DD264432A5

DD264432A5 - Verfahren zur herstellung von durch heterozyklen alpha-substituierten tolunitrilen

Info

Publication number: DD264432A5
Application number: DD87300415A
Authority: DD
Inventors: Robert M Bowman; Ronald E Steele; Leslie J Browne
Original assignee: ��@��@��k��
Priority date: 1986-03-07
Filing date: 1987-03-03
Publication date: 1989-02-01
Also published as: DZ1055A1; MTP998B; HK50296A; ZA871637B; DK172190B1; LU90128I2; EP0236940B3; PL151490B1; EP0236940A2; IE870575L; PT84410A; NO170277B; CA1316928C; RO101533B1; IE61101B1; FI870903A0; CS8707368A2; MX5496A; BG46598A3; NL970011I2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von durch Heterozyklen alpha-substituierten Tolunitrilen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R und R0 unabhaengig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe u. a.: R1 Wasserstoff; R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Aryl-, C3-C6-Cycloalkylgruppe u. a.; W eine 1-Imidazolyl-, 1-(1,2,4- oder 1,3,4-)Triazolyl- oder 3-Pyridylgruppe u. a. sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon. Formel (I)

Description

Anwendungsgeb'flt der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter durch Heterozyklen substituierter Tolunitrlle mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

DIo erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Aromatase-Inhibitoren und als Inhibitoren der Östrogen-Biosynthese in Säugetieren zur Behandlung der Gynäkomastie.

Charakteristik dos bekannten Standes der Technik

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher als Aromatase-Inhibitoren und als Inhibitoren der Öctrogen-Biosynthese für die Behandlung Östrogen-abhängiger Erkrankungen angewandt wurden.

Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von in α-Stellung durch Heterozyklen substituierte Tolunitrile.

Ziel der Trfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als Aromatase-Inhibitoren für die Behandlung von östrogenabhängigen Erkrankungen eingesetzt worden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschton Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung abzufinden.

Erfindungigemäß werden Verbindungen der Formel (I)

(D

hergestellt, worin R und R₀ unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder worin R und R₀, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen angeordnet sind, zusammen und mit dem Benzonring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden; worin R_t und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylgruppen, (niedere Alkyl-, Aryl- oder Aryl-niedere Alkyl-)thiogruppen, niedere Alkenylgruppen, Aryl-, Aryl-niedere Alkylgruppen, Cj-Ce-Cycloalkyl- oder Cj-Ce-Cycloalkyl-niedere Alkylgruppen bedeuten, oder worin Ri und R₂ zusammen niedere Alkyliden-, Mono- oder Di-Aryl-niedere Alkylidengruppen darstellen; oder worin Ri und R₂ zusammen auch C₄-C_e-goradkettige Alkylengruppen, durch niedere Alkylgruppen substituierte geradkettige Alkylengruppen oder o-Phcnylengruppen mit einer Cr-C₄-geradkettigen Alkylenbrücke darstellen, von denen jede mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden ist, einen entsprechenden, gegebenenfalls substituierten oder Benzo-kondensierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring; worin W 1-lmidazolyl-, 1 -(1,2,4- oder 1,3,4-)Triazolyi- oder 3-Pyridylgruppen bedeutot, oder worin W durch niedere Alkylgruppen substituierte 1-lmidazolyl-, 1(1,2,4- oder 1,3,4)Triazolyl- oder 3-Pyridylgruppen darstellt, sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon, als pharmazeutische Mittel oder zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, auf neue Verbindungen dieser Art, ein Verfahren zur Herstellung der letzteren und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, treten als Racemate und in den R- und S-Enantiomeren davon auf. Es ist beabsichtigt, daß sich diese Erfindung auch auf diese Formen bezieht sowie auf Diasternoisomere und Gemische davon, wenn zwei oder mehr asymmetrische Zentren vorhanden sind, und auf geometrische Isomere, z. B. eis- und trans-lsomere, wenn im Molekül eine Doppelbindung vorhanden ist.

Die hierin verwendeten allgemeinen Definitionen bedeuten innerhalb des Umfanges dieser Erfindung, wenn es nicht ausdrücklich anders bezeichnet ist:

Der Begriff „niedere", auf den obon und im folgenden Bezug genommen ist in Verbindung mit organischen Radikalen bzw. Verbindungen, definiert vorzugsweise solche mit bis zu und einschließlich sieben, vorzugsweise bis und einschließlich 4 '<nd vorteilhafterweise ein oder zwei Kohlenstoffatome.

Eine niedere Aikylgrupp« wnist vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf und ist z. B. eine Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder vorteilhafterweise Methylgruppe.

Eine niedere Alkenylgruppe weist vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome auf und wird z. B. durch eine Allyl- oder Crotylgruppe dargestellt.

Eine niedere Alkoxygruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist z. B. eine Methoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder vorteilhafterweise eine Ethoxygruppe.

Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor, kann jedoch auch Brom, Fluor oder Iod sein.

Acyl in Acyloxygruppen bedeutet niedere Alkonoyl·, Aroyl-, niedere Alkoxycarbonyl- oder N,N-di-niedere Alkylcarbamoylgruppen, vorzugsweise niedere Alkanoylgruppen.

Niedere Alkanoylgruppen sind vorzugsweise Acetyl-, Propionyl-, Buty ryl- oder Pivaloylgruppen, insbesondere Acetylgruppen.

Aroyl bedeutet vorzugsweise Benzoylgruppen, aber auch ζ. B. durch ein oder zwei niedere Alkylgruppon, niedere Alkoxygruppen, Halogene oder Trifluormethylgruppen substituierte Benzoylgruppon; Aroyl bedeutet ebenfalls z, B. eine Thionyl-, Pyrroloyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonylgruppe und vorteilhafterweise eine Nicotinoylgruppe.

Niedere Alkanoyloxygruppo bedeutet vorzugsweise eine Aceioxygruppe, aber auch z. B. eine Pivaloyloxy- oder Propionytoxvgruppo.

Aroyloxy bedeutet vorzugsweise eine Benzoyloxygruppe, bedeutet aber auch z. B. eine Benzoyloxygruppe, die am Benzenring durch eine oder zwei niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppen, Halogen oder Trifluormethylgruppen substituiert ist.

Heteroaroyloxy bedeutet vorzugsweise eine 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyloxyflruppe, vorteilhafterweise eine Nicotinoyloxygruppe. Aryl stellt ein carbocyclisches oder heterozyklisches aromatisches Radikal dar, z. B. eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Indolyl- oder Furylgruppe, vorzugsweise eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Indolyl- oder Furylgruppe und insbesondere eine Phenylgruppo.

Ein carbocyclisches aromatisches Radikal ist vorzugsweise eine Phonylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch einen oder zwei der folgenden Substituenten substituiert ist: niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Acyloxy-, Nitro-, Aminogruppen, Halogen, Trifluormethyl-, Cyan-, Carboxygruppe, oine in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amids funktionalisierte Carboxygruppe, niedere Alkanoyl-, Aroyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, N-niadere Alkylsulfamoyl- und Ν,Ν-Di-niedero Alkylsulfamoylgruppen, aber auch eine 1- oder 2-Naphthylgruppo, die gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Cyangruppen oder Halogene substituiert ist.

Ein heterozyklisches aromatisches Radikal bedeutet insbesondere eine Thienyl-, Indolyl·, Pyridyl- oder Furvlgruppe, aber auch eines der genannten Radikale, die durch niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Cyangruppen oder Halogen monosiibstituiert sind.

Thienyl bedeutet 2- oder 3-Thienyl, vorzugsweise 2-Thionylgruppen. Pyridyl bedeutet eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, vorzugsweise eine 3- oder 4-Pyridylgruppe und vorteilhafterweise eine 3-Pyridylgruppe.

Furyl bedeutet eine 2- oder 3-Furylgrupre, vorzugsweise eine 3-Furylgruppe.

Indolyl bedeutet vorzugsweise eino 3-lndolylgruppe.

Der Begriff „in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters funktionalisierte Carboxygruppo" bedeutet vorzugsweise eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, aber auch z. B. eine Aryl-niedere Alkoxycarbonylgruppe, z. B. eine Benzyloxycarbonyl- oder Pyridylmethoxycarbonylgruppo, oder eine Alkanoyloxy-substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe, z. B. eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe, oder eine 3-Phthalidoxycarbonylgruppe.

Der Begriff „in Form eines pharmazeutisch geeigneten Amids funktionalisierto Carboxygruppo" bedeutet bevorzugt eine Carbamoyl-', N-mono-niedere Alkylcarbaivoyl- oder Ν,Ν-di-niedere Alkylcarbamoylgruppe.

Aryi-niodere Alkylgruppe bedeutet vorzugsweise eine Arylmethyl- oder Arylethylgruppe, in denen Aryl ein carbocyclisches oder heterocyclisches aromatisches Radikal, wie es weiter oben iefiniert worden ist, darstellt, vorteilhafterwbise jedoch eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, wie sie oben definiert worden ist.

Eine niedere Alkylidengruppe bedeutet vorzugsweise eine geradket'ige niedere Alkylidengruppe, vorzugsweise eine Methyliden- oder Ethylidengruppe.

Cj-Cß-Alkylengruppe bedeutet vorzugsweise eine Butylen- oder Pentylengruppe.

Eine ortho-Phenylgruppe mit einer Cj-Ci-geradkettigen Alkylenbrücke bedeutet vorzugsweise eine ortho-Phenylengruppe mit einer CH₂CH₂-BrCiCkC.

Eine C3-C_e-Cycloalkylgruppe bedeutet vorzugsweise eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.

Pharmazeutisch geeignete Salze sind Additionsverbindungen mit üblichen Säuren, z. B. mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren wie aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, 4-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoosäure, Salizylsäure, 4-Aminosali2ylsäure, Pamosäure, Gluconsäure, Nicotinsäure Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Halogenbenzsulfonsäuren, Toluensulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure, aber auch mit Aminosäuren wie Arginin oder Lysin. Bei erfindungsgemäßen Verbindur gen mit sauren Gruppen, z.B. mit oiner freien Carbonsäuregruppe, worden pharmazeutisch geeignete Salze auch durch Metall- oder Ammoniumsalze dargestellt, z. B. durch Alkalisalze oder Erdalkalimetallsalze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Kalziumsalze, sowie durch Ammoniumsalze, die mit Ammoniak oder mit geeigneten organischen Aminen gebildet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Zum Beispiel sind sie als Inhibitoren der Aromataseaktivität und als Inhibitoren der Östrogon-Biosynthese in Säugetieren und zur Behandlung damit im Zusammenhang stehender Krankheitsorscheinungen geeignet. Diese Verbindungen inhibieren die Umwadlung der Androgene in Östrogene in Säugetieren durch den Stoffwechsel. Folglich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet z. B. zur Behandlung der Gynäkomastie, d. h. der Brustentwicklung bei Männern, durch Inhibierung der Aromatisierung von Steroiden bei Männern, die dieses Erscheinungsbild aufweisen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet z. B.

zur Behandlung Östrogen-abhängigor Erkrankungen bei Frauen, z. B. bei Brustkrebs von Frauen, der mit Östrogen in Verbindung gebracht werden kann, insbesondere bei postmenopausalen Frauen, indom die Biosynthese des Östrogene inhibiert wird.

Diese Wirkungen können in in vitro-Versuchsanordnungen oder in Tierversuchen in vivo, vorteilhafterwoise unter Verwendung von Säugetieren z. B. von Meerschweinchen, Mäusen, Ratten, Katzen, Hunden oder Affen demonstriert worden. Die angewandte Dosierung kann im Bereich zwischen etwa 0,001 und 30mg/kg, vorzugsweise zwischon etwa 0,001 und 5mg/kg, iiegon.

Die Inhibierung der Aromatase-Aktivität durch die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro kann z. B. wie folgt gezeigt werden:

Aus menschlicher Plazenta wird eine mikrosomalo Fraktion nach der Methode, die im wesentlichen von Thompson und Siiteri in

J. Biol. Chem. 249,6364 (1974) beschrieben worden ist, hergestellt. Die so hergestellte mikrosomale Präparation wird lyophilisiort und bei -4O⁰C aufbewahrt. Der Versuch wird so durchgeführt, wie or von Thompson und Siiteri beschrieben worden ist. Die IC₆₀-WeHe können graphisch als die Konzentration der zu untersuchenden Verbindung bestimmt werden, bei der die Aromatisierung von Androstendion zu Östron auf 50% des Kontrollwertes reduziert worden ist. Die erfindungsgomäßen Verbindungen weisen eine Wirkung bei Konzentrationen von 10'⁹M oder darüber auf. Die Inhibierung der Aromatase-Aktivität

durch die erf indutigsgemäßon Verbindungen in vivo kann z. B. dadurch gezoigt werden, daß die Inhibierung der östrugen-Synthese in Ratten bestimmt wird. Die Inhibierung der Östrogen-Sythese, die die Inhibierung der Are natase anzeigt, wird aus dem Östrogengehalt der Ovarien in behandelten Tieren im Vergleich zu Kontrolltieren berechnet. Die erfindungsgemößon Verbindungen Inhibieren die Östrogen-Synthese bei einer Dosierung von ungefähr 3pg/kg p.o. oder darüber in weiblichen Ratten.

Die Inhibierung der Aromatase-Aktlvität in vivo kann auch wie folgt bestimmt werden: Androstendion (30 mg/kg subcutan) wird allein oder zusammen mit dem zu untersuchenden Aromatase-Inhibitor (oral oder subcutan) nicht erwachsenen, weiblichen Ratten innerhalb von 4 Tagen einmal täglich verabreicht. Nach der vierten Dosis werden die Ratten getötet, ihre Uteri entfernt und gewogen. Die Inhibierung der Aromatase kann dadurch festgestellt werden, daß das Maß bestimmt wird, In dem die. durch Androstendion hervorgerufene unterine Hyperthrophy durch die gleichzeitige Verabieichung des Aromataao-Inhibltors unterdrückt wird.

Die Antitumor-Wirkung, insbesondere bei durch Östrogenen hervorgerufenen Tumoren, kann in vivo demonstriert werden, z. B. bei Brusttumoren, die durch Dimethyibenzanthracen (DMBA) in weiblichen Sprague-Dawley-Ratten hervorgerufen wurden (siehe Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 11979] 160,296-301). Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken einen Rückgang bestehender Tumore und eino Unterdrückung des Auftretens neuer Tumoro bei einer täglichen Dosierung von ungefähr 0,1 mg/ kg p.o. oder darüber. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen keine Inhibitor-Aktivität der Cholesterol-Seitenkettenspaltung auf und induzieren keine adrenale Hypertrophie bei den wirksamen Dosierungen für die Aromatase-Inhlbierung. Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als selektiv wirksame Aromatase-Inhlbitoren sind die erfindungsgemäßon Verbindungen zur Inhibierung der Biosynthese von Östrogen in Säugetieren und zur Behandlung von Östrogen-abhängigen Erkrankungen, die darauf reagieren, z.B. Brusttumore (Brustcarcinom), Endomeiriosis, vorzeitige Wehen und endometriale Tumore bei Frauen sowie zur Behandlung der Gynäcomastie bei Männern geeignet. Bevorzugt wird die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in der R und R₀ unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, oder in der R und Ro, die an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen und zusmmen mit dem Benzenring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden; worin Ri Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Aryl-, Aryl-niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe bedeutet; R₂ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Aryl-, Aryl-niedero Alkyl-, (niedere Alkyl-, Aryl- oder Aryl-niedere Alkyl-)thio- oder niedere Alkenylgruppe bedeuten, oder worin Ri und R? zusammen eine niedere Alkyliden- oder C₄-C_e-Alkylidengruppierung bedeuten; worm W die bereits angeführte Bedeutung aufweist, und Aryl im Rahmen der obigen Definitionen eine Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei der folgenden Substituenten substituierte Phenylgruppe bedeutet: niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Acyloxy-, Nitro-, Aminogruppo, Halogen, Trifluormethyl-, Cyan-, Carboxy-, in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amids funktionalisierto Carboxygruppe, niedere Alkanoyl-, Aryl-, niedere Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, N-niedere Alkyl-sulfamoyl- oder Ν,Ν-di-niedere Alkyl-sulfamoylgruppe, oder Aryl innerhalb der oben genannten Definition bedeutet auch ein heterozyklisches, aromatisches Radikal wie ein Thionyl-, Indolyl-, Pyridyl- und Furyl-Radikal, odor eines der genannten Radikale, das durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Cyangruppe oder Halogen monosubstituiert ist, sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der genannten Verbindungen der Formel (I), In denen R₁ Wasserstoff bedeutet und worin W, R, R₀, R2 sowie R₍ und R₂ zusammen die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben gegeben wurde. Weiterhin bezieht sich diese Erfindung auf Verbindungen der Formel (I)

in der R und R₀ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedoro Alkylgruppe bedeuten, oder worin R und R₀ an benachbarten Kohlenstoffatomen und zusammen mit dem Benzonring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden, worin Ri Wasserstoff bedeutet, worin R₂ Wasserstoff, ein. niedore Alkyl-, niedere Alkanyl-, Aryl-, Aryl-niedere Alkyl-, Cj-C_e-Cycloalkyl- odor Cr-Ce-Cycloalkyl-niedere alkylgruppe bedeuten, oder worin Ri und R₂ zusammen eine niedere Alkyliden- oder Mono- oder Di-aryl-niedere Alkylongruppe bedeuten, Ri und R₂ zusammen auch eino Ct-Ce-geradkettige Alkylenkette, durch niedere Alkylgruppen substituierte geradkettige Alkylongruppe oder eine ortho-Phenylengruppe mit einer (V-Ct-geradkettigen Alkylenbrücke, so daß zusammen mit dem daran gebundenen Kohlenstoffatom ein entsprechender, gegebenenfalls substituierter oder Benzen-kondensierter 5-, 6- oder 7gliodriger Ring gebildet wird; worin W ein 1 -Imidazoly!-, 1 -(1,2,4- oder 1,3,4)-Triazolyl- oder 3-Pyridylradikal darstellt, oder worin W ein durch niedore Alkylgruppen substituiertos 1-lmidazolyl-, 1-(1,2,4- oder 1,3,4-)Triazolyi-Radikal bedeutet sowie pharmazeutisch goeigneto Salze davon. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formol (I), in denen R und R₀ Wasserstoff bedeuten oder worin R und R₀ an benachbarten Kohlenstoffatomen und zusammen mit dem Bonzenring, an den sie gobundon sind, oinoii Naphthalinring bilden, Ri Wasserstoff bedeutet, R₂ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aryl-niedere Alkylgruppe bedeutet oder worin Ri und R₂ zucarnmcn one niedere Aklyürinngruppe oder eine Di-aryl-niodero Alkylidengruppe bodouten, Ri und R₂ zusammen auch eine geradkettige C-Ce-Alkylengruppo oder eine ortho-Phonylengruppo mit einer geradkettigen C₂-C₄-BrUCkO darstellen, so daß sie zusammon mit dom Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einon entsprechend substituiorton odor gegebonenfalls Bonzen-kondensierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden, worin W ein 1-lmidazolyl-, 1-(1,2,4- oder 1,3,4-)Triazolyl-, 3-Pyridylodor ein durch niedero Alkylgruppen substituiertes 1-lmidazolylradikal bedeutet, und worin Aryl innerhalb der oben gegebenen Definitionen eine Phenylgruppe oder eine durch niedero Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Trifluormothyl-, Cyangruppon oder k)qj

Halogen substituierte Phenylgruppe, eine Thionyl- odor Pyridylgruppo bedeuten sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon. \

Weiterhin werden Verbindungen der Formel (I) bevorzug'., in denen R und R_ounabhänglg voneinander Wassor Jtoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten oder worin R >'nd R₀, die an benachbarten Kohlenstofutomon stehen und zusammen mit dem Benzenring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder TetrahydronaphthbMnring bilden; worin R₁ Wasserstoff bedeutet; worin R₂ Wasserstoff, eine niedore Alkyl-, niedere Alkenyl-, Aryl oder durch nledo.e Alkylgruppen substituierte Arylgruppe bedeutet; oder worin Ri und R₂ zusammen eine niedere Alkyliden· oder CHVAIkylongruppe bedeuten; worin W ein 1-lmidazolyl- oder ein durch niedore Alkylgruppen substituiertes 1-lmidazolylradikal bedoutet, und worin Aryl innerhalb der obigen Definitionen eine Phenylgruppe oder eine durch ein odor zwei der folgenden Substituenten substituierte Phor.ylgruppe bedeutet: niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Hydroxy-, Acyloxy-, Nitro-, Aminogruppen, Halogene, Trifluormelhyl-, Cyan-, Carboxygruppon, in Form eines pharmazeutisch geeigneten Esters oder Amids funktionallsierte Carboxygruppo, niedere Alkanoyl-, Aroyl-, niedero Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, N-niedere Alkylsulfamoyl-, oder N,N-Di-niodore Alkyl-sulfamoyolgruppen; oder Aryl bedeutet in den oben gegebenen Definitionen auch ein hetorozyklisches, aromatisches Radikal wie ein Thionyl-, Indolyl-, Pyridyl- oder Furylradikal, oder eines der genannten Radikale, das durch niedere Alkyl-, niedore Alkoxy-, Cyangruppen oder Halogen monosubstituiert ist sowie pharmazeutisch geoigneto Salze davon. Weiterhin werden Verbindungen der Formel ill) bevorzugt

(Wt

worin RS Wassprstoff bedeutet, R'; Wasserstoff, eine nieder».· Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Thionyl- oder Benzylgruppe darsteilt oder worin R'₂ eino "henyl- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch oino Cyan-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, Nitro-, Trifluormothylgruppo, Halogen, niedere Alkanoyl-, Aroyl-, niedere Alkysulfonyl-, Carbamoyl-, N-mon j- odor N,N-di-niedere Alkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedore Alkylsulfamoylgruppe substituiert sind, oder worin R', und R'₂ zusammen eine niedere Alkyliden-, B nzyliden- oder Diphenylmethylidengruppo bilden, oder worin R', und R'₂ zusammen eine goracJkottige C₄-C₆-Alky ο iketto bedeuten; worin R₃ Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedoutet, sowie pharmazeutisch geeignoto Salzo davon. Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (II), worin R'i Wasserstoff bedeutet; worin R'₂ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Pyridyl-, Benzyl- odor Phenylgruppe darstellt oder worin R'₂ eino Benzyl- oder Phenylgruppo bedeutot, die jeweils am Phenylring durch oino Cyan-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxygruppe, Hplogen, Nitro-, Trifluormothyl-, niedere Alkanoyl-, Aroyl-, niedere Alkylsulfonyl·, Carbamoyl-, N-mono- oder N.N-di-niedere Alkylsulfumoylgruppe monosubstituiert sind; wobei 3₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch geeignoto Salze davon. Woilorhin bevorzugt werden Verbindungen der Formel (II), in denen R'i Wasserstoff bedoutet; worin R'₂ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Benzyl-, Phenyi oder 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet, oder worin R': oino Phenyl- oder Benzylgruppo bedeutet, dio jeweils am Phenylring durch Cyangruppen, Halogene, eine niedere Alkoxy- niedore Alkyl-, oder Trifluormethylgruppe monosubstituiort sind; worin R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe in der 4- oder 5-Position bedeutet sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon.

Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (II), in donon R₂ oino unsubstituierte oder monosubstituierte Phenyl- oder Benzylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, wie sie hierin definiert worden sind. Am meisten bevorzugt werden Verbindungen der Formel (III)

worin R₂ eine 3-Pyridyl-, p-Cyanphonyl- oder p-Cyanphenylgruppo bedeutet sowie pharmazeutisch goeignote Salze davon. Eine besondere Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formol (I), in denen R und R₀ an benachbarten Kohlenstoffatomen lokalisiert sind und zusammen, wenn sie mit dom Bonzenring, an den sie gobundon sind, kombiniert worden, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden

Eine bevorzugte Ausführungsform davon bezieht sich auf Naphthonitrile der Formol (IV)

(IV)

worin Ri Wasserstoff darstellt; worin R₂ Wasserstoff, niodoro Alkylgruppen, Phenyl-, niodere Alkylthio-, durch niedero Aklylthiogruppen substituierte Phenyl-, Phonylthio-, Pyridyl-, Thionyl- oder Bonzylgruppon bodoutot; oder worin R₂ eine Phenyl-, durch niodoro Alkylthiogruppon substituierte Phonyl-, Phonylthio- odor Bonzylgruppo bedeutet, die jowoils am Phonylring durch oino Cyan-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niodere Alkanoyloxy·, Aroyloxy·, Nitrogruppo, Halogen, Trifluormothyl-, niedere Alkanoyl-, Aroyl·, niodoro Alkylsulfonyl-, Carbamoyl·, N-mono- oder N,N-di-niodoro Alkylcarbamoyl-, Sulfamoyl·, Ν·ηιοηο· oder N,N-di-niedere Alkylsulfamoylgruppe monosubstituiert sind; odnr Rj und R₂ zusammen bodouten eino niodoro Alkyliden-, Bonzylidon- oder Diphenylmothylidengruppe, oder Rj und R₂ zusammen stellen oino goradkottige C₄-C_e-Alkylenkotto dar; worin R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppo bedeutot sowie pharmazeutisch gooignoto Salzo davon. Besonders

bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (IV), worin Ri Wasserstoff bedeutet; worin RJ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe Γ

oder ein Pyridylradikal bedeutet, oder worin R'? eine Benzyl- odor Phenylgruppo bedeutet, die jeweils unsubstituiert oder am . 'J

Phenylring durch eine Cyan-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxygruppo, Halogen, Nitro-, U~j| Trifluormethyl-, niedere Alkanoyl-, Aroyl·, niedere Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-mono- oder N.N-di-niedere Alkylcarbamoyl-, ^; Sulfamoyl-, N-mono- oder N,N-dl-nledcro Alkylsulfamoylgrupuu monosubstituieil sind; worin R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon. Weiterhin werden die Verbindungen der Forr iel (IV) bevorzugt, worin Ri Wasserstoff bedeutet, worin Ri Wasserstoff, eine

niedere Alkyl-, Benzyl-, Phenyl- odor 3- odor 4-Pyridylgruppe bedeutet oder worin Ri eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet,die jeweils am Phonylring durch Halogene Cyan-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder Trifluorrnethylgruppon monosubstitulertsind, worin R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgrupp. in der 4- oder 5-Posltion bedeutet sowie pharmazeutisch geeignete

Salze davon. Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formol (IV), in denen Ri und R₃ Wasserstoff bedeuten, worin RJ ein 3-Pyridyl-,

p-Cyanbenzyl- oder p-Cyanphonylradikal bedeutet sowie pharmazeutisch geeignete Salzo davon.

Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform des orfindungsgemäßen Verfahrens bezieht sich auf Verbindungen dor Formel (I), in denen W ein durch niedere Alkylgruppen substituiertem 1-(1,2,4)-Triazolyl- oder 1-(1,2,4-)Triazolylradikal bedeutet. Bevorzugt davon sind die Verbindungen der Formel (V)

— ON (V),

worin R'i Wasserstoff bedeutet, worin RJ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Thionyl- oder Benzylgruppebedeutet, oder worin R'₂ eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, die joweils am Phenylring durch eine Cyan-, niedere Alkyl-,niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedere Alkonoyloxy-, Aroyloxy-, Nitro-, Trifluormethylgruppe, Halogen, niodoro Alkanoyl-, Aroyl-,niedere Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-mono· oder N.N-di-niedere-Alkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere

Älkylsulfamoylgruppo monosubstltuiort sind, odor worin R', und R'₂ zusammen eine niedere Alkylidon-, Benzyliden- oder Diphenylmethylidengruppe bedeuten, oder worin R', und R'₂ zusammen eine geradkettige C^-Cg-Alkylengruppe, R'₃ Wasserstoff

oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (V), in denen RS Wasserstoff bedeutet, worin R'» Wasserstoff, eine

niedere Alkyl- oder Pyridyigruppe bedeutet, odor worin R'₂ eine Benzyl- oder Phenylgruppo bedeutet, die jeweils unsubstituiertoder am Phonylring durch eine Cyan-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxygruppe, Halogen, Nitro-,

Trifluormethyl-, niedere Alkanoyl-, Aroyl·, niedere Alkylsulfonyl-, Carbamoyl·, N-mono- oder N,N-di-niodero Alkvlcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-mono- oder N.N-di-niedere Alkylsulfamoylgruppe monosubstituiert ist worin R'₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon. Wiederum bevorzugt sind die Verbindungen der Formol (V), in denen f\\ Wasserstoff bedeutet, worin R'₂ Wasserstoff, eine

niedere Alkyl-, Benzyl-, Phenyl- oder 3- oder 4-Pyridylgrupe bedeutet, worin R'₂ eino Phenyl- oder üonzylgruppe bedeutet, diejeweils am Phonylring durch ein» Cyangruppe, Halogen, niedere Alkoxy, niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppomonosubstituiert ist, worin R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch geeignoto Salzedavon.

Am meisten bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (V), in denon Ri und R₃ Wassorstoff darstellen, worin R₂ ein

3-Pyridyl-, p-Cyanbenzyl- oder p-Cyanphenylradikal bedeutet sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon.

Eine weitere besondere Ausführungsform der Erfind' 'ng bozioht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin W eino

3-Pydridylgruppe darstollt, insbesondere auf Verbindungen der Formel (Vl)

(Vl),

^R3

worin Ri Wasserstoff bedeutet, worin R₂ Wasserstoff, oine niedore Alkyl-, Phenyl-, niedere Alkylthio-, durch niedere Alkylthiogruppo substituierte Phenyl-, Phonylthio-, Pydridyl-, Thionyl- oder Benzylgruppo bedeutet, oder worin R₂ eine Phenyl-, eine durch niedere Alkyklthiogruppe substituierte Phenyl-, Phenylthio- oder Benzylgruppe bedeutet, die joweils am Phonylring durch eine Cyan-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, Nitrogruppe, Halogen, Trifluormethyl-, niedore Alkanoyl·, Aroyl-, niedere Alkylsulfonyl·, Carbamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedore Alkylsulfnmoylgruppe substituiert ist, oder worin Ri und R₂ zusammen eine niedore Alkylidon-, Benzylidon- oder Diphonylmothylidongruppe bedeuten, odor worin RJ und R₂ zusammen eine geradkettige C-Ce-Alkylongruppe bedeuten, worin R₃ Wasserstoff oder eine niedore Alkylgruppo darstellt sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon.

Besonders bevorzugt sind die Vorbindungen der Formol (Vl), worin Ri Wassorstoff bedeutet, worin R₂ Wossorstoff, eino niedere Alkyl- oder Pyridyigruppe darstellt, oder worin R₂ cine Benzyl- oder Phenylgruppe bodeutot, die jeweils unsubstituiert oder durch eine Cyan-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedore Alkanoylgruppe, Halogen, Nitro-, Trifluormethyl-, niedere A'kanoyl-, Aroyl·, niedere Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere Alkylcarbamoyl-, Sulfamoyl·, N-inono· odor N,N-di-niedero Alkyksulfamoylgruppo am Phenylring monosubstitiiiort ist, worin R₃ Wasserstoff oder oino nicdoro Alkylgruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch geoignote Salze davon.

. Bevorzugt sind wiederum die Verbindungen der Formel (Vl), worin R'» und R₃ Wasserstoff bedeuton, worin R'j Wasserstoff.eine

niedere Alkyl-, Benzyl-, Phenyl- oder 3- oder4-Pyridylgruppe bedeutet, oder worin R'jelne Phenyl· oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch Halogen, eine Cyan-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppe

Γ'.-"K · monosubstituiort ist, sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon.

Am meisten bevoi zugt werden die Verbindungen der Formel (Vl), in denen FV₁ und R₃ Wasserstoff darstellen, worin R'₂ ein 3· oder 4-Pyridyl-, p-Cyanbenzyl- oder p-Cyanphei lylradikal bedeutet sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon. Eine besondere Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf die Verbindungen der Formel (I), worin W ein 1 -Imidazoly I- oder ein durch niedere Aikylgruppen substituiertes Imldazolylradikal bedeutet; eine weitere Ausführungsform bezieht eich auf Verbindungen der Formel (I), in denen W ein 1 -(1,2,4-) oder 1 -(1,3,4)-Triezolyl- oder ein durch niedere Aikylgruppen substituiertes 1-0,2,4- oder 1,3,4-)Triazolylradikal bedeutet; eine weitere Ausführungsform bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), in denen W ein 3-Pyridyl- oder ein durch niedre Aikylgruppen substituiertes 3-Pyridylradikal bedeutet. Weitero, spezielle Ausführungsformen beziehen sich auf Verbindungen der Formel (I), in denen R und R₀ Wasserstoff oder niedere Alkylgruppon bedeuten, ebenfalls auf solche, in denen R un J R₀ zusammen mit dem Benzenring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalinrider Tetrahydronaphthalinring bilden

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), worin die

W-O-I R₂ '

Gruppierung in para-Stellung zur Cyangruppe gebunden ist.

Vor allem werden die Verbindungen dieser Erfindung beyorzugt, die in den Beispielen beschrieben sind sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon.

Die Verbindungen der Forme!' (I) oder (M)-(VI) können z. B. wie folgt hergestellt werden:

a) Verbindungen der Formel (I), in denen W ein 1-lmidazolyl- oder 1-Triazolylradikal bedeutet, die jeweils gegebenenfalls durch niedere Aikylgruppen substituiert sein können, durch Kondensation einer Verbindung der Formel (VII)

W-H (VII) _f

worin W' ein gegebenenfalls durch niedere Aikylgruppen substituiertes 1-lmidazolyl· oder 1-Triazolylradikal bedeutet, oder ein fa-geschütztes Derivat davon, mit einem reaktiven, veresterten Derivat einer Verbindung der Formel (VIII)

(VIII).

worin R, R₀, Ri und R₂ die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin für die Formel (I) bereits definiert worden ist;

b) Verbindungen, in denen W ein gegebenenfalls durch niedere Aikylgruppen substituiertes 3-Pyridylradikal bedeutet, durch Dehalogenierung einer Verbindung der Formel (IX)

(IX) ο

worin W" ein gegebenenfalls durch niedere Aikylgruppen substituiertes 3-Pyridylradikal bedeutet, X Halogen darstellt, vorzugsweise Chlor, 1 und R₀ die Bedeutung aufwoison, wie sie hierin bereits für Verbindungen der Formel (I) definiert worden, ist; und wenn notwendig. Umsetzung des so erhaltenen Produkts der Formel (X)

mit einem reaktiven Derivat des Radikals R₂, wobei das Verfahren c) weiter unten verwendet wird.

c) Kondensation einer Verbindung der Formel (Xl) unter basischen Bedingungen R

(Xl) j

(wobei Formel IXI] eine Verbindung darstellt, worin R₍ und R₂ Wasserstoff darstellen), worin R, Ra und W die Bedeutung aufweisen, wio sie hierin für Formel (I) definiert worden ist, mit einem roaktiven, funktionellen Derivat eines Radikals Rt oder R₂ (wobei Ri oder R₂ nicht Wasserstoff darstellen), wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin nur eine der beiden Gruppen R, und R₂ Wasserstoff bedeuten; oder durch Kondensation auf ähnliche Art einer Verbindung der Formel (I), die so erhalten worden ist, mit einem reaktiven, funktioneilen Derivat eines Radikals R₁ oder R₂ (wobei Ri oder R₂ nicht Wasserstoff darstellen), wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der weder Ri noch R₂ Wasserstoff bedeuten; oder durch Kondensation einer Verbindung der Formel (Xi) mit einem reaktiven, difunktionellen Derivat von Ri und R₂, die zusammen eine geradkettige C₄-C_e-Alkytengruppe, eine durch niedere Alkylgruppen substituierte geradkottlge C-Co-Alkylengruppe oder eine 1,2-Phenylgruppe mit einer geradkettigen Cy-C^Alkylenbrücke bedeuten, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I); d) durch Umsetzung von R5 in eine Cyangruppe in einer Verbindung der Formel (XII)

(XII),

worin W, R, R₀, Ri und R₂ die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben definiert worden ist, und R₆ eine Gruppe oder ein Radikal darstellt, das in die Cyangruppe umgesetzt werden kann, und/oder Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und/oder Umsetzung einer freien Verbindung in ein Salz, und/oder Umsetzung eines Salzes in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz; und/oder Trennung eines Gemisches von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomere oder Racemate und/oder Auflösung eines Racemates in die optischen Isomeren.

In den Ausgangsverbindungen und Zwischenstufen, die auf eine hierin beschriebene Methode in erfindungsgemäße Verbindungen umgesetzt werden, werden anwesende funktioneile Gruppe wie Carbonsäuregruppen, Amino- (einschließlich Ring-NH-Gruppen) und Hydroxylgruppen, gegebenenfalls durch übliche Schutzgruppen geschützt, die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Geschützte Carbonsäure-, Amino- und Hydroxylgruppen sind solche, die unter milden Bedingugnen in freie Carbonsäure-, Amino- und Hydroxylgruppen umgesetzt werden können, ohne daß das molekulare Grundgerüst zerstört oder andere, unerwünschte Nebenreaktionen ablaufen werden. Zweck der Einführung von Schutzgruppen ist der Schutz der funktionellen Gruppen vor unerwünschten Reaktionen mit Reaktionsteilnohmem und unter den Bedingungen, unter denen eine erwünschte chemische Reaktion durchgeführt wird. Die Notwendigkeit und Auswahl von Schutzgruppen für eine bostimmto Reaktion ist dem Fachmann bekannt und ist abhängig von der Art der zu schützenden Gruppe (Carbonsäure-, Aminogruppe usw.), von der Struktur und Stabilität des Moleküls, von dem der Substituent einen Teil darstellt, und von den Reaktionsbedingungen. Gut bekannte Schutzgruppen, die diesen Anforderungen genügen und deren Einführung und Abspaltung beschrieben sind, findet man z.B. in F. J.W.McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London/New York, 1973 und bei T.W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Now York, 1984. In bezug auf die oben beschriebenen Verfahren bodeutet ein reaktives funktioneiles Derivat der Radikale, die durch eine abspaltbare Gruppe substituiert sind, z. B. vorzugsweise durch eine niedere Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, z. B. durch eine Mesyloxy- oder Toluensulfonyloxygruppe, oder durch Halogene, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Ebenso bedeutet ein reaktives, verestertos Derivat eines Alkohols, z. B. einer Verbindung der Formel (VIII), diesen Alkohol, der mit einer abspaltbaren Gruppe verestert ist, z. B. mit einer niedei en Alkyl- oder einer Arylsulfonyloxygruppe, z. B. Moxyloxy- oder Toluensulfonyloxygruppe, oder mit Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod.

Schutzgruppen für den Imidazolyl-Stickstoff sind vorzugsweise durch drei niedere Alkylgruppen substituierte Silylgruppen, z. B. Trimethylsilylgruppen, niedere Alkanoylgruppen, z. B. Acetylgruppen, durch zwei niedere Alkylgruppen substituierte Carbamoylgruppen, z.B. Dimethylcarbamoylgruppen, oder Triarylmethylgruppen, z.B. Triphenylmethylgruppen. Die Kondensation nach Verfahren (a) wird entsprechend der Methoden zur N-Alkylierung, wie sie nach dem Stand der Technik bekannt sind, entweder als solche oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, bei Zimmertemperatur oder nahe dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Ein N-geschütztes Derivat der Formel (VII) wird besonders dann verwendet, wenn eine Verbindung der Formal (I), worin W ein 1 Imidazolyl-Radikal oder ein durch niedere Alkylgruppen substituiertes 1-lmidazolylradikal ist, hergestellt wird. Im Falle der geschützten Imidazolylverbindung erfolgt die Alkylierung am zweiten, ungeschützten Stickstoffatom, wobei zuerst eine quarternäre Verbindung hergestellt wird, die vortoilhafterweise gleichzeitig in situ vor der Isolation des Produktes von dar Schutzgruppe befreit wird. Die Imidazo!· oder Triazol-Ausgangsstoffe der Formel (VII) sind entweder bekannt oder werdon nach Methoden, die nach dem Stand derTechnik bekannt sind, hergestellt. Die durch Nitrilgruppen substituierten Ausgangsstoffe, die reaktive veresterte Derivate der Carbinole der Formel (VIII) darstellen, sind ebenfalls entweder bekannt oder werden z. B. wie unten beschrieben oder in den Beispielen dieser Beschreibung angegeben, hergestellt. Zum Beispiel können sie durch Halogene substituierten Ausgangsstoffe vorteilhafterweise unter Verwendung folgender beispielhafter Folge von Reaktionen (tBu entspricht tert-Butyl) unter Verwendung geeigneter Reaktionsbodingungen, wie sie nach dem Stand der Technik bekannt sind oder wie sie in den Beispielen angewendet werden, hergestellt werdon.

Λν»

ONH-tBu

(XIV)

CONH-tBu

(XV)

Thionyl-· ohlorld

(XVI)

Die Ausgangsstoffe für Verbindungen der Formel (XIV) stellen geeignete Aldehyde oder Ketone dar, in denen R₁ und Rj relevanten Definitionen für die Verbindungen der Formel (I) entsprechen. Die Ausgangsstoffe entsprechend Formel (XV) für Verbindungen der Formel (I), in denen Ri Wasserstoff und R₂ eine Cyanophenylgruppe bedeutet, können vorteilhafterweise dadurch hergestellt werden, daß in der obigen Reaktionsfolge die lithiumorganische Verbindung der Foimel (XIII) mit Ameisensäureethylestor (an Stelle einer Verbindung der Formel XIV) umgesetzt wird.

Es sei weiterhin darauf hingewiesen, daß in der obigen Zwischenstufe (XIII) der Substituent CONH-tBu durch eine Cyangruppe oder eine beliebige andere Gruppe, die zur Kondensation geeignet und nach dem Stand der Technik in eine Cyangruppe umgesetzt worden kann, ersetzt werden kann. Solche Gruppierungen sind im Verfahren (d) (R₅ in der Formel XII) enthalten. Die Dehalogenierung, die im Verfahren (b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin W eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Pyridylgriippo bedeutet, beschrieben worden ist, kann vorteilhafterweise mt Zink in Essigsäure durchgeführt werden. Andere geeignete Reagenzien sind u.a. Tributylzinnhydrid oder Aluminiumamalgam. Die als Ausgangsstoffe verwendten Halogenide der Formel (IX) können aus einem Alkohol durch Reaktion mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, wie es in der Verfahrensvariante (a) beschrieben worden ist, hergestellt werden. Der Alkohol kann nun wiederum durch Kondensation einer Verbindung der Formel (XIII) oder einer ähnlichen mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton der Formel (XVII)

W"

JU

(oder

(XVIl)

worin R| und R₂ die Bedeutung wie entsprechende Definitionen für Ri und R₂ in der Formel (I) habe.) und W" eine 3-Pyridu^|r<ruppe bedeutet, hergestellt werden.

Die Kondensation entsprechend Verfahren (c) wird nach Verfahren, die nach dem Stand der Technik für Austauschreaktionen, z. Ü. eines Halogens, einer niederen Alkyl- oder Aryl-sulfonoxy-Schutzgruppe, bekannt sind, z. B. dadi/ J) ausgeführt, daß zuerst in Gegenwart einer starken Base wie Lithium diisopropylamid, einem Alkalimetallhydrid, einem Alkalimetallalkoxid wie Kaliumt-butoxid, oder einem stark basischen tertiären Amin wie 1,5-Diazabicyclo(4.3.0]non-5-en (DBN) vorzugsweise unter Schutzgasatmosphäre, z. B. unter einer Stickstoffatmosphäre, und in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, ein Carbanion hergestellt wird.

Für Verbindungen der Formel (I), in donon Rt und/oder R₂ eine p-Cyanphenylgruppe darstellt, ist ein geeignetes reaktives Derivat p-Fluorbenzonitril. Für Vorbindungen, in denen R₁ oder R₂ eine niedere Alkyl-, Aryl- oder durch niedere Alkylgruppen substituierte Aryl-thiogruppe bedeutet, sind geeignete reaktive Derivate die diesen entsprechenden Disulfide, z. B. Diphenyldisulfid oder Dimethyldisulfid.

Das Verfahren (d) wird entsprechend bekannter methoden zur Einführung der Nitrilgruppe durchgeführt. Eine Gruppe oder ein Radikal R₅ in einer Verbindung der Formel (XII), die in die CN-Gruppo überführt worden können, sind, z. B. Wasserstoff, veresterte Hydroxylgruppen, z. B. Halogene, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine Siilfonyloxygruppo, z. B. Toluensulfonyloxy-, Benzensulfonyloxy- oder Mesyloxygruppe, Sulfonsäuro-, Amino-, Carboxy-, Carboxygruppon in der Form eines funktionollen Derivates, z. B. eine Carbamoyl-, eine durch niedere Alkylgruppen substituierte Carbamoyl-, z. B. eine t-Butylcarbamoylgruppe, oder Halogenformylgruppe, z.B. eine Chlor- oder Bromformylgruppe, eine Formylgruppe in Form eines funktioneilen Derivates, z. B. eine Hydroximinomethylgruppe, oder eine Halogen-Magnosiumgrupne, z. B. eine Jod-, Bromoder Chlormagnesiumgruppe.

Verbindungen der Formel (I) (oder der Formeln Il bis IV) können z. B. durch Ausführung der folgenden Umsetzungen orhalten werden: Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R₅ Wasserstoff bedeutet, in das entsprechende Nitril der Formel (I) wird z. B. nach der bekannten Methode von C. Friedel, F. M. Crafts und P. Karrer durchgeführt, wonach Chlorcyan (CICN) oder Bromcyan damit umgesetzt wird, oder nach der Methode von J. Houben und W. Fischer durch Umsetzung z. B. mit Trichloracotonitril. Vortoilhafterweise wird hierbei der übliche Katalysator, Aluminiumchlorid, verwendet, während bei diesen Reaktionen Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in Freiheit gesetzt wird, der aus dem Reaktionsgemisch durch Zugabe einer Base, vorzugsweise eines Amins, z. B. Triethylamin oder Pyridin, entfernt werden kann. Die Umsetzung einer Verbindung der

Formel (XII), worin R₅ Halogen bedeutet, z. B. Chlor, Brom oder Jod, In ein entsprechendes Nitrii der Formel (!) wird z. B. unter Verwendung eines Cyanidsalzes, insbesondere von Natrium- oder Kaliumcyanld oder vorzugsweise Kupfer-l-cyanid, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel für diese Reaktion sind Pyridin, Chinolln, Dimethylformamid, 1 -Methyl-2-pyrrolldon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Bevorzugt werden hohe Temperaturen, Insbesondere die Rückflußtemperaturen der Reaktionsgemische.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R₆ eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, z. B. eine p-Toluensulfonyloxy-, Benzensulfonyloxy- oder Mesyloxygruppe, in ein NUrII der Formel (I) wird z.B. durch Reaktion mit einem Alkallmetallcyanid, vorzugsweise Natrium· oder Kaliumcyanld, durchgeführt. Bevorzugt werden dabei hohe Temperaturen, insbesondere die RUckflußtemperaturen der Reaktionsgemische.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R₅ eine Aminogruppe bedeutet, in ein Nitrii der Formel (I) verläuft über mehrere Stufen. Zuerst wird ein Diazoniumsalz hergestellt, z. B. durch Umsetzung der Aminoverbindung mit einem Alkalimetallnitrit, vorzugsweise Kaliumnitrit. Das Diazoniumsalz kann dann unter Verwendung der bekannten Sandmeyer-Reaktion in situ weiter umgesetzt werden, z. B. mit Kupfer-l-cyanid oder einem komplexen Cyanld, vorzugsweise Kaliumkupferammoniumcyanld, oder mit einer katalytischen Menge frisch gefällten Kupferpulvers in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids, z. B. Natrium- oder Kaliumcyanid.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R₅ eine Carboxylgruppe bedeutet, in ein Nitrii der Formel (I) kann z. B. durch Reaktion mit einem Chiorsulfonyiisocyanat in z. B. Dimethylformamid nach der Methode von R. Qraf in Angew. Chem. 80, 183(1968) durchgeführt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin Re eine Carboxylgruppe bedeutet, die in Form eines funktioneilen Derivates vorliegt, z. B. als Carbamoyl-, durch niedere Alkylgruppen substituierte Carbamoyl-, vorteilhafterweise t-Butylcarbamoylgruppe, in ein Nitrii der Formel (I) kann z.B. mit einem starken Dehydratisierungsmittel, z.B. Phosphor-V-oxld, Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Phosgen oder Oxaiylchiorid, durchgeführt werden. Die Dehydratisierung kann vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Eine geeignete Base ist z. B. ein Amin, z. B. ein tertli res Amin, z. B. ein durch drei niedere Alkylgruppen substituiertes Amin wie Trlmetiiylamin, Triethylamin oder Ethyl-diisopropylamin, oder ein durch zwei niedere Alkylgruppen substituiertes Ν,Ν-Dialkylamin, z. B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder ein zyklisches tertiäres AmIn, z. B. ein durch niedere Alkylgruppen substituiertes N-Alkyl-morpholin, z. B. N-Methylmurpholin, oder ist z. B. eine Base des Pyridintyps, z. B. Pyridin oder Chinolln.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R₅ eine Formylgruppe bedeutet, in ein Nitrii der Formel (I) wird z. B. durch Umsetzung der Formylgruppe in ein reaktives, funktionelles Derivat, z.B. eine Hydroxyliminomethylgruppe, und Umwandlung dieser Gruppe durch ein Dehydratisierungsmittel in eine Cyangruppe durchgeführt. Ein geeignetes Dehydratisierung!mittel ist eines der oben genannten anorganischen Dehydratisiorungsmittel, z.B. Phosphor-V-chlorid, oder vorzugsweise das Anhydrid einer organischen Säure, ?.. B. das Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, z. B. Essigsäureanhydrid. Die Umsetzung der Formylgruppe in die Hydroxyiminomethylgruppe wird durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XII), worin R₅ eine Formylgruppe bedeutet, z. B. mit dem Salz des Hydroxylamine, vorzugsweise mit dem Hydrochlorid, ausgeführt.

Eine Verbindung der Formel (XII), worin R₅ eire Formylgruppe bedeutet, kann auch direkt in das entsprechende Nitrii der Formel (I), z. B. durch Umsetzung mit O,N-Bis-(trifluoracetyD-hydroxylamin in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, nach der Methode von D.T. Mowry, Chem. Revs. 42,251 (1984), umgesetzt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R₅ eine Halogen-Magneslum-Gruppe bedeutet, z. B. eine Jod-, Bromoder Chlormagnesiumgruppe, in ein entsprechendes Nitrii der Formel (I) wird z. B. dadurch ausgeführt, daß ein Magnesiumhalogenid mit einem Halogencyan oder Dicyan zur Reaktion gebracht wird. Das „Grignard"-Reagens, worin R₅ eine Halogen-Magnesium-Gruppe ist, wird nach üblichen Verfahren hergestellt, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R₅ Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit Magnesium, z. B. in trockenem Ether. Die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können in andere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) nach Methoden, die nach dem Stand der Technik bekannt sind oder wie sie hierin beschrieben wurden, umgewandelt werden.

Verbindungen der Formel (I), die z. B. durch eine Acyloxygruppe substituiert sind, z. B. durch eine niedere Alkanoyloxy- oder Aroyloxygruppe, können zu Verbindungen der Formel (I), die durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind, durch Hydrolyse, z. B. mit wäßriger Säure wie Salzsäure oder durch wäßrige Alkalien wie Lithium- oder Natriumhydroxid, umgesetzt werden. Im Gegensatz dazu kann die Umsetzung von Verbindungen der Formel (I), die durch Hydroxylgruppen substituiert sind, in Verbindungen der Formel (I), die durch Acyloxygruppen wie Alkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen substituiert sind, durch Kondensastion mit einer entsprechenden Carbonsäure oder einem reaktiven, funktioneilen Derivat davon nach den bekannten Methoden zur Acylierung (Veresterung) ausgeführt werden.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), die durch eine veretherte Hydroxylgruppe, z.B. durch eine niedere Alkoxygruppe, substituiert sind, in Verbindungen der Formel (I), die durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind, wird nach Methoden, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, ausgeführt, z. B. mit einer Mineralsäure wie Jodwasserstoffsäure, oder bei Verbindungen, in der die niedore Alkoxygruppe eine Methoxygruppe ist, z. B. mit Bortribromid in Methylenchlorid oder mit Natrium- oder Lithium-diphenylphosphid in Tetrahydrofuran.

Die Verbindungen dor Formel (I), worin Ri und R₂ Wasserstoff bedeuten, d. h. Verbindungen der Formel (Xl), können In Verbindungen der Formel (I), in denen Rt und R₂ eine Alkyliden· oder eine durch Arylgruppen mono- oder disubstituiertu Alkylidengruppe bedeuten, umgesetzt werden, indem die genannten Vorbindungen der Formel (Xl) mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton in Gegenwart einer starken Base, z. B. mit Lithium-diisopropylatnid, umgesetzt werden und wenn nötig die so erhaltenen Alkohole mit einem Dehy iratisierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, behandelt werden.

Weiterhin werden die Verbindungen der Formel (I)₁ in denen wenigstens eine der Gruppen Ri und R₂ Wasserstoff bedeuten, in andere Verbindungen der Formel (I) umgesetzt, wie es oben im Verfahren (c) beschrieben worden ist.· Wenn nicht anders ausgeführt, werden die oben beschriebenen Reaktionen In einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ζ. B. in einem Carbonsäureamid, z. B. einem Formamid, z. B. Dimethylformamid, einem halogenieren Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorld oder Chloroform, einem Keton, z. B. Aceton, einem cyclischen Ether, z. B. Tetrahydrofuran, einem Ester, z. B. Essigsäureethylester, oder einem Nitrii, z. B. Acetonitril, oder in Gemischen davon gegebenenfalls bei erniedrigtor oder erhöhter Temperatur, z.B. in einem Temperaturhereich von ungefähr -5O⁰C bis ungefähr

15O⁰C, vorzugsweise zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgomisches und gegebenenfalls in einer Inertgasatmosphäre, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, und vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.

Diese Erfindung schließt weiterhin eine beliebige Variante der vorliegenden Verfahren, in denen ein Zwischenprodukt, das zu irgendeiner Stufe davon erhalten worden kann, als Ausgangsverbindung verwendet und die noch fehlenden Stufen clurcngeführt werden, oder in der das Verfahren an einer beliebigen Stufe unterbrochen wird, oder in der die Ausgangsverbindungen unter den Reaktionsbedingungen hergestellt oder in der die Reaktionskomponenten in Form ihrer Salze oder optischen, reinen Antipoden verwendet werden. Wenn es erwünscht ist, werden die oben beschriebenen Verfahren nach einem zuerst durchgeführten Schutz einer beliebigen, möglicherweise störenden funktionollen Gruppe, wie es weiter oben und in den hierin enthaltenen Beispielen beschrieben wird, ausgeführt.

Vorteilhafterweise sollten in den genannten Reaktionen jene Ausgangsstoffe vorwendet werden, die zur Bildung derartiger Produkte führen, wie sie oben als bevorzugt beschrieben worden sind.

Diese Erfindung bezieht sich auch auf neue Ausgangsstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In Abhäng'gkeit von der Wahl der Ausgangsstoffe und der angewendeten Verfahren können die neuen Verbindungen in Foim eines do; möglichen Isomeren oder von Gemischen davon vorliegen, z. B. als reino geometrische Isomere (eis oder trans), als reine optische Isomere (als Antipoden), oder als Gemische von optischen Isomeren wie Racematen, oder als Gemischt) geometrischer Isomerer.

Im Falle geometrische oder diastercomere Gemische oder oben beschriebenen Verbindungen oder Zwischenprodukte erhalten werden, können diese in die einzelnen tacemischen oder optisch aktiven Isomeren durch Verfahren, die an sich bekannt sind, z. B.

durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie aufgetrennt werden.

Die racemischen Produkte oder die basischen Zwischenprodukte können in die optischen Antipoden z. B. durch Trennung von diastereomoren Salzen davon, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-(Tartrat-, Dibenzoyltartrat-, Mandelat- oder Camphersulfonat-lsalzen, aufgetrennt worden.

Saure Zwischenprodukte oder Endprodukte können durch die Trennung z. B. der d- und l-(alpha-Methylbenzylamin-, Cinchonidin-, Chinchonin-, Chinin-, Ephedrin-, Dehydroabiotylamin-, Brucin- oder Strychnin-Isalze von Verbindungen mit einer sauren, salzbildenden Gruppe aufgetrennt werden.

Vorteilhafterweise wird der aktivere Antipode der erfindungsgemäßen Verbindungen isoliert.

Schließlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in freier Form oder als Salze davon erhalten. Jede der erhaltenen Basen kann in ein entsprechendes Salz durch Addition einer Säure überführt werden, vorzugsweise unter Verwendung einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder einer Zusammensetzung mit Anionenaustauscheigenschaften, oder das so erhaltene Salz kann in die entsprechende freie Base unter Verwendung einer anderen, stärkeren Base, z. B. von einem Metall- oder Ammoniumhydroxid, oder einem basischen Salz, ζ. B. einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat oder einer Zusammensetzung mit Kationenaustauschereigenschaften umgesetzt werden. Diese oder andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen verwendet werden; die Basen werden in Salze umgesetzt. In Hinblick auf die enge Beziehung zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze ist es beabsichtigt, wenn in diesem Zusammenhang auf eine Verbindung Bezug genommen wird, daß auch ein entsprechendes Salz ebenso einbezogen ist, vorausgesetzt, daß ein solches unter den Bedingungen möglich oder geeignet ist. Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden, oder sie können andere Lösungsmittel enthalten, die zur Kristallisation verwendet worden waren.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammense' .ngen sind solche, die zur enteralen, z. B. oralen odor rektalen, transdermalen und parenteralen Verabreichung an Säugetiere, einschließlich des Menschen, geeignet sind und eine wirksame Mengo einer pharmakologisch aktiven Verbindung der Formel (I) oder (II), (III), (IV), (V) oder (Vl) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon zusammen mit einem oder mehreren pharamzeutisch geeigneten Trägermitteln oder allein enthalten.

Die erfindungsgemäßen, pharmakologisch aktiven Verbindungen sind zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet, die aus einer wirksamen Menge zusammen oder unter Beimischung von Hilfsstoffen oder Trägermitteln bestehen, die entweder zur enteralen oder parenteralen Anwendung geeignet sind. Bevorzugt werden Tabletten und Gelatinekapseln, die den aktiven Bestandteil zusammen mit a) Verdünnungsmitteln, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharin, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin; b) Gleitmitteln, z. B. Kieselgel, Talkum, Stearinsäure, deren Magnesium- oder Kabiumsalzen und/oder Polyethylenglykol; bei Tabletten auch c) Bindemitteln, ζ. B. Magnesium-aluminiumsilikat, Stärkepaste, Gelatine, Tragacanth, Methylcelluiose, Natriumsalz oder Carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon; wenn erwünscht d) Verteilungsmittel, z. B. Stärken, Agar, Algininsäure oder deren Natriumsalz o· ,"or aufschäumende Mittel; und/oder

e) z.B. Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe oder Süßungsmittel enthalten. Injizierbar·) Zusammensetzungen sind vorzugsweise isotonische Lösungen oder Suspensionen. Suppositorien werden vorteilhafterweise aus fettreichen Emulsionen oder Suspensionen hergestellt. Die genannten Zusammensetzungen können sterilisiert sein und/oder Zusatzstoffe enthalten, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgatoren, Löslichkeitsverbesserer, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/odei .'uffer. Zusätzlich dazu können diese Zusammensetzungen auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die genannten Zusammensetzungen werden nach üblichen Verfahren der Mischung, Granulierung oder Beschichtung hergestellt und enthalten vorzugsweise ungefähr 1 bis 50% des aktiven Bestandteils.

Die Dosierung der aktiven Verbindung, die verabreicht wird, hängt von der Art des warmblütigen Tieres (Säugetieres), dem Körpergewicht, Alter und der individuellen Konstitution und von der Art der Verabreichung ab. Eine Einheitsdosierung für ein Säugetier von ungefähr 50 bis 70kg kann zwischen ungefähr 5 und 100mg des aktiven Bestandteils enthalten.

Geeignete Rezeptierungen für transdermale Anwendungen beinhalten eine wirksame Menge einer Verbindung dor Formel (I) oder (II) bis (Vl) zusammen mit einem Trägermittel. Vorteilhafte Trägermittel sind u. a. absorbierbare, pharmazeutisch geeignete Lösungsmittel, die die Durchdringung durch die Haut des Subjektes unterstützen. Transdermale Anordnungen sind gekennzeichnet durch die Form einer Bandage, die aus einer Grundlage, einem Vorratsbehälter für die Verbindung, gegebenenfalls zusammen mit Trägermitteln, gegebenenfalls einer Schicht zur Kontrolle der Abgabegeschwindigkeit, um die Verbindung der Haut des Subjektes mit einer kontrollierten und vorherbestimmten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum zuzuführen, und Mittel zur Befestigung dieser Vorrichtung auf der Haut besteht.

Ausführungsbeispiel

LI

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert. Es ist beabsichtigt, mit den folgenden Beispielen die Erfindung zu erläutern und es soll nicht angenommen werden, daß diese dadurch eingegrenzt wird. Temperaturen werden In Grad Celsius angegeben. Wenn nicht anders ausgeführt, werden alle Verdampfungsoperationen unter vermindertem Druck, vorzugsweise zwischen 20 und etwa 130mbar, ausgeführt. Die Struktur der Endprodukte, der Zwischenprodukte und der Ausgangsstoffe wird durch analytische Verfahren bestätigt, z.B. durch Mikroanalyse und spektroskopische Charakterisierung (z. B. MS, IR, NMR). Die folgenden Abkürzungen werden verwondet: HCI = Salzsäure, THF = Tetrahydrofuran, DMF = Dimethylformamid.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 86,6g alpha-Brom-4-tolunitril in 1000ml Methylenchlorid wird mit 68,0g Imidazol vermischt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach mit 1000 ml Wasser verdünnt. Nicht gelöste Feststoffe werden abfiltriert und die abgetrennte organische Phase mehrmals mit Wasser (5 χ 200 ml) gewaschen, um überschüssiges Imidazol zu entfernen, und dann getrocknet (MgSO₄). Das Rohprodukt, das nach Abdampfen des Lösungsmittels erhalten wird, kann durch Aufschlämmung mit kaltem Diethylether (200ml) gereinigt werden, wodurch 4(1-lmidazolylmethyl)-benzonitril, F = 99-101⁰C; HCI-SaIz: F = 142-144X, erhalten wird.

Ebenso werden hergestellt:

b) 2-(1-lmidazolylmethyl)-benzonitril-hydrochlorid, F = 176-177⁰C;

c) 4-(1-lmidazolylmethyl)-1-naphthonitril-hydrochlorid, F = 210-12'C (Zers.).

Beispiel 2

a) Eine Suspension aus 61,6g Kalium-tert.-butoxid in 500ml DMF wird unter Rühren auf -1O⁰C (Eis/Kochsalz-Bad) abgekühlt und eine Lösung von 45,6g 4-(1-lmidazolylmethyl)benzonitril in 250ml DMF derart zugegeben, daß die Temperatur des Gemisches unterhalb O⁰C verbleibt. Die so erhaltene Lösung wird 0,5 Stunden bei O⁰C gerührt, wonach eine Lösung von 38,3g 4-Fluorbenzonitril in 100ml DMF zugegeben wird, wobei die Reaktionstomperatur unterhalb 5⁰C gehalten wird. Nach 0,75 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer ausreichenden Menge 3 N HCI neutralisiert und die Hauptmenge der Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt und das Rohprodukt in Essigsäureethylester (3 χ 200ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann mit 3 x 150ml 3N HCI extrahiert, und nach Waschen der Salzsäureextrakte mit 100 ml Essigsäureethylester wird die Lösung alkalisch gemacht (pH-Wert 8), indem mit 6 N Aminoniumhydroxid behandelt wird, und schließlich wird das Produkt wieder in Essigsäureethylester (3 x 150ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO₄), durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt und schließlich eingedampft, wodurch rohes 4-(alpha-(4-Cyanphenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril als Öl enthalten wird. Dieses wird in 250ml Isopropanol gelöst und die warme Lösung mit 14,4g Bernsteinsäure gerührt. Nach Verdünnen mit 100ml Diethylether und Rühren bei Zimmertemperatur scheidet sich das Hemisuccinat als Salz ab. Dieses Salz wird abfiltriert, mit etwas kaltem Isopropanol gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 4-[alpha-(4-Cyanphenyl)-1 -imidazolylmethyll-benzonitril-hemisuccinat, F = 149-15O⁰C, erhalten wird. Das Hemifumarat hat einen F = 157-158⁰C.

Ebenso werden hergestellt:

b) 4-[alpha-(2-Cyanphenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril,IR(CN)2240cm"¹,M/e384; HCI-SaIz(hygroskopisch),F = 90"C(Z).

c) 4-lalpha-(4-Trifluormethylphenyl)-1-imidazolylmethyll-benzonitril,IR(CN)2232cm""';M/e327;HCI-Salz(hygroskopisch)F = 100⁰C(Z).

Beispiel 3

Eine Lösung von 20,2g 4-(alpha-Chlor-4'-cyanbenzyl)-benzonitril und 16,3g Imidazol in 130ml DMF wird unter Rühren zwei Stunden auf 16O⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 800ml Wasser verdünnt und mit 3 χ 150ml Essigsäureethylester extrahiert. Die weiteren Verfahrensschritte zur Aufarbeitung werden wie in Beispiel 2 durchgeführt, wodurch 4-(alpha-(4-Cyanphenyl)-1-imidazolylmethyl|-benzonitril-hemisuccinat, F = 148-15O⁰C, erhalten wird.

Das Ausgangsmaterial, 4-(alpha-Chlor-4'-cyanbenzyl)-benzonitril, wird wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 37,2g N-tert-Butyl-4-brombenzamid in 1000ml wasserfreiem THF wird unter Stickstoff-Atmosphäre gerührt und auf -6O⁰C abgekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium (125ml, 2,4M in Hexan, 0,300 Mol) wird dann innerhalb von 40 Minuten zugegeben und die dadurch erhaltene Suspension weitere 40 Minuten bei -6O⁰C gerührt. Danach wird eine Lösung von 5,3g Ameisensäureethylester in 50ml wasserfreieYn THF innerhalb von 10 Minuten tropfenweise zugegeben und die Reaktion zwei Stunden bei -6O⁰C weitergeführt'. Die Reaktion wird dann durch Zugabe von 200ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung abgesprochen und, nachdem Zimmertemperatur erreicht worden ist, werden zu dem Gemisch 300ml Diethylether zugegeben und die Phasen getrennt. Die etherische Lösung wird 2 χ mit je 100ml Wasser, einmal mit 100ml Sole gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Diethylether aufgeschlämmt (150ml), wodurch Bis-(4-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, F = 200-202⁰C, erhalten wird.

Bis-(4-N-butylcarbamoylphenyl)-methanol (17,6g) wird in 140ml Thionylchlorid suspendiert und das Gemisch unter Rühren 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in 100ml Toluen aufgenommen.

Schließlich wird das Lösungsmittel abdestilliert. Diese letzte Verfahrensstufe wird noch einmal wiederholt, wodurch 4-(alpha-Chlor-4'-cyanbenzyl)-benzonitril als Öl erhalten wird; es wird in dieser Form weitorverwendet; NMR (Methin-CH: 3,85ppm).

Beispiel 4

9,4g Imidazol und 11,6g 4-(alpha-Chlor-4'-cyanbenzyl)-benzonitril werden miteinander innig vermischt und auf einem Ölbad Stunden bei 110-12O⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200ml Wasser verdünnt und 3 χ mitje75ml Essigsäureethylester extrahiert. Das weitere Verfahron zur Aufarbeitung wird wie in Beispiel 2 ausgeführt, wodurch 4-(alpha-(4-Cyanphenyl)-1-imidazolylmothyll-benzonitril erhalten wird. Das Rohprodukt wird mit der äquivalenten Menge Fumarsäure in warmen Isopropanol versetzt, wodurch 4-[alpha-(4-Cyanphenyl)-1-imidazolylme:hyl|-benzonitril-hemifumarat, F= 156-157⁰C, erhalten wird.

Beispiel 5

Die folgenden Verbindungen werden nach den Methoden, die in den vorhergehenden Beispielen 3 und 4 beschrieben worden sind, unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe hergestellt.

a) 2-|alpha-(4-Bromphenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, (M/e: 337;

b) 4-|alpha-(4-Chlorphenyl)-1-imidazolylmethyll-benzonitril, (Μ/β: 293, Hydrochlorid: F = 90°C (Z.);

c) 4-[alpha-(4-Methoxyphenyl)-1-imidazolylmethyll-benzonitril, IR (CN): 2235cm"¹, M/o: 289, Hydrochlorid (hygroskopisch): F = 9O⁰C (Z.);

d) 4-[alpha-(2-Methoxyphenyl)-1-imidazolylmethyl|-benzonitril, IR (CN): 2234cm"¹, M/e: 289, Hydrochlorid (hygroskopisch): F = 95⁰C (Z.);

e) 4-(alpha-(3-Pyridyl)-1-imidazolylmethyll-benzonitril, IR (CN): 2237cm ', M/e: 260, Dihydrochlorid (hygroskopisch): F = 150°C;

f) 4-lalpha-(2-Thienyl)-1-imidazolylmethyll-benzonitril, IR (CN): 2237cm"¹, M/e: 265, Hydrochlorid: F = 65^CC (Z.);

g) 4-[alpha-(3-Thienyl)-1-imidazolylmethyl|-benzonitril, IR (CN): 2240cm"¹, M/e: 265, Hydrochlorid: F = 70°C (Z.); h) 4-[alpha-Phenyl-1-imidazolylmethyll-benzonitril, M/e: 259, Hydrochlorid (hygroskopisch), F = 9O⁰C (Z.);

i) 4-|alpha-(4-Tolyl)-1-imidazolylmothyll-benzonitril, M/e: 273, Hydrochlorid: (hygroskopisch) F = 9O⁰C (Z.);

j) 3-(alpha-Phenyl-1-imidazolylrnethyl|-benzonitril, M/e: 259, Hydrochlorid (hygroskopisch), F = 80⁰C (Z.).

Die Ausgangsverbindung für die Verbindung b) wird wie folgt hergestellt:

20ml einer Lösung von n-Butyllithium (2,4 M Reagens, 0,048 Mol) in Hexan wird in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von 6,1 g (0,024 Mol) N-tort-Butyl-4-brom-bonzamid in 100ml THF, die bei -6O⁰C gehalten wird, gegeben; danach wird eine Lösung von 5,1 g (0,036 Mol) 4-Chiorbenzaldehyd in 50ml THF ti opfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -6O⁰C gerührt und dann durch die Zugabe von 30ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 100ml Ether die Reaktion abgebrochen. Die Etherschicht wird abgetrennt, wiederholt mit wäßriger Natriumbisulfit-Lösung (3 χ 30ml) gewaschen, schließlich mit Sole und getrocknet (MgSO₄). Durch die Abdampfung des Lösungsmittels erhält man (4-Chlorphenyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol als Öl, NMR (CH-Methin): 4.30ppm, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.

Die folgenden Carbinole werden auf die gleiche Art und Weise unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe hergestellt:

Phenyl-(4'-N-tert-Butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR (Methin-CH): 4.27ppm; (4-Methoxyphenyl)-(4'-N-tert-butylcarbamcylphenyl)-methanol, NMR (Methin-CH): 4.23ppm; (2-Methoxyphenyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR (Methin-CH): 4.00ppm; (4-Methylphenyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR (Methin-CH): 4.23ppm; (3-Pyridyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-mothanol, NMR (Methin-CH): 4.20ppm; (2-Thienyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR (Methin-CH): 3.98ppm; (3-Thienyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR (Methin-CH): 4.05ppm; 3-(alpha-Hydroxybonzyl)-benzonitril, NMR (Methin-CH): 4.20ppm.

Die entsprechenden Ausgangsstoffe, durch Cyanphenyl substituierte Chloride, die den oben genannten Carbinolen entsprechen, werden durch Umsetzung mit Thionylchlorid hergestellt, wie es bereits in Beispiel 3 beschrieben worden ist.

Beispiel 6

Eine Lösung aus 5,3g [alpha-(4-Cyanphenyl)-1-imidazolylmethyl)-benzonitril in 20ml DMF wird tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten (Eisbad) Suspension von 2,5g Kalium-tert-butoxid in 20ml DMF gegeben. Dieses Gemisch wird 30 Minuten bei 0-5°C gerührt und anschließend eine Lösung von 3,5g Methyliodid in 10ml DMF innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Danach wird weitere 15 Minuten bei 0-5⁰C gerührt, mit 200ml Wasser verdünnt und schließlich mit 3 x 60ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit 50ml Wasser gewaschen und danach mit 3 χ 30ml 3 N HCI extrahiert. Die Extrakte werden mit Natronlauge alkalisch gemacht (pH = 8) und das Produkt wieder in Essigsäureetiiyiuster (2 χ 50ml) extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Dadurch wird ein Feststoff erhalten, der aus Isopropanol umkristallisiert wird und 4-(alpha-(4-Cyanphenyl)-alpha-methyl-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, F = 184-6⁰C, ergibt.

Beispiel 7

a) Eine Lösung von 11,7 gBortribromid in 50 ml Methylenchlorid wird innerhalb von 30 Minuten tropfonweise zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung von 3,2g 4-|alpha-(4-Methoxyphenyl-1-imidazolylmethyl]-benzonitril in 50ml Methylenchlorid unter Rühren zugegeben. Die Umsetzung wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Danach wird das Roaktionsgemisch auf Eis und Wasser (100ml) gegossen. Dor pH-Wert wird durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt und die Phasen getrennt. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt wird mit Diethylether aufgeschlämmt. Dadurch wird 4-(alpha-(4-Hydroxyphenyl)-1-imidazolylmethyl|-benzonitril, F = 196-198°C, erhalten.

b) 4-(alpha-(2-Hydroxyphenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, F = 230-235⁰C (Z.), wird ebenso hergestellt;

c) 4-[alpha-(4-Hydroxybenzyl)-1-imidazolylmothyl]-bonzonitril, F = 238-24O⁰C, wird ebenso hergestellt.

Beispiel 8

Eine Lösung aus 2,1 g 2-[alpha-(4-Bromphenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril und 10ml Hydrazinhydrat in 60ml 95%igem Ethanol wird mit 0,5g 10% Pd-C-Katalysator versetzt und das Gemisch 2,5 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch ein Öl erhalten wird, das in 20ml 3 N HCI gelöst wird. Diese saure Lösung wird mit 10 ml Essigsäureethylester extrahiert, mit wäßriger Natronlauge auf oinen pH-Wert von 7 neutralisiert und mit 3 χ 10ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft; dadurch wird ein Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an einer Kiosolgelsäule weiter gereinigt wird. Durch Elution mit Essigsäurethylester wird 2-Ialpha-Phenyl-1-imidazolylmethyl]-benzonitril erhalten; IR(CN): 22450cm¹; M/e: 259; Hydrochlorid: schmilzt unter Zersetzung.

Beispiel 9

Eine Lösung von 19,6g alpha-Brom-4-tolunitril und 30,5g 1,2,4-Triazol in linem Gemisch aus 250ml Chloroform und 50ml Acetonitril wird 15 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Diese Lösung wird dann abgekühlt, mit 200ml einer 3%igon wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Schicht danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird an 300g Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit Chloroform:lsopropanol = 10:1 wird 4-|1-(1,2,4-Triazolyl)methyl]-benzonitril erhalten, das ein Hydrochlorid bildet, F = 200-205⁰C, wenn seine Lösung In Essigsäureethylester mit etherischer HCI umgesetzt wird.

Durch weitere Elution der Kieselgel-Säule mit Chloroform:lsopropanol = 3:2 wird 4-(1-(1,3,4-Triazolyl)methyl]-benzonitril erhalten, das ein Hydrochlorid bildet, F = 236-238⁰C.

Beispiel 10

Eine Lösung aus 11,0g alpha-Brom-4-tolunitril, 8,6g 1-(Dimethylcarbamoyl)-4-mothylimidazol und 8,4g Natriumiodid in 75ml Acetonitril wird 15 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C (Eisbad) abgekühlt und 15 Minuten lang Ammoniakgas durch die Lösung geleitet. Danach werden die flüchtigen Bestandteile abdestilliert und der Rückstand zwischen 150ml Wasser und 150ml Essigsäureethyloster verteilt. Die organische Lösung wird 2 χ mit 50ml Wasser gewaschen und dann mit 3 N HCI extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 6 N Natronlauge alkalisch (pH = 9) gemacht, und das Produkt wird danach in Essigsäureethylester extrahiert (3 x 60ml). Nach dem Trocknen über MgSO₄ und Abdestillierendes Lösungsmittels wird rohes 4-(1-(5-Methylimidazolyl)methyl)-benzonitril erhalten, dasein Hydrochlorid bildet, F = 203-205⁰C, wenn seine Lösung in Aceton mit etherischer HCI versetzt wird. Die Ausgangsverbindung wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Eine Lösung aus 16,4g 4-Methylimidazol, 30g Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid und 30g Triethylamin in 125 ml Acetonitril wird 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1000 ml Diethylether verdünnt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. 1-(Dimethylcarbamoyl)-4-methylimidazol wird als farblose Flüssigkeit hergestellt, Kp = 104-106°C/0,47mbar.

Beispiel 11

a) Eine Lösung von n-Butyllithium (25ml einer 2,1 M Lösung in Hexan; 0,0525 Mol) wird unter Stickstoff tropfenweiso zu einer Lösung von 5,6g Diisopropylamin in 100ml THF, die auf -2O⁰C gehalten wird, zugegeben. Die kalte Lösung wird dann tropfenweiso zu einer Lösung von 9,15g 4-(1-lmidazolylmothyl)-benzonitri! in 250ml THF, die während der Zugabe auf -BO⁰C gehalten wird, innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgomisch wird 30 Minuten auf -70°C gekühlt und danach ohne äußere Kühlung 10 Stunden stohengelasson. Die Reaktion wird durch Zugabe von 300ml Wasser abgebrochen und das Reaktionsgemisch mit 3 χ 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakto werden mit 3 χ 60 ml 3 N HCI extrahiert, und die sauren Extrakte werden mit 6 N Natronlauge alkalisch gemacht. Das Rohprodukt wird mit 3 χ 60 ml Ether extrahiert, diese Extrakte getrocknet (MgSO₄), das Lösungsmittel abdestilliert und schließlich 4-(1 -(1 -lmidazolyl)ethyl)-benzonitril erhalten. Das Rohprodukt wird in Aceton gelöst und mit etherischer HCI versetzt, wodurch das Hydrochlorid gebildet wird, F = 184-186⁰C. Ebenso werden hergestellt:

b) 4-[2-(1-lmidazolyl)-2-propyl|-benzonitril-hydrochlorid,F = 219-221⁰C;

c) 4-(alpha-n-Butyl-1-imidazolylmethyl)-benzonitril-oxalat, F = 73-75⁰C;

d) 4-(alpha-isopropyl-1-imidazolylmethyl)-benzonitril, F = 94-95⁰C;

e) 4-(alpha-Benzyl-1-imidazolylmethyl)-benzonitril-hydrochlorid, F = 221-223⁰C;

f) 4-|alpha-(4-Cyanbenzyl)-1-imidazolylmethyll-benzonitril, F = 199-201°C;

Beispiel 12

Das Lithiumsalz von 10,0g 4-(1-lmidazoylmethyl)-benzonitril wird in 250ml THF nach der Methode von Beispiel 1 hergestellt. Diese Lösung wird auf -6O⁰C abgekühlt und 10,0g Paraformaldehyd (vorher 15 Stunden bei 6O⁰C im Vakuum getrocknet) auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgomisch wird 1 Stunde bei -6O⁰C gerührt und danach ohne Kühlung weitere 15 Stunden. Danach wird die Reaktion durch Zugabe von 200 ml Wasser abgebrochen und auf die gleiche Art und Weiso wie in Beispiel 11 aufgearbeitet; dadurch wird ein Gemisch aus 4-(alpha-Hydroxymethyl-1-imidazolylmethyl]-benzonitril und 4-(alpha-Methylen-1-imidazolylmethyl]-benzonitril erhalten, das an 250g Kieselgel chromatographiert wird. Durch Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Isopropanol (19:1) wird 4-(alpha-Methylen-1-imidazolylmethyl|-benzonitril erhalten. Diese Vorbindung bildet ein Hydrochlorid, F = 195-197°C, wenn ihre Lösung in Aceton mit etherischer HCI versetzt wird.

Beispiel 13

a) 3,5g racemisches 4-[1-(1-lmidazolyl)ethyl]-benzonitril werden in 50ml warmem Aceton gelöst und zu einer Lösung von 1,2g I-Weinsäire in 300 ml warmem Aceton gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann das Tartrat abfiltriert. Dieses Salz wird 4mal aus dem kleinstmöglichen Volumen wasserfreiem Ethanol umkristallisiert. Das so erhaltene Material wird in die freie Base überführt, indem es in Wasser gelöst wird, diese Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht wird (pH-Wert 9) und das (-)-4-[1-(1-lmidazolyl)ethyl|-benzonitril isoliert wird, welches eine optische Drehung von [α)" = -4.94° aufweist.

b) ( + )-4-[1-(1-lmidazoyl)ethyl]-benzonitril wild auf die gleiche Methode unter Verwendung von d-Woinsäure hergestellt und weist eine optische Drehung von [α]" = +4.89° auf.

Jedes dieser Enantiomere bildet ein Hydrochlorid, F = 190-191⁰C, wonn oine Lösung in Aceton mit otherischer HCI vorsetzt wird.

Beispiel 14

Eine Lösung von 1,10g Kalium-tert-butoxid in 50 ml THF wird tropfenweise zu einer Lösung von 2,50g 4-[1 -(1-lmidazolyl)-4-chlorbutyl]-benzonitril in THF bei O⁰C (Eisbad) zugegeben. Die Reaktion wird 30 Minuten bei O⁰C geführt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur innerhalb von 3 Stunden erwärmt. Danach wird die Reaktion durch Zugabe von 100 ml Wasser abgebrochen und schließlich das Gemisch mit 100ml Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wird 3 χ mit je 30ml 3N HCI extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 6N Natronlauge alkalisch gemacht. Das Rohprodukt

wird in Essigsäureethylester extrahiert (3 χ 30ml), die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wodurch 1 -(4-Cyanphenyl)-1 -(1 -imidazolyll-cyclopentan als Öl erhalten wird. Die Verbindung wird In Aceton golöst und mit ethorischer HCI versetzt, wodurch das Hydrochloric!, F - 217-219⁰C, erhalten wird.

Das Ausgangsprodukt, 4-[1-(1-lmidazolyl)-4-chlorbutyl|-benzonitril, wird wio folgt hergestellt:

3,7g des Lithiumsalzes von 4-[1-lmldazolylmethyl|-bonzonitrll wird bei -5O⁰C In 100ml THF hergestellt, wie es in Beispiel 11 beschrieben worden ist. Die kalte Lösung wird dann tropfenweise bei -60°C zu einer Lösung von 8,7 g ¹ °hlor-4-iodbutan In 60 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -60°C gehalten, danach wird die Roaktioi durch Zu^übe von 150ml Wasser abgebrochen. Das Produkt wird extrahiert, wie es in Beispiel 11 beschrieben worden ist, wodurti ι uaa Chlorbutyl-Zwischenprodukt als Öl erhalten wird. Im NMR-Spektfum wird das Mothin-CH (Triplett) bei 4,77ppm gefundon. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 15

Eine Lösung von 4,5g Kalum-tert-butoxid in 125ml TKr wird innerhalb einer Stunde tropfenweise zu einer Lösung von 3,66g 4-[1-lmidazolylmethyl|-benzonitril und 3,60g α,α'-Dichlor-o-xylen in 100ml THF, die bei O⁰C gehalten wird (Eisbad), zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung gerührt. Danach wird die Reaktion durch Zugabe von 200ml Wasser abgebrochen und das Gemisch mit 150ml Esslgsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wird dann mit 3 χ 80ml 3N HCI oxtrahiert und die sauren Extrakte mit 6N Natronlauge alkalisch gemacht. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat extrahiert (3 χ 50ml). Das Material, was man nach Trocknung (MgSO₄) und Abdampfen dos Lösungsmittels erhält, wird an 100g Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit Essigsäureelhyloster wird kristallines 2-(4Cyanphenyl)-2-(1-imidazolyD-indan erhalten, das aus Isopropanol umkristallisiert wird, F - 150-152⁰C,

Beispiel 16

a) 3,7g des Lithiumsalzes von 4-|1-lmidazolylmothyl]-benzonitril worden bei -50X in 100ml THF auf die Art und Weise hergestellt, wie es in Beispiel 11 beschrieben worden ist. Diese kalte Lösung wird dann bei -50⁰C tropfenweise zu einer Lösung von 6,5g Diphenyldisulfid in 100ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Danach wird die Reaktion durch Zugabe von 150ml Wasser abgebrochen und aufgearbeitet, wie es in Beispiel 11 beschrieben wordon ist, Dadurch wird 4-(alpha-Phenylthio-1-imidazolylmethyl]-benzonitril als Öl erhalten. Diese Verbindung bildet ein Hydrochlorid, F = 159-162⁰C, wenn ihre Lösung in Ether mit ethorischbr HCI versetzt wird.

b) 4-(alpha-Methylthio-1-imidazolylmethyl]-benzonitril-hydrochlorid, F = 137-140⁰C, wird ebenso hergestellt.

Beispiel 17

10,2g 2,2-Bis'-(4-methoxyphonyl)-2-hydroxyl-1-(1-imidazoyl)-1-(4-cyanphenyl)-ethanwerdon in 25ml Thionylchlorid gelöst.

Diese Lösung wird 36 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dann abdostilliert und der Rückstand an 250g Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit Essigsäureothylostor wird kristallines 2,2-Bis-(4-Methoxyphenyl)-1-(1-imidazolyl)-1-(4-cyanphenyl)-ethylen erhalten. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 174-176°C nach Umkristallisation aus Isopropanol.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

5,5g des Lithiumsalzos von 4-(1-lmidazolylmethyl)-bonzonitril wird in 200ml THF auf die Art und Weiso hergestellt, wie es in Beispiel 11 beschrieben worden ist. Diese kalte Lösung wird bei -6O⁰C tropfonweise zu einer Lösung von 7,5g 4,4'-Dimethoxybenzophenon in 100ml THF zugegeben. Die Reaktion wird 4 Stunden bei -6O⁰C geführt. Danach wird die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 0,5ml Essigsäure und danach von 200ml Wasser abgebrochen. Nach dom Erwärmen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200ml Ether vordünnt. Die abgetrennte organische Phase wird 3 χ mit je 50ml Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, danach das Lösungsmittel abdostilliert und der Rückstand übor 200g Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit Essigsäureethyloster wird 2,2-Bis-(4-mothoxyphenyl)-2-hydroxy-1-(1-imidazolyl)-1-(4-cyanphenyl)-ethan als Schaum erhalten; NMR: (CH-Mothin) 4.15ppm.

Beispiel 18

Die Umsetzung von 2,2-Bis-(4-methoxyphenyl)-1-(1-imidazolyl)-1-(4-cyanphenyl)-ethylon mit Bortribromid nach dor Vorschrift, die in Beispiel 7 beschrieben wordon ist, ergibt 2,2-Bis-(4-hydroxyphonyl)-1-(1-imidazolyl)-1-(4-cyanphonyl)-bothylonhydrobromid, F = 178⁰C(Z.-).

Beispiel 19

a) 23g Zinkstaub wird innerhalb von 15 Minuten in kleinen Anteilen zu oinor Lösung von 13,25g 4-(alphaChlor-3pyridylmothyl)· benzonitril-hydrochlorid in einem Gemisch aus 110ml Essigsäure und 5ml Wasser gogoben. Das Roaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und wird dann durch oine Platte von Colito filttiort. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in 250ml Ethor aufgenommen; dieser wird mit 3 χ je 100ml 3 N Natronlauge und Solo gewaschen. Nach Trocknen dor ätherischen Lösung (wasserfreies Na₂SO₄) und Abdestillioron des Lösungsmittels wird rohes 4-(3-Pyridymothyl)-bonzonitril erhalten. Diese Verbindung bildet ein Hydrochlorid, F = 155-157⁰C, wenn ihre Lösung in Essigsäuroothylostor mit othorischor HCI versetzt wird.

Die Ausganqsvorbindung wird aus (3-Pyridyl)-(4'-N-tort-butyl-carbamoylphonyl)-mothanol durch Umsotzung mit Thionylchlorid, wie es in Beispiel 3 beschrieben worden ist, hergestellt

Ebenso wordon hergestellt:

b) 4-[alpha-(3-Pyridyl)-3'-pyridylmethyl)-benzonitril, F = 125-127X;

c) 4-ialpha-(4-Pyridyl)-3'-pyrldylmothyl|-bonzonitril-oxalat,F = 172-174⁰C.

Beispiel 20

a) 4-[1-(1,2,4-Triazolyl)methyl|-benzonitril wird mit Kalium-tert-butoxid und 4-Fluorbonzonitril umgesetzt, wie os In Beispiel 2 beschrieben worden ist, wodurch 4-(alpha-(4-Cyanphenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl|-bonzonitril, F = 181~183°C erhalten wird.

b) Ebenso wird 4-|1-(1,3,4-Triazolyl)mothyl]-benzor.itril mit 4-Fluorbonzonitril zu 4-|alpha-(4-Cyanphonyl)-1 -(1,3,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, F = 239-243⁰C umgosotzt.

Beispiel 21 { j

4-(3-Pyridylmelhyl)-benzonitrll wird mit Kolium-tert-butoxid und 4-Fluorbonzonitril nach der Vorschrift von Beispiel 2 zu 4-[alpha· Lj (4-Cyanphonyl)-3-pyridyl-mothyll-benzonitril-hydrochlorid,F = 12O-12BX (Z.), umgesetzt.

Beispiel 22

Zu 48,Ol Aceton werden unter Stickstoff-Atmosphäre 4,326kg Kaliumcarbonat, 0,26kg Kaliumiodid, 3,2g Imldazol und 4,745kg alpha-Chlor-4-tolunitril gegeben. Das Gomisch wird 26 Stunden unter Stickstoff bei 45⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 401 Mothylenchlorld gelöst, mit 4Ol Wasser gewaschen und danach 2 χ mit je 101 Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wird, das mit 6,41 Ether 2 Stunden lang gerührt wird. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 91 Ether gowaschen und bei 40°C und 26,7 mbar 17 Stunden getrocknet, wodurch 4-(1-ImldazolylmethyD-bonzonitril erhalten wird, die Verbindung von Beispiel 1.

Beispiel 23

4,44kg Kalium-tert-butoxid worden in Anteilen von 600g zu 25IDMF, das auf - 1O⁰C vorgekühlt worden ist, gegeben, ohne daß die Temperatur des Lösungsmittels über -4°C ansteigt. Diese Lösung wird erneut auf -8⁰C abgekühlt und eine Lösung von 3,3kg 4-(1-lmidazolylmethyl)-benzonitril in 12,61 DMF innerhalb von 3,3 Stunden zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß die Temperatur auf -7 ± 2⁰C gehalten wird.

Diese Lösung wird dann unter Kühlung auf -11⁰C gerührt und eine Lösung von 2,18kg 4-FluorbonzoniHl In 5IDMF Innerhalb von 3,5 Stundon zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf 3 ± 4⁰C gehalten. Nach 1,25 Stunden wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit 3,Ol konzentrierter HCI auf 7 eingestellt, weitere 20 Minuten gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation bei einem Druck von 10,7mbar innerhalb von 7 Stunden ontfornt. Das dabei erhaltene Öl wird zwischen 251 Methylenchlorid und 351 Wasser verteilt. Die Schichten worden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 71 Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen worden mit 101 Wasser gewaschen und danach zwo) mal mit 1,113N HCI. Die vereinigten sauren Phasen werden mit 71 Mothylenchlorld gewaschen und zu einem Gemisch aus 10kg Eis und 20I Mothylonchlorid zugegeben. Diese Lösung wird gorührt und mit 2,81 konzentrierter Natronlauge auf oinon pH-Wert von 11 gebracht. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 51 Methylenchlorid gowaschon. Die voroinigton organischen Phasen werden mit 101 Wassor gowaschon und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrioren und Eindampfen bei 45⁰C und 10,7 mbar erhält man 4-[alpha-(4Cyanphonyl)-1-imldazolylmothyl|-benzonitril als öl; IR (CH]CI₂) 2240cm'¹. Eine Lösung vcn 9,23kg der oben hergestellton freien Base in 19,11 Isopropanol wird mit 0,45kg Aktivkohle zur Entfärbung versetzt und anschließend nach 16 Minuten in eine Lösung von 1,84kg Bernsteinsäure in 31,41 Isopropanol bei 60°C unter Rühren filtriert. Diese Lösung wird weitere 14 Stunden bei 50°C gerührt und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der daboi erhaltene kristalline Feststoff wird abfiltriert, mit 81 Isopropanol und 61 Diethylenethor gewaschen und schließlich 28 Stunden bei 9O⁰C und 26,7 mbar getrocknet. Dadurch wird 4-[alpha-(4-cyanphenyl)-1-iniidazolylmethyl|-bonzonitril-homisuccinat, F = 149-150⁰C, erhalten. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol/Ether erhält man ein Produkt, das bei 151-152⁰C schmilzt.

Beispiel 24

Herstellung von 10000 Tabletten, dio jeweils 5mg dos aktiven Bestandteils enthalten.

Rezeptur:

4-[alpha-(4-Cyanphenyl)-1-imiclozolylmethyl\|-	50,00 g
bonzonitril-hemisuccinat	2635,00 g
Lactoso	125,00 g
Maisstärke	150,00 g
Polyothylonglykol 6000	40,00 g
Magnesiumstoarat	q.s.
Goreinigtos Wassor

Diese Produkte worden durch ein Sieb mit einer Maschonwoito von 0,6mm gegeben. Danach worden die aktive Verbindung, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte dor Stärko in oinor geeignoten Mischvorrichtung miteinander vermischt. Die andere Hälfte der Stärko wird in 65ml Wasser suspendiert. Diose Suspension wird zu der kochenden Lösung von Polyothylenglykol in 260ml Wasser zugegeben. Die dadurch horgestollto Pasto wird zu don Pulvern zugesetzt, die dann, wenn notwendig unter Zusatz einer weitoren Mongo Wassers, granuliert werden. Das Granulat wird übor Nacht boi 35⁰C getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschonweite von 1,2 mm gebrochon und in Tabletten vorproßt, wobei konkavo Oborhälfton mit Zweiteilung verwendet worden. Auf die gleiche Art und Weise wordon Tabletten horgostollt, die oino der anderen Verbindungen, die hiorin boschrioben oder in den Beispielen genannt sind, enthalten.

Beispiel 25

Herstellung von 1000 Kapseln, die jeweils 10mg des aktiven Bostandtoils onthalten.

Rezeptur:

4-|alpha-(3-Pyridyl)-1-imidazolylmcthyll-

benzonitril-dihydrochlorid 10,0 g

Lactose 207,0 g

Modifizierte Stärke 80,0 g

Magnosiumstearat 3,0g

Herstellung:

Alle Pulvor werden durch ein Sieb mit einer Maschonwelte von 0,6mm gegeben. Anschließend wird dio aktive Vorbindung in eine Mischvorrichtung gogoben und zunächst mit dom Magnesiumstoarat, danach mit der Lactose und dor Stärke vermischt, bis die Mischung homogen ist. Harte Gelntinekapsoln Nr. 2 worden mit jeweils 300mg diosos Qomlschesgofüllt, wobei olno Kapsel-Füllmaschine verwendet wird. Ebenso werden Kapsoln hergestellt, dio eino der onderen hierin boschriobenon oder In den Beispielen genannten Verbindungen enthalten.

Beispiel 26

10ml 2 N Schwefelsäure worden zu einor Lösung ous 2,60g (1OmMoI) 4-(alpha-(3-Pyridyl)-Mmldazolylmothyl|-bonzonitril, dio Verbindung von Beispiel Se, in 100ml Ethanol untor Rühron und Kühlung in einem Eisbad gegeben. Sofort fallen Kristallo aus. Nach dom Abfiltrieren, Waschen mit Ethanol und Trocknung im Hochvakuum wird 4-(alpha-(3-Pyridyl)-1-imldazolylmothyl|- bonzonitril-sulfat, F = 238-24O⁰C, erhalton.

Claims

worin R und R₀ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder worin R und R₀, die sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen mit dem Benzenring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring darstellen; worin R₁ Wasserstoff, R₂ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Aryl-, durch niedere Alkylgruppen substituierte Aryl-, C3-Ce-Cycloalkyl-, oder eine durch niedere Alkylgruppen substituierte C₃-C_e-Cvcloalkylgruppe darstellt; oder worin R₁ und R₂ zusammen eine niedere Alkyliden- oder eine durch ein oder zwei Arylgruppen substituierte niedere Alkylidengruppe bedeuten; worin R₁ und R₂ zusammen auch eine geradkettige C₄-C_e-Alkylenkette, eine durch niedere Alk/Igruppen substituierte geradkettige Alkylengruppe bedeuten, die mit dem Kohlenstoffatom, das daran gebunden ist, einen entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Benz-kondensierten 5-, 6-oder7-Ring bilden; worin Weine 1-lmidazolyl-, 1-(1,2,4-oder 1,3,4-)Triazolyl- oder 3-Pyridylgruppe darstellt; oder worin W eine durch niedere Alkylgruppen substituierte Mmidazolyl-, 1-(1,2,4-oder 1,3,4-)Triazolyl-oder 3-Pyridylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon sowie gegebenenfalls einer pharmazeutischen Zusammensetzung, gekennzeichnet dadurch, daß

a) bei Verbindungen der Formel (l), worin W eine l-lmidazolyl- oder I-Triazolylgruppe, die jeweils gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können, bedeutet, eine Verbindung der Formel (VII)

W'-M (VII),

worin W' eine l-lmidazolyl- oder I-Triazolylgruppe, die jeweils gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können, sowie N-geschützte Derivate davon bedeutet, mit einem reaktiven, veresterten Derivat einer Verbindung der Formel (VIII)

HO-C

worin R, R₀, R₁ und R₂ die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits für die Formel (I) definiert worden sind, kondensiert wird;

b) bei Verbindungen, in denen W eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte 3-Pyridylgruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel (IX)

vr-

(IX).

worin W" eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte 3-Pyridylgruppe bedeutet, X ein Halogen, vorzugsweise Chlor, darstellt, R und R₀ die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits für die Formel (I) definiert worden ist, und R₁ die Bedeutung aufweist, wie sie hierin für Formel (I) definiert worden ist, dehalogeniert wird und wenn notwendig das dabei hergestellte Produkt der Formel (X)

W-C

C?N

(X)

mit einem reaktiven Derivat des Radikals R₂ unter Anwendung des Verfahrens c), der folgt,

umgesetzt wird;

c) unter alkalischen Bedingungen eine Verbindung der Formel (Xl)

W-CH

(Xl)

(die eine Verbindung der Formel [I] darstellt, in der R₁ und R₂ Wasserstoff bedeuten), worin R, R₀ und W die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits für Formel (I) definiert worden ist, mit einem reaktiven, funktioneilen Derivat eines Radikals R₁ oder R₂ (wobei R₁ und R₂ nicht Wasserstoff bedeuten) kondensiert wird, wodurch eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, worin nur eines der Radikale R₁ und R₂ Wasserstoff bedeutet; oder daß auf ähnliche Art und Weise eine derart hergestellte Verbindung der Formel (I) mit einem reaktiven, funktioneilen Derivat eines Radikals R₁ oder R₂ (wobei R₁ oder R₂ nicht Wasserstoff bedeuten) kondensiert wird, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin weder R₁ noch R₂ Wasserstoff bedeuten; oder daß eine Verbindung der Formel (Xl) mit einem reaktiven, bifunktionellen Derivat von R₁ und R₂zusammen, das eine geradkettige Gj-C^-Alkylengruppe, eine durch niedere Alkylgruppen substituierte geradkettige C₄-C_e-Alkylengruppe oder eine 1,2-Phenylengruppe mit einer geradkettigen C₂-C₄-Alkylenbrücke darstellt, kondensiert wird, so daß eine entsprechende Verbindung der Formel (I) hergestellt wird;
d) eine Gruppe Rs in einer Verbindung der Formel (XII) zu einer Cyangruppe umgesetzt wird,

(ΧΙΟ.

worin W₁R, R₀, Ri und R₂ die Bedeutung aufweisen, wie sie oben definiert worden sind, und R₆ eine Gruppe oder ein Radikal darstellt, das in eine Cyangruppe umgesetzt werden kann; und/oder eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird; und/oder daß eine freie Verbindung in ein Salz umgesetzt wird, und/oder daß ein Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgesetzt wird, und/oder daß ein Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomere oder Racemate aufgetrennt wird und/oder daß ein Racemat in die optischen Isomere aufgetrennt wird, sowie gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I mit einem Prozentanteil von 1 bis 50% in die pharmazeutische Zusammensetzung eingearbeitet wird. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R₁ Wasserstoff bedeutet; worin R₂ eine 4-Cyanphenylgruppe bedeutet und worin W, R und R₀ die Bedeutung aufweisen, wie sie in dem Anspruch bereits definiert wurde, gekennzeichnet dadurch, daß unter basischen Bedingungen eine Verbindung der Formel (Xl)

W-OH

(Xl)

mit p-Fluorbenzonitril kondensiert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß 4-(alpha-(4-Cyanphenyl)-1-imidazolylmethyD-benzonitril hergestellt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I), worin R und R₀ Wasserstoff bedeuten, oder worin R und R₀, die an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind, zusammen und gemeinsam mit dem Benzenring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalinring bilden; worin R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Aryl- oder durch niedere Alkylgruppen substituierte Arylgruppe darstellt, oder worin R₁ und R₂ zusammen eine niedere Alkyliden- oder durch zwei Arylgruppen substituierte Alkylidengruppe darstellen, oder worin R₁ und R₂ zusammen auch eine geradkettigeC₄-C₆-AlkylengruppQ oder eine ortho-Phenylongruppe mit einer geradkettigen Cr-Cj-Alkylenkette bedeuten, so daß mit dem daran gebundenen Kohlenstoffatom ein entsprechender, gegebenenfalls substituierter Benzokondenoierter 5-, 6- oder 7-Ring gebildet wird, worin W eine 1-lmidazolyl-, 1- (1,2,4- oder 1,3,4-) Triazoiyl-, 3-Pyridyl- oder eine durch niedere Alkylgruppen substituierte 1-lmidazolylgruppe bedeutet und worin Aryl innerhalb der obigen Definitionen eine Phenylgruppe oder eine durch niedere Alkyl·, niedere Alkoxy-, Hydroxygrupoen, Halogene, Trifluormethylgruppen oder Cyangruppen substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I), worin R und R₀ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder worin R und R₀, die on benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen und gemeinsam mit dem Benzenring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden, worin R₁ Wasserstoff darstellt, worin R₂ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Aryl- oder durch niedere Alkylgruppen substituierte Arylgruppe bedeutet, oder worin R₁ und R₂ zusammen eine niedere Alkyliden- oder C₄-C₆-Alkylengruppe darstellen, worin W ei,ne 1-Imidazolyl- oder eine durch niedere Alkylgruppen substituierte 1-lmidazolylgruppe bedeutet und

worin Aryl innerhalb der obigen Definitionen eine Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei Substituenten aus der folgenden Gruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet: niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Acyloxy-, Nitro-, Aminogruppe, Halogene, Trifluormethyl-, Cyan-, Carboxy-, in Form eines pharmazeutisch geeigneten Salzes, Esters oder Amidsfunktionalisierte Carboxy-, niedere Alkanoyl-, Aroyl-, niedere Alkylsulfonyl ·, Sulfamoyl-, N-niedere Alkyl-sulfamoyl-, oder N,N-di-niedere Alkyl-sulfamoylgruppe; oder Aryl bedeutet innerhalb der obigen Definitionen ebenfalls ein heterozyklisches, aromatisches Radikal, das unter den folgenden ausgewählt ist: Thionyl-, Indolyl-, Pyridyl- und Furylradikal, oder eines der genannten Radikale, das durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Cyangruppe oder Halogen einfach substituiert ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, hergestellt wird. 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II)

OD.

worin Rj Wasserstoff, RJ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Thionyl-, oder Benzylgruppe bedeuten, oder worin RJ eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, die am Ring jeweils durch eine Cyan-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxy-, Aroyloxy ·, Nitro-gruppe, Halogen, Trifluormethyl-, niedere Alkanoyl-, Aroyl-, nidere Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, M-mono- oder N,N-di-niedere Alkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-mono- oder N,N-diniedere Alkylsulfamoylgruppe substituiert sind, oder Ri und RJ zusammen stellen eine niedere Alkyliden-, Benzyliden- oder Diphenylmethylidengruppe dar; oder Ri und RJ zusammen stellen gemeinsam eine geradkettige C₄-C₆-Alkylenkette dar, worin R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon, hergestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II), worin Ri Wasserstoff darstellt, RJ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, oder worin RJ eine Benzyl- oder Phenylgruppo darstellt, die jeweils am Phenylring durch eine Cyan-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxygruppe, Halogen, Nitro-, Trifluormethyl-, niedere Alkanoyl-, Aroyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-mono- oder Ν,Ν-di-niedere Alkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-mono- oder Ν,Ν-di-niedere Alkylsulfamoylgruppe monosubstituiert ist, worin R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt oder pharmazeutisch geeignete Salze davon, hergestellt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II), worin Ri Wasserstoff darstellt, worin RJ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Benzyl-, Phenyl-, 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet, oder worin RJ eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt, die am Phenylring jeweils durch eine Cyan-, niedere Alkoxygruppe, Halogen, niedere Alkyl-, oder Trifluormethylgruppe monosubstituiert ist, worin R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe in der 4- oder 5-Stellung bedeutet, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, hergestellt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

worin RJ eine 3-Pyridyl-, p-Cyanbenzyl- oder p-Cyanphenylgruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird

worin Ri Wasserstoff darstellt, RJ Wasserstoff, eine niedere Alkyl·, Phenyl-, niedere Alkylthio-, durch niedere Alkylthiogruppen substituierte Phenyl-, Phenylthio-, Pyridyl-, Thienyl- oder Benzylgruppe bedeutet oder worin RJ eine Phenyl-, durch eine niedere Alkylthiogruppe substituierte Phenyl-, Phenylthio- oder Benzylgruppe, die jeweils am Phenylring durch eine Cyan-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, Nitrogruppe, Halogen, Trifluormethyl-, niedere Alkanoyl-, Aroyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere Alkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-mono- oder N.N-di-niedera Alkylsulfamoylgruppe substituiert ist, bedeutet, oder worin R| und RJ zusammen eine niedere Alkyliden-, Benzyliden- oder Diphenylmethylidengruppe gemeinsam darstellen, oder worin Ri und RJ zusammen eine CHVgeradkettige Alkylengruppe darstellen, worin R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (IV), worin Ri Wasserstoff bedeutet, RJ Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Pyridylgruppe darstellt, oder worin RJ eine Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, die jeweils nicht substituiert oder am Phenylring durch eine Cyan-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxygruppe, Halogen, Nitro-, Trifluormethyl-, niedere Alkanoyl-, Aroyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere Alkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere Alkylsulfamoylgruppe monosubstituiert ist, worin R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird, in der R₁' Wasserstoff, RJ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Benzyl-, Phenyl-, 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt, oder worin RJ eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch eine Cyangruppe, Halogen, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppe monosubstituiert ist, worin R₃ Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe in der 4- oder 5-Stellung darstellt, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
13. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (IV), in der Ri und R₃ Wasserstoff bedeuten und in der RJ eine 3-Pyridyl-, p-Cyanbenzyl- oder p-Cyanphenylgruppe darstellt oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, hergestellt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (V)

(V), CSN

worin Ri Wasserstoff darstellt, RJ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Benzylgruppe bedeutet, oder worin RJ eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt, die jeweils am Phenylring durch eine Cyan-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, Nitrogruppe, Halogen, Trifluormethyl-, niedere Alkanoyl-, Aroyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedöre Alkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-mono- oder N,N-diniedere Alkylsulfamoylgruppe monosubstituiert ist, oder Ri und RJ zusammen stellen gemeinsam iine niedere Alkyliden-, Benzyliden- oder Diphenylmethylidengruppe dar, oder R₁' und RJ zusammen stellen eine geradkettige C₄-Ce-Alkylengruppe dar, und worin R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder pharmazeutisch geeignete Salze davon, hergestellt wird. 15. Verfahren nach Anspruch 14, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (V), worin R₁ Wasserstoff darstellt, worin RJ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Benzyl-, Phenyl- oder 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet, oder worin RJ eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt, die jeweils am

Phenylring durch eine Cyan-, niedere Alkoxygruppe, Halogen, niedere Alky!-, oder Trifluormethylgruppe monosubstituiert ist, worin R£ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, hergestellt wird.
16. Vertat- ren nach Anspruch 14, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (V), worin Rj uno R₃ Wasserstoff bedeuten und worin RJ eine 3-Pyridyl-, p-Cyanphenyl- oder p-Cyanbenzylgruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (Vl) hergeste'ltwird

^1N (Vi),

worin R| Wasserstoff darstellt, RJ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Phenyl-, niedere Alkylthio-, durch eine niedere Alkylthiogruppe substituierte Phenyl-, Phenylthio-, Pyridyl-, Thionyl-, Benzylgruppe bedeutet, oder worin Ro eine Phenyl-, eine durch eine niedere Alkylthiogruppe substituierte Phenyl-, Phenylthio- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch eine Cyan-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxy-, Aryloxy-, Nitrogruppe, Halogen, Trifluormethyl-, niedere Alkanoyl-, Aroyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere Alkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere Alkylsulfamoylgruppe monosubstituiert ist, oder worin R| und RJ zusammen eine niedere Alkyliden-, Benzyliden- oder Diphenylmethylidengruppe darstellen, oder worin R₁' und RJ gemeinsam eine geradkettige C^Ce-Alkylengruppe bedeuten, worin R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch geeignetes ^Ρ/ϊΙζ davon.
18. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Ver*" . idung der Formel (Vl), worin Ri Wasserstoff bedeutet, worin RJ Wasserstoff., eine niedere Alkyl-, oder Pyridylgruppe darstellt, oder worin RJ eine Benzyl- oder Phenylgruppe darstellt, die jeweils unsubstituiert oder am Phenylring durch eine Cyan-, niedere Alkyl-, Hydroxy-, niedere Alkanoyloxygruppe, Halogen, Nitro-, Trifluormethyl-, niedere Alkanoyl-, Aroyl-, ni·' Here Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere Alkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-mono- oder N,N-di-niedere Alkylsulfamoylgruppe monosubstituiert ist, worin R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (Vl), worin Ri und R₃ Wasserstoff bedeuten, RJ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Benzyl-, Phenyl- oder 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet, oder worin RJ eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt, die jeweils am Phenylring durch eine Cyangruppe, Halogen, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppe monosubstituiert ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 18, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (Vl), worin R| und R₃ Wasserstoff darstellen, worin RJ eine 3- oder 4-Pyridyl-, p-Cyanbenzyl- oder p-Cyanphenylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.
21. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 4-(alpha-lsopropyl-1-imidazolylmethyD-benzonitril, ein Stereoisomer oder ein Gemisch von Stereoisomeren davon oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 4-(alpha-(3-Pyridyl)-1 imidazolylmethyO-benzonitril, ein Stereoisomer oder ein Gemisch von Stereoisomeren davon oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt, wird.
23. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 4-(alpha)-(4-Cyanphenyl)-1-imidazolylmethyD-benzonitril oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.
24. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 4-{alpha-Benzyl-1-imidazolylmethyl)-benzonitril, ein Stereoisomeres oder ein Gemisch von Stereoisomeren davon oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.
25. Verfahrennach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(4-Cyanphenyl)-2-(1-imidazolyl)-indan oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.
26. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß 4-(alpha-(4-Cyanphenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl)-benzonitrii oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon hergestellt wird.