SK151287A3 - Process for producing tolunitriles substituted by a heterocyclic residue - Google Patents
Process for producing tolunitriles substituted by a heterocyclic residue Download PDFInfo
- Publication number
- SK151287A3 SK151287A3 SK1512-87A SK151287A SK151287A3 SK 151287 A3 SK151287 A3 SK 151287A3 SK 151287 A SK151287 A SK 151287A SK 151287 A3 SK151287 A3 SK 151287A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- compounds
- benzonitrile
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 1-imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical group CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 7
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- GMPXGIUUGTZYAZ-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro-(4-cyanophenyl)methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(Cl)C1=CC=C(C#N)C=C1 GMPXGIUUGTZYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 3
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KEEIWFHXOMZEJL-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CC1=NC=NN1 KEEIWFHXOMZEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGOVDHTTBNXJI-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-2-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CC1=NC=CN1 ICGOVDHTTBNXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- SJPPMWFYBQYDCV-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylimidazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1C=NC(C)=C1 SJPPMWFYBQYDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEWNJJOFTQUCKC-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC=C1CC1=NC=CN1 UEWNJJOFTQUCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWQMJMIYICNBP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzonitrile Chemical class ClC1=CC=CC=C1C#N NHWQMJMIYICNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical class OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMVLBPIQWTTWJR-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-2-ylmethyl)naphthalene-1-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(C#N)=CC=C1CC1=NC=CN1 BMVLBPIQWTTWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOQLDQJTSMKBJU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzonitrile Chemical compound ClCC1=CC=C(C#N)C=C1 LOQLDQJTSMKBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQZGFAHWBDBDNJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-methyl-1h-imidazol-2-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound N1C(C)=CN=C1CC1=CC=C(C#N)C=C1 SQZGFAHWBDBDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150025868 SUB12 gene Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- MIHBFANPMPEZEI-UHFFFAOYSA-N benzonitrile dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N#CC1=CC=CC=C1 MIHBFANPMPEZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTDKMNZBTHTWKJ-WLHGVMLRSA-N benzonitrile;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1.OC(=O)\C=C\C(O)=O JTDKMNZBTHTWKJ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SNHLFODSAQQSDP-UHFFFAOYSA-N benzonitrile;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N#CC1=CC=CC=C1 SNHLFODSAQQSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N calcium;octadecanoic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical class O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heterocyklickým zvyškom
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby tolunitrilov, ktoré sú v polohe a substituované heterocyklickým zvyškom. Vyrábané zlúčeniny majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa používať ako liečivá.
Doterajší stav techniky
Americký patent US 4 226 878 uvádza kyánfenylové zlúčeniny používané ako inhibítory syntetázy tromboxánu. Ich štruktúra sa líši od zlúčenín všeobecného vzorca I v tom, že obsahujú odlišný bočný reťazec ako substituent centrálnej kyánfenylovej skupiny. Európsky patent EP 0 003 796 opisuje protipliesňové zlúčeniny, v žiadnom príklade však neopisuje deriváty kyánfenolu všeobecného vzorca I. Americký patent US 3 711 487 opisuje antimykotické zlúčeniny, ktoré sa líšia od zlúčenín všeobecného vzorca v tom, že na p-kyán-substituovanom fenyle obsahujú navyše jeden atóm halogénu. V americkom patente US 4 140 782 sú opísané zlúčeniny s toxicitou voči baktériám a hubám, nemecký patent DE
009 020 opisuje fungicidne a herbicídne zlúčeniny a zlúčeniny regulujúce rast rastlín. Žiadna z nich nie je obsiahnutá v predloženej definícii zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorej odkazoch nie je uvedený žiaden príklad zlúčeniny, kde R1 je vodík alebo metyl. V nemeckom patente DE 2 009 020 sa uvádza jedna kyánfenylová zlúčenina, v ktorej R1 je fenyl. Napokon, nemecké patentové spisy DE 2 735 314 a DE 2 821 829 opisujú zlúčeniny s fungicídnou aktivitou alebo použitím pri regulácii rastu rastlín. Je uvedený jeden príklad zlúčeniny so substituentom terc.-butyltio zodpovedajúcim substituentu R2 predloženého vynálezu, avšak nie sú uvedené žiadne príklady zlúčenín, ktoré opisuje predložený vynález. Žiaden z týchto odkazov nenaznačuje, že zlúčeniny opísané v preloženom vynáleze by mohli byt výhodné ako inhibítory aromatázy.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že tolunitrily substituované heterocyklickým ''•zvyškom všeobecného vzorca I '
R2 v ktorom
R a R° znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo
R a R°, ktoré sú umiestnené na susediacich atómoch uhlíka, tvoria spoločne s benzénovým kruhom, na ktorý sú viazané, naftalénový kruh,
Ic znamena atóm vodíka, fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo trifluórmetylovou skupinou, ďalej znamená pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu a
W znamená 1-imidazolylovú skupinu, 1-(1,2,4 alebo 1,3,4) triazolylovú skupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu, ktorá je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako i farmakologicky použiteľné soli týchto zlúčenín alebo ich optické izoméry majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa používať ako liečivá.
Zlúčeniny vyrábané podlá tohto vynálezu, ktoré obsahujú asymetrický atóm uhlíka, sa vyskytujú > ako racemáty a ich Ra S-enantioméry. Predložený vynález zahrňuje spôsob prípravy týchto foriem, t.j. diastereoizomérov a ich zmesí, ak sú prítomné dva alebo je prítomných viac centier asymetrie, rovnako ako geometrické izoméry, napríklad cis- a trans-izoméry, ak je v molekule prítomná dvojitá väzba.
Ak nie je uvedené inak, platia pre tu používané všeobecné definície nasledujúce významy:
Alkylová skupina obsahuje hlavne 1 až 4 atómy uhlíka a predstavuje ju napríklad etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina alebo výhodne metylová skupina.
Alkoxyskupina obsahuje taktiež 1 až 4 atómy uhlíka a predstavuje ju napríklad metoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina alebo výhodne etoxyskupina.
Halogénom je hlavne atóm chlóru, avšak môže ním byt taktiež atóm brómu, fluóru alebo jódu.
Tienylovou skupinou je 2- alebo 3-tienylová skupina, predovšetkým 2-tienylová skupina.
Pyridylovou skupinou je 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, predovšetkým 3- alebo 4-pyridylová skupina, výhodne
3-pyridylová skupina.
Farmaceutický použiteľnými sólami sú adičné soli so zvyčajnými kyselinami, napríklad s minerálnymi kyselinami, ako s chlorovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou alebo fosforečnou kyselinou, alebo s organickými kyselinami, napríklad s alifatickými alebo aromatickými karboxylovými alebo sulfó4 kyselinou, kyselinou, novými kyselinami, napríklad s octovou kyselinou, propiónovou kyselinou, jantárovou kyselinou, glykolovou kyselinou, mliečnou kyselinou, jablčnou kyselinou, vínnou kyselinou, citrónovou kyselinou, askorbovou kyselinou, maleínovou kyselinou, fumárovou kyselinou, hydroxymaleínovou kyselinou, pyrohroznovou kyselinou, fenyloctovou kyselinou, benzóovou kyselinou,
4-aminobenzoovou kyselinou, antranilovou
4-hydroxybenzoovou kyselinou, salicylovou
4-aminosalicylovou kyselinou, pamoovou kyselinou, glukónovou kyselinou, nikotínovou kyselinou, metánsulfónovou kyselinou, etánsulfónovou kyselinou, halogénbenzénsulfónovou kyselinou, toluénsulfónovou kyselinou, naftalénsulfónovou kyselinou, sulfanilovou kyselinou alebo s cyklohexylsulfámovou kyselinou ako i s aminokyselinami, ako napríklad s arginínom a lyzínom. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, vyrábané podlá tohoto vynálezu, ktoré obsahujú kyslé zvyšky, ako napríklad volnú karboxyskupinu, môžu taktiež tvoriť farmaceutický použiteľné soli s kovmi alebo amóniové soli, ako sú soli s alkalickými kovmi alebo soli s kovmi alkalických zemín, napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i amóniové soli, ktoré sa tvoria s amoniakom alebo s vhodnými organickými amínmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vyrábané podlá tohoto vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti. Tak napríklad sa tieto zlúčeniny dajú použiť ako inhibítory aktivity aromatázy a inhibítory biosyntézy estrogénu u cicavcov a na liečenie týchto citlivých stavov. Tieto zlúčeniny inhibujú metabolickú premenu androgénov na estrogény u cicavcov. Preto sa zlúčeniny podlá vynálezu dajú použiť napríklad na liečenie gynekomastie,, t.j. zväčšenia mužskej prsnej žlazy v dôsledku hormonálnych vplyvov, inhibovaním aromatizácie steroidov u samčích jedincov trpiacich precitlivelosťou na tento stav. Okrem toho sa zlúčeniny vyrábané podľa predloženého vynálezu dajú použiť napríklad pri liečení chorôb závislých od estrogénu u samičích exemplárov cicavcov, napríklad pri liečení rakoviny prsníka žien, závislej od estrogénu, predovšetkým u žien v období po skončení prechodu, zabrzdením biosyntézy estrogénu.
Tieto účinky sa dajú demonštrovať pokusmi in vitro alebo pokusmi na zvieratách in vivo, výhodne pri použití cicavcov, ako napríklad morčiat, myší, krýs, mačiek, psov alebo opíc. Aplikovaná dávka sa môže pohybovať v rozmedzí medzi asi 0,001 a 30 mg/kg, predovšetkým medzi asi 0,001 a 5 mg/kg.
Inhibičný účinok zlúčenín vyrábaných podía predloženého vynálezu na aktivitu aromatázy in vitro sa dá preukázať nasledujúcim spôsobom: z Iudskej placenty sa pripravia mikrozomálne frakcie metódou, ktorá v podstate zodpovedá metóde popísanej Thompsonom a Siiterim, J. Biol. Chem. 249, 5364, (1974). Takto získaný mikrozomálny prípravok sa lyofilizuje a skladuje pri teplote -40 ’C. Pokus sa v podstate uskutočňuje tak, ako popisujú Thompson a Siiteri. Hodnoty IC^q sa dajú zistiť graficky ako koncentrácia testovanej zlúčeniny, pri ktorej je znížená aromatizácia androstendiónov na estróny o 50 % kontrolnej hodnoty. Zlúčeniny vyrábané podía tohto vynálezu sú účinné pri koncentrácii okolo 10-9 M alebo vyššej.
Inhibičný účinok zlúčenín vyrábaných podía tohoto vynálezu na aktivitu aromatázy in vivo sa dá demonštrovať napríklad meraním inhibície syntézy estrogénu u krýs. Inhibícia syntézy estrogénu, udávajúca inhibíciu aromatázy, sa vypočíta z obsahu estrogénu vo vaječníku ošetrovaných zvierat a z porovnania s kontrolnými zvieratami. Zlúčeniny vyrábané podía predloženého vynálezu inhibujú syntézu estrogénu v dávke asi 3 μg/kg p.o. alebo vyššej u samičích exemlárov krysy.
Inhibícia aktivity aromatázy in vivo sa môže taktiež určiť napríklad nasledujúcim spôsobom:
Nedospelým samiciam krysy sa jedenkrát denne počas 4 dní podáva androstendión (30 mg/kg) subkutánne a to samotný a spoločne s inhibitorom aromatázy (orálne alebo subkutánne) pri súčasnom sledovaní pokusných zvierat. Po štvrtej aplikácii sa krysy usmrtia a ich maternica sa vyberie a stanoví sa jej hmotnosť. Inhibícia aromatázy sa dá zistiť stanovením rozsahu hypertrofie maternice v dôsledku samotného androstendiónu a potlačením tohto javu súčasným podávaním inhibítora aromatázy.
Tabulka zlúčenina z príkladu minimálna perorálna dávka, ktorá spôsobujex' významné potlačenie hypertrofie maternice (pg/kg) χ) Dunnettov t-test (2p < 0,01)
Protinádorovú účinnosť, predovšetkým pri nádoroch závislých na estrogéne je možné ilustrovať pokusmi in vivo, napríklad pri nádoroch mliečnej žlazy, ktoré boli vyvolané dimetylbenzantracénom (DMBA) u samíc krýs (Sprague-Dawley) [porov. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296 - 301, (1979)]. Zlúčeniny vyrábané postupom podlá tohto vynálezu spôsobujú ústup existujúcich nádorov a potláčajú vznik nových nádorov pri dennej dávke asi 0,1 mg/kg p.o. alebo vyššej.
Okrem toho zlúčeniny vyrábané postupom podlá tohto vynálezu sú v podstate bez inhibičnej aktivity na štiepenie postranného reťazca cholesterolu a pri dávkach účinných na inhibíciu aromatázy nespôsobujú hypertrofiu nadobličiek.
Vzhladom ku svojim farmakologickým vlastnostiam sa - ako selektívne inhibítory aromatázy - zlúčeniny vyrábané podlá tohto vynálezu dajú použiť na inhibíciu biosyntézy estrogénov u cicavcov, ako i na liečenie porúch závisiacich na estrogénoch, ako nádorov mliečnej žlazy (prsníka), endometriózy, predčasného pôrodu a endometriálnych nádorov u samičích jedincov, rovnako ako gynekomastie u samčích jedincov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R a rO znamenajú atóm vodíka alebo R a R® v polohách na susediacich atómoch -uhlíka a spoločne s benzénovým kruhom, na ktorý sú viazané, tvoria naftalénový kruh,
R2 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; ďalej znamená tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu a
W znamená 1-imidazolylový zvyšok, 1-(1,2,4 alebo 1,3,4)triazolylový zvyšok 1-imidazolylový zvyšok substituovaný nižšou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli a ich opticky aktívne izoméry sú novými zlúčeninami.
Z týchto zlúčenín sú predovšetkým výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom
R a R° znamenajú atóm vodíka, alebo R a R° v polohe na susediacich atómoch uhlíka a spoločne s benzénovým kruhom tvoria spolu naftalénový kruh,
R2 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou; ďalej znamená pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu a
W znamená 1-imidazolylovú skupinu, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli a opticky aktívne izoméry.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami, ktoré sa pripravujú postupom podľa vanálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom
R2·' znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, alkylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, a
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmakologicky použiteľné soli alebo ich optické izoméry.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom
R2' znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou a
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli alebo opticky aktívne izoméry.
Výhodnými sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom
R2' znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo 3- alebo
4-pyridylovú skupinu alebo fenylovú skupinu monosubstituovanú kyanoskupinou, halogénom, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovou skupinou, a
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v polohe 4 alebo 5, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli alebo opticky aktívne
I .
izoméry týchto zlúčenín.
Predovšetkým výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom
R2' znamená pyridylovú skupinu alebo vyššie uvedeným spôsobom monosubstituovanú fenylovú skupinu.
Medzi predovšetkým výhodné patria zlúčeniny všeobecného vzorca III
ΝΝ—CH· ' k·
R
C= N v ktorom
R2' znamená 3-pyridylovú skupinu alebo p-kyánfenylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický použitelné soli alebo ich otpické izoméry.
Predovšetkým výhodne sa postupom podlá predloženého vynálezu pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R a R° sú v polohách na susediacich atómoch uhlíka a spolu s benzénovým kruhom, na ktorý sú viazané, tvoria naftalénový kruh.
S výhodou sa takto postupom podlá vynálezu pripravujú naftonitrily všeobecného vzorca IV
v ktorom
R2, znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom haloogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, a
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až. 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli alebo opticky atkívne izoméry.
Predovšetkým výhodne sa postupom podľa vynálezu pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom
R2' 3-pyridylovú skupinu, p-kyánfenylovú skupinu a
O
R znamena atóm vodíka, ako aj farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín a opticky aktívne izoméry týchto zlúčenín.
Výhodnými zlúčeninami pripravovanými postupom podľa vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca V
Ó.
(V), v ktorom
R2, znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne sub12 stituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo trifluórmetylovovu skupinou a
3, znamená atóm vodíka, ako aj ich farmaceutický použitelné soli a ich optické izoméry.
Predovšetkým výhodne sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom
R2' znamená 3-pyridylovú skupinu alebo p-kyánfenylovú skupinu, q x
R ' znamena atóm vodíka, ako aj farmaceutický ich farmaceutický použitelné soli alebo ich optické izoméry.
Pri predovšetkým výhodnom uskutočnení postupu podlá vynálezu sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
W znamená 1-imidazolylovú skupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom je skupina všeobecného vzorca
W - CH R2 viazaná v para-polohe voči kyanoskupine.
Predovšetkým sa tiež postupom podlá vynálezu pripravujú zlúčeniny popísané v príkladoch uskutočnenia a farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín, ako aj ich optické izoméry.
Predmetom vynálezu je spôsob výroby zlúčenín všeobecného -vzorca I, ako aj ich farmaceuticky použiteľných solí a ich optických izomérov, ktorý spočíva v tom, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca VII
W' - H (Vil), v ktorom
Wz má význam vyššie uvedeného symbolu W, alebo jej derivát, ktorý je na atóme dusíka chránený dialkylkarbamoylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka v alkylových častiach, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
v ktorom
Hal znamená atóm halogénu a n p . .
R, R a R majú významy definovane pre všeobecný vzorec I, následne sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená alkoxyfenylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, nechá reagovať s halogenidom boritým za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená hydrofenylovú skupinu, alebo sa zlúčenina vzorca I, v ktorej R2 znamená halogénfenylovú skupinu, redukuje v prítomnosti paládia za vzniku , ο zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamena fenylovú skupinu, alebo/a získaná voľná zlúčenina vzorca I sa premení na farmaceutický použiteľnú soľ, alebo/a farmaceutický použitelná soľ sa premení na voľnú zlúčeninu alebo/a na inú soľ, alebo/a získaný racemát sa rozštiepi na otické izoméry.
Kondenzácia postupom podľa vynálezu sa uskutočňuje analogicky ako dobre známe spôsoby alkylácie na atóme dusíka, buď ako také alebo v prítomnosti zásady, ako trietylamínu alebo pyridínu v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, pri laboratórnej teplote alebo pri teplote blízkej teplote varu rozpúšťadla.
Deriváty všeobecného vzorca VII s chráneným atómom dusíka sa používajú predovšetkým vtedy, ak sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom W znamená 1-imidazolylovú skupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka. V prípade chráneného imidazolylového zvyšku prebieha alkylácia na druhom nechránennom atóme dusíka, za vzniku kvartérnej zlúčeniny, ktorá sa výhodne samovoľne zbaví chrániacej skupiny in situ skôr, ako sa uskutoční izolácia reakčného produktu.
Ako východiskové látky používané imidazoly a triazoly všeobecného vzorca VII sú bud známymi zlúčeninami alebo sa pripravujú podľa všeobecne známych metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, ktoré sa ďalej používajú ako východiskové látky na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, sú taktiež alebo známymi zlúčeninami, alebo sa pripravujú napríklad nižšie uvedeným spôsobom a spôsobom opísaným v príkladoch.
Tak napríklad je možné východiskové zlúčeniny substituované chlórom pripraviť výhodne pri použití dalej uvedenej reakčnej schémy a pri použití vhodných reakčných podmienok, ktoré sú známe pre analogické reakcie, a ktoré sa bližšie opisujú v príkladoch (tBu = terc.-butylová skupina):
-1
Ο
II
CONH~ tBu + Η - C (XIV) >-
CONH-tBu
Ihionylchlorid (XV)
(XVI)
Východiskovými látkami všeobecného vzorca XIV sú vhodné aldehydy alebo ketóny, v ktorých R2 majú význam zodpovedajúci významu týchto symbolov vo všeobecnom vzorci I.
Medziprodukty všeobecného vzorca XV, vhodné na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená kyánfenylovú skupinu, sa dajú pripraXJvit výhodne reakciou organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, obsahujúcej ako kov lítium, s etylmravčanom (namiesto zlúčeniny všeobecného vzorca XIV) vo vyššie uvedenej reakčnej schéme.
Je tiež potrebné poznamenať, že vo vyššie uvedených zlúčeninách všeobecného vzorca XIII, sa môže skupina CONH-tBu nahradiť kyanoskupinou alebo inou skupinou vhodnou na kondenzačnú reakciu a potom sa táto skupina všeobecne známym spôsobom premeniť na kyanoskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I získané podlá vynálezu sa C môž^é premeniť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I všeobecne známymi metódami.
Pokial nie je výslovne uvedené inak, uskutočňujú sa vyššie uvedené reakcie výhodne v inertnom rozpúšťadle, výhodne v bezvodom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v amide karboxylovej kyseliny, napríklad vo formamide, napríklad dimetylf ormamide , v halogénovanom uhľovodíku, napríklad metylénchloride alebo chloroforme, ketóne, napríklad acetóne, cyklickom étere, napríklad tetrahydrofuráne, estere, napríklad etylacetáte, alebo nitrile, napríklad acetonitrile, alebo v ich zmesi, prípadne pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad pri teplotách v rozmedzí od približne - 50 “C do približne + 150 ’C, výhodne pri teplote v rozmedzí od laboratórnej teploty po teplotu varu reakčnej zmesi a prípadne pod atmosférou inertného plynu, napríklad pod atmosférou dusíka, a predovšetkým pri atmosférickom tlaku. Ak sa to požaduje, uskutočieňuju sa vyšš&i uvedene postupy po predchádzajúcej vhodnej ochrane všetkých potencionálne rušiacich reaktívnych funkčných skupín, ako je ilustrované vyššie a v príkladoch uskutočnenia.
, Ako východiskové látky sa výhodne vo vyššie uvedených reakciách používajú také zlúčeniny, ktoré vedú ku zlúčeninám, ktoré boli vyššie označené ako výhodné.
V závislosti od výberu východiskových látok a metód, sa môžu nové zlúčeniny získavať vo forme niektorého z možných izomérov alebo ich zmesí, napríklad vo forme čistých geometrických izomérov (cis- alebo trans-izomérov), ako i vo forme čistých optických izomérov (ako antipódov), alebo vo forme zmesi optických izomérov, ako napríklad racemátov, alebo vo forme zmesi geometrických izomérov.
V prípade geometrických alebo diastereoizomérnych zmesí vyššie uvedených zlúčenín sa dajú uvedené zmesi rozdeliť na jednotlivé racemické alebo opticky aktívne izoméry známymi metódami, ako napríklad frakčnou destiláciou, kryštalizáciou a/alebo chromatografiou.
Racemické produkty rozštiepiť na optické diastereoizomérnych solí D- alebo L-tartrátov, -gáfrosulfonátov.
alebo bázické medziprodukty sa dajú antipódy, napríklad rozdelením ich , napríklad frakčnou kryštalizáciou -dibenzoyltartrátov, -mandlátov alebo
Niektoré kyslé medziprodukty alebo produkty sa dajú rozštiepiť rozdelením solí napríklad D- a L-solí s α-metylbenzylamínom, cínchonidínom, cínchinínom, chinínom, efedrínom, dehydroabietylamínom, brucínom alebo strychnínom zlúčenín obsahujúcich skupinu tvoriacu adičnú sol.
Výhodne sa izoluje účinnejší z antipódov zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa postupom podía vynálezu získavajú vo voľnej forme alebo vo forme svojich solí. Získaná báza sa dá konvertovať na zodpovedajúcu adičnú soľ, s výhodou pri použití farmaceutický využiteľnej kyseliny alebo anexu. Získaná sol sa naopak dá konvertovať na zodpovedajúcu voľnú bázu, napríklad použitím silnej bázy, ako hydroxidu kovu alebo hydroxidu amónneho alebo inej bázickej soli, napríklad hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu, alebo katexu. Tieto alebo ďalšie soli, ako napríklad pikráty, sa taktiež dajú použiť na čistenie získaných bázických zlúčenín. Bázy sa pritom konvertujú na soli. Vzhľadom k úzkemu vzťahu medzi voľnými zlúčeninami vo forme ich solí, sa pod zlúčeninou podľa zmyslu rozumie taktiež zodpovedajúca sol, ak je to podľa okolností možné alebo vhodné.
Zlúčeniny, vrátane ich solí, sa môžu taktiež pripravovať vo forme hydrátov, alebo môžu obsahovať v molekule ďalšie rozpúšťadlá, ktoré boli použité na kryštalizáciu.
Farmaceutickými prípravkami podľa tohoto vynálezu sú farmaceutické prípravky vhodné na enterálne, ako orálne alebo rektálne, transdermálne a parenterálne aplikácie cicavcom, ktoré obsahujú účinné množstvo farmakologicky účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo II, III, IV, V alebo VI, alebo farmakologicky účinné soli týchto zlúčenín, a to samotné alebo v kombinácii s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický použiteľnými nosnými látkami.
Farmakologicky účinné zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú vhodné pre výrobu farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú účinné množstvo týchto látok v zmesi s pomocnými látkami alebo nosnými látkami, vhodnými buď na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu. Výhodné sú tablety a želatínové kapsule obsahujúce účinnú zložku spolu s
a) riedidlami, napríklad s laktózou, dextrózou, sacharózou, manitolom, sorbitolom, celulózou a/alebo glycinom,
b) lubrikátormi, napríklad so silikónom, mastencom, kyselinou steárovou, horečnatou alebo vápenatou soľou kyseliny steárovej a/alebo polyetylénglykolom, pre tabletky taktiež
c) spájadlami, napríklad s kremičitanom hlinito-horečnatým, škrobovou pastou, želatínou, tragantom, metylcelulózou, sodnou soľou karboxymetylcelulózy a/alebo polyvinylopyrolidínom, ak sa to požaduje
d) s látkami uľahčujúcimi rozpad, napríklad so škrobom, agarom, kyselinou alginovou alebo s jej sodnou soľou, alebo so šumivými zmesami, a/alebo
e) napríklad s absorbentmi a farbivami, aromatickými pri chuťami a sladidlami.
Injekčnými prípravkami sú s výhodou vodné izotonické roztoky alebo suspenzie. Čipky sa s výhodou pripravujú z emulzií alebo suspenzií tukov. Uvedené prípravky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovat pomocné látky, ako napríklad konzervačné prostriedky, stabilizátory, zmáčadlá alebo emulgátory, pomocné rozpúšťadlá, soli pre reguláciu osmotického tlaku a/alebo pufry. Okrem toho môžu tieto prípravky obsahovat ďalšie terapeuticky cenné látky. Uvedené prípravky sa pripravujú bežnými spôsobmi miešania, granulácie alebo poťahovania a obsahujú predovšetkým asi 1 až 50 % účinnej zložky.
Aplikovaná dávka účinnej zlúčeniny závisí od druhu teplokrvného živočícha (cicavca), od telesnej hmotnosti, veku a individuálneho stavu, ako aj od spôsobu aplikácie. Jednotková dávka pre cicavca s hmotnosťou asi 50 až 70 kg sa môže pohybovať medzi asi 5 až 100 mg účinnej zložky.
Vhodné prípravky pre transdermálnu aplikáciu obsahujú účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo zlúčenín všeobecných vzorcov II až VI spolu s nosnou látkou. Výhodnými nosnými látkami sú absorbovateľné farmaceutický použiteľné rozpúšťadlá, ktoré uľahčujú prestup účinnej látky pokožkou. Transdermálne aplikačné formy predstavuje obväz obsahujúci vložku, zásobník s obsahom účinnej zlúčeniny, prípadne s nosnou látkou, prípadne s medzistenou na uvoľňovanie regulovaného množstva zlúčeniny na pokožku pri regulovanom, a vopred stanovenom množstve pre dlhší časový úsek, ako aj prostriedok pre upevnenie aplikačnej formy na kožu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia pre podrobnejšiu ilustráciu postupu podľa vynálezu, avšak v žiadnom smere rozsah vynálezu neobmedzujú. Teploty sú udávané v stupňoch Celzia. Ak nie je uvedené inak, uskutočňuje sa každé odparovanie pri zníženom tlaku, s výhodou pri tlaku medzi asi 2000 a 13 000 Pa. Štruktúra finálnych produktov, medziproduktov a východiskových látok je potvrdená analytickými metódami, ako napríklad mikroanalýzou a spektroskopickými údajmi (napríklad údajmi hmotnostného spektra , IČ spektra a NMR spektra).
Príklad 1
a) Roztok 86,6 g a-bróm-4-tolunitrilu v 1000 ml dichlórmetánu sa mieša spolu so 68,0 g imidazolu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 15 hodín a potom sa zriedi s 1000 ml vody. Nerozpustený pevný podiel sa odstráni filtráciou a oddelený organický roztok sa opakovane premýva vodou (5 x 200 ml) pre odstránenie nadbytku imidazolu a potom sa vysuší síranom horečnatým. Odparením rozpúštadla sa získa surový produkt, ktorý sa dá čistit trituráciou pomocou 200 ml studeného dietyléteru. Takto sa získa 4-(l-imidazolylmetyl)benzonitril s teplotou topenia 99 až 101 ’C. Teplota topenia hydrochloridu je 142 až 144 ’C.
Analogickým postupom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
b) 2-(1-imidazolylmetyl)benzonitril-hydrochlorid, teplota topenia: 176 až 177 ’C,
c) 4-(1-imidazolylmetyl)-1-naftonitril-hydrochlorid, teplota topenia: 210 až 212 ’C (rozklad).
Príklad 2
Roztok 20,2 g 4-(a-chlór-4'-kyánbenzyl)benzonitrilu a 16,3 g imidazolu sa mieša v 130 ml dimetylformamidu a zahrieva sa počas 2 hodín pri teplote 160 ’C. Potom sa reakčná zmes ochladí, zriedi s 800 ml vody a extrahuje sa 3 x 150 ml etylacetátu. Ďalšie spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočňuje spôsobom popísaným v príklade 2. Získa sa 4-[a-(4-kyánfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitÄril-hemisukcinát s teplotou topenia 148 až 150 ’C.
Východisková látka, t. j. 4-(a-chlór-4'-kyánbenzyl)benzonitril sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Roztok 37,2 g N-terc.-butyl-4-brómbenzamidu v 1000 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa mieša pod dusíkovou atmosférou a ochladí sa na teplotu -60 °C. K takto ochladenému roztoku sa potom počas 40 minút pridá 2,4 M roztok 125 ml (0,300 mol) n-butyllítia v hexáne a výsledná suspenzia sa ďalej mieša počas 40 minút pri teplote -60 ’C. Potom sa k reakčnej zmesi počas 10 minút prikvapká roztok 5,3 g etylesteru kyseliny mravčej v 50 ml absolútneho tetrahydrofuránu a v reakcii sa ďalej pokračuje pri teplote -60 °C počas 2 hodín. Reakcia sa potom preruší pridaním 200 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na laboratórnu teplotu, pridá sa 300 ml dietyléteru a jednotlivé vrstvy sa oddelia. Éterový roztok sa premyje 2 x 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje so 150 ml dietyléteru. Získa sa bis-(4-N-terc.- butylkarbamoylfenyl)metanol s teplotou topenia 200 až 202 ’C.
17,6 g bis-(4-N-terc.-butylkarbamoylfenylJmetanolu sa suspenduje v 140 ml tionylchloridu a suspenzia sa mieša pri teplote varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie so 100 ml toluénu a rozpúšťadlo sa odparí. Neskôr sa uvedený postup opakuje po druhýkrát, pričom sa získa 4-(a-chlór-4'-kyánbenzyl)benzonitril vo forme oleja. Tento produkt sa dá priamo využiť ako východisková • I látka.- NMR spektrum (CH metínová skupina) 3,85 ppm.
Príklad 3
9,4 g imidazolu a 11,6 g 4-(a-chlór-4'-kyánbenzyl)benzonitrilu sa dôkladne mieša a spoločne zahrieva na olejovom kúpeli pri teplote 110 až 120 ’C počas 15 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedi s 200 ml vody a extrahuje sa 3 x 75 ml etylacetátu. Ďalšie spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočňuje spôsobom popísaným v príklade 3. Získa sa 4-[a-(4-kyánfenyl)22
-1-imidazolylmetyljbenzonitril. K surovému produktu sa pridá ekvivalentné množstvo kyseliny fumárovej v teplom izopropylalkohole. Získa sa 4-[a-(4-kyánfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril-monofumarát s teplotou topenia 156 až 157 ’C.
Príklad 4
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravujú podľa metód popísaných v predchádzajúcich príkladoch 3 a 4, za použitia zodpovedajúcich východiskových látok:
a) 2-[a-(4-brómfenyl)-1-imidazolylmetyljbenzonitril,
M/e = 337,
b) 4-[a—(4—chlórfenyl)—1-imidazolylmetyl]benzonitril,
M/e = 293, hydrochlorid: teplota topenia 90 °C (rozklad),
c) 4-[a-(4-metoxyfenyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril,
IČ spektrum (CN): 2235 cm-1
M/e = 289, hydrochlorid: teplota topenia 90 ’C (rozklad), hygroskopický produkt,
d) 4-[a-(2-metoxyfenyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril,
IČ spektrum (CN): 2234 cm-1
M/e = 289, hydrochlorid: (hygroskopický produkt), teplota topenia ’C (rozklad),
e) 4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmetyljbenzonitril,
IČ spektrum (CN): 2237 cm-1
M/e = 260, dihydrochlorid: (hygroskopický produkt), teplota topenia
150 °c
f) 4-[a-(2-tienyl)-1-imidazolylmetyljbenzonitril,
IČ spektrum (CN): 2237 cm-1
M/e = 265, hydrochlorid: teplota topenia 65 °C (rozklad),
g) 4-[a-(3-tienyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril,
IČ spektrum (CN): 2240 cm-1
M/e = 265, hydrochlorid: teplota topenia 70 °C (rozklad),
h) 4-(a-fenyl-l-imidazolylmetyl)benzonitril,
M/e = 259, hydrochlorid (hygroskopický produkt): teplota topenia 90 ’C (rozklad),
i) 4-[a-(4-tolyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril,
M/e = 273, hydrochlorid (hygroskopický produkt): teplota topenia 90 °C (rozklad),
j) 3-(α-fenyl-l-imidazolylmetyl)benzonitril,
M/e = 259, hydrochlorid (hygroskopický produkt): teplota topenia 80 °C (rozklad).
Východiskovú látku pre zlúčeninu b) možno pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Roztok n-butyllítia (20 ml 2,4 M roztoku, t.j. 0,048 mol) v hexáne sa prikvapká pod dusíkovou atmosférou k roztoku 6,1 g (0,024 mol) N-terc.-butyl-4-brómbenzamidu v 100 ml tetŕahydrofuránu pri teplote -60 ’C a potom sa k reakčnej zmesi ešte prikvapká roztok 5,1 g (0,036 mol) 4-chlórbenzaldehydu v 50 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -60 “C a potom sa reakcia preruší pridaním 30 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a éteru v množstve 100 ml. Éterová vrstva sa oddelí, opakovane premyje s 3 x 30 ml vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného a napokon roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získa (4-chlórfenyl)-(4'-N-terc.24
-butylkarbamoylfenyl)metanol vo forme oleja. NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,30 ppm.
Získaný produkt sa bez čistenia použije priamo v ďalšej reakcii.
Nasledujúce karbinoly sa pripravia rovnakým spôsobom pri použití zodpovedajúcej východiskovej látky:
fenyl-(4·-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,27 ppm (4-metoxyfenyl)-(4'-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,23 ppm (2-metoxyfenyl)-(4·-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,00 ppm (4-metylfenyl)-(4'-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,23 ppm (3-pyridýl)-(4'-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,20 ppm (2-tienyl)-(4'-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 3,98 ppm (3-tienyl)-(4'-N-terc.-butylkarbamoylfenyl)metanol,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,05 ppm
3-(a-hydroxybenzylJbenzonitril,
NMR spektrum (CH, metinová skupina) 4,20 ppm
Ako východiskové látky používané substituované kyanofenylchloridy, ktoré zodpovedajú vyššie uvedeným karbinolom, sa pripravia reakciou s tionylchloridom spôsobom popísaným v príklade 2.
Príklad 5
a) Roztok 11,7 g bromidu boritého v 50 ml dichlórmetánu sa počas 30 minút pridá k chladenému (na ľadovom kúpeli) miešanému roztoku 3,2 g 4-[a-(4-metoxyfenyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitrilu v 50 ml dichlórmetánu. Reakcia sa nechá prebiehať pri laboratórnej teplote počas 15 hodín a potom sa zmes vyleje na 100 ml zmesi ľadu a vody. Hodnota pH sa upraví na 7 pridaním pevného hydrogénuhličitanu sodného a vrstvy sa oddelia. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšný surový produkt sa trituruje diétyléterom. Získa sa 4-[a-(4-hydroxyfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril s teplotou topenia 196 až 198 ’C.
b) Analogickým spôsobom sa pripraví 4-[a-(2-hydroxyfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril, teplota topenia 230 až 235 °C (rozklad).
c) Rovnako analogickým spôsobom sa pripraví 4-[a-(4-hydroxybenzyl)-1-imidazolylmetylJbenzonitril, teplota topenia 238 až 240 “C.
Príklad 6
Roztok obsahujúci 2,1 g 2-[a-(4-brómfenyl)-l-imidazolylmetylJbenzonitrilu a 10 ml hydrazínhydrátu v 60 ml 95 % etanolu sa mieša spolu s 0,5 g 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora a potom sa zmes zahrieva za .miešania na bod varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný olejovitý produkt sa rozpustí v 20 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý roztok sa extrahuje s 10 ml etylacetátu, zneutralizuje sa na pH 7 vodným roztokom hydroxidu sodného a potom sa trikrát extrahuje vždy s 10 ml etylacetátu. Extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnytým a odparia sa. Získaný surový produkt sa ďalej čistí na stĺpci silikagélu metódou velmi rýchlej chromatografie. Vymývaním etylacetátom sa získa 2-[a-fenyl-l-imidazolylmetyljbenzonitril. IČ spektrum (CN): 2240 cm-1,
M/e = 259, hydrochlorid: produkt sa topí za rozkladu.
Príklad 7
Roztok obsahujúci 19,6 g a-bróm-4-tolunitrilu a 30,5 g
1,2,4-triazolu v zmesi 250 ml chloroformu a 50 ml acetonitrilu sa mieša za zahrievania na bod varu pod spätným chladičom počas 15 hodín. Potom sa roztok ochladí a premyje sa s 200 ml 35 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a organický roztok sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na 300 g silikagélu. Vymývaním zmesou chloroformu a izopropylalkoholu v pomere 10 : 1 sa získa 4-[1-(1,2,4-triazolyl)metyl]benzonitril, ktorý má vo forme hydrochloridu teplotu topenia 200 až 205 ’C. Hydrochlorid sa pripravuje rozpustením bázy v etylacetáte a pridaním éterového roztoku chlorovodíka.
Ďalším vymývaním silikagélového stĺpca zmesou chloroformu a izoproplyalkoholu v pomere 3 : 2 sa získa 4-[l-(l,3,4-triazo-lyl)metyl]benzonitril, ktorý má vo forme hydrochloridu teplotu topenia 236 až 238 ’C.
Príklad 8
Roztok obsahujúci 11,0 g a-bróm-4-tolunitrilu, 8,6 g
1-(dimetylkarbamoyl)-4-metylimidazolu a 8,4 g jodidu sodného v 75 ml acetonitrilu , sa za miešania zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 15 hodín. Potom sa zmes ochladí na teplotu 0 ’C (ľadový kúpeí) a do zmesi sa zavádza prúd plynného amoniaku počas 15 minút. Prchavé zložky sa odparia a zvyšok po odparení sa rozdelí medzi vodu (150 ml) a 150 ml etylacetátu. Organický roztok sa premyje 2 x 50 ml vody a potom sa extrahuje s 3 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Spojené kyslé extrakty sa zalkalizujú na pH 9 pomocou 6 N roztoku hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje 3 x 60 ml etylacetátu. Po vysušení síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí. Získa sa surový
4-[l-(5-metylimidazolyl)-metyl]benzonitril, ktorý tvorí hyd- 27 rochlorid tak, že sa k jeho roztoku v acetóne pridá éterový chlorovodík.
Teplota topenia hydrochloridu: 203 až 205 °C.
Východisková látka sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
Roztok obsahujúci 16,4 g 4-metylimidazolu, 30 g
N,N--dimetyl- karbamoylchloridu a 30 g trietylamínu v 125 ml acetonitrilu sa zahrieva za miešania na bod varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi s 1000 ml dietyléteru a potom sa prefiltruje. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa destiluje za zníženého tlaku. l-(dimetylkarbamoyl)-4-metylimidazol sa získa vo forme bezfarebnej kvapaliny. Teplota topenia je 104 až 106 °C pri tlaku 47 Pa.
Príklad 9
K 48,0 litra acetónu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 4,326 kg uhličitanu draselného, 0,26 kg jodidu draselného,
3,2 kg imidazolu a 4,745 kg a-chlór-4-tolunitrilu. Zmes sa mieša pri teplote 45 °C pod dusíkovou atmosférou počas 26 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa znova rozpustí v 40 litroch metylénchloridu, získaný roztok sa premyje so 40 litrami vody a potom dvakrát s 10 litrami vody. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšný surový produkt sa potom mieša so 6,4 litra éteru počas 2 hodín, pevná látka sa odfiltruje, premyje s 9 litrami éteru a suší sa pri teplote 40 ’C a pri zníženom tlaku 2670 Pa počas 17 hodín. Získa sa 4-(1-imidazolylmetyl)benzonitril, t.j. zlúčenina z príkladu 1.
Príklad 10
Príprava 10 000 tabliet, pričom každá tableta obsahuje 5 mg účinnej zložky:
zloženie:
4-[α-(4-kyánfenyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril-hemisukcinát mliečny cukor kukuričný škrob polyetylénglykol (molekulová hmotnosť 6000) horečnatá soľ kyseliny steárovej čistená voda
50,00 g 2535,00 g 125,00 g
150,00 g 40,00 g podľa potreby
Všetky práškové zložky sa preosejú cez sito s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa vo vhodnom zmiešavači primieša účinná zložka, mliečny cukor, horečnatá soľ kyseliny steárovej a jedna polovica kukuričného škrobu. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 65 ml vody a táto suspenzia sa pridá k vriacemu roztoku polyetylenglykolu v 260 ml vody. Vzniknutá pasta sa pridá k práškovej zmesi, ktorá sa premiesi a granuluje prípadne za prídavku ďalšieho množstva vody. Granulát sa potom suší pri teplote 35 °C cez noc, pretlčie sa cez sito s veľkosťou otvorov
1,2 mm a potom sa zlisuje do tabliet s konkávnou plochou, ktorá je opatrená deliacou ryhou.
Analogickým spôsobom sa pripravujú tablety, ktoré obsahujú niektorú inú zlúčeninu, zo zlúčenín definovaných a popísaných vyššie.
Príklad 11
Prírava 1 000 kapsúl, z .ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky:
zloženie:
4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril-dihydrochlorid 10,0 g mliečny cukor 207,0 g modifikovaný škrob 80,0 g horečnatá soľ kyseliny steárovej 3,0 g
Postup:
Všetky práškové zložky sa preosejú cez sito s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa do vhodného zmiešavacieho zariadenia pridá účinná látka a zmieša sa najskôr s horečnatou soľou kyseliny steárovej, potom s mliečnym cukrom a napokon s modifikovaným škrobom na homogénnu zmes. Táto zmes sa plní do želatínových kapsúľ veľkosti č. 2. Do každej kapsule sa pomocou kapsulovacieho plniaceho stroja plní 300 mg vyššie uvedenej zmesi.
Analogickým postupom sa pripravujú kapsule, ktoré obsahujú niektorú inú zo zlúčenín definovaných a popísaných vyššie.
Príklad 12 ml 2 N roztoku kyseliny sírovej sa pridá k roztoku
2,60 g (10 mmol) 4-[a-(3-pyridyl)-l-imidazolylmetylJbenzonitrilu, t. j. zlúčeniny z príkladu 5e), v 100 ml etanolu, za miešania a chladenia roztoku na ľadovom kúpeli; bezprostredne sa začne tvoriť kryštalická zrazenina. Po filtrácii, premytí etanolom a po vysušení za vysokého vákua sa získa
4-[a-(3-pyridyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril-sulfát, s teplotou topenia 238 až 240 ’C.
Príklad 13
Analogickým spôsobom ako je opísaný vo vyššie uvedených príkladoch sa môžu vyrobiť tiež
4-[a-(4-trifluórmetylfenyl)-1-imidazolylmetylJbenzonitril,
IČ spektrum (CN) 2232 cm-1,
M/e 327,
Hydrochlorid (hygroskopický); teplota topenia 100 ’C (rozklad).
Claims (3)
1,3,4) triazolylovú skupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu, ktorá je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako i farmakologicky použiteľné soli týchto zlúčenín alebo ich optické izoméry, vyznačujúce sa tým, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca VII
W' - H (VII), v ktorom
W' má význam vyššie uvedeného symbolu W alebo jej derivát, ktorý je na atóme dusíka chránený dialkylkarbamoylovou·skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylových častiach, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII v ktorom
Hal znamená atóm halogénu a
v alkoxylovej časti, nechá reagovať s halogenidom boritým za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená hydrofenylovú skupinu, alebo sa zlúčenina vzorca I, *>
v ktorej R znamená halogenfenylovú skupinu, redukuje v prítomnosti paládia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená fenylovú skupinu, alebo/a získaná volná zlúčenina vzorca I sa premení na farmaceutic32 ky použiteľnú soľ, alebo/a farmaceutický použiteľná soľ sa premení na voľnú zlúčeninu alebo/a na inú sol, alebo/a získaný racemát sa rozštiepi na otické izoméry.
1. Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heterocyklickým zvyškom všeobecného vzorca I v ktorom
R a R° znamenajú atóm vodíka alebo R a R°, ktoré sú umiestnené v polohách na susediacich atómoch uhlíka tvoria spoločne s benzénovým kruhom, na ktorý sú viazané, naftalénový kruh,
R2 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, atómom halogénu, alkoxy_^skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo trifluórmetylovou skupinou, ďalej znamená pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu a
W znamená 1-imidazolylovú skupinu, 1-(1,2,4 alebo
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako východiskové látky použijú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca VII a VIII, za vzniku 4-[a-(3-pyridyl)-l-imidazolylmetylJbenzonitrilu a získaná zlúčenina sa prípadne prevedie na farmaceutický použitelnú sol.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako východiskové látky použijú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca VII až VIII, za vzniku 4-[a-(4-kyánfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitrilu a získaná zlúčenina sa prípadne prevedie na farmaceutický použitelnú sol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/837,489 US4749713A (en) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK279101B6 SK279101B6 (sk) | 1998-06-03 |
| SK151287A3 true SK151287A3 (en) | 1998-06-03 |
Family
ID=25274596
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK7368-87A SK279103B6 (sk) | 1986-03-07 | 1987-03-06 | Substituované imidazolyl- alebo 1,2,4-triazolylmet |
| SK7367-87A SK279102B6 (sk) | 1986-03-07 | 1987-03-06 | Tolunitrily substituované heterocyklickým zvyškom |
| SK1512-87A SK151287A3 (en) | 1986-03-07 | 1987-03-06 | Process for producing tolunitriles substituted by a heterocyclic residue |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK7368-87A SK279103B6 (sk) | 1986-03-07 | 1987-03-06 | Substituované imidazolyl- alebo 1,2,4-triazolylmet |
| SK7367-87A SK279102B6 (sk) | 1986-03-07 | 1987-03-06 | Tolunitrily substituované heterocyklickým zvyškom |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4749713A (sk) |
| EP (1) | EP0236940B3 (sk) |
| JP (1) | JPH0755930B2 (sk) |
| KR (1) | KR910000482B1 (sk) |
| AT (1) | ATE94873T1 (sk) |
| BG (4) | BG45700A3 (sk) |
| CA (1) | CA1316928C (sk) |
| CY (1) | CY1905A (sk) |
| CZ (3) | CZ279027B6 (sk) |
| DD (1) | DD264432A5 (sk) |
| DE (2) | DE19775016I2 (sk) |
| DK (1) | DK172190B1 (sk) |
| DZ (1) | DZ1055A1 (sk) |
| ES (1) | ES2059317T3 (sk) |
| FI (1) | FI91857C (sk) |
| HK (1) | HK50296A (sk) |
| HU (1) | HU202843B (sk) |
| IE (1) | IE61101B1 (sk) |
| IL (1) | IL81746A (sk) |
| LU (1) | LU90128I2 (sk) |
| LV (1) | LV5769B4 (sk) |
| MA (1) | MA20888A1 (sk) |
| MC (1) | MC1805A1 (sk) |
| MT (1) | MTP998B (sk) |
| MX (1) | MX5496A (sk) |
| MY (1) | MY102428A (sk) |
| NL (1) | NL970011I2 (sk) |
| NO (2) | NO170277C (sk) |
| PH (1) | PH24159A (sk) |
| PL (2) | PL152025B1 (sk) |
| PT (1) | PT84410B (sk) |
| RO (2) | RO101532B1 (sk) |
| SK (3) | SK279103B6 (sk) |
| SU (3) | SU1470184A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN87033A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA871637B (sk) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5112845A (en) * | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| GB8714013D0 (en) * | 1987-06-16 | 1987-07-22 | Ici Plc | (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds |
| DE3811574A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Schering Ag | N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DK0408509T3 (da) * | 1989-07-14 | 1996-04-01 | Ciba Geigy Ag | Substituerede benzonitriler |
| DE3926365A1 (de) * | 1989-08-04 | 1991-02-07 | Schering Ag | Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| JP2602456B2 (ja) * | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
| EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
| DE4039559A1 (de) * | 1990-12-07 | 1992-06-11 | Schering Ag | Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| TW210334B (sk) * | 1990-12-12 | 1993-08-01 | Ciba Geigy Ag | |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| DE4120107A1 (de) * | 1991-06-14 | 1992-12-17 | Schering Ag | Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole |
| TW225526B (sk) | 1991-09-02 | 1994-06-21 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| US5223539A (en) * | 1991-11-22 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives |
| WO1994008973A1 (en) * | 1992-10-21 | 1994-04-28 | Sankyo Company, Limited | Azole compound |
| GB2273704B (en) * | 1992-12-16 | 1997-01-22 | Orion Yhtymae Oy | Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds |
| US5426196A (en) * | 1993-12-22 | 1995-06-20 | Glaxo Inc. | Synthesis of diaryl methanes |
| WO1997027853A1 (en) * | 1996-01-30 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| JP2000504014A (ja) * | 1996-01-30 | 2000-04-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤 |
| AU715603B2 (en) * | 1996-04-03 | 2000-02-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| JP2000507955A (ja) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤 |
| US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| EP2253319A1 (en) | 2001-05-16 | 2010-11-24 | Novartis AG | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent. |
| AU2002366587A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-23 | Emory University | Bis(cyanophenyl)methyl-triazole for use in prevention of breast cancer |
| GB0217636D0 (en) * | 2002-07-30 | 2002-09-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2276119T3 (es) * | 2002-07-30 | 2007-06-16 | Novartis Ag | Combinacion de un inhibidor de aromatasa con un bisfosfonato. |
| JP2004196795A (ja) * | 2002-12-16 | 2004-07-15 | Wyeth | 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル |
| WO2005047269A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Natco Pharma Limited | A method for the separation of the letrozole precursor 4-‘1-(1,2,4-triazolyl) methyl!benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer |
| EP1694650A1 (en) * | 2003-12-15 | 2006-08-30 | Laboratoire Theramex | 1-n-phenyl-amino-1h-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2007100346A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-09-07 | Sicor, Inc. | Improved process for the preparation of letrozole |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US20090082413A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched letrozole |
| WO2011128434A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Treatment of endocrine resistant breast cancer |
| NZ607428A (en) | 2010-08-27 | 2015-10-30 | Generics Uk Ltd | Pure intermediate for preparing letrozole |
| EP2753313B1 (en) | 2011-09-08 | 2016-12-14 | Mereo BioPharma 2 Limited | Pharmaceutical compositions comprising an aromatase inhibitor |
| CN109939236A (zh) | 2012-06-08 | 2019-06-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合 |
| CN110368497B (zh) | 2013-08-14 | 2022-05-13 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的组合疗法 |
| AR104068A1 (es) | 2015-03-26 | 2017-06-21 | Hoffmann La Roche | Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer |
| GB201614179D0 (en) | 2016-08-19 | 2016-10-05 | Mereo Biopharma 2 Ltd | Dosage regimen for the treatment of endometriosis |
| AU2019310335A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-02-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer with PI3K inhibitor, GDC-0077 |
| CN112839642A (zh) | 2018-10-08 | 2021-05-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用PI3Kα抑制剂和二甲双胍治疗癌症的方法 |
| AU2020396093A1 (en) | 2019-12-03 | 2022-05-19 | Genentech, Inc. | Combination therapies for treatment of breast cancer |
| IL303502A (en) | 2020-12-11 | 2023-08-01 | Genentech Inc | Combination therapies for the treatment of HER2 cancer |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3290281A (en) * | 1963-07-18 | 1966-12-06 | Weinstein Julius | Photochromic nitrobenzylpyridines |
| US3397273A (en) * | 1966-02-18 | 1968-08-13 | Lilly Co Eli | Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives |
| GB1170188A (en) * | 1967-09-15 | 1969-11-12 | Bayer Ag | N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof |
| DE1670976B2 (de) * | 1968-01-29 | 1976-07-22 | N-trityl-imidazole | |
| DE1908991B2 (de) * | 1969-02-22 | 1977-05-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze |
| BR6915465D0 (pt) * | 1969-03-07 | 1973-01-04 | Bayer Ag | Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica |
| DE2007794A1 (de) * | 1970-02-20 | 1971-09-02 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen | Fungizide Mittel |
| DE2009020C3 (de) * | 1970-02-26 | 1979-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen |
| US3764690A (en) * | 1972-03-03 | 1973-10-09 | Bayer Ag | Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents |
| US3927017A (en) * | 1974-06-27 | 1975-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles |
| DE2628152C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-03-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide und nematizide Mittel |
| DE2732531A1 (de) * | 1977-07-19 | 1979-02-01 | Hoechst Ag | Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate |
| DE2735314A1 (de) * | 1977-08-05 | 1979-02-22 | Basf Ag | Alpha-azolylsulfide und deren derivate |
| US4431815A (en) * | 1977-08-26 | 1984-02-14 | Burroughs Wellcome Co. | 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof |
| EP0003732B1 (en) * | 1978-02-01 | 1983-10-19 | The Wellcome Foundation Limited | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof |
| DE2808086A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2821829A1 (de) * | 1978-05-19 | 1979-11-22 | Basf Ag | Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums |
| JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
| DE2847441A1 (de) | 1978-11-02 | 1980-05-22 | Basf Ag | Imidazol-kupferkomplexverbindungen |
| DK157860C (da) * | 1979-06-07 | 1990-07-30 | Shionogi & Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| US4281141A (en) * | 1980-05-30 | 1981-07-28 | Eli Lilly And Company | 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles |
| US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| US4562199A (en) * | 1983-08-11 | 1985-12-31 | Thorogood Peter B | Imidazole derivatives, compositions and use |
| EP0149976A3 (de) * | 1983-12-30 | 1986-12-10 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Imidazole |
| US4602025A (en) * | 1984-06-18 | 1986-07-22 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
| US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
| US4755526A (en) * | 1984-06-18 | 1988-07-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
| US4801594A (en) * | 1984-06-18 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
| US4766140A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
-
1986
- 1986-03-07 US US06/837,489 patent/US4749713A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-03-02 FI FI870903A patent/FI91857C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 DD DD87300415A patent/DD264432A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 IL IL81746A patent/IL81746A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 DZ DZ870031A patent/DZ1055A1/fr active
- 1987-03-05 MA MA21124A patent/MA20888A1/fr unknown
- 1987-03-05 DE DE1997175016 patent/DE19775016I2/de active Active
- 1987-03-05 RO RO1987134373A patent/RO101532B1/ro unknown
- 1987-03-05 PT PT84410A patent/PT84410B/pt unknown
- 1987-03-05 ES ES87103099T patent/ES2059317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 EP EP87103099A patent/EP0236940B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 DE DE87103099T patent/DE3787480T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 HU HU87952A patent/HU202843B/hu unknown
- 1987-03-05 PL PL1987280247A patent/PL152025B1/pl unknown
- 1987-03-05 BG BG081514A patent/BG45700A3/xx unknown
- 1987-03-05 CY CY190587A patent/CY1905A/xx unknown
- 1987-03-05 BG BG081515A patent/BG45701A3/xx unknown
- 1987-03-05 MC MC871874A patent/MC1805A1/xx unknown
- 1987-03-05 PL PL1987264460A patent/PL151490B1/pl unknown
- 1987-03-05 BG BG078756A patent/BG46598A3/xx unknown
- 1987-03-05 AT AT87103099T patent/ATE94873T1/de active
- 1987-03-05 RO RO1987134372A patent/RO101533B1/ro unknown
- 1987-03-05 CA CA000531185A patent/CA1316928C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 SU SU874202145A patent/SU1470184A3/ru active
- 1987-03-06 ZA ZA871637A patent/ZA871637B/xx unknown
- 1987-03-06 SK SK7368-87A patent/SK279103B6/sk unknown
- 1987-03-06 CZ CS877367A patent/CZ279027B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 SK SK7367-87A patent/SK279102B6/sk unknown
- 1987-03-06 TN TNTNSN87033A patent/TNSN87033A1/fr unknown
- 1987-03-06 CZ CS877368A patent/CZ279028B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 JP JP62050446A patent/JPH0755930B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-06 CZ CS871512A patent/CZ279026B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 MY MYPI87000247A patent/MY102428A/en unknown
- 1987-03-06 KR KR1019870002004A patent/KR910000482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 SK SK1512-87A patent/SK151287A3/sk unknown
- 1987-03-06 MX MX549687A patent/MX5496A/es unknown
- 1987-03-06 NO NO870937A patent/NO170277C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 PH PH34986A patent/PH24159A/en unknown
- 1987-03-06 MT MT998A patent/MTP998B/xx unknown
- 1987-03-06 IE IE57587A patent/IE61101B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 DK DK117687A patent/DK172190B1/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-18 SU SU884203990A patent/SU1549478A3/ru active
- 1988-01-18 SU SU884203999A patent/SU1577695A3/ru active
-
1993
- 1993-11-11 BG BG098212A patent/BG61204B2/bg unknown
-
1996
- 1996-03-21 HK HK50296A patent/HK50296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 LV LV960274A patent/LV5769B4/xx unknown
-
1997
- 1997-03-03 NL NL970011C patent/NL970011I2/nl unknown
- 1997-08-20 LU LU90128C patent/LU90128I2/fr unknown
-
1998
- 1998-03-04 NO NO1998010C patent/NO1998010I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK151287A3 (en) | Process for producing tolunitriles substituted by a heterocyclic residue | |
| EP0966446B1 (en) | Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase | |
| US4978672A (en) | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles | |
| JP5595402B2 (ja) | アンドロゲン受容体モジュレーターとしての新規イミダゾリジン化合物 | |
| SK278998B6 (sk) | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i | |
| ES2218853T3 (es) | Nuevos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para la obtencion de los mismos. | |
| JPH10501001A (ja) | ヒスタミンｈ▲下３▼受容体−（アンタ）アゴニストイミダゾール誘導体類 | |
| SK280812B6 (sk) | 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze | |
| EP0674626B1 (en) | Selective aromatase inhibiting compounds | |
| US4937250A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
| JPH09501171A (ja) | ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 | |
| US5071861A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
| US4609666A (en) | Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles | |
| IL102216A (en) | 4) 5 (-Amidazoles and aromatase-inhibiting pharmaceutical preparations with selectivity containing them | |
| EP1261588B1 (en) | IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS | |
| US4859691A (en) | Certain 1,2-benzisoxazole derivatives | |
| US20010056109A1 (en) | Imidazole derivatives | |
| EP2814814B1 (en) | Imidazolylketone derivatives asd aldosterone synthase inhibitors | |
| CZ290242B6 (cs) | Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující |