SU1470184A3 - Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей - Google Patents
Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1470184A3 SU1470184A3 SU874202145A SU4202145A SU1470184A3 SU 1470184 A3 SU1470184 A3 SU 1470184A3 SU 874202145 A SU874202145 A SU 874202145A SU 4202145 A SU4202145 A SU 4202145A SU 1470184 A3 SU1470184 A3 SU 1470184A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- compounds
- formula
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 1-imidazolyl Chemical group 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 abstract description 13
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 abstract description 8
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 17
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 3
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- GMPXGIUUGTZYAZ-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro-(4-cyanophenyl)methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(Cl)C1=CC=C(C#N)C=C1 GMPXGIUUGTZYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BIWIUOMRUCYPSI-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy(phenyl)methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=CC(C#N)=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 BIWIUOMRUCYPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ICGOVDHTTBNXJI-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-2-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CC1=NC=CN1 ICGOVDHTTBNXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XDKUKGIJDNUFGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CN=C[N]1 XDKUKGIJDNUFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIWNQMDSMNDHM-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-[hydroxy-(2-methoxyphenyl)methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 XGIWNQMDSMNDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005428 Pistacia lentiscus Species 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910000372 mercury(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJPPMWFYBQYDCV-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylimidazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1C=NC(C)=C1 SJPPMWFYBQYDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности способа получени гетероциклозамещен- ных толунитрилов общей формулы I N где R, и RJ - Н или R, и R 5 св занные с соседними атомами углерода и вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют нафталиновое кольцо; Rj - Н, фенил (он может быть замещен CN, галогеном, низшей алкоксигруппой, низшим алки- лом, оксигруппой или CFj), пиридил или тиенил; W - 1-имидазолш1, 1-(1,2,4- или 1,3,4)-триазолил или .1-имидазолил, замещенный низшим алкилом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих свойством ингибировать ароматазу, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных сое- динений указанного класса. Синтез це- левых соединений ведут реакцией соединени формулы II, W-H, гдё.и указано выше или о значает их N-диниз- щий алкил-карбамоил-производноё с реакционно-способным этерифицирован- ным производным соединени формулы I, где . Целевой продукт вьще- л ют в свободном виде или в виде соли, или дл получени соединени , где Rj оксифенил, соединение с R алкоксифенил обрабатьтают три- галогенидом фосфора, или где R фенил, соединение с R. галогенфе- нил обрабатывают гидразингидратом в присутствии Pd на угле с вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединени в 500-6000 раз более активны, чем тестолактон, при низкой токсичности. i 4 sl СМ
Description
1
Изобретение относитс к способу, получени новых гетероциклозамещен- ных толунитрилов или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретени - синтез новых Соединений, обладающих свойствами ингибировать ароматазу и вл ющихс в 500-6000 раз более активными по сравнению с тестолактоном, примен е- -1ИЫМ дл тех же целей.
Ниже приведены примеры получени предлагаемых соединений„ Если нет
Исходный материал 4-(альфа-хлор- -4 -цианобензил)-бензонитрил получают следующим образом, с Раствор Н-трет-бутил-4-бромбенза- мида (37,2 г) в безводном ТГФ (1000 мл) перемешивают в атмосфере азота и охлаждают до -60°С. Затем на прот жении 40 мин добавл ют раствор иных указаний, все выпаривани про- tO н-бутиллити (125 мл, 2,4 М в гекса- од т при пониженном давлении, пред- не, 0,300 моль) и результирующую
суспензию перемешивают еще 40 мин при 60 С, После этого в течение 10 мин по капл м добавл ют раствор 15 зтилформиата (5,3 г) в безводном ТГФ (50 мл), реакци протекает при -60°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гас т добавлением насыщенного водного хлористого аммони (200 мл)
Йодна к-ислота, ТГФ - тетрагидрофу- 20 и после выдерживани смеси с повьше- ран, Д1И)А - диметилформамид,нием температуры до комнатной добавПример 1. а) Раствор альфа- л ют диэтиловый эфир (300 мп), слои ром-4-толунитрила (86,6 г) в дихлор- раздел ют. Эфирный раствор промывайт етане (1000 мл) смешивают с имидазо- водой (2x100 мл) и рассо.лом (100 мл) (68,0 г). Смесь перемешивают .при 25 и осушают (MgS04). Растворитель от- 1|омнзтной температуре в течение 134, 4 затем разбавл ют водой (1000 мл)
у
почтительно равном 20-130 мбар. Структура конечных продуктов, про- 1|1ежуточных веществ и исходных матери- 4лов подтверждаетс аналитическими 1 етодами (например, масс-спектро- метрией, ИК-спектроскопией, ЯМР- йпектроскопией), Использованы следу- к{)Щие сокращени : IIC1 - хлористоводо1|ерастворенное твердое вещество уда- т| ют фильтрованием и отделенный с|рганический раствор быстро Промывают водой (5x200 мп) дл ударени избытка имидазола, после чего фушают (MgSO), Неочищенный продукт, )лученный при отгонке растворител ,
гон ют и остаток растирают с ди- этиловым эфиром (150 мл) с получением бис-(4-К-трет-бутилкарбамош1фенил)- метанола,, т.пл. 200-202°С. 30 Бис-(4-К-трет-бутилкарбамоилфе- нил)-метанол (17,6 г) суспендируют в тионилхлориде (140 мл) и смесь перемешивают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 6 ч.
Иожет быть очищен растиранием с xoi Растворитель отгон ют, остаток отби .TinrrHhTM nW4TI nr nT.lw огЬ-мг гллд 9ПП /-Ч / 4
Годным диэтиловым Эфиром (200 мл)- С Получением 4-(1-имидазолилметил)- фнзонитрила, т.пл, 99-10Г С5 НС1 - с;оль, т,11л, 142-144°С.
Аналогично получают: Ь) 2-( 1-имидазолилметил)--бензо- йитрила гидрохлорид, т.пл. 176-177°С
рают в толуоле (100 мл) и растворитель упаривают. Последнюю процедуру повтор5 ют еще раз с получением 4-(альфа-хлор-4-цианобензил)-бензо- 40 нитрила в виде масла, которое используют непосредственно, ЯМР (СН метина ) 3,85 .
П р и мер 3, Имидазол (9,4 г)
с) 4( 1-имидазолилметил)-1-нафтонит - и 4-.:;1льфа-хлор-4-цианобензШ1)-бензорила гидрохлорид, т.пл. 210-212°С (разл.).
45 нитрил (11, 6 г) тщательно перемешивают и нагревают на масл ной бане при 110-120°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавл ют водой
(200 мл) и экстрагируют этилацетатом
(20,2 г) и имидазола (16,3 г) в /ШФА JQ (3x75 мл). Остальные операции прово- (130 мл) перемешивают и 1агревают д т по методике примера 2, что дает
4- альфа-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил -бензонитрил. Сырой продукт
П р и м е р 2, Раствор 4-(альфа- хлор-4 -дианобензил)-бензонитрила
обрабатывают эквивалентным количестнри 160 С в течение 2ч.- Реакционную
(:месь охлаждают, разбавл ют водой
iBOO мл) и экстрагируют в этилацетат
(3x150 м.п) . Остальные операции про- г вом фумаровой кислоты в теплом
вод т с получением 4 -алы|)а-(4-циа-. изопропаноле с получением 4-.алЬфанофенил )-1-имидазолилметил -бензонитрила гемисукцината, т,пл. 148150°С .
-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил бензонитрила гемифумарата, т.пл. 156-157°С.,
л ют диэтиловый эфир (300 мп), слои раздел ют. Эфирный раствор промывайт водой (2x100 мл) и рассо.лом (100 мл) и осушают (MgS04). Растворитель от-
гон ют и остаток растирают с ди- этиловым эфиром (150 мл) с получением бис-(4-К-трет-бутилкарбамош1фенил)- метанола,, т.пл. 200-202°С. Бис-(4-К-трет-бутилкарбамоилфе- нил)-метанол (17,6 г) суспендируют в тионилхлориде (140 мл) и смесь перемешивают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 6 ч.
Растворитель отгон ют, остаток отбиРастворитель отгон ют, остаток отби / 4
рают в толуоле (100 мл) и растворитель упаривают. Последнюю процедуру повтор5 ют еще раз с получением 4-(альфа-хлор-4-цианобензил)-бензо- нитрила в виде масла, которое используют непосредственно, ЯМР (СН метина ) 3,85 .
П р и мер 3, Имидазол (9,4 г)
и 4-.:;1льфа-хлор-4-цианобензШ1)-бензо4- альфа- (4-цианофенил)-1-имидазолилметил -бензонитрил. Сырой продукт
обрабатывают эквивалентным количеством фумаровой кислоты в теплом
изопропаноле с получением 4-.алЬфа- (4-цианофенил)-1-имидазолилметил бензонитрила гемифумарата, т.пл. 156-157°С.,
Реакционную смесь перемешивают 2 ч при -60°С, а затем гас т добавлением насыщенного водного хлористого ам
П р и м е р . 4. Следующие соеди- нени получают с использованием под ход щих исходных материалов:
a)2- альфа-(3-бромфенил) -имидазолилметил -бензонйтрил, М/е 337;
b)4- альфа-(4-хлорфенил)-1-. -имидазолилметшт -бензонитрил, М/е
293, хлористоводородна соль, т.пл. (разл.);
c)4-Гaльфa-(4-мeтoкcифeнил)-1- ИMИдaзoлилмeтилJ -бензонитрил, ИК . (CN) 2235 , М/е 289, гидрохлорид на соль (гигроскопическа ), т.пл. 90°С (разл.);
d)4- альфа-(2-метоосифенил)-1- -имидазолилметил -бензойитрил,
ИК (CN) 2234 см- , М/е 289, гидррхло ридна соль (гигроскодическа ), т.пл. 95 с (разл.);
e)4- альфа-(3-пиридил)-1-имида- золилметил|-бензонитрил, ИК (CN) 2237 см , М/е 260, дигидрохлоридна соль, (гигроскопическа ), т.пл. ISCTCj
f)4- альфа-(2-тиенил)-1-имида- золилметил -бензонитрил, Ж (CN) 2237 см , М/е 265, гидрохлоридна соль, т.пл. 65° (разл.);
g)4- альфа-(3-тиенил-1)-имида- лолилметилЗ-бензонитрил, ИК (GN) 2240 см , М/е 265, гидрохлоридна соль, т.пл. 70 С (разл.);
h) 4-(альфа-фенил)-1-имидазолил- метил-бензонитрил, М/е 259, гидрохлоридна соль (гигроскопическа ), т.пл. 90°С (разл.);
i) 4- альфа-(4-толил)-1-имида- золилметил -бензонитрил, М/е 273, гидрохлоридна соль (гигроскопическа ) , т.пл. 90 С (разл.);
J) 3-(альфа-фенил)-1-имидазолил- метил-бензонитрил, М/е 259, хлористоводородна соль (гигроскопическа ), т.пл. 80°С (разл.).
Исходное вещество дл второго соединени получают следующим образом
Раствор н-бутиллити (20 мл 2,4 М реактива, 0,048 моль) в гекса- не добавл ют капл ми в атмосфере азота к раствору Ы-трет-бутил-4-бром- бензамида (6,1 г, 0,024 моль) в ГТФ (100 мл), который поддерживают .при -60 С, после чего по капл м добавл ют раствор 4-хлорбензальдегида (5,1 г, П,036 моль) в ТГФ (50 мл).
5
10
20
15
мони (30 мл) и эфира (100 мл). Эфирный слои отдел ют, промывают повторным добавлением (3x30 мл) водного бисульфита натри и рассолом и осушают (MgSO). Отгонка растворител дает (4-хлорфенил)-(4 -Ы-трет- -бутилкарба моилфенил)-метанол в виде масла, ЯМР (СН метина) 4,30 млн , который может использоватьс без дальнейшей очистки.
Нижеследующие карбинолы полз чают аналогичным путем, использу подход щие исходные материалы:
фенил-(4 -N-трет-бутилкарбамонл- фенил)-метанол, ЯМР (СН метина) 4,27
(4-метоксифенш1)-(4 -N-трет- -бутилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина) 4,23
(2-метоксифенил) -(4 -К-трет-бу- тилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина) 4,00 ;
(4-метилфенил)-(4 -N-трет-бутил- 25 карбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СИ метина ) 4,23 ;
(3-пиридил)-(4 -N-трет-бутнлкар- бамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина) 4,20 млн ;
(2-тиенил)-(4 -Ы-трет-бутилкарба- моилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина) . 3,98
(3-тиенил)-(4 -N-трет-бутилкарба- моилфеНИЛ)-метанол, ЯМР (СИ метина)
30
35
4,05
45
3-(альфа-гидроксибензил)-бензонитрил , ЯМР (СН метина) 4,20 .
Подход щие исходные цианофенил- замещенные хлориды, соответствующие .Q указанным карбинолам, получают обработкой тионилхлоридом, как это описано в примере 3...
П р-:и м ер 5. а) Раствор три- бромида бора (11,7 г) в дихлорметане (50 мл) по капл м добавл ют в течение 30 мин к охлаждаемому (лед на ванна) перемешиваемому раствору 4-| альфа-(4-метоксифенил)-1-имидазо- лилметил -бензонитрш1а (3,2 г) в дихлорметане (50 мл). Реакци протекает при температуре окружающей среды в течение 15 ч, после чего смесь выпивают в воду со льдом (100 мл). рН довод т до 6 добавлением твердого бикарбоната натри и слои раздел ют. Органический слой промывают водой, осущают (MgSO.) и упаривают. Остаточный сырой продукт растирают с диэтиловым эфиром, получа 4- алы1|а50
55
-(4-гидроксифенил)-1-имГ 1дазолилме- тил -бензонитрил, т.пл. ,196 198°С.
b)Аналогично получают 4- альфа- -(2-гидроксифенил)--1-имидазолилме- тилЗ-бензонитрил, т.пл. 230-235°С (р азл.);;
c)Аналогично полу-тают также
:4- альфа-(4-гидроксибензил)-1-ими-j. дазолилметил бензонитриЛ; т.пл, 138- 1240° С.
I .Пример 6, Раствор, содержа- ций 2- альфа-(4-бромфенил)-1-имида- Ьолилметил -бензонитрил (2,1 г) и идразин-гидрат (10 мл) в 95%-ном |этаноле (60 мл) смешивают с -катали- Ьатором 10% Pd-C (0,5 г) и смесь Перемешивают 2,5 ч при кипении с- эбратным холод1-отьнико1М., Катализатор Ьтфи льтровывают и растворитель отгон ют с получением масла., которое раствор ют в 3 Н НС.1 (20 t-m) , Кислот |ный раствор экстрагируют зтилацетато 1(10 мл), нейтрализуют до рН 7 водным ридроксилом натри и экстрагируют этилацетатом (3x10 мл:) . Экстракты эсуша.ют. (MgSO) и упаривают с полу- , гением сырого продукта, который в дальнейшем очищают флеш-хроматогра- фией в колонке на сйлика геле , Эпю рование этилацетатом дает 2--(альфа- (ренил-1-имидаз олилметил)-бензонитрил ЙК (С) 2240 см- , м/е 259, хлористоводородна соль, плавление с разло- 5keниeм.
.Пример 7s Раствор, содержа- 1|щй альфа-бром-4-толунитрил (1956 г) Н 1,2,4-триазол (30,5 г) в смеси с хлороформом (250 мл) и ацетонитрршом {50 мл), перемешивают при кипении с фбратным холодильником в течение 15 ч о Раствор охлаждают и проглшают -)%-ным водным бикарбонатом натри (200 ) и органический раствор зате осушают (HgS04) и упаривают. Остато роматографируют на с1-шикагеле {|300 г). Элюирование хлоро||юрмом/изо Пропанолом (10:1) дает (1д2з4- - триазолил)мет1и1 -бензонктрил, который образует хлористоводородную соль т.пл. 200-205 С при обработке его раствора в этилацетате эфирной НС1.
Дальнейшее элюированиб; колонки: с силика гелем хлорофор:моы/:; зопропа- Нолом (3:2) дает 4- 1 - (1, 3,4-триазо лил)метигГ|-бензонитрил 5 который об-- разует хлористоводородную соль, т,-пл 236-238°С.
10
г
Пример 8. Раствор, содержащий альфа-бром-4-толунитрил (11,0 г) 1-(диметилкарбамоил)-4-метилимидаз ол (8,6 г) и иодид натри (8,4 г) в ацетонитриле (75 мл), нагревают и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесь охлаждают до (лед на ванна) и через раствор в течение 15 мин пропускают газообразный аммиак. Летучие вещества затем отгон ют и.остаток дел т между водой (150 мл) и этил- ацетатом (150 мл). Органический 15 раствор гфомывают водой (2x50 мл), а затем экстрагируют 3 Н НС1. Скомбинированные кислотные экстракты подщела : чивают (рН 9) 6 Н гидроксидом натри и продукт экстрагируют в этилацетат 20 (3x60 мл). После осушени (MgSO) отгонка растворител дает сырой 4- l -(5 метилимидазолил)-метилЗ-бен- зонитрил, который образует гидрохлорид ную соль, т.пл. 203-205°С, при 5 обработке его раствора в ацетоне - эфирной НС1.
Исходный материал получают следующим образом. Раствор, содержащий 4 метилимидазол ( г), N,N-димe- 9 тилкарбамоилхлорид (30 г) и триэти- ламин (30 г) в ацетонитриле (125 мл). перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждени реакционную смесь разбав- 5 л ют диэт:нловым эфиром (1000 мл), после чего фильтруют. Фильтрат Концентрируют и осадок перегон ют при пониженном давлении. Получают 1(диметилкарбамойл)-4-мвтилимидазол 0 виде бесцветной жидкости, т.пл. 104-106°C при давлении 0,47 мбар.
П р и.м е р 9. К 48,0 л ацетона в атмосфере азота добавл ют 4,326 кг карбоната кали , 0,26 кг иодида кали j 3,2 кг имидазола и 4,745 кг альфа-хлор-4-толунитрилас Смесь перемешивают при 45°С в атмосфере азота в течение 26 ч. Реакционную смесь охлаждают,, фильтруют и растворитетть отгон ют при пониженном давлении. Остаток повторно раствор ют в 40 л метиленхлорида, промывают 40 л воды и дважды ПО 10 л воды. Органическую фазу осушают над сульфатом магни и упаривают с получением сьфого продз та, который перемешивают с 6э4 л эфира в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают,, промывают 9 л эфира и сушат при 40°С и
0
26,7 мбар в течение 17 ч с получением 4-(1-имидаз олилметил)-бензонитрила, соединени примера 1.
Пример 10. Приготовление 10 тыс.таблеток, содержащих 5 мг активного ингредиента кажда . Рецептура, г: 4- лльфа- (4-цианофенил)- -1-имидазолилметил - -бензонитрила гемисук- цинат50,00
Лактоза2535,00
Кукурузный крахмал 125,00 Полиэтиленгликоль-600 150,00 Стеарат магни 40,00
Очищенна водаq.S.
Все порошки пропускают через сито С , размером отверстий 0,6 мм. Затем лекарственное вещество, лактозу, стеарат, магни и половину крахмала смешивают в подход щем смесителе. Другую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и суспензию добавл ют к кип щему раствору полиэтилен- гликол в 260 мл воды. Образованную пасту добавл ют к порошкам, которые гранулируют, при добавлении в случае необходимости дополнительного колисмеси , использу капсулозаполнител ную машину.
Аналогично получают капсулы, со- g держащие любре соединение из описан ных в примерах.
Пример 12. 10 мл 2 Н серно кислоты добавл ют к раствору 2,60 (10 моль) 4г альфа-(3-пиридил)-1- 10 имидазолилметил -бензони1 рила,соед нение npimepa 5е,в 100мл этанола при одновременном перемешивании и охлаж дении раствора на лед ной ванне, сразу же осаждаютс кристаллы. Посл 15 фильтровани , промывки этанолом и сушки в высоком вакууме получают ,4- альфа-(3-пиридил)-1-имидазолилме тидЬбензонитрила сульфат, т.пл. 238 240 С.
20 Предлагаемые соединени имеют ценные фармакологические свойства. Они полезны в качестве ингибиторов ароматазной активности и ингибиторо биосинтеза эстрогенов у мпеКопитаю- 25 щих, а также дл лечени св занных этим состо ний; Эти соединени инги бируют метаболическую конверсию анг дрогенов в эстрогены у млекопитающи Так, они пригодны дл лечени гинек
чества воды. Гранул т сушат в течение ЗО мастии у самцов путем ингибировани
ночи при 35 С, разбивают на сите с размером отверстий 1,2 мм и прессуют в таблетки, использу разъемную ; пресс-форму с вогнутой поверхностью.
Аналогично получены таблетки, содержащие любое из соединений, описанных в примерах.
Пример 11. Приготовление 1000 капсул, содержащих кажда 10 мг активного ингредиента.
Рецептура, г:
4- Альфа-(3-пиридил)-1-имидазолилметил -бензонитрила дигидрохлорид10 ,0
Лактоза207,6
Модифицированный
крахмал80,0
Стеарат магни 3,0
Методика.
Все порошки пропускают через сито с отверсти ми размером 0,6 мм. Затем лекарственное вещество помещают в
35
40
ароматизации стероидов у самцов, подверженных этому состо нию. Кроме того, они могут.примен тьс , напри мер, дл лечени зстроген-зависимьпс заболеваний у самок, например, эстроген-зависимого рака грудной железы особенно у послеменопаузных самок, благодар ингибированию биосинтеза экстрогенов.
Эти эффекты демонстрируютс анализом in vitro или испытани ми in vivo на млекопитанщих (морских свинках, мышах, крысах, кошках, соба ках или обезь нах). Дозировка может
45 составл ть от 0,001 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до5мг/кг.
Ингибирование in vitro ароматазно активности предлагаемых соединений может быть продемонстрировано, к
5Q примеру, следующим образом. Микро- сомную фракцию готов т из человеческой плаценты по методике, описанной в работе Thompson and Siiteti, I. Biol. Chen, 249, 5364 (1974). Микро5Q примеру, следующим образом. Микро сомную фракцию готов т из человеч кой плаценты по методике, описанн в работе Thompson and Siiteti, I. Biol. Chen, 249, 5364 (1974). Микр
подход щий, смеситель и перемешивают gg сомный препарат, полученный таким
вначале со стеаратом магни ., затем с лактозой и крахмалом до получени однообразной смеси. Твердые желатиновые капсулы № 2 заполн ют 300 мг
путем, лиофилизуют и хран т при -40 С. Анализ провод т по методике Томпсона и Сиитери. Значени (Могут быть определены графически
смеси, использу капсулозаполнитель- ную машину.
Аналогично получают капсулы, со- g держащие любре соединение из описанных в примерах.
Пример 12. 10 мл 2 Н серной кислоты добавл ют к раствору 2,60 г (10 моль) 4г альфа-(3-пиридил)-1- 10 имидазолилметил -бензони1 рила,соеди- нение npimepa 5е,в 100мл этанола при одновременном перемешивании и охлаждении раствора на лед ной ванне, сразу же осаждаютс кристаллы. После 15 фильтровани , промывки этанолом и сушки в высоком вакууме получают ,4- альфа-(3-пиридил)-1-имидазолилме- тидЬбензонитрила сульфат, т.пл. 238- 240 С.
20 Предлагаемые соединени имеют ценные фармакологические свойства. Они полезны в качестве ингибиторов ароматазной активности и ингибиторов биосинтеза эстрогенов у мпеКопитаю- 25 щих, а также дл лечени св занных с этим состо ний; Эти соединени инги- бируют метаболическую конверсию анг дрогенов в эстрогены у млекопитающих. Так, они пригодны дл лечени гинекоЗО мастии у самцов путем ингибировани
35
40
ароматизации стероидов у самцов, подверженных этому состо нию. Кроме того, они могут.примен тьс , например , дл лечени зстроген-зависимьпс заболеваний у самок, например, эстроген-зависимого рака грудной железы особенно у послеменопаузных самок, благодар ингибированию биосинтеза экстрогенов.
Эти эффекты демонстрируютс анализом in vitro или испытани ми in vivo на млекопитанщих (морских свинках, мышах, крысах, кошках, собаках или обезь нах). Дозировка может
45 составл ть от 0,001 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до5мг/кг.
Ингибирование in vitro ароматазно активности предлагаемых соединений может быть продемонстрировано, к
5Q примеру, следующим образом. Микро- сомную фракцию готов т из человеческой плаценты по методике, описанной в работе Thompson and Siiteti, I. Biol. Chen, 249, 5364 (1974). Микроgg сомный препарат, полученный таким
путем, лиофилизуют и хран т при -40 С. Анализ провод т по методике Томпсона и Сиитери. Значени (Могут быть определены графически
в виде концентрации испытуемого соединени , при которой ароматизаци андростендиона до экстрогена снижа- етс до 50% контр ольного значени . Соединени эффективны при концентраци х около или выше.
Ингибирование in vivo ароматазной активности предлагаемых соединений
пригодны дл ингибировани биосинтеза эстрогенов у млекопитающих и лечени эстрогензависимых заболеваний (опухоли молочной железы, эндометрит, пре щевременные роды и эндометричес- кие опухоли у самок, а также гинекомасти у самцов).
Испытанные соединени малоток
может быть продемонстрировано, напри- io сичны.
мер, путем измерени ингибировани синтеза эстрогенов у крыс, Ингибирование эстрогенной активности, свидетельствующее об ингибировании аро- матазы, рассчитываетс по содержанию
20
Соединение п примеру
1а
1с
25
30
2
4Ь
Ас
4е
Ah
Ai
4j
7/1
7/2
8
овариального эстрогена у подопытных животных в сравнении с контрольными . Соединени ингибируют синтез эстрогенов при дозировке около 3 мкг/кг (перорально) или вьппе крысам-самкам .
Ингибирование in.vivo ароматазной активности может быть также оценено следующим образом: андростендион (ЗО.мг/кг подкожно) один и в сочетании с исследуемым ингибитором аро- атазы (перорально или подкожно) вво т незрелым крысам самкам один раз
B сутки в течение А дней. После четвертого введени крью забивают и их
матки удал ют и взвешивают. Ингибирование ароматазы может быть оценено
путем определени степени, в которой гипе4 трофи матки, обеспечиваема
одним лишь андростёндионом, подавл ет- Тестолактон с совместным введением ингибитора ароматазы.
Противоопухолева активность, особенно в случае эстрогензависимых опзгхолей, может быть продемонстрирована in vivo, например, ка вызванных иметилбензантраденом опухол х молочной , железы у крыс-самок расы Sprague- awby (Proc. Soc. Exp. Biol, Med. 160, 296-301, 1979).. Предлагаемые соединени вызывают регрессию опухолей и подавл ют по вление новых опухолей при суточной дозировке 0,1 мг/кг перорально и вьппе.
Кроме того, эти соединени по существу лишены активности ингибировани расщеплени в боковой цепи холестерина и не вызывают гипертрофии надпочечников при эффективно действующих аромат зоингибирующих дозировках.
Благодар своим фармакологическим свойствам избирательных ингибиторов ароматазы, предлагаемые соединени
Определ л , рации, при к 50%-ное Инги Сравнительно ( теслак, флю ароматазу и лечени запу женщин в пер менопаузы.
40
45
Таким обр динени приб более активн
Формул
Способ по щенных толун
50
55
где R и КзОпредел ли , т.е. те.концент- ,рации, при которых обнаруживаетс 50%-ное Ингибирование ароматазы, Сравнительное вещество тестолактон (теслак, флюдестрин) также ингибирует ароматазу и поэтому используетс дл лечени запущенного рака груди у женщин в периоде после наступлени менопаузы.
0
Соединение по примеру
1а
1с
5
0
2
4Ь
Ас
4е
Ah
Ai
4j
7/1
7/2
8
Тестолактон
0
ICjj (Ингибирование . ароматазы), нмоль/л 10 1,2 3,5 1,7 2,7 16 2,8 1,7 12 А
60 2
8000
Таким образом, предлагаемые соединени приблизительно в 500-6000 раз более активны, чем тестолактон,
Claims (1)
- ФормулаизобретениСпособ получени гетероциклозаме- щенных толунитрилов общей формулы 1Nгде R и Кз водород или R, и R, св занные с соседними атомами углерода и вместе с бензольным кольцом, к которому они присоедтинены, образуют нафталиновое кольцо;R - водород, фенил, не замещенный или замещенный цианогруппой, галогеном , низшей алкокси- группой, низшим алки- лом, оксигруппой или трифторметилом, пири- дил или тиенил; W - 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)-триазолил или 1-имидазолил, замещенный низшим алки- лом,их фармацевтически приемлемых й, отличающийс тем, соединение общей формулы IIW - II, .W имеет указанные значени или означает их N-динизший алкил карбамоил-производное ,ергают взаимодействию с реакци-способным этерифицированнымпроизводным соединени общей формулы III:RIно-сн Лггде R.RZ и RJимеют указанные значени ,с выделением.целевого продукта в свободном виде или в виде соли илисоединение формулы I, где R - ал- коксифенил, подвергают взаимодействию с тригалогенидом бора с выделением целевого продукта, где R - оксифенил, или восстанавливают соединение формулы I, где R галоген- фенил, подвергают взаимодействию с гидраЗИНгидратом в присутствии палади на угле с выделением целевого родукта, где R.J - фенил, в-свободном виде или в виде соли.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/837,489 US4749713A (en) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1470184A3 true SU1470184A3 (ru) | 1989-03-30 |
Family
ID=25274596
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU874202145A SU1470184A3 (ru) | 1986-03-07 | 1987-03-06 | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей |
SU884203999A SU1577695A3 (ru) | 1986-03-07 | 1988-01-18 | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей |
SU884203990A SU1549478A3 (ru) | 1986-03-07 | 1988-01-18 | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU884203999A SU1577695A3 (ru) | 1986-03-07 | 1988-01-18 | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей |
SU884203990A SU1549478A3 (ru) | 1986-03-07 | 1988-01-18 | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4749713A (ru) |
EP (1) | EP0236940B3 (ru) |
JP (1) | JPH0755930B2 (ru) |
KR (1) | KR910000482B1 (ru) |
AT (1) | ATE94873T1 (ru) |
BG (4) | BG45701A3 (ru) |
CA (1) | CA1316928C (ru) |
CY (1) | CY1905A (ru) |
CZ (3) | CZ279028B6 (ru) |
DD (1) | DD264432A5 (ru) |
DE (2) | DE3787480T2 (ru) |
DK (1) | DK172190B1 (ru) |
DZ (1) | DZ1055A1 (ru) |
ES (1) | ES2059317T3 (ru) |
FI (1) | FI91857C (ru) |
HK (1) | HK50296A (ru) |
HU (1) | HU202843B (ru) |
IE (1) | IE61101B1 (ru) |
IL (1) | IL81746A (ru) |
LU (1) | LU90128I2 (ru) |
LV (1) | LV5769B4 (ru) |
MA (1) | MA20888A1 (ru) |
MC (1) | MC1805A1 (ru) |
MT (1) | MTP998B (ru) |
MX (1) | MX5496A (ru) |
MY (1) | MY102428A (ru) |
NL (1) | NL970011I2 (ru) |
NO (2) | NO170277C (ru) |
PH (1) | PH24159A (ru) |
PL (2) | PL151490B1 (ru) |
PT (1) | PT84410B (ru) |
RO (2) | RO101532B1 (ru) |
SK (3) | SK736787A3 (ru) |
SU (3) | SU1470184A3 (ru) |
TN (1) | TNSN87033A1 (ru) |
ZA (1) | ZA871637B (ru) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
US5112845A (en) * | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
GB8714013D0 (en) * | 1987-06-16 | 1987-07-22 | Ici Plc | (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds |
DE3811574A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Schering Ag | N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
ATE135000T1 (de) * | 1989-07-14 | 1996-03-15 | Ciba Geigy Ag | Substituierte benzonitrile |
DE3926365A1 (de) * | 1989-08-04 | 1991-02-07 | Schering Ag | Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
JP2602456B2 (ja) * | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
DE4039559A1 (de) * | 1990-12-07 | 1992-06-11 | Schering Ag | Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
TW210334B (ru) * | 1990-12-12 | 1993-08-01 | Ciba Geigy Ag | |
CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
DE4120107A1 (de) * | 1991-06-14 | 1992-12-17 | Schering Ag | Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole |
AU665569B2 (en) | 1991-09-02 | 1996-01-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof |
US5223539A (en) * | 1991-11-22 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives |
AU5285593A (en) * | 1992-10-21 | 1994-05-09 | Sankyo Company Limited | Azole compound |
GB2273704B (en) * | 1992-12-16 | 1997-01-22 | Orion Yhtymae Oy | Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds |
US5426196A (en) * | 1993-12-22 | 1995-06-20 | Glaxo Inc. | Synthesis of diaryl methanes |
AU703988B2 (en) * | 1996-01-30 | 1999-04-01 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6066738A (en) * | 1996-01-30 | 2000-05-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
WO1997036900A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
EP0891334A1 (en) * | 1996-04-03 | 1999-01-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
NZ529145A (en) | 2001-05-16 | 2005-07-29 | Novartis Ag | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)- 2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
US20050113432A1 (en) * | 2001-12-11 | 2005-05-26 | Tekmal Rajeshwar R. | Bis(cyanophenyl)methyl-triazole for use in prevention of breast cancer |
GB0217636D0 (en) * | 2002-07-30 | 2002-09-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060069067A1 (en) * | 2002-07-30 | 2006-03-30 | Bhatnagar Ajay S | Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate |
JP2004196795A (ja) * | 2002-12-16 | 2004-07-15 | Wyeth | 外部寄生虫駆除剤としてのn−フェニル−3−シクロプロピルピラゾール−4−カルボニトリル |
AU2003282380A1 (en) * | 2003-11-14 | 2004-06-06 | ADIBHATLA, KALI,SATYA, Bhujanga,rao | A method for the separation of the letrozole precursor 4-1-(1,2,4-triazolyl) methyl benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer |
AR047144A1 (es) * | 2003-12-15 | 2006-01-11 | Theramex | Derivados de 1-n-fenilamino-1h-imidazol y composiciones farmaceuticas que los contienen |
KR100917698B1 (ko) * | 2005-07-06 | 2009-09-21 | 시코르, 인크. | 레트로졸의 제조를 위한 개선된 방법 |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
US20090082413A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched letrozole |
WO2011128434A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Treatment of endocrine resistant breast cancer |
WO2012025762A2 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Generics [Uk] Limited | Pure intermediate |
JP6051467B2 (ja) * | 2011-09-08 | 2016-12-27 | メレオ バイオファーマ 2 リミテッド | アロマターゼ阻害剤を含む医薬組成物 |
US9107926B2 (en) | 2012-06-08 | 2015-08-18 | Genentech, Inc. | Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer |
KR20230067702A (ko) | 2013-08-14 | 2023-05-16 | 노파르티스 아게 | 암의 치료를 위한 조합 요법 |
AR104068A1 (es) | 2015-03-26 | 2017-06-21 | Hoffmann La Roche | Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer |
GB201614179D0 (en) | 2016-08-19 | 2016-10-05 | Mereo Biopharma 2 Ltd | Dosage regimen for the treatment of endometriosis |
CN112533596A (zh) | 2018-07-23 | 2021-03-19 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pi3k抑制剂gdc-0077治疗癌症的方法 |
CN112839642A (zh) | 2018-10-08 | 2021-05-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用PI3Kα抑制剂和二甲双胍治疗癌症的方法 |
CN114786666A (zh) | 2019-12-03 | 2022-07-22 | 基因泰克公司 | 治疗乳腺癌的组合疗法 |
CA3204489A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Genentech, Inc. | Combination therapies for treatment of her2 cancer |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3290281A (en) * | 1963-07-18 | 1966-12-06 | Weinstein Julius | Photochromic nitrobenzylpyridines |
US3397273A (en) * | 1966-02-18 | 1968-08-13 | Lilly Co Eli | Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives |
GB1170188A (en) * | 1967-09-15 | 1969-11-12 | Bayer Ag | N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof |
DE1670976B2 (de) * | 1968-01-29 | 1976-07-22 | N-trityl-imidazole | |
DE1908991B2 (de) * | 1969-02-22 | 1977-05-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze |
BR6915465D0 (pt) * | 1969-03-07 | 1973-01-04 | Bayer Ag | Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica |
DE2007794A1 (de) * | 1970-02-20 | 1971-09-02 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen | Fungizide Mittel |
DE2009020C3 (de) * | 1970-02-26 | 1979-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen |
US3764690A (en) * | 1972-03-03 | 1973-10-09 | Bayer Ag | Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents |
US3927017A (en) * | 1974-06-27 | 1975-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles |
DE2628152C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-03-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide und nematizide Mittel |
DE2732531A1 (de) * | 1977-07-19 | 1979-02-01 | Hoechst Ag | Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate |
DE2735314A1 (de) * | 1977-08-05 | 1979-02-22 | Basf Ag | Alpha-azolylsulfide und deren derivate |
US4431815A (en) * | 1977-08-26 | 1984-02-14 | Burroughs Wellcome Co. | 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof |
EP0003732B1 (en) * | 1978-02-01 | 1983-10-19 | The Wellcome Foundation Limited | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof |
DE2808086A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2821829A1 (de) * | 1978-05-19 | 1979-11-22 | Basf Ag | Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums |
JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
DE2847441A1 (de) | 1978-11-02 | 1980-05-22 | Basf Ag | Imidazol-kupferkomplexverbindungen |
DK157860C (da) * | 1979-06-07 | 1990-07-30 | Shionogi & Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
US4281141A (en) * | 1980-05-30 | 1981-07-28 | Eli Lilly And Company | 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles |
US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
US4562199A (en) * | 1983-08-11 | 1985-12-31 | Thorogood Peter B | Imidazole derivatives, compositions and use |
EP0149976A3 (de) * | 1983-12-30 | 1986-12-10 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Imidazole |
US4602025A (en) * | 1984-06-18 | 1986-07-22 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
US4801594A (en) * | 1984-06-18 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
US4766140A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
US4755526A (en) * | 1984-06-18 | 1988-07-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
-
1986
- 1986-03-07 US US06/837,489 patent/US4749713A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-03-02 FI FI870903A patent/FI91857C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 IL IL81746A patent/IL81746A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 DD DD87300415A patent/DD264432A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 DZ DZ870031A patent/DZ1055A1/fr active
- 1987-03-05 DE DE87103099T patent/DE3787480T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 DE DE1997175016 patent/DE19775016I2/de active Active
- 1987-03-05 CY CY190587A patent/CY1905A/xx unknown
- 1987-03-05 CA CA000531185A patent/CA1316928C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 RO RO1987134373A patent/RO101532B1/ro unknown
- 1987-03-05 EP EP87103099A patent/EP0236940B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 MC MC871874A patent/MC1805A1/xx unknown
- 1987-03-05 MA MA21124A patent/MA20888A1/fr unknown
- 1987-03-05 ES ES87103099T patent/ES2059317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 RO RO1987134372A patent/RO101533B1/ro unknown
- 1987-03-05 BG BG081515A patent/BG45701A3/xx unknown
- 1987-03-05 PL PL1987264460A patent/PL151490B1/pl unknown
- 1987-03-05 PL PL1987280247A patent/PL152025B1/pl unknown
- 1987-03-05 BG BG078756A patent/BG46598A3/xx unknown
- 1987-03-05 AT AT87103099T patent/ATE94873T1/de active
- 1987-03-05 PT PT84410A patent/PT84410B/pt unknown
- 1987-03-05 HU HU87952A patent/HU202843B/hu unknown
- 1987-03-05 BG BG081514A patent/BG45700A3/xx unknown
- 1987-03-06 CZ CS877368A patent/CZ279028B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 NO NO870937A patent/NO170277C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 DK DK117687A patent/DK172190B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 MX MX549687A patent/MX5496A/es unknown
- 1987-03-06 JP JP62050446A patent/JPH0755930B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 ZA ZA871637A patent/ZA871637B/xx unknown
- 1987-03-06 KR KR1019870002004A patent/KR910000482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 SK SK7367-87A patent/SK736787A3/sk unknown
- 1987-03-06 SK SK1512-87A patent/SK151287A3/sk unknown
- 1987-03-06 TN TNTNSN87033A patent/TNSN87033A1/fr unknown
- 1987-03-06 CZ CS877367A patent/CZ279027B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 PH PH34986A patent/PH24159A/en unknown
- 1987-03-06 SU SU874202145A patent/SU1470184A3/ru active
- 1987-03-06 MY MYPI87000247A patent/MY102428A/en unknown
- 1987-03-06 IE IE57587A patent/IE61101B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 CZ CS871512A patent/CZ279026B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 MT MT998A patent/MTP998B/xx unknown
- 1987-03-06 SK SK7368-87A patent/SK736887A3/sk unknown
-
1988
- 1988-01-18 SU SU884203999A patent/SU1577695A3/ru active
- 1988-01-18 SU SU884203990A patent/SU1549478A3/ru active
-
1993
- 1993-11-11 BG BG098212A patent/BG61204B2/bg unknown
-
1996
- 1996-03-21 HK HK50296A patent/HK50296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 LV LV960274A patent/LV5769B4/xx unknown
-
1997
- 1997-03-03 NL NL970011C patent/NL970011I2/nl unknown
- 1997-08-20 LU LU90128C patent/LU90128I2/fr unknown
-
1998
- 1998-03-04 NO NO1998010C patent/NO1998010I1/no unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1, М.: Мир, 1973, с. 517. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1470184A3 (ru) | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей | |
US4978672A (en) | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles | |
FI63754B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan | |
CA1178964A (en) | Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production | |
TWI293952B (en) | Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use | |
US5098923A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
RU2488584C2 (ru) | Новые имидазолидиновые соединения как модуляторы андрогенных рецепторов | |
EP1177188A1 (en) | Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders | |
WO2010118354A1 (en) | Substituted di-arylhydantoin and di-arylthiohydantoin compounds and methods for use thereof | |
WO2007121687A1 (fr) | Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments | |
US4937250A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
US5473078A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
JP5476587B2 (ja) | エストロゲン受容体に対して活性を有する縮合化合物 | |
LT3151B (en) | Novel selective aromatase inhibiting compounds | |
JP2001524980A (ja) | N−トリアゾリル−2−インドールカルボキサミド及びcck−aアゴニストとしてのそれらの用途 | |
US5071861A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
JP3207417B2 (ja) | シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造のためのその使用 | |
US4609666A (en) | Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles | |
US4596799A (en) | 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
KR20020011986A (ko) | 5-치환된 아릴피리미딘 | |
US3414582A (en) | 4-(dialkylaminoethoxyphenyl) pyrazoles | |
US5112845A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
CN103459383B (zh) | 吡唑类化合物 | |
JPH0678318B2 (ja) | アゾール誘導体 | |
EP1997807A1 (en) | Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments |