CN114786666A

CN114786666A - 治疗乳腺癌的组合疗法

Info

Publication number: CN114786666A
Application number: CN202080083476.XA
Authority: CN
Inventors: 詹尼弗·奥哈拉·劳克勒; M·J·马穆纳斯; J·L·舒茨曼; L·S·弗里德曼; 黄健
Original assignee: Genentech Inc
Current assignee: Genentech Inc
Priority date: 2019-12-03
Filing date: 2020-12-01
Publication date: 2022-07-22
Also published as: IL293347A; KR20220108085A; CA3156205A1; TW202133857A; US20230088701A1; MX2022006566A; EP4069218A1; WO2021113219A1; JP2023504436A; AU2020396093A1; BR112022010806A2

Abstract

本发明提供了包含PI3K抑制剂(例如inavolisib)、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼)和氟维司群的组合疗法；以及治疗患者(优选患有PIC3CA突变的患者)的激素受体阳性和HER2阴性(HR+/HER2‑)的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括施用治疗有效量的inavolisib或其药用盐、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼)和氟维司群或来曲唑。

Description

治疗乳腺癌的组合疗法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年12月3日提交的美国临时专利申请号62/943,185；于2019年12月10日提交的美国临时专利申请号62/946,400；于2020年4月24日提交的美国临时专利申请号63/014,965的权益，这些美国临时专利申请的内容通过引用将其整体被并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及通过施用PI3K抑制剂inavolisib(又名GDC-0077)与CDK4/6抑制剂和用于治疗乳腺癌的内分泌疗法组合治疗PIK3CA突变癌症患者。

背景技术

在全球范围内，乳腺癌是女性第二常见的浸润性恶性肿瘤和最常见的癌症相关死亡的原因，转移性诊断(metastatic diagnosis，确诊转移)后的5年生存率为约15％。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一种脂质激酶，其由生长因子受体和整联蛋白激活后，调节细胞的增殖、存活和迁移。PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP₂)的磷酸化作用以产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP₃)，后者是参与AKT和AKT/mTOR通路中其他成分磷酸化作用的第二信使。高达70％的乳腺癌具有某种形式的PI3K/AKT/mTOR途径的分子畸变。PIK3CA(编码PI3K的p110α亚基)突变的激活在乳腺癌和实体瘤恶性肿瘤中非常普遍。

需要用于治疗激素受体阳性和HER2阴性(HR+/HER2-)的局部晚期或转移性乳腺癌的活性剂。

发明内容

本公开内容提供了一种用于治疗乳腺癌的组合疗法，所述组合疗法包含PI3K抑制剂(例如GDC-0077)、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)和内分泌疗法(例如氟维司群或来曲唑)。

本公开内容的一个方面提供了一种用于治疗乳腺癌的组合疗法，所述组合疗法包含PI3K抑制剂(例如GDC-0077)、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)和氟维司群。

本公开内容的另一个方面提供了一种用于治疗乳腺癌的组合疗法，所述组合疗法包含PI3K抑制剂(例如GDC-0077)、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)和来曲唑。

本公开内容进一步提供了治疗患者激素受体阳性和HER2阴性(HR+/HER2-)的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括施用治疗有效量的GDC-0077或其药用盐、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)和内分泌疗法(例如氟维司群或来曲唑)。

在一个方面，本公开内容提供了治疗患者激素受体阳性和HER2阴性(HR+/HER2-)的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括施用治疗有效量的GDC-0077或其药用盐、帕博西尼和氟维司群。

在另一个方面，本公开内容提供了治疗患者激素受体阳性和HER2阴性(HR+/HER2-)的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括施用治疗有效量的GDC-0077或其药用盐、帕博西尼和来曲唑。

在一些实施例中，患者患有PIK3CA突变、激素受体阳性、Her2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。

还提供了用于治疗激素受体阳性和HER2阴性(HR+/HER2-)的局部晚期或转移性乳腺癌的组合，其中所述组合包含GDC-0077或其药用盐、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼、或阿贝西利)和内分泌疗法(例如氟维司群或来曲唑)。

还提供了组合在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性(HR+/HER2-)的局部晚期或转移性乳腺癌的药物中的用途，其中所述组合包含GDC-0077或其药用盐、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼、或阿贝西利)和内分泌疗法(例如氟维司群或来曲唑)。

在一些实施例中，激素受体阳性、Her2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌是PIK3CA突变或具有一个或多个PIK3CA突变。

在一些实施例中，GDC-0077以9mg的每日剂量施用。

在一些实施例中，提供了一种治疗患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者的PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含GDC-0077、帕博西尼和氟维司群，其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。

在一些实施例中，提供了一种治疗患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者的PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含含有以下项的给药方案：

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用GDC-0077；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1天和第15天施用氟维司群。

在其中一些实施例中，该方法进一步包含一个或多个另外的28天周期，该周期包括：

a.在每个另外的28天周期的第1-28天施用GDC-0077；

b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；以及

c.在每个另外的28天周期的第1天施用氟维司群(或约每4周一次)。

还提供了用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的组合，其中所述组合包含GDC-0077、帕博西尼和氟维司群，并且其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。

还提供了用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的组合，其中所述组合以包含含有以下项的给药方案的组合疗法施用：

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用GDC-0077；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1天和第15天施用氟维司群。

还提供了组合在制备用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的药物中的用途，其中所述组合包含GDC-0077、帕博西尼和氟维司群，并且其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。

还提供了组合在制备用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的药物中的用途，其中所述组合以包含含有以下项的给药方案的组合疗法施用：

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用GDC-0077；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1天和第15天施用氟维司群。

在其中一些实施例中，该给药方案进一步包含一个或多个另外的28天周期，该周期包括：

a.在每个另外的28天周期的第1-28天施用GDC-0077；

b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；以及

在其中一些实施例中，GDC-0077以9mg的量例如以口服片剂形式施用。在一些实施例中，帕博西尼以125mg的量例如以口服胶囊或片剂形式施用。在一些实施例中，氟维司群例如通过肌内(IM)注射或输注以500mg的量施用。

在一些实施例中，提供了一种治疗患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者的PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含GDC-0077、帕博西尼和来曲唑，其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用GDC-0077；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1-28天QD施用来曲唑。

a.在每个另外的28天周期的第1-28天施用GDC-0077；

b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；以及

c.在每个另外的28天周期的第1-28天施用来曲唑。

还提供了用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的组合，其中所述组合包含GDC-0077、帕博西尼和来曲唑，并且其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用GDC-0077；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1-28天QD施用来曲唑。

还提供了组合在制备用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的药物中的用途，其中所述组合包含GDC-0077、帕博西尼和来曲唑，并且其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用GDC-0077；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1-28天QD施用来曲唑。

a.在每个另外的28天周期的第1-28天施用GDC-0077；

b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；以及

c.在每个另外的28天周期的第1-28天施用来曲唑。

在其中一些实施例中，GDC-0077以3、6或9mg的量例如以一片或多片的口服片剂形式施用。在一些实施例中，GDC-0077以9mg的量例如以口服片剂形式施用。在一些实施例中，帕博西尼以125mg的量例如以口服胶囊或片剂形式施用。在一些实施例中，来曲唑以2.5mg的量例如以口服片剂形式施用。

在另一方面，提供了一种在患有PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者中抑制肿瘤生长或产生/增加肿瘤消退的方法，所述方法包括向所述患者施用按照根据本文详述的方法的组合疗法。

在另一个方面，提供了根据本文详述使用的组合用于在患有PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者中抑制肿瘤生长或产生/增加肿瘤消退的组合。

在另一个方面，提供了根据本文详述的组合或用途，组合在制备用于在患有PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者中抑制肿瘤生长或产生/增加肿瘤消退的药物中的用途。

在其中一些实施例中，所述患者患有不能适应治愈性疗法的局部晚期或转移性乳腺癌。在一些实施例中，所述患者在辅助内分泌治疗期间或在完成辅助内分泌疗法(例如使用芳香酶抑制剂或他莫昔芬)的12个月内发生疾病进展。在一些实施例中，该患者在研究治疗开始前14天内具有足够的血液学和器官功能。在一些实施例中，该患者为绝经后的(例如绝经后妇女)。在一些实施例中，该患者绝经前期的或围绝经期的(例如绝经前期或围绝经期妇女)。在一些实施例中，该患者是男性。

进一步提供了预防或延缓癌症(例如乳腺癌)对含有帕博西尼的疗法产生耐药性的方法，所述方法包括施用包含GDC-0077、帕博西尼和氟维司群的组合疗法，或包含GDC-0077、帕博西尼和来曲唑的组合疗法。在一些实施例中，根据本文详述的任何方法施用组合疗法。

还提供了用于预防或延缓癌症(例如乳腺癌)对含有帕博西尼的疗法产生耐药性的组合，其中所述组合包含GDC-0077、帕博西尼和氟维司群，或包含GDC-0077、帕博西尼和来曲唑。在一些实施例中，根据本文详述的任何用途施用所述组合。

还提供了组合在制备用于预防或延缓癌症(例如乳腺癌)对含有帕博西尼的疗法产生耐药性的药物中的用途，其中所述组合包含GDC-0077、帕博西尼和氟维司群，或包含GDC-0077、帕博西尼和来曲唑。在一些实施例中，根据本文详述的任何用途施用所述组合。

附图说明

图1显示了每种单药剂(P、F和G)、双重组合(P+F、G+F和G+P)和三重组合(G+P+F)在MCF-7PIK3CA-突变E545K ER+乳腺癌异种移植小鼠模型中的效应，其中每只小鼠(N＝12)接受25mg/kg(口服，QD)GDC-0077(G)持续21天，50mg/kg(口服，QD)帕博西尼(P)持续21天，以及200mg/kg(皮下，每周)氟维司群(F)持续3周。

图2显示了MCF-7PIK3CA-突变E545K ER+乳腺癌异种移植小鼠模型中的体重变化，其中每只小鼠接受50mg/kg(口服，QD)GDC-0077(G)持续21天，50mg/kg(口服，QD)帕博西尼(P)持续21天，以及200mg/kg(皮下，每周)氟维司群(F)持续3周。

图3显示了1a期临床研究中GDC-0077单药剂抗肿瘤活性。

图4显示了GDC-0077(G)与来曲唑(L)组合的抗肿瘤活性。脚注：*p110α突变：KIN＝激酶结构域(H1047、M1043)；HEL＝螺旋结构域(E545、E542、Q546)；Mul＝多点突变；O＝其他：N345K。**Prior AI＝先前芳香酶抑制剂；A＝辅助性；M＝转移性疾病背景，B＝辅助性且转移性疾病背景。治疗时间行中的阴影方块表示治疗时间>6个月。

图5显示了GDC-0077(G)与帕博西尼(P)和来曲唑(L)组合的抗肿瘤活性。脚注：*p110α突变：激酶结构域(H1047、M1043)；HEL＝螺旋结构域(E545、E542、Q546)；Mul＝多点突变。**Prior AI＝先前芳香酶抑制剂；A＝辅助性；M＝转移性疾病背景；B＝辅助性且转移性疾病背景。***不属于CR，因为患者仍然患有不可测量的疾病。治疗时间行中的阴影方块表示治疗时间>6个月。

图6显示了GDC-0077(G)与氟维司群(F)组合的抗肿瘤活性。

图7显示了E组中inavolisib与帕博西尼和氟维司群组合的抗肿瘤活性。脚注：*p110α突变：HEL，螺旋结构域(E545、E542、Q546)；KIN，激酶结构域(H1047、M1043)；MUL，多点突变。使用院内和/或中心

测试定义突变。

Prior AI，先前芳香酶抑制剂；A，辅助性；M，转移性疾病背景，B，辅助性且转移性疾病背景。AI，芳香酶抑制剂；CR，完全应答；PD，疾病进展；PR，部分应答；SD，稳定疾病；SLD，最长直径之和。治疗时间行中的阴影方块表示治疗时间>6个月。

图8显示了F组中inavolisib与帕博西尼和氟维司群组合的抗肿瘤活性。脚注：*p110α突变：HEL，螺旋结构域(E545、E542、Q546)；KIN，激酶结构域(H1047、M1043)；MUL，多点突变。使用院内和/或中心

测试定义突变。

具体实施方式

定义

当在本说明书和权利要求书中使用时，词语“包含”和“包括”(comprise、comprising、include、including、includes)旨在指定所陈述的特征、整体、成分或步骤的存在，但它们并不排除一个或多个其他特征、整体、成分、步骤或其组的存在或添加。

术语“治疗”和“处理”(treat、treatment)是指治疗性处理和预防性或防止性措施，其中目的为预防或减缓(减轻)非期望的生理变化或疾患，诸如癌症的生长、发展或扩散。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于可检测或不可检测的症状缓解、疾病程度降低、疾病状态稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减慢，疾病状态的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是全部)。“治疗”还可能意味着与未接受治疗的预期生存期相比，生存期延长。需要治疗的个体包括已经患有病症或疾患的个体以及易于患有病症或疾患的个体或待预防病症或疾患的个体。

短语“治疗有效量”是指用于以下情况的本发明的化合物的量：(i)治疗特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可以减少癌细胞数；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓和优选地停止)癌细胞浸润至周围器官中；抑制(即，在一定程度上减缓和优选地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在某种程度上，药物可阻止生长和/或杀死既存癌细胞，它可以抑制细胞生长和/或具有细胞毒性。对于癌症治疗，例如，可以通过评定疾病进展时间(TTP)和/或确定缓解率(RR)来衡量疗效。

“至进展的时间”或“TTP”是指从随机化到客观肿瘤进展的时间。

“客观应答率”或“ORR”是指研究者根据RECIST v1.1确定的在两个连续的≥4周的时期内发生确认的完全应答或部分应答的患者比例。

“最佳总应答率”或“BOR”是指由研究者根据RECIST v1.1确定的CR或PR患者的比例。

“应答持续时间”或“DOR”是指研究者根据RECIST v1.1确定的从首次发生有记录的客观应答到疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。

“临床获益率”或“CBR”是指研究者根据RECIST v1.1确定的疾病稳定至少24周或具有确认的完全应答或部分应答的患者比例。

“总生存期”或“OS”是指从入组到因任何原因死亡的时间。

“至疼痛恶化的时间(TTD)”是指从随机分组到首次记录简明疼痛-量表(BPI-SF)中“最严重疼痛”项目自基线增加≥2分的时间。

“至身体功能恶化的时间(TTD)”是指从随机分组到首次记录欧洲癌症研究治疗组织生活质量-评分30调查表(EORTC QLQ-C30)中身体功能量表(第1-5项)自基线下降≥10分的时间。

“至角色功能恶化的时间(TTD)”是指从随机分组到首次记录EORTC QLQ-C30角色功能量表(第6项和第7项)自基线下降≥10分的时间。

“至全身健康状况(GHS)/健康相关生活质量(HRQoL)恶化的时间(TTD)”是指从随机分组到首次记录EORTC QLQ-30GHS/HRQoL量表(第29项和第30项)自基线下降≥10分的时间。

“无进展生存期”或“PFS”是指研究者根据RECIST v1.1确定的从入组到首次记录的发生疾病进展的日期或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。

“完全应答”或“CR”是指所有靶病灶和非-靶病灶的消失以及(如果适用)肿瘤标志物水平的正常化。

“部分应答”、“PR”或“非-CR/非-PrD”是指一个或多个非-靶病灶持续存在和/或(如果适用)肿瘤标志物水平保持在正常限值以上。PR也可以指靶病灶直径之和减小≥30％，在不存在CR的情况下，出现新病灶，以及非靶病灶发生明确进展。

“进行性疾病”或“PrD”是指靶病灶直径之和增加≥20％，非靶病灶发生明确进展，和/或出现新病灶。

“稳定疾病”或“SD”是指既未充分缩小以达到CR或PR的要求，也未发生充分的肿瘤增加生长以达到PrD的要求。

“施用期”或“周期”是指包括施用本文所述的一种或多种药剂的时间段以及不包括施用本文所述的药剂中的一种或多种的任选的时间段。例如，一个周期的总长度可为28天，并且包括施用一种或多种药剂21天以及7天的休息期。“休息期”是指不施用本文所述的药剂中的至少一种的时间段。在一个实施例中，休息期是指不施用本文所述的任何药剂的时间段。

“给药方案”是指本文所述的药剂的施用期，其包括一个或多个周期，其中每个周期可包括在不同时间以不同的量施用本文所述的药剂。

“每天一次”(QD)是指每天施用一次化合物。

分级的不良事件是指通过NCI CTCAE确定的严重程度分级等级。在一个实施例中，不良事件根据下表进行分级。

术语“检测”包括任何检测手段，包括直接检测和间接检测。

术语“预后”在本文中用来指对归因于癌症的死亡或进展的可能性的预测，其包括肿瘤性疾病(诸如癌症)的复发、转移性扩散和耐药性。

术语“预测”(以及诸如预计等变体)在本文中用来指患者将对一种药物或一组药物产生有利或不利应答的可能性。在一个实施例中，预测涉及那些应答的程度。在另一个实施例中，预测涉及患者在治疗后是否存活和/或存活概率，例如，该治疗用特定治疗剂和/或手术切除原发性肿瘤和/或化疗治疗一定时间而没有癌症复发。通过为任何特定患者选择最合适的治疗模式，本发明的预测方法可临床用于做出治疗决策。本发明的预测方法为预测患者是否可能对治疗方案(诸如给定的治疗方案)做出有利应答、或者是否可能遵循治疗方案来使患者长期存活的有价值的工具，该给定的治疗方案包括例如，给定的治疗剂或组合的施用、手术干预、化疗等。

当根据本发明使用时，术语对特定治疗剂或治疗选择的“增加的抗性”是指对药物的标准剂量或对标准治疗方案的应答降低。

可以使用任何表明对患者有益的终点来评定“应答”，该终点包括但不限于：(1)在一定程度上抑制肿瘤生长，包括减慢或完全停止生长；(2)减少肿瘤细胞数量；(3)减小肿瘤大小；(4)抑制(例如减少、减慢或完全停止)肿瘤细胞浸润至邻近的周围器官和/或组织中；(5)抑制(例如减少、减慢或完全停止)转移；(6)增强抗肿瘤免疫响应，其可能但不一定导致肿瘤的消退或排斥；(7)在某种程度上减轻与肿瘤相关的一种或多种症状；(8)增加治疗后的存活时间；和/或(9)在治疗后的给定时间点死亡率降低。

“生物标志物”为作为正常生物过程、病理过程或对治疗干预的药理学应答的指标进行客观测量和评估的特征。生物标志物可以有若干种类型：预测性的、预后的或药效的(PD)。预测性生物标志物预测哪些患者可能对特定疗法有应答或受益。预后生物标志物预测患者可能的病程，并可以指导治疗。药效生物标志物确认药物活性，并能优化剂量和施用时间表。

通过使用建立药效学(PD)中常用的一种或多种方法对生物样品进行分析，检测到在体外或体内发生的生物标志物状态的“改变”或“调节”，其包括PIK3CA突变或一组PIK3CA突变，该建立药效动力学常用的一种或多种方法包括：(1)对生物样品的基因组DNA或逆转录PCR产物进行测序，从而检测到一个或多个突变；(2)通过定量信息水平或评定拷贝数来评估基因表达水平；和(3)通过免疫组织化学(IHC)、免疫细胞化学、ELISA或质谱来分析蛋白质，从而检测蛋白质的降解、稳定或翻译后修饰(诸如磷酸化或泛素化)。

“化疗剂”为可用于治疗癌症的生物(大分子)或化学(小分子)化合物，无论其作用机理如何。

术语“包装说明书”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。

本文所用的短语“药用盐”是指本发明化合物的药用的有机盐或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药用盐可以涉及另一种分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子的包合物。抗衡离子可以为任何稳定母体化合物上的电荷的有机部分或无机部分。此外，药用盐在其结构中可以具有一个以上的带电原子。其中多个带电原子是药用盐的一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。

所期望的药用盐可以通过本领域可用的任何合适方法来制备。例如，使用无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，或使用有机酸，诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对甲苯磺酸或乙磺酸)等处理游离碱。通常被视为适合用于自碱性药物化合物形成药学上有用的或可接受的盐的酸在以下文献中有所讨论，例如P.Stahl等人,Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人,Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)119；P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33 201 217；Anderson等人,The Practice of MedicinalChemistry(1996),Academic Press,New York；Remington’s Pharmaceutical Sciences,18^th ed.,(1995)Mack Publishing Co.,Easton PA；and in The Orange Book(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.on their website)。这些公开内容通过引用并入本文。

短语“药用的”表示该物质或组合物必须与包含制剂的其他成分和/或用其治疗的患者在化学和/或毒理学上相容。

本文所用的术语“协同的”是指比两种或更多种单药剂的累加效应更有效的治疗组合。GDC-0077的化合物或其药用盐与一种或多种化疗剂之间的协同相互作用的确定，可以基于从本文所述的测定中获得的结果。可以使用Chou和Talalay组合方法以及使用了

软件的剂量效应分析来分析这些测定的结果，以便获得组合指数(Chou和Talalay 1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55)。由本发明提供的组合已经在若干种测定系统中进行了评估，并且可以利用标准程序对数据进行分析，该标准程序用于Chou和Talalay在"New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy,"Academic Press,1987,第2章中描述的量化抗癌剂中的协同作用、累加作用和拮抗作用。组合指数值小于0.8表示协同作用，值大于1.2表示拮抗作用，而值在0.8与1.2之间表示累加效应。组合疗法可以提供“协同作用”并证明为“协同的”，即，当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果之和。当活性成分如下时，可获得协同效应：(1)共同配制并且以联合单位剂型同时施用或递送；(2)交替或作为单独的制剂并行递送；或(3)通过某些其他方案。当采用交替疗法递送时，若化合物例如通过在单独的注射器中分别注射或以单独的药丸或片剂形式来依次给药或递送，则可以获得协同效应。一般而言，在交替疗法中，顺序即依次施用有效剂量的每种活性成分，而在组合疗法中，一起施用有效剂量的两种或多种活性成分。使用BLISS独立性模型和最高单药剂(HSA)模型(Lehár等人2007,Molecular Systems Biology3:80)评估组合效应。BLISS评分量化了单药剂的增强程度，而BLISS评分>0则表明大于简单累加。HSA评分>0表示组合效应大于相应浓度下单药剂应答的最大值。

临床化合物

Inavolisib(又名GDC-0077)：

Inavolisib(GDC-0077)是一种有效的、口服生物利用的、临床阶段的I类PI3Kα同种型(PI3Kα)的选择性抑制剂，对其他I类PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同种型的生化抑制作用的有效性降低了>300-倍，并且与野生型(WT)PI3K细胞相比，携带突变型PI3K的肿瘤细胞的效力增加(Braun等人“Discovery of GDC-0077:A highly selective inhibitor of PI3K-alpha that induces degradation of mutant-p110 alpha protein”Abstracts ofPapers,254th ACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,2017年8月20-24日,MEDI-22；Garland,K.等人“Discovery of novel class of alpha selective PI3Kinhibitors”Abstracts of Papers,254th ACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,2017年8月20-24日,MEDI-103；Hong,R.等人“GDC-0077is aselective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CAmutant breast cancer models as a single agent and in combination withstandard of care therapies”2017San Antonio Breast Cancer Symposium,2017年12月5-9日,San Antonio,TX,Abstract Publication Number:PD4-14；Edgar,K.等人“Preclinical characterization of GDC-0077,a specific PI3K alpha inhibitor inearly clinical development”Cancer Research 77(13Supplement):Abstract156·2017年7月).

Inavolisib，CAS登记号2060571-02-8，Genentech,Inc，US9650393)；命名为(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺，其具有以下结构：

Inavolisib也称为GDC-0077、RG6114、RO7113755、或化学名称(2S)-2-[[2-[(4S)-4-(二氟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂卓-9-基]氨基]丙酰胺。

GDC-0077通过与PI3K的ATP结合位点结合来发挥其活性，从而抑制膜结合的4,5-磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP₂)磷酸化为3,4,5-磷脂酰肌醇三磷酸酯(PIP₃)。抑制PIP₂磷酸化为PIP₃会降低AKT和pS6的下游激活，从而导致细胞增殖、代谢和血管生成减少。非临床研究证明，GDC-0077特异性降解突变型p110α，抑制PIK3CA突变型乳腺癌细胞系的增殖并诱导其凋亡，抑制携带PIK3CA突变的人乳腺癌异种移植模型中的肿瘤生长，并减少下游的PI3K途径标志，包括pAKT(AKT磷酸化形式)、pPRAS40和pS6。

帕博西尼：

帕博西尼为细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂(Finn等人(2009)Breast cancer research:BCR 11(5):R77；Rocca等人(2014)Expert OpinPharmacother 15(3):407–20；US 6936612；US 7863278；US7208489；US 7456168)。可以如US 7345171中所述制备和表征帕博西尼。

经批准用于治疗乳腺癌。

帕博西尼(PD-0332991，

Pfizer,Inc.，CAS登记号.571190-30-2)，命名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其具有以下结构：

帕博西尼为CDK4/6抑制剂，其与来曲唑或氟维司群组合，对绝经后HR+(阳性)/HER2-(阴性)乳腺癌患者是一种有效的治疗方法。与来曲唑或氟维司群组合时，帕博西尼的主要毒性为中性粒细胞减少症(Finn等人(2015)Lancet Oncol 16:25-35；Turner等人(2015)N Engl J Med373:209-19)。与来曲唑组合时，36％的患者需要减少≥1剂量帕博西尼；分别在70％和68％的患者中报告了剂量保持和周期延迟(Finn等人(2016)J ClinOncol 34(suppl；abstr 507))。与氟维司群组合时，34％的患者需要减少≥1剂量帕博西尼；分别在54％和36％的患者中报告了剂量保持和周期延迟(Cristofanilli等人(2016)Lancet Oncol 17:425-39)。骨髓抑制为GDC-0077的潜在毒性。

其他示例性CDK4/6抑制剂包括但不限于：瑞博西尼(丁二酸—7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(1/1)；以

出售)；阿贝西利，(2-嘧啶胺,N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]，以

出售)；和trilaciclib(2'-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺(环己烷-1,9'-吡嗪并(1',2':1,5)吡咯并(2,3-d)嘧啶)-6'-酮)。

氟维司群：

氟维司群是一种ER拮抗剂，对绝经后的HR+乳腺癌患者是一种具有相对较好的耐受性的有效治疗方法。GDC-0077和氟维司群的预期毒性不重叠。测试GDC-0077与来曲唑和氟维司群组合非常重要，因为这些内分泌治疗具有不同的作用机理、不同的PK特性以及用于与GDC-0077进行药物相互作用(DDI)的不同潜力。

氟维司群(

AstraZeneca，CAS登记号129453-61-8)已获得FDA批准，其用于治疗抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后女性的激素受体阳性(HR+)转移性乳腺癌(Kansra(2005)Mol Cell Endocrinol 239(1-2):27–36；Flemming等人(2009)BreastCancer Res Treat.May；115(2):255-68；Valachis等人(2010)Crit Rev OncolHematol.Mar；73(3):220-7)。氟维司群是一种无激动剂效应的雌激素受体(ER)拮抗剂，其通过下调和降解雌激素受体发挥作用(Croxtall(2011)Drugs 71(3):363–380)。氟维司群还为选择性雌激素受体下调剂(SERD)。

氟维司群命名为(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇，并且具有以下结构：

氟维司群属于一类可逆的甾体ER拮抗剂，其可直接与雌激素竞争ER结合，并且没有他莫昔芬的部分激动剂特性。与ER结合后，它阻断雌激素信号传导并增加ER蛋白的降解。氟维司群对ER的亲和力比他莫昔芬的亲和力大约100倍(Howell等人(2000)Cancer 89:817-25)。氟维司群(每月一次250mg)于2002年获得FDA批准并且于2004年获得EMA批准用于治疗抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后女性的HR阳性MBC。在多中心III期研究中，发现氟维司群在二线背景中至少等同于阿那曲唑(一种非甾体类AI)(Howell等人(2002)J ClinOncol 20:3396-3403；Osborne CK等人(2002)J Clin Oncol 20:3386-95)。对于晚期乳腺癌的一线治疗，氟维司群也与他莫昔芬同样有效(Howell等人(2004)J Clin Oncol 22:1605-1613)，并且在AI后转移性疾病背景患者中表现出与非甾体AI依西美坦类似的活性(Chia等人(2008)J Clin Oncol 26:1664-1670)。已证明高剂量的氟维司群(每月一次500mg)在临床获益率(CBR)和总体应答率方面至少与阿那曲唑同样有效，并且与患有晚期HR阳性乳腺癌的女性一线治疗的显著更长的进展时间相关(Robertson等人(2009)J ClinOncol 27:4530-4535)。高剂量的氟维司群最近证明与用250mg治疗的患者相比，用500mg治疗的患有ER阳性晚期乳腺癌的女性具有卓越的无进展生存期(PFS)(Di Leo等人(2010)JClin Oncol 28:4594-4600)。氟维司群(250mg和500mg)在这些研究中耐受较好，并且比他莫昔芬产生更少的雌激素效应，并且比AI阿那曲唑导致的关节痛更少(Osborne等人(2002)J Clin Oncol 20:3386-3395)。这些结果导致批准每月一次给予500mg氟维司群作为在美国和欧盟(2010年)用于在用AI治疗后疾病已经扩散的绝经后女性的当前批准的推荐剂量。这些研究证明，氟维司群为晚期乳腺癌患者的重要治疗选择，并且因此认为是用于本研究的适当的对照疗法。

来曲唑：

来曲唑对绝经后HR+乳腺癌患者是一种具有相对较好的耐受性的有效治疗方法。GDC-0077和来曲唑的预期毒性并不重叠。来曲唑(

诺华)是一种口服非甾体芳香酶抑制剂，其用于治疗手术后激素响应性乳腺癌(Bhatnagar等人(1990)J.SteroidBiochem.and Mol.Biol.37:1021；Lipton等人(1995)Cancer 75:2132；Goss,P.E.andSmith,R.E.(2002)Expert Rev.Anticancer Ther.2:249-260；Lang等人(1993)TheJournal of Steroid Biochem.and Mol.Biol.44(4–6):421–8；EP 236940；US 4978672)。

已获得FDA批准用于治疗绝经后女性的激素受体阳性(HR+)或受体状态未知的局部或转移性乳腺癌。

来曲唑命名为4,4'-((1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基)二苄腈(CAS登记号112809-51-5)，并具有以下结构：

组合疗法

本文提供了包含PI3K抑制剂(例如GDC-0077)、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)和内分泌疗法(例如氟维司群或来曲唑)的组合或组合疗法。在一个方面，提供了包含PI3K alpha(PI3Kα)抑制剂(例如GDC-0077)、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)、和内分泌疗法(例如氟维司群或来曲唑)的组合或组合疗法。在一个实施例中，组合或组合疗法包含GDC-0077、帕博西尼和氟维司群。在另一个实施例中，组合或组合疗法包含GDC-0077、帕博西尼和来曲唑。

本文所述的组合或组合疗法可以试剂盒的形式提供，该试剂盒包括用于施用的药剂中的一种或多种。在一个实施例中，试剂盒包括GDC-0077和氟维司群。在一个实施例中，试剂盒包括GDC-0077、帕博西尼和来曲唑。在另一个实施例中，试剂盒包括GDC-0077、帕博西尼和氟维司群。在一个实施例中，本文所述的组合或组合疗法的药剂以易于施用或例如复溶的试剂盒的形式提供。本文所述的试剂盒可包括说明书，诸如包装插页。在一个实施例中，说明书为包装插页，针对试剂盒中的每种药剂，各提供一份包装插页。

进一步提供了用于实施本文详述的方法的试剂盒，其包含本文详述的药物组合物或组合疗法和用于治疗乳腺癌的说明书。

试剂盒一般包括合适的包装。该试剂盒可包括一个或多个包含本文所述任何药物组合物的容器。每种组分(如果有一个以上的组分)可以包装在单独的容器中，或者在交叉反应性和保质期允许的情况下，一些组分可以组合在一个容器中。试剂盒的一种或多种组分可以是无菌的且/或可以装在无菌容器内。

方法

本文提供了治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的方法。在一个实施例中，该方法包括治疗患有PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者的激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，该方法通过向患者施用包括PI3K抑制剂(优选PI3Kα抑制剂，例如GDC-0077)、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)和内分泌疗法(例如氟维司群或来曲唑)的组合疗法。

还提供了治疗患者激素受体阳性和HER2阴性(HR+/HER2-)的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括施用治疗有效量的GDC-0077或其药用盐、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)和内分泌疗法(例如氟维司群或来曲唑)。在一些实施例中，CDK4/6抑制剂是帕博西尼。在一些实施例中，CDK4/6抑制剂是瑞博西尼或阿贝西利。在一些实施例中，内分泌疗法为氟维司群。在一些实施例中，内分泌疗法为来曲唑。

在一个方面，提供了治疗患者激素受体阳性和HER2阴性(HR+/HER2-)的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括施用治疗有效量的GDC-0077或其药用盐、帕博西尼和氟维司群。

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用GDC-0077；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1天和第15天施用氟维司群。

a.在每个另外的28天周期的第1-28天施用GDC-0077；

b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；以及

在一些实施例中，患者患有PIK3CA突变、激素受体阳性、Her2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。在一些实施例中，患者具有突变PIK3CA，其在位置88、106、111、118、345、420、453、542、545、546、1043、1047和1049中的一处或多处发生突变。在一些实施例中，患者具有突变PIK3CA，其在H1047、E545、E542、Q546、N345、C420、M1043、G1049、E453、K111、G106、G118和R88中的一处或多处发生突变。在一些实施例中，患者具有突变PIK3CA，其含有选自由以下项组成的组的一个或多个突变：H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y、E545A/D/G/K/L/Q/R/V、E542A/D/G/K/Q/R/V、Q546E/H/K/L/P/R、N345D/H/I/K/S/T/Y、C420R、M1043I/T/V、G1049A/C/D/R/S、E453A/D/G/K/Q/V、K111N/R/E、G106A/D/R/S/V、G118D和R88Q。在一些实施例中，患者具有突变PIK3CA，其含有选自由以下项组成的组的一个或多个突变：E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R。在一些实施例中，患者患有表达PIK3CA突变的乳腺癌，该突变选自由以下项组成的组：H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y、E545A/D/G/K/L/Q/R/V、E542A/D/G/K/Q/R/V、Q546E/H/K/L/P/R、N345D/H/I/K/S/T/Y、C420R、M1043I/T/V、G1049A/C/D/R/S、E453A/D/G/K/Q/V、K111N/R/E、G106A/D/R/S/V、G118D和R88Q。在某些实施例中，患者患有表达PIK3CA突变的乳腺癌，该突变选自由以下项组成的组：E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R。在一些实施例中，患者具有突变PIK3CA，其含有选自由以下项组成的组的一个突变：E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R，和第二突变(例如选自E453Q/K、E726K和M1043L/I的第二突变)。在一些实施例中，患者患有表达PIK3CA突变的乳腺癌，该突变表达选自由以下项组成的组的两个突变：E542K+E453Q/K、E542K+E726K、E542K+M1043L/I；E545K+E453Q/K、E545K+E726K、E545K+M1043L/I；H1047R+E453Q/K和H1047R+E726K。

PIK3CA-突变肿瘤状态可以通过血液中心测试或血液或肿瘤组织院内测试评定。在一些实施例中，用于鉴定符合条件的PIK3CA突变的中心测试是在Foundation Medicine,Inc.进行的FoundationOne体液临床试验测定。在一些实施例中，血液或肿瘤组织的院内测试是使用申办方预先批准的基于PCR-或NGS-的测定在CLIA-认证或同等实验室进行的。

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用GDC-0077；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1-28天QD施用来曲唑。

a.在每个另外的28天周期的第1-28天施用GDC-0077；

b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；以及

c.在每个另外的28天周期的第1-28天施用来曲唑。

在一个实施例中，该方法包括组合疗法，该组合疗法包含(i)GDC-0077；(ii)氟维司群；和(iii)帕博西尼。在一个实施例中，该方法包括根据本文所述的给药方案施用组合疗法，该组合疗法包含(i)GDC-0077；(ii)帕博西尼；和(iii)氟维司群。

在一个实施例中，该方法包括组合疗法，该组合疗法包含(i)GDC-0077；(ii)氟维司群；和(iii)帕博西尼。在一个实施例中，该方法包括根据本文所述的给药方案施用组合疗法，该组合疗法包含(i)GDC-0077；(ii)帕博西尼；和(iii)来曲唑。

在一些实施例中，根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会(ASCO/CAP)指南记录雌激素受体(ER)阳性和/或孕酮受体-阳性肿瘤，并将其定义为基于最近的肿瘤活检≥1％的肿瘤细胞染色呈阳性，并在院内进行评定。

在一些实施例中，根据ASCO/CAP指南记录HER2阴性肿瘤，并将其定义为HER2免疫组化(IHC)得分0或1+、或IHC得分2+伴随阴性荧光，生色或银染原位杂交测试表明不存在HER2基因扩增，或基于最近的肿瘤活检和院内评定的HER2/CEP17比为<2.0。

在一些实施例中，患者是≥18岁的女性或男性。

在一些实施例中，患者是绝经后的(例如绝经后女性)。绝经后女性定义为以下标准的至少一项：(1)年龄≥60岁；(2)年龄<60岁且闭经12月加在没有口服避孕药、激素替代疗法或促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂的情况下，经院内实验室评定，促卵泡激素和血浆雌二醇水平在绝经后范围内；(3)有双侧卵巢切除术记录(在第1周期第1天第一次治疗前≥14天并恢复到基线)。

在一些实施例中，患者是绝经前的或围绝经期女性(即.，不满足绝经后的标准)并且在第1周期的第1天之前至少2周开始用促黄体激素-释放激素(LHRH)激动剂疗法(例如戈舍瑞林或亮丙瑞林)治疗并在研究治疗期间持续进行。

在一些实施例中，患者是男性并且在第1周期的第1天之前至少2周开始用LHRH激动剂疗法(例如，戈舍瑞林或亮丙瑞林)治疗并在研究治疗期间持续进行。

可根据包装插页施用本文所述的药剂。在本文所述的方法的一个实施例中，药剂可以如本文所述的有效量施用。在一些实施例中，在适用的情况下，通过批准的施用途径以其批准的剂量施用帕博西尼、氟维司群或来曲唑。

本文详述的组合治疗中的药剂可以同时或依次施用。组合疗法的三联疗法中的两种可以同时施用，而第三种药剂可以在之前或之后施用。例如，在本文所述方法的一个实施例中，GDC-0077的施用发生在另一种药剂(例如氟维司群或来曲唑)的施用之前。在本文所述的方法的一个实施例中，GDC-0077的施用发生在施用氟维司群或来曲唑之前，并且氟维司群或来曲唑的施用发生在施用CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼)之前。在另一个实施例中，GDC-0077在帕博西尼之前施用或同时施用，并且在其后施用氟维司群或来曲唑。

在一些实施例中，GDC-0077以3、6或9mg的量例如以一片或多片的口服片剂形式施用。在一些实施例中，GDC-0077以9mg的每日剂量口服施用。在其中一些实施例中，GDC-0077以9mg的量例如以口服片剂形式施用。

在本文所述的方法的一个实施例中，作为本文所述的三联组合疗法中的药剂施用帕博西尼。在一个实施例中，以125mg、100mg或75mg的量口服施用帕博西尼。在另一个实施例中，以125mg的量口服施用帕博西尼。在另一个实施例中，以100mg的量口服施用帕博西尼。在又一个实施例中，以75mg的量口服施用帕博西尼。在此类实施例中，在每个28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼。在本文所述的方法的另一个实施例中，根据包装插页施用帕博西尼。在一个实施例中，在每个28天周期的第1-21天QD以本文所述的量口服施用帕博西尼。在又一个实施例中，帕博西尼的量从初始剂量改变(例如减少)。在一个这样的实施例中，施用的帕博西尼的量从125mg减少到100mg并且在一个实施例中可以进一步减少到75mg。在另一个实施例中，以本文所述的给药方案施用帕博西尼。

在一些实施例中，帕博西尼以125mg的量例如以口服胶囊或片剂形式施用。

在本文所述方法的另一个实施例中，以约500mg的剂量施用氟维司群。在本文所述方法的一个实施例中，根据包装插页施用氟维司群。在一个实施例中，作为两次单独的250mg肌内注射施用氟维司群。在另一个实施例中，氟维司群以本文所述的给药方案施用。在一个这样的实施例中，在第一28天周期的第1天和第15天以及之后每个后续28天周期的第1天施用氟维司群。

在一些实施例中，氟维司群例如通过肌内(IM)输注以500mg的量施用。

在本文所述方法的另一个实施例中，以约2.5mg的剂量施用来曲唑。在本文所述方法的一个实施例中，根据包装插页施用来曲唑。在另一个实施例中，氟维司群以本文所述的给药方案施用。在一个这样的实施例中，来曲唑以约2.5mg QD的剂量口服施用。

在一些实施例中，来曲唑以2.5mg的量例如以口服片剂形式施用。

在一个实施例中，本文所述的方法包括根据包含一个28天周期的给药方案施用本文所述的组合疗法。在另一个实施例中，本文所述的方法包括根据包含第一28天周期继之以另外的28天周期的给药方案施用本文所述的组合疗法。在另一个实施例中，本文所述的方法包括根据包含第一28天周期继之以2-10个28天周期的给药方案施用本文所述的组合疗法。在又一个实施例中，本文所述的方法包括根据包含第一28天周期继之以2-8个28天周期的给药方案施用本文所述的组合疗法。在本文所述的方法的一个实施例中，给药方案包含第一28天周期，继之以2-36、2-30、2-24、2-18、2-12、2-10、2-8、2-6或2-4个28天周期。

本文提供了治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的方法的进一步实施例。

在一个实施例中，组合的功效被测量为PFS的函数。在一个这样的实施例中，与不治疗或SOC治疗相比，患者的PFS增加了3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或更多个月。在一个实施例中，在本文所述的组合疗法的第一次给药后测量PFS至少64个月。在另一个实施例中，功效被测量为与生物标志物阴性患者组相比，生物标志物阳性患者组(例如本文所述的生物标志物组，包括PIK3CA)中PFS的函数。

在一个实施例中，根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗，与不治疗或SOC治疗相比，使患者的OS增加3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或更多个月。在一个实施例中，根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗，增加了患者的ORR量。在另一个实施例中，响应的功效被测量为与不治疗或SOC治疗相比的DOR的函数。在又一个实施例中，响应的功效被测量为与不治疗或SOC治疗相比的CBR的函数。

在另一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者的TTP升高。在另一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者的PFS升高。在本文提供的一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断发生CR。在本文提供的一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断发生PR。在本文提供的一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断出发生SD。

在其中一些实施例中，所述患者患有不能适应治愈性疗法(例如具有治愈目的的手术或放射疗法)的局部晚期或转移性乳腺癌(例如经组织学或细胞学确定)。

在一些实施例中，所述患者在辅助内分泌治疗期间或在完成辅助内分泌疗法(例如使用芳香酶抑制剂或他莫昔芬)的12个月内发生疾病进展。芳香酶抑制剂的非限制性实例包括阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。在一些实施例中，其中包括CDK4/6抑制剂作为新辅助或辅助疗法的一部分，患者发生进展事件必须在完成新辅助或辅助疗法的CDK4/6抑制剂部分后>12个月。

在本文所述的方法的一个实施例中，在施用本文所述的组合疗法之前，患者已经用一种或多种癌症疗法治疗。在本文所述的方法的一个实施例中，先前疗法包括氟维司群或来曲唑和/或CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)。在另一个实施例中，本文所述的患者先前未接受氟维司群或来曲唑、PI3K抑制剂和/或CDK4/6抑制剂的治疗。

在本文所述的方法的一个实施例中，患有如本文所述的乳腺癌的患者对一种或多种癌症疗法(例如CDK4/6抑制剂如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)有抗性。在本文所述的方法的一个实施例中，对癌症疗法的抗性包括癌症的再发或难治性癌症。复发可以是指治疗后在原始部位或新部位再次出现癌症。在本文所述的方法的一个实施例中，对癌症疗法的抗性包括在用抗癌疗法治疗期间发生癌症进展。在本文所述的方法的一些实施例中，对癌症疗法的抗性包括对治疗无应答的癌症。癌症可能在治疗开始时具有抗性，或者在治疗期间具有抗性。在本文所述的方法的一些实施例中，癌症处于早期或晚期。

GDC-0077与CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼、或阿贝西利)和内分泌疗法(例如氟维司群或来曲唑)的共同施用可以预防或延缓肿瘤(例如乳腺癌)对CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼、或阿贝西利)或CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼、或阿贝西利)和内分泌疗法(例如氟维司群或来曲唑)的组合产生耐药性。因此，提供了预防或延缓癌症(例如乳腺癌)对含有CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的疗法产生耐药性的方法，所述方法包括施用本文详述的组合疗法。在一些实施例中，提供了预防或延缓癌症(例如乳腺癌)对含有帕博西尼的疗法产生耐药性的方法，所述方法包括施用包含GDC-0077、帕博西尼和氟维司群的组合疗法，或包含GDC-0077、帕博西尼和来曲唑的组合疗法。在一些实施例中，根据本文详述的任何方法施用组合疗法。

在一个实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前已经用芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)或他莫昔芬进行了预处理。在一个这样的实施例中，患者在先前用芳香酶抑制剂或他莫西芬治疗期间复发或在这样的施用之后以其他方式表现出疾病进展。在一个这样的实施例中，在辅助内分泌疗法的前12个月期间观察到复发或疾病进展。在一个实施例中，先前治疗是用一种或多种如本文所述的芳香酶抑制剂。在另一个实施例中，先前治疗是用他莫西芬。在又一个这样的实施例中，先前治疗是针对局部晚期或转移性乳腺癌。在一个这样的实施例中，本文所述的患者已经用来曲唑、他莫西芬、阿那曲唑或依西美坦进行了预处理。在另一个这样的实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前已经用芳香酶抑制剂或他莫西芬治疗了3-6年。在另一个这样的实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前已经用芳香酶抑制剂或他莫西芬治疗了超过6年。在又一个实施例中，本文的患者为绝经后的。在另一个实施例中，本文的患者具有至少一个通过例如RECIST测量的可测量病灶。

在本文所述的方法的一个实施例中，如本文所述的患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者在施用本文所述的组合疗法之前，可已经经受外科手术治疗，诸如保乳手术(即，集中于切除原发性肿瘤与边缘的肿块切除术)或更宽范围的手术(即，目的在于完全切除所有乳腺组织的乳房切除术)。在另一个实施例中，本文所述的患者可以在用本文所述的组合疗法治疗后经受手术治疗。

放疗典型在术后施用到乳腺/胸壁和/或区域淋巴结，其目标是杀死术后留下的微观癌细胞。在保乳手术的情况下，将放疗施用到剩余的乳腺组织并且有时施用到区域淋巴结(包括腋淋巴结)。在乳房切除术的情况下，如果存在预测局部复发风险较高的因素，则仍可施用放射。在本文所提供的方法的一些实施例中，如本文所述的患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者可在施用本文所述的组合疗法之前接受过放疗。在本文所提供的方法的其他实施例中，如本文所述的患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者可在施用本文所述的组合疗法之后接受过放疗。

在另一个实施例中，患者尚未用PI3K抑制剂预处理。在又一个实施例中，患者尚未用mTOR抑制剂预处理。在又一个实施例中，患者尚未用AKT抑制剂预处理。在又一个实施例中，患者既往未接受过针对转移性乳腺癌的细胞毒性化学疗法方案的治疗。在又一个实施例中，本文所述的患者既往尚未用SERD(选择性雌激素受体降解剂)治疗，包括例如氟维司群。

本文还提供了在本文所述的患者中抑制肿瘤生长或产生肿瘤消退的方法，这些方法通过施用本文所述的组合疗法来实现。

在一个实施例中，本文提供了一种在患有本文所述的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，该方法通过施用包括如本文所述的组合疗法来实现。

组合疗法的开发提出了挑战，包括例如可改善功效同时保持可接受的毒性的组合疗法的药剂的选择。一个特定的挑战是需要区分该组合的增量毒性。在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的组合疗法(例如GDC-0077、氟维司群和帕博西尼)以包含交错给药计划的给药方案进行施用。在一个实施例中，以28天的周期同时施用本文所述的组合疗法(例如GDC-0077、氟维司群和帕博西尼)。

在本文提供的方法的一个实施例中，在每个28天周期的每一天QD施用GDC-0077，在每个28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼。在此类实施例中，如本文所述例如在第一个28天周期的第1天和第15天以及此后每个28天周期的第1天施用氟维司群。

在本文提供的方法的一个实施例中，在每个28天周期QD各自施用GDC-0077和来曲唑，在每个28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼。

在一些实施例中，患者在研究治疗开始前14天内具有足够的血液学和器官功能。

在有风险或容易发生高血糖症的患者(例如，肥胖或糖尿病前期患者)中，可以施用二甲双胍来控制患者的高血糖。因此，在一些实施例中，提供了一种治疗患有PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者的激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含GDC-0077、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼、或阿贝西利)和内分泌疗法(例如氟维司群或来曲唑)，其中所述患者既往接受过二甲双胍治疗。在一些实施例中，该方法包括施用二甲双胍、GDC-0077、帕博西尼和氟维司群，其中根据本文详述的任何方法施用GDC-0077、帕博西尼和氟维司群。在一些实施例中，该方法包括施用二甲双胍、GDC-0077、帕博西尼和来曲唑，其中根据本文详述的任何方法施用GDC-0077、帕博西尼和来曲唑。在其中一些实施例中，在施用GDC-0077之前，调节二甲双胍的剂量或方案以减轻、稳定或降低患者的高血糖。在其中一些实施例中，在施用GDC-0077之前，每天向患者施用500mg至2000mg(例如500mg)的二甲双胍，持续约15天。在其中一些实施例中，在施用帕博西尼和氟维司群或来曲唑之前，每天向患者施用500mg至2000mg(例如500mg)的二甲双胍，持续约15天，随后施用GDC-0077。在其中一些实施例中，根据本文详述的给药方案施用GDC-0077、帕博西尼和氟维司群或来曲唑。

生物标志物

乳腺癌是一种异质性疾病，具有许多不同的亚型，这些亚型通过分子标记和各种不同的突变特征进行定义。在一个实施例中，可检测患者的PIK3CA/AKT1/PTEN改变状态。在一个实施例中，可检测本文所述的患者的以下项中的一者或多者：同源性磷酸酶-张力蛋白(PTEN)突变、PTEN表达缺失、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA)突变、蛋白激酶Bα(AKT1)突变或它们的组合。在一个实施例中，PTEN表达的缺失为半合子的或纯合子的。在另一个实施例中，可对本文所述的患者的样品进行其他生物标志物评定，以确定可能与研究治疗的安全性和功效相关的因素。

在本文所述的方法的一个实施例中，可使用NGS、全基因组测序(WGS)、其他方法或它们的组合从本文所述的患者的血液样品和肿瘤组织获得DNA。可分析此类样品以鉴定种系(例如，BRCA1/2)和体细胞改变，这些改变可预测对研究药物的应答、与进展至更严重的疾病状态相关联、与对研究药物的获得性抗性相关联或者可增加对疾病生物学的知识和理解。在本文所述的方法的另一个实施例中，本文所述的患者可患有特征如下的癌症：PI3K/Akt信号传导活化，诸如活化PIK3CA或AKT1中的突变以及通过PTEN的改变，诸如本文提供的那些。在另一个实施例中，将使用NGS测定来确定PIK3CA/AKT1/PTEN改变的肿瘤状态(例如，Foundation Medicine,Inc.[FMI])。存档组织中PIK3CA/AKT1/PTEN改变的状态的审查和应答措施可在正在进行的基础上进行。如本文所提供的生物标志物(例如PTEN)的表达可使用本领域已知的技术诸如免疫组织化学(IHC)进行测量。

循环肿瘤DNA(ctDNA)可在患有上皮癌的癌症患者的血液中检测到，并且可具有诊断和治疗意义(Schwarzenbach等人2011)。例如，可通过分离ctDNA来获得肿瘤细胞的突变状态(Maheswaran S等人，N Engl J Med2008；359:366-77)，而ctDNA已用于监测黑素瘤的治疗效果(Shinozaki M等人，Clin Cancer Res 2007；13:2068-74)。可在筛选时、首次肿瘤评定时和/或研究完成/提前终止访视时采集本文所述的患者的血液样品。在一个实施例中，使用这些样品来评估基线处的致癌基因改变，并且评定用GDC-0077、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)和氟维司群或来曲唑治疗后可能出现的新的改变。

实例

缩写：

AE，不良事件；

AUC_0–24，0-24小时处浓度-时间曲线下面积；

BMI：体重指数；

CDK4/6i，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；

CI，置信区间；

C_max，最大血清浓度；

CR，完全应答；

ctDNA：循环肿瘤DNA；

D，天；

ECOG，东部肿瘤协作组；

GMR，几何平均比；

HbA1c，糖化血红蛋白；

HER2，人表皮生长因子受体2；

MAF，突变等位基因频率；

MBC，转移性乳腺癌；

MTD，最大耐受剂量；

NCI-CTCAE，美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准；

PD，药效动力学；

PrD，进行性疾病；

PIK3CA，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶，催化亚基α；

PK，药代动力学；

PR，部分应答；

pts，患者

RECIST，实体瘤疗效评价标准；

SD，稳定疾病；

SLD，最长直径之和；

TRAE，治疗相关不良事件。

实例1异种移植小鼠模型中GDC-0077、帕博西尼和氟维司群的功效

使用雌性无胸腺裸鼠在MCF-7(PIK3CA突变E545K，ER+)乳腺癌异种移植模型中单独和组合进行GDC-0077、帕博西尼和氟维司群的功效实验。

程序：

细胞植入前1-3天，在肩胛骨之间皮下植入0.36mg雌二醇丸粒。

在乳腺脂肪垫中的0％Matrigel sc中设置带有1x10⁷ MCF7肿瘤细胞的CR雌性NCrnu/nu小鼠。

细胞注射体积为0.1mL/小鼠。

监测小鼠的雌激素毒性的迹象。监测包括在丸粒植入后的前3-4周内每周进行一次膀胱触诊。3-4周后，每周至少对动物进行两次监测，因为可能会出现毒性的迹象。监测由膀胱触诊组成，以确定膀胱是否扩大。当扩大时，膀胱被挤压。当动物不能自行排尿时，它们的膀胱不能被挤压，或者当尿液中有血液或沉淀物时，将它们安乐死。

起始日期时年龄：8至10周。

当肿瘤达到平均体积180-220mm³时进行配对，并开始治疗。

体重：5/2，然后每两周一次直至终点

卡尺测量：每两周一次直至终点

立即向RM、SD、RD或站点负责人报告任何不良反应或死亡。

对单次观察到体重减轻>30％或三次连续测量体重减轻>25％的任何个体动物实施安乐死。

对于平均体重减轻>20％或>10％死亡率的任何组停止给药。没有对该组实施安乐死，并且允许恢复。在体重减轻>20％的组中，对达到个体体重减轻终点的个体实施安乐死。当该组与治疗相关的体重减轻恢复到原始体重的10％以内时，可以以较低剂量或较低频率的给药方案恢复给药。可以根据具体情况允许非治疗相关体重百分比恢复的例外情况。

终点TGD。单独监测动物。实验的终点是肿瘤体积为2000mm³或45天(以先发生者为准)。可以跟踪应答者更长时间。当达到终点时，按照SOP对动物实施安乐死。

制备给药溶液

每天在室温下制备DI水中的0.5％甲基纤维素:0.2％Tween 80中的GDC-0077溶液，并在4℃下储存。

每周在室温下制备DI水中的0.5％甲基纤维素:0.2％Tween 80中的帕博西尼溶液，并在4℃下储存。

每周在室温下制备玉米油中的10％乙醇的氟维司群溶液，并在4℃下储存。

使用的媒介物是DI水中的0.5％甲基纤维素:0.2％Tween 80。

给药：

给药前允许制剂平衡至室温。

GDC-0077的剂量由MTD确定。

给予帕博西尼，然后给予氟维司群，然后给予GDC-0077(紧接在彼此之后)。在未给予氟维司群的日子里，首先给予帕博西尼，然后立即给予GDC-0077。

GDC-0077、帕博西尼和媒介物的给药体积为10mL/kg(0.200mL/20g小鼠)，并根据体重进行调整。

氟维司群的给药体积为0.2mL/小鼠，未根据体重进行调整。

结果

每日一次通过口服管饲给予GDC-0077和帕博西尼，每周一次以200mg/kg(5mg/小鼠)皮下(s.c.)给予氟维司群。在一组实验中，每只小鼠(N＝12)接受25mg/kg(口服，QD)GDC-0077(G)持续21天，50mg/kg(口服，QD)帕博西尼(P)21天，以及200mg/kg(s.c.，每周)氟维司群(F)持续3周。各单药剂(P、F和G)、双重组合(P+F、G+F和G+P)和三重组合(G+P+F)的效果如图1所示。肿瘤生长抑制(％TGI)、CR和PR列于表1中。结果表明，GDC-0077增强了帕博西尼和氟维司群在MCF-7PIK3CA突变E545K ER+乳腺癌异种移植小鼠模型中的功效。三重组合也显示出更多的PR。基于体重，所有药物治疗和组合都是耐受的。

表1.MCF-7小鼠异种移植(每组12只动物)中的％TGI、CR和PR

药剂	％TGI	PR	CR
				P	45	0	0
F	52	0	0
				G	35	0	0
P+F	71	0	0
				G+F	85	0	0
G+P	87	1	0
				G+P+F	106	8	0

然而，以50mg/kg每日剂量的GDC-0077，三联组合会导致毒性，如显著的体重减轻所示(图2)。

实例2 GDC-0077的剂量递增研究

在局部晚期或转移性PIK3CA突变实体瘤患者中进行了每日口服GDC-0077单一疗法并与其他疗法组合的I期剂量递增研究。

研究设计

开放性、I期剂量递增，采用3+3设计。

每日(QD)以6、9或12mg口服施用GDC-0077。

主要目标是确定最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的II期剂量(RP2D)，并评定GDC-0077在PIK3CA突变实体瘤患者中的安全性。

主要纳入标准：肿瘤组织或ctDNA中的PIK3CA突变；空腹血糖≤140mg/dL；HbA1c<7％。

为了评估单剂量药代动力学(PK)，在第1周期第1天的初始剂量后最多48小时进行频繁的血液采样。从第1周期第8天开始每天给药一次，并在第1周期第15天进行血液取样以评估稳态PK。

根据RECIST v1.1在筛选时和每8周进行一次肿瘤评定，以评定初步的抗肿瘤活性。临床获益率定义为完全或部分应答，或疾病稳定持续≥24周。

在研究前和研究中(每天GDC-0077治疗2周后)通过FDG-PET扫描在经由免疫组织化学(IHC)进行的肿瘤活检和ctDNA样品(由FoundationACT)中评定药效动力学活性。

结果

截至临床截止，20例患者入组并接受单药剂GDC-0077治疗。除去1例结直肠癌男性患者外，所有患者均为患有激素受体阳性、HER2阴性(HR+/HER2-)乳腺癌的女性。中位年龄为65岁(41-77岁)，11例患者(55％)基线处的ECOG评分为0。总计5例患者(25％)肥胖(BMI≥30)，而12mg群组中有2例患者(50％)肥胖。

转移性疾病背景中先前癌症疗法的中位数为3(1-12)。15例(75％)患者既往在转移性疾病背景中接受过化疗。

中位GDC-0077治疗持续时间为3.8个月(范围1.1-17.5)，并且GDC-0077累积剂量强度为97％。

所有患者由于疾病进展(放射学或临床)而停止治疗。

结果-安全性

最常见的不良事件(AE)和治疗相关(TR)AE如表2所示。

表2.总计在≥20％患者中出现不良事件

¹口腔炎分组术语＝口腔炎、黏膜炎症、口腔溃疡、舌炎、唇溃疡、腭溃疡和舌溃疡。

2例患者在12mg时出现剂量限制性毒性(1例4级高血糖，1例3级疲乏持续5天)。GDC-0077的MTD为9mg QD。

≥3级TRAE为高血糖(4例患者，20％)和淋巴细胞减少症、疲乏、恶心、体重减轻和乏力(各1例患者，5％)。

AE导致6例患者的剂量减少(30％；包括3例接受12mg剂量水平(超过MTD)治疗的患者)，包括高血糖和恶心。

高血糖是最常见的TRAE，可以通过口服抗高血糖药物(11例患者口服最常见的二甲双胍)来控制。口腔炎(包括口腔炎、黏膜炎症、口腔溃疡、舌炎、唇溃疡、腭溃疡和舌溃疡；均为1级)通常对局部皮质类固醇治疗(即地塞米松漱口水)有应答。3例患者(15％)出现皮疹(包括皮疹、斑丘疹、痤疮样皮炎、红斑和全身皮疹)(1例治疗不相关的为2级，其余均为1级)。未报告治疗相关的高级别胃肠道毒性(治疗相关的腹泻事件均为1-2级)。未报告结肠炎(9例患者接受研究治疗≥5个月)。

结果-药代动力学

GDC-0077的血浆暴露在单剂量和多剂量后成比例增加。

单剂量GDC-0077后的平均半衰期(t_1/2)为18.1小时。

在每天一次连续给药的情况下，与观察到的t_1/2和给药频率一致，有约1.3到3.1倍的累积。

单次给药后以及在MTD(9mg)的稳态(％CV～20％)后，C_max和AUC_0-24的PK可变性较低。

结果–临床活性

总体而言，在5例患者中观察到部分应答(PR)(最佳总应答率：25％，所有应答者接受过至少3线的先前转移性疗法)，4例患者确定PR(确定的总应答率：20％)。

在19例患有可测量疾病的患者中，最佳总应答率为26％，确定的总应答率为21％。

临床获益率为45％(20例患者中的9例)。

单药剂抗肿瘤活性见图3所示。p110α突变：KIN＝激酶结构域(H1047、M1043)；HEL＝螺旋结构域(E545、E542、Q546)；Mul＝多点突变；O＝其他：N345K。

结果–药效动力学

基线处和每日GDC-0077 2周后的FDG-PET扫描显示所有评估的剂量水平的代谢应答。

在通过IHC评定的磷蛋白配对肿瘤活检中观察到PI3K通路活性降低。

随着时间的推移，在大多数标本中观察到ctDNA PIK3CA突变等位基因频率降低。

结论

口服p110α选择性和突变体降解抑制剂GDC-0077的单药剂剂量递增研究证明了可控的安全性，并确定了每天一次9mg的MTD。

PK分析显示线性PK曲线并支持每日给药。

抗肿瘤活性显示出有希望的初步结果，在患有携带PIK3CA突变的肿瘤患者中，总应答率为21％。

通过FDG-PET在肿瘤中，通过IHC在肿瘤活检中以及在ctDNA动力学中观察到药效动力学调节。

实例3 GDC-0077/帕博西尼/来曲唑组合的临床研究

一项针对每日口服GDC-0077以及与内分泌和靶向疗法组合的开放性I期剂量递增研究正在进行中。

研究设计

每日(QD)口服施用GDC-0077(以6或9mg)与来曲唑(G+L)或GDC-0077(以3、6或9mg)与帕博西尼和来曲唑组合(G+P+L)。

以2.5mg口服QD施用来曲唑。在第1-21天以125mg口服QD施用帕博西尼，然后停药7天，以28天为周期。两者均按照剂量标签施用。

主要纳入标准：肿瘤组织或ctDNA中的PIK3CA突变；空腹血糖≤140mg/dL，HbA1c<7％。对于剂量扩展，禁止使用先前的CDK4/6抑制剂(仅G+P+L组)，并且允许至多1次先前的转移性化疗(两组)。

根据RECIST v1.1在筛选时和每8周进行一次肿瘤评估，以根据每个研究者评定评估抗肿瘤活性。临床获益率(CBR)定义为完全或部分应答，或疾病稳定持续≥24周。

在研究前和研究中(每天GDC-0077治疗2周后)在经由免疫组织化学(IHC)进行的肿瘤活检和ctDNA样品(由FoundationACT)中评定药效动力学活性。

结果

截至临床截止，37例患者入组G+L，33例患者入组G+P+L。

所有患者均为患有HR+/HER2-乳腺癌的绝经后女性。G+L组中位年龄为58岁(43-79)，G+P+L组中位年龄为57岁(37-80)。G+L组25例患者(68％)和G+P+L组20例患者(61％)报告ECOG为0。G+L组8例患者(22％)和G+P+L组10例患者(30％)BMI≥30(肥胖)。

转移性疾病背景中先前癌症疗法的中位数为3(0-11)(G+L组)和2(0-4)(G+P+L组)。

先前在转移性疾病背景中接受过化疗的患者的数量：G+L组中18例患者(49％)，G+P+L组中14例患者(42％)。

G+L组的中位GDC-0077治疗持续时间为3.7个月(范围0.2-17.3)，G+P+L组为11.5个月(范围1.3-23.9)，两组的GDC-0077累积剂量强度为98％。来曲唑累积剂量强度在G+L组中为100％，在G+P+L组中为99％。帕博西尼累积剂量强度在G+P+L组中为86％。

70例患者中有51例主要由于疾病进展而停止治疗；1例由于G+P+L组中的3级高血糖而停止治疗(G+L组中没有由于AE停药的患者)。

结果-安全性

最常见的治疗相关(TR)AE和3-4级TRAE显示在表3(G+L)和表4(G+P+L)中。

表3.在>10％的患者中发生TRAE且对于GDC-0077+来曲唑相应的3-4级TRAE(N＝37)

	所有等级	3-4级
			发生≥1次AE的总患者数	35(95％)	11(30％)
高血糖	25(68％)	7(19％)
			恶心	14(38％)	-
口腔炎<sup>1</sup>	11(30％)	-
			腹泻	10(27％)	-
味觉障碍	9(24％)	-
			疲乏	8(22％)	2(5％)
食欲下降	7(19％)	-
			口干	6(16％)	-
呕吐	5(14％)	-
			关节痛	4(11％)	-

表4.在>10％的患者中发生TRAE且对于GDC-0077+帕博西尼+来曲唑相应的3-4级TRAE(N＝33)

²皮疹分组术语＝皮疹、斑丘疹、痤疮样皮炎、红斑和全身皮疹。

G+L组未报告4级TRAE；4级TRAE包括G+P+L组的中性粒细胞减少症(6例患者，18％)和低磷血症(1例患者，3％)。

与GDC-0077(剂量高达9mg QD)组合的任一组合均未报告剂量限制性毒性。

高血糖是可以通过口服抗高血糖药物控制的。高血糖导致G+L组9例(24％)患者GDC-0077剂量中断以及2例(5％)患者GDC-0077剂量减少，并且导致G+P+L组8例(24％)患者GDC-0077剂量中断以及1例(3％)患者GDC-0077剂量减少。

中性粒细胞减少症与帕博西尼+内分泌疗法研究的已发表数据相似(Cristofanilli等人，Lancet Oncol 2016)。中性粒细胞减少症导致10例(30％)患者的帕博西尼剂量中断和12例(36％)患者的帕博西尼剂量减少。

口腔炎(包括口腔炎、黏膜炎症、口腔溃疡、舌炎、唇溃疡、腭溃疡和舌溃疡)对地塞米松漱口水治疗有应答。

G+L组4例患者(11％)出现皮疹(包括皮疹、斑丘疹、痤疮样皮炎、红斑和全身皮疹)(1例患者为治疗相关[3％])；以及G+P+L组11例患者(33％)出现皮疹(9例患者为治疗相关[27％])。所有AE均为1级。

结果-临床活性

在G+L组中，6例患者报告了PR(最佳总应答率：16％)，3例患者确定PR(确定的ORR：8％)并且13例患者CBR(35％)(图4)。*p110α突变：KIN＝激酶结构域(H1047、M1043)；HEL＝螺旋结构域(E545、E542、Q546)；Mul＝多点突变；O＝其他：N345K。**Prior AI＝先前芳香酶抑制剂；A＝辅助性；M＝转移性疾病背景，B＝辅助性且转移性疾病背景。紫色方块表示治疗>6个月。

在31例患有可测量疾病的患者中，最佳总应答率为19％，确定的ORR为10％(1例患者未进行基线后肿瘤评定)。

在G+P+L组中，15例患者报告了PR(最佳总应答率：46％)，13例患者确定PR(确定的ORR：39％)并且26例患者CBR(79％)(图5)。*p110α突变：KIN＝激酶结构域(H1047、M1043)；HEL＝螺旋结构域(E545、E542、Q546)；Mul＝多点突变；O＝其他：N345K。**Prior AI＝先前芳香酶抑制剂；A＝辅助性；M＝转移性疾病背景，B＝辅助性且转移性疾病背景。紫色方块表示治疗>6个月。

在25例患有可测量疾病的患者中，最佳总应答率为60％，确定的ORR为52％。

结果-药代动力学

初步结果表明，本研究中GDC-0077的血浆暴露量在单药剂组和组合组之间相似。

类似地，帕博西尼和来曲唑与GDC-0077组合施用的药代动力学与文献报道的这些药物的单药剂PK相当。

GDC-0077与本研究中施用的伴随药物(帕博西尼和来曲唑)之间没有药物-药物相互作用。

结果-药效动力学

在成对的肿瘤活检中观察到PI3K通路效应子(pAKT、pS6)的稳健PD下调。

在大多数可用样品中，ctDNA的PIK3CA突变等位基因频率在第1周期第1天和第1周期第15天之间降低。

结论

GDC-0077与来曲唑组合带有和不带有帕博西尼的Ib期研究表明，将GDC-0077以其单药剂推荐的II期剂量9mg与标准剂量的来曲唑和帕博西尼组合使用具有可控的安全性。

与它们的单药剂PK相比，当GDC-0077、帕博西尼或来曲唑组合给药时，未观察到PKDDI。

在GDC-0077剂量3、6和9mg以及两种组合中观察到有希望的初步抗肿瘤活性，G+L组的ORR为10％，G+P+L组的ORR为52％。

在通过IHC进行的肿瘤活检和ctDNA动力学中观察到药效动力学调节。

实例4 GDC-0077/氟维司群组合临床研究

每日口服GDC-0077与氟维司群组合的开放性I/Ib期研究正在进行中。

研究设计

在每个28天周期的第1-28天以9mg每天一次口服施用GDC-0077。在第1周期的第1天和第15天，以及在每个后续周期的第1天，肌内施用氟维司群(F)500mg，直到出现无法耐受的毒性或疾病进展。

评估安全性(NCI-CTCAE v4)、PK和初步的抗肿瘤活性(临床获益率[CBR]：根据RECIST v1.1疾病稳定持续≥24周，评定部分应答[PR]，或完全应答)。在单剂量后和稳态下评估标准高脂肪膳食对G的PK的影响。使用循环肿瘤(ct)DNA样品评定相关信号传导和药效动力学(PD)生物标志物。

结果

截至临床截止，20例患者入组G+F组的食物影响部分。

所有患者均为患有HR+/HER2-乳腺癌的绝经后女性。中位年龄54.5岁(范围：31–85)；17例患者(85％)ECOG为0；七例患者(35％)BMI≥30kg/m2和/或HbA1c≥5.7％(纳入标准要求HbA1c<7％)；15例患者(75％)接受≥两线先前转移性乳腺癌疗法；九例患者(45％)既往在转移性疾病背景中接受一次化疗。

安全性

在此截止点的20例患者中，GDC-0077治疗持续时间中位数为5.9个月(范围1.7-17.8)；累积剂量强度，98％。不良事件(AE)导致3例患者(15％)的剂量减少。

最常见的治疗相关(TR)AE(≥4例患者，20％)为高血糖(11，55％)，腹泻(10，50％)，口腔炎(分组术语：口腔炎、黏膜炎症和口腔溃疡；9，45％)，恶心(8，40％)，食欲下降(7，35％)，味觉障碍、疲乏和肌肉痉挛(各4例，20％)。

≥3级的TRAE为高血糖、恶心、淋巴细胞减少症、高淀粉酶血症和高脂血症(各1例，5％)。

药代动力学

GDC-0077与氟维司群组合的PK与单药剂PK相似。在禁食或进食状态下施用后观察到相当的GDC-0077暴露(C_max和AUC_0-24)。

临床活性

17例患者(85％)停止治疗，全部由于影像学/临床疾病进展。总体而言，14例患有可测量疾病的患者中有5例具有PR(36％；2例先前接受过F；4例先前接受过CDK4/6i)，其中2例患者(14％)具有确定的PR(图6)。临床获益率(CBR)为60％(12/20例患者)。

药效动力学

大多数患者在治疗期间表现出ctDNA PIK3CA突变等位基因频率降低(未显示配对ctDNA数据)。

结论

GDC-0077加氟维司群表现出可控的安全性(与单独的GDC-0077相似的PK)、初步的抗肿瘤活性以及ctDNA中PIK3CA突变等位基因频率的PD调节。在单一或稳定状态下，食物的存在不会显著影响GDC-0077吸收的速率或程度。

实例5 Inavolisib/帕博西尼/氟维司群组合的1期临床研究

在HR+/HER2–、PIK3CA突变乳腺癌患者中，单独使用inavolisib(GDC-0077)和与内分泌治疗±帕博西尼组合的I/Ib期研究正在进行中(NCT03006172)。

研究设计

在E和F组中给予inavolisib 9mg(每日口服一次)+帕博西尼(125mg 21/28天)+氟维司群(500mg在28天周期的第1天(和第1周期的第15天)肌内注射)，直到出现无法耐受的毒性或疾病进展。

在F组中，患者肥胖和/或糖尿病前期(体重指数≥30kg/m²和/或血红蛋白A1c≥5.7％)。患者还每日接受二甲双胍≤2000mg，在第1周期第1天以500mg开始，然后在第1周期第15天开始使用inavolisib，而不是像E组中在第1天开始使用inavolisib。

其他主要纳入标准包括绝经前/绝经后状态，PIK3CA突变肿瘤(根据院内或中心肿瘤检测)，东部肿瘤协作组(ECOG)活动状态为0–1，无先前PI3K或CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)治疗，并且对于E组≤1次先前化疗(对于F组的先前CDK4/6i治疗或化学疗法没有限制)。排除需要药物治疗或血红蛋白A1c>7％的糖尿病患者。

使用FoundationACT^TM(Cambridge,MA)在来自连续血浆收集的循环肿瘤(ct)DNA中进行评定PIK3CA突变等位基因频率。

患者

截至临床截止，36例患者入组：E组20人，F组16人。F组正在入组。基线特征如表5所示。

表5.患者表征和治疗暴露

16例患者(44％)停止治疗：14例由于影像学疾病进展停止治疗(E组5例，F组9例)；一例是由于不良事件停止治疗(AE；F组与治疗相关的2级脂膜炎)；一例退出研究(F组)。

安全性

E组2例患者(10％)和F组1例患者(6.3％)报告了1级皮疹(分组术语，定义为：皮疹、斑丘疹、痤疮样皮炎)。

E组中八例患者(40％)和F组中九例患者(56％)使用抗高血糖药管理高血糖(除了二甲双胍)，E组中五例患者(25％)和F组中九例患者(56％)使用inavolisib剂量调整管理高血糖。F组中三例患者(19％)需要减少inavolisib剂量(E组中没有需要减少inavolisib剂量的患者)。尽管在肥胖和/或糖尿病前期患者中使用二甲双胍进行了预处理，但在F组中的7例患者(44％)中观察到3-4级高血糖(表6)。

两组中67％的患者(24/36)报告了口腔炎(分组术语)，大多数患者使用地塞米松漱口水(在绝大多数病例中用作治疗而非预防)进行治疗。

在E组的12例患者(60％)和在F组的2例患者(13％)中，中性粒细胞减少症通过帕博西尼剂量调整(中断和/或减少)得到控制。E组中的3例患者(15％)需要减少帕博西尼剂量(在F组中没有需要减少剂量的患者)。

任一组均未报告5级AE。

表6.任一组中≥4例的治疗相关AE(与二甲双胍相关的AE除外)，以及相应的治疗相关3-4级AE

*口腔炎(分组术语)定义为：舌痛、粘膜炎、粘膜炎症、口腔溃疡、唇溃疡。

血小板减少症(分组术语)定义为：血小板减少症、血小板计数减少。

临床活性

E组和F组的抗肿瘤活性瀑布图分别如图7和图8所示。总体而言，在患有可测量疾病的患者中：E组15例患者中有6例(40％)部分应答(PR)；F组15例患者中有2例(13％)PR(两者均接受过先前的氟维司群)。所有患者确定PR。临床获益率(定义为稳定疾病持续≥24周、PR或完全应答[CR])为58％(21/36例患者：E组中12例；F组中九例)。E组一例在基线处患有可评估疾病的患者CR。

药代动力学

Inavolisib与帕博西尼+氟维司群组合的药代动力学与单药剂inavolisib相似。

Inavolisib与伴随疗法(帕博西尼和氟维司群[和二甲双胍])之间没有药物相互作用。

药效动力学

PIK3CA变异等位基因频率的ctDNA分析数据有限；然而，随着时间的推移，在一些疾病稳定或PR的患者中观察到PIK3CA变异等位基因频率降低。

结论

这项I/Ib期研究表明，将inavolisib以其单药剂推荐剂量9mg与标准剂量的帕博西尼+氟维司群组合使用时，其安全性可控，没有非期望的安全信号和与单独的inavolisib相似的药代动力学。在纳入F组的肥胖和/或糖尿病前期患者中，尽管在inavolisib之前开始使用二甲双胍，但仍经常出现高血糖。

在E组中观察到令人鼓舞的初步的抗肿瘤活性，应答率为40％(在F组中为13％)。PIK3CA突变等位基因频率调节的数据有限。

实例6 Inavolisib/帕博西尼/氟维司群组合的3期临床研究

一项多中心、国际、III期随机、双盲、安慰剂对照研究旨在评估inavolisib(GDC-0077)与帕博西尼和氟维司群组合与安慰剂加帕博西尼和氟维司群相比在患有PIK3CA突变、激素受体(HR)阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的患者中的功效、安全性和药代动力学，所述患者在治疗期间或完成辅助内分泌疗法后12个月内出现进展，并且先前未接受过转移性疾病的全身治疗。

分组及干预

实验组：GDC-0077+帕博西尼+氟维司群

参与者接受：(a)在每个28天周期的第1-28天口服GDC-0077；(b)在每个28天周期的第1-21天口服帕博西尼；和(c)大约每4周肌内注射(IM)氟维司群。

安慰剂比较组：安慰剂+帕博西尼+氟维司群

参与者接受：(a)在每个28天周期的第1-28天口服安慰剂；(b)在每个28天周期的第1-21天口服帕博西尼；和(c)大约每4周肌内注射(IM)氟维司群。

结果量度

初始结果量度：

1.无进展存活(PFS)

[时间框：从随机化到首次出现疾病进展或任何原因导致的死亡，以先发生者为准(最长6年)]

第二结果量度：

2.客观应答率(ORR)

[时间框：最长6年]

3.最佳总应答率(BOR)

[时间框：最长6年]

4.应答持续时间(DOR)

[时间框：从首次出现CR或PR到首次出现疾病进展或任何原因导致的死亡，以先发生者为准(最长6年)]

5.临床获益率(CBR)

[时间框：最长6年]

6.总存活(OS)

[时间框：从随机化到任何原因导致的死亡(最长6年)]

7.至疼痛恶化的时间(TTD)

[时间框：治疗：周期1-3的第1天，然后每隔一个周期的第1天，直到停止治疗。治疗后：每8周一次，持续2年，然后每12周一次，直至研究结束(最长6年)]

8.身体功能TTD

9.角色功能TTD

10.全身健康状况TTD

11.发生不良事件的参与者百分比

[时间框：从随机化到研究结束(最长6年)]

12.GDC-0077的血浆浓度

[时间框：自基线到研究结束的预定义时间间隔(最长6年)]

13.帕博西尼的血浆浓度

[时间框：自基线到研究结束的预定义时间间隔(最长6年)]

14.氟维司群的血浆浓度

[时间框：自基线到研究结束的预定义时间间隔(最长6年)]

资格

在该研究的一个实施例中，年龄在18岁或以上的患者；接受所有性别(不基于性别)。不接受健康志愿者。目标人群纳入和排除标准如下。

纳入标准

·确定的HR+/HER2-乳腺癌的诊断

·不能适应治愈性疗法的转移性或局部晚期疾病

·在辅助内分泌治疗期间或在完成辅助内分泌疗法(使用芳香酶抑制剂或他莫昔芬)的12个月内发生疾病进展

·如果在绝经前/围绝经期，在第1周期的第1天之前接受LHRH激动剂治疗至少2周

·生物标志物资格确认(经由指定测试检测PIK3CA的指定突变)

·同意提供新鲜或存档的肿瘤组织标本

·根据实体瘤疗效评价标准1.1版的可测量的疾病；“仅骨骼”疾病，即使被认为是可测量的，也不符合条件

·东部肿瘤协作组活动状态为0或1

·预期寿命>6个月

·在开始研究治疗之前的14天内有足够的血液和器官功能

排除标准

·化生性乳腺癌

·任何软脑膜疾病或癌性脑膜炎病史

·任何先前的转移性乳腺癌全身疗法

·先前使用氟维司群或任何选择性雌激素受体降解剂治疗

·先前使用任何PI3K、AKT或mTOR抑制剂，或任何作用机制为抑制PI3K-AKT-mTOR通路的药剂治疗

·开始研究时需要持续全身治疗的2型糖尿病；或任何1型糖尿病病史

·已知的或未经治疗的、或活动性CNS转移。有经治疗的CNS转移病史的患者符合入组条件

·研究治疗期间患有需要手术的活动性炎症性或感染性病症或任何眼病

·有症状的活动性肺病，或需要每天吸氧

·炎症性肠病或活动性肠炎病史

·进入研究前2周内接受过抗癌治疗

·随机分组前4周内接受过一种或多种研究药物

·对于>＝25％的骨髓或造血干细胞或骨髓移植的先前放疗

·慢性皮质类固醇疗法或免疫抑制剂

·怀孕、哺乳或授乳，或计划怀孕在研究期间或最后一剂研究治疗药物后60天内

·在第1周期的第1天之前的28天内进行重大外科手术或严重外伤其他实施例A

实施例A1.用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的组合，其中所述组合包含：

(i)inavolisib；

(ii)帕博西尼；和

(iii)氟维司群，

并且其中所述组合历经28天周期进行施用。

实施例A2.用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的组合，其中所述组合以包含含有以下项的给药方案的组合疗法施用：

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用inavolisib；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1天和第15天施用氟维司群。

实施例A3.根据实施例A2所述使用的组合，其中所述给药方案进一步包括包含以下项的一个或多个另外的28天周期：

a.在每个另外的28天周期的第1-28天施用inavolisib；

b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；以及

c.在每个另外的28天周期的第1天施用氟维司群。

实施例A4.根据实施例A1至A3中任一项所述使用的组合，其中inavolisib以9mg的量施用。

实施例A5.根据实施例A4所述使用的组合，其中inavolisib以9mg的量以口服片剂形式施用。

实施例A6.根据实施例A1至A5中任一项所述使用的组合，其中帕博西尼以125mg的量以口服胶囊或片剂形式施用。

实施例A7.根据实施例A1至A6中任一项所述使用的组合，其中氟维司群通过肌内(IM)输注以500mg的量施用。

实施例A8.用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的组合，其中所述组合包含：

(i)inavolisib；

(ii)帕博西尼；和

(iii)来曲唑，

并且其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。

实施例A9.用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的组合，其中所述组合以包含含有以下项的给药方案的组合疗法施用：

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用inavolisib；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1-28天QD施用来曲唑。

实施例A10.根据实施例A9所述使用的组合，其中所述给药方案进一步包括包含以下项的一个或多个另外的28天周期：

a.在每个另外的28天周期的第1-28天施用inavolisib；

b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；以及

c.在每个另外的28天周期的第1-28天施用来曲唑。

实施例A11.根据实施例A8至A10中任一项所述使用的组合，其中inavolisib以3、6或9mg的量施用。

实施例A12.根据实施例A11所述使用的组合，其中inavolisib以9mg的量施用。

实施例A13.根据实施例A12所述使用的组合，其中inavolisib以9mg的量以口服片剂形式施用。

实施例A14.根据实施例A8至A13中任一项所述使用的组合，其中帕博西尼以125mg的量以口服胶囊或片剂形式施用。

实施例A15.根据实施例A8至A14中任一项所述使用的组合，其中来曲唑以2.5mg的量以口服片剂形式施用。

实施例A16.根据实施例A1至A15中任一项所述使用的组合用于在患有PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者中抑制肿瘤生长或产生/增加肿瘤消退。

实施例A17.根据实施例A1至A16中任一项所述使用的组合，其中所述患者患有不能适应治愈性疗法的局部晚期或转移性乳腺癌。

实施例A18.根据实施例A1至A17中任一项所述使用的组合，其中所述患者在使用芳香酶抑制剂或他莫昔芬进行的辅助内分泌治疗期间或在完成辅助内分泌疗法的12个月内发生疾病进展。

实施例A19.根据实施例A1至A18中任一项所述使用的组合，其中所述患者在研究治疗开始前14天内具有足够的血液学和器官功能。

实施例A20.根据实施例A1至A19中任一项所述使用的组合，其中所述患者为绝经后的。

实施例A21.根据实施例A1至A20中任一项所述使用的组合用于预防或延缓乳腺癌对含有帕博西尼的疗法产生耐药性。

其他实施例B

实施例B1.组合在制备用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的药物中的用途，其中所述组合包含：

(i)inavolisib；

(ii)帕博西尼；和

(iii)氟维司群，

并且其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。

实施例B2.组合在制备用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的药物中的用途，其中所述组合以包含含有以下项的给药方案的组合疗法施用：

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用inavolisib；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1天和第15天施用氟维司群。

实施例B3.根据实施例B2所述的用途，其中所述给药方案进一步包括包含以下项的一个或多个另外的28天周期：

a.在每个另外的28天周期的第1-28天施用inavolisib；

b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；以及

c.在每个另外的28天周期的第1天施用氟维司群。

实施例B4.根据实施例B1至B3中任一项所述的用途，其中inavolisib以9mg的量施用。

实施例B5.根据实施例B4所述的用途，其中inavolisib以9mg的量以口服片剂形式施用。

实施例B6.根据实施例B1至B5中任一项所述的用途，其中帕博西尼以125mg的量以口服胶囊或片剂形式施用。

实施例B7.根据实施例B1至B6中任一项所述的用途，其中氟维司群通过肌内(IM)输注以500mg的量施用。

实施例B8.组合在制备用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的药物中的用途，其中所述组合包含：

(i)inavolisib；

(ii)帕博西尼；和

(iii)来曲唑，

并且其中所述组合历经28天周期进行施用。

实施例B9.组合在制备用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的药物中的用途，其中所述组合以包含含有以下项的给药方案的组合疗法施用：

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用inavolisib；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1-28天QD施用来曲唑。

实施例B10.根据实施例B9所述的用途，其中所述给药方案进一步包括包含以下项的一个或多个另外的28天周期：

a.在每个另外的28天周期的第1-28天施用inavolisib；

b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；以及

c.在每个另外的28天周期的第1-28天施用来曲唑。

实施例B11.根据实施例B8至B10中任一项所述的用途，其中inavolisib以3、6或9mg的量施用。

实施例B12.根据实施例B11所述的用途，其中inavolisib以9mg的量施用。

实施例B13.根据实施例B12所述的用途，其中inavolisib以9mg的量以口服片剂形式施用。

实施例B14.根据实施例B8至B13中任一项所述的用途，其中帕博西尼以125mg的量以口服胶囊或片剂形式施用。

实施例B15.根据实施例B8至B14中任一项所述的用途，其中来曲唑以2.5mg的量以口服片剂形式施用。

实施例B16.根据实施例B1至B15中任一项所述的组合或用途，组合在制备用于在患有PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者中抑制肿瘤生长或产生/增加肿瘤消退的药物中的用途。

实施例B17.根据实施例B1至B16中任一项所述的用途，其中所述患者患有不能适应治愈性疗法的局部晚期或转移性乳腺癌。

实施例B18.根据实施例B1至B17中任一项所述的用途，其中所述患者在使用芳香酶抑制剂或他莫昔芬进行的辅助内分泌治疗期间或在完成辅助内分泌疗法的12个月内发生疾病进展。

实施例B19.根据实施例B1至B18中任一项所述的用途，其中所述患者在研究治疗开始前14天内具有足够的血液学和器官功能。

实施例B20.根据实施例B1至B19中任一项所述的用途，其中所述患者为绝经后的。

实施例B21.根据实施例B1至B20中任一项所述的组合或用途，组合在制备用于预防或延缓乳腺癌对含有帕博西尼的疗法产生耐药性的药物中的用途。

对于本发明所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文的描述和相关附图中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的本发明的许多变型例和其他实施例。因此，应当理解的是，本发明不限于所公开的具体实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文采用了特定的术语，但这些术语仅在通用和描述性的意义上使用，而非出于限制的目的。

Claims

1.一种治疗患有PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者的激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含：

(i)inavolisib；

(ii)帕博西尼；和

(iii)氟维司群，

其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。

2.一种治疗患有PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者的激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包括含有以下项的给药方案：

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用inavolisib；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1天和第15天施用氟维司群。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其进一步包括包含以下项的一个或多个另外的28天周期：

a.在每个另外的28天周期的第1-28天施用inavolisib；

b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；以及

c.在每个另外的28天周期的第1天施用氟维司群。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中inavolisib以9mg的量施用。

5.根据权利要求4所述的方法，其中inavolisib以9mg的量以口服片剂形式施用。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中帕博西尼以125mg的量以口服胶囊或片剂形式施用。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中氟维司群通过肌内(IM)输注以500mg的量施用。

8.一种治疗患有PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者的激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含：

(i)inavolisib；

(ii)帕博西尼；和

(iii)来曲唑，

其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。

9.一种治疗患有PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者的激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含含有以下项的给药方案：

a.在第一28天周期的第1-28天QD施用inavolisib；

b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及

c.在第一28天周期的第1-28天QD施用来曲唑。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其进一步包括包含以下项的一个或多个另外的28天周期：

a.在每个另外的28天周期的第1-28天施用inavolisib；

b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；以及

c.在每个另外的28天周期的第1-28天施用来曲唑。

11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中inavolisib以3、6或9mg的量施用。

12.根据权利要求11所述的方法，其中inavolisib以9mg的量施用。

13.根据权利要求12所述的方法，其中inavolisib以9mg的量以口服片剂形式施用。

14.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中帕博西尼以125mg的量以口服胶囊或片剂形式施用。

15.根据权利要求8至14中任一项所述的方法，其中来曲唑以2.5mg的量以口服片剂形式施用。

16.一种在患有PIK3CA突变、激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者中抑制肿瘤生长或产生/增加肿瘤消退的方法，所述方法包括向所述患者施用根据权利要求1至15中任一项所述的方法的组合疗法。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述患者患有不能适应治愈性疗法的局部晚期或转移性乳腺癌。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述患者在使用芳香酶抑制剂或他莫昔芬进行的辅助内分泌治疗期间或在完成辅助内分泌疗法的12个月内发生疾病进展。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述患者在研究治疗开始前14天内具有足够的血液学和器官功能。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经后的。

21.一种预防或延缓乳腺癌对含有帕博西尼的疗法产生耐药性的方法，所述方法包括施用根据权利要求1至20中任一项所述的方法的包含inavolisib、帕博西尼和氟维司群的组合疗法，或包含inavolisib、帕博西尼和来曲唑的组合疗法。