[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SU1470184A3 - Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей - Google Patents

Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1470184A3
SU1470184A3 SU874202145A SU4202145A SU1470184A3 SU 1470184 A3 SU1470184 A3 SU 1470184A3 SU 874202145 A SU874202145 A SU 874202145A SU 4202145 A SU4202145 A SU 4202145A SU 1470184 A3 SU1470184 A3 SU 1470184A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
compound
substituted
compounds
formula
lower alkyl
Prior art date
Application number
SU874202145A
Other languages
English (en)
Inventor
Мэфьюс Баумэн Роберт
Эдуард Стил Ронэлд
Джонстэн Браун Лесли
Original Assignee
Циба-Гейги Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1470184(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Циба-Гейги Аг (Фирма) filed Critical Циба-Гейги Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1470184A3 publication Critical patent/SU1470184A3/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57Nitriles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности способа получени  гетероциклозамещен- ных толунитрилов общей формулы I N где R, и RJ - Н или R, и R 5 св занные с соседними атомами углерода и вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют нафталиновое кольцо; Rj - Н, фенил (он может быть замещен CN, галогеном, низшей алкоксигруппой, низшим алки- лом, оксигруппой или CFj), пиридил или тиенил; W - 1-имидазолш1, 1-(1,2,4- или 1,3,4)-триазолил или .1-имидазолил, замещенный низшим алкилом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих свойством ингибировать ароматазу, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных сое- динений указанного класса. Синтез це- левых соединений ведут реакцией соединени  формулы II, W-H, гдё.и указано выше или о значает их N-диниз- щий алкил-карбамоил-производноё с реакционно-способным этерифицирован- ным производным соединени  формулы I, где . Целевой продукт вьще- л ют в свободном виде или в виде соли, или дл  получени  соединени , где Rj оксифенил, соединение с R алкоксифенил обрабатьтают три- галогенидом фосфора, или где R фенил, соединение с R. галогенфе- нил обрабатывают гидразингидратом в присутствии Pd на угле с вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединени  в 500-6000 раз более активны, чем тестолактон, при низкой токсичности. i 4 sl СМ

Description

1
Изобретение относитс  к способу, получени  новых гетероциклозамещен- ных толунитрилов или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретени  - синтез новых Соединений, обладающих свойствами ингибировать ароматазу и  вл ющихс  в 500-6000 раз более активными по сравнению с тестолактоном, примен е- -1ИЫМ дл  тех же целей.
Ниже приведены примеры получени  предлагаемых соединений„ Если нет
Исходный материал 4-(альфа-хлор- -4 -цианобензил)-бензонитрил получают следующим образом, с Раствор Н-трет-бутил-4-бромбенза- мида (37,2 г) в безводном ТГФ (1000 мл) перемешивают в атмосфере азота и охлаждают до -60°С. Затем на прот жении 40 мин добавл ют раствор иных указаний, все выпаривани  про- tO н-бутиллити  (125 мл, 2,4 М в гекса- од т при пониженном давлении, пред- не, 0,300 моль) и результирующую
суспензию перемешивают еще 40 мин при 60 С, После этого в течение 10 мин по капл м добавл ют раствор 15 зтилформиата (5,3 г) в безводном ТГФ (50 мл), реакци  протекает при -60°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гас т добавлением насыщенного водного хлористого аммони  (200 мл)
Йодна  к-ислота, ТГФ - тетрагидрофу- 20 и после выдерживани  смеси с повьше- ран, Д1И)А - диметилформамид,нием температуры до комнатной добавПример 1. а) Раствор альфа- л ют диэтиловый эфир (300 мп), слои ром-4-толунитрила (86,6 г) в дихлор- раздел ют. Эфирный раствор промывайт етане (1000 мл) смешивают с имидазо- водой (2x100 мл) и рассо.лом (100 мл) (68,0 г). Смесь перемешивают .при 25 и осушают (MgS04). Растворитель от- 1|омнзтной температуре в течение 134, 4 затем разбавл ют водой (1000 мл)
у
почтительно равном 20-130 мбар. Структура конечных продуктов, про- 1|1ежуточных веществ и исходных матери- 4лов подтверждаетс  аналитическими 1 етодами (например, масс-спектро- метрией, ИК-спектроскопией, ЯМР- йпектроскопией), Использованы следу- к{)Щие сокращени : IIC1 - хлористоводо1|ерастворенное твердое вещество уда- т| ют фильтрованием и отделенный с|рганический раствор быстро Промывают водой (5x200 мп) дл  ударени  избытка имидазола, после чего фушают (MgSO), Неочищенный продукт, )лученный при отгонке растворител ,
гон ют и остаток растирают с ди- этиловым эфиром (150 мл) с получением бис-(4-К-трет-бутилкарбамош1фенил)- метанола,, т.пл. 200-202°С. 30 Бис-(4-К-трет-бутилкарбамоилфе- нил)-метанол (17,6 г) суспендируют в тионилхлориде (140 мл) и смесь перемешивают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 6 ч.
Иожет быть очищен растиранием с xoi Растворитель отгон ют, остаток отби .TinrrHhTM nW4TI nr nT.lw огЬ-мг гллд 9ПП /-Ч / 4
Годным диэтиловым Эфиром (200 мл)- С Получением 4-(1-имидазолилметил)- фнзонитрила, т.пл, 99-10Г С5 НС1 - с;оль, т,11л, 142-144°С.
Аналогично получают: Ь) 2-( 1-имидазолилметил)--бензо- йитрила гидрохлорид, т.пл. 176-177°С
рают в толуоле (100 мл) и растворитель упаривают. Последнюю процедуру повтор5 ют еще раз с получением 4-(альфа-хлор-4-цианобензил)-бензо- 40 нитрила в виде масла, которое используют непосредственно, ЯМР (СН метина ) 3,85 .
П р и мер 3, Имидазол (9,4 г)
с) 4( 1-имидазолилметил)-1-нафтонит - и 4-.:;1льфа-хлор-4-цианобензШ1)-бензорила гидрохлорид, т.пл. 210-212°С (разл.).
45 нитрил (11, 6 г) тщательно перемешивают и нагревают на масл ной бане при 110-120°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавл ют водой
(200 мл) и экстрагируют этилацетатом
(20,2 г) и имидазола (16,3 г) в /ШФА JQ (3x75 мл). Остальные операции прово- (130 мл) перемешивают и 1агревают д т по методике примера 2, что дает
4- альфа-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил -бензонитрил. Сырой продукт
П р и м е р 2, Раствор 4-(альфа- хлор-4 -дианобензил)-бензонитрила
обрабатывают эквивалентным количестнри 160 С в течение 2ч.- Реакционную
(:месь охлаждают, разбавл ют водой
iBOO мл) и экстрагируют в этилацетат
(3x150 м.п) . Остальные операции про- г вом фумаровой кислоты в теплом
вод т с получением 4 -алы|)а-(4-циа-. изопропаноле с получением 4-.алЬфанофенил )-1-имидазолилметил -бензонитрила гемисукцината, т,пл. 148150°С .
-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил бензонитрила гемифумарата, т.пл. 156-157°С.,
л ют диэтиловый эфир (300 мп), слои раздел ют. Эфирный раствор промывайт водой (2x100 мл) и рассо.лом (100 мл) и осушают (MgS04). Растворитель от-
гон ют и остаток растирают с ди- этиловым эфиром (150 мл) с получением бис-(4-К-трет-бутилкарбамош1фенил)- метанола,, т.пл. 200-202°С. Бис-(4-К-трет-бутилкарбамоилфе- нил)-метанол (17,6 г) суспендируют в тионилхлориде (140 мл) и смесь перемешивают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 6 ч.
Растворитель отгон ют, остаток отбиРастворитель отгон ют, остаток отби / 4
рают в толуоле (100 мл) и растворитель упаривают. Последнюю процедуру повтор5 ют еще раз с получением 4-(альфа-хлор-4-цианобензил)-бензо- нитрила в виде масла, которое используют непосредственно, ЯМР (СН метина ) 3,85 .
П р и мер 3, Имидазол (9,4 г)
и 4-.:;1льфа-хлор-4-цианобензШ1)-бензо4- альфа- (4-цианофенил)-1-имидазолилметил -бензонитрил. Сырой продукт
обрабатывают эквивалентным количеством фумаровой кислоты в теплом
изопропаноле с получением 4-.алЬфа- (4-цианофенил)-1-имидазолилметил бензонитрила гемифумарата, т.пл. 156-157°С.,
Реакционную смесь перемешивают 2 ч при -60°С, а затем гас т добавлением насыщенного водного хлористого ам
П р и м е р . 4. Следующие соеди- нени  получают с использованием под ход щих исходных материалов:
a)2- альфа-(3-бромфенил) -имидазолилметил -бензонйтрил, М/е 337;
b)4- альфа-(4-хлорфенил)-1-. -имидазолилметшт -бензонитрил, М/е
293, хлористоводородна  соль, т.пл. (разл.);
c)4-Гaльфa-(4-мeтoкcифeнил)-1- ИMИдaзoлилмeтилJ -бензонитрил, ИК . (CN) 2235 , М/е 289, гидрохлорид на  соль (гигроскопическа ), т.пл. 90°С (разл.);
d)4- альфа-(2-метоосифенил)-1- -имидазолилметил -бензойитрил,
ИК (CN) 2234 см- , М/е 289, гидррхло ридна  соль (гигроскодическа ), т.пл. 95 с (разл.);
e)4- альфа-(3-пиридил)-1-имида- золилметил|-бензонитрил, ИК (CN) 2237 см , М/е 260, дигидрохлоридна  соль, (гигроскопическа ), т.пл. ISCTCj
f)4- альфа-(2-тиенил)-1-имида- золилметил -бензонитрил, Ж (CN) 2237 см , М/е 265, гидрохлоридна  соль, т.пл. 65° (разл.);
g)4- альфа-(3-тиенил-1)-имида- лолилметилЗ-бензонитрил, ИК (GN) 2240 см , М/е 265, гидрохлоридна  соль, т.пл. 70 С (разл.);
h) 4-(альфа-фенил)-1-имидазолил- метил-бензонитрил, М/е 259, гидрохлоридна  соль (гигроскопическа ), т.пл. 90°С (разл.);
i) 4- альфа-(4-толил)-1-имида- золилметил -бензонитрил, М/е 273, гидрохлоридна  соль (гигроскопическа ) , т.пл. 90 С (разл.);
J) 3-(альфа-фенил)-1-имидазолил- метил-бензонитрил, М/е 259, хлористоводородна  соль (гигроскопическа ), т.пл. 80°С (разл.).
Исходное вещество дл  второго соединени  получают следующим образом
Раствор н-бутиллити  (20 мл 2,4 М реактива, 0,048 моль) в гекса- не добавл ют капл ми в атмосфере азота к раствору Ы-трет-бутил-4-бром- бензамида (6,1 г, 0,024 моль) в ГТФ (100 мл), который поддерживают .при -60 С, после чего по капл м добавл ют раствор 4-хлорбензальдегида (5,1 г, П,036 моль) в ТГФ (50 мл).
5
10
20
15
мони  (30 мл) и эфира (100 мл). Эфирный слои отдел ют, промывают повторным добавлением (3x30 мл) водного бисульфита натри  и рассолом и осушают (MgSO). Отгонка растворител  дает (4-хлорфенил)-(4 -Ы-трет- -бутилкарба моилфенил)-метанол в виде масла, ЯМР (СН метина) 4,30 млн , который может использоватьс  без дальнейшей очистки.
Нижеследующие карбинолы полз чают аналогичным путем, использу  подход щие исходные материалы:
фенил-(4 -N-трет-бутилкарбамонл- фенил)-метанол, ЯМР (СН метина) 4,27
(4-метоксифенш1)-(4 -N-трет- -бутилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина) 4,23
(2-метоксифенил) -(4 -К-трет-бу- тилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина) 4,00 ;
(4-метилфенил)-(4 -N-трет-бутил- 25 карбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СИ метина ) 4,23 ;
(3-пиридил)-(4 -N-трет-бутнлкар- бамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина) 4,20 млн ;
(2-тиенил)-(4 -Ы-трет-бутилкарба- моилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина) . 3,98
(3-тиенил)-(4 -N-трет-бутилкарба- моилфеНИЛ)-метанол, ЯМР (СИ метина)
30
35
4,05
45
3-(альфа-гидроксибензил)-бензонитрил , ЯМР (СН метина) 4,20 .
Подход щие исходные цианофенил- замещенные хлориды, соответствующие .Q указанным карбинолам, получают обработкой тионилхлоридом, как это описано в примере 3...
П р-:и м ер 5. а) Раствор три- бромида бора (11,7 г) в дихлорметане (50 мл) по капл м добавл ют в течение 30 мин к охлаждаемому (лед на  ванна) перемешиваемому раствору 4-| альфа-(4-метоксифенил)-1-имидазо- лилметил -бензонитрш1а (3,2 г) в дихлорметане (50 мл). Реакци  протекает при температуре окружающей среды в течение 15 ч, после чего смесь выпивают в воду со льдом (100 мл). рН довод т до 6 добавлением твердого бикарбоната натри  и слои раздел ют. Органический слой промывают водой, осущают (MgSO.) и упаривают. Остаточный сырой продукт растирают с диэтиловым эфиром, получа  4- алы1|а50
55
-(4-гидроксифенил)-1-имГ 1дазолилме- тил -бензонитрил, т.пл. ,196 198°С.
b)Аналогично получают 4- альфа- -(2-гидроксифенил)--1-имидазолилме- тилЗ-бензонитрил, т.пл. 230-235°С (р азл.);;
c)Аналогично полу-тают также
:4- альфа-(4-гидроксибензил)-1-ими-j. дазолилметил бензонитриЛ; т.пл, 138- 1240° С.
I .Пример 6, Раствор, содержа- ций 2- альфа-(4-бромфенил)-1-имида- Ьолилметил -бензонитрил (2,1 г) и идразин-гидрат (10 мл) в 95%-ном |этаноле (60 мл) смешивают с -катали- Ьатором 10% Pd-C (0,5 г) и смесь Перемешивают 2,5 ч при кипении с- эбратным холод1-отьнико1М., Катализатор Ьтфи льтровывают и растворитель отгон ют с получением масла., которое раствор ют в 3 Н НС.1 (20 t-m) , Кислот |ный раствор экстрагируют зтилацетато 1(10 мл), нейтрализуют до рН 7 водным ридроксилом натри  и экстрагируют этилацетатом (3x10 мл:) . Экстракты эсуша.ют. (MgSO) и упаривают с полу- , гением сырого продукта, который в дальнейшем очищают флеш-хроматогра- фией в колонке на сйлика геле , Эпю рование этилацетатом дает 2--(альфа- (ренил-1-имидаз олилметил)-бензонитрил ЙК (С) 2240 см- , м/е 259, хлористоводородна  соль, плавление с разло- 5keниeм.
.Пример 7s Раствор, содержа- 1|щй альфа-бром-4-толунитрил (1956 г) Н 1,2,4-триазол (30,5 г) в смеси с хлороформом (250 мл) и ацетонитрршом {50 мл), перемешивают при кипении с фбратным холодильником в течение 15 ч о Раствор охлаждают и проглшают -)%-ным водным бикарбонатом натри  (200 ) и органический раствор зате осушают (HgS04) и упаривают. Остато роматографируют на с1-шикагеле {|300 г). Элюирование хлоро||юрмом/изо Пропанолом (10:1) дает (1д2з4- - триазолил)мет1и1 -бензонктрил, который образует хлористоводородную соль т.пл. 200-205 С при обработке его раствора в этилацетате эфирной НС1.
Дальнейшее элюированиб; колонки: с силика гелем хлорофор:моы/:; зопропа- Нолом (3:2) дает 4- 1 - (1, 3,4-триазо лил)метигГ|-бензонитрил 5 который об-- разует хлористоводородную соль, т,-пл 236-238°С.
10
г
Пример 8. Раствор, содержащий альфа-бром-4-толунитрил (11,0 г) 1-(диметилкарбамоил)-4-метилимидаз ол (8,6 г) и иодид натри  (8,4 г) в ацетонитриле (75 мл), нагревают и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесь охлаждают до (лед на  ванна) и через раствор в течение 15 мин пропускают газообразный аммиак. Летучие вещества затем отгон ют и.остаток дел т между водой (150 мл) и этил- ацетатом (150 мл). Органический 15 раствор гфомывают водой (2x50 мл), а затем экстрагируют 3 Н НС1. Скомбинированные кислотные экстракты подщела : чивают (рН 9) 6 Н гидроксидом натри  и продукт экстрагируют в этилацетат 20 (3x60 мл). После осушени  (MgSO) отгонка растворител  дает сырой 4- l -(5 метилимидазолил)-метилЗ-бен- зонитрил, который образует гидрохлорид ную соль, т.пл. 203-205°С, при 5 обработке его раствора в ацетоне - эфирной НС1.
Исходный материал получают следующим образом. Раствор, содержащий 4 метилимидазол ( г), N,N-димe- 9 тилкарбамоилхлорид (30 г) и триэти- ламин (30 г) в ацетонитриле (125 мл). перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждени  реакционную смесь разбав- 5 л ют диэт:нловым эфиром (1000 мл), после чего фильтруют. Фильтрат Концентрируют и осадок перегон ют при пониженном давлении. Получают 1(диметилкарбамойл)-4-мвтилимидазол 0 виде бесцветной жидкости, т.пл. 104-106°C при давлении 0,47 мбар.
П р и.м е р 9. К 48,0 л ацетона в атмосфере азота добавл ют 4,326 кг карбоната кали , 0,26 кг иодида кали  j 3,2 кг имидазола и 4,745 кг альфа-хлор-4-толунитрилас Смесь перемешивают при 45°С в атмосфере азота в течение 26 ч. Реакционную смесь охлаждают,, фильтруют и растворитетть отгон ют при пониженном давлении. Остаток повторно раствор ют в 40 л метиленхлорида, промывают 40 л воды и дважды ПО 10 л воды. Органическую фазу осушают над сульфатом магни  и упаривают с получением сьфого продз та, который перемешивают с 6э4 л эфира в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают,, промывают 9 л эфира и сушат при 40°С и
0
26,7 мбар в течение 17 ч с получением 4-(1-имидаз олилметил)-бензонитрила, соединени  примера 1.
Пример 10. Приготовление 10 тыс.таблеток, содержащих 5 мг активного ингредиента кажда . Рецептура, г: 4- лльфа- (4-цианофенил)- -1-имидазолилметил - -бензонитрила гемисук- цинат50,00
Лактоза2535,00
Кукурузный крахмал 125,00 Полиэтиленгликоль-600 150,00 Стеарат магни 40,00
Очищенна  водаq.S.
Все порошки пропускают через сито С , размером отверстий 0,6 мм. Затем лекарственное вещество, лактозу, стеарат, магни  и половину крахмала смешивают в подход щем смесителе. Другую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и суспензию добавл ют к кип щему раствору полиэтилен- гликол  в 260 мл воды. Образованную пасту добавл ют к порошкам, которые гранулируют, при добавлении в случае необходимости дополнительного колисмеси , использу  капсулозаполнител ную машину.
Аналогично получают капсулы, со- g держащие любре соединение из описан ных в примерах.
Пример 12. 10 мл 2 Н серно кислоты добавл ют к раствору 2,60 (10 моль) 4г альфа-(3-пиридил)-1- 10 имидазолилметил -бензони1 рила,соед нение npimepa 5е,в 100мл этанола при одновременном перемешивании и охлаж дении раствора на лед ной ванне, сразу же осаждаютс  кристаллы. Посл 15 фильтровани , промывки этанолом и сушки в высоком вакууме получают ,4- альфа-(3-пиридил)-1-имидазолилме тидЬбензонитрила сульфат, т.пл. 238 240 С.
20 Предлагаемые соединени  имеют ценные фармакологические свойства. Они полезны в качестве ингибиторов ароматазной активности и ингибиторо биосинтеза эстрогенов у мпеКопитаю- 25 щих, а также дл  лечени  св занных этим состо ний; Эти соединени  инги бируют метаболическую конверсию анг дрогенов в эстрогены у млекопитающи Так, они пригодны дл  лечени  гинек
чества воды. Гранул т сушат в течение ЗО мастии у самцов путем ингибировани 
ночи при 35 С, разбивают на сите с размером отверстий 1,2 мм и прессуют в таблетки, использу  разъемную ; пресс-форму с вогнутой поверхностью.
Аналогично получены таблетки, содержащие любое из соединений, описанных в примерах.
Пример 11. Приготовление 1000 капсул, содержащих кажда  10 мг активного ингредиента.
Рецептура, г:
4- Альфа-(3-пиридил)-1-имидазолилметил -бензонитрила дигидрохлорид10 ,0
Лактоза207,6
Модифицированный
крахмал80,0
Стеарат магни 3,0
Методика.
Все порошки пропускают через сито с отверсти ми размером 0,6 мм. Затем лекарственное вещество помещают в
35
40
ароматизации стероидов у самцов, подверженных этому состо нию. Кроме того, они могут.примен тьс , напри мер, дл  лечени  зстроген-зависимьпс заболеваний у самок, например, эстроген-зависимого рака грудной железы особенно у послеменопаузных самок, благодар  ингибированию биосинтеза экстрогенов.
Эти эффекты демонстрируютс  анализом in vitro или испытани ми in vivo на млекопитанщих (морских свинках, мышах, крысах, кошках, соба ках или обезь нах). Дозировка может
45 составл ть от 0,001 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до5мг/кг.
Ингибирование in vitro ароматазно активности предлагаемых соединений может быть продемонстрировано, к
5Q примеру, следующим образом. Микро- сомную фракцию готов т из человеческой плаценты по методике, описанной в работе Thompson and Siiteti, I. Biol. Chen, 249, 5364 (1974). Микро5Q примеру, следующим образом. Микро сомную фракцию готов т из человеч кой плаценты по методике, описанн в работе Thompson and Siiteti, I. Biol. Chen, 249, 5364 (1974). Микр
подход щий, смеситель и перемешивают gg сомный препарат, полученный таким
вначале со стеаратом магни ., затем с лактозой и крахмалом до получени  однообразной смеси. Твердые желатиновые капсулы № 2 заполн ют 300 мг
путем, лиофилизуют и хран т при -40 С. Анализ провод т по методике Томпсона и Сиитери. Значени  (Могут быть определены графически
смеси, использу  капсулозаполнитель- ную машину.
Аналогично получают капсулы, со- g держащие любре соединение из описанных в примерах.
Пример 12. 10 мл 2 Н серной кислоты добавл ют к раствору 2,60 г (10 моль) 4г альфа-(3-пиридил)-1- 10 имидазолилметил -бензони1 рила,соеди- нение npimepa 5е,в 100мл этанола при одновременном перемешивании и охлаждении раствора на лед ной ванне, сразу же осаждаютс  кристаллы. После 15 фильтровани , промывки этанолом и сушки в высоком вакууме получают ,4- альфа-(3-пиридил)-1-имидазолилме- тидЬбензонитрила сульфат, т.пл. 238- 240 С.
20 Предлагаемые соединени  имеют ценные фармакологические свойства. Они полезны в качестве ингибиторов ароматазной активности и ингибиторов биосинтеза эстрогенов у мпеКопитаю- 25 щих, а также дл  лечени  св занных с этим состо ний; Эти соединени  инги- бируют метаболическую конверсию анг дрогенов в эстрогены у млекопитающих. Так, они пригодны дл  лечени  гинекоЗО мастии у самцов путем ингибировани 
35
40
ароматизации стероидов у самцов, подверженных этому состо нию. Кроме того, они могут.примен тьс , например , дл  лечени  зстроген-зависимьпс заболеваний у самок, например, эстроген-зависимого рака грудной железы особенно у послеменопаузных самок, благодар  ингибированию биосинтеза экстрогенов.
Эти эффекты демонстрируютс  анализом in vitro или испытани ми in vivo на млекопитанщих (морских свинках, мышах, крысах, кошках, собаках или обезь нах). Дозировка может
45 составл ть от 0,001 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до5мг/кг.
Ингибирование in vitro ароматазно активности предлагаемых соединений может быть продемонстрировано, к
5Q примеру, следующим образом. Микро- сомную фракцию готов т из человеческой плаценты по методике, описанной в работе Thompson and Siiteti, I. Biol. Chen, 249, 5364 (1974). Микроgg сомный препарат, полученный таким
путем, лиофилизуют и хран т при -40 С. Анализ провод т по методике Томпсона и Сиитери. Значени  (Могут быть определены графически
в виде концентрации испытуемого соединени , при которой ароматизаци  андростендиона до экстрогена снижа- етс  до 50% контр ольного значени . Соединени  эффективны при концентраци х около или выше.
Ингибирование in vivo ароматазной активности предлагаемых соединений
пригодны дл  ингибировани  биосинтеза эстрогенов у млекопитающих и лечени  эстрогензависимых заболеваний (опухоли молочной железы, эндометрит, пре щевременные роды и эндометричес- кие опухоли у самок, а также гинекомасти  у самцов).
Испытанные соединени  малоток
может быть продемонстрировано, напри- io сичны.
мер, путем измерени  ингибировани  синтеза эстрогенов у крыс, Ингибирование эстрогенной активности, свидетельствующее об ингибировании аро- матазы, рассчитываетс  по содержанию
20
Соединение п примеру
25
30
2
Ас
Ah
Ai
4j
7/1
7/2
8
овариального эстрогена у подопытных животных в сравнении с контрольными . Соединени  ингибируют синтез эстрогенов при дозировке около 3 мкг/кг (перорально) или вьппе крысам-самкам .
Ингибирование in.vivo ароматазной активности может быть также оценено следующим образом: андростендион (ЗО.мг/кг подкожно) один и в сочетании с исследуемым ингибитором аро- атазы (перорально или подкожно) вво т незрелым крысам самкам один раз
B сутки в течение А дней. После четвертого введени  крью забивают и их
матки удал ют и взвешивают. Ингибирование ароматазы может быть оценено
путем определени  степени, в которой гипе4 трофи  матки, обеспечиваема 
одним лишь андростёндионом, подавл ет- Тестолактон с  совместным введением ингибитора ароматазы.
Противоопухолева  активность, особенно в случае эстрогензависимых опзгхолей, может быть продемонстрирована in vivo, например, ка вызванных иметилбензантраденом опухол х молочной , железы у крыс-самок расы Sprague- awby (Proc. Soc. Exp. Biol, Med. 160, 296-301, 1979).. Предлагаемые соединени  вызывают регрессию опухолей и подавл ют по вление новых опухолей при суточной дозировке 0,1 мг/кг перорально и вьппе.
Кроме того, эти соединени  по существу лишены активности ингибировани  расщеплени  в боковой цепи холестерина и не вызывают гипертрофии надпочечников при эффективно действующих аромат зоингибирующих дозировках.
Благодар  своим фармакологическим свойствам избирательных ингибиторов ароматазы, предлагаемые соединени 
Определ л , рации, при к 50%-ное Инги Сравнительно ( теслак, флю ароматазу и лечени  запу женщин в пер менопаузы.
40
45
Таким обр динени  приб более активн
Формул
Способ по щенных толун
50
55
где R и КзОпредел ли , т.е. те.концент- ,рации, при которых обнаруживаетс  50%-ное Ингибирование ароматазы, Сравнительное вещество тестолактон (теслак, флюдестрин) также ингибирует ароматазу и поэтому используетс  дл  лечени  запущенного рака груди у женщин в периоде после наступлени  менопаузы.
0
Соединение по примеру
5
0
2
Ас
Ah
Ai
4j
7/1
7/2
8
Тестолактон
0
ICjj (Ингибирование . ароматазы), нмоль/л 10 1,2 3,5 1,7 2,7 16 2,8 1,7 12 А
60 2
8000
Таким образом, предлагаемые соединени  приблизительно в 500-6000 раз более активны, чем тестолактон,

Claims (1)

  1. Формулаизобретени 
    Способ получени  гетероциклозаме- щенных толунитрилов общей формулы 1
    N
    где R и Кз водород или R, и R, св занные с соседними атомами углерода и вместе с бензольным кольцом, к которому они присоедтинены, образуют нафталиновое кольцо;
    R - водород, фенил, не замещенный или замещенный цианогруппой, галогеном , низшей алкокси- группой, низшим алки- лом, оксигруппой или трифторметилом, пири- дил или тиенил; W - 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)-триазолил или 1-имидазолил, замещенный низшим алки- лом,
    их фармацевтически приемлемых й, отличающийс  тем, соединение общей формулы II
    W - II, .
    W имеет указанные значени  или означает их N-динизший алкил карбамоил-производное ,
    ергают взаимодействию с реакци-способным этерифицированным
    производным соединени  общей формулы III:
    RI
    но-сн Лг
    где R.
    RZ и RJ
    имеют указанные значени ,
    с выделением.целевого продукта в свободном виде или в виде соли или
    соединение формулы I, где R - ал- коксифенил, подвергают взаимодействию с тригалогенидом бора с выделением целевого продукта, где R - оксифенил, или восстанавливают соединение формулы I, где R галоген- фенил, подвергают взаимодействию с гидраЗИНгидратом в присутствии палади  на угле с выделением целевого родукта, где R.J - фенил, в-свободном виде или в виде соли.
SU874202145A 1986-03-07 1987-03-06 Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей SU1470184A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1470184A3 true SU1470184A3 (ru) 1989-03-30

Family

ID=25274596

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202145A SU1470184A3 (ru) 1986-03-07 1987-03-06 Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей
SU884203999A SU1577695A3 (ru) 1986-03-07 1988-01-18 Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей
SU884203990A SU1549478A3 (ru) 1986-03-07 1988-01-18 Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884203999A SU1577695A3 (ru) 1986-03-07 1988-01-18 Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей
SU884203990A SU1549478A3 (ru) 1986-03-07 1988-01-18 Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (ru)
EP (1) EP0236940B3 (ru)
JP (1) JPH0755930B2 (ru)
KR (1) KR910000482B1 (ru)
AT (1) ATE94873T1 (ru)
BG (4) BG45701A3 (ru)
CA (1) CA1316928C (ru)
CY (1) CY1905A (ru)
CZ (3) CZ279028B6 (ru)
DD (1) DD264432A5 (ru)
DE (2) DE3787480T2 (ru)
DK (1) DK172190B1 (ru)
DZ (1) DZ1055A1 (ru)
ES (1) ES2059317T3 (ru)
FI (1) FI91857C (ru)
HK (1) HK50296A (ru)
HU (1) HU202843B (ru)
IE (1) IE61101B1 (ru)
IL (1) IL81746A (ru)
LU (1) LU90128I2 (ru)
LV (1) LV5769B4 (ru)
MA (1) MA20888A1 (ru)
MC (1) MC1805A1 (ru)
MT (1) MTP998B (ru)
MX (1) MX5496A (ru)
MY (1) MY102428A (ru)
NL (1) NL970011I2 (ru)
NO (2) NO170277C (ru)
PH (1) PH24159A (ru)
PL (2) PL151490B1 (ru)
PT (1) PT84410B (ru)
RO (2) RO101532B1 (ru)
SK (3) SK736787A3 (ru)
SU (3) SU1470184A3 (ru)
TN (1) TNSN87033A1 (ru)
ZA (1) ZA871637B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
ATE135000T1 (de) * 1989-07-14 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Substituierte benzonitrile
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (ru) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
AU665569B2 (en) 1991-09-02 1996-01-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
AU5285593A (en) * 1992-10-21 1994-05-09 Sankyo Company Limited Azole compound
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
AU703988B2 (en) * 1996-01-30 1999-04-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6066738A (en) * 1996-01-30 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036900A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891334A1 (en) * 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
NZ529145A (en) 2001-05-16 2005-07-29 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)- 2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
US20050113432A1 (en) * 2001-12-11 2005-05-26 Tekmal Rajeshwar R. Bis(cyanophenyl)methyl-triazole for use in prevention of breast cancer
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
US20060069067A1 (en) * 2002-07-30 2006-03-30 Bhatnagar Ajay S Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのn−フェニル−3−シクロプロピルピラゾール−4−カルボニトリル
AU2003282380A1 (en) * 2003-11-14 2004-06-06 ADIBHATLA, KALI,SATYA, Bhujanga,rao A method for the separation of the letrozole precursor 4-1-(1,2,4-triazolyl) methyl benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer
AR047144A1 (es) * 2003-12-15 2006-01-11 Theramex Derivados de 1-n-fenilamino-1h-imidazol y composiciones farmaceuticas que los contienen
KR100917698B1 (ko) * 2005-07-06 2009-09-21 시코르, 인크. 레트로졸의 제조를 위한 개선된 방법
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
WO2011128434A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Treatment of endocrine resistant breast cancer
WO2012025762A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Generics [Uk] Limited Pure intermediate
JP6051467B2 (ja) * 2011-09-08 2016-12-27 メレオ バイオファーマ 2 リミテッド アロマターゼ阻害剤を含む医薬組成物
US9107926B2 (en) 2012-06-08 2015-08-18 Genentech, Inc. Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer
KR20230067702A (ko) 2013-08-14 2023-05-16 노파르티스 아게 암의 치료를 위한 조합 요법
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
CN112533596A (zh) 2018-07-23 2021-03-19 豪夫迈·罗氏有限公司 用pi3k抑制剂gdc-0077治疗癌症的方法
CN112839642A (zh) 2018-10-08 2021-05-25 豪夫迈·罗氏有限公司 用PI3Kα抑制剂和二甲双胍治疗癌症的方法
CN114786666A (zh) 2019-12-03 2022-07-22 基因泰克公司 治疗乳腺癌的组合疗法
CA3204489A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of her2 cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
EP0003732B1 (en) * 1978-02-01 1983-10-19 The Wellcome Foundation Limited Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1, М.: Мир, 1973, с. 517. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE3787480D1 (de) 1993-10-28
MTP998B (en) 1987-08-21
PL152025B1 (en) 1990-10-31
BG46598A3 (en) 1990-01-15
AU6976887A (en) 1987-09-10
PT84410A (en) 1987-04-01
HK50296A (en) 1996-03-29
PT84410B (pt) 1989-10-04
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
BG45700A3 (en) 1989-07-14
SK279101B6 (sk) 1998-06-03
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
MX5496A (es) 1993-12-01
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
EP0236940B3 (en) 2011-03-23
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
CA1316928C (en) 1993-04-27
SK736787A3 (en) 1998-06-03
DK117687A (da) 1987-09-08
CS8701512A2 (en) 1991-02-12
RO101533B1 (en) 1992-06-25
IE61101B1 (en) 1994-10-05
EP0236940B1 (en) 1993-09-22
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
FI870903A0 (fi) 1987-03-02
MA20888A1 (fr) 1987-10-01
CZ279028B6 (en) 1994-11-16
NO170277C (no) 1992-09-30
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
US4749713A (en) 1988-06-07
BG45701A3 (en) 1989-07-14
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
CZ279027B6 (en) 1994-11-16
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
NO870937D0 (no) 1987-03-06
EP0236940A2 (en) 1987-09-16
NO870937L (no) 1987-09-08
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
FI870903A (fi) 1987-09-08
CY1905A (en) 1987-03-05
PL151490B1 (en) 1990-09-28
AU604011B2 (en) 1990-12-06
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
RO101532B1 (en) 1992-11-03
IL81746A (en) 1992-02-16
NL970011I2 (nl) 1997-09-01
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
HU202843B (en) 1991-04-29
HUT43822A (en) 1987-12-28
IL81746A0 (en) 1987-10-20
FI91857B (fi) 1994-05-13
PH24159A (en) 1990-03-22
IE870575L (en) 1987-09-07
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
SK151287A3 (en) 1998-06-03
MC1805A1 (fr) 1987-12-22
PL264460A1 (en) 1988-07-21
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
KR870008851A (ko) 1987-10-21
SK736887A3 (en) 1998-06-03
ZA871637B (en) 1987-10-28
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
DK172190B1 (da) 1997-12-22
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
DK117687D0 (da) 1987-03-06
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
DD264432A5 (de) 1989-02-01
NO170277B (no) 1992-06-22
FI91857C (fi) 1994-08-25
MY102428A (en) 1992-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1470184A3 (ru) Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
FI63754B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan
CA1178964A (en) Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production
TWI293952B (en) Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
US5098923A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
RU2488584C2 (ru) Новые имидазолидиновые соединения как модуляторы андрогенных рецепторов
EP1177188A1 (en) Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
WO2010118354A1 (en) Substituted di-arylhydantoin and di-arylthiohydantoin compounds and methods for use thereof
WO2007121687A1 (fr) Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments
US4937250A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5473078A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
JP5476587B2 (ja) エストロゲン受容体に対して活性を有する縮合化合物
LT3151B (en) Novel selective aromatase inhibiting compounds
JP2001524980A (ja) N−トリアゾリル−2−インドールカルボキサミド及びcck−aアゴニストとしてのそれらの用途
US5071861A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
JP3207417B2 (ja) シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造のためのその使用
US4609666A (en) Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
US4596799A (en) 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
KR20020011986A (ko) 5-치환된 아릴피리미딘
US3414582A (en) 4-(dialkylaminoethoxyphenyl) pyrazoles
US5112845A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
CN103459383B (zh) 吡唑类化合物
JPH0678318B2 (ja) アゾール誘導体
EP1997807A1 (en) Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments