JPS6157582A - 新規なベンゾジアゼピン類 - Google Patents
新規なベンゾジアゼピン類Info
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- JPS6157582A JPS6157582A JP60184317A JP18431785A JPS6157582A JP S6157582 A JPS6157582 A JP S6157582A JP 60184317 A JP60184317 A JP 60184317A JP 18431785 A JP18431785 A JP 18431785A JP S6157582 A JPS6157582 A JP S6157582A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は新規なベンゾジアゼピン類及びその酸付加塩、
その製造方法並びに病気を防除する際、殊に老齢に起因
する脳障害(cerebral clイ5or−dεデ
8)の処置及び学習及び記憶における障害並びに健忘症
(αmn g a iα)の処置に対するその用途に関
する。 本発明は一般式! 式中、RはH1飽和または不飽和の直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式アルキル、未置換アラルキルまたは芳香族部分
が随時置換されていてもよいアラルキル、未置換または
随時置換されていてもよい了り−ルまたはヘテロアリー
ルを表わし、 R1はHを表わし、 R1、Rs及びR4は相互に独立して、H1アルキルま
たは未置換であるかもしくは芳香族部分が随時置換され
ていてもよいアラルキルを表わし、 またR1及びR2は一緒になって1つの結合を形成する
ことが可能であシ、 Rs及びR6は相互に独立して、H1ハロゲン、ニトロ
、シアン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低
級アルコキシを表わし、そして nは1〜3の整数を表わす、 のベンゾジアゼピン類にgする。 本化合物が光学的対掌体型で生ずる場合、本発明はラセ
ミ体及び個々のエナンチオマーの双方に関する。ラセミ
体は普通の方法によって、光学的活性酸による環生成及
びジアステレオマー塩ノ分別結晶によって、または光学
的活性担体物質上でクロマトグラフィーによって分割す
ることができる。 本発明のベンゾジアゼピン類はその構造式及び薬理学的
作用によって、多くの公知のぺ/ゾジアゼビン類から明
らかに異なる。本発明による化合物は脳におけるベンゾ
ジアゼピン受体に対して親和性を有さす、動物実験にお
いて、公知のベンゾジアゼピン類に比すべき不安作用(
a關1o1yticαction)を示さぬ。公知のベ
ンゾジアゼピン類と対比して、本化合物は動物実験にお
いて有効な向精神作用(payahotropic a
ction )を有する。 健康なそして脳−損傷したラットに関する行動試験にお
いて、本化合物は学習能力及び記憶遂行において明らか
な改善をもたらす。従って本発明における化合物は老齢
に起因する脳機能障害、例えばアルツハイメル(ALz
ha i悔げ)タイプの初老及び老人性痴呆の種々な形
態の処置に適する。 式lは本発明によるベンゾジアゼピン類の一般的定義を
与えるものである。 式Iの好ましい化合物は、 RがHまたは炭素原子1〜8個を有し且つ飽和したまた
は二重結合を含む直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル
を表わすか、炭素原子1〜3個のアルキル171cはア
ルキレン鎖及び未置換であるかまたは随時Cl、By。 F、CH3CF3、NO2、CH3、C,B、及びOC
R,からなる一連の置換基1個または2個をもっていて
もよいフェニルを有スるアラルキル基を表わすか、随時
Cl、F、By。 CN、CFl、No、 、CMs、C,H,及びOCR
,からなる一連の置換基1個または2個をもっていても
よいフェニル基を表わすか、或いはO、N及びSからな
る一連のヘテロ原子1個iたは2個を有する5員または
6員の芳香族基を表わし、 R1がHを表わし、 R2、R3及びR1が相互に独立してHlたは炭素原子
1〜6個を有するアルキル基を表わすか、或いは炭素原
子1〜3個のアルキルまたはアルキレン鎖及び未置換で
あるか、または随時Cl、BT、 F 、 CM 、
CF、 。 NO,、CH3 、C,H,及びCH3からなる一連の
置換基1個または2個をもっていてもよいフェニルを有
するアラルキル基を表わし、またR1及びR1は一緒に
なって1つの結合を形成することが可能であり、 R,及びR6が相互に独立して、H,F。 C1、By、CN、CF、 、NOI 、CH3,C,
H,またはOCR,を表わし、そして nがh〜3の整数を表わす 化合物である。 好ましいベンゾジアゼピン類において、nは殊に好まし
くは2を表わす。弐1の殊に好ましい化合物は、 Rが未置換であるか、または随時Cl 、/。 BT、CH3CF、及びNO,からなる一連の置換基1
個または2個をもっていてもよいフェニル基を表わすか
、或いはO,N及びSからなる一連のヘテロ原子1個ま
たは2個を有する5員または6員のヘテロ芳香族基を表
わし、 R3がHを表わし、 R1* R1及びR4が相互に独立して、Hまたは炭素
原子1〜4個を有するアルキル基を表わし、 またR1及びR1は一緒になって1つの結合を形成する
ことが可能であり、 R1及びR@が相互に独立して、B、F。 Cl、Br、CN、CF、及びNO,を表わし、そして 九が2を表わす 化合物である。 頁に式!の化合物は、一般式lの化合物を一般式■の化
合物で環式化して一般式■の化合物を生成させ: そしてR1がかくして得られる式■の化合物において保
護基を表わす場合、この保護基を分裂させ、場合によっ
ては基R,及びR4をアルキル化によって導入する方法
によって得られることが見出された。 式!及び■の化合物において、基R,,R,及びRは上
記の意味を有し、セしてZはBfたは保護基、例えばト
リフルオロアセチルを表わす。 弐厘の化合物において、 CONは酸アミド結合の形成に対して用いられるような
カルボキシル官能基または活性化されたカルボキシル官
能基、例えばエステル官能基またはカルボン酸クロライ
ド官能基を表わす。 YFiH4たはペグチド化学において普通の保護基、例
えばカルボベンズオキシ基を表わす=(α)アール・ビ
ー・メリフィールド(R,B、Mεrrtfi−mld
)、ジエイ・ビオル・ヒエミー(J、EtoL。 cham= ) 2 a 2 、43 (1958)
; (b )ジz4・t−−グリーンシュタイy (J
、p、Gregn−aLgss )及びエム・ビルンツ
(M、Wirnitz)、アミノ酸の化学(Cんttm
istry of the Anin。 、4cids )、第2巻、887〜901頁;ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ社(Joh%F4jgy&
5ons、 Inc、)、ニューヨーク(New Yo
rk(1961))。 式I及びWにおけるR1は上記のR3の意味を有するか
、または保護基、例えばベンジルを表わす〔ティー・ダ
ブリュ、・グリーン(T、W’、Greg−3#)、有
機合成における保護基(protectiveGrou
ps’ in Organic 5ynthesis
)、272頁;John Filmy & 5ons、
Inc、 、 New York (1981):
l。 基X、Y及びZの意味に応じて、環式化反応を一工程に
おいて行うことができるか、最初に酸アミド結合を形成
させ、次に適当ならば保護基Yの除去後、C=N二重結
合を連結させるか、或いは最初にC=N二重結合を生成
させ、第二工程において、適当ならば保護基Zを除去し
、そしてカルボキシル官能基の活性化後、酸アミド結合
を形成させることができる。 答は一般に1〜3の整数を表わし、そして好ましくは2
を表わす。 式Iαの化合物は弐yの化合物から保護基R1の除去に
よって得ることができる。 勿論、基R2及び/またはR2を導入するためのアルキ
ル化反応は保護基の分裂前または後に行うことができる
。 弐1 b (R3=、、アルキル)の化合物は式■αの
化合物からアルキル化によって得られ:バ そして化合物1c(R,及びR,=アルキル)は第二の
アルキル化反応によって得られる:R6 式夏d(R4=アルキル)の化合物は弐■の化合物のア
ルキル化及び保護基R1の続いての除去によって得られ
る: 式1gの化合物は式!の不飽和化合物の二重結合の水素
添加によって得られ−る: 式1g(A’、及びR,=アルキル)の化合物のアルキ
ル化によシ式1f(Rt 、7?s及びn、=アルキ
ル)の化合物を生成する: 凡 式Vの化合物は式Vの化合物から、C=N結合の1.に
よる飽和によって得ることがで亀る:化合物1y(Rt
=アルキル)及び5h(R。 及びR,=アルキル)は式Vの化合物の七ノーまたはジ
アルキル化、次に保護基R1の分離によって得られる: 最後に、式1i(R,及びR,=アルキル)の化合物り
式117(R1=アルキル)から還元的アルキル化によ
って、またはI#(Rs及びR,=H)から2回の還元
的アルキル化によって得られる: 式1の化合物の製造を例として次の反応式によって説明
する: 次の反応式は例として式Iの他の化合物の製造を説明す
るためのものである。 弐I(Z=H)のアミノ−ケトン類と式IN(Y=g、
x=ct>の酸塩化物との反応は塩化水素酸を補足する
ために塩基の存在下において不活性有機溶媒中で行われ
る。好ましい溶媒は塩素化された炭化水素例えば塩化メ
チレンもしくはジクロロエタン、エーテル類、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサンもしくはジエチルエーテ
ル、または芳香族炭化水素、例えばトルエンである。使
用可能な補助塩基は第三アミン類、例えばトリエチルア
ミン、または無機塩基例えばNaHCO,もしくは炭酸
カリウムである。酸塩化物をそのビスヒドロクロライド
の形態で反応に用いることができる。 この反応は0℃乃至50℃間、好ましくは室温で行われ
る。 弐H(Z=H)及UI(Y=H、X=Cl ) C)化
合物から弐■の化合物を製造する第二の反応工程、C=
N二重結合の連結による環式化は開鎖の中間体を不活性
な高沸点溶媒中で加熱することにヨッテ行ワれる。好ま
しい溶媒はジクロロベンゼンまたはテトラリンであシ、
エチレングリコールを用いることが殊に好ましい。この
反応は130℃乃至230℃間、好ましくは150℃乃
至200℃間の温度で行われる。適当ならば、生成する
水を共沸的に除去することができる。水の分離は、適当
ならば酸、例えばp−トルエンスルホン酸によって触媒
させることができる。 弐Vの化合物における保護基の分離は好ましくは2工程
で行われ、最初に、保護基を不活性有機溶媒中で無機補
助塩基の存在下において、弐yの化合物をクロロ炭酸ベ
ンジルと反応させてカルボベンズオキシ基と換える。好
ましくは用いる溶媒は塩素化された炭化水素例えばクロ
ロホルムまたはジクロロエタンでおり、好ましい無機補
助塩基はアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、例えばに
!costたはNa1lCOsである。この反応は室温
乃至溶媒の沸点間の温度、好ましくは40〜100℃間
の温度で行われる。次にカルボベンズオキシ保護基を第
二工程において、好ましくは不活性溶媒の存在下におい
てII B r /氷酢酸との反応によって分離する。 溶媒として石油エーテルを用いることが殊に好ましい。 この反応は0℃〜60℃間、好ましくは室温で行われる
。カルボベンズオキシ保護基を分離するために、HBr
で飽和した氷酢酸を用いることが好ましい。 式Iの化合物の7員環の二重結合を触媒的水素添加によ
って、または金属水素化物、例えばNaBH3との反応
によって水素で飽和させることができる。触媒として白
金を用いて常圧下にて室温で触媒的水素添加することが
好ましい。好ましくは触媒としてアルコール類を用いる
;塩化水素酸の存在下におけるアルコール、例えばメタ
ノールが殊に好ましい。 式Iの化合物における3個の異なるNE官能基のアルキ
ル化は補助塩基、例えばに、CO,−1たはNaHCO
sの存在下においてアルキルハライドとの反応(よって
、或いはNαHによって前もって塩生成させた後、或い
はNaCNBH3の存在下においてアルデヒドまたはケ
トンによる還元的アルキル化によって行うことができる
。好ましくは、アルキルハライドによるアルキル化に用
いる溶媒は非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン
またはジメチルホルムアミドであシ、好ましくは還元的
アルキル化に対して用いられる溶媒はアルコール類、殊
にメタノールである。この反応は0℃乃至溶媒の沸点間
の温度で行われる:この反応は好ましくは室温で行われ
る。 弐X(Z=H)のアミノ−ケトン類は公知のものである
か、これらのものが新規なものであっても、それ自体公
知の方法と同様の方法によって、例、lニー1−ルハル
ト(Ehrhart )及びラツシヒ(Rxachig
)、アルツナイミツテA/ (Arznei−mtt
taL (Drt&gs ) ) 、第2版、第1巻
、262頁、フエアラーク・ヘミ−(VerLag C
hemie )、パインハイム/ペルダシュトラーセ(
We fhg im/Bargatrassa )、1
972、に記載された方法によって製造することができ
る。 同様に、弐■のアミノ酸誘導体はそれ自体公知の方法と
同様の方法によって合成することができる〔DO5(ド
イツ国特許出願公開明細書)第ス215.721号〕。 特に挙げ得る本発明による新規な活性ベンゾジアゼピン
類は次のものであるニア−クロロ−5−フェニル−スピ
ロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’ −ピ
ペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−フェ
ニル−1′−ベンジル−スピロ[IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−5−フエニルーl−メチル−スピロ[
IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジ
ン] −2(3H)−オン、7−クロロ−5−フェニル
−1′−メチル−スピロ[11(−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3!()−オン
、7−クロロ−5−フェニル−1′−ベンジル−1−メ
チル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,
4’−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−
5−フェニル−1,1−ジメチル−スピロ[IH−1,
4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(
3H)−オン、5−メチル−1′−ベンジル−スピロ[
L)l−L、4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリ
ジン] −2(3H)−オン、7−クロロ−4,5−ジ
ヒドロ−5−フェニル−スピロ[IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1
−エチル−スピロ[,1)1−1.4−ベンゾジアゼピ
ン−3,4’ −ピペリジン]−2(3)り一オン、7
−クロロ−5−7エニルー1−二チルースピロ[IH−
1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジン]−
2(3H)−オン、7−クロロ−4,5−にヒドロ−5
−フェニル−1′−メチル−スピロ[1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3)1
)−オン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−フェニ
ル−1,1′−ジメチル−スピロ[1)1−1.4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)
−オン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−フェニル
−1,4,1’−)リメチルースピロ[IH−1,4−
ベンゾジアゼピン−3,4’ −ピペリジン]−2(3
H)−オン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−フェ
ニル−4,1′−ジメチル−スピロ[IH−1。 4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(
3H)−オン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−フ
ェニル−1−メチル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン
、7−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−11−ベ
ンジル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3
,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、5−フェニ
ル−1′−ベンジル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3)1)−オ
ン、 5−(2−フルオロフェニル)−1’−ベンジル
ースピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1′−ベンジルースピロ[I
M−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン
]−2(3)1)−オン、7−クロロ−5−(2−フル
オロフェニル)−1’−ベンジルースピロ[IH−1,
4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(
3H)−オン、8−メチル−5−フェニル−1′−ベン
ジル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,
4′−ビペリジン]−2(3)1)−オン、7−クロロ
−5−(2−チェニル)−1′−ベンジルースピロ[I
H−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン
]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−ピリジ
ル)−1′−ベンジルースピロ〔IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン1−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−5−シクロヘキシル−11−ベンジル
−スピロ[1)1−1.4−ペンゾジアゼピン−3,4
’−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5
−イルプロビルー1′−ベンジルースピロ[IH−1,
4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(
3H)−オン、7−クロロ−5−ブチル−1′−ベンジ
ル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4
′−ピペリジンj−2(3)1)−オン、5−(トメチ
ルフェニル)−1′−ベンジルースピロ[IH−1,4
−ベンゾジアゼピン−3,4’ −ピペリジン]−2(
3H)−オン、7−ニトロ−5−フェニル−1’−ベン
ジル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,
4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、5−メチル−
スピロ(LH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−
ピペリ。 ジン]−2(3H)−オン、スピロ[IH−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4′−ピペリシイ]−2(3H)
−オン、7−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−ス
ピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピ
ペリジン]−2(3H)−オン、5−フェニル−スピロ
[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリ
ジン1−2(3H)−オン、5−(2−フルオロフェニ
ル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,
4’ −ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ
−5−(2−フルオロフェニル)−スピロ[IH−1,
4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジン] −2
(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,
4′−ピペリジン1−2(3)1)−オン、8−メチル
−5−フェニル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7
−クロロ−5−(2−チェニル)−スピロ[1H−1,
4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジン1−2(
3H)−オン、7−クロロ−5−(2−ピリジル)−ス
ピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピ
ペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−シク
ロヘキシル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン
−3,4′−ピペリジンl−2(3H)−オン、7−ク
ロロ−51ンプロピルースピロ(IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(31()−
オン、7−クロロ−5−ブチル−スピロ[1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジンl−2(3
)1)−オン、5−(4−メチルフェニル)−スピロ[
IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジ
ン] −2(3H)−オン、7−ニトロ−5−フェニル
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’
−ピペリジン1−2(31()−オン、7−クロロ−5
−(3−フリル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3,4’−ピペリジン]−2(3H)−オン、
7−クロロ−1−メチル−5−(3−フリル)−スピロ
[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリ
ジンl−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−チ
アゾリル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン
−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−ク
ロロ−5−(1−メチル−2−ピロリル)−スピロ[I
H−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン
1−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−フリル
)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4
′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−1
−メチル−5−(2−フリル)−スピロ[1H−1゜4
−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジンl−2(3
)1)−オン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−(
2−フリル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−
クロロ−5−(3−チェニル)−スピロ[IH−1,4
−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3
H)−オン、7−クロロ−5−(3、5−ジメチル−4
−インキサゾリル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン
、7−クロロ−1−メチル−5−(3、5−ジメチル−
4−インキサゾリル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−5−(1−メチル−5−ピラゾリル)
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’
−ピペリジンl−2(3H)−オン、7−クロロ−1−
メチル−5−(1−メチル−5−ピラゾリル)−スピロ
その製造方法並びに病気を防除する際、殊に老齢に起因
する脳障害(cerebral clイ5or−dεデ
8)の処置及び学習及び記憶における障害並びに健忘症
(αmn g a iα)の処置に対するその用途に関
する。 本発明は一般式! 式中、RはH1飽和または不飽和の直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式アルキル、未置換アラルキルまたは芳香族部分
が随時置換されていてもよいアラルキル、未置換または
随時置換されていてもよい了り−ルまたはヘテロアリー
ルを表わし、 R1はHを表わし、 R1、Rs及びR4は相互に独立して、H1アルキルま
たは未置換であるかもしくは芳香族部分が随時置換され
ていてもよいアラルキルを表わし、 またR1及びR2は一緒になって1つの結合を形成する
ことが可能であシ、 Rs及びR6は相互に独立して、H1ハロゲン、ニトロ
、シアン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低
級アルコキシを表わし、そして nは1〜3の整数を表わす、 のベンゾジアゼピン類にgする。 本化合物が光学的対掌体型で生ずる場合、本発明はラセ
ミ体及び個々のエナンチオマーの双方に関する。ラセミ
体は普通の方法によって、光学的活性酸による環生成及
びジアステレオマー塩ノ分別結晶によって、または光学
的活性担体物質上でクロマトグラフィーによって分割す
ることができる。 本発明のベンゾジアゼピン類はその構造式及び薬理学的
作用によって、多くの公知のぺ/ゾジアゼビン類から明
らかに異なる。本発明による化合物は脳におけるベンゾ
ジアゼピン受体に対して親和性を有さす、動物実験にお
いて、公知のベンゾジアゼピン類に比すべき不安作用(
a關1o1yticαction)を示さぬ。公知のベ
ンゾジアゼピン類と対比して、本化合物は動物実験にお
いて有効な向精神作用(payahotropic a
ction )を有する。 健康なそして脳−損傷したラットに関する行動試験にお
いて、本化合物は学習能力及び記憶遂行において明らか
な改善をもたらす。従って本発明における化合物は老齢
に起因する脳機能障害、例えばアルツハイメル(ALz
ha i悔げ)タイプの初老及び老人性痴呆の種々な形
態の処置に適する。 式lは本発明によるベンゾジアゼピン類の一般的定義を
与えるものである。 式Iの好ましい化合物は、 RがHまたは炭素原子1〜8個を有し且つ飽和したまた
は二重結合を含む直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル
を表わすか、炭素原子1〜3個のアルキル171cはア
ルキレン鎖及び未置換であるかまたは随時Cl、By。 F、CH3CF3、NO2、CH3、C,B、及びOC
R,からなる一連の置換基1個または2個をもっていて
もよいフェニルを有スるアラルキル基を表わすか、随時
Cl、F、By。 CN、CFl、No、 、CMs、C,H,及びOCR
,からなる一連の置換基1個または2個をもっていても
よいフェニル基を表わすか、或いはO、N及びSからな
る一連のヘテロ原子1個iたは2個を有する5員または
6員の芳香族基を表わし、 R1がHを表わし、 R2、R3及びR1が相互に独立してHlたは炭素原子
1〜6個を有するアルキル基を表わすか、或いは炭素原
子1〜3個のアルキルまたはアルキレン鎖及び未置換で
あるか、または随時Cl、BT、 F 、 CM 、
CF、 。 NO,、CH3 、C,H,及びCH3からなる一連の
置換基1個または2個をもっていてもよいフェニルを有
するアラルキル基を表わし、またR1及びR1は一緒に
なって1つの結合を形成することが可能であり、 R,及びR6が相互に独立して、H,F。 C1、By、CN、CF、 、NOI 、CH3,C,
H,またはOCR,を表わし、そして nがh〜3の整数を表わす 化合物である。 好ましいベンゾジアゼピン類において、nは殊に好まし
くは2を表わす。弐1の殊に好ましい化合物は、 Rが未置換であるか、または随時Cl 、/。 BT、CH3CF、及びNO,からなる一連の置換基1
個または2個をもっていてもよいフェニル基を表わすか
、或いはO,N及びSからなる一連のヘテロ原子1個ま
たは2個を有する5員または6員のヘテロ芳香族基を表
わし、 R3がHを表わし、 R1* R1及びR4が相互に独立して、Hまたは炭素
原子1〜4個を有するアルキル基を表わし、 またR1及びR1は一緒になって1つの結合を形成する
ことが可能であり、 R1及びR@が相互に独立して、B、F。 Cl、Br、CN、CF、及びNO,を表わし、そして 九が2を表わす 化合物である。 頁に式!の化合物は、一般式lの化合物を一般式■の化
合物で環式化して一般式■の化合物を生成させ: そしてR1がかくして得られる式■の化合物において保
護基を表わす場合、この保護基を分裂させ、場合によっ
ては基R,及びR4をアルキル化によって導入する方法
によって得られることが見出された。 式!及び■の化合物において、基R,,R,及びRは上
記の意味を有し、セしてZはBfたは保護基、例えばト
リフルオロアセチルを表わす。 弐厘の化合物において、 CONは酸アミド結合の形成に対して用いられるような
カルボキシル官能基または活性化されたカルボキシル官
能基、例えばエステル官能基またはカルボン酸クロライ
ド官能基を表わす。 YFiH4たはペグチド化学において普通の保護基、例
えばカルボベンズオキシ基を表わす=(α)アール・ビ
ー・メリフィールド(R,B、Mεrrtfi−mld
)、ジエイ・ビオル・ヒエミー(J、EtoL。 cham= ) 2 a 2 、43 (1958)
; (b )ジz4・t−−グリーンシュタイy (J
、p、Gregn−aLgss )及びエム・ビルンツ
(M、Wirnitz)、アミノ酸の化学(Cんttm
istry of the Anin。 、4cids )、第2巻、887〜901頁;ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ社(Joh%F4jgy&
5ons、 Inc、)、ニューヨーク(New Yo
rk(1961))。 式I及びWにおけるR1は上記のR3の意味を有するか
、または保護基、例えばベンジルを表わす〔ティー・ダ
ブリュ、・グリーン(T、W’、Greg−3#)、有
機合成における保護基(protectiveGrou
ps’ in Organic 5ynthesis
)、272頁;John Filmy & 5ons、
Inc、 、 New York (1981):
l。 基X、Y及びZの意味に応じて、環式化反応を一工程に
おいて行うことができるか、最初に酸アミド結合を形成
させ、次に適当ならば保護基Yの除去後、C=N二重結
合を連結させるか、或いは最初にC=N二重結合を生成
させ、第二工程において、適当ならば保護基Zを除去し
、そしてカルボキシル官能基の活性化後、酸アミド結合
を形成させることができる。 答は一般に1〜3の整数を表わし、そして好ましくは2
を表わす。 式Iαの化合物は弐yの化合物から保護基R1の除去に
よって得ることができる。 勿論、基R2及び/またはR2を導入するためのアルキ
ル化反応は保護基の分裂前または後に行うことができる
。 弐1 b (R3=、、アルキル)の化合物は式■αの
化合物からアルキル化によって得られ:バ そして化合物1c(R,及びR,=アルキル)は第二の
アルキル化反応によって得られる:R6 式夏d(R4=アルキル)の化合物は弐■の化合物のア
ルキル化及び保護基R1の続いての除去によって得られ
る: 式1gの化合物は式!の不飽和化合物の二重結合の水素
添加によって得られ−る: 式1g(A’、及びR,=アルキル)の化合物のアルキ
ル化によシ式1f(Rt 、7?s及びn、=アルキ
ル)の化合物を生成する: 凡 式Vの化合物は式Vの化合物から、C=N結合の1.に
よる飽和によって得ることがで亀る:化合物1y(Rt
=アルキル)及び5h(R。 及びR,=アルキル)は式Vの化合物の七ノーまたはジ
アルキル化、次に保護基R1の分離によって得られる: 最後に、式1i(R,及びR,=アルキル)の化合物り
式117(R1=アルキル)から還元的アルキル化によ
って、またはI#(Rs及びR,=H)から2回の還元
的アルキル化によって得られる: 式1の化合物の製造を例として次の反応式によって説明
する: 次の反応式は例として式Iの他の化合物の製造を説明す
るためのものである。 弐I(Z=H)のアミノ−ケトン類と式IN(Y=g、
x=ct>の酸塩化物との反応は塩化水素酸を補足する
ために塩基の存在下において不活性有機溶媒中で行われ
る。好ましい溶媒は塩素化された炭化水素例えば塩化メ
チレンもしくはジクロロエタン、エーテル類、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサンもしくはジエチルエーテ
ル、または芳香族炭化水素、例えばトルエンである。使
用可能な補助塩基は第三アミン類、例えばトリエチルア
ミン、または無機塩基例えばNaHCO,もしくは炭酸
カリウムである。酸塩化物をそのビスヒドロクロライド
の形態で反応に用いることができる。 この反応は0℃乃至50℃間、好ましくは室温で行われ
る。 弐H(Z=H)及UI(Y=H、X=Cl ) C)化
合物から弐■の化合物を製造する第二の反応工程、C=
N二重結合の連結による環式化は開鎖の中間体を不活性
な高沸点溶媒中で加熱することにヨッテ行ワれる。好ま
しい溶媒はジクロロベンゼンまたはテトラリンであシ、
エチレングリコールを用いることが殊に好ましい。この
反応は130℃乃至230℃間、好ましくは150℃乃
至200℃間の温度で行われる。適当ならば、生成する
水を共沸的に除去することができる。水の分離は、適当
ならば酸、例えばp−トルエンスルホン酸によって触媒
させることができる。 弐Vの化合物における保護基の分離は好ましくは2工程
で行われ、最初に、保護基を不活性有機溶媒中で無機補
助塩基の存在下において、弐yの化合物をクロロ炭酸ベ
ンジルと反応させてカルボベンズオキシ基と換える。好
ましくは用いる溶媒は塩素化された炭化水素例えばクロ
ロホルムまたはジクロロエタンでおり、好ましい無機補
助塩基はアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、例えばに
!costたはNa1lCOsである。この反応は室温
乃至溶媒の沸点間の温度、好ましくは40〜100℃間
の温度で行われる。次にカルボベンズオキシ保護基を第
二工程において、好ましくは不活性溶媒の存在下におい
てII B r /氷酢酸との反応によって分離する。 溶媒として石油エーテルを用いることが殊に好ましい。 この反応は0℃〜60℃間、好ましくは室温で行われる
。カルボベンズオキシ保護基を分離するために、HBr
で飽和した氷酢酸を用いることが好ましい。 式Iの化合物の7員環の二重結合を触媒的水素添加によ
って、または金属水素化物、例えばNaBH3との反応
によって水素で飽和させることができる。触媒として白
金を用いて常圧下にて室温で触媒的水素添加することが
好ましい。好ましくは触媒としてアルコール類を用いる
;塩化水素酸の存在下におけるアルコール、例えばメタ
ノールが殊に好ましい。 式Iの化合物における3個の異なるNE官能基のアルキ
ル化は補助塩基、例えばに、CO,−1たはNaHCO
sの存在下においてアルキルハライドとの反応(よって
、或いはNαHによって前もって塩生成させた後、或い
はNaCNBH3の存在下においてアルデヒドまたはケ
トンによる還元的アルキル化によって行うことができる
。好ましくは、アルキルハライドによるアルキル化に用
いる溶媒は非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン
またはジメチルホルムアミドであシ、好ましくは還元的
アルキル化に対して用いられる溶媒はアルコール類、殊
にメタノールである。この反応は0℃乃至溶媒の沸点間
の温度で行われる:この反応は好ましくは室温で行われ
る。 弐X(Z=H)のアミノ−ケトン類は公知のものである
か、これらのものが新規なものであっても、それ自体公
知の方法と同様の方法によって、例、lニー1−ルハル
ト(Ehrhart )及びラツシヒ(Rxachig
)、アルツナイミツテA/ (Arznei−mtt
taL (Drt&gs ) ) 、第2版、第1巻
、262頁、フエアラーク・ヘミ−(VerLag C
hemie )、パインハイム/ペルダシュトラーセ(
We fhg im/Bargatrassa )、1
972、に記載された方法によって製造することができ
る。 同様に、弐■のアミノ酸誘導体はそれ自体公知の方法と
同様の方法によって合成することができる〔DO5(ド
イツ国特許出願公開明細書)第ス215.721号〕。 特に挙げ得る本発明による新規な活性ベンゾジアゼピン
類は次のものであるニア−クロロ−5−フェニル−スピ
ロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’ −ピ
ペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−フェ
ニル−1′−ベンジル−スピロ[IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−5−フエニルーl−メチル−スピロ[
IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジ
ン] −2(3H)−オン、7−クロロ−5−フェニル
−1′−メチル−スピロ[11(−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3!()−オン
、7−クロロ−5−フェニル−1′−ベンジル−1−メ
チル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,
4’−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−
5−フェニル−1,1−ジメチル−スピロ[IH−1,
4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(
3H)−オン、5−メチル−1′−ベンジル−スピロ[
L)l−L、4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリ
ジン] −2(3H)−オン、7−クロロ−4,5−ジ
ヒドロ−5−フェニル−スピロ[IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1
−エチル−スピロ[,1)1−1.4−ベンゾジアゼピ
ン−3,4’ −ピペリジン]−2(3)り一オン、7
−クロロ−5−7エニルー1−二チルースピロ[IH−
1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジン]−
2(3H)−オン、7−クロロ−4,5−にヒドロ−5
−フェニル−1′−メチル−スピロ[1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3)1
)−オン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−フェニ
ル−1,1′−ジメチル−スピロ[1)1−1.4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)
−オン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−フェニル
−1,4,1’−)リメチルースピロ[IH−1,4−
ベンゾジアゼピン−3,4’ −ピペリジン]−2(3
H)−オン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−フェ
ニル−4,1′−ジメチル−スピロ[IH−1。 4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(
3H)−オン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−フ
ェニル−1−メチル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン
、7−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−11−ベ
ンジル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3
,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、5−フェニ
ル−1′−ベンジル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3)1)−オ
ン、 5−(2−フルオロフェニル)−1’−ベンジル
ースピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1′−ベンジルースピロ[I
M−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン
]−2(3)1)−オン、7−クロロ−5−(2−フル
オロフェニル)−1’−ベンジルースピロ[IH−1,
4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(
3H)−オン、8−メチル−5−フェニル−1′−ベン
ジル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,
4′−ビペリジン]−2(3)1)−オン、7−クロロ
−5−(2−チェニル)−1′−ベンジルースピロ[I
H−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン
]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−ピリジ
ル)−1′−ベンジルースピロ〔IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン1−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−5−シクロヘキシル−11−ベンジル
−スピロ[1)1−1.4−ペンゾジアゼピン−3,4
’−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5
−イルプロビルー1′−ベンジルースピロ[IH−1,
4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(
3H)−オン、7−クロロ−5−ブチル−1′−ベンジ
ル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4
′−ピペリジンj−2(3)1)−オン、5−(トメチ
ルフェニル)−1′−ベンジルースピロ[IH−1,4
−ベンゾジアゼピン−3,4’ −ピペリジン]−2(
3H)−オン、7−ニトロ−5−フェニル−1’−ベン
ジル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,
4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、5−メチル−
スピロ(LH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−
ピペリ。 ジン]−2(3H)−オン、スピロ[IH−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4′−ピペリシイ]−2(3H)
−オン、7−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−ス
ピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピ
ペリジン]−2(3H)−オン、5−フェニル−スピロ
[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリ
ジン1−2(3H)−オン、5−(2−フルオロフェニ
ル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,
4’ −ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ
−5−(2−フルオロフェニル)−スピロ[IH−1,
4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジン] −2
(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,
4′−ピペリジン1−2(3)1)−オン、8−メチル
−5−フェニル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7
−クロロ−5−(2−チェニル)−スピロ[1H−1,
4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジン1−2(
3H)−オン、7−クロロ−5−(2−ピリジル)−ス
ピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピ
ペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−シク
ロヘキシル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン
−3,4′−ピペリジンl−2(3H)−オン、7−ク
ロロ−51ンプロピルースピロ(IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(31()−
オン、7−クロロ−5−ブチル−スピロ[1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジンl−2(3
)1)−オン、5−(4−メチルフェニル)−スピロ[
IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジ
ン] −2(3H)−オン、7−ニトロ−5−フェニル
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’
−ピペリジン1−2(31()−オン、7−クロロ−5
−(3−フリル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3,4’−ピペリジン]−2(3H)−オン、
7−クロロ−1−メチル−5−(3−フリル)−スピロ
[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリ
ジンl−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−チ
アゾリル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン
−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−ク
ロロ−5−(1−メチル−2−ピロリル)−スピロ[I
H−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン
1−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−フリル
)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4
′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−1
−メチル−5−(2−フリル)−スピロ[1H−1゜4
−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジンl−2(3
)1)−オン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−(
2−フリル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−
クロロ−5−(3−チェニル)−スピロ[IH−1,4
−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3
H)−オン、7−クロロ−5−(3、5−ジメチル−4
−インキサゾリル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン
、7−クロロ−1−メチル−5−(3、5−ジメチル−
4−インキサゾリル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−5−(1−メチル−5−ピラゾリル)
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’
−ピペリジンl−2(3H)−オン、7−クロロ−1−
メチル−5−(1−メチル−5−ピラゾリル)−スピロ
【IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリ
ジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(1−メ
チル−2−イミダゾリル)−スピロ[IH−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4’ −ピペリジン] −2(3
H)−オン、7−クロロ−5−(3−ピリジル)−スピ
ロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペ
リジン]−2(3)1)−オン、7−クロロ−5−(4
−ピリジル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、?−
クロロー1−エチルー5−(4−ピリジル)−スピロ[
IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジ
ンl−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(シクロヘ
キサン−1−イル)−スピロ(1)1−1.4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3,4’−ピペリジン]−2(3H)−オン、7
−クロロ−1−メチル−スピロ[IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン1−2(31)−オ
ン、7−クロロ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−スピ
ロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペ
リジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−メチル
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’
−ピペリジン]−2(311)−オン、?−クロロー4
.5−ジヒドロー5−メチル−スピロ[IH−1,4−
ペンゾジアゼピ7−3.4 ’−ピペリジyl−2(3
H)−t y、7−クロロ−1,5−ジメチル−スピロ
[1M−1,4−ベンゾジ゛アゼピンー3.4′−ピペ
リジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−4,5−ジ
ヒドロ−1,5−ジメチル−スピロ[IH−1゜4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジンl−2(3H)
−オン、7−クロロ−5−二チルースピロ[IH−1,
4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(
3H)−オン、7−クロロ−5−シクロプロピル−スピ
ロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペ
リジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−シクロ
プロピルメチル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7
−クロロ−5−ベンジル−スピロ[IH−1,4−ベン
ゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−
オン、5−フェネチル−スピロ[IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(3H)−
オン、7−クロロ−5−フェネチル−スピロ[IH−1
,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2
(3)1)−オン、7−クロロ−5−シンナミル−スピ
ロ[1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペ
リジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−7リル
ースピロ[1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−
(2−ピリジルメチル)−スピロ(IH−1,4−ベン
ゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−
オン、7−クロロ−5−(4−ピリジルメチル)−スピ
ロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペ
リジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−
クロロ−3−チェニル)−スピロ[IH−1,4−ベン
ゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(3H)
−オン、?−クロロー5−(5−インチアゾリル)−ス
ピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピ
ペリジン]−2(3)1)−オン、7−クロロ−5−(
4−シアノフェニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4’−ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−5−(2,4−ジクロロフェニル)−
スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−
ピペリジン]−2(3H)−オン、5−(2,4−ジク
ロロフェニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7
−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−(2,4−ジクロロ
フェニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン
−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−ク
ロロ−5−(2−ヨードフェニル)−スピロ[IH−1
,4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジン]−2
(3)1)−オン、7−クロロ−5−(3−ヨードフェ
ニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3
,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ
−5−(4−ヨードフェニル)−スピロ[IH−1,4
−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(
3H)−オン、7−クロロ−5−(2−ニトロフェニル
)−スピロ[IH−1゜4−ベンゾジアゼピン−3,4
′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5
−(3−ニトロフェニル)−スピロ(IH−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジンJ−2(3H)
−オン、7−クロロ−5−(4−二トロフェニル)−ス
ピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピ
ペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(4
−メチルフェニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3,4’ −ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチル
フェニル)−スピロ[1)1−1.4−ベンゾジアゼピ
ン−3,4′−ピペリジン]−2(31()−オン、1
−メチル−5−(4−メチルフェニル)−スピロ[1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]
−2(3H)−オン、7−ニトロ−1−メチル−5−フ
ェニル−スピロ【IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3
,4′−ピペリジン】−2(3H)−オン、7−二トロ
ー1−エチル−5−フェニル−スピロ[IH−1,4−
ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(3
H)−オン、7−トリフルオロメチル−5−フェニル−
スピロ(IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−
ピペリジン]−2(3H)−オン、7−トリフルオロメ
チル−4,5−ジヒドロ−5−フェニル−スピロ[IH
−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]
−2(3H)−オン、7−メドキシー5−フェニル−ス
ピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピ
ペリジン]−2(3H)−オン、7−メドキシー4.5
−フェニル−スピロ[1)1−1.4−ベンゾジアゼピ
ン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7.
トリクロロ−5−フェニル−スピロ[IH−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)
−オン、7.8−ジクロロ−1−メチル−5−フェニル
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−シアノ −5
−フェニル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン
−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−ジ
アツー1−メチル−5−フェニル−・スピロ[IH−1
,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2
(3H)−オン、7−ブロモ−5−フェニル−スピロ[
LH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジ
ン]−2(3H)−オン、8−シアノ −5−フェニル
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−2(3H)−オン、3−ニトロ−5−
フェニル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−
3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、8.9−
ジクロ−5−フェニル−スピロ[1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、8−クロロ−5−フェニル−スピロ[IH−1,4
−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン1−2(3
H)−オン、8−エチル−5−フェニル−スピロ
ジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(1−メ
チル−2−イミダゾリル)−スピロ[IH−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4’ −ピペリジン] −2(3
H)−オン、7−クロロ−5−(3−ピリジル)−スピ
ロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペ
リジン]−2(3)1)−オン、7−クロロ−5−(4
−ピリジル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、?−
クロロー1−エチルー5−(4−ピリジル)−スピロ[
IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジ
ンl−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(シクロヘ
キサン−1−イル)−スピロ(1)1−1.4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3,4’−ピペリジン]−2(3H)−オン、7
−クロロ−1−メチル−スピロ[IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン1−2(31)−オ
ン、7−クロロ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−スピ
ロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペ
リジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−メチル
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’
−ピペリジン]−2(311)−オン、?−クロロー4
.5−ジヒドロー5−メチル−スピロ[IH−1,4−
ペンゾジアゼピ7−3.4 ’−ピペリジyl−2(3
H)−t y、7−クロロ−1,5−ジメチル−スピロ
[1M−1,4−ベンゾジ゛アゼピンー3.4′−ピペ
リジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−4,5−ジ
ヒドロ−1,5−ジメチル−スピロ[IH−1゜4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジンl−2(3H)
−オン、7−クロロ−5−二チルースピロ[IH−1,
4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(
3H)−オン、7−クロロ−5−シクロプロピル−スピ
ロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペ
リジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−シクロ
プロピルメチル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7
−クロロ−5−ベンジル−スピロ[IH−1,4−ベン
ゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−
オン、5−フェネチル−スピロ[IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(3H)−
オン、7−クロロ−5−フェネチル−スピロ[IH−1
,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2
(3)1)−オン、7−クロロ−5−シンナミル−スピ
ロ[1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペ
リジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−7リル
ースピロ[1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−
(2−ピリジルメチル)−スピロ(IH−1,4−ベン
ゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−
オン、7−クロロ−5−(4−ピリジルメチル)−スピ
ロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペ
リジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−
クロロ−3−チェニル)−スピロ[IH−1,4−ベン
ゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(3H)
−オン、?−クロロー5−(5−インチアゾリル)−ス
ピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピ
ペリジン]−2(3)1)−オン、7−クロロ−5−(
4−シアノフェニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4’−ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−5−(2,4−ジクロロフェニル)−
スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−
ピペリジン]−2(3H)−オン、5−(2,4−ジク
ロロフェニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7
−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−(2,4−ジクロロ
フェニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン
−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−ク
ロロ−5−(2−ヨードフェニル)−スピロ[IH−1
,4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジン]−2
(3)1)−オン、7−クロロ−5−(3−ヨードフェ
ニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3
,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ
−5−(4−ヨードフェニル)−スピロ[IH−1,4
−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(
3H)−オン、7−クロロ−5−(2−ニトロフェニル
)−スピロ[IH−1゜4−ベンゾジアゼピン−3,4
′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5
−(3−ニトロフェニル)−スピロ(IH−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジンJ−2(3H)
−オン、7−クロロ−5−(4−二トロフェニル)−ス
ピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピ
ペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(4
−メチルフェニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3,4’ −ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチル
フェニル)−スピロ[1)1−1.4−ベンゾジアゼピ
ン−3,4′−ピペリジン]−2(31()−オン、1
−メチル−5−(4−メチルフェニル)−スピロ[1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]
−2(3H)−オン、7−ニトロ−1−メチル−5−フ
ェニル−スピロ【IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3
,4′−ピペリジン】−2(3H)−オン、7−二トロ
ー1−エチル−5−フェニル−スピロ[IH−1,4−
ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(3
H)−オン、7−トリフルオロメチル−5−フェニル−
スピロ(IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−
ピペリジン]−2(3H)−オン、7−トリフルオロメ
チル−4,5−ジヒドロ−5−フェニル−スピロ[IH
−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]
−2(3H)−オン、7−メドキシー5−フェニル−ス
ピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピ
ペリジン]−2(3H)−オン、7−メドキシー4.5
−フェニル−スピロ[1)1−1.4−ベンゾジアゼピ
ン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7.
トリクロロ−5−フェニル−スピロ[IH−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)
−オン、7.8−ジクロロ−1−メチル−5−フェニル
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−シアノ −5
−フェニル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン
−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−ジ
アツー1−メチル−5−フェニル−・スピロ[IH−1
,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2
(3H)−オン、7−ブロモ−5−フェニル−スピロ[
LH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジ
ン]−2(3H)−オン、8−シアノ −5−フェニル
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−2(3H)−オン、3−ニトロ−5−
フェニル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−
3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、8.9−
ジクロ−5−フェニル−スピロ[1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オ
ン、8−クロロ−5−フェニル−スピロ[IH−1,4
−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン1−2(3
H)−オン、8−エチル−5−フェニル−スピロ
【IH
−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジンJ
−2(3H)−オン、6,8−ジメチル−5−7エニル
ースピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジンJ−2(3H)−オン、7.8−ジメトキ
シ−5−フェニル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(3H)−オン
、8−トリフルオロメチル−5−フェニル−スピロ[I
H−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジン
]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−メトキ
シフェニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3,4’−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−
クロロ−5−(3−メトキシフェニル)−スピロ[IH
−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]
−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(4−メトキシ
フェニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン
−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−ド
リフルオロフエニルー5−(2−メトキシフェニル)−
スピロ[1)1−1.4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−2(3H)−オン、8−シアノ −5
−(3−メトキシフェニル)−スピロ(IH−1,4−
ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(3
H)−オン、7−ニトロ−5−(4−メトキシフェニル
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−
(2−トリフルオロメチル−フェニル)−スピロ[IH
−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]
−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(3−トリフル
オロメチルフェニル)−スピロ[1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(3H)−
オン、7−クロロ−5−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−スピロ【1B−1,4−ベンゾジアゼピン−3
,4′−ピペリジン】−2(3H)−オン、7−トリフ
ルオロメチル−5−(2−トリフルオロメチルフェニル
)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4
′−ピペリジン]−2(3H)−オン、 5−(2−メ
トキシフェニル)−スピロIIH−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、
9−シアノ −7,8−ジメチル−5−フェニル−スピ
ロ[IH−1。 4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(
3H)−オン、7−クロロ−5−(4−エチルフェニル
)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4
′−ピペリジン1−2 (3H)−オン、7−クロロ−
5−(2−フリル)−1′−ベンジルースピロ[LH−
1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピベリジン]−
2(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−チアゾリル
)−1′−ベンジルースピロ[1B−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン
、7−クロロ−5−メチル−1′−ベンジル−スピロ[
IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジ
ン]−2(3H)−オン、7−ブロモ−5−フェニル−
1′−ベンジル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7
−ドリフルオルメチルー5−フェニル−1′−ベンジル
−スピロ[1)1−1.4−ベンゾジアゼピン−3,4
′−ピペリジン] −2(3H)−オン、7−クロロ−
5−(3−ヨードフェニル)−1′−ベンジルースピロ
[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリ
ジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−フェニル
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,3′
−ピロリジン]−2(3H)−オン、1 ’、2’、
3’、5’8 ’、7’−ヘキサヒドロ−7−クロロ
−5−7エニルースビロ[IH−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3,4′−アゼピンJ−2(3H)−オン。 本発明による活性物質の学習及び記憶における改善され
る作用を例えば次の試験において調査した。 L 積極的回避行動の学習 ラットを「2方向回避箱」 (“two−wayαν〇
−1dance boa;″)〔「シャトル箱」 (“
5hut t l gboxo)〕中で、音及び光シグ
ナル<cs)を与えた後、10秒以内に試験かどの他の
側に走る(CR)ように訓練した。まちがった反応また
は全て反応なしを足ショックによって罰した(UC8;
αsmA、最大10秒間)〔文献:ワイ・タマキ(Y、
Ta潤ki)及びワイ・カメヤマ(Y。 Kamgyama ) 、7アーマ會ビオケム・ビへイ
ブ(pharauxc、 Bイocham、 Beha
v、) 16 、 g 43−947.1982)。 実験日毎に20回の試みを行わせた。試み間の間隔は2
0〜60秒でちった。全体として訓練を3日間連続して
行った。試験開始15分または30分前に毎日投与した
後、対照と比較して実験過程における回避反応の数を増
加させるか、または回避潜伏期間(cs及びCR間)を
短縮する試験物質を学習改善作用だとする。 1例を第1衣に示す。 **p<α01、t (2B)=2.82 ;*p(o
、05、t (2g)=z2aλ 水速路 雄ラットを水槽(120X50cIL)中で、一連の垂
直さくの周りを泳ぎ、水速路の出口を見出すように訓練
した〔文献ニスイー・ジューシア(C。 Qirygea )及びモウラビフーレスイセ(Mox
−ravieff−Lgaxisse ) 、ジ!イー
77−ff:フル拳Aリー2 (J、pharrrux
col、Paris )3.17−ao 、1972)
。1〜3日の間隔で行う個々の実験的試み中に、誤った
方向の泳ぎ数を測定した。 成功した試みに関して誤った数の減少が実験動物の学習
に対するパラメータである。試験物質で毎日処置したラ
ットが実験過程中、未処置対照動物よシも誤シの数にお
いてよシ大きな減少を示す場合、この物質を学習改善作
用だとする。かかる試験を種々な年齢の無傷ラット及び
学習欠陥を実験的に誘発させた(例えば脳において電気
的または化学的病変による)ラットによって行った。 1例を第2表に示す。 第2表 1 0 無傷 2323 5 4 6力月 731 0 無傷
1515 4 5 20力月 19 8**1
0 海馬病変 20 215 4
6力月 19 12*1 0 海馬病
変 29 29 7 10 6力月 19 71*−**p≦
0.05マンーホイットニ(Mσnx−11/ん1t−
nay)U試験1) *p≦0.01 // 1) ニス・シーグル(S、SiagttL )、ノン
14ラメトリツク・スタテイステイクス・フォア・ザ・
ビヘイビオラル・サイエンスイズ(Nonpara□a
t−ric 5tatistics for を五g
beんavtoraL aaia−%ags ) 。M
C(yraw−H4L l 、 Kogaksaha、
Ltd。 本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、1種まだはそれ以上の本発明による化合物また
はその塩を含有するか、或いは1種またはそれ以上の本
発明による化合物またはその塩からなる製薬学的調製物
及び該調製物の製造方法が含まれる。 tた、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個個の部分の形態、例えば錠剤
、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、生薬及びアンプル剤であ
ることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投薬
量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個々
の投薬量の1゜2.3または4倍或いは個々の投薬量の
号、イまたはKを含有することができる。個々の投薬量
は好ましくは1回に投与する活性化合物の量、そして通
常1日当りの投薬量の全部、半分、号または%に対応す
る量を含有する。 無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。 好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、粒剤、生薬、溶液、懸濁液及び乳液を挙げる
ことができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませゐこ
とかできる:例えば(α)充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及ヒケイ酸、(b)バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、(C)ヒューメクタント、例えばグリセ
リン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、(#)溶解遅延剤、例えばパラフィン
、(f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物
、(σ)湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリセ
リン七ノステアレート、(ん)吸着剤、例えばカオリン
及びベントナイト並びに(イ)潤滑剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシ
ウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは(α)
〜(i)に示した物質の混合物。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数のみを、或いは主
に腸管の成る部分に随時徐放性として放出するような組
成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は重
合体状物質及びロウでちる。 また活性化合物またはその複数を随時上記の111tた
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことができる。 生薬には活性化合物tたはその複数に加えて、普通の水
溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル(例え
ばC□6−脂肪酸による”14−アルコール)或いはこ
れらの物質の混合物を含ませることができる。 溶液及び乳液には、活性化合物の111[または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1.3−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿
実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒ
マシ油及びコ9マ油、グリセリン、グリセリン−ホルマ
ール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレ
ングリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、また
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。 非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。 懸濁液には、活性化合物の1種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル及ヒソルビタン
エステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。 また、上記の組成物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。 治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の9.1〜99.5重量%、好ましくはα5
〜95重量−の濃度で存在すべきである。 また、上記の薬剤調製物には、式(I)の化合物及び/
またはその塩に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含
ませることができる。 上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の1種または複数種を賦形剤の1
種または複数種と混合することによって製造される。 また、本発明には式(1)の化合物及び/またはその塩
の用途並びに上記の病気の予防、救済及び/または治療
のために医薬として、式(1)の化合物及び/lたはそ
の塩の1m’tたはそれ以上を含有する薬剤調製物の用
途が含まれる。 活性化合物または薬剤調製物を好ましくは経口的、非経
口的及び/または肛門部、好ましくは経口的及び非経口
的に、特に経口的及び静脈内に投与することができる。 一般に、所望の成果を得るために、活性化合物の1種ま
たはその複数種を、非経口(静脈内または筋肉内)投与
の場合、24時間ab約0.01〜10岬/ゆ体重、好
ましくは0.1〜111P/に9体重の量で、そして経
口投与の場合、24時間当シ約Q、05〜10 owI
/m体重、好ましくは0.1〜10岬/kI1体重の量
で、場合によっては数回に分けて投与することが有利で
ちることがわかった。 個々の投薬量は好ましくは活性化合物の1種またはその
複数種を約0.01〜5orq/に1体重、殊にQ、0
5〜a tq / #体重の量で含有する。 しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要がちシ、
殊にそのことは処置を受ける患者の種類及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物の性質及び薬剤の投与方法、並
びに投与する時期及び間隔に依存する。かくして成る場
合には、活性化合物の上記の最少量より少ない量を用い
て十分であυ、一方他の場合には、活性化合物の上記の
上限を超えなければならない。 活性化合物の必要とする殊に最適投薬量及び投与方法は
当該分野に精通せる者にとってはその専門知識によって
容易に決定することができる。 実施例1 4−ベンゾジアゼピン−3,4/−ピペリジン〕−ユエ
ユLエニLと 7−クロロ−5−フェニル−N′−ベンジルオキシカル
ボニル−スピロ(LH−1,4−ペンソシアゼぎノー3
,4′−ピペリジン)−2(af)−オンa、511(
α0073モル)を石油エーテル(40〜6 o”C)
s o−に懸濁させ、38%HEr/氷酢酸溶液6t
11tを0℃で攪拌しながら加えた。 反応混合物を20℃で3時間攪拌し、次に生じた臭化水
素酸塩を吸引F別し、石油エーテルで3回洗浄した。こ
の塩を水に溶解し、この水溶液をジエチルエーテルと共
に振盪し、10%アンモニア水溶液でアルカリ性にした
。遊離した塩基を塩化メチレンに採シ入れ、有機相をN
α、SO,上で乾燥し、活性炭上で濾過した。塩酸塩を
塩化メチレン溶液から、ジエチルエーテル/HCI溶液
の添加によって沈殿させた。この混合物を濾過し、塩を
ジエチルエーテルで洗浄し、KOH上で真空下にて15
5℃で乾燥した。融点225〜230℃の砂色した粉末
。 収率:理論量の73チ。 出発化合物の製造: 1土Z− トルエン中のPロロギ酸ベンジルの50%溶液10.9
(α029モル) t−m水/ロロホルム8゜−中の7
−クロロ−5−フェニル−1′−ベンジル−スピロ(1
j7−1.4−ベンゾジアゼピン−44′−2ベリジン
)−2−(3B) −オンtoy(o、。 093モy)及び細かく粉砕したNaHCOs2.41
1(0,029モル)の混合物に加えた。反応混合物を
還流冷却しながら3時間沸騰させた。次にこのものを氷
に注ぎ、有機相を分離し、10%NaHCO。 溶液で2回洗浄した。Ha、50.上で乾燥した後、混
合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。淡褐色油が残シ、こ
れを石油エーテルから結晶させた。この化合物を吸引濾
過し、石油エーテルで洗浄し、真空下にて60°Cで乾
燥した。 収量:40g、理論量の90チ相当;融点202〜20
4℃。 実施例2 一ピペリジン)−23H−オン A’−(2−ヘンシイルー4−/ロロフェニル)−4−
アミノ−1−ペンジルピペリジン力k ホキシアミドz
oII(o、oo4+モル)をエチレングリコール1〇
−中にて、攪拌しながら180〜190℃に2時間加熱
した。混合物を室温に冷却した後、これを塩化メチレン
301ntで希釈し、氷水を加えた。反応生成物を塩化
メチレンで2回抽出し、合液した有機相をNa、SO,
上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲ
ル6o〔メルク(Merck ) )上でカラムクロマ
ドグ2フイーによって精製した。このカラムを塩化メチ
レン及びメタノールの混合物(9:1)で溶離した。 収量L59、理論量の79%相尚;融点234℃。 出発化合物の製造ニ トリエチルアミン60Ii(0,6モル)をcn、c輸
900d中の2−アミノ−5−クロロアセトフェノン4
o、p(o、17モル)及びl−ベンジル−4−アミノ
−4−ぎベリジンカルボン酸クロライド二塩酸塩8(1
(0,24モル)の混合物に0℃でN!下にて攪拌しな
がら滴下した。混合物を0℃で1時間及び20℃で2時
間攪拌した。これを氷上に注ぎ、N a OHでpg値
10にし、CH3(A。 で抽出した。乾燥した〇H,Cl、抽出液を濃縮乾固さ
せた。精製するために、残渣をシリカゲル60(メルク
)上でクロマトグラフィーにかけた。カラムをまずCH
3Cl、/EE 3 : 2、次にCH3C1゜/Ma
OH9:1で溶離した≦ 収量:4611.理論量の51チ相当。 ジンカルボン酸りロライドニ塩 CH3Cl、 111−中の新しく製造した1−ペンジ
ル−4−アミノ−4−ピペリジンカルボン酸10J’の
懸濁液中に0℃で1時間HCLを通した。 この混合物にはげしく攪拌しながら且つ更にHCIを通
しながら、CH,Cl、200d中のPct、26Iを
数回に分けて加えた。混合物を0℃で4時間攪拌した後
、反応生成物を、ガラスフリット上で水分を排除しなが
ら吸引戸別し、石油エーテル(60〜80℃)及びCH
3Cl、で十分に洗浄した。 かくして得られた粗製の生成物を更に精製せずに次の反
応段階に用いた。 実施例3 HBr/氷酢酸溶液(約38%)30+dを石油エーテ
ル(40〜60℃)25〇−中の7−クロロ−1−メ’
/−ルー5−フェニルー1′−ペンジルオキシカルボニ
ルスビロ〔IH−1,4−ペンツジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−z(aH)−オン26g(0,053
モル)に攪拌しなから0℃で加え、この混合物を室温で
8時間反応させた。次に上澄液の石油エーテルをデカン
テーションし、粘性残渣に水を加え、水相をアンモニア
水溶液でpHHIO2した。反応生成物を塩化メチレン
で抽出し、シリカダル60(メルク)上で分取鳳クロマ
ドグ2フィーによって精製した;溶離剤:アンモニアを
加えた(濃NH,水溶液の5%)メタノール/塩化メチ
レン(1:9)。 結晶性塩酸塩への転化を、油状塩基を塩化メチレンに採
)入れ、HC1/ジエチルエーテル溶液を加えることに
よって行った。 収率:理論量の29チ;融点200〜205℃の無色の
結晶。 出発化合物の製造: 出発化合物、7−クロロ−1−メチル−5−フムコルー
1/−ベンジルオキシカルボニルスピロ(1,f−x、
4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン)−z(
aH)−オンは実施例1と同様ニジて、7−クロロ−5
−フェニル−1′−ベンジ/l/−1−メチル−スピロ
l:1J7−1.4−ベンゾジアゼピン−3,4’gベ
リジン]−2(af)−オンから得られた。 実施例4 7−クロロ−5−フェニルスピロ(LH−1゜4−ベン
ゾジアゼピン−3,4−ピペリジン〕−2(3ff)−
オンIJ(0,0029モル)及び水素化ナトリウム(
55〜60チ分散体)0.0029モルを無水テトラヒ
ドロンラン3〇−中にて25℃で30分間攪拌した。0
℃でヨウ化メチルα4xJ(o、ooz9モル)を加え
た後、混合物を0℃で1時間、次に25℃で更に1時間
攪拌した。次に反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、
水50−を加えた。塩化メチレンで抽出した後、反応生
成物を酸化アルミニウム90、活性レベル凰〜n+(メ
ルク)上でカラムクロマトグラフィーによって精製した
;溶離剤:塩化メチレン/シクロヘキサン/メタノール
(3:6:1)。 溶媒を蒸発させた後、油状の塩基が得られ、ジエチルエ
ーテルに採シ入れ、ジエチルエーテル/HC1の添加に
よって塩酸塩に転化した。 収率:理論量の56チ;融点287℃の無色の結晶。 実施例5 7−クロロ−5−フェニル−1′−ペンジルースーロC
1#−t、4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジ
ン)−2(3H)−オンλo、+v(o、。 069モル)を無水ジメチルホルムアミド25td中に
溶解し、水素化ナトリウム(55〜60チ分散体)0.
31i(0,007%#)を25℃で加えた。 混合物を20分間攪拌した後、これを0℃に冷却し、無
水ジメチルホルムアミド5−中のヨウ化メチルLO!i
(0,0065モル)の溶液を滴下し、この混合物を2
5℃で3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカグ
ル6G(メルク)上でカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。カラムを塩化メチレン/メタノール(9:
1)で溶離した後、油状の塩基が得られ、このものは徐
々に、完全に結晶化した。融点160〜17G’Cの無
色の結晶。 収量:L9.F、理論量の90チ相轟。 実施例6 ツークロロ−5−ツエニルー1′−メチル−スピロ(I
B−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン
”l−2(3H)−オン(1,611(0,0016モ
ル)を無水ジメチルホルムアミド15mに溶解し、70
℃で水素化ナトリウム(55〜60チ分散体) 0.1
#と反応させた。30分後、混合物を25℃に冷却し
、無水ジメチルホルムアミドl〇−中のヨウ化メチルo
、2zII(o、oox6モル)を加え、この混合物を
2時間攪拌した。 溶媒を留去した後、残渣を水に採υ入れ、この混合物を
塩化メチレンで抽出した。精製するために、生成物を酸
化アルミニウム90(メルク)、活性レベ/%/I−■
上で、シクロヘキサン/塩化メチレン/メタノール混合
物(6°:3:l)を用いて、クロマトグラフィーにか
け、かくして得られた塩基ヲ、ジエチルエーテル/HC
Iで処理して、塩酸塩に転化した。 収量:塩酸塩0.4#;理論量の67%相当;融点21
4℃の無色の結晶。 実施例7 」」」巨仁り二と乙 塩化メチレンLoom中のトリエチルアミン1Z2II
(0,12モル)(7)溶液を、0℃テat 下GCて
攪拌しながら、塩化メチレン400d中の2−アミノア
セトフェノン&4Ii(α04モル)及びl−ベンジル
−4−アミノ−4−ピペリジンカルボン酸りロライドニ
塩酸塩〔1−ベンジル−4−アミノ−4−カルボキシピ
ペリジン9.41 (o、04モlv)を塩化メチレン
中にて25℃で過剰量の五塩化リンと反応させて製造し
たもの”113.011(0,04モル)の混合物に滴
下し、この混合物を0℃で1時間、最後に25℃で2時
間攪拌した。 次にこのものを氷上に注ぎ、pH値を水酸化ナトリウム
溶液で10にし、反応生成物を塩化メチレンで抽出した
。精製するために、生成物をシリカグル60(メルク)
上でクロマドグ2フイーにかけ、溶離剤として塩化メチ
レン/メタノール混合物(10:1)を用いた。 溶離液を蒸発させ、無色の生成物が得られ、このものを
メタノールから再結晶させた。 収量: s、 o y、理論量の37チ相蟲、融点21
8〜219℃。 実施例8 4/−ピペリジン)−2(aH−オン 7−クロロ−5−フェニル−スピロ(x#−t。 4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン〕−2(
3#)−オン4C1(0,012モル)をメタノール1
60−中で、白金の存在下において30チイングロパノ
ール/EC1溶液10−を添加して、計算量の水素を吸
収するまで、25°Cで3時間にわたって水素添加した
。濾過後、溶媒を留去し、残渣を濃アンモニア水溶液で
アルカリ性にし、塩基を塩化メチレンと共に振盪して抽
出した。有機相を水で洗浄し、Nα、SO,上で乾燥し
、濃縮し、残渣をシリカr、/I/60(メルク)上で
クロマトグラフィーにかけた;溶離剤;塩化メチレン/
メタノiL// 2 s %ア7 モニア水溶液(14
:zs:o、s)。 収量:3.311.理論量の80%相当;融点135℃
;無色の結晶。 実施例9 ヱ乙 7−クロa−5−フェニル−1−エチル−スピロC1#
−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン)
−2(aH)−オン15g(0,0041モル)をメタ
ノール35−中で、白金の存在下において30%インプ
ロノ櫂ノール/HCI溶液4ゴを添加して、計算量の水
素を吸収するまで、25℃で8時間水素添加した。 処理した後に得られた塩基をジエチルエーテル/HCI
によって塩酸塩に転化した。 収量:Log、理論量の73%相当;塩酸塩の融点21
2℃。 出発化合物の製造: 実施例3と同様にして出発化合物、7−クロロ−5−フ
ェニル−1−二チルースピロ〔IH−1゜4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン〕−2(3j7)−オ
ンを製造した。 実施例10 !乙 7−クロロ−5−フムコ/I/−1’−メチル−スピロ
(IB−t、4−ベンゾジアゼピン−3,41−2ベリ
ジン]−2(aH)−オン塩酸塩12F(0,OO3モ
ル)をメタノール40−中で、白金の存在下において3
−0チイソプロノ々ノール/EC1溶液4mlによって
、計算量の水素を吸収するまで、25℃で2時間水素添
加した。 処理した後に得られた水素添加生成物をシリカグル60
(メルク)上でカラムクロマトグラフィーに二って精製
した。溶離剤;塩化メチレン/メタノール/25%HB
、水溶液(9:1:0.2)。 この塩基をジエチルエーテル/HCIによって塩酸塩に
転化した。融点260〜270℃の無色の結晶。 収量:塩酸塩0.8J、理論量の68チ相当。 実施例11 H)−オン 及び 氷酢酸3.5y(o、osモル)及びモレキュラ・シー
プ3ノ(メルク)309をメタノール30〇−中の7−
クロロ−5−フェニル−1−メチル−スピロ(IH−t
、4−ベンゾジアゼピン−3゜4′−ピペリジン)−2
(aH)−オン101(0、028モル)、ホルムアル
デヒド責水中の38チ溶液)to、slα12モ/l/
)及びNaBH,(CM)3.4611(0,055モ
#)ノ混合物1c O’Cで攪拌しながら加えた。 温度を2時間にわたって25℃に上昇させ、溶媒を真空
下で蒸発させ、残渣に氷水を加え、pH値を塩酸の添加
によって1にした。分解が終了した際、混合物を水酸化
ナトリウム溶液でアルカリ性にし、反応生成物を酢酸エ
チルと共に振盪して ”抽出した。精製するために、生
成物を酸化アルミニウム90、活性レベルI〜■(メル
ク)上で、シクロヘキサン、塩化メチレン及びメタノー
ルの溶媒混合物(6:3:1)を用いてクロマトグラフ
ィーにかけた。 溶離液の最初の7ラクシヨンから、融点80〜85℃の
無色結晶状で7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−フェ
ニル−1,4,1−トリメチル−スピロ(lB−1,4
−ベンゾジアゼピン−3゜4/−ピペリジン)−2(a
H)−オンが得られた。 収率:理論蓋の2%。 次のフラクションから、7−クロロ−4,5−ジヒドロ
−5−7エールー1.1′−ジメチル−スピロ[:17
7−1.4−ベンゾジアゼピン−3,47−ピペリジン
]−2(aH)−オフ6.111が得られた。塩酸塩に
転化した後、この物質は196°Cの融点を有していた
。収率:理論量の58%(塩酸塩として)。 実施例12 7−クロロ−5−7エニルースピロ〔IB−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4/−ピペリジン〕−2(3j7
)−オン1.oI <o、oo29−e:N)をメタノ
ール30−に溶解し、この溶液を0℃に冷却し、順次、
ホルムアルデヒド(水中の38%溶液)42.F(0,
053モル)、NaB11.(C/V) 0.66F(
0,01モル)、氷酢酸1.0II(0,016モ/L
/)及びモレキュ2−・シープ3.4’ (メルク)3
、Olを加えた。次にこのパッチを65℃に7時間加熱
し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を濃塩酸の添加によ
って酸性にした。分解が終了した際、混合物を水酸化ナ
トリウム溶液でアルカリ性にし、反応生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。精製するために生成物をシリカグル60
(メルク)上で、塩化メチレン、メタノール及び濃アン
モニア水溶液の溶媒混合物(9:1:0.2)を用いて
、クロマトグラフィーにかけた。生じた油状の塩基をジ
エチルエーテル/HC’tによって塩酸塩に転化した。 無色の結晶、融点198〜200℃。 収率:理論量の35%。 実施例13 アゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−エム 本化合物を実施例9と同様にして、7−クロロ−5−フ
ェニル−1−メチル−スピロ(LH−1゜4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン〕−2(af)−オン
の水素添加によって製造した。 融点188〜190℃(ECl塩)。 実施例14 塩化メチレン150mt中の2−アミノ−4′、5−ジ
クロロベンゾフェノン11.4F(0,043モル)の
溶液を、攪拌し且つ氷で冷却しながら、塩化メチレン1
20−中の1−ベンジル−4−アミノ−4−ピペリジン
カルボン酸りロライドニ塩酸塩〔上記の如く1−ベンジ
ル−4−アミノ−4−ピペリジンカルボン酸10J(Q
、043モル)から製造したもの〕の懸濁液に滴下した
。 次にトリエチルアミン1.8gg(0,13モル)を滴
下し、この混合物を室温で1時間攪拌し、そして氷上に
注いだ。混合物を2N水酸化す) リウム溶液でフルカ
リ性にした後、有機相を分離し、水で洗浄し、Nα、S
O4上で乾燥した。−過した溶液を濃縮し、残渣をシリ
カr−ル60(メルク)上で力2ムクロマトグラフイー
によって精製した;溶離剤:塩化メチレン/メタノール
(Zoo:3)。 l−ベンジル−4−アミノ−4−ピペリジノカルボン酸
2’ −(4−クロロベンゾイル) −47−クロロア
ニリド10.5 、Fが得られ、続いて、p−トルエン
スルホン酸の存在下においてキシレン200−中で8時
間沸騰させて環式化させた。 溶媒を留去した後に得られた残渣を塩化メチレンに採シ
入れ、この混合物を水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、N
α、SO,上で乾燥した。イソプロパツールから結晶化
する淡黄色の非晶質生成物が得られた。 収量:9.5J、理論量の48%相当(用いたベンゾフ
ェノン誘導体に基ずく);融点140℃。 10
B3め
−ロ で 巳ト へ 口 、 \ コ h
ぐ−N 11 で 55 へ 0 、 \ コ 〜 N
h
噛NI/1 ト1 の− ト ψ〜
〜ロ
、 \ コ へ ・ 八 で シ − で シ ロ ぐQ CQ
CQロ 、 5\ =S へ ・ 八 で シ − で 1 実施例33 !乙 5−メfルー1ζペンジルオキシカルボニルースビロ(
1f−x、4−ベンゾジアゼピン−3゜4′−ぜベリジ
ン)−2(Lff)−オンa、oIi(α016モル)
□をエタノール2501Rt中で、木炭に担持させたパ
ラジウムα51の存在下において20′℃で水素添加し
た。触媒をテ別した後、F液を濃縮し、ジエチルエーテ
ルの添加後、残渣が結晶化した。 収量:&5,9.理論量の9〇−相当;融点220〜2
22℃。 実施例34 7−クロロ−5−(4−クロロ7エール)−スピロC1
#−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−一一ペンジ
ルオキシカルボニルースビロ(1g−1゜4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン〕−2(3H)−オy
&8Jil (0,017モル)を石油エーテル沸点範
囲:60〜80℃)150rRtに懸濁させ、38%H
Er/氷酢酸溶液10mを20℃で攪拌しながら加えた
。反応混合物を室温で6時間攪拌し、結晶性の生成物を
吸引F別し、石油エーテルですすいだ。生成物を水に溶
解し、水溶液をジエチルエーテルと共に振監し、濃アン
モニア水溶液でアルカリ性にした。分離した塩基を塩化
メチレンに採シ入れ、有機相をNcLtSO4上で乾燥
し、そしてF遇した。溶媒を蒸発させた後、淡黄色結晶
状で塩基が得られた。 収量:L29、理論量の8C1相当;融点204〜20
6℃。 塩酸塩: 得られた塩基5.2jl (α014モル)にlN塩酸
14mgを加え、この溶液を真空下で蒸発させた。 5−(4−クロロフェニル)−7−クロロ−スピロ(I
f−1,4−ペンゾジアゼt7−3.4’−ピペリジン
)−2(3j7)−オン塩酸塩二水和物が得られ′た。 収量:&Sl、理論量の95チ相当;融点〉250℃(
分解)。 4 K ″ N の Co
Oo
0二 K ″ !中 〇 エ ヘ 八
八−〜 1
nν眺 二 K ″ ぐっ 寸 TI$
り呻
寸■ 寸 ト
ω−CP
呻^ト 二に″ 嗜 L1′)u′) l K C’3 〜 膿 実施例53 トルエン中のクロロギ酸ベンジルの50%溶液20m(
α06モル)ヲ塩化メチレン150d中の7−クロロ−
5−(4−クロロフェニル)−11−ベンジル−スピロ
(IH−1,4−ペンツジアゼピン−3,4′−ピペリ
ジン)−2(aff)−オン9.5II(0,02%ル
)及びNaHCO@ 51 (0,06モル)の混合物
に加えた。反応混合物を還流冷却させながら3時間沸騰
させた。次にこれを氷上に注ぎ、有機相を分離し、10
チNaHCOs溶液で2回洗浄した。Na、SO4上で
乾燥した後、有機相を濾過し、溶媒を蒸発させた。油状
残渣を石油エーテルで結晶させた。化合物を吸引ヂ別し
、・ルーへキサンと共に沸騰させ、そして真空下にて6
0℃で乾燥した。 収量: 8.8.9’、理論量の83%相当;融点13
0℃。 ふ【二; U) U) り
膿Crl
Ow
C0二 −K
g 6コ CIJ
(’ICo
t。 〜
^N
ので よ − Rで 1 す 二 −K g 中間体としてのアニリド類の製造: 尖施例2及び14と同様にしてアニリド類を製造した。 このアニIJド類を更に精製せずに、粗製の生成物とし
て直接用いた。 以下の実施例において、アニリド類のいくつかを述べる
ニ ー −K g ■ 口
−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジンJ
−2(3H)−オン、6,8−ジメチル−5−7エニル
ースピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジンJ−2(3H)−オン、7.8−ジメトキ
シ−5−フェニル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(3H)−オン
、8−トリフルオロメチル−5−フェニル−スピロ[I
H−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4’−ピペリジン
]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−メトキ
シフェニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3,4’−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−
クロロ−5−(3−メトキシフェニル)−スピロ[IH
−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]
−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(4−メトキシ
フェニル)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン
−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−ド
リフルオロフエニルー5−(2−メトキシフェニル)−
スピロ[1)1−1.4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−2(3H)−オン、8−シアノ −5
−(3−メトキシフェニル)−スピロ(IH−1,4−
ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(3
H)−オン、7−ニトロ−5−(4−メトキシフェニル
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−
(2−トリフルオロメチル−フェニル)−スピロ[IH
−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]
−2(3H)−オン、7−クロロ−5−(3−トリフル
オロメチルフェニル)−スピロ[1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3,4′−ピペリジン] −2(3H)−
オン、7−クロロ−5−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−スピロ【1B−1,4−ベンゾジアゼピン−3
,4′−ピペリジン】−2(3H)−オン、7−トリフ
ルオロメチル−5−(2−トリフルオロメチルフェニル
)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4
′−ピペリジン]−2(3H)−オン、 5−(2−メ
トキシフェニル)−スピロIIH−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、
9−シアノ −7,8−ジメチル−5−フェニル−スピ
ロ[IH−1。 4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(
3H)−オン、7−クロロ−5−(4−エチルフェニル
)−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4
′−ピペリジン1−2 (3H)−オン、7−クロロ−
5−(2−フリル)−1′−ベンジルースピロ[LH−
1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピベリジン]−
2(3H)−オン、7−クロロ−5−(2−チアゾリル
)−1′−ベンジルースピロ[1B−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン
、7−クロロ−5−メチル−1′−ベンジル−スピロ[
IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジ
ン]−2(3H)−オン、7−ブロモ−5−フェニル−
1′−ベンジル−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−オン、7
−ドリフルオルメチルー5−フェニル−1′−ベンジル
−スピロ[1)1−1.4−ベンゾジアゼピン−3,4
′−ピペリジン] −2(3H)−オン、7−クロロ−
5−(3−ヨードフェニル)−1′−ベンジルースピロ
[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリ
ジン]−2(3H)−オン、7−クロロ−5−フェニル
−スピロ[IH−1,4−ベンゾジアゼピン−3,3′
−ピロリジン]−2(3H)−オン、1 ’、2’、
3’、5’8 ’、7’−ヘキサヒドロ−7−クロロ
−5−7エニルースビロ[IH−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3,4′−アゼピンJ−2(3H)−オン。 本発明による活性物質の学習及び記憶における改善され
る作用を例えば次の試験において調査した。 L 積極的回避行動の学習 ラットを「2方向回避箱」 (“two−wayαν〇
−1dance boa;″)〔「シャトル箱」 (“
5hut t l gboxo)〕中で、音及び光シグ
ナル<cs)を与えた後、10秒以内に試験かどの他の
側に走る(CR)ように訓練した。まちがった反応また
は全て反応なしを足ショックによって罰した(UC8;
αsmA、最大10秒間)〔文献:ワイ・タマキ(Y、
Ta潤ki)及びワイ・カメヤマ(Y。 Kamgyama ) 、7アーマ會ビオケム・ビへイ
ブ(pharauxc、 Bイocham、 Beha
v、) 16 、 g 43−947.1982)。 実験日毎に20回の試みを行わせた。試み間の間隔は2
0〜60秒でちった。全体として訓練を3日間連続して
行った。試験開始15分または30分前に毎日投与した
後、対照と比較して実験過程における回避反応の数を増
加させるか、または回避潜伏期間(cs及びCR間)を
短縮する試験物質を学習改善作用だとする。 1例を第1衣に示す。 **p<α01、t (2B)=2.82 ;*p(o
、05、t (2g)=z2aλ 水速路 雄ラットを水槽(120X50cIL)中で、一連の垂
直さくの周りを泳ぎ、水速路の出口を見出すように訓練
した〔文献ニスイー・ジューシア(C。 Qirygea )及びモウラビフーレスイセ(Mox
−ravieff−Lgaxisse ) 、ジ!イー
77−ff:フル拳Aリー2 (J、pharrrux
col、Paris )3.17−ao 、1972)
。1〜3日の間隔で行う個々の実験的試み中に、誤った
方向の泳ぎ数を測定した。 成功した試みに関して誤った数の減少が実験動物の学習
に対するパラメータである。試験物質で毎日処置したラ
ットが実験過程中、未処置対照動物よシも誤シの数にお
いてよシ大きな減少を示す場合、この物質を学習改善作
用だとする。かかる試験を種々な年齢の無傷ラット及び
学習欠陥を実験的に誘発させた(例えば脳において電気
的または化学的病変による)ラットによって行った。 1例を第2表に示す。 第2表 1 0 無傷 2323 5 4 6力月 731 0 無傷
1515 4 5 20力月 19 8**1
0 海馬病変 20 215 4
6力月 19 12*1 0 海馬病
変 29 29 7 10 6力月 19 71*−**p≦
0.05マンーホイットニ(Mσnx−11/ん1t−
nay)U試験1) *p≦0.01 // 1) ニス・シーグル(S、SiagttL )、ノン
14ラメトリツク・スタテイステイクス・フォア・ザ・
ビヘイビオラル・サイエンスイズ(Nonpara□a
t−ric 5tatistics for を五g
beんavtoraL aaia−%ags ) 。M
C(yraw−H4L l 、 Kogaksaha、
Ltd。 本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、1種まだはそれ以上の本発明による化合物また
はその塩を含有するか、或いは1種またはそれ以上の本
発明による化合物またはその塩からなる製薬学的調製物
及び該調製物の製造方法が含まれる。 tた、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個個の部分の形態、例えば錠剤
、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、生薬及びアンプル剤であ
ることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投薬
量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個々
の投薬量の1゜2.3または4倍或いは個々の投薬量の
号、イまたはKを含有することができる。個々の投薬量
は好ましくは1回に投与する活性化合物の量、そして通
常1日当りの投薬量の全部、半分、号または%に対応す
る量を含有する。 無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。 好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、粒剤、生薬、溶液、懸濁液及び乳液を挙げる
ことができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませゐこ
とかできる:例えば(α)充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及ヒケイ酸、(b)バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、(C)ヒューメクタント、例えばグリセ
リン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、(#)溶解遅延剤、例えばパラフィン
、(f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物
、(σ)湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリセ
リン七ノステアレート、(ん)吸着剤、例えばカオリン
及びベントナイト並びに(イ)潤滑剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシ
ウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは(α)
〜(i)に示した物質の混合物。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数のみを、或いは主
に腸管の成る部分に随時徐放性として放出するような組
成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は重
合体状物質及びロウでちる。 また活性化合物またはその複数を随時上記の111tた
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことができる。 生薬には活性化合物tたはその複数に加えて、普通の水
溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル(例え
ばC□6−脂肪酸による”14−アルコール)或いはこ
れらの物質の混合物を含ませることができる。 溶液及び乳液には、活性化合物の111[または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1.3−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿
実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒ
マシ油及びコ9マ油、グリセリン、グリセリン−ホルマ
ール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレ
ングリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、また
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。 非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。 懸濁液には、活性化合物の1種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル及ヒソルビタン
エステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。 また、上記の組成物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。 治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の9.1〜99.5重量%、好ましくはα5
〜95重量−の濃度で存在すべきである。 また、上記の薬剤調製物には、式(I)の化合物及び/
またはその塩に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含
ませることができる。 上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の1種または複数種を賦形剤の1
種または複数種と混合することによって製造される。 また、本発明には式(1)の化合物及び/またはその塩
の用途並びに上記の病気の予防、救済及び/または治療
のために医薬として、式(1)の化合物及び/lたはそ
の塩の1m’tたはそれ以上を含有する薬剤調製物の用
途が含まれる。 活性化合物または薬剤調製物を好ましくは経口的、非経
口的及び/または肛門部、好ましくは経口的及び非経口
的に、特に経口的及び静脈内に投与することができる。 一般に、所望の成果を得るために、活性化合物の1種ま
たはその複数種を、非経口(静脈内または筋肉内)投与
の場合、24時間ab約0.01〜10岬/ゆ体重、好
ましくは0.1〜111P/に9体重の量で、そして経
口投与の場合、24時間当シ約Q、05〜10 owI
/m体重、好ましくは0.1〜10岬/kI1体重の量
で、場合によっては数回に分けて投与することが有利で
ちることがわかった。 個々の投薬量は好ましくは活性化合物の1種またはその
複数種を約0.01〜5orq/に1体重、殊にQ、0
5〜a tq / #体重の量で含有する。 しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要がちシ、
殊にそのことは処置を受ける患者の種類及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物の性質及び薬剤の投与方法、並
びに投与する時期及び間隔に依存する。かくして成る場
合には、活性化合物の上記の最少量より少ない量を用い
て十分であυ、一方他の場合には、活性化合物の上記の
上限を超えなければならない。 活性化合物の必要とする殊に最適投薬量及び投与方法は
当該分野に精通せる者にとってはその専門知識によって
容易に決定することができる。 実施例1 4−ベンゾジアゼピン−3,4/−ピペリジン〕−ユエ
ユLエニLと 7−クロロ−5−フェニル−N′−ベンジルオキシカル
ボニル−スピロ(LH−1,4−ペンソシアゼぎノー3
,4′−ピペリジン)−2(af)−オンa、511(
α0073モル)を石油エーテル(40〜6 o”C)
s o−に懸濁させ、38%HEr/氷酢酸溶液6t
11tを0℃で攪拌しながら加えた。 反応混合物を20℃で3時間攪拌し、次に生じた臭化水
素酸塩を吸引F別し、石油エーテルで3回洗浄した。こ
の塩を水に溶解し、この水溶液をジエチルエーテルと共
に振盪し、10%アンモニア水溶液でアルカリ性にした
。遊離した塩基を塩化メチレンに採シ入れ、有機相をN
α、SO,上で乾燥し、活性炭上で濾過した。塩酸塩を
塩化メチレン溶液から、ジエチルエーテル/HCI溶液
の添加によって沈殿させた。この混合物を濾過し、塩を
ジエチルエーテルで洗浄し、KOH上で真空下にて15
5℃で乾燥した。融点225〜230℃の砂色した粉末
。 収率:理論量の73チ。 出発化合物の製造: 1土Z− トルエン中のPロロギ酸ベンジルの50%溶液10.9
(α029モル) t−m水/ロロホルム8゜−中の7
−クロロ−5−フェニル−1′−ベンジル−スピロ(1
j7−1.4−ベンゾジアゼピン−44′−2ベリジン
)−2−(3B) −オンtoy(o、。 093モy)及び細かく粉砕したNaHCOs2.41
1(0,029モル)の混合物に加えた。反応混合物を
還流冷却しながら3時間沸騰させた。次にこのものを氷
に注ぎ、有機相を分離し、10%NaHCO。 溶液で2回洗浄した。Ha、50.上で乾燥した後、混
合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。淡褐色油が残シ、こ
れを石油エーテルから結晶させた。この化合物を吸引濾
過し、石油エーテルで洗浄し、真空下にて60°Cで乾
燥した。 収量:40g、理論量の90チ相当;融点202〜20
4℃。 実施例2 一ピペリジン)−23H−オン A’−(2−ヘンシイルー4−/ロロフェニル)−4−
アミノ−1−ペンジルピペリジン力k ホキシアミドz
oII(o、oo4+モル)をエチレングリコール1〇
−中にて、攪拌しながら180〜190℃に2時間加熱
した。混合物を室温に冷却した後、これを塩化メチレン
301ntで希釈し、氷水を加えた。反応生成物を塩化
メチレンで2回抽出し、合液した有機相をNa、SO,
上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲ
ル6o〔メルク(Merck ) )上でカラムクロマ
ドグ2フイーによって精製した。このカラムを塩化メチ
レン及びメタノールの混合物(9:1)で溶離した。 収量L59、理論量の79%相尚;融点234℃。 出発化合物の製造ニ トリエチルアミン60Ii(0,6モル)をcn、c輸
900d中の2−アミノ−5−クロロアセトフェノン4
o、p(o、17モル)及びl−ベンジル−4−アミノ
−4−ぎベリジンカルボン酸クロライド二塩酸塩8(1
(0,24モル)の混合物に0℃でN!下にて攪拌しな
がら滴下した。混合物を0℃で1時間及び20℃で2時
間攪拌した。これを氷上に注ぎ、N a OHでpg値
10にし、CH3(A。 で抽出した。乾燥した〇H,Cl、抽出液を濃縮乾固さ
せた。精製するために、残渣をシリカゲル60(メルク
)上でクロマトグラフィーにかけた。カラムをまずCH
3Cl、/EE 3 : 2、次にCH3C1゜/Ma
OH9:1で溶離した≦ 収量:4611.理論量の51チ相当。 ジンカルボン酸りロライドニ塩 CH3Cl、 111−中の新しく製造した1−ペンジ
ル−4−アミノ−4−ピペリジンカルボン酸10J’の
懸濁液中に0℃で1時間HCLを通した。 この混合物にはげしく攪拌しながら且つ更にHCIを通
しながら、CH,Cl、200d中のPct、26Iを
数回に分けて加えた。混合物を0℃で4時間攪拌した後
、反応生成物を、ガラスフリット上で水分を排除しなが
ら吸引戸別し、石油エーテル(60〜80℃)及びCH
3Cl、で十分に洗浄した。 かくして得られた粗製の生成物を更に精製せずに次の反
応段階に用いた。 実施例3 HBr/氷酢酸溶液(約38%)30+dを石油エーテ
ル(40〜60℃)25〇−中の7−クロロ−1−メ’
/−ルー5−フェニルー1′−ペンジルオキシカルボニ
ルスビロ〔IH−1,4−ペンツジアゼピン−3,4′
−ピペリジン]−z(aH)−オン26g(0,053
モル)に攪拌しなから0℃で加え、この混合物を室温で
8時間反応させた。次に上澄液の石油エーテルをデカン
テーションし、粘性残渣に水を加え、水相をアンモニア
水溶液でpHHIO2した。反応生成物を塩化メチレン
で抽出し、シリカダル60(メルク)上で分取鳳クロマ
ドグ2フィーによって精製した;溶離剤:アンモニアを
加えた(濃NH,水溶液の5%)メタノール/塩化メチ
レン(1:9)。 結晶性塩酸塩への転化を、油状塩基を塩化メチレンに採
)入れ、HC1/ジエチルエーテル溶液を加えることに
よって行った。 収率:理論量の29チ;融点200〜205℃の無色の
結晶。 出発化合物の製造: 出発化合物、7−クロロ−1−メチル−5−フムコルー
1/−ベンジルオキシカルボニルスピロ(1,f−x、
4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン)−z(
aH)−オンは実施例1と同様ニジて、7−クロロ−5
−フェニル−1′−ベンジ/l/−1−メチル−スピロ
l:1J7−1.4−ベンゾジアゼピン−3,4’gベ
リジン]−2(af)−オンから得られた。 実施例4 7−クロロ−5−フェニルスピロ(LH−1゜4−ベン
ゾジアゼピン−3,4−ピペリジン〕−2(3ff)−
オンIJ(0,0029モル)及び水素化ナトリウム(
55〜60チ分散体)0.0029モルを無水テトラヒ
ドロンラン3〇−中にて25℃で30分間攪拌した。0
℃でヨウ化メチルα4xJ(o、ooz9モル)を加え
た後、混合物を0℃で1時間、次に25℃で更に1時間
攪拌した。次に反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、
水50−を加えた。塩化メチレンで抽出した後、反応生
成物を酸化アルミニウム90、活性レベル凰〜n+(メ
ルク)上でカラムクロマトグラフィーによって精製した
;溶離剤:塩化メチレン/シクロヘキサン/メタノール
(3:6:1)。 溶媒を蒸発させた後、油状の塩基が得られ、ジエチルエ
ーテルに採シ入れ、ジエチルエーテル/HC1の添加に
よって塩酸塩に転化した。 収率:理論量の56チ;融点287℃の無色の結晶。 実施例5 7−クロロ−5−フェニル−1′−ペンジルースーロC
1#−t、4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジ
ン)−2(3H)−オンλo、+v(o、。 069モル)を無水ジメチルホルムアミド25td中に
溶解し、水素化ナトリウム(55〜60チ分散体)0.
31i(0,007%#)を25℃で加えた。 混合物を20分間攪拌した後、これを0℃に冷却し、無
水ジメチルホルムアミド5−中のヨウ化メチルLO!i
(0,0065モル)の溶液を滴下し、この混合物を2
5℃で3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカグ
ル6G(メルク)上でカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。カラムを塩化メチレン/メタノール(9:
1)で溶離した後、油状の塩基が得られ、このものは徐
々に、完全に結晶化した。融点160〜17G’Cの無
色の結晶。 収量:L9.F、理論量の90チ相轟。 実施例6 ツークロロ−5−ツエニルー1′−メチル−スピロ(I
B−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン
”l−2(3H)−オン(1,611(0,0016モ
ル)を無水ジメチルホルムアミド15mに溶解し、70
℃で水素化ナトリウム(55〜60チ分散体) 0.1
#と反応させた。30分後、混合物を25℃に冷却し
、無水ジメチルホルムアミドl〇−中のヨウ化メチルo
、2zII(o、oox6モル)を加え、この混合物を
2時間攪拌した。 溶媒を留去した後、残渣を水に採υ入れ、この混合物を
塩化メチレンで抽出した。精製するために、生成物を酸
化アルミニウム90(メルク)、活性レベ/%/I−■
上で、シクロヘキサン/塩化メチレン/メタノール混合
物(6°:3:l)を用いて、クロマトグラフィーにか
け、かくして得られた塩基ヲ、ジエチルエーテル/HC
Iで処理して、塩酸塩に転化した。 収量:塩酸塩0.4#;理論量の67%相当;融点21
4℃の無色の結晶。 実施例7 」」」巨仁り二と乙 塩化メチレンLoom中のトリエチルアミン1Z2II
(0,12モル)(7)溶液を、0℃テat 下GCて
攪拌しながら、塩化メチレン400d中の2−アミノア
セトフェノン&4Ii(α04モル)及びl−ベンジル
−4−アミノ−4−ピペリジンカルボン酸りロライドニ
塩酸塩〔1−ベンジル−4−アミノ−4−カルボキシピ
ペリジン9.41 (o、04モlv)を塩化メチレン
中にて25℃で過剰量の五塩化リンと反応させて製造し
たもの”113.011(0,04モル)の混合物に滴
下し、この混合物を0℃で1時間、最後に25℃で2時
間攪拌した。 次にこのものを氷上に注ぎ、pH値を水酸化ナトリウム
溶液で10にし、反応生成物を塩化メチレンで抽出した
。精製するために、生成物をシリカグル60(メルク)
上でクロマドグ2フイーにかけ、溶離剤として塩化メチ
レン/メタノール混合物(10:1)を用いた。 溶離液を蒸発させ、無色の生成物が得られ、このものを
メタノールから再結晶させた。 収量: s、 o y、理論量の37チ相蟲、融点21
8〜219℃。 実施例8 4/−ピペリジン)−2(aH−オン 7−クロロ−5−フェニル−スピロ(x#−t。 4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン〕−2(
3#)−オン4C1(0,012モル)をメタノール1
60−中で、白金の存在下において30チイングロパノ
ール/EC1溶液10−を添加して、計算量の水素を吸
収するまで、25°Cで3時間にわたって水素添加した
。濾過後、溶媒を留去し、残渣を濃アンモニア水溶液で
アルカリ性にし、塩基を塩化メチレンと共に振盪して抽
出した。有機相を水で洗浄し、Nα、SO,上で乾燥し
、濃縮し、残渣をシリカr、/I/60(メルク)上で
クロマトグラフィーにかけた;溶離剤;塩化メチレン/
メタノiL// 2 s %ア7 モニア水溶液(14
:zs:o、s)。 収量:3.311.理論量の80%相当;融点135℃
;無色の結晶。 実施例9 ヱ乙 7−クロa−5−フェニル−1−エチル−スピロC1#
−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−ピペリジン)
−2(aH)−オン15g(0,0041モル)をメタ
ノール35−中で、白金の存在下において30%インプ
ロノ櫂ノール/HCI溶液4ゴを添加して、計算量の水
素を吸収するまで、25℃で8時間水素添加した。 処理した後に得られた塩基をジエチルエーテル/HCI
によって塩酸塩に転化した。 収量:Log、理論量の73%相当;塩酸塩の融点21
2℃。 出発化合物の製造: 実施例3と同様にして出発化合物、7−クロロ−5−フ
ェニル−1−二チルースピロ〔IH−1゜4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン〕−2(3j7)−オ
ンを製造した。 実施例10 !乙 7−クロロ−5−フムコ/I/−1’−メチル−スピロ
(IB−t、4−ベンゾジアゼピン−3,41−2ベリ
ジン]−2(aH)−オン塩酸塩12F(0,OO3モ
ル)をメタノール40−中で、白金の存在下において3
−0チイソプロノ々ノール/EC1溶液4mlによって
、計算量の水素を吸収するまで、25℃で2時間水素添
加した。 処理した後に得られた水素添加生成物をシリカグル60
(メルク)上でカラムクロマトグラフィーに二って精製
した。溶離剤;塩化メチレン/メタノール/25%HB
、水溶液(9:1:0.2)。 この塩基をジエチルエーテル/HCIによって塩酸塩に
転化した。融点260〜270℃の無色の結晶。 収量:塩酸塩0.8J、理論量の68チ相当。 実施例11 H)−オン 及び 氷酢酸3.5y(o、osモル)及びモレキュラ・シー
プ3ノ(メルク)309をメタノール30〇−中の7−
クロロ−5−フェニル−1−メチル−スピロ(IH−t
、4−ベンゾジアゼピン−3゜4′−ピペリジン)−2
(aH)−オン101(0、028モル)、ホルムアル
デヒド責水中の38チ溶液)to、slα12モ/l/
)及びNaBH,(CM)3.4611(0,055モ
#)ノ混合物1c O’Cで攪拌しながら加えた。 温度を2時間にわたって25℃に上昇させ、溶媒を真空
下で蒸発させ、残渣に氷水を加え、pH値を塩酸の添加
によって1にした。分解が終了した際、混合物を水酸化
ナトリウム溶液でアルカリ性にし、反応生成物を酢酸エ
チルと共に振盪して ”抽出した。精製するために、生
成物を酸化アルミニウム90、活性レベルI〜■(メル
ク)上で、シクロヘキサン、塩化メチレン及びメタノー
ルの溶媒混合物(6:3:1)を用いてクロマトグラフ
ィーにかけた。 溶離液の最初の7ラクシヨンから、融点80〜85℃の
無色結晶状で7−クロロ−4,5−ジヒドロ−5−フェ
ニル−1,4,1−トリメチル−スピロ(lB−1,4
−ベンゾジアゼピン−3゜4/−ピペリジン)−2(a
H)−オンが得られた。 収率:理論蓋の2%。 次のフラクションから、7−クロロ−4,5−ジヒドロ
−5−7エールー1.1′−ジメチル−スピロ[:17
7−1.4−ベンゾジアゼピン−3,47−ピペリジン
]−2(aH)−オフ6.111が得られた。塩酸塩に
転化した後、この物質は196°Cの融点を有していた
。収率:理論量の58%(塩酸塩として)。 実施例12 7−クロロ−5−7エニルースピロ〔IB−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3,4/−ピペリジン〕−2(3j7
)−オン1.oI <o、oo29−e:N)をメタノ
ール30−に溶解し、この溶液を0℃に冷却し、順次、
ホルムアルデヒド(水中の38%溶液)42.F(0,
053モル)、NaB11.(C/V) 0.66F(
0,01モル)、氷酢酸1.0II(0,016モ/L
/)及びモレキュ2−・シープ3.4’ (メルク)3
、Olを加えた。次にこのパッチを65℃に7時間加熱
し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を濃塩酸の添加によ
って酸性にした。分解が終了した際、混合物を水酸化ナ
トリウム溶液でアルカリ性にし、反応生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。精製するために生成物をシリカグル60
(メルク)上で、塩化メチレン、メタノール及び濃アン
モニア水溶液の溶媒混合物(9:1:0.2)を用いて
、クロマトグラフィーにかけた。生じた油状の塩基をジ
エチルエーテル/HC’tによって塩酸塩に転化した。 無色の結晶、融点198〜200℃。 収率:理論量の35%。 実施例13 アゼピン−3,4′−ピペリジン]−2(3H)−エム 本化合物を実施例9と同様にして、7−クロロ−5−フ
ェニル−1−メチル−スピロ(LH−1゜4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン〕−2(af)−オン
の水素添加によって製造した。 融点188〜190℃(ECl塩)。 実施例14 塩化メチレン150mt中の2−アミノ−4′、5−ジ
クロロベンゾフェノン11.4F(0,043モル)の
溶液を、攪拌し且つ氷で冷却しながら、塩化メチレン1
20−中の1−ベンジル−4−アミノ−4−ピペリジン
カルボン酸りロライドニ塩酸塩〔上記の如く1−ベンジ
ル−4−アミノ−4−ピペリジンカルボン酸10J(Q
、043モル)から製造したもの〕の懸濁液に滴下した
。 次にトリエチルアミン1.8gg(0,13モル)を滴
下し、この混合物を室温で1時間攪拌し、そして氷上に
注いだ。混合物を2N水酸化す) リウム溶液でフルカ
リ性にした後、有機相を分離し、水で洗浄し、Nα、S
O4上で乾燥した。−過した溶液を濃縮し、残渣をシリ
カr−ル60(メルク)上で力2ムクロマトグラフイー
によって精製した;溶離剤:塩化メチレン/メタノール
(Zoo:3)。 l−ベンジル−4−アミノ−4−ピペリジノカルボン酸
2’ −(4−クロロベンゾイル) −47−クロロア
ニリド10.5 、Fが得られ、続いて、p−トルエン
スルホン酸の存在下においてキシレン200−中で8時
間沸騰させて環式化させた。 溶媒を留去した後に得られた残渣を塩化メチレンに採シ
入れ、この混合物を水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、N
α、SO,上で乾燥した。イソプロパツールから結晶化
する淡黄色の非晶質生成物が得られた。 収量:9.5J、理論量の48%相当(用いたベンゾフ
ェノン誘導体に基ずく);融点140℃。 10
B3め
−ロ で 巳ト へ 口 、 \ コ h
ぐ−N 11 で 55 へ 0 、 \ コ 〜 N
h
噛NI/1 ト1 の− ト ψ〜
〜ロ
、 \ コ へ ・ 八 で シ − で シ ロ ぐQ CQ
CQロ 、 5\ =S へ ・ 八 で シ − で 1 実施例33 !乙 5−メfルー1ζペンジルオキシカルボニルースビロ(
1f−x、4−ベンゾジアゼピン−3゜4′−ぜベリジ
ン)−2(Lff)−オンa、oIi(α016モル)
□をエタノール2501Rt中で、木炭に担持させたパ
ラジウムα51の存在下において20′℃で水素添加し
た。触媒をテ別した後、F液を濃縮し、ジエチルエーテ
ルの添加後、残渣が結晶化した。 収量:&5,9.理論量の9〇−相当;融点220〜2
22℃。 実施例34 7−クロロ−5−(4−クロロ7エール)−スピロC1
#−1,4−ベンゾジアゼピン−3,4′−一一ペンジ
ルオキシカルボニルースビロ(1g−1゜4−ベンゾジ
アゼピン−3,4′−ピペリジン〕−2(3H)−オy
&8Jil (0,017モル)を石油エーテル沸点範
囲:60〜80℃)150rRtに懸濁させ、38%H
Er/氷酢酸溶液10mを20℃で攪拌しながら加えた
。反応混合物を室温で6時間攪拌し、結晶性の生成物を
吸引F別し、石油エーテルですすいだ。生成物を水に溶
解し、水溶液をジエチルエーテルと共に振監し、濃アン
モニア水溶液でアルカリ性にした。分離した塩基を塩化
メチレンに採シ入れ、有機相をNcLtSO4上で乾燥
し、そしてF遇した。溶媒を蒸発させた後、淡黄色結晶
状で塩基が得られた。 収量:L29、理論量の8C1相当;融点204〜20
6℃。 塩酸塩: 得られた塩基5.2jl (α014モル)にlN塩酸
14mgを加え、この溶液を真空下で蒸発させた。 5−(4−クロロフェニル)−7−クロロ−スピロ(I
f−1,4−ペンゾジアゼt7−3.4’−ピペリジン
)−2(3j7)−オン塩酸塩二水和物が得られ′た。 収量:&Sl、理論量の95チ相当;融点〉250℃(
分解)。 4 K ″ N の Co
Oo
0二 K ″ !中 〇 エ ヘ 八
八−〜 1
nν眺 二 K ″ ぐっ 寸 TI$
り呻
寸■ 寸 ト
ω−CP
呻^ト 二に″ 嗜 L1′)u′) l K C’3 〜 膿 実施例53 トルエン中のクロロギ酸ベンジルの50%溶液20m(
α06モル)ヲ塩化メチレン150d中の7−クロロ−
5−(4−クロロフェニル)−11−ベンジル−スピロ
(IH−1,4−ペンツジアゼピン−3,4′−ピペリ
ジン)−2(aff)−オン9.5II(0,02%ル
)及びNaHCO@ 51 (0,06モル)の混合物
に加えた。反応混合物を還流冷却させながら3時間沸騰
させた。次にこれを氷上に注ぎ、有機相を分離し、10
チNaHCOs溶液で2回洗浄した。Na、SO4上で
乾燥した後、有機相を濾過し、溶媒を蒸発させた。油状
残渣を石油エーテルで結晶させた。化合物を吸引ヂ別し
、・ルーへキサンと共に沸騰させ、そして真空下にて6
0℃で乾燥した。 収量: 8.8.9’、理論量の83%相当;融点13
0℃。 ふ【二; U) U) り
膿Crl
Ow
C0二 −K
g 6コ CIJ
(’ICo
t。 〜
^N
ので よ − Rで 1 す 二 −K g 中間体としてのアニリド類の製造: 尖施例2及び14と同様にしてアニリド類を製造した。 このアニIJド類を更に精製せずに、粗製の生成物とし
て直接用いた。 以下の実施例において、アニリド類のいくつかを述べる
ニ ー −K g ■ 口
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、RはH、飽和または不飽和の直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式アルキル、未置換アラ ルキルまたは芳香族部分が随時置換されて いてもよいアラルキル、未置換または随時 置換されていてもよいアリールまたはヘテ ロアリールを表わし、 R_1はHを表わし、 R_2、R_3及びR_4は相互に独立して、H、アル
キルまたは未置換であるかもしくは芳 香族部分が随時置換されていてもよいアラ ルキルを表わし、 またR_1及びR_2は一緒になつて1つの結合を形成
することが可能であり、 R_5及びR_6は相互に独立して、H、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、トリフルオロメチ ル、低級アルキルまたは低級アルコキシを 表わし、そして nは1〜3の整数を表わす、 のベンゾジアゼピン類。 2、RがHまたは炭素原子1〜8個を有し且つ飽和した
または二重結合を含む直鎖状、分枝鎖状または環式アル
キルを表わすか、炭素原子1〜3個のアルキルまたはア
ルキレン鎖及び未置換であるかまたは随時Cl、Br、
F、CN、CF_3、NO_2、CH_3、C_2H_
5及びOCH_3からなる一連の置換基1個または2個
をもつていてもよいフエニルを有するアラルキル基を表
わすか、随時Cl、F、Br、CN、CF_3、NO_
2、CH_3、C_2H_5及びOCH_3からなる一
連の置換基1個または2個をもつていてもよいフエニル
基を表わすか、或いはO、N及びSからなる一連のヘテ
ロ原子1個または2個を有する5員または6員の芳香族
基を表わし、 R_1がHを表わし、 R_2、R_3及びR_4が相互に独立してHまたは炭
素原子1〜6個を有するアルキル基を表わすか、或いは
炭素原子1〜3個のアルキルまたはアルキレン鎖及び未
置換であるか、または随時Cl、Br、F、CN、CF
_3、NO_2、CH_3、C_2H_5及びCH_3
からなる一連の置換基1個または2個をもつていてもよ
いフエニルを有するアラルキル基を表わし、またR_1
及びR_2は一緒になつて1つの結合を形成することが
可能であり、 R_5及びR_6が相互に独立して、H、F、Cl、B
r、CN、CF_3、NO_2、CH_3、C_2H_
5またはOCH_3を表わし、そして nが1〜3の整数を表わす 特許請求の範囲第1項記載のベンゾジアゼピン類。 3、Rが未置換であるか、または随時Cl、F、Br、
CN、CF_3及びNO_2からなる一連の置換基1個
または2個をもつていてもよいフエニル基を表わすか、
或いはO、N及びSからなる一連のヘテロ原子1個また
は2個を有する5員または6員のヘテロ芳香族基を表わ
し、 R_1がHを表わし、 R_2、R_3及びR_4が相互に独立して、Hまたは
炭素原子1〜4個を有するアルキル基を表わし、またR
_1及びR_2は一緒になつて1つの結合を形成するこ
とが可能であり、 R_5及びR_6が相互に独立して、H、F、Cl、B
r、CN、CF_3またはNO_2を表わし、そしてn
が2を表わす 特許請求の範囲第1項記載のベンゾジアゼピン類。 4、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、RはH、飽和または不飽和の直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式アルキル、未置換アラ ルキルまたは芳香族部分が随時置換されて いてもよいアラルキル、未置換または随時 置換されていてもよいアリールまたはヘテ ロアリールを表わし、 R_1はHを表わし、 R_2、R_3及びR_4は相互に独立して、H、アル
キルまたは未置換であるかもしくは芳 香族部分が随時置換されていてもよいアラ ルキルを表わし、 またR_1及びR_2は一緒になつて1つの結合を形成
することが可能であり、 R_5及びR_6は相互に独立して、H、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、トリフルオロメチ ル、低級アルキルまたは低級アルコキシを 表わし、そして nは1〜3の整数を表わす、 のベンゾジアゼピン類を製造するにあたり、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、基R_5、R_6及びRは上記の意味を有し、そ
して ZはHまたは保護基を表わす、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、COXは酸アミド結合を連結させる ために用いられる如きカルボキシル官能基 または活性化されたカルボキシル官能基を 表わし、 YはHまたはペプチド化学においては普通 の保護基を表わし、 R_7は上記R_3の意味を有するか、または保護基を
表わし、そして nは上記の意味を有する、 の化合物と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、R、R_5、R_6、R_7及びnは上記の意味
を有する、 の化合物を生成させ、R_7が保護基を表わす場合、該
基を開裂させ、そして場合によつては、基R_2及びR
_4をアルキル化によつて導入することを特徴とする上
記式 I のベンゾジアゼピン類の製造方法。 5、特許請求の範囲第1項、第2項及び第3項のベンゾ
ジアゼピン類を含有する薬剤。 6、病気の防除における一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、RはH、飽和または不飽和の直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式アルキル、未置換アラ ルキルまたは芳香族部分が随時置換されて いてもよいアラルキル、未置換または随時 置換されていてもよいアリールまたはヘテ ロアリールを表わし、 R_1はHを表わし、 R_2、R_3及びR_4は相互に独立して、H、アル
キルまたは未置換であるかもしくは芳 香族部分が随時置換されていてもよいアラ ルキルを表わし、 またR_1及びR_2は一緒になつて1つの結合を形成
することが可能であり、 R_5及びR_6は相互に独立して、H、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、トリフルオロメチ ル、低級アルキルまたは低級アルコキシを 表わし、そして nは1〜3の整数を表わす、 のベンゾジアゼピン類の使用。 7、老齢、学習及び記憶における障害並びに健忘症に起
因する脳障害の防除における特許請求の範囲第6項記載
のベンゾジアゼピン類の使用。 8、学習及び記憶能力を改善するための一般式▲数式、
化学式、表等があります▼ 式中、RはH、飽和または不飽和の直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式アルキル、未置換アラ ルキルまたは芳香族部分が随時置換されて いてもよいアラルキル、未置換または随時 置換されていてもよいアリールまたはヘテ ロアリールを表わし、 R_1はHを表わし、 R_2、R_3及びR_4は相互に独立して、H、アル
キルまたは未置換であるかもしくは芳 香族部分が随時置換されていてもよいアラ ルキルを表わし、 またR_1及びR_2は一緒になつて1つの結合を形成
することが可能であり、 R_5及びR_6は相互に独立して、H、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、トリフルオロメチ ル、低級アルキルまたは低級アルコキシを 表わし、そして nは1〜3の整数を表わす、 のベンゾジアゼピン類の使用。 9、薬剤を製造するための特許請求の範囲第1項、第2
項及び第3項記載のベンゾジアゼピン類の使用。
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