TW434210B - New crystalline forms of (S,S,S)-N-(1-[2-carboxy-3-(N2-mesyllysylamino)propyl]-1-cyclopentylcarbonyl) tyrosine and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

Description

434210 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於下式所示（5，5，3)-？^—((1 一〔2 —羧基~ 3 -（ N2—甲烷磺醯胺基賴胺醯基胺基 )丙基〕-1 -環戊基羰基）酪胺酸之晶狀多晶型形態： ^hso2ch3

(請先閲'讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局K工消费合作社印裝 下文中稱之爲通式（I )化合物之—形態·。 更詳細而言，本發明係關於通式（I )化合物之（β )形態以及製備α _形態之方法及製備中所用之中間體， 包含β _形態之組成物以及C -形態之用途。 通式（I )化合物之不定型髟態（下文中稱之爲、泛 一形態^ )業已揭示於歐洲專利公告Ε Ρ — A _ 0 3 5 8 3 9 6之實例I 8 1。該化合物是鋅依賴性中性 肽鏈內切酶E. C. 3. 4. 2 4. 11之潛效抑制劑， 因而是爲鈉尿，抗高血壓及利屎試劑（其可用以治療多種 心臟血管疾病。此化合物亦爲血管緊縮素轉化酶（血壓控 制所涉及之另一種海）之潛效抑制劑。因此，此化合物具 有可抑制血壓控制中涉及之二種主要酶的雙重藥理作用。 因此，可能用於治療各種形態之高血壓及伴生之心贜血管 疾病（諸如，先天性心臟衰竭與青光眼。 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS )八4说格（210X297公釐） 4342 1 0 A7 B7 五、發明説明（2 ) —形態可由諸如下列方法製得：冷凍乾燥通式（I )化合物之溶液，迅速由此一溶液蒸發溶劑或由加入不良 溶劑（poor solvent)而從此一溶液沉澱出。卢一形態不 可迅速熔解，但通常在約1 6 0°C下、軟化^ 。 但是，-形態據發現具有某些使其最不適供藥學調 配用之性質。尤其是，它本質上爲吸濕性的，它具有低的 鬆密度以及不良流動性質。使用-彤態進行之加工實驗 在從包含此一形態之組成物製備片劑時產生問題。 本發明對該問題解決之道是爲提供一種可有效地加工 而得藥物之穩定及有效組晈物的通式（I )化合物形態。 此一問題已由意外地發現形態之通式（I )化合 物可爲非吸濕晶體且當和/?-形態相較時，其具有較高的 鬆密度及較佳的流動性質。α-形態最適供用於藥物之藥 學組成物。 因此，本發明係提供晶狀，多晶型之β -形態通式（ 經濟部中央椋率局負工消费合作社印装 t請先M_讀背面之注意事項再填寫本頁〕 )化合物，其在nujol中之調合物的紅外線光譜示出以 下吸收譜帶：1/ = 3407，3386，3223， 3153，1699，1652*1626，1594, 1 5 1 6. 1457 (nujol).，1344，1334， 1317，1267，1241，1210，1164, 1151，1137，1118，1109，1093, 1074，1045，1019，1003，983， 911，897，862，818，"0，778， 762 ， 721 和 655cm-1。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43421〇 A7 B7 五、發明説明（3 ) α —形態再利用它的粉末X _射線繞射圖形進一步定 其特徵，該圖形係使用含石墨單色濾器（又= 〇· 154 05nm)過濾銅輻射，其主峰在於7. 5, 8. 9*9. 9，11. 6，15. 6，17. 2，17 5，18. 0 » 2 0 . 2，22. 1 及 23. 3 β 2 Θ 0 α -形態再利用微分掃描卡計進一步定其特徵，其中 ，它顯示在2 4 8 - 2 5 9 °C範圍內之尖銳吸熱（sharp endotherra)且在2 6 0 °C以上分解（當在於2 0°C/分 鐘之掃描速率下時）。 α —形態通常在2 4 2_2 5 2 °C範圍內迅速熔解， 縱然已記錄較低之熔點範圍。 其他形態（下文中稱之爲〃一和形態） 之通式（I )化合物亦已製得，因其可被用爲製備α —形 態之中間體，故形成本發明之一部份。 經濟部中央橾準局負工消費合作社印装 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，本發明還提供多晶型r 一形態之通式（1 )化 合物，其在中之調合物的紅外線光譜顯示以下吸收 譜帶：v = 3377，3240，1665，1639, 1594，1527，1518，1494，1457 (n u j ο 1 ) ，1 4 4 3，1 3 7 7 ( π u j o i ) ，1 3 4 4， 1321，1304，1254 »1195，1178» 1162，1143，1111，I〇9 8，1〇“， 1031，1012，972，9 62 .945， 932，907，879»849»815，806， 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 3 421 0 A7 B7 濟部中夹榡孪局男工消资合作钍印裝 五、發明説明（4 ) 780»753，729 ? 一形態進一步利用 ，其係使用以石墨單色滤 過濾銅輻射而得，其主峰 1 1 . 6 > 1 2 . 7，1 17. 9 » 1 8 . 8 » 2 r _形態再進一步利 ，它顯示在1 7 6 — 1 8 放熱及在約2 1 3°C下微 當在於2 0 °C /分鐘之掃 r 一形態通常在1 7 本發明亦提供水合之 水含量爲1 — 7重量％， K a r 1 F i s c fi e r 分析測得， 光譜顯示以下吸收譜帶： 3 3 8 0，3 2 8 7，3 1 6 7 3 » 1 6 3 7 » 1 1 5 5 6，1 5 1 6，1 1 4 1 9 * X 3 9 0 » 1 ，1 3 3 8，1 3 0 0 , *1174，1141， »1064»1〇45» * 985*962*94 B 4 1 » 8 2 2，8 0 7 本紙張尺度通用中& & >啤率{ CNS ) A4规格（210> 和 6 5 8 C τη -1 Ο 粉 末 X — 射 線 繞 射 圖 形 定 其 特 徴 器 ( λ — 0 1 5 4 0 5 η m ) 在 9 0 9 9 • 6 > 1 0 6 Ϊ 3 3 9 1 4 • 6 ， 1 6 2 0 2 及 2 1 8 0 2 Θ 0 用 微 分 掃 描 卡 計 定 其 特 徵 其 中 6 °C 中 尖 銳 吸 熱 9 在 約 2 0 7 °C 弱 吸 熱 及 在 約 2 5 0 V 下 分 解 ( 描 速 率 下 時 ) 9 0 — 1 8 0 V 範 圍 內 迅 速 熔 解 〇 — 形 態 通 式 ( I ) 化 合 物 J 其 宜 爲 2 — 4 % 重 量 % J 其 係别 用 且 在 n u j 〇 1中之調合物的紅外線 V = 3 6 6 7 ， 3 4 2 5 Ϊ 1 3 7 3 0 9 8 1 7 0 9 7 6 1 9 > 1 5 9 6 > 1 5 6 3 Ϊ 4 5 8 ( n u j 〇 1 ) ， 1 4 L 1 S 1 ， 3 7 8 1 ( Π U J 0 1 ) ί 1 t 5 5 e 1 2 7 0 J 1 2 4 9 ， 1 1 9 8 1 1 0 8 f 1 0 9 1 1 1 0 7 5 1 0 3 3 ϊ 1 0 1 9 » 1 0 0 1 1 » 9 0 9 9 8 8 9 > 8 7 7 f 9 7 6 3 t 7 4 4 J 7 3 2 » (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ) 經濟部中央標準局貝工消f合作社印裝 Α7 Β7 7 2 1 和 6 5 5 C m -1 0 6 — 形 態 進 — 步 利 用 它 的 粉 末 X — 射 線 繞 射 圖 形 定 其 特 徴 » 其 係使 周 以 石 墨 單 色 濾 器 ( λ = 0 1 5 4 0 5 η m ) 過 濾 銅 射 線 而 得 其 主 峰 在 1 0 5 9 1 0 8 1 2 • 3 9 1 4 • δ 7 1 7 • 2 1 1 7 6 9 1 7 - 9 ? 1 8 9 9 2 0 4 1 2 1 • 5 9 2 2 4 S 2 3 • 0 9 2 3 1 » 2 4 7 9 2 7 1 ’ 2 7 8 及 2 8 • 9 0 2 Θ 〇 ά — 形 態 更 進 — 步 形 用 微 分 掃 描 卡計 定 其 特 徵 f 其 中 ’ 它 顯 示 在 約 1 6 2 V 及 在 約 1 6 6 — 1 6 8 V 下 尖 銳 吸 熱 且 在 2 0 0 °c 以 上 分 解 ( 當 在 於 2 0 °c / 分 鐘 掃 描 速 率 下 時 ) 〇 δ 一 形 態 通 常 在 1 6 5 — 1 7 5 V 範 圍 內 迅 速 熔 解 〇 雖 然 T — 和 — 形 態 之 通 式 ( I ) 化 口 物 具 有 和 a 一 及 β — 形 態 相 同 之 薬 理 活 性 > 但 它 們 不 若 a — 形 態 — 般 地 適 供 藥 學 調 配 之 甩 0 a — 形 態 通 式 ( I ) 化 合 物 可 由 以 下 方 法 製 成 * 1 ) a 形 態 可 利 用 催 化 性 氬 化 以 下 通 式 所 示 化 合 钧 之 鈉 Ϊ 鉀 » 銨 或 ( C 1 — -C 4 烷 基 ) 鉄 is 水 溶 液 而 製 得 • 4342 1 Ο 五、發明説明（5 )

--------—^------tr——.·----▲ .(請先«讀背面之注意事磺再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家搮準{ CNS ) A4规格（2丨0X297公漦） 43421 Ο Α7 Β7五、發明説明（6 ) 使用適當催化劑以移除苄氧羰基保護基（例如，鈀/碳） ，隨之，酸化所得通式（I )化合物之鹼塩至PH3 — 5 ，宜爲約PH4，且宜在3 5 — 4 5 °C下，而製得α -形 態。較理想的是，使用通式（II)化合物之鈉塩。移除 笮氧羰基保護基之其他適當催化劑係爲熟悉此藝之士所習 知者，例如，見於 T. W.Greene and P.G.Wuts , ^ Protective Groups in Organic Synthesis〃，第 2版’ 1 9 9 1，其敎示內容併爲本文之參考資料）。在典型方 法中，在適當有機溶劑（例如，乙酸乙酯）中之通式（ II)化合物溶液與氫氧化鈉水溶液一起搖晃而產生其二 '-Λ 鈉埴。包含鈉塩之水溶液再經分離且於5 %。鈀/碳催化 劑存在下，在約4 1 4kPa (6 OPs i )及室溫下氣 化以移除笮氧羰基保護基。再過濾移除且使用適當酸（例 如，氫氯酸水溶液）調節濾液至約PH4。α —形態由溶 液中沉漉出且可利用過濾收集。 通式（I I )化合物可由製程1中所示途徑製成° 裝 訂 ..線 ♦(請先Μ-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標孪局員Η消費合作社印取 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐）_ 9 · 43421 Ο Α7 Β7 五、發明説明（ 製程1 (CHj)3C〇2CT^CH2cm)

(V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局E工消費合作社印装 (VI)

本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 10 43421 Ο Α7 Β7 五、發明説明（8 )

〇τΛ:

^hso2ch3 'COjH (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁〕 1丨裝' ΡΟ

CONH ^COjQCHjJj 〇C(CH3)3 if 線 經濟部中央標华局员工消费合作社印製 式 通 物 合 化 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐} 11 43421 Ο A/ Β7 五、發明説明（9 ) 在典型方法中，丙烯酸第三丁酯與三聚甲醛，在3 -奎寧環醇存在下反應而得羥基甲基丙烯酸第三丁酯（I V )。此先用硫醯氯，在三乙胺及吡啶存在下處理而得對應 之氯基甲基丙烯酸酯，其再與（S，S) - α，-二 甲基二笮胺反應而得通式（V )所示丙烯酸酯。此利用 Tet.Lett.1993,11(8),1323-6中所示之方法轉化成通式（ IX)化合物。通式（IX)化合物再與通式（X)所示 賴胺酸衍生物，利用EP-A—G 3 5 8 3 9 8中所揭示 製備通式（X XI)化合物 請 先 閱 η 背 δτ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標窣局員工消費合作社印製 )化合物之類似方法縮合反應。通式（ 再使用二氯甲烷中之三氟乙酸和茴香醚溶液 轉化成通式（I I )化合物。 2 ) β -形態可由ci -形態，利用攪拌在水中或在適 當有機溶劑（例如，Ci—Ca烷醇，諸如，甲醇或異丙醇 ，或C3-C6烷酮，諸如，丙酮）之水溶液中的β -形態 溶液而製得。 在典型方法中，—形態及溶於1 : 5水/甲醇或1 ·· 1 〇水/丙酮混合物中且在室溫下攪拌溶液幾小時。α 一形態由溶液中沉澱出且可利用過濾收集。 3)形態可由r一形態，藉由攪拌在水或適當有 機溶劑（例如，垸醇，諸如，甲醇或異丙醇）或 C3 — C 6.烷酮，諸如，丙酮）中之r 一彤態溶液而製成 0 在典型方法中，將7* —形態溶入1 : 1水/甲醇混合 物中並於室溫下搅拌溶液約17小時。從溶液中沉澱出α 本紙張尺度適用中圉國家橾準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐）· 12 經濟部中夹榡窣局員工消費合作社印策 43421〇 Α7 ___Β7____ 五、發明説明（10 ) 一形態且可利用過濾收集。 4 ) α —形態可由；5 —形態，依類似以上方法（3 ) 中所述之方法製成。 5 ) α -形態可由，宜在酸性條件下，去保護下式化 合物： NHSO2CH3

式中，pi，Ρ2，Ρ3和ρ4均爲可被移除（宜在酸性條件 下）之適當保護基： 隨之，在純化處理中調節pH至3 - 5，宜爲約4而得α 一形態。 適供此一目的之保護基以及它們的移除條件將是熟悉 此藝之士習知的，例如，見於T,w.Greene,and P.G.Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis'，第 2 版 ，Wiley -丨nterscience。P1宜爲甲酿基或爷氣裁基。 P2，P3和P4宜各爲第三丁基。 在典型方法中，當P1示甲醯基或笮氧羰基而P2， P 3和P 4各爲第三丁基時，在適當溶劑（例如，1 ，4 — 二噁垸或乙酸乙酯〉中之通式（X I I )化合物溶液用適 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（21 〇 X297公釐） -13 - I ill I I n —r 訂 ————— 線 〆請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 43421 Ο Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 當酸（例如，氫氯酸）處理以移除保護基且於純化處理中 調節p Η至約4而得α —形態。 通式（XII)之中間體可利用傳統技術製成。通式 (XI I )化合物（式中，Ρ1示苄氧羰基而Ρ2，Ρ 3和 Ρ 4各別示第三丁基）等於製程1中之通式（X I )化合 物，其合成進一步揭示於方法（1 )中。通式（X I I ) 化合物（式中，Ρ 1示甲醯基而Ρ 2，Ρ 3和Ρ 4各別示第三 丁基）可由首先使用適當催化劑（例如，鈀/碳）氣解而 從通式（XI)化合物移除笮氧羰基；隨之，甲醯化所得 胺（例如，使用甲醯乙酸酐）而製成。 6 ) α -形態可由去保護（宜在酸性條件下）下式化 合物： 一請先吼讀背面之注意事項戽填寫本頁〕 装 if nhso2ch3

mo2c (Χίπ) CON Η

OH 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 (式中，P5示可移除（宜在酸性條件下）之適當保護基 ) 隨之，在純化處理中，調節pH至3 — 5 (宜爲約4)命 得α —形態。適供此一目的之保護基以及其移除條件是熟 悉此藝之士所習知的，例如，見於T.W.Greene,and P.G. 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS) A4規格（2丨OX297公釐）.-14 43421 0 Α7 Β7 .經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 五、發明説明（l2 ) Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis^ > 第2版，ffiley-Interscience。P5宜爲甲醯基且ps之進 一步實例爲笮氧羰基及第三丁氧羰基。 在典型方法中，在P5示甲醯基之情況下，在適當溶 劑（例如，1 ，4 —二噁唑）中之逋式（X I I I )化合 物溶液用適當酸（如，氫氯酸）水溶液中處理以移除保護 基並於純化處理中調節P Η至約4而得c 一彤態。 (XIII)之中間體可由傳統技術，諸如，選擇性 去保護通式（X I I )化合物而僅移除Ρ2，Ρ 3及Ρ 4保 護基。例如，在Ρ1示甲醯基且Ρ2，Ρ3及Ρ 4各爲第三丁 基，第三丁基保護基可藉由在適當溶劑（例如，二氯甲燒 )中之三氟基乙酸處理通式（X I )化合物而選擇性移除 0 可用爲製備β —形態之中間體之々一，r 一及—形 態可如下製成。 (i ) >3 —形態可由在移除保護基（例如，Pd/C )之適當催化劑存在下，催化性氫化適當溶劑中之通式（ I I )化合物溶液製成。 在典型方法，在含水乙醇中之通式（I I I )化合物 溶液在約4 1 4kPa(6 OPs i )及室溫下，在 P d/C )催化劑存在下氫化反應。再濾除催化劑，且濾 液在減壓下浪縮而得泡沬，其與C3—C6烷酮（如，丙酮 )或解離酸一起擾拌而得/3 -形態（其可利用過濾收集° 若使用C3— C6烷酮的話，此一製備亦偶而產生α 一形態 本紙張尺度適用中國®家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）._ 15 - ，(請先κ讀背面之注意事項再填寫本頁) 43421 Ο Α7 _ Β7 五、發明説明（13 ) 〇 (i i ) <?-形態可利用在用以移除保護之逋當催化 劑（例如，鈀/碳）存在下，催化性氫化在適當之水不相 容性有機溶劑（例如，乙酸乙酯）和水之混合物中的通式 (II)化合物溶液，隨之，移除催化劑，分離水層並從 水層沉澱出產物（使用Ci-C 4烷醇，例如，甲醇）而製 成，在典型方法中，加水至乙酸乙酯中之通式（I I )化 合物溶液中並於約414kPa (60Psi)及室溫下 ，在鈀/碳催化劑存在下氫化混合物。再過濾移除催化劑 ，從濾液分離出水層，在減壓下濃縮至小體積且傾入甲醇 中。β —形態從溶液中緩緩沉澱出且可利用過濾收集。 此一製法偶而亦可產生a -形態。 (i i i ) /? 一形態可由先行冷凍β —形態之水溶液 後，再冷凍乾燥所得固態塊體。 (i ν ) r —形態可由攪拌^一形態與正丙醇或乙睛 而製得。 嫂濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先軋讀背面之注意事項再填寫本頁) 在典型方法中，混合物在室溫下攪拌約2 4小時，再 利用過濾收集r -形態。 (v ) 7* -形態可由在室溫下攪拌乙腈或正丙醇中之 形態漿體（通常約5天）而製得。r —形態再利用過 濾收集。 (v i ) r—形態可藉由使用C3 - C6烷酮（例如， 丙酮）處理β -形態水溶液而製成。在典型方法中，將在 —形態之水溶液傾入室溫下，經劇烈揸拌之體積過量丙酮 本紙張尺度適用中國國家標半（CNS) Α4说格（2丨ΟΧ29?公釐） * 16 - 434210 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 中。從溶液中沉澱r 一形態且可利用過濾收集。 此一製法偶而亦產生β -形態。 (V I I ) /? —形態可由冷凍乾燥α —彤態之濃縮水 溶液而製成。 在典型方法中，製得在熱水中之α —形態濃縮溶液， 過濾溶液以移除任何不可溶物質，然後，冷卻，冷凍且最 後冷凍乾燥而得/?_肜態。 如先前所述地，β —形態係爲中性肽鏈內切酶（Ε. C. 3. 4. 24.11)之潛效抑制劑。此酶係涉及多 種荷爾蒹及肽autocoid物質之中斷（breakdown)，其包 括，尤其是前房鈉尿因子（AN F)之中斷。因此，c 一 形態藉由利用中性肽鏈內切酶（E. C. 3 . 4. 2 4 . 1 1以避免A N F之降解而可强化A N F之生化作用，因 經濟部中央榡车局負工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 而係爲治療多種疾病（包括高血壓，心贜衰竭，心痃痛， 腎功能不全，慢性腎衰竭，經前症候群，環狀水腫， Menieres疾病，高醛固醇血症（一級和二級）及高銬血症 )之寊周性中的利尿，鈉尿及抗高血壓試劑。此外，因爲 它之强化AN F作用的能力，α —形態可用以治療青光眼 。再者，由於它抑制中性肽鏈內切酶（E. C. 3. 4. 2 4. 11)之能力，因此，α —形態可用以治療氣喘， 發炎，疼痛，癍癎，情感性疾病，痴呆，老年人精神混亂 ，糖尿病，胃腸疾病（尤其是腹瀉及刺激性腸症候群）及 高凝乳酶血症（hyperreninaeniia)與調節胃酸分泌。 對中性肽鏈內切酶（E. C. 3. 4. 24. 11) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4说格（2I0X297公嫠)~· 1厂 4 3 421 Ο -經濟部中央榡隼局員工消費合作社印裝 Α7 _ Β7五、發明说明（15 ) 之活性可使用以831"(：丨3¥,?几.，eta!. , B i o c h e ηι . Biophys. Res. Comm. 1989 1 64 . 58-65 所揭示之分析爲主 的方法予以評估。該方法涉及測定利用來自家鼠腎臟之中 性肽鏈內切酶製劑令從馬尿醯基一 L -苯基丙胺醯基-L -精胺酸釋出輻射標記馬尿酸之速率降低5 0 %所需的化 合物濃度。 如先前所述地，α —形態亦爲血管緊縮素轉化酶（ ACE )之抑制劑。因此之故，它可用以治療已知ACE 抑制是有用的多種症狀，其包括高血壓，先天性心臟衰竭 ，限制局部缺血對心肌之傷害，保護腎臟免於受到高滲透 (h y p e r i i U r a t i q n )傷害，避免或逆轉左心室肥大，記 憶力加强，控制充血功能，痴呆及避免冠狀血管造形術或 冠狀動脈繞道手術後之再度阻塞，它對此一酶之活性可使 用以 Rohrbach M.S., Anal.Biochein. ,1978, 272 所述分 析之改良爲主的方法予以評估，該方法涉及測定利用從家 鼠腎藏分離出之血管緊縮素轉化酶使從馬尿醯基一 L -組 胺醯基-L -白胺酸釋出輻射檫記馬尿酸之程度降低5 0 %所需的化合物濃度。 抑制活性亦可使用丨.L . N a t 〇 f f e t a i . ,Journal,of Phar maco 丨 ogi cal Methods, 1981, 305 及 D.M. Gross et al..J.Pharmacol .Exp T h e r , , 1981,216,552 所述之方 法，在靜脈內注射至經麻醉家鼠後，在體內測得。測出降 低5 0%由靜脈內注射血管緊綰素I ( 5 Omg巨丸）所 產生之壓制子（Pressor)反應所需之抑制劑劑量。 本紙張尺及適用中圉國家標準（CNS) A4規格（210X297公αΊ ' ^ ' --------—焚.--------IT—-----▲ ·(請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 43421 Ο 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 Α7 _____Β7五、發明説明（ie ) ^ 一形態充作利尿劑之活性可由測定它在知覺av — 阻斷狗中提高尿排出量及鈉離子分泌的能力而測得（其係 使用 Alabaster，C.T.et al.,Birt.J.Pharnacol. ,1989, Ei, 823P所述之方法。 β —形態之抗髙血壓活性可由在經口或靜脈內投服至 塩類耗竭，利尿爲主的原發性高血壓家鼠，塩類耗竭之腎 性高血壓狗，或脫氧皮質膽固醇乙酸酯（DOCA))/ 塩高血壓家鼠後，測定血壓降低而予以評估。 爲供投服至動物以治療高血壓，先天性心臟衰竭或腎 衰竭，α —形態之口服劑量通常是在每天1 — 5 0 Omg ，且宜爲每天5 — 2 0 Omg範圍內以供治療人類（一般 成年病人）。因此，對一般成年病人而言，各片劑或膠囊 係包含1 一 2 0 Gmg化合物於適當藥學上可接受稀釋劑 或載體中而以單一或多重劑量每天投服一次或幾次。靜脈 內注射用劑量通常爲0. 01 — 50mg，宜爲0. 1 — 1Omg化合物/單一劑置（視需要而定）。實際上，發 護人員將決定最適供個別病人之實際劑量且其係依特定病 人之年齡，體重及反應而定。以上劑量是一般情況之例子 ，但是，當然也有或高或低範圍仍符合此精神之個別例子 ，且其是在本發明範圍。 爲供人類使用，α -形態可單獨投服，但通常是以就 所希望之投服途徑及標準用藥方法作選擇之藥學上可接受 稀釋劑或載體的混合物形態投服。例如，它可以包含諸如 漉粉或二元磷酸鈣之賦形劑的片劑，或膠袠或卵形物（單 請 先 Μ- 讀 背 ίι 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 % 本紙張尺度逍用中國國家樣辛·{ CNS ) Μ規格（210X297公釐）_ 19 _ 43421 〇 A7 B7 經濟部中央榡丰局貝工消费合作社中策 五、發明説明（17) 獨的或混合賦形劑），或包含香料或色料之酊劑或懸浮劑 形態投服。它可以非經腸方式注射，例如，靜脈內，肌內 4 或皮下注射。爲供非經腸投服，最好使用無菌水溶液（其 可包含其他物質，例如，足以令溶液與血液呈等張性之其 他物質）形態。 α —形態可與其他試劑（可用以控制血壓，治療心臟 症狀或腎功能不足）共同投服。因此，例如，它可與心臓 刺激劑（例如，毛地黃），β —阻斷劑（例如，多唑辛（ doxazosin))，点一阻斷劑，鈣管道阻斷劑（例如，阿 美羅待品（amlodipine),外生性ANF，鉀管道活化劑或 其他利尿劑在S護人員根據特定疾人或疾病狀態決定而一 起投服。 如本文中所揭示地使用α -形態治療可意指特定疾病 之治病或預防性治療。 本發明還提供： (a )包含α -形態，r_形態或水含—形態通式（I )化合物以及藥學上可接受稀釋劑或載體之藥學組成物。 (b) β —形態，r 一形態或水合$ —形態通式（I)化 合物，或其蕖學組成物，其係供用爲藥物。 (c) or —形態，r 一形態或水合ί —形態通式（I )化 合物，或其藥學組成物，其係供製造用以治療和抑制血管 緊縮素轉化酶和/或鋅依賴性中性肽鏈內切酶（E . C . 3 . 4 . 2 4 . 1 1有關之疾病的藥物。 (d )如（c )中所述之用途，其中，疾病是心臟血管疾 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4現格{ 2丨0X297公釐） 20 - — 訂 1 I —線 _(請先«讀背面之;1意事項再填寫本頁〕 43421 0 A7 B7 五、發明説明（18 ) 病，諸如，高血壓，先天性心臟衰竭，腎功能不全或青光 眼。 (e )治療動物（包括人類）之與抑制血管緊縮素轉化酶 和/或鋅依賴性中性肽鏈內切酶E. C. 3. 4. 24. 1 1有關之疾病的方法，其包括投服前述動物以前述酶和 /或前述肽鏈內切酶抑制數量之彤態，r-形態或水 合β —形態通式（I )化合物或其藥學組成物。 (f)如（e)中所述之方法，其中，疾病係如（d)中 所述。 (g )通式（I )化合物之鈉，鉀，銨或（Ci—Cn烷基 )銨塩。 (h)r —形態通式（I)化合物。 (i )水合ί形態通式（I )化合物。 (j )通式（X〗I )化合物，唯其先決條件爲pi不爲 笮氧羰基，（當P2，P3和P4各爲第三丁基時）。 (k )通式（X I I I )化合物，唯其先決條件爲p 5不 爲苄氧羰基。 經濟部中央樣準局Η工消費合作杜印製 例 實

S

中 例 實 列 下 於 明 說 備 製 之 態 形 I

S

SI Ν 基 羧 ί 2

N 基 丙 基 胺 醯 磺 烷 甲 基 羰 基 戊 環 ff 9 酸 胺 酪 態 形 S J—V 之 中 酯 乙 酸 乙 在

S Ν 21 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X29*^^ 43421 0 A7 B7 五、發明説明（19 ) 3 _ (N6 —苄氧羰基一 N2 —甲烷磺醢胺基）一 2 —羧基 丙 基 } — 1 — 環 戊 基 羰 基 ) 酪 胺 酸 溶 液 ( 1 1 9 0 m ) ( — 部 份 溶 液 係 依 製備 9 之 方 法 製 得 且 包 含 2 1 9 S 起 始 物 ) 和 水 ( 5 0 3 m ) 中 之 氫 氧 化 鈉 ( 2 3 • 1 S ) 溶 液 一 起 搖 晃 0 分 離 水 厝 且 在 4 1 4 k a ( 6 0 P S ) 及 室 溫 下 9 在 5 % P d / C .催 化、劑 ( 2.. 0 S ) 上 氫 化 反 Μ 5 小 時 〇 再 濾 除 催 化 劑 且 用 5 Ν 氣 氯 酸 水溶 液 調 節 至 P Η 4 且 沉 澱 出 白 色 固 體 〇 在 室 溫 下 粒 化 1 8 小 時 之 後 1 過 濾 固 態 產 物 用 水 洗 滌 且 乾燥 而 得 白 色 固 態 標題 化 合物 ( 1 2 4 4 S ) > m Ρ • 2 4 8 — 2 5 0 V 0 賁 測 値 C 5 3 4 7 » » Η 9 7 2 5 Ν 9 9 5 0 〇 C 2 6 Η 4 0 N 4 0 a S · 理 論 値 • C 9 5 3 4 1 ; Η 9 6 9 0 ; N ， 9 5 8 % 0

官例2 ： <S，S，S」一N— (1-〔 2 —羧基—3 — ( N (請先閲，讀背面之注意事項再填寫本I ) 經濟部中央標卒局Η工消t合作杜印装 一申烷磺醯胺基）丙某1 — 1 —遗戊某羝基）酪胺酸，α —形態 在125水/甲醇混合物（18mi?)或1 : 10水 /丙銅混合物（3 3mj?)中之（S，S，S) — N -( 1 —〔 2 —羧基一 3 — (N2_甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺酸水合物（-形態，見製備之） (3 . 〇g)溶液在室溫下撹拌3天。過濾收集所得固饅 且荦燥而得白色固態棋題化合物，mp. 2 4 6 - 8 °C ( 本纸张尺度適用中困風家標準（CNS ) A4規格（2丨οXM7公釐） -22 - 43421ΟΛ Α7 Β7 2 — 3 °C (丙酮水溶液 五、發明説明（20 ) 甲酵水溶液方法），m. 方法）。 實例3 : (S，S，S) - Μ- 一「2-羧基—3- (N2 一甲烷碴醯胺甚）丙甚Ί - 了一摄戊某羰基）酪胺酸，g_. 一形態 將（S ’ S，S) — N —（ 1—〔2—殘基一3 — (N2_甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺 酸，r —形態（見製備4，5，7和8) ( 0 . 5g)溶 入水（4mJ?)中並加入甲醇（4mi?)所得溶液在室溫 下攪拌17小時。過濾收集白色固體並乾燥而得標題化合 請 先 閱_ 讀 背 之 注 意 事 項 再 ▲ J裝 訂 物（0 . 4 3 g ，m . p , 2 5

2 5 2 aC 實例4 (S，S，S ) - N — ( ]_'〔 2 - 梭基—3 — ( N 2 —甲烷磺醯胺案）丙基]一 1_ 一環戊基羰基）酪胺酸，a 線 ^濟部中夹標窣局員工消費合作杜印震 一形態 S，S ’ S) —N- (1_〔2 —羧基 _3_ N 2-甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺酸 ，召一形態（見製備1，3和6) (〇. 5g)溶入水（ 4mj)中並加入甲醇（4m$) °所得溶液在室溫下搅 拌1 7小時。過濾收集所形成之白色固體並乾燥而得標題 化合物（

4 3 g ) * τη . P 249-251 eC 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4规格（2丨0X297公釐） -23 -

43421Θ A7 _____^__B7 _五、發明説明（21 ) 實例5 : 丄 S ，S , S ) — N — ( 1 - Γ 2 一羧基—.3 — ( N 一申掠礒醯胳某）丙基1 一 1 一瑷戊基羰基）酪胺酸，α 二形傾 於1 ，4 一二噁烷（2 Οπι5 )中之製備1 2化合物 (2. 50g，3. 2 0mm〇j?)溶液中加入 HC1 氣 體飽和之1 ，4_二噁烷溶液（2QmJ?) 。30分鐘之 後，初始之澄清溶液澱稹爲油狀物，其在室溫下撹拌2 4 小時。加入水（2 Q m β )而得澄清溶液，其在室溫下搅 拌6 0小時。在減壓下蒸發所得溶液而得油狀物，將其溶 入水中並用氫氧化鈉水溶液鹼化至ρ Η 4爲止。在減應下 蒸發以移除溶劑且用甲醇粒化所得物質而得白中帶黃色固 體，其利用過濾收集且再度漿化於水（4mj )中過夜。 過濾固體並乾燥而得標題化合物（0. 9 7,g)， m . p . 225-230 °(：〇11?和？\尺0分析証明產 物係爲所要之α _形態。 實例6 : <S，S，S)— Ν— (1-Γ2 —羧基-3— (Ν2 一甲烷磺醯胺基）丙基1 - 1 —環戊基羰基）酪胺酸，α 一形熊 於1 ，4 —二噁烷（1 8mJ?)中之製備1 3 (化合 物（1. 78g)溶液中加入4M氫氯酸水溶液（18 --------ί^— (請先吼讀背面之注意事項再填寫本頁) ► 丁 、-° 線 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 本纸張尺度適用中國國家榡隼（CNS ) A4規格（210X297公釐} - 24 - 43421 Ο 經濟部中央櫺準局員工消f合作社印¾ Α7 Β7 五、發明説明（22 ) m5)。讓澄清黃色溶液在室溫下攪拌60小時，隨之， 在3 5°C下搅拌1 8小時。在減壓下移除溶劑而得 5. 42g物質，其中之4. 22g溶入水（10m又） 中，溶液用氫氧化鈉水溶液鹼化至PH4, 0，用實例1 化合物接種並於室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮所得 澄清溶液至體稹約爲1 0m5，用甲醇（1 5mj?)稀釋 且粒化4 8小時。過濾收集固體且乾燥而得標題化合物（ 1. 2 5 g ) ，m, p . 232-235 *C°IR 及 P X R D分析証明產物係爲所要之c 一形態。 官例7 : (S，S，S)— N—(l —「2 —羧某—3 -（N2 一甲烷磺醯胺某）丙基]一 1 一環戊基羰某）酪胺酸，g 一形態 於乙酸乙酯（2 7πι5)中之（S ，S ，S) - N — (1 -〔 3 - (Ν6 -笮氧羰基一 Ν2 -甲烷磺醯胺基）— 2 —（第三丁氧羰基）丙基〕_ 1 ~環戊基羰基）-04 —第三丁基酪胺酸第三丁酯（13. 3 g > 1 5 . 0 m m 〇又）冷卻（1 0 °C )溶液中加入乙酸乙酯（7 〇 m 父）中之5. 1M氫氯酸溶液（3. 5 7 m τη 〇 ^ HC 1 ) 。3 0分鐘後，初始澄清之溶液澱稹爲焦油。在 室溫下搅拌混合物18小時。從焦油傾出澄清溶液且用乙 酸乙酯（7 5mi?)碾磨焦油而得粘滑固體。傾析及碾磨 重複5次而得吸濕性固體，將其溶入水（1 2mJ?)中。 本紙^尺度適用中國國家榡準（CNS > A4規格（210X297公釐）~~-25 · --------—裝------，訂I-----_線 _(請先閱_讀背面之注意事項再填寫本頁) 43421 Ο Α7 Β7 五、發明説明（23 ) 所得水溶液用乙酸乙酯洗滌2次，用氫氧化鈉水溶液鹼化 至PH4. 0，用實例1化合物接種並於4 5 — 5 0 °(：下 攪拌4 2小時。過濾收集中帶黃色固體，用水及丙嗣洗滌 且乾燥而得檩題化合物（1. 9 5g) ，m. p. 237 —2 3 8 *C。 IR和PXRD分析証明產物係爲所要之α—形態。 以下製備說明c -形態合成中所用某些中間體化合物 之製備。 製備1 : (S，S，S)-N-(1—「2 —羧某一3-(Ν2 —甲烷磺醯胺某）丙某]—1 -環戊基羰基）酪胺酸， -形態 請 先 Μ. 讀 背 Sj 之 注 意 事 項 填 本 頁 在9 乙醇/水混合物（

)中之（S 經濟部中央掠準局負工消费合作.杜印策 S，S) — Ν — ( 1—〔 3 - (Ν6 —笮氧羰基一Ν2 -甲 烷磺醯胺基）一 2 -羧基丙基〕-1 一環戊基羰基）酪胺 酸（見製程9) (371g)溶液在414kPa(60 P s i )及室溫下，在1 〇 % P d / C催化劑（3 7 · 0 g )上氫化反應4小時。過濾催化劑且蒸發濾液而留下粗 產物，泡沫物。此一物質用丙酮（3. 13J?)攪拌24 小時而得白色不定形固態標題化合物（2 8 3 g )。實測 値：C，52. 97:Η，7· 02:Ν，8· 97。〔 C26H4〇N4〇9S 理論値：C，5 3 . 4 1 : Η， 6. 9 Ο ； Ν * 9 . 5 8%° 本紙張尺度適用中國國家橾丰（CNS〉M規格（21〇Χ297公釐）' 26 - 43421 Ο Α7 _____Β7 五、發明説明（24 ) · i£濟部中央標準局Β工消费合作杜印裝 製備2 : -( S 9 S 7 S ) ― Ν ( 1 - Γ 2 - 羧 華 — 3 一 ( Ν 2 麵 甲 病 磺 胺 某 ) 丙 華 1 -1 環戊 基 1*ίίι 華 ) 酪 胺 醉 9 水 么 物 ( 一 形 態 ) 將 乙 酸 乙 酯 ( 1 3 0 0 m )中 之 ( S ， S > S ) — N -― ( 1 — C 3 ― ( Ν 6 _ -笮氧羰基- -N 2 ；— 甲 院 磺 醯 胺 基 ) — 2 ― 羧 基 丙 基 ) ― 1 —環 戊 基羰 基 ) 酪 胺 酸 ( 見 製 備 9 ) ( 3 5 1 S ) 溶 液 加 至水 ( 3 8 5 m ) 中 並 於 4 1 4 k P a ( 6 0 Ρ S i ) 及 室溫 下 » 在 % 鈀 / 碳 催 化 劑 ( 3 5 g ) 上 氫 化 反 應2 0 小時 Q 過 濾 催 化 劑 9 分 離 水 層 且 在 減 壓 下 濃 綰 至 少 體積 〇 將粘 稠 溶 液 傾 入 甲 醇 ( 2 8 5 ) 中 並 於 室 frm 下攪 拌 1 8 小 時 ， 於 此 期 間 緩 緩 沉 澱 出 固 體 0 固 體 在 5 ― 1 0 °c 下粒 化 2 小 時 ί 過 濾 用 甲 醇 洗 滌 且 乾 攝 而 得 標 題 化合 物 ，白 色 固 體 ( 1 7 8 - 1 g ) J m P 1 6 8 ― 1 7 1 V。 賁 測 値 * C 1 5 1 - 3 7 : Η > 7 * 4 7 ； N ，9 0 6 0 C 2 6 Η 4 0 N 4 0 9 S X Η 2 0 (式中， 1 X = :1 ) 1 1理論値 二 C 5 1 8 1 • Η 7 . 0 2 ； N 9 3 0 % 0 水 含 量 = 3 6 重 量 % { Ka r I F i s h e Γ分析） ( X 二 1 理 論 値 ：3 . 0重重％。 --------—裝------'訂L-----線 請先盹讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備3 : (S，S，S)— N— (1— [2-羧基-3-(N 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4*eL格（ 210X297公ϋ~' 27 ' 43421〇

N A7 B7 五 '發明説明（25 ) 二甲榇磋醯胺基）丙某1 一 1 -環戊某羰基）酪胺酸，召 (S，S，S) - N— (1 —〔2 —竣基一3 —( N2 —甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺酸 水合物（<? 一形態，見製備2) (20. Og)溶入室溫 下水（2 5 Omi?)中澄清溶液使用固態二氧化碳/丙® 洛冷凍。固態塊體經冷凍乾燥而得標題化合物（白色固體 ，19. Og)。此一物質在 1 5 5-1 70 eC。 复.程4 ，S，S)— N -（1-〔2 —羧基一 3 — ( N 2 甲烷碴醯胺某）丙某]—1 -環戊某羰基）酪胺酸， 3，5，3)->]—(1—〔2—羧基- 甲烷磺醯胺基）丙基〕- 1 -環戊基羰基）酪胺酸 n 1·— HH ^^^^1 11 i i^n f '(請先M讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂

* r 一形態 (S ，S ，S N-(l —〔2-羧基—3 —( 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袈 N2 —甲烷磺醯胺基）丙基〕-1 一環戊基羰基）酪胺酸 水合物（β_形態，見製備2) (1. Og)與正丙醇或 乙睛（1 OmiZ )—起在室溫下攪拌2 4小時。在每一情 況下，過濾收集所得白色固體且乾燥而得標題化合物， m . p . 1 7 2 - 1 7 6 °C ° 製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> * 28 - 43421 0 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（26) (S，S，S ) — N— ( 1— ( 2 —竣基—3— ( N 2 一甲掠瞞醯胺基）丙基1 一 1 一環戊基羰基）酪胺酸，r 一形態 將（S，S，S)-N-( (1—〔2_ 羧基一3-(N2 —甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 一環戊基羰基）酪胺 酸水合物-形態，見製備2) ( 8 4 7. Og)溶入 水（7 6 2m5)中且用丙酮（1 05)稀釋溶液。將此 一溶液緩緩加至室溫下之經遽烈搅拌丙酮（18. 0 5艾 )中並沉殺出白色固體。混合物在室溫下搅拌18小時， 過濾收集固體，用丙酮洗滌且乾燥而得標題化合物，白色 固體（775g) ，m. p. 179-181 °C。實測値 :C53，. 4 2 ； Η > 6 . 8 8 ； N > 9 . 37:S， 5 . 4 9 。C26H4〇N4〇9理論値：C，5 3. 4 1 ; H，6. 90: N，9. 58;S，5. 48%。 製備6 : (S，S，S) — N— ( 1—〔 2—转基―3— ( N 2 一甲烷磺醯胺基）丙基]—1 —環戊某羰基）酩陴φ，/9 —形態 將（S，S，S)— N-(l —〔2 —羧基一3 — (Ν2—甲烷磺醯胺基）丙基〕-1 —環戊基羰基）酷胺 ，r —形態（見實例1 — 4 ) ( 4 . 0 g )加至水（ 2 0 Omj?)中且於9 0 — 9 5 t下攪拌混合物3 〇分鐘 。過瀘不可溶物質，濾液用水（5 Omp )進一步稀釋且 ϋ張尺度適用中國國家標丰（CNS ) A4規格（210X297公釐)7 29 - - a- - - - I- - - -I —ί I - - I ^^^1 IK ^^^1 - 1*^0,-- -11 1 1 I ·(請先閱_讀背面之注意事項再填寫本頁) 43421 Ο Α7 Β7 五、發明説明（27 ) {請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 冷卻至室溫。過濾移除輕微模糊物之後，澄清濾液使用固 態二氧化碳/丙酮浴冷凍。所得固態塊體經冷凍乾燥而得 標題化合物，白色固體（3. 〇@)。此—物質在155 .一 1 6 5 C溫度範圍內緩緩分解。 製備7 : ($...，S，S) — N — ( 1_〔 羚基一3 -（N2 -¾铸攝醯晬基）丙菴]-1 一環戊甚羯某）酩昤酸，r 一形態 (S，S，S) — N-(l-〔2 —羧基一3—( N2 —甲烷磺醯胺基）丙基〕一 1 _環戊基羰基）酪胺酸 ，/?—形態（見製備1，3和6) ( 0 . 3g)漿化於丙 酮（1 )中且攪拌5天。過濾收集所得白色固體且 於減壓下乾燥而得檩題化合物（〇, 26g)。 製備8 : (S ,S’ S ) — N — { 1— 〔2 — 诗基一3 — ( N 2 經濟部中央搮準局*工消费合作社印装 一張 紙 基 丙 \1/ 基 3 磺 烷 甲 羰 基 戊 里 酸 胺 酪 r 態 形 甲 /V 將 2 Ν

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S Ν 2 基 羧 3 基 丙 %}/ 基 胺 醯 磺 烷 基 羰 基 戊 環 胺 酪 化用 } 發利 b〇 } 體 6 g 固 2 3 .色 -, 白 ο ο 得 ί ί 所物 丨 。合 6 天化 和 5 題 3 拌標 ， 撹得 1 並而 1 中燥 備}乾 製 〇< 下 見m壓 { ο 減 態 1 於 形 t 且 I 醇集 々丙收 ， 正濾 酸於過 率 標 家 I国 困 t 用 Ι.Ϊ4 A7 B7 五、發明说明（28 ) ，m. P - 175-180 郸備9 : f S，S，S ) -N — ( 1 —〔 3 -（N6-芏氣羰基一 N2-甲烷磁瞌路某）-2 —羧基丙基1 一 1 —瑷戊基羰某 )酪胺酸 將（S，S，S) — N - (1 —〔3 - (― N6 —笮 氧羰基一 N2—甲烷磺醯胺基）一 2 —（第三丁氧羰基） 丙基〕一 1 一環戊基羰基）一 〇4-第三丁基酪胺酸第三 丁酯（404g)溶入二氯甲烷（8. Omj^)中。 逐一部份地加入茴香醚（7 6 9 g )後，再於約1 〇分鐘 內逐滴加入三氟乙酸（1 . 1 5 8 k g )。一旦加完之後 ，在3 5 °C下攪拌反應6小時後，再於室溫下攪拌過夜。 加入水（1 0 0 OmJ?)而形成3層。綜合頂和底層，溶 入乙酸乙酯（2 )中且所得溶液用食塩水洗滌。有機層 和食塩水混合，調節pH至3且分離各層。形成3層。分 離有機層，溶入乙酸乙酯中並用飽和重碳酸鈉水溶液（ 1. 6又）及食塩水（00. 55)萃取。綜合水層用乙 酸乙酯洗滌，再酸化並用乙酸乙酯萃取而得標題化合物之 乙酸乙酯溶液（1. 5 4 V)。此一溶液係直接使用（例 如，見寅例1 )或經移除溶劑而得標題化合物。 製備1 0 : (S ) — Ns—笮氣羰基一 Ν2 —甲烷磺醯胺基賴胺酸 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐）_ 31 · 請 先 M. 讀 背 Λ i 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 經濟部中央榡丰局Μ工消費合作社印裝 43421 Ο 五、發明説明（29 ) { S ) - N 於二氯甲烷（7 基甲矽烷（1 . 而得溶液，並先 eC之速率同時加 醯氣（4 3 5 m Μ氫氣酸水溶液 水溶液，隨之， 丁酯取代。冷卻 丁酯洗滌且於減 k g )漿化 Α7 Β7 笮氧羰基賴胺酸（ .55)中並於10分鐘內加入一氯三甲 3 6 )。混合物在回流下加熱3 0分鐘 經冷卻至3 °C後，再以保持溫度低於2 5 入二異丙基乙胺（1. 87J2)及甲烷磺 5 )。反應經攪拌2 . 5小時後，傾入2 中。分離各層而二氯甲烷層用2 Μ氫氯酸 用水洗滌。在減壓下移除溶劑並用乙酸正 溶液並過濾收集所得晶狀物質，用乙酸正 壓下乾燥而得標題化合物（ n 先 «-讀 背 面 之 意 事 項 再 填 I裝 頁 6 3kg ，m. p . 83. 5 — 8 4 eC 0 c = 1 ，甲醇）。實測値：C， a 2 3 ： Η ;Ν ， Η 7 2 ο 5 fc 。C 15Η 22Ν 2〇 6S :理論値：

% 2 8 7 f N RΜ Ν Η ζ ΗΜ ο ο

ο SΜ D 3 2 8 7 Η 2 8 Η s Η 經濟部中央榡卑局負工消贽合作社印袈 3 2 > 4 ( Η , 8 2 7 9 ( I ο ο 2 0 3 s 1 ι 備 製

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Q 2 m Η d ， Η 1 /\ ο 8 Η Η d 3 一 基 羰 氧 丁 三 Μ - 2

N 基 丙 \J/ 基 胺 醯 磺 烷 甲 基 羰 基 戊 環 4 0 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) 規格（210Χ297公釐）-32 - 43421 Ο Α7 Β7 五、發明説明（30 ) 一第三丁某酪胺酸第三丁酯 於工業用甲基化酒精（1. 0J2)中之（s，s，s )—N —（ 〔 3 — 氧裁基一N2 —甲院確窗 胺基）一 2 —（第三丁氧羰基）丙基〕一 1_環戊基羰基 )一 04 —第三丁基酪胺酸第三丁酯（48. 64g， 5 4. 8mmoi?)溶液中加入 5%Pd/C(5g)( 水潤濕）且於.3 45 - 414kPa (50-60Psi )及室溫下氫化混合物1 9小時。過濾移除催化劑之後， 所得溶液在減壓下濃縮而得標題化合物，無色油（ 4 6. 5 6 g )，其包含乙醇。 1 H NMR(3 0 0 MHz>CDC13) ： δ 1 . 27 (9H，s) ，1. 41 (9H，s)， 1. 44(9H，s) ，1. 4 5 - 1. 6 2 ( 1 4 H > 寬 m) ，1. 8-2. 0 5 (4H，寬 m) ，2. 21 { 2 H » m ) ，2. 7 2 ( 2 H * t ) ，2. 7 9 ( 3 H » 寬峰），2. 96 (3H，s) ，3. 1 (2H，m)， 3 . 5 9 ( 1 H * m ) ，3. 9 6 ( 1 H * t )， 經濟部中央橾辛局員工消费合作社印衮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 . 7 3 ( 1 H * m ) ，6, 4 3 ( 1 H » d t )， 6 . 89(2H，dt) ，7. 〇9(2H，dt)， 7. 51 (lH»dt)ppm〇 製備1 2 : <S’S，S) - N—(l — .〔 j -第三丁氧羰基一 3 — (N6 —甲醯基-N2 —一甲烷磺醯瞭_某）丙基]—1 一環戊 本紙張尺度適用中圉圉家揉隼（CNS > A4規格（210X297公釐)r~Z3~- 43421 〇 λ Α7 Β7 五、發明説明（31 ) 基羰基）一04—第三丁基酪胺酸第三丁酯 乙酸中之甲醯乙酸酐經冷卻（o°c)溶液（由綜合 4 5. 3111$乙酸酐與2 2. 甲酸，加熱所得溶液 至5 0_6 0°C經1 5分鐘，再冷卻至Q°C而製成）在 10分鐘內加至〇°C下，甲酸（3 3. 7)中之製備11 化合物（27. 3g，36. 3mmoJ?)溶液中。溫熱 溶液至室溫共於室溫下攪拌4 5分鐘，再驟熄至冰上。所 得混合物用氫氧化鈉水溶液中和並用二氯甲烷萃取（X 2 )。綜合有機層用食塩水洗滌2次且於減壓下蒸發而得標 題化合物，黃色泡沫（2 8. 0 g )。

1 H NMR (300 MHz ，CDC13) : J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 2 9 Η

S 1 4 Η 8 5 4 2 3 ο 寬 Η 6 Η 2 /ί\ 3 2 ΠΊ 寬 2 7 9 3 Η 3 8 ο 2 Η Γη Γη Η 1 /ί\ 5 3 ， VI/m Η 2 /V 8 2 3 3 8 9 7 5 經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 張 紙 本 2 3 Η Η Η m 寬 d 寬 d d Η 2 /—\ 8 ο Η 1 /V 7 IX 8 3 11 備 製

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S Ν Q Η 1 /(\ 3 7 4 5 9 Η 寬 6 7

TT1 P P ο 9 9 2 2 Η

Ju 峰 寬 Η 1 Ν /1%- 3 I 基 - 2 基 丙 \τ/ 基 胺 醯 磺 烷 甲- 2 Ν I 基 醯 甲 4 A 5 N C 準 揉 家 a 中 用 適 I釐 公 7 9 2 X ο 基 羰 基 戊 環 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 43421 Ο Α7 Β7 五、發明説明（32 ) )酪胺酸 於二氯甲烷（4 . 8mP )中之製備1 2化合物（ 2. 71g，3. 46：11：11〇又）經冷卻（0°(：)溶液中 加入三氟乙酸（4, 8mi?)。讓反應溫熱至室溫且搅拌 2 4小時。混合物再於減壓下濃綰而得攘題化合物，固體 (2· 4 g ) * m . p . 56-60 °C。 1 H NMR ( 3 0 0MHz » de-DMSO) ： δ 1. 2 — 1. 6 (14H，寬 m) ，1. 7 1-1. 86 (3H，m) ，1.86-1. 99 (lH，m)， 2.28-2.41(lH，m)，2.78(3H，s )，2. 8 — 3. 0 9 ( 4 H » m ) » 3 . 12 — 3, 2 5 ( 2 H > m ) ，3. 7 ( 1 H » m ) ，4. 35 (lH，m)，6.6(2H，dt)，6.98(2H ，dt) ，7. 25 (lH，dt) ，7. 50 ( 1 H > d t ) * 7 . 91 (2H，m) ，7. 97 (lH，s) p p m ° 利用I R，P X R D和D S C分析法以及利用熔點測定法 宙出—，r 一和J —形態之特微 a )紅外線光譜（I R ) 不同形態之紅外線光譜係以nujQi調合构，使用 N!coUt 800 FT-IR光譜計測得。每一形態之吸收譜帶波 數（〔c m —1〕）列於表1中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4%格（210X297公釐）-35 - --------丨批衣------：111----▲ (請先^讀背面之注意事項再填寫本頁) 43421 Ο Α7 Β7 五、發明説明（33 ) S_L_ 經濟部中失標準局員工消f合作社印製 α —形態 /? _形態 r _形態 一形態 3667* 3407* 3425* 3386* 3384 3377 3380 3223 3240 3287 3153 3137 3098 1708 1709 1699 1673* 1652* 1665* 1638 1639 1637 1626 1615 * ( 1619 1594 1595 1594 1596 1568 1556 1533 1527 1516 1516 1518 1494* 1516 1457 (nujol) 1458 (nujol) 1457 (nujol) 1458 (nujoi) 1443 1448 1419 1396 1390 1377 (nujoi) 1378 (nujol) 1377 (nujol) 1378 (nujol) 1356 1344 1344 1334 1321 1338 1317 1313 1304 1300 1270 1267 1254 1241 1245 1249 1228 1229 . 1210 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 36 _ 43421 Ο Α7 Β7 五、發明说明（3〇 表 1 (續) 經濟部中央標卒局負工消费合作社印裝 α —形態 /3 —形態 r _形態 | <?—形態I: 1195 1198 ' 1172 1178 1174 1164 1162 1151* 1144 1143 1141 1137 1118 1111 1109 1106 1108 1093 1098 1091 1074 1075 - 1064 1045 1046 1045 1031 1033 1019 1012 1019 1003 1001 981 980 972 985 965 962 962 945 93S , 941 911 907 909 897" 889 889 879 877 862 830 849 841 822 818 815 800 308 B06 807 780 778 762 753 763 744 737 732 721 721 729 721 665 655 658 655 ^^1 - _ ·Ι - - - I! I 士^^ ^^^1 i· t - - 一aJI —-- - - - -- Il^i I (請先札讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 37

43421 Q B ， A7 B7 五、發明説明（35 ) 各種形態之代表性紅外線光譜示於附圖1 A 2A，2B，3A，3B，4A 和 4B 中。 (b)粉末X—射線繞射（PXRD) 各種形態之粉末之X -射線繞射圇形係使用S ieme π s D500繞射計（其在4 0 kV/3 OmA下操作並使用石墨 單色計（λ=0_ 154Q5nm)過濾之銅輻射以及閃 爍式計數偵測器）測得。每一形態之電子束强度（b e am irUensity，爲角度2 Θ之函數）係在2。至4 5 °範圍 內，使用步階式掃描模式（在0. 03。 2Θ步階間隔下 計數6秒鐘）記錄。圇形中所見及之每一形態的主峰（角 度2 Θ )列於表2中。 請 先 讀 背 ώ 之 注 意 事 項 再 填 %裝 本本 頁 訂 —線 赶濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中S國家標牟（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐）-38 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 43421〇 Α7 Β7 五、發明説明（36 ) ft_2_ α —形態 β —形態 r —瑕態 β —形態 尖峰 尖峰 7.5 8.9 9.9 9.0, 9.6 10.6 10.5, 10.8 11.6 11.6 12.7 12.3 中心在1 1 13.3 14.6 14.5 15.6 和20之寬蜂 16.2 17.2, 17.5 17.9 17.2, 17.6, 17.9 18.0 18.8 18.9 20.2 20.2 20.4 21.8 21.5 22.1 22.4 23.3 23.0, 23.1 24.7 27.1, 27.8 28-9 .. 各種形態之代表性粉末> _射線繞射圖形示於附圖5 - 8 中 。 ’(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U10X297公釐} - 39 - 43421 Θ Α7 Β7 五、發明説明（37 ) (c)微分掃描卡計（DSC) 每一形態之樣品（約5mg )使用Perkin-Elmer7系 列熱分析計，以2 0°C/秒鐘之掃描速率下分析。每一 © 態之結果示於表3中。 --------—裝-------訂L-----線 (請先M-讀背面之注意事磺再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS )八4規_格（210X297公釐） -40 - 43421 Ο 五、發明説明（38 ) *_3 形態 DSC分析總論 α —形態 在248-25 9°C範圍內之尖銳吸熱。 2 6 0 °C以上分解。 召一形態 在60, 13 0°C範圍內之寬廣吸熱。 在約147°C微弱吸熱。 200°C以上分解。 r —形態 在176-18 6°C範圍內之尖銳吸熱。 在約207°C下之尖銳放熱。 在約213°C下之微弱吸熱。 在250°C以上分解。 —彤態 在約162及約166-168°C下尖銳吸熱。 在2 0 (TC以上分解。 各種形態之代表性DSC溫度圖示於附圖9一12中。 經濟部中央橾笨局員工消资合作社印製 (d )熔點： 各種形態之熔點係利用熱階段顯微術，使用M e 11丨e r FP 5/FP5 2裝置，在2°C/分鐘之加速速率下測得。各種 41 (請先閲•讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 2!0X297公藶）

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7 7 A B 經濟部中央標孪局貝工消费合作社印¾. 五、發明説明（39 ) 形態熔解之代表性範圍示於表4中。 老_4 形態 在以下範圍內之尖銳熔點（°C) α ―形態 2 4 2 - 2 5 2 r ―彤態 17 0-185 C?―形態 16 5-175 比較件硏究 使用加工處理及吸濕性硏究比較α -和/? _形態。 (a )加工處理硏究 裝置好之片劑機器（M anesty Machines Limited, F3型）對施力及上打孔器移位（upper punch displacement)均經令人滿意地校正過。 校正時，安慰劑Avicel (商標）/ DCP (二元磷酸 鈣）摻合物在機器上使用1 3 mm平面型打孔器加工處理 以測定技術之再現性。使用部份摻合物適當調整機器以獲 致檫的壓縮重量1 4 0 Omg )及充份的硬度。2 Q單位 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS) A4規格（210X297公釐） ―42 - --------—裝------訂----<線 (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 43421 Ο Α7 Β7 五、發明説明（40 ) 部份再各別稱重並載荷至機器之蹄鐵內。動力操作機器直 到蹄鐵中之摻合物已耗竭而不再產生片劑爲止。附圖1 3 示上打孔器施加對3種Avicel/DCP安慰劑摻合物（各2 〇 單位）之片劑數量的函數圖形，而表5示10片最重片劑 (假定爲最初產製之10片）之平均重量與硬度。由附圖 1 3中所示之數據可看出此—摻合物之整體過程是極具再 現性的。在每次進行結束時發生之上打孔器施加降低可與 蹄鐵中之摻合鐵數量減少而致摸具之不良塡裝有關。 §_〇_ 此表示出使用A vice!/DCP安慰劑摻合物產生之片劑的平均 重量與硬度 次數 平均重量 (mg ) 標準重量 平均硬度 (kPa) 標準偏差 1 394.3 7.82 16.0 1 .68 2 389 . 6 9.20 14.6 2 .04 3 39 3.3 6 .93 15.1 1.22 在測定技術再現性之實驗以後，包含π -形態或召一 形態之摻合物分別根據以下組成製備：π -或沒一形態（ 10 0mg)，預膠凝澱粉（4 0mg)，二元磷酸金鈣 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS) A4規格（210X297公釐）_ 43 * —t^^i n^i ^nrf It i _(請先盹讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 <線 43421 Ο Α7 Β7 五、發明説明（41 ) (無水級）（2 5 6mg)及硬脂酸鎂（2mg )。使用 摻合/篩選/摻合方法製備2 〇 mg摻合物（在塡充至機 器上之前）。載荷爲1 〇 〇mg，如先前經驗已示出的載 荷愈大。則所遭遇之加工問題愈大。機器對摻合體作調節 後，由特定摻合體，每一連績批體製得5 〇片劑。 機器之完美性因；3 —形態摻合物之不良流動性質而愈 形困難。儘管小心操控加工變數，但仍不可能維持兩摻合 體間之上打孔器施力於定値，因此，一形態摻合體被JE 縮至更大硬度。 二摻合體之上打孔器數捸示於附圖1 4中。^ -形態 摻合體之上打孔器施力（及片劑重量）之大變化性伴隨著 此一組成物在模具中之不均勻塡裝。表6中之數據証明召 一形態摻合體之加工處理更爲困難且受到更大的易變性（ 與使用c-形態組成物時相較之下）。 --------1¾------L----線 .(請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標犁局員工消費合作社印袈 本紙張尺度適用t國國家樣準（CNS ) A4洗格{ 210X297公釐）-44 4342 1 A7 B7 五、發明説明（42 )S_6_ 此表示出包含c -和一形態之摻合體在加工處理參數中 之易變性 樣品 平均上 打孔器 施力 (kN) 標準 偏差 平均 片劑 重量 (rag ) 標準 偏差 平均 硬度 (kP) 標準 偏差 α -形態 摻合體 18.0 1.85 398 17.6 5.0 1.15 冷-形態 摻合體 23.2 7.07 446 48.7 18.5 4 .69 — lil i ·{請先Μ.讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標卒局貝工消費合作社印¾ 每一摻合體後1 0穎片劑之經測定排斥力（ ejection force)示於附圈1 5中。由；？一形態形成之片 劑需要更大之施力以從模具中移除它們。此一作用自行証 明在片劑中係爲從摸具中被蹄鐵輕彈出（flipped)。 所得數據証明/?-形態之加工處理性質較α —形態差 。冷一形態具有低鬆密度（磨裹密度=〇· 0 9g/mJ2 ，形態爲0 . 3 6 g/m_M以及不良流動性質且當 將包含它之摻合體製爲片劑時，會使片劑重量變化不定且 需要高排斥力。在所有這些方面，α -形態業經証明具有 —線 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）-45 - 绍濟部中央標孪局员工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（43 ) 較優異之性質而使其最適供薬學調製之用。 (b )吸濕性硏究 (i ) α _和々一形態之吸濕性係利用如下之重量分 析評估》 分別將α -及/S -形態之樣品放入在以下條件下之 Kilner (商標）廣口瓶。 4 0 °C ; 4 0 °C和7 5 % R Η (相對濕度）：以及4 0 °C 和9 5 % R Η。每一樣品之吸水力係在擇定之時間間隔後 重複3次重量分析評估。 /?—形態之樣品貯於4 0°C/7 5%RH或4 0°C/ 9 5 % R Η下1天而產生形態變化。—形態之樣品貯於 4 0eC/9 5%RH下1天而產生少的重量損失（假定在 因吸水而重量增加，隨之，形態變化後，濕氣喪夹）後， 然而，貯於4 0°C / 7 5%、RH下之樣品增加6 %原始 重量（平均値）° 附圖1 6示出由重量分析所得之結果。β-形態未發 現係爲吸濕性的。但是，形態據發現在4 0°C / 7 5 % R Η下是極度吸濕性的。 (i i ) α -形態與/? 一形態之濕氣微量平衡實驗証 明形態是不吸濕性的而一彤態是極度吸濕性的。 一形態與万一形態之樣品分別放在4 0°C下之儀器中並讓 其在特定樣品曝於較高濕度下之前與周圍達其平衡，在每 一（濕度增高間的平衡期間內）° ! - ^^^1 ^^1 —i-r - - I 1. i It 士及j ·(請先M-讀背面之注意事項再填寫太頁) T 40 線 本紙張尺度適用中國國家標串（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 46 · 43421 0 ft件 2a $ 83110283 紙專利中請案中^说+明'曹'修庄^ 民_ 85斗2 Λ昙 補充Μ 五、發明説明（44) 結果示於附圖1 7中。這些顯示出實驗期間內β —般 態吸收多達8重量％之水（參考原始體重）。 進一步硏究—形態在高濕度下之形態變化而見及由 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 極低鬆密度粉末轉形爲緻密玻璃狀固體。 圖式箇里說明： 圖1 Α爲α —形態在氯化鈉片上之n u j ο 1調合物 ，以空氣爲參考物之I R光譜（v = 4 0 0 0 — 4 0 0 cm'1) » 圖1B爲or —形態在氣化鈉片上之n u j ο 1調合物 ，以空氣爲參考物之I R光譜（ν = 2 0 0 0 — 4 0 0 cm"1) » 圖2A爲形態在氯化鈉片上之n u i ο 1調合物 ，以空氣爲參考物之I R光譜（ι/ = 4 0 0 0 — 4 0 0 cm—1)， 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 圖2 B爲々一形態在氯化鈉片上之n u j ο 1調合物 ，以空氣爲參考物之I R光譜（ι/ = 2 0 0 0-4 0 0 c m 一 1 )， 圖3A爲r 一形態在氯化鈉片上之n u i ο 1調合物 ，以空氣爲參考物之I R光譜（ι/ = 4 0 0 0 — 4 0 0 cm"1) > 圖3B爲r 一形態在氯化鈉片上之n u i ο 1調合物 ，以空氣爲參考物之I R光譜（ί/ = 2 0 0 0 — 4 0 0 本紙张尺度適用t國國家榇準（CNS > Α4规格（210 X 297公釐} 47 43421 Ο Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、· 發明説明（ 4尽 ifii 4 A 爲 d — 形 態 在 氯 化 鈉 片 上 之 η U j 0 1 調 合 物 % 以 氯 化 鈉 片 上 之 η U j 0 1 爲 參 考 物 之 I R 光 譜 ( V = 4 0 0 0 _ 4 0 0 C m -1 ) 9 ESI 4 B 爲 6 一 形 態 在 氯 化 鈉 片 上 之 η U j 0 1 調 合 物 y 以 氣 化 鈉 片 上 之 η U ] 0 1 爲 參 考 物 之 I R 光 譜 ( V — 2 0 0 0 — 4 0 0 C m -1 ) 9 圖 5 爲 a — 形 態 之 P X R D » 圖 6 爲 β 一 形 態 之 P X R D J 圓 7 爲 r 一 形 態 之 P X R D I 圖 8 爲 δ 一 形 態 之 P X R D 圖 9 爲 a — 形 態 之 D S C 溫 度 圖 > 圇 1 0 爲 β — 形 態 之 D S C 溫 度 圇 > 圖 1 1 爲 r — 形 態 之 D S C 溫 度 圖 圖 1 2 爲 s — 形 態 之 D S C 溫 度 圖 圖 1 3 爲 A V i C e 1 / D C P 安 慰 劑 摻 合 體 之 上 打 孔 器 施 力 對 片 劑 數 § 之 函 數 圖 形 圖 1 4 爲 a — 形 態 及 β — 形 態 摻 合 物 之 上 打 孔 器 施 力 對 片 劑 數 @ 之 函 數 fisn 圆 形 ， 圈 1 5 爲 a — 形 態 及 β — 彤 態 摻 合 體 之 排 斥 力 ( K N ) 對 片 劑 數 a 的 函 數 圖 形 ϊ 圖 1 6 爲 a — 形 態 及 β — 形 態 在 4 0 9C 及 不 同 相 對 濕 度 ( R Η ) 下 之 平 均 重 量 變 化 Ute t, 對 時 間 的 函 數 圖 形 t 圖 1 7 爲 a — 形 態 及 β — 形 態 在 4 0 °c 下 並 曝 於 較 高 相 對 濕 度 下 之 溻 度 吸 收 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ μ

Claims (1)

1. 經濟部智慧財產局員工消黄合作社印製 六、申請專利範圍 附件1 a : 第83110283號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年12月修正 1 一種結晶性α -多晶形態之式（1 )化合物： i^HS02CH3

   0) 其特徵在於其在Nujol中之調合物的紅外線光譜示顯示吸 收譜帶在 ^ = 3407 * 3386 ，3223 ，3153 ，1699，1652，1626，1594 >1516 ,1457 ( nujol) ’ 1377 (nujol) ， 1344， 1334，1317，1267，1241，1228, 1210，1164，1151，1137，1118, 1109，1093，1074，1045，1019, 1003，981，965，911*897，862, 818，800，778，762，721 和 655 cm-1，而且以使用石墨單色濾器（λ = 〇. 15405 nm)過濾之粉末X —射線繞射圖形顯示主峰在7. 5, 8. 9*9. 9 > 1 1 . 6，15. 6，17. 2， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）-1 - ------*---------------訂----線 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 17. 2 Θ 。 43421 〇 申請專利範圍 8 . 〇 > 2 〇 . 2，2 2 2. —種τ —多晶型形態如申請專利範圍第丄項所示 之式（I )化合物，其特徵爲在ηη·〇1中之調合物的紅外 線先譜顯7F吸收譜帶在：v = 3 3 了 7，3240， 1665 ’1639 ’1594，1527，1518, 1494 ’ 1457 (nujol) ’ 1443 ， 1377 ( nujol ) ’1344 ’1321，1304，1254， 1195 ’1178 ’1162 ’1143，1111， 1098 ’104 6，1〇31，1012，972， 962 ’945 ’932，907，879，849， 815 '806 - 780 - 753 >729ί0658 cxn-1，而且以使用石墨單色濾器（λ = 〇. 15405 n m )過濾銅輻射而得之粉末X 一射線繞射圖形顯示其主 峰在 9. 0 1 9 . 6，10.-6，11. 6,12 7 1 13 - 3，14. 6，16· 2，17. 9，18. 8， 20. 2 及 21. 8° 20» 3. —種水合<5 -形態如申請專利範圍第1項所示之 式（I )化合物’其特徵在於水含量爲1 ~ 7重量％ (利 用Karl Fischer分析測得），且在nuj〇i中之調合物的紅外 線光譜顯示吸收譜帶爲：v = 3667 ，3425 ， 3380，3287，3137，3098，17〇9， 1673，1637，1619 >1596，1563, 1556，1516，1458 (nujol) ， 1 4 4 8 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-2 - -----I I ----I I > - I I I 1 I--— ^ (諝先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印相狄 434210H AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 4 1 9 ’ 1 3 9 0，1 3 7 8，（ nujol )，1 3 5 6 ’1338 ’1300，1270，. 1249，1229 ’1198 ’1174，1141，1108，1091 ’ 1〇75·1〇64*1045·1033'1019 985，962，941，909，889 ，877 ’841*822，807，763，744, 732 ’ 721和655cm-1，而且以使用石墨單色濾 器（λ=〇. 15405nm)過濾之銅輻射所得粉末X —射線繞射圖形顯示其主峰在於10. 5，10. 8， 12. 3 ’14. 5，17. 2-17. 6，17. 9, 1 8 . 9 ’20. 4-21. 5，22. 4*23. 0 - 23. 1*2 4. 7-2 7. 1，27. 8 及 2 8. 9 0 2 Θ » 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其水含量爲2 一 4重量％，（利用Karl Fischer分析測得）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -----------裝 *--- (請先闉讀背面之注意事項再填寫本頁) 5. —種用於治療與抑制血管緊縮素轉化酶和/或鋅 依賴性中性肽鏈內切酶C.E.3.4·24.11.有 關之疾病之藥學組成物，其包含申請專利範圍第1項之〇: -多晶型形態式（I )化合物，以及藥學上可接受之稀釋 劑或載體。 6. 如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中所述 之疾病是心臟血管疾病，諸如|高血壓，先天性心臟衰竭 ，腎功能不全或青光眼。 7 .如申請專利範圍第1項之α —多晶形態式（I ) 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS)A4規格（210x 297公釐）-3- 43421 Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制si Α8 Β8 C8 D8六、申請專利範圍 化合物，係用爲治療與抑制血管緊縮素轉化酶和/或鋅依 賴性中性肽鏈內切酶C · E · 3 4 · 24 _ 1 1 .有關 之疾病之藥物。 8 _如申請專利範圍第1項之α —多晶形態式（I ) 化合物，其係用於製造一種供治療與抑制血管緊縮素轉化 酶和/或鋅依賴性中性肽鏈內切酶C. Ε. 3. 4. 24. 11.有關之疾病用藥物》 9 .如申請專利範圍第5或6項之藥學組成物，其係 用於製造一種供治療與抑制血管緊縮素轉化酶和/或鋅依 賴性中性肽鏈內切酶C. Ε. 3. 4. 24. 11.有關 之疾病用藥物。 1 〇 .如申請專利範圍第8項之cr 一多晶形態式（I )化合物，其中所述之疾病是心臟血管疾病，諸如，高血 壓，先天性心臟衰竭，腎功能不全或青光眼》 11.如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中所 述之疾病是心臟血管疾病，諸如，高典壓，先天性心臟衰 竭，腎功能不全或青光眼。 1 2 ·—種製備下式所示晶狀，α -多晶型形態化合 物的方法： ---------I---裝--------訂--- I .1--線 C請先閱讀背面之注意事項再壎寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）- 4 - 43421 Ο 098892 ABC0 六、申請專利範圍 yHS02CH3

   ¢1) - 。d > 該化合物之特徵爲在nujol中之調合物的紅外線光譜顯示 吸收譜帶在 v = 3407 ，3386 > 3223 , 3153，1699，1652，1626 >1594, 1457 (nujol) 1377 (nujol) 133 4，1317，1267，1241， 1210，1164，1151，1137, 1109，1093 >1074，1045, 1003，981，965，911，897 818，800，778，762，721和 15 16, 1 3 4 4-1 2 2 8* 1118' 10 19, ，8 6 2， 6 5 5 cm (請先閲讀背面之注ί項再填寫本頁) 襄· —------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其包括： (a )使用可移除苄氧羰基保護基之催化劑催化性氫 化下式所示化合物之鈉，鉀’銨或（C α _ C 4烷基）銨塩 水溶液： 本紙張尺度適用中國國家標毕（CNS)A4規格（210^297公釐）-5 - 43412) 0 Α8 BS CS D8 六、申請專利範圍 N Η yHS03CH3

   (Π) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩取 隨之，酸化所得通式（I )化合物之鹼塩至ΡΗ3 - 5 ( 宜爲約ρ Η4 )而得所要之α —多晶型形態； (b)用水，Ci— C4烷醇（諸如，甲醇或2 —丙醇 )之水溶液，或C3_CB烷酮（諸如，丙酮）之水溶液處 理如此一申請專利範圍所定義之通式（I )化合物，此化 合物之特徵爲水含量=1 - 7重量％ (利用Karl甘Fischer 分析 測得）以及在 nujol 之調合物中 的紅外 線光譜顯示吸 收譜帶在 y = 3667，3425，3380，3287 ，3137，3098，1709，1673，1637 ，1619，1596，1568，1556，1516 ，：1458 (nujol) ，1448，1419，1390 ，1 3 7 8 ， （ nujol) ， 1 3 5 6 ， 1 3 3 8 ， 1300，1270，1249，1229，1198, 1174，1141，1108，1091，1075, 1064，1045，1033，1019，1001-985，962，941，909，889，877， 841，822，807，763，744，732， (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐Ρ 6 - A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7 2 1和6 5 5 cm-1; (請先閲讀背面之法意事項再填寫本頁> (c) 用水Ci— C 4烷醇（諸如，甲醇或2~丙醇） 之水溶液或C3- Ce烷酮（諸如，丙酮）之水溶液處理如 此一申請專利範圍中所定義之7 一多晶型形態通式（I ) 化合物，該化合物之特徵爲在nujol中之調合物的紅外線 光譜顯示吸收譜帶在v = 3377，3240 ，1665 ，：L639，1594，1527，1518，1494 '1457 (nujol) * 1443 1 1377 ( nujol) ，1344，1321 >1304，1254，1195 ，1178，11 62·1143，1111，1098 ，1046，1031，1012，972，962， 945，932，907，879，849，815， 806，780，7 53，729 和 658cm-1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (d) 使用水，Ci-Cd烷醇（諸如，甲醇或2 —丙 醇）之水溶液或C3 — Ce烷酮（諸如，丙酮）之水溶液處 理如此一申請專利範圍所定義之不定形万-形態通式（I )化合物，該化合物之特徵爲在nujol中之調合物的紅外 線吸收光譜顯示吸收譜帶在v = 3 384，1 708，· 1638，1615，1595 >1533，1516, 1 4 5 8 (nujol) ， 1396 ， 1378 ， ( nujol) 1313 ’1245，1172，1144，1106, 980，889，830，808-737，721 和 6 5 .5 cm-1： (e )在可移除苄氧羰基保護基之催化劑存在下，催 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210497公釐）-7 - 43421 § 慧08 六、申請專利範圍 化性氫化在含水有機溶劑中之如此一申請專利範圍定義之 通式（I I )化合物溶液，從笮氧羰基保護基完全被移除 之混合物移除保護基及溶劑並攪拌其殘餘物與c3~ ce烷 酮（諸如 '丙酮）； (f )去保護（宜在酸性條件下）下式化合物：

   式中，pi，P2，P 3和P4 (其可爲相同或不相同的）均 示可被移除（宜在酸性條件下）而隨後在純化處理中，調 整pH至3_5 (宜爲約4)而得所要α —多晶型形態的 保護基：或 (g )去保護（宜在酸性條件下）下式化合物： {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟邹智慧財產局員工消費合作社印製

   式中，P5示可被移除（宜在酸性條件下）且隨後在純化 處理中調節pH至3 - 5 (宜爲約4)之後得到所要<z- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210^297公釐）_ 8 - ^3421 0 六、申請專利範圍 多晶型形態的保護基。 (請先閱讀背面之注意事項再填窵本頁) 13.如申請專利範圍第12項之方法’其中（a) 之催化劑是P d/C » 1 4.如申請專利範圍第1 2或1 3項之方法，其中 (a)使用式（I I)化合物之鈉 1 5.如申請專利範圍第1 2或1 3項之方法’其中 (a )之酸化是在3 5 - 45 °C下進行。 16.如申請專利範圍第I2項之方法，其中（f) 之P 1示甲醯基或爷氧裁基3 1 7 .如申請專利範圍第1 2或1 6項之方法’其中 (f )之P2，P3和P4各別示第三丁基° 1 8.如申請專利範圍第1 2項之方法，其中（g) 之P 5示甲醯基。 19. 如申請專利範圍第12項之方法，其中’〇： — 多晶型形態之式（I )化合物進一步特徵爲使用石墨單色 濾器（λ = 0 . 1 5 4 0 5 nm)過滅之銅輻射所得粉末 X —射線繞射圖形顯示之主峰爲7. 5 ’ 8，9 ’ 9. 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制巩 -11. 6-15. 6 - 17.2 > 17. 5，18. 0 *20. 2，22. 1 及 23. 3° 2Θ。 20. —種製備如申請專利範圍第12項之（c)所 述r —多晶型彤態式（〗）化合物的方法’包括使用 丙醇或乙腈處理如申請專利範圍第12項之（b)所述水 合<5 —形態式（I )化合物。 2 1 . —種製備如申請專利範圍第1 2項之（c )所 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）-9 - 43421 Ο Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 述r -多晶型形態式（I )化合物的方法，包括使用乙睛 或正丙醇處理如申請專利範圍第12項之（d)所述不定 形形態式（I )化合物·» 2 2 . —種製備如申請專利範圍第1 2項之（c )所 述r -多晶型形態式（I )化合物的方法，包括使用過量 體積之c3_ce烷酬（¾丙酬）處理如申請專利範圍第 1 2項之（b)所述水合5 -形態式（I )化合物》 23. —種製備如申請專利範圍第12項之（b)所 述水合<5_形態式（I )化合物的方法，包栝在可移除笮 氧羰基保護基之催化劑存在下，催化性氫化在水不相容性 溶劑和水之混合物中之如申請專利範圍第1 2項之（a ) 所述式（I I )化合物溶液，移除催化劑且從爷氧羰基保 護基完全移除之水層分離出，隨之，用C1— C4烷醇（諸 如，甲醇）處理水層。 24. —種製備如申請專利範圍第12項之（d)所 述不定形Θ -形態式（I )化合物之方法，包括冷凍乾燥 如申請專利範圍第1 2項之（b )所述水合<5 _形態式（ I )化合物的水溶液。 25. —種製備如申請專利範圍第12項之（d)所 述不定形卢-形態式（I )化合物的方法，包括冷凍乾燥 如申請專利範圍第1 2項之α —多晶型形態式（I )化合 物的濃縮水溶液。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ297公釐）· 10 - C猜先聞讀背面之注意事读溥填寫本筲J 栽--------訂ίί:-----線 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製