CN112839642A

CN112839642A - 用PI3Kα抑制剂和二甲双胍治疗癌症的方法

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Publication number: CN112839642A
Application number: CN201980065930.6A
Authority: CN
Inventors: S·格林; S·朱; J·舒茨曼
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2018-10-08
Filing date: 2019-08-30
Publication date: 2021-05-25
Also published as: EP3863618A1; JP2022504388A; TW202027736A; US20210322426A1; WO2020076432A1

Abstract

本文描述了通过施用二甲双胍和PI3Kα抑制剂来治疗PIK3CA突变型癌症患者的方法。

Description

用PI3Kα抑制剂和二甲双胍治疗癌症的方法

相关交叉引用

本申请要求于2018年10月8日提交的序列号为62/742,636的美国临时申请的优先权，其全文并入本文。

技术领域

本发明通常涉及通过施用二甲双胍和PI3Kα抑制剂来治疗PIK3CA突变的癌症患者。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一种脂质激酶，在被生长因子受体和整联蛋白激活后，会调节细胞的增殖、存活和迁移。PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP₂)的磷酸化以生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP₃)，这是参与AKT/mTOR途径中AKT和其他成分磷酸化的第二信使(Cantley LC Science(2002)296(5573):1655-1657；Guertin DA等人(2007)，Cancer Cell 12:9-22)。PI3K及其下游效应子AKT和mTOR是PI3K/AKT/mTOR信号传导途径中的主要节点，对于细胞周期调节、细胞生长、代谢、运动性和存活至关重要(Rameh等人(1999)，J.Biol Chem.274:8347-8350；Cantrell DA(2001)J Cell Sci 114:1439-1445；Hanahan D等人(2011)Cell 144:646-674；Vanhaesebroeck B等人(2012)Nat RevMol Cell Biol 13:195-203)。

PI3K是由p85和p110亚基组成的异二聚体(Otsu等人(1991)，Cell 65:91-104；Hiles等人(1992)，Cell 70:419-429)。已经鉴定出四个不同的I类PI3K，称为PI3Kα(α)、PI3Kβ(β)、PI3Kδ(δ)和PI3Kγ(γ)，每个PI3K由不同的110kDa催化亚基和调节亚基p85组成。这四个同工型是以下四个基因的产物：PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD和PIK3CG。催化亚基中的三个，即p110α、p110β和p110δ，每个都与相同的调节亚基p85相互作用；而p110γ与不同的调节亚基p101相互作用。这些PI3K的每一个在人类细胞和组织中的表达模式是不同的。在每种PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ亚型中，p85亚基均通过其SH2结构域与靶蛋白中的磷酸化酪氨酸残基(存在于适当的序列背景中)相互作用，从而将PI3K定位于质膜(Rameh等人(1995)Cell,83:821-30；Volinia等人(1992)，Oncogene,7:789-93)。

在实体肿瘤恶性肿瘤中已经描述了通过多种不同机制对PI3K/AKT/mTOR信号传导途径的调节失调，包括PIK3CA的激活和转化突变以及扩增，PIK3CA编码PI3K的p110α亚基(Gustin J,P等人(2008)，Curr Cancer Drug Targets 8:733-740；Yuan TL,(2008)Oncogene 27:5497–5510；Courtney KD等人(2010)，J Clin Oncol 28:1075-1083)。PIK3CA基因中的激活突变主要发生在外显子9和外显子20(“热点”区域)，这些外显子编码PI3Kα蛋白的螺旋结构域和激酶结构域(Bachman KE等人(2004)，Cancer Biol Ther 3:772-5；Samuels Y等人(2004)，Science 304:554)。

高达70％的乳腺癌具有PI3K/AKT/mTOR途径的某种形式的分子畸变(CancerGenome Atlas Network 2012)。在ER+乳腺癌细胞系和异种移植模型中，PI3K/AKT/mTOR信号传导途径的过度激活被证明可以促进对内分泌治疗的从新和获得性耐药性(Sabnis G等人(2007)，Clin Cancer Res 13:2751-2757)，并且PI3K/AKT/mTOR途径的同时阻断增强抗-肿瘤活性(Boulay A等人(2005)，Clin Cancer Res 11:5319-5328)，表明阻断PI3K/AKT/mTOR途径的信号传导可能对ER+乳腺癌患者具有治疗益处。

PI3K/AKT/PTEN途径是开发癌症药物的有吸引力的靶标，因为这种制剂有望抑制细胞增殖，抑制来自提供癌细胞的存活和化学抗性的基质细胞的信号，逆转细胞凋亡的抑制作用，并克服癌细胞对细胞毒剂的内在抗性。需要用于治疗癌症的PI3Kα(α同工型)的其他调节剂，特别是相对于表达细胞的非突变型PI3Kα，对表达肿瘤的突变型PI3Kα具有选择性的PI3Kα抑制剂。尤其需要相对于PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同工型选择性抑制PI3Kα同工型的制剂，其有望导致增强的治疗窗口。

高血糖是与PI3Kα抑制剂治疗相关的剂量限制性毒性(Juric D等人(2013)，Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association forCancer Research；2013年4月6-10日；Washington,DC.Philadelphia(PA):AACR；CancerRes 2013b；73(8Suppl):Abstract nr LB-64)。使用PI3K途径抑制剂的高血糖管理指南已建议将二甲双胍作为一线治疗药物(Hostalek U等人(2015)，Drugs 75:1071-1094；Busaidy等人(2012)，J Clin Oncol 30:2919-28)。减轻或控制高血糖作用可能会为使用PI3Kα抑制剂治疗癌症提供更多机会。在治疗时间可以很长的HR+/HER2阴性乳腺癌中，最大化治疗益处，同时最小化与治疗相关的毒性尤其重要。

发明内容

本发明提供了在用抗高血糖药二甲双胍治疗以减轻或控制高血糖之后，用PI3Kα抑制剂治疗患有癌症的患者的方法。

本发明的一方面是一种用于治疗患者癌症的方法，其包括施用治疗有效量的选自由以下项组成的组的PI3Kα抑制剂：阿培利司(BYL719)、他塞利昔布(GDC0032)、布帕尼西(BKM120)、达托里昔布(BEZ235)、匹替利司(GDC0941)、吉达利塞(PF-05212384、PKI-587)、HS-173、PIK-75、A66、YM201636、奥米利塞(GSK2126458、GSK458)、GSK1059615、库潘尼西(BAY 80-6946)、阿哌利塞(GDC0980)、沃塔里昔布(XL765、SAR245409)、色雷利塞(MLN1117、TAK-117、INK1117)和ZSTK474，或其药用盐，其中所述患者先前已用二甲双胍治疗。

具体实施方式

现在将详细参考本发明的某些实施例，其示例在所附的结构和化学式中示出。尽管将结合所列举的实施例描述本发明，但是应当理解，它们并不旨在将本发明限制于那些实施例。相反，本发明旨在覆盖可以包括在如权利要求所限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同形式。本领域技术人员将认识到许多与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料，其可以用于实施本发明。本发明决不限于所描述的方法和材料。如果所结合的文献、专利和类似材料中的一个或多个与本申请不同或相矛盾，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等，则以本申请为准。

定义

术语“PI3Kα抑制剂”是指具有调节PI3K的α同工型(包括野生型和突变形式)的活性的化合物。

当在本说明书和权利要求书中使用时，词语“包含”和“包括”旨在指定所陈述的特征、整体、成分或步骤的存在，但它们并不排除一个或多个其他特征、整体、成分、步骤或其组的存在或添加。

术语“治疗”是指治疗和预防措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理变化或疾患，诸如癌症的生长、发展或扩散。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于可检测或不可检测的症状减轻、疾病程度减轻、疾病状态稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减慢，疾病状态的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是全部)。与未接受治疗的预期存活期相比，“治疗”还可能意味着存活期延长。需要治疗的那些包括已经患有病症或疾患的那些以及易于患病症或疾患的那些或待预防病症或疾患的那些。

短语“治疗有效量”是指本发明的化合物用于以下的量：(i)治疗特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可以减少癌细胞数；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓和优选地停止)癌细胞浸润周围器官；抑制(即，在一定程度上减缓和优选地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解癌症相关的一种或多种症状。在某种程度上，药物可阻止生长和/或杀死既存癌细胞，它可以抑制细胞生长和/或具有细胞毒性。对于癌症治疗，例如，可以通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定缓解率(RR)来衡量疗效。

术语“检测”包括任何检测手段，包括直接检测和间接检测。

术语“预后”在本文中用来指归因于癌症的死亡或进展的可能性的预测，包括肿瘤性疾病(诸如癌症)的复发、转移扩散和耐药性。

术语“预测”(以及诸如预测的变化)在本文中用来指患者将对一种药物或一组药物产生有利或不利反应的可能性。在一个实施例中，预测与那些响应的程度有关。在另一个实施例中，预测涉及患者在治疗后是否存活和/或概率，所述治疗例如为用特定治疗剂和/或手术切除原发性肿瘤和/或化学疗法治疗一定时间而没有癌症复发。通过为任何特定患者选择最合适的治疗方式，本发明的预测方法可临床用于治疗决策。本发明的预测方法是预测患者是否可能对治疗方案(诸如给定的治疗方案)做出有利反应的有价值的工具，包括例如，给定的治疗剂或组合的施用、手术干预、化学疗法等，或者是否可能遵循治疗方案来使患者长期存活。

当根据本发明使用时，术语对特定治疗剂或治疗选择的“增加的抗性”是指对药物的标准剂量或对标准治疗方案的响应降低。

可以使用任何表明对患者有益的终点来评估“患者响应”，包括但不限于：(1)在一定程度上抑制肿瘤生长，包括减慢或完全停止生长；(2)减少肿瘤细胞数量；(3)减小肿瘤大小；(4)抑制(例如减少、减慢或完全停止)肿瘤细胞浸润到邻近的周围器官和/或组织中；(5)抑制(例如减少、减慢或完全停止)转移；(6)增强抗肿瘤免疫反应，其可能但不一定导致肿瘤的消退或排斥；(7)在某种程度上减轻与肿瘤有关的一种或多种症状；(8)增加治疗后的存活时间；和/或(9)在治疗后的给定时间点死亡率降低。

“生物标志物”是作为正常生物过程、病理过程或对治疗干预的药理学反应的指标进行客观测量和评估的特征。生物标志物可以有几种类型：预测性的、预后的或药效学的(PD)。预测性生物标志物预测哪些患者可能对特定疗法有反应或受益。预后生物标志物可以预测患者可能的病程，并可以指导治疗。药效生物标志物确认药物活性，并能优化剂量和施用方案。

通过使用建立药效学(PD)常用的一种或多种方法对生物样品进行分析，可以检测到在体外或体内发生的生物标志物状态的“改变”或“调节”，包括PIK3CA突变或一组PIK3CA突变，建立药效学常用的一种或多种方法包括：(1)对生物样品的基因组DNA或反转录PCR产物进行测序，从而检测到一个或多个突变；(2)通过定量信息水平或评估拷贝数来评估基因表达水平；(3)通过免疫组织化学(IHC)、免疫细胞化学、ELISA或质谱分析蛋白质，从而检测蛋白质的降解、稳定或翻译后修饰(诸如磷酸化或泛素化)。

术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。“肿瘤”包含一个或多个癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更多具体实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌("NSCLC")的肺癌、肺腺癌和肺鳞癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌，包括胃肠道癌的胃癌；胰腺癌；胶质母细胞瘤；宫颈癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌；肝细胞癌(hepatoma)；乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾癌或肾脏癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌(hepaticcarcinoma)；肛门癌；阴茎癌以及头颈癌。如本文中使用的胃癌(gastric cancer)包括胃癌(stomach cancer)，其可以在胃的任何部分发展，并且可以扩散至整个胃并且到达其他器官，特别是食道、肺、淋巴结和肝脏。

“化疗剂”是可用于治疗癌症的生物(大分子)或化学(小分子)化合物，而不管其作用机理如何。

术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。

术语“包装说明书”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。

本文所用的短语“药用盐”是指本发明化合物的药用的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物盐、溴化物盐、碘化物盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药用盐可以涉及另一种分子的包合物，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是任何稳定母体化合物电荷的有机或无机部分。此外，药用盐在其结构中可以具有一个以上的带电原子。其中多个带电原子是药用盐的一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。

所需的药用盐可以通过本领域可用的任何合适方法来制备。例如，使用无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，或使用有机酸，诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对甲苯磺酸或乙磺酸)等处理游离碱。通常被视为适合用于自碱性药物化合物形成药学上有用的盐或药用盐的酸在以下文献中有所讨论，例如P.Stahl等人，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selectionand Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1 19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201 217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,NewYork；Remington’s Pharmaceutical Sciences,18^th ed.,(1995)Mack Publishing Co.,Easton PA；and in The Orange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.ontheir website)。这些公开内容通过引用并入本文。

短语“药用的”表示该物质或组合物必须与包含制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。

本文所用的术语“协同的”是指比两种或更多种单药的累加作用更有效的治疗组合。GDC-0077的化合物或其药用盐与一种或多种化疗剂之间的协同相互作用的确定，可以基于从本文所述的测定中获得的结果。可以使用Chou和Talalay组合方法以及使用

软件进行剂量效应分析来分析这些测定的结果，以获得组合指数(Chou和Talalay 1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55)。本发明提供的组合已经在几种测定系统中进行了评估，并且可以使用标准程序对数据进行分析，所述标准程序用于量化Chou和Talalay在"New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy,"Academic Press,1987,Chapter 2中描述的抗癌剂之间的协同作用、加和作用和拮抗作用。组合指数值小于0.8表示协同作用，值大于1.2表示拮抗作用，而值在0.8到1.2之间表示加和效果。组合疗法可以提供“协同作用”并证明是“协同的”，即，当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果之和。当活性成分如下时，可获得协同效应：(1)共同配制并且以组合单位剂型同时给药或递送；(2)交替给药或作为单独的制剂并行给药；或(3)通过某些其他方案给药。当采用交替疗法递送时，当化合物依次施用或递送时，例如通过在单独的注射器中或单独的药丸或片剂中分别注射，可获得协同效应。总体上，在交替疗法中，依次即连续施用有效剂量的各种活性成分，而在组合疗法中，一起施用有效剂量的两种或多种活性成分。使用BLISS独立性模型和最高单药(HSA)模型(Lehár等人，2007,MolecularSystems Biology 3:80)评估组合效果。BLISS评分量化了单药的增强程度，而BLISS评分>0则表明比简单加和要大。HSA评分>0表示组合作用大于相应浓度下单药反应的最大值。

临床试验药物

此试验中使用五种研究用药品(IMP)：GDC-0077、帕博西尼(

辉瑞公司)、来曲唑(FEMARA，诺华)、氟维司群(

阿斯利康)和二甲双胍。

GDC-0077：

GDC-0077是一种有效的、口服生物利用的、临床阶段的I类PI3Kα同工型的选择性抑制剂，对其他I类PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同工型的生化抑制作用降低了>300-倍，并且与野生型(WT)PI3K细胞相比，对携带突变型PI3K的肿瘤细胞的效力增加(Braun等人，“Discovery of GDC-0077:A highly selective inhibitor of PI3K-alpha thatinduces degradation of mutant-p110 alpha protein”Abstracts of Papers,254thACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,2017年8月20-24,,MEDI-22；Garland,K.等人，“Discovery of novel class of alpha selective PI3K inhibitors”Abstracts of Papers,254th ACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,August 20-24,2017,MEDI-103；Hong,R.等人“GDC-0077is a selective PI3K alphainhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancermodels as a single agent and in combination with standard of care therapies”2017San Antonio Breast Cancer Symposium,2017年12月5-9,San Antonio,TX,AbstractPublication Number:PD4-14；Edgar,K.等人,“Preclinical characterization of GDC-0077,a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development“CancerResearch 77(13Supplement):Abstract 156·2017年7月).

GDC-0077(CAS登记号2060571-02-8，基因泰克公司，US9650393)；命名为(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺，其结构为：

GDC-0077通过与PI3K的ATP结合位点结合来发挥其活性，从而抑制膜-结合的4,5-磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP₂)磷酸化为3,4,5-磷脂酰肌醇三磷酸酯(PIP₃)。抑制PIP₂到PIP₃的磷酸化会降低AKT和pS6的下游激活，从而导致减少细胞增殖、代谢和血管生成。非临床研究证明，GDC-0077特异性降解突变型p110α，抑制PIK3CA突变型乳腺癌细胞系的增殖并诱导其凋亡，抑制具有PIK3CA突变的人乳腺异种移植模型中的肿瘤生长，并减少下游的PI3K途径标记，包括pAKT(AKT的磷酸化形式)、pPRAS40和pS6。

氟维司群：

氟维司群是一种ER拮抗剂，是一种对绝经后的HR+乳腺癌患者具有较好的耐受性的有效治疗方法。GDC-0077和氟维司群的预期毒性不重叠。测试GDC-0077与来曲唑和氟维司群二者的组合非常重要，因为这些内分泌治疗具有不同的作用机理，不同的PK特性以及与GDC-0077进行药物-药物相互作用(DDI)的不同潜力。

氟维司群(

阿斯利康，CAS登记号129453-61-8)已获得FDA的批准，用于治疗抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后妇女的激素受体阳性(HR+)转移性乳腺癌(Kansra(2005)Mol Cell Endocrinol 239(1-2):27–36；Flemming等人(2009)，BreastCancer Res Treat.May；115(2):255-68；Valachis等人(2010)，Crit Rev OncolHematol.Mar；73(3):220-7)。氟维司群是一种无激动作用的雌激素受体(ER)拮抗剂，通过下调和降解雌激素受体发挥作用(Croxtall(2011)Drugs 71(3):363–380)。氟维司群还是选择性雌激素受体下调剂(SERD)。

氟维司群被命名为(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇，并且具有以下结构：

氟维司群属于一类可逆的甾体ER拮抗剂，可直接与雌激素竞争ER结合，并且没有他莫昔芬的部分激动剂特性。与ER结合后，它阻断雌激素信号传导并增加ER蛋白的降解。氟维司群对ER的亲和力比他莫昔芬的亲和力大约100倍(Howell等人(2000)Cancer 89:817-25)。氟维司群(每月一次250mg)于2002年被FDA和2004年被EMA批准用于治疗抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后妇女的HR阳性MBC。在多中心III期研究中，发现氟维司群在二线背景中至少等同于阿那曲唑(一种非甾体AI)(Howell等人(2002)，J Clin Oncol 20:3396-3403；Osborne CK等人(2002)，J Clin Oncol 20:3386-95)。氟维司群在晚期乳腺癌的一线治疗中也与他莫昔芬同样有效(Howell等人(2004)，J Clin Oncol 22:1605-1613)，并且在AI后转移性疾病背景患者中表现出与非甾体AI依西美坦相似的活性(Chia等人(2008)，JClin Oncol 26:1664-1670)。已证明高剂量的氟维司群(每月一次500mg)在临床获益率(CBR)和总体缓解率方面至少与阿那曲唑一样有效，并且与一线治疗晚期HR阳性乳腺癌的女性的明显更长的进展时间相关(Robertson等人(2009)，J Clin Oncol 27:4530-4535)。高剂量的氟维司群最近证明在用500mg治疗的具有ER阳性晚期乳腺癌的女性中较之在用250mg治疗的患者中具有卓越的无进展存活(PFS)(Di Leo等人，(2010)J Clin Oncol 28:4594-4600)。氟维司群(250mg和500mg)在这些研究中耐受较好，并且比他莫昔芬产生更少的雌激素效应，并且比AI阿那曲唑导致更少的关节痛(Osborne等人(2002)，J Clin Oncol20:3386-3395)。这些结果导致批准每月一次施用500mg氟维司群作为在美国和欧盟(2010年)用于在用AI治疗后疾病已经扩散的绝经后女性的当前批准的推荐剂量。这些研究证明，氟维司群是晚期乳腺癌患者的重要治疗选择，并且因而认为是本研究的适当的对照疗法。

帕博西尼：

帕博西尼是细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂(Finn等人(2009)，Breast cancer research:BCR 11(5):R77；Rocca等人(2014)，Expert OpinPharmacother 15(3):407–20；US 6936612；US 7863278；US 7208489；US 7456168)。可以如US 7345171中所述制备和表征帕博西尼。

被批准用于治疗乳腺癌。

帕博西尼(PD-0332991，

辉瑞公司，CAS登记号571190-30-2)，命名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具有以下结构：

帕博西尼是CDK4/6抑制剂，与来曲唑或氟维司群组合，对绝经后HR+(阳性)/HER2-(阴性)乳腺癌患者有效。与来曲唑或氟维司群组合时，帕博西尼的主要毒性是中性粒细胞减少症(Finn等人(2015)，Lancet Oncol 16:25-35；Turner等人(2015)，N Engl J Med373:209-19)。与来曲唑组合时，36％的患者需要减少≥1剂量帕博西尼；分别在70％和68％的患者中报告了剂量保持和周期延迟(Finn等人(2016)，J Clin Oncol 34(suppl；abstr507))。与氟维司群组合时，34％的患者需要减少≥1剂量帕博西尼；分别在54％和36％的患者中报告了剂量保持和周期延迟(Cristofanilli等人(2016)，Lancet Oncol 17:425-39)。骨髓抑制是GDC-0077的潜在毒性。在该研究的一个实施例中，加入与帕博西尼和来曲唑组合或与帕博西尼和氟维司群组合进行GDC-0077剂量递增和剂量组扩展的患者对中性粒细胞、血红蛋白和血小板计数进行了充分筛选，并在整个研究治疗过程中经常差异监测CBC。

来曲唑：

来曲唑对绝经后HR+乳腺癌患者是一种较好的耐受性的有效治疗方法。GDC-0077和来曲唑的预期毒性并不重叠。来曲唑(

诺华)是一种口服非甾体芳香酶抑制剂，用于治疗手术后激素反应性乳腺癌(Bhatnagar等人(1990)，J.Steroid Biochem.andMol.Biol.37:1021；Lipton等人(1995)，Cancer 75:2132；Goss,P.E.和Smith,R.E.(2002)Expert Rev.Anticancer Ther.2:249-260；Lang等人(1993)，The Journal of SteroidBiochem.and Mol.Biol.44(4–6):421–8；EP 236940；US 4978672)。

已获得FDA批准用于治疗绝经后妇女的激素受体阳性(HR+)或受体状态未知的局部或转移性乳腺癌。

来曲唑命名为4,4'-((1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基)二苄腈(CAS登记号112809-51-5)，具有以下结构：

二甲双胍：

二甲双胍是一种双胍类药物(

Bristol Myers Squibb Co.)，是治疗所有新诊断的2型糖尿病的一线口服处方药物，除非显示有肾功能不全或其他禁忌症。(Dunning,T.等人，Diabetes Res Clin Pract.(2014)103,538-540)。

(盐酸二甲双胍)片剂和

XR(盐酸二甲双胍，MetHCl，CAS登记号1115-70-4)延缓释放片剂是用于治疗2型糖尿病的口服抗高血糖药。

(格列本脲和盐酸二甲双胍，Bristol Myers Squibb Co.)片剂包含2种用于治疗2型糖尿病的口服抗高血糖药：格列本脲和盐酸二甲双胍。

抗高血糖药二甲双胍是2型糖尿病的既定护理标准治疗，建议用于肥胖或糖尿病前期患者的糖尿病预防，并作为与PI3K途径抑制剂相关的高血糖的一线治疗药物(American Diabetes Association 2015；Hostalek U等人(2015)，Drugs 75:1071-1094；Busaidy NL等人(2012)，J Clin Oncol 30:2919-2928)。

二甲双胍(pKa＝12.4，CAS登记号657-24-9)，也称为N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨基二酰胺和1,1-二甲基双胍，公开于Werner,E.A等人，J.Chem.Soc.(1922)121:1790-1794。该化合物及其制备和用途还公开于例如US 3174901。

据推测，二甲双胍可通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来降低肝葡萄糖的产生并改善胰岛素敏感性。二甲双胍可以有效抑制肝葡萄糖生成，并以优异的安全性提高周围组织对胰岛素的敏感性。临床研究还表明，二甲双胍可以用于肥胖症、多囊卵巢综合征、1型糖尿病以及青少年的胰岛素抵抗型肥胖症。(Nestler,J.E.,New Eng.Jour.Med.(2008)358:47-54；Park,M.H.等人，Diabetes Care(2009)32:1743-1745；Van Der Aa,M.等人,Nutrition&Diabetes(2016)6,e228)。

临床试验

多中心国际开放标签的I期临床试验旨在评估以单药口服施用的GDC-0077在患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型实体瘤(包括乳腺癌)患者中的安全性、耐受性和药代动力学，并与护理标准的内分泌疗法和靶向疗法组合，用于治疗局部晚期或转移性PIK3CA突变型激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体(EGFR)2阴性(HER2-)乳腺癌。

在该研究的一个实施例中，目标人群的纳入和排除标准是：

·PIK3CA突变型肿瘤状态的确定可以基于存档或新鲜肿瘤组织或ctDNA的结果。可以根据指示PIK3CA突变的局部或中央测试结果招募患者。PIK3CA突变如下定义：H1047R/Y/L、E542K、E545K/D/G/A、Q546K/R/E/L、N345K、C420R、G1049R、R88Q、M1043I。应当在临床实验室改进修正案(CLIA)认证或同等实验室中确定PIK3CA突变的确诊检测。

·HR+(激素受体阳性)定义为雌激素受体(ER)在≥1％的细胞或HR+中的表达(根据当地实验室或地区定义)。

·HER2-(阴性)定义为HER2免疫组织化学(IHC)评分为0或1+，或IHC评分为2+，并伴有阴性荧光、显色或银原位杂交测试，表明不存在HER2基因扩增或HER2/CEP17比率为<2.0，或当地临床指南。

·如果对于激素受体或HER2有一个以上的测试结果，并且并非所有结果都符合纳入标准的定义，则应与医学监护人讨论所有结果，以确定患者的资格。

绝经后定义为以下之一：

·年龄≥60岁

·年龄<60岁和12个月的闭经加上在没有口服避孕药、激素替代疗法或促性腺激素-释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂的情况下，通过当地实验室评估得出，促卵泡激素和血浆雌二醇水平在绝经后范围内

·先前已经双侧卵巢切除术

患者必须符合以下纳入标准才能进入研究：

·签署知情同意书

·年龄≥18岁

·根据实体瘤反应评估标准(RECIST)，版本1.1可评估或测量的疾病

·东部合作肿瘤组(ECOG)性能状态为0或1

·预期寿命≥12周

·在开始研究治疗之前的14天内有足够的血液和器官功能，其定义如下：

·绝对中性粒细胞计数≥1200/Lμ(B、E和F组除外，请参见下文)

·血红蛋白≥9g/dL

·血小板计数≥100,000/μL

·空腹血糖≤140mg/dL和糖基化血红蛋白(HbA1c)<7％

·总胆红素≤1.5×正常上限(ULN)

·血清白蛋白≥2.5g/dL

·AST和ALT≤2.5×ULN，但以下情况除外：

·有肝转移记录的患者可能患有AST和/或ALT≤5.0×ULN。

·根据CockcroftGault-肾小球滤过率估算，血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50mL/min：

(140-年龄)×(体重以kg计)×(如果是女性则为0.85)

72×(血清肌酐以mg/dL计)

·INR<1.5×ULN和aPTT<1.5×ULN

·对于需要使用华法林抗凝疗法的患者，需要INR在2-3之间稳定。如果人工心脏瓣膜需要抗凝，则允许INR在2.5-3.5之间稳定。

·确认有足够的肿瘤组织样本(请参考下面的特定阶段标准以及有关说明的实验室手册)

·对于有生育能力的女性(第I阶段，A组和第II阶段，仅E组和F组)：同意戒酒(避免异性性交)或使用非激素避孕方法，每年失败率<1％，并同意在治疗期间以及最后一剂研究治疗药物后至少60天内不捐赠卵子(根据当地关于氟维司群的处方信息，建议患者在最后一剂氟维司群之后使用有效避孕方法长达1年)。

·如果妇女处于月经初潮，未达到绝经后状态(连续≥12个月的闭经，没有更年期以外的确定原因)，并且未经过手术绝育(去除卵巢和/或子宫)，则被认为具有生育能力。

·每年失败率为<1％的非激素避孕方法的实例包括双侧输卵管结扎术、雄性绝育术和子宫内铜器械。

·应该根据临床试验的持续时间以及患者的首选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。安全期避孕法(例如日历、排卵、对症加热或排卵后方法)和退出是不可接受的避孕方法。

在研究的一个实施例中，特定于第II阶段，E组患者的纳入标准为：

·经组织学证实为局部晚期或转移性PIK3CA-突变型HR+/HER2-乳腺癌的女性患者

·绝经前/围绝经期患者必须接受GnRH或LHRH激动剂疗法，从第1周期第1天的至少4周前开始，并持续进行研究治疗。

·绝对中性粒细胞计数≥1500/μL

在该研究的一个实施例中，特定于第II阶段，F组患者的纳入标准为：

·绝对中性粒细胞计数≥1500/μL

·基线时BMI≥30kg/m²或HbA1c≥5.7％并且<7％的患者。

在一个实施例中，患有HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌的女性患者将满足以下标准：

·肿瘤组织或ctDNA中的PIK3CA突变

·在绝经后或绝经前/围绝经期使用LHRH激动剂

·辅助内分泌疗法期间或结束后12个月内进展

·先前没有转移性疾病的全身疗法

·先前未进行氟维司群、SERD、PI3K、AKT或mTOR抑制剂治疗

在该研究的一个实施例中，符合以下任何标准的患者将被排除在研究之外：

·炎症或化生性乳腺癌

·任何轻脑膜病病史

·需要使用抗-高血糖药的1型或2型糖尿病

·无法或不愿意吞服药丸

·吸收不良综合征或其他会干扰肠吸收的病症

·已知且未经治疗的或活动性中枢神经系统(CNS)转移(进展或需要抗惊厥药或皮质类固醇以控制症状)。

·有治疗CNS转移病史的患者是合格的，限制条件为他们符合以下所有条件：

·CNS以外的可测量或可评估的疾病

·没有皮质类固醇激素治疗CNS转移的要求，入组前≥2周停用皮质类固醇激素，并且没有因CNS转移引起的持续症状

·在完成CNS-定向疗法后的影像学表明病情有所改善，并且没有证据表明在完成CNS-定向疗法与筛查影像学研究之间有暂时进展

·筛查CNS影像学研究距放疗完成后≥4周

·无颅内出血或脊髓出血史

·每两周或更频繁地需要反复进行引流程序的不受控制的胸腔积液或腹水。如果患者已从手术中完全康复，血液动力学稳定且症状改善，并且事先获得了医学监护人的批准，则可以允许留置胸膜或腹腔导管

·第1周期第1天前的7天内需要静脉内注射抗生素的严重感染

·任何并发的眼或眼内病症(例如白内障或糖尿病性视网膜病)，研究者和/或研究眼科医生认为，该病症在研究期间需要医学或外科手术干预以预防或治疗由该病症引起的视力丧失

·任何一只眼睛的活动性炎症(例如葡萄膜炎或玻璃体炎)或传染性(例如结膜炎、角膜炎、巩膜炎或眼内炎)病症或任何一只眼睛中的特发性或自身免疫性葡萄膜炎病史

·需要每天补充氧气的患者

·活动性炎症疾病(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)或任何活动性肠炎(包括憩室炎)的病史

o当前接受免疫抑制剂(例如柳氮磺胺吡啶)的患者被认为患有活动性疾病，因此不合格。

·需要继续使用双膦酸盐或地诺单抗疗法的有症状的高钙血症

·允许用于骨转移或骨质减少/骨质疏松症的双膦酸盐和地诺单抗疗法。

·临床上显著的肝病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎，当前酗酒或肝硬化

·已知的HIV感染

·任何其他疾病，活动性或不受控制的肺功能障碍、新陈代谢功能障碍、产生疾病或病症的合理怀疑的体格检查发现或临床实验室发现，该疾病或病症禁忌使用研究药物，可能会影响结果的解释或使患者处于治疗并发症的高风险中

·在开始GDC-0077之前的4周内有严重创伤或重大外科手术。

·在开始研究治疗前3周内，以化学疗法、免疫疗法或生物疗法作为抗癌疗法，或在开始研究治疗前2周内进行内分泌疗法(例如他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、氟维司群)，除了以下情况：

·第I阶段，A组：绝经前乳腺癌患者可以在研究时继续GnRH激动剂疗法，只要此疗法在第1周期的第1天前≥4周开始。

·经监管机构批准的激酶抑制剂可在开始研究治疗前2周使用，前提是任何与药物-相关的毒性作用已完全消除并且事先已获得医学监护人的批准。

·在开始研究治疗前3周内或五个半衰期内使用研究药物进行治疗，以时间较短者为准。

·如果患者已从临床上相关的任何毒性中充分康复，并且事先获得了医学监护人的批准，则可以允许较短的冲洗期。

·在开始研究治疗前4周内，作为癌症疗法的放射疗法(除对骨转移的姑息性放射以外)

·在开始GDC-0077前2周内对骨转移的姑息性放射

·除脱发和2≤级周围神经病变外，先前疗法啊未解决的毒性

·无法遵守-研究和随访程序

·筛查前5年内有其他恶性肿瘤病史，但适当治疗的子宫颈原位癌、非黑素瘤皮肤癌或第I阶段子宫癌除外

·需要药物治疗或冠心病的活动性室性心律不齐或有症状的冠心病的病史，

·临床上明显的电解质异常(例如，低钾血症、低镁血症、低钙血症)

·先天性长QT综合征或使用Fridericia公式(QTcF)校正的由间隔>30分钟的至少两次ECG所表明的QT间隔>470ms(由至少30分钟间隔两次心电图证明)，或猝死原因不明或长QT综合征的家族史

·当前使用已知的可延长QT间隔的药物进行治疗

·对GDC-0077制剂的成分，帕博西尼(第I阶段和第II阶段，B组)、来曲唑(第I阶段和第II阶段，B组和C组)或氟维司群(第II阶段，D组)过敏或超敏。

第II阶段，E组和F组GDC-0077与帕博西尼和氟维司群组合：

第II阶段，E组和F组将报告与帕博西尼和氟维司群组合的GDC-0077的安全性、耐受性和药代动力学。与氟维司群加安慰剂相比，帕博西尼和氟维司群的组合与HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的无进展存活(PFS)的显著改善有关(Cristofanilli等人2016)，因此对患者是重要的护理标准治疗。

第II阶段，F组：在肥胖或糖尿病前期患者中添加二甲双胍：

第II阶段，F组将加入肥胖或糖尿病-前期的患者，这些患者的定义是体重指数为≥30kg/m²或筛查HbA1c≥5.7％的患者，他们将与帕博西尼和氟维司群一起接受二甲双胍，随后添加GDC-0077。早期服用二甲双胍的目的是允许有足够的时间以可耐受的方式将二甲双胍调高至有效剂量，从而将高血糖的发生限制为仅用二甲双胍即可有效管理的轻度事件，从而限制GDC-0077的剂量减少或中断。需要抗-高血糖药的1型或2型糖尿病患者和具有在基线时升高的空腹血糖>140mg/dL或HbA1c≥7％的患者仍被排除在研究范围之外。在第II阶段，F组中，患者将从第1周期的第1天开始接受二甲双胍500mg的每日总剂量，并且在可耐受时以每3天(+2天)增加500mg，直至第1周期第15天(此时开始施用GDC-0077)的总日剂量为2000mg。在研究期间将评估基线时的空腹血糖水平，并将监测空腹血糖和胰岛素水平。与高血糖有关的症状包括多饮、多尿、多食、视力模糊或酸中毒。

第II阶段，E组(GDC-0077与帕博西尼和氟维司群组合)：研究的这部分将加入患有局部晚期或转移性PIK3CA-突变型HR+/HER2-乳腺癌的患者。基于PALOMA-3研究的结果，帕博西尼和氟维司群的组合已成为一种护理标准治疗选择，该研究表明，在先前的内分泌疗法中已有进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，在氟维司群中添加帕博西尼可有效改善PFS(Cristofanilli M等人(2016)，Lancet Oncol 17:425-439)。

第II阶段，F组(GDC-0077与帕博西尼、氟维司群和二甲双胍组合)：抗高血糖药二甲双胍是用于管理2型糖尿病的既定护理标准治疗，具有可接受的安全性和耐受性。此外，来自临床试验的数据证明二甲双胍可以预防糖尿病，因此美国糖尿病协会建议考虑将二甲双胍用于高危患者(包括肥胖症和糖尿病前期患者)的糖尿病预防。常见的二甲双胍副作用本质上是胃肠道的，并且可以通过使用延长释放而不是立即释放的制剂，低的起始剂量以及在1-2周内缓慢滴定至有效剂量的方法将其降至最低。重要的是，在没有热量摄入不足或剧烈运动时没有足够的热量摄入的情况下，根据其作用机理和缺乏高胰岛素血症，二甲双胍不会引起2型糖尿病或无2型糖尿病患者的低血糖症(

U.S.PackageInsert；American Diabetes Association 2015；Hostalek等人，Drugs(2015)75:1071-94)。

因此，在该研究的这部分中，被定义为身体质量指数(BMI)≥30kg/m²或筛查HbA1c≥5.7％的肥胖或糖尿病前期患者将与帕博西尼和氟维司群一起接受二甲双胍，随后添加GDC-0077。早期服用二甲双胍的目的是允许有足够的时间以可耐受的方式将二甲双胍调高至有效剂量，从而在本研究中将高血糖的发生限制为仅用二甲双胍即可有效管理的轻度事件，从而限制GDC-0077的剂量减少或中断。从第1周期第1天开始，患者将接受二甲双胍500mg的每日总剂量，并且在可耐受时以每3天(+2天)增加500mg，直至第1周期第15天(此时开始施用GDC-0077)的总日剂量为2000mg。

研究目标

这项研究将评估GDC-0077在患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型实体瘤(包括乳腺癌)的患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学(PD)效果和初步活性，并与护理标准的内分泌疗法和靶向疗法组合，用于治疗局部晚期或转移性PIK3CA-突变型激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌。

在该研究的一个实施例中，表1概述了研究的具体目标和相应的终点。

表1示例性目标和相应的终点

评估与分析

临床毒性可能不是GDC-0077对靶标调控的可靠替代。因此，可以在组织中测量PD生物标志物，以确定临床上可达到的暴露量是否足以对预期的分子靶标产生期望的效果。

乳腺癌是一种异质性疾病，并且PIK3CA突变状态已显示在患者中有所不同(Cancer Genome Atlas Network 2012)。在该研究的一个实施例中，除了PIK3CA突变状态之外，还评估了患者样品的其他生物标志物，以鉴定可能与使用GDC-0077治疗的安全性和有效性相关的因素。给药前可收集预测性生物标志物样品，以鉴定最有可能对GDC-0077反应的具有PIK3CA驱动的发病机制的患者。将评估PD生物标志物以证明患者中GDC-0077具有生物活性，以支持推荐剂量和剂量方案的选择，并告知PK样品收集时间表的潜在修订。

将在基线、研究和疾病进展时收集血液样本。将在基线时收集肿瘤组织，并且如果认为在临床上可行，则将在研究和/或疾病进展时收集肿瘤组织。DNA提取将能够通过下一代-测序(NGS)进行分析，以鉴定种系突变和/或体细胞突变，此类突变能够预测对研究药物的反应，与病情发展至更严重状态相关，与获得研究药物耐药性有关，与对不良事件发生的易感性有关或可以增加对疾病生物学的知识和了解。

在其他实施例中，生物标志物和患者样品评估可以包括：组织和循环生物标志物评估，PIK3CA突变状态；药效学途径调节；磷酸酶张力蛋白同系物(PTEN)表达分析；雌激素受体和孕激素受体(PR)分析；与PI3K抑制剂抗性相关的基因测序；RNA和DNA分析；用于体细胞肿瘤突变分析的血浆样品；疾病进展时的肿瘤活检样本；QT/QTc心脏毒性评估；和FDG-PET评估。

使用GDC-0077的治疗方法

临床试验和研究设计描述了通过先施用二甲双胍，然后施用GDC-0077来治疗癌症患者的方法。其他治疗剂可能是治疗方案的一部分。

本发明的包括一种治疗患者癌症的方法，其包括施用治疗有效量的PI3Kα抑制剂或其药用盐，其中所述患者先前已用二甲双胍治疗。

所述PI3Kα抑制剂选自由以下项组成的组：阿培利司(BYL719，CAS登记号1217486-61-7)、他塞利昔布(GDC0032，CAS登记号1282512-48-4)、布帕尼西(BKM120，CAS登记号944396-07-0)、达托里昔布(BEZ235，CAS登记号915019-65-7)、匹替利司(GDC0941，CAS登记号957054-30-7)、吉达利塞(PF-05212384、PKI-587，CAS登记号1197160-78-3)、HS-173(CAS登记号1276110-06-5)、PIK-75(CAS登记号372196-77-5)、A66(CAS登记号1166227-08-2)、YM201636(CAS登记号371942-69-7)、奥米利塞(GSK2126458、GSK458，CAS登记号1086062-66-9)、GSK1059615(CAS登记号958852-01-2)、库潘尼西(BAY 80-6946，CAS登记号1032568-63-0)、阿哌利塞(GDC0980、RG7422，CAS登记号1032754-93-0)、沃塔里昔布(XL765、SAR245409，CAS登记号1349796-36-6)、色雷利塞(MLN1117、TAK-117、INK1117，CAS登记号1268454-23-4)和ZSTK474(CAS登记号475110-96-4)。

本发明的包括一种治疗患者癌症的方法，其包括施用治疗有效量的GDC-0077或其药用盐，其中所述患者先前已用二甲双胍治疗，并且GDC-0077具有以下结构：

在一个示例性实施例中，每天向患者施用一次GDC-0077。

在一个示例性实施例中，GDC-0077的治疗有效量为约1mg至约15mg，每天施用一次。

在一个示例性实施例中，GDC-0077的治疗有效量为约6mg。

在一个示例性实施例中，GDC-0077的治疗有效量为约9mg。

在一个示例性实施例中，患者患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型实体瘤。

在一个示例性实施例中，患者患有选自由以下项组成的组的癌症：乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌。

在一个示例性实施例中，患者患有乳腺癌。

在一个示例性实施例中，患者患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型激素受体阳性乳腺癌。

在一个示例性实施例中，乳腺癌是HER2阴性的。

在一个示例性实施例中，进一步向患者施用帕博西尼。

在一个示例性实施例中，进一步向患者施用氟维司群。

在一个示例性实施例中，进一步向患者施用来曲唑。

在一个示例性实施例中，进一步向患者施用帕博西尼和氟维司群。

在一个示例性实施例中，患者肥胖或处于糖尿病前期。

在一个示例性实施例中，在施用GDC-0077之前，调节二甲双胍的剂量或方案以减轻、稳定或降低患者的高血糖。

在一个示例性实施例中，在用二甲双胍治疗期间监测患者的血糖水平。

在一个示例性实施例中，每天向患者施用500mg或更多的二甲双胍。

在一个示例性实施例中，在施用GDC-0077之前，每天向患者施用500mg至2000mg的二甲双胍，持续约15天。

在一个示例性实施例中，从第一次剂量施用GDC-0077开始，每天向患者施用500mg至2000mg的二甲双胍。

在一个示例性实施例中，在施用帕博西尼和氟维司群之前，每天向患者施用500mg至2000mg的二甲双胍，持续约15天，随后施用GDC-0077。

在一个示例性实施例中，在施用GDC-0077之前，每天向患者施用二甲双胍、帕博西尼和氟维司群，持续约15天。

在一个示例性实施例中，进一步向所述患者施用选自由以下项组成的组的其他治疗剂：抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液疾患治疗剂、糖尿病治疗剂和免疫缺陷疾患治疗剂。

在一个示例性实施例中，其中其他治疗剂选自由以下项组成的组：紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、帕博西尼、吉西他滨、曲妥珠单抗(

Genentech)、曲妥珠单抗美坦(

Genentech)、培非格司亭、非格司亭、拉帕替尼、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨和伊沙匹隆。

在一个示例性实施例中，其他治疗剂是选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体降解剂(SERD)。

在一个示例性实施例中，其他治疗剂是CDK 4/6抑制剂。

在一个示例性实施例中，CDK 4/6抑制剂选自帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利(LY283519，

礼来公司)。

在一个示例性实施例中，其他治疗剂选自磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂，其选自：依维莫司、替西罗莫司、达托里昔布(BEZ235)、阿培利司(BYL719)、他塞利昔布(GDC0032)、布帕尼西(BKM120)、BGT226，依帕他赛(GDC0068)、阿哌利塞(GDC0980)、匹替利司(GDC0941)、色雷利塞(MLN1117，TAK-117，INK1117)、INK128(MLN0128)、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101(艾代拉里斯)、PWT33597、CU-906、AZD-2014和CUDC-907。

实例

实例1制剂、包装和处理

GDC-0077(CAS注册号2060571-02-8)药品以两种片剂强度的片剂形式提供：1mg和5mg。1mg片剂是白色至灰白色、素色或有斑点的三角形或圆形片剂，而5mg片剂是白色至粉红色、素色或有斑点的圆形片剂。GDC-0077药品中的赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁和羟基乙酸淀粉钠。

在该研究的单药剂量递增部分中评估的GDC-0077的起始剂量为每天经口(PO)施用约6mg至9mg。可以根据患者分配的剂量水平和时间表，指导患者服用片剂的数量和强度。在该研究的一个实施例中，将GDC-0077空腹服用(即，饭前约1小时或饭后2小时)，并且每天大约在同一时间±2小时服用。

GDC-0077可以单药(第I阶段，A组)施用，并与以下用于HR+乳腺癌的护理标准疗法组合施用：帕博西尼和来曲唑(第I阶段和第II阶段，B组)、来曲唑(第I阶段和第II阶段，C组)、氟维司群(第II阶段，D组)以及帕博西尼和氟维司群(第II阶段，E组和F组)。此外，作为研究治疗的一部分，进入第II阶段F组的患者也将接受二甲双胍治疗。

帕博西尼可以以75mg、100mg和125mg的胶囊使用。在该研究的一个实施例中，在每个28天周期的第1-21天，以每天125mg PO的标记推荐起始剂量施用帕博西尼。除非另有指示，否则指导患者与食物一起服用帕博西尼，并且每天大约在同一时间±2小时服用。

来曲唑可作为2.5mg片剂装在瓶子或泡罩包装中。在该研究的一个实施例中，来曲唑以每天2.5mg PO施用。除非另有说明，否则患者将空腹服用来曲唑(即，饭前1小时或饭后2小时)，并且每天大约在同一时间±2小时服用。

氟维司群可以作为纸盒中的5-mL注射剂作为无菌的单-人预装注射器使用，其中含有50mg/mL氟维司群。在该研究的一个实施例中，在第1周期的第1天和第15天，在诊所中在臀部肌内施用氟维司群500mg。对于随后的周期，患者将在每个周期的第1天或大约每4周在诊所接受氟维司群。

二甲双胍(

Glucophage

)可以以500mg缓释片剂的形式装在瓶子中，也可以由研究地点提供。在该研究的一个实施例中，二甲双胍从第1周期第1天开始以500mg PO的日总剂量施用，并且在可耐受时以每3天(+2天)增加500mg，直至第1周期第15天的总日剂量为2000mg PO。

实例2剂量、施用和依从性

在第I阶段，A组，GDC-0077的起始剂量为6mg PO QD。在第1周期的第1天，将在临床环境中向患者施用单剂量的GDC-0077，该临床条件可以在施用早晨剂量后长达48小时的时间内适应频繁的抽血。GDC-0077的QD给药将从第1周期的第8天开始。第1周期的长度为35天，所有后续周期(周期≥2)的长度为28天。

在第I阶段，A组回填组，B组和C组以及第II阶段，B组、C组和D组，GDC-0077的QD给药将从第1周期的第1天开始，每个周期(周期≥1)的长度为28天。

除非另有说明，否则患者将在每天的同一时间±2小时服用GDC-0077。将根据患者分配的剂量水平和时间表，指导患者服用片剂的数量和强度。将要求患者在用药日记中记录服用每种剂量的时间和日期。

除非另有指示，否则GDC-0077应空腹服用(即饭前约1小时或饭后2小时)，除非在大量PK采样的日子(第1周期的第1天和第15天)，此时施用在禁食的条件下进行。对于禁食条件下的施用，患者应在给药前禁食过夜至少8小时，给药后3小时禁食，并且在给药前1小时至给药后1小时应避免饮水，但GDC-0077施用时除外，此时用240mL(8液盎司)的水将片剂完全吞咽(不咀嚼)。

将在执行其他血液测试(包括空腹血脂检测)的同时采集PK样品。将指导患者保持GDC-0077的早晨剂量，直到获得PK血液样品为止。

对于加入剂量递增组的患者，第I阶段的第1周期，A组的长度为35天，并将以PK评估开始，在此期间，所有患者将在第1天以其指定的剂量水平接受GDC-0077的单一空腹剂量。初始剂量后将进行7-天冲洗，并进行长达48小时的频繁PK采样，以确定人体内GDC-0077的单一-剂量PK特性。首次给剂量最多8个小时收集尿液样品，以测定GDC-0077的排尿清除。在第1周期中，连续的GDC-0077QD给药将从第8天开始，并将持续4周(第8-35天)。随后的周期(周期≥2)长度将为28天(使用GDC-0077进行4周的QD给药)。对于加入回填组的患者，GDC-0077的每天给药将从第1周期的第1天开始，所有周期的长度将为28天。

从第I阶段和第II阶段的第1周期，B组(与帕博西尼和来曲唑组合的GDC-0077剂量递增和剂量组扩展)开始，所有周期的长度将为28天。在每个28天周期中，患者将在第1-28天接受指定剂量水平的GDC-0077，并在第1-21天接受帕博西尼PO QD，并在1-28天接受来曲唑PC QD。根据当地关于帕博西尼的处方信息，患者将随食物一起服用GDC-0077、来曲唑和帕博西尼。在研究拜访日，将在临床中施用GDC-0077、帕博西尼和来曲唑，并应指导患者在给药前抽血前禁食(过夜≥8小时)。给药前可能需要检查当地的实验室结果，包括CBC、化学检测和葡萄糖。

如果在给定的周期中由于不良事件而停止了帕博西尼的施用，则直到可以恢复帕博西尼的施用，才应开始下一个给药周期。因此，当前周期可能会延长超过28天，并且患者可以继续接受GDC-0077和来曲唑。下一个周期的第1天应与恢复帕博西尼施用的时间点相对应。那时，帕博西尼可以与GDC-0077和来曲唑一起施用。

从第I阶段和第II阶段的第1周期，C组(与来曲唑组合的GDC-0077剂量递增和剂量组扩展)开始，所有周期的长度将为28天。在每个28天周期中，患者将在第1-28天接受指定剂量水平的GDC-0077，并在1-28天接受来曲唑2.5mg PO QD。除了第1和第2周期的第1天以外(此时患者在禁食情况下接受剂量)，患者将空腹(即饭前1小时或饭后2小时)接受GDC-0077和来曲唑剂量。在研究拜访日，将在诊所施用GDC-0077和来曲唑。

从第II阶段的第1周期，D组(与氟维司群组合使用的GDC-0077剂量组扩展)开始，患者将在第I阶段，C组中测定的MTD或MAD或以下接受GDC-0077。一旦认为与氟维司群组合使用的GDC-0077剂量，在6个患者的第1周期中是可以耐受的(安全试-运行)，将加入其他的患者。在第1周期中，将以交替方式将患者指定到第1天(编号为奇数的患者)或第8天(编号为偶数的患者)进行食物-效果评估。在第1天(编号为奇数的患者)或第8天(编号为奇数的患者)，将在进食条件下施用GDC-0077。对于在进食条件下的给药，患者将在研究地点提供的标准高脂餐前禁食过夜≥8小时(请参阅实验室手册)。患者应在施用GDC-0077之前30分钟开始标准高脂餐。患者应在≤30分钟食用整顿餐。饭后30分钟应以240mL(8盎司)水与GDC-0077一起施用。直到给药后≥3小时才允许进食。药物施用前1小时和药物施用后1小时不允许饮水，GDC-0077施用所需的水摄入量为240mL(8液盎司)。在禁食的情况下，在第1天(编号-为偶数的患者)或第8天(编号为奇数的患者)和第15天，施用GDC-0077。在给药前和给药后3小时，患者将禁食过夜至少8个小时；除了在施用GDC-0077时(此时应将药片用240mL(8液盎司)的水整片吞服)，患者应在给药前1小时和给药后1小时内不要喝水。在诊所GDC-0077给药的当天，患者将在给药后3小时接受标准的低-脂餐。除非另有说明，否则所有其他剂量都应空腹服用(饭前1小时或饭后2小时)。

患者将在第1周期的第1天和第15天在诊所接受500mg氟维司群，在臀部缓慢(每次注射1-2分钟)肌内施用两次5-mL注射(每半边臀部注射一次)。对于随后的周期(周期≥2)，患者将在每个周期的第1天在诊所通过如上所述的肌内注射接受氟维司群。在开始研究治疗的4周内接受氟维司群的患者将从第1周期开始的每个周期的第1天接受氟维司群500mg。

从第II阶段的第1周期，E组(GDC-0077与帕博西尼和氟维司群组合的剂量组扩展)开始，周期的长度约为28天。患者将在第1-28天以指定的剂量水平接受GDC-0077，并在1-21天接受帕博西尼PO(口服)QD(每天)，并在第1周期的第1天和第15天在诊所通过肌内注射接受氟维司群。对于随后的周期(周期≥2)，患者将大约每4周在诊所通过肌内注射接受氟维司群。在开始研究治疗后4周内接受氟维司群的患者将在第1周期的第1天及其后大约每4周接受氟维司群。

根据当地关于帕博西尼的处方信息，患者将随食物一起服用GDC-0077和帕博西尼。在研究拜访日，将在临床中施用GDC-0077和帕博西尼，并且应指导患者在给药前抽血前禁食(过夜≥8小时)。如果在给定的周期中由于不良事件而停止了帕博西尼的施用，则直到可以恢复帕博西尼的施用，才应开始下一个给药周期。因此，当前周期可能会延长超过28天，并且患者可以继续接受GDC-0077。下一个周期的第1天应与恢复帕博西尼施用的时间点相对应。那时，帕博西尼可以与GDC-0077一起施用。氟维司群将继续大约每4周施用一次，与周期开始无关。

从第II阶段的第1周期，F组(GDC-0077与帕博西尼、氟维司群和二甲双胍组合的剂量组扩展)开始，周期的长度约为28天。从第1周期开始，患者将在第1-21天接受帕博西尼POQd，在第1周期的第1和第15天临床通过肌内注射接受氟维司群。对于随后的周期(周期≥2)，患者将大约每4周临床通过肌内注射接受氟维司群。在开始研究治疗后4周内接受氟维司群的患者将在第1周期的第1天及其后大约每4周接受氟维司群。另外，患者还将在第1周期第1天开始以每日500mg的总剂量接受二甲双胍，并且在可耐受时以每3天(+2天)增加大约500mg，直至第1周期第15天的总日剂量为2000mg。从第1周期的第15天开始，患者将以其指定的剂量水平接受GDC-0077。对于随后的周期(周期≥2)，患者将在第1-28天接受GDC-0077。

根据当地关于帕博西尼和二甲双胍的处方信息，患者将随食物一起服用GDC-0077、帕博西尼和二甲双胍。在研究拜访日，将在临床中施用GDC-0077和帕博西尼，并且应指导患者在给药前抽血前禁食(过夜≥8小时)。如果在给定的周期中由于不良事件而停止了帕博西尼的施用，则直到可以恢复帕博西尼的施用，才应开始下一个给药周期。因此，当前周期可能会延长超过28天，并且患者可以继续接受GDC-0077和二甲双胍。下一个周期的第1天应与恢复帕博西尼施用的时间点相对应。那时，帕博西尼可以与GDC-0077和二甲双胍一起施用。氟维司群将继续大约每4周施用一次，与周期开始无关。

实例3研究设计

这项临床试验是一项开放的，多中心的I期研究，旨在评估以单药口服施用的GDC-0077在患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型实体瘤(包括乳腺癌)患者中的安全性、耐受性和药代动力学，并与护理标准的内分泌疗法和靶向疗法结合，用于治疗局部晚期或转移性PIK3CA突变的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌。

患者将加入两个阶段：剂量递增阶段(第I阶段)和扩展阶段(第II阶段)。患者将被指定为以下六种方案之一：GDC-0077作为单药(A组)，GDC-0077与帕博西尼和来曲唑组合(B组)，GDC-0077与来曲唑组合(C组)，GDC-0077与氟维司群组合(D组)，GDC-0077与帕博西尼和氟维司群组合(E组)，以及GDC-0077与帕博西尼、氟维司群和二甲双胍组合(F组)。A组剂量递增组的第1周期的长度将为35天；所有其他周期的长度将为28天。

第I阶段使用3+3剂量递增设计来评估GDC-0077在局部晚期或转移性PIK3CA突变的实体瘤(包括乳腺癌)中作为单药施用的安全性、耐受性和药代动力学。GDC-0077在单剂剂量递增时的起始剂量将为6mg。在A组中完成了至少两种剂量水平的单药GDC-0077的剂量极限毒性(DLT)评估，并且所有相关的单-药安全性和药代动力学(PK)数据均已与研究者进行了全面审查，在局部晚期或转移性PIK3CA-突变型HR+/HER2-乳腺癌中使用相同的3+3剂量递增设计评估与帕博西尼和来曲唑(B组)或单独来曲唑(C组)的标准治疗方案组合施用的GDC-0077的安全性、耐受性和药代动力学。GDC-0077与帕博西尼和来曲唑组合(B组)的起始剂量为3mg，比GDC-0077单药剂量递增(A组)中的起始剂量低一个剂量水平。与来曲唑(C组)组合的GDC-0077的起始剂量不会超过GDC-0077单药剂量递增(A组)中的6mg的起始剂量，并且根据可用的PK和安全性数据，低于A组的起始剂量。在剂量-递增阶段，将按GDC-0077递增剂量水平评估每组3-6名患者，以确定GDC-0077作为单药和与帕博西尼和来曲唑或来曲唑组合使用的最大耐受剂量(MTD)或最大施用剂量(MAD)。

为了获得与GDC-0077的作用机制相关的其他的PK和安全性数据以及肿瘤药效学(PD)数据，患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型乳腺癌(A组)或PIK3CA-突变型HR+/HER2-乳腺癌(C组)的患者可以加入到一定剂量水平的回填组(第I阶段，A组或C组)，根据下述剂量-递增标准，已证明该剂量水平未超过MTD。加入到回填组的患者需要在开始治疗之前和在每天一次(QD)研究治疗施用大约2周后进行肿瘤活检。发起者以特定剂量水平开放回填组的决定将基于可用的PK和安全性数据。每个剂量水平的回填组最多可加入3-6名患者，并且可能不会在剂量递增评估的所有剂量水平下开放。可以加入其他的患者来替代治疗前或治疗中活检组织肿瘤组织不足的患者。出于剂量-递增决定的目的，加入回填组的患者将不作为DLT-可评估人群的一部分被纳入。

一旦建立了GDC-0077与帕博西尼和来曲唑组合的MTD或MAD(第I阶段，B组)，大约有20名其他的患者可以加入剂量-组扩展(第II阶段，B组)以在局部晚期或转移性PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌中进一步评估，以来自第I阶段的与帕博西尼和来曲唑组合的MAD或低于MTD施用的GDC-0077的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。

一旦建立了GDC-0077与帕博西尼组合的MTD或MAD(第I阶段，C组)，其他的患者可以加入剂量-组扩展(第II阶段，C组)以在局部晚期或转移性PIK3CA-突变型HR+/HER2-乳腺癌中进一步评估，以来自第I阶段的与来曲唑组合的MAD或低于MTD施用的GDC-0077的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗-肿瘤活性。

一旦在第I阶段，C组中建立了GDC-0077的MTD或MAD之后，患者可以加入剂量-组扩展(第II阶段，D组)以在局部晚期或转移性PIK3CA-突变型HR+/HER2-乳腺癌中评估，以等于或低于在第I阶段，D组中测定的与氟维司群组合的MTD或MAD施用GDC-0077的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗-肿瘤活性。在第II阶段，D组中，在加入其他的患者之前，将在第一个治疗周期(第1-28天)中评估加入的前6名患者(安全试运行)的安全性和耐受性。

另外，一旦在第I阶段，B组中建立了GDC-0077的MTD或MAD之后，大约有20名患者可以加入剂量组扩展(第II阶段，E组和F组)以在局部晚期或转移性PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌中评估，以等于或低于在第I阶段，D组中测定的与帕博西尼和氟维司群组合的MTD或MAD施用GDC-0077的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。F组将加入肥胖和糖尿病前期患者，他们将从第1周期第1天开始接受抗高血糖药二甲双胍，并从第1周期第15天开始接受GDC-0077。肥胖和糖尿病前期患者的定义为在基线时体重指数(BMI)≥30kg/m²或筛查HbA1c≥5.7％的患者。在第II阶段，E组和F组中，在加入其他的患者到任一组之前，将在第一个治疗周期(第1-28天)中评估每个组的前3名患者(安全试运行)总共6名患者的安全性和耐受性。

该研究包括长达28天的筛查期、治疗期和30天的安全随访期，或者直到开始另一种抗癌疗法为止，以先到者为准。在整个研究过程中以及在最后一次剂量剂研究治疗药物后至少30天或直到开始另一种抗癌疗法之前(以先发生者为准)，将密切监测所有患者的不良事件。不良事件将根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)，4.0版进行分级。

为了表征GDC-0077的PK特性，将在给药前后的各个时间点采集血样。

在没有由研究者测定的不可接受的毒性和明确的疾病进展的情况下，患者可以继续使用GDC-0077进行治疗直至研究结束。

剂量递增阶段：将在三个组的剂量递增阶段(第I阶段)加入患者。根据下文所述的剂量递增规则，将以递增剂量的GDC-0077作为单药或作为组合治疗方案的一部分，分别治疗至少3名患者的组。所有剂量递增组中前2名患者的加入将至少间隔24小时。在DLT评估窗口期间，将密切监测患者的不良事件。第I阶段A组(GDC-0077单药)的DLT评估窗口定义为第1周期的第1-35天。第I阶段，B组(GDC-0077与帕博西尼和来曲唑组合)或C组(GDC-0077与来曲唑的组合)的DLT评估窗口定义为第1周期的第1-28天。鉴定为DLT的不良事件(如下定义)将在24小时内报告给发起人。

因DLT以外的原因而在完成DLT评估窗口之前中止研究的患者将被视为无法进行剂量递增决策和MTD或MAD评估，并将由同一剂量水平的其他患者替换。在第I阶段，A组中，由于DLT以外的原因而在DLT评估窗口期间错过3剂量以上GDC-0077的患者也将被替换。由于DLT以外的原因而在DLT评估窗口期间错过3剂量以上的GDC-0077或来曲唑(第I阶段，B组或C组)或7剂量以上的帕博西尼(第I阶段，B组)的患者也将被替换。在混淆了DLT评估的DLT评估窗口期间，接受支持治疗的患者(不包括下文描述为DLT定义一部分的支持治疗)可以由医学监护人酌情更换。要定义与帕博西尼和来曲唑组合的GDC-0077的DLT，不应在DLT评估窗口期间为患者提供预防性规定的生长因子支持。

扩展阶段：在扩展阶段(第II阶段)将加入许多患者。在第II阶段，B组中，患有局部晚期或转移性PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者将以等于或低于在第I阶段，B组中测定的与帕博西尼和来曲唑组合的GDC-0077MTD或MAD进行治疗，以获得其他的安全性、耐受性和PK数据，以及临床活性初步证据。在第II阶段，C组中，患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌患者将以等于或小于在第I阶段，C组中测定的与来曲唑组合的GDC-0077MTD或MAD进行治疗，以获得其他的安全性、耐受性和PK数据，以及临床活性初步证据。

在第II阶段，D组中，患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌患者将以等于或小于在第I阶段，C组中测定的与氟维司群组合的GDC-0077MTD或MAD进行治疗，以获得其他的安全性、耐受性和PK数据，以及临床活性初步证据。在第II阶段，D组中，在加入其他的患者之前，将在第一个治疗周期(第1-28天)中评估加入的前6名患者(安全试运行)的安全性和耐受性。

在第II阶段，E组中，患有局部晚期或转移性PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者将使用与帕博西尼和氟维司群组合的GDC-0077进行治疗(以等于或小于在第I阶段，B组中测定的GDC-0077MTD或MAD)，以获得其他的安全性、耐受性和PK数据，以及临床活性初步证据。在加入其他的患者之前，将在第一个治疗周期(第1-28天)中评估E组和F组的前3名患者(安全试运行)总共6名患者的安全性和耐受性。

在第II阶段，F组中，患有局部晚期或转移性PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者将使用与帕博西尼、氟维司群和二甲双胍组合的GDC-0077进行治疗(以等于或小于在第I阶段，B组中测定的GDC-0077MTD或MAD)，以获得其他的安全性、耐受性和PK数据，以及临床活性初步证据。肥胖和糖尿病前期患者的定义为在基线时BMI≥30kg/m²或筛查HbA1c≥5.7％的患者。帕博西尼、氟维司群和二甲双胍将在第1周期第1天开始，GDC-0077将在第1周期第15天开始。在加入其他的患者之前，将在第一个治疗周期(第1-28天)中评估E组和F组的前3名患者(安全试运行)总共6名患者的安全性和耐受性。

如果在初始扩展阶段剂量水平的3级或4级毒性或其他不可接受的毒性的频率表明组合方案中所选的GDC-0077剂量的安全性或耐受性不可接受，则应停止该剂量水平的增加并且将允许继续接受研究治疗的患者减少GDC-0077剂量。然后将考虑以较低的剂量将患者加入扩展组。

实例4统计方法

主要分析：可以通过不良事件的总结、实验室测试结果的变化以及生命体征的变化来评估安全性。所有接受任何量的研究治疗的患者都将包括在安全性分析中。

GDC-0077暴露(包括具有剂量调整患者的比例)将通过指定的剂量水平和组进行汇总。

所有收集的不良事件数据将按研究地点、患者编号和周期列出。在治疗的第1天或之后发生的所有不良事件将通过映射的术语、适当的词库水平和NCI CTCAE v4.0毒性等级进行总结。此外，所有严重的不良事件(包括死亡)，都将单独列出并汇总。

QT/QTc数据将使用E14指南进行分析，并且可能包括集中趋势分析、分类分析、药物暴露与QT/QTc间隔变化之间的关系分析以及ECG波形的形态分析。

样品量的确定：最终分析将基于通过患者中止或研究中止而收集的患者数据，以先到者为准。通常，数据将按需要进行汇总，当样品量较小时，将使用列表代替表格。连续变量将使用均值、标准差、中位数和范围进行汇总；分类变量将使用计数和百分比进行汇总。

这项研究旨在获得可安全评估人群的初步安全性、PK、PD和活性信息。样品大小不反映任何显式功率(explicit power)和I类错误注意事项

尽管为了清楚理解的目的先前已经通过说明和实例相当详细地描述了发明，但是所述说明和实例不应解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容的全部内容以引用方式明确地并入。

Claims

1.一种用于治疗患者癌症的方法，其包括施用治疗有效量的选自由以下项组成的组的PI3Kα抑制剂：阿培利司(BYL719)、他塞利昔布(GDC0032)、布帕尼西(BKM120)、达托里昔布(BEZ235)、匹替利司(GDC0941)、吉达利塞(PF-05212384、PKI-587)、HS-173、PIK-75、A66、YM201636、奥米利塞(GSK2126458、GSK458)、GSK1059615、库潘尼西(BAY 80-6946)、阿哌利塞(GDC0980)、沃塔里昔布(XL765、SAR245409)、色雷利塞(MLN1117、TAK-117、INK1117)和ZSTK474，或其药用盐，其中所述患者先前已用二甲双胍治疗。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述PI3Kα抑制剂为阿培利司(BYL719)。

3.根据权利要求1所述的方法，其中每天一次向所述患者施用所述PI3Kα抑制剂。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗有效量的PI3Kα抑制剂为约1mg至约15mg，每天施用一次。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述治疗有效量的PI3Kα抑制剂为约6mg。

6.根据权利要求4所述的方法，其中所述治疗有效量的PI3Kα抑制剂为约9mg。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型实体瘤。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有选自由以下项组成的组的癌症：乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述患者患有乳腺癌。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述患者患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型激素受体阳性乳腺癌。

11.根据权利要求9所述的方法，其中所述乳腺癌为HER2阴性。

12.根据权利要求1所述的方法，其中进一步向所述患者施用帕博西尼。

13.根据权利要求1所述的方法，其中进一步向所述患者施用氟维司群。

14.根据权利要求1所述的方法，其中进一步向所述患者施用来曲唑。

15.根据权利要求1所述的方法，其中进一步向所述患者施用帕博西尼和氟维司群。

16.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者肥胖或处于糖尿病前期。

17.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述PI3Kα抑制剂之前，调节二甲双胍的剂量或方案以减轻、稳定或降低所述患者的高血糖。

18.根据权利要求1所述的方法，其中在用二甲双胍治疗期间监测所述患者的血糖水平。

19.根据权利要求1所述的方法，其中每天向所述患者施用500mg或更多的二甲双胍。

20.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述PI3Kα抑制剂之前，每天向所述患者施用500mg至2000mg的二甲双胍，持续约15天。

21.根据权利要求1所述的方法，其中从施用第一剂的所述PI3Kα抑制剂开始，每天向所述患者施用500mg至2000mg的二甲双胍。

22.根据权利要求1所述的方法，其中在施用帕博西尼和氟维司群之前，每天向所述患者施用500mg至2000mg的二甲双胍，持续约15天，随后施用所述PI3Kα抑制剂。

23.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述PI3Kα抑制剂之前，每天向所述患者施用二甲双胍、帕博西尼和氟维司群，持续约15天。

24.根据权利要求1所述的方法，其中进一步向所述患者施用选自由以下项组成的组的其他治疗剂：抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液疾患治疗剂、糖尿病治疗剂和免疫缺陷疾患治疗剂。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述其他治疗剂选自由以下项组成的组：紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、帕博西尼、吉西他滨、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗美坦、培非格司亭、非格司亭、拉帕替尼、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨和伊沙匹隆。

26.根据权利要求24所述的方法，其中所述其他治疗剂为选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体降解剂(SERD)。

27.根据权利要求24所述的方法，其中所述其他治疗剂为CDK 4/6抑制剂。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述CDK 4/6抑制剂选自帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利。

29.根据权利要求24所述的方法，其中所述其他治疗剂为选自由以下项组成的组的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂：依维莫司、替西罗莫司、达托里昔布(BEZ235)、阿培利司(BYL719)、他塞利昔布(GDC0032)、布帕尼西(BKM120)、BGT226、依帕他赛(GDC0068)、阿哌利塞(GDC0980)、匹替利司(GDC0941)、色雷利塞(MLN1117、TAK-117、INK1117)、INK128(MLN0128)、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101(艾代拉里斯)、PWT33597、CU-906、AZD-2014和CUDC-907。

30.治疗有效量的选自由以下项组成的组的PI3Kα抑制剂：阿培利司(BYL719)、他塞利昔布(GDC0032)、布帕尼西(BKM120)、达托里昔布(BEZ235)、匹替利司(GDC0941)、吉达利塞(PF-05212384、PKI-587)、HS-173、PIK-75、A66、YM201636、奥米利塞(GSK2126458、GSK458)、GSK1059615、库潘尼西(BAY 80-6946)、阿哌利塞(GDC0980)、沃塔里昔布(XL765、SAR245409)、色雷利塞(MLN1117、TAK-117、INK1117)和ZSTK474，或其药用盐，在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述治疗已预先包括用二甲双胍治疗。

31.一种治疗有效量的选自由以下项组成的组的PI3Kα抑制剂：阿培利司(BYL719)、他塞利昔布(GDC0032)、布帕尼西(BKM120)、达托里昔布(BEZ235)、匹替利司(GDC0941)、吉达利塞(PF-05212384、PKI-587)、HS-173、PIK-75、A66、YM201636、奥米利塞(GSK2126458、GSK458)、GSK1059615、库潘尼西(BAY80-6946)、阿哌利塞(GDC0980)、沃塔里昔布(XL765、SAR245409)、色雷利塞(MLN1117、TAK-117、INK1117)和ZSTK474，或其药用盐，其用于治疗癌症，其中所述治疗已预先包括用二甲双胍治疗。