４記載の式（Ｉ）のγ多形現象形の化合物、又は請求項５、６又は７記載の式（Ｉ）の水和δ形の化合物、又は請求項８又は９記載のそれらいずれかの医薬組成物を投与することを含む方法。１６．式（Ｉ）のα多形現象形の化合物又はその組成物が用いられる、請求項１５記載の方法。１７．下式の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）アンモニウム塩。１８．請求項１７記載の式（II）の化合物のナトリウム塩。１９．下式の化合物。（式中、Ｐ¹ 、Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ は全て、同一でも異なっていてもよく、好ましくは酸性条件下で除去されて、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を与えることができる保護基である。但し、Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ はそれぞれｔ−ブチルであるときは、Ｐ¹ はベンジルオキシカルボニルでないものとする。）２０．Ｐ¹ がホルミル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項１９記載の化合物。２１．Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ がそれぞれｔ−ブチルである、請求項１９又は２０に部分的に記載の化合物。２２．下式の化合物。（式中、Ｐ⁵ は、好ましくは酸性条件下で除去されて請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を与えることができる保護基である。但し、Ｐ⁵ はベンジルオキシカルボニルでないものとする。）２３．Ｐ⁵ がホルミルである、請求項２２記載の化合物。２４．式：の結晶性α多形現象形の化合物であって、ヌジョールとの混合物として、ν＝３４０７、３３８６、３２２３、３１５３、１６９９、１６５２、１６２６、１５９４、１５１６、１４５７（ヌジョール）、１３７７（ヌジョール）、１３４４、１３３４、１３１７、１２６７、１２４１、１２２８、１２１０、１１６４、１１５１、１１３７、１１１８、１１０９、１０９３、１０７４、１０４５、１０１９、１００３、９８１、９６５、９１１、８９７、８６２、８１８、８００、７７８、７６２、７２１及び６５５ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付けられる化合物の製造方法であって、下記方法を含む方法。（ａ）式：の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）アンモニウム塩の水溶液をベンジルオキンカルボニル保護基を除去することができる触媒を用いて接触水素化した後、得られた式（Ｉ）の化合物の塩基塩をｐＨ３〜５、好ましくは約ｐＨ４の酸性にして、目的のα多形現象形を生成させる；（ｂ）この請求の範囲で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物であって、カール・フィッシャー分析により測定して１〜７重量％の水分、及びヌジョールとの混合物として、ν＝３６６７、３４２５、３３８０、３２８７、３１３７、３０９８、１７０９、１６７３、１６３７、１６１９、１５９６、１５６８、１５５６、１５１６、１４５８（ヌジョール）、１４４８、１４１９、１３９０、１３７８（ヌジョール）、１３５６、１３３８、１３００、１２７０、１２４９、１２２９、１１９８、１１７４、１１４１、１１０８、１０９１、１０７５、１０６４、１０４５、１０３３、１０１９、１００１、９８５、９６２、９４１、９０９、８８９、８７７、８４１、８２２、８０７、７６３、７４４、７３２、７２１及び６５５ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルより特徴付けられる化合物の、水；メタノール又は２−プロパノールの如きＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカノールの水性溶液；又はアセトンの如きＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノンの水性溶液での処理；（ｃ）この請求の範囲で定義した式（Ｉ）のγ形の化合物であって、ヌジョールとの混合物として、ν＝３３７７、３２４０、１６６５、１６３９、１５９４、１５２７、１５１８、１４９４、１４５７（ヌジョール）、１４４３、１３７７（ヌジョール）、１３４４、１３２１、１３０４、１２５４、１１９５、１１７８、１１６２、１１４３、１１１１、１０９８、１０４６、１０３１、１０１２、９７２、９６２、９４５、９３２、９０７、８７９、８４９、８１５、８０６、７８０、７５３、７２９及び６５８ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付けられる化合物の、水；メタノール又は２−プロパノールの如きＣ₁〜Ｃ₄アルカノールの水性溶液；又はアセトンの如きＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノンの水性溶液での処理；（ｄ）この請求の範囲で定義した式（Ｉ）の非晶質β形の化合物であって、ヌジョールとの混合物として、ν＝３３８４、１７０８、１６３８、１６１５、１５９５、１５３３、１５１６、１４５８（ヌジョール）、１３９６、１３７８（ヌジョール）、１３１３、１２４５、１１７２、１１４４、１１０６、９８０、８８９、８３０、８０８、７３７、７２１及び６６５ｃｍ^-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付けられる化合物の、水；メタノール又は２− プロパノールの如きＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカノールの水性溶液；又はアセトンの如きＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノンの水性溶液での処理；（ｅ）この請求の範囲で定義した式（II）の化合物の水性有機溶媒中の溶液の、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去することができる触媒の存在下での接触水素化、該ベンジルオキシカルボニル保護基の除去が本質的に完結したすぐあとの該混合物からの該触媒と該溶媒の除去及びアセトンの如きＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノンでの該残渣の攪拌；（ｆ）式：（式中、Ｐ¹ 、Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ は全て、同一でも異なっていてもよく、好ましくは酸性条件下で除去されて、仕上げでｐＨの３〜５、好ましくは約４に調節した後に目的のα形を与えることができる保護基である。）の化合物の、好ましくは酸性条件下での脱保護；又は（ｇ）式：（式中、Ｐ⁵ は、好ましくは酸性条件下で除去されて、仕上げでｐＨの３〜５、好ましくは約４に調節した後に目的のα形を与えることができる保護基である。）の化合物の、好ましくは酸性条件下での脱保護。２５．触媒がパラジウムカーボンである、請求項２４（ａ）記載の方法。２６．式（II）の化合物のナトリウム塩が用いられる、請求項２４（ａ）又は２５記載の方法。２７．酸性化が３５〜４５℃で行われる、請求項２４（ａ）、２５又は２６記載の方法。２８．Ｐ¹ がホルミル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項２４（ｆ）記載の方法。２９．Ｐ² 、Ｐ³ 及びＰ⁴ がそれぞれｔ−ブチルである、請求項２４（ｆ）又は２８記載の方法。３０．Ｐ⁵ がホルミルである、請求項２４（ｇ）記載の方法。３１．式（Ｉ）のα多形現象形の化合物が、グラファイトモノクロメーターで濾光された銅放射線（λ＝０.１５４０５ｎｍ）を用いて得られる、７.５、８. ９、９.９、１１.６、１５.６、１７.２、１７.５、１８.０、２０.２、２２.１及び２３.３°２θにおいて主ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴付けられる、請求項２４〜３０のいずれかに記載の方法。３２．請求項２４（ｃ）で定義した式（Ｉ）のγ多形現象形の化合物の製造方法であって、請求項２４（ｂ）で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物の１−プロパノール又はアセトニトリルでの処理を含む方法。３３．請求項２４（ｃ）で定義した式（Ｉ）のγ多形現象形の化合物の製造方法であって、請求項２４（ｄ）で定義した式（Ｉ）の非晶質β形の化合物のアセトニトリル又はｎ−プロパノールでの処理を含む方法。３４．請求項２４（ｃ）で定義した式（Ｉ）のγ多形現象形の化合物の製造方法であって、請求項２４（ｂ）で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物の水溶液の容量的に過剰のアセトンの如きＣ₃ 〜Ｃ₆ アルカノンでの処理を含む方法。３５．請求項２４（ｂ）で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物の製造方法であって、請求項２４（ａ）で定義した式（II）の化合物の水混和性溶媒と水との混合液中の溶液の、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去することができる触媒の存在下での接触水素化、及び該ベンジルオキシカルボニル保護基の除去が本質的に完結したずぐあとの水層の分液、それに続くメタノールの如きＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカノールでの該水層の処理を含む方法。３６．請求項２４（ｄ）で定義した式（Ｉ）の非晶質β形の化合物の製造方法であって、請求項２４（ｂ）で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物の凍結した水溶液を凍結乾燥することを含む方法。３７．請求項２４（ｄ）で定義した式（Ｉ）の非晶質β形の化合物の製造方法であって、請求項２４で定義した式（Ｉ）のα多形現象形の化合物の濃縮した水溶液を凍結乾燥することを含む方法。