RU2687275C2 - Слезозаменитель, содержащий гиалуронат натрия и карбоксиметилцеллюлозу - Google Patents
Слезозаменитель, содержащий гиалуронат натрия и карбоксиметилцеллюлозу Download PDFInfo
- Publication number
- RU2687275C2 RU2687275C2 RU2015132974A RU2015132974A RU2687275C2 RU 2687275 C2 RU2687275 C2 RU 2687275C2 RU 2015132974 A RU2015132974 A RU 2015132974A RU 2015132974 A RU2015132974 A RU 2015132974A RU 2687275 C2 RU2687275 C2 RU 2687275C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium
- volume
- composition
- cmc
- eye
- Prior art date
Links
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 title claims abstract description 57
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 title claims abstract description 16
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 title claims abstract description 15
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 title abstract 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 title description 43
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 title description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 20
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract description 11
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims abstract description 11
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract 3
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 claims abstract 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 24
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 22
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 10
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 claims description 6
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 42
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 abstract description 26
- 230000004397 blinking Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- -1 Purite Chemical compound 0.000 abstract description 3
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 2
- 241000360590 Erythrites Species 0.000 abstract 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 67
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 67
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 66
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 34
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 34
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 18
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 13
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 12
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 12
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 7
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 7
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 4
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- KZMRYBLIGYQPPP-UHFFFAOYSA-M 3-[[4-[(2-chlorophenyl)-[4-[ethyl-[(3-sulfonatophenyl)methyl]azaniumylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]-n-ethylanilino]methyl]benzenesulfonate Chemical compound C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 KZMRYBLIGYQPPP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229920002306 Glycocalyx Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004517 glycocalyx Anatomy 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000001033 osmoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001302210 Sida <water flea> Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Ca] Chemical compound [Ca].[Ca] CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 210000000736 corneocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930187593 rose bengal Natural products 0.000 description 1
- AZJPTIGZZTZIDR-UHFFFAOYSA-L rose bengal Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 AZJPTIGZZTZIDR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940081623 rose bengal Drugs 0.000 description 1
- STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N rose bengal A Natural products O1C(=O)C(C(=CC=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/717—Celluloses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для улучшения остроты зрения человека, нуждающегося в этом. Композиция, подходящая в качестве слезозаменителя, содержит натрий-карбоксиметилцеллюлозу, глицерин, гиалуронат натрия, Purite, борную кислоту, декагидрат бората натрия, дигидрат цитрата натрия, хлорид калия, дигидрат хлорида кальция, гексагидрат хлорида магния, эритрит, гидроксид натрия или соляную кислоту для доведения рН до 7,2 и воду для инъекций или очищенную воду до 100% объема. Альтернативно композиция также содержит левокарнитин. Компоненты используются в заявленных количествах. Для улучшения остроты зрения человека, нуждающегося в этом, данному человеку вводят местно в эффективном количестве указанные композиции. Использование группы изобретений позволяет улучшить распределение композиции по роговице во время моргания и увеличить ее задерживание на поверхности глаза. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 11 ил., 3 пр.
Description
СВЯЗАННЫЕ С ПАТЕНТОМ ДОКУМЕНТЫ
Данная заявка заявляет приоритет по предварительной патентной заявке US No. 61/785857, поданной 14 марта 2013 г., и предварительной патентной заявке US No. 61/759710, поданной 1 февраля 2013 г., каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Варианты реализации изобретения, описанные в данном документе, относятся к препаратам и способам применения препаратов глазных капель, содержащих карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) и гиалуроновую кислоту (ГК) с улучшенным распределением по роговице во время моргания.
СУЩНОСТЬ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Как карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), так и гиалуроновая кислота (ГК) могут применяться в серийно выпускаемых офтальмологических препаратах.
Патент US 5017229 "Water Insoluble Derivatives of Hyaluronic Acid" раскрывает тему нерастворимого в воде биологически совместимого геля, содержащего продукт реакции гиалуроновой кислоты, полианионного полисахарида и активирующего агента. КМЦ является одним из полианионных полисахаридов, заявленных в формуле изобретения. Заявленным в формуле изобретения продуктом является пленка или гель, а не глазные капли.
Патентная заявка US 2010/0086512 "Mucomimetic compositions and uses thereof раскрывает тему глазных капель, содержащих катионный антимикробный агент с магнием кальцием или комплексом магния/кальция анионного полимера, такого как ГК и/или КМЦ. Данная патентная заявка формулирует мукоадгезию и поддерживаемую способность лекарства производить эффект антибактериального агента.
Патент US 6472379, "Angiogenesis inhibition", описывает препарат, ингибирующий ангиогенез и содержащий ГК, КМЦ и карбодиимид в виде пленки или геля.
В журнале Asian Journal of Surgery, том 33, выпуск 1, январь 2010 года, стр. 25-30, Yoo Seung Chung и соавторы описывают "Anti-adhesive effect and safety of sodium hyaluronate and sodium carboxymethyl cellulose solution in thyroid surgery". Послетиреоидэктомическая адгезия не уменьшается при применении комбинированного раствора ГК-КМЦ.
В журнале "Cornea and External Disease" Ji Hwan Lee и соавторы рассматривают "Efficacy of sodiumhyaluronate and carboxymethylcellulose in treating mild to moderate dry eye disease". Было рассмотрено клиническое исследование, в котором пациенты применяли 0,1% раствор гиалуроната натрия или 0,5% раствор КМЦ. Тем не менее, исследование не рассматривает комбинацию ГК и КМЦ.
Genzyme, Inc. производит антиадгезионную пленку под названием Seprafilm. Пленка изготовлена из ГК и КМЦ.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к препарату глазных капель, содержащему карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) и гиалуроновую кислоту (ГК) с улучшенным распределением по роговице во время моргания.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу, включающему введение субъекту, страдающему от синдрома сухого глаза, эффективного количества композиции, содержащей карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) и гиалуроновую кислоту (ГК) с улучшенным распределением по роговице во время моргания.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу, включающему введение субъекту, страдающему от синдрома сухого глаза, эффективного количества композиции, содержащей карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) и гиалуроновую кислоту (ГК), глицерин, Purite®, борную кислоту, декагидрат бората натрия, хлорид калия, дигидрат хлорида кальция, гексагидрат хлорида магния, эритрит, гидроксид натрия, соляную кислоту, с улучшенным распределением по роговице во время моргания.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к слезозаменителю, подходящему для лечения синдрома сухого глаза у человека или другого млекопитающего, содержащему смесь карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и гиалуроновой кислоты (ГК) с улучшенным распределением по роговице во время моргания.
В одном варианте реализации изобретения композиция, подходящая в качестве слезозаменителя, содержит смесь карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и гиалуроновой кислоты (ГК) с улучшенным распределением по роговице во время моргания. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция может дополнительно содержать альфа-гидроксильную кислоту (АГК). В некоторых вариантах реализации изобретения АГК может являться молочной кислотой или лактатом.
В некоторых вариантах реализации изобретения указанная смесь содержит от около 0,1% до около 1,0% карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). В некоторых вариантах реализации изобретения смесь содержит от около 0,05% до около 0,15% гиалуроновой кислоты (ГК). В некоторых вариантах реализации изобретения смесь содержит 0,5% карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и 0,1% гиалуроновой кислоты. Композиция может дополнительно содержать глицерин. Композиция может дополнительно содержать борную кислоту. Композиция может дополнительно содержать декагидрат бората натрия. Композиция может дополнительно содержать дигидрат цитрата натрия. Композиция может дополнительно содержать лактат натрия. Композиция может дополнительно содержать хлорид калия. Композиция может дополнительно содержать дигидрат хлорида кальция. Композиция гексагидрата хлорида магния. Композиция может дополнительно содержать эритрит. Композиция может дополнительно содержать левокарнитин. Композиция может дополнительно содержать гидроксид натрия. Композиция может дополнительно содержать соляную кислоту. Предпочтительно, композиция может дополнительно содержать очищенную воду.
В другом варианте реализации изобретения способ улучшения остроты зрения человека, нуждающегося в этом, включает местное введение данному человеку в эффективном количестве офтальмологической композиции, содержащей смесь карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и гиалуроновой кислоты (ГК) с улучшенным распределением по роговице во время моргания. Предпочтительно, данный человек
страдает от синдрома сухого глаза. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция может дополнительно содержать альфа-гидроксильную кислоту (АГК). В некоторых вариантах реализации изобретения АГК может являться молочной кислотой или лактатом.
В еще одном варианте реализации изобретения композиция, подходящая в качестве слезозаменителя, содержит от около 0,5 до около 1% масса/объем натрий-карбоксиметилцеллюлозы, от около 0,1 до около 0,15% масса/объем гиалуроната натрия, по меньшей мере один буферный агент, по меньшей мере один наполнитель, по меньшей мере один регулятор рН и воду до 100% объема.
В одном варианте реализации изобретения по меньшей мере один буферный агент выбирают из группы, содержащей: борную кислоту, декагидрат бората натрия, дегидрат цитрата натрия, и лактат натрия. В одном варианте реализации изобретения по меньшей мере один наполнитель выбирают из группы, содержащей: хлорид калия, дигидрат хлорида кальция, гексагидрат хлорида магния, и эритрит. В одном варианте реализации изобретения по меньшей мере один регулятор рН выбирают из группы, содержащей гидроксид натрия и соляную кислоту. Композиция может дополнительно содержать около 0,5-1,0% масса/объем глицерина. Композиция может дополнительно содержать левокарнитин.
В некоторых вариантах реализации изобретения композиция может содержать от около 0,5% масса/объем натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 0,9% масса/объем глицерина, около 0,1% масса/объем гиалуроната натрия, около 0,01% масса/объем Purite®, около 0,7% масса/объем борной кислоты, около 0,2% масса/объем декагидрата бората натрия, около 0,1% масса/объем дигидрата цитрата натрия, около 0,14% масса/объем хлорида калия, около 0,006% масса/объем дигидрата хлорида кальция, около 0,006% масса/объем гексагидрата хлорида магния, около 0,5% эритрита, достаточное количество гидроксида натрия и соляной кислоты для доведения рН композиции до 7,2 и воду до 100% объема. Композиция может дополнительно содержать около 0,5% масса/объем натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 0,9% масса/объем глицерина, около 0,15% масса/объем гиалуроната натрия, около 0,01% масса/объем Purite®, около 0,7% масса/объем борной кислоты, около 0,2% масса/объем декагидрата бората натрия, около 0,1% масса/объем дигидрата цитрата натрия, около 0,14% масса/объем хлорида калия, около 0,006%
масса/объем дигидрата хлорида кальция, около 0,006% масса/объем гексагидрата хлорида магния, около 0,5% эритрита, достаточное количество гидроксида натрия и соляной кислоты для доведения рН композиции до 7,2 и воду до 100% объема. В еще одном варианте реализации изобретения композиция может содержать около 0,5% масса/объем натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 0,9% масса/объем глицерина, около 0,10% масса/объем гиалуроната натрия, около 0,01% масса/объем Purite®, около 0,7% масса/объем борной кислоты, около 0,2% масса/объем декагидрата бората натрия, около 0,1% масса/объем дигидрата цитрата натрия, около 0,14% масса/объем хлорида калия, около 0,006% масса/объем дигидрата хлорида кальция, около 0,006% масса/объем гексагидрата хлорида магния, около 0,5% эритрита, около 0,25% левокарнитина, достаточное количество гидроксида натрия и соляной кислоты для доведения рН композиции до 7,2 и воду до 100% объема. Композиция может содержать около 0,5% масса/объем натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 1,0% масса/объем глицерина, около 0,10% масса/объем гиалуроната натрия, около 0,3% масса/объем лактата натрия, около 0,14% масса/объем хлорида калия, около 0,006% масса/объем дигидрата хлорида кальция, около 0,006% масса/объем гексагидрата хлорида магния, около 0,5% эритрита, около 0,25% левокарнитина, достаточное количество гидроксида натрия и соляной кислоты для доведения рН композиции до 7,2 и воду до 100% объема.
Конечно, следует учитывать, что диапазоны, описанные выше и во всем документе, предназначены для того, чтобы вмещать отдельные значения, содержащиеся в пределах этих диапазонов. Например, препарат, содержащий конкретный компонент в диапазоне 1-50%, в относительном количестве, например, 5% или 49%, также предназначен для раскрытия.
Одним из преимуществ КМЦ является то, что соотношение глазной и системной адсорбции улучшается с помощью вязкости КМЦ препаратов. Одним из преимуществ ГК является то, что вязкость ГК, зависящая от скорости сдвига, дает улучшенное распределение по роговице во время моргания. В данном описании заявлен неожиданный результат от применения комбинированного состава КМЦ с ГК в глазных каплях.
При смешивании 0,5% карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) с 0,1% гиалуроновой кислоты (ГК) наблюдается увеличение вязкости. Увеличение вязкости, превышающее вязкость аддитива, стало неожиданностью. Следовательно, данная заявка описывает открытие
нового препарата глазных капель, имеющего улучшенные свойства по сравнению с препаратами, содержащими отдельные компоненты. Эти улучшенные свойства намного лучше, чем теоретически ожидаемые.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1 иллюстрирует кривые вязкости, составленные для КМЦ в PBS, ГК в PBS, КМЦ с ГК измеренные и КМЦ с ГК ожидаемые.
Фигура 2 иллюстрирует вязкость по Брукфилду при 60 оборотах в минуту, определенную для КМЦ в PBS, ГК в PBS, КМЦ с ГК измеренную и КМЦ с ГК ожидаемую.
Фигуры 3A-I иллюстрируют клинические результаты исследования и количественную оценку исследуемых препаратов в различных категориях в соответствии с исследованиями, более подробно описанными ниже в ходе исследования.
Фигура 4 иллюстрирует изменение, по сравнению с исходным уровнем, времени разрыва слезной пленки для тестируемых препаратов в соответствии с исследованием, более подробно описанным ниже в ходе исследования.
Фигура 5 иллюстрирует изменение, по сравнению с исходным уровнем, в соответствии с исследованием, более подробно описанным ниже, для объединенного окрашивания роговицы и конъюнктивы для исследуемых препаратов в ходе исследования.
Фигура 6 иллюстрирует изменение, по сравнению с исходным уровнем, в соответствии с исследованием, более подробно описанным ниже, для объединенного окрашивания роговицы и конъюнктивы в исследуемые препараты в ходе исследования для подгруппы, показывая клиническую важность окрашивания.
Фигура 7 иллюстрирует изменение, по сравнению с исходным уровнем, в соответствии с исследованием, более подробно описанным ниже, для окрашивания роговицы в исследуемые препараты в ходе исследования для подгруппы, показывая клиническую важность окрашивания.
Фигура 8 иллюстрирует изменение, по сравнению с исходным уровнем, в соответствии с исследованием, более подробно описанным ниже, для окрашивания роговицы в исследуемые препараты в ходе исследования.
Фигура 9 иллюстрирует изменение глазного жжения и покалывания в ходе исследования, описанного более подробно ниже.
Фигура 10 иллюстрирует изменение степени сухости глаз в ходе исследовании, описанного более подробно ниже.
Фигура 11 иллюстрирует изменение эпителиопатии края век в ходе исследования, описанного более подробно ниже.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте изобретения предложен препарат глазных капель, содержащий карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) и гиалуроновую кислоту (ГК) с улучшенным распределением по роговице во время моргания.
Одним из преимуществ КМЦ является то, что соотношение глазной и системной адсорбции улучшается с помощью вязкости КМЦ препаратов. Одним из преимуществ ГК является то, что вязкость ГК, зависящая от скорости сдвига, дает улучшенное распределение по роговице во время моргания. В данном описании заявлен неожиданный результат от комбинированного состава КМЦ с ГК в глазных каплях.
При смешивании от около 0,1% до около 1,0% карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) с от около 0,05% до около 0,15% гиалуроновой кислоты (ГК) наблюдается увеличение вязкости. При смешивании 0,5% карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) с около 0,1% гиалуроновой кислоты (ГК) наблюдается увеличение вязкости. При смешивании 0,5% карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) с 0,1% гиалуроновой кислоты (ГК) наблюдается увеличение вязкости. Увеличение вязкости, превышающее вязкость аддитива, стало неожиданностью. Следовательно, данная заявка описывает открытие нового препарата глазных капель, имеющего улучшенные свойства по сравнению с препаратами, содержащими отдельные компоненты. Эти улучшенные свойства намного лучше, чем теоретически ожидаемые.
В следующей Таблице перечислены некоторые примеры предпочтительных препаратов.
В этой связи, варианты реализации изобретения, описанные в данном документе, не ограничиваются перечисленными выше относительными количествами. Количество КМЦ может варьироваться от 0,01% масса/объем до 10% масса/объем, предпочтительно от 0,3% масса/объем до 5% масса/объем, более предпочтительно от 0,5% масса/объем до 1% масса/объем и наиболее предпочтительно 0,5% масса/объем. Другое предпочтительное относительное количество содержит: 0,1% масса/объем, 0,15% масса/объем, 0,2% масса/объем, 0,3% масса/объем, 0,4% масса/объем, 0,5% масса/объем, 0,6% масса/объем, 0,7% масса/объем, 0,8% масса/объем, 0,9% масса/объем, 1,0% масса/объем, 1,5% масса/объем, 2% масса/объем, 3% масса/объем, 3,5% масса/объем, 4% масса/объем и 5% масса/объем. Количество ГК может варьироваться от 0,01% масса/объем до 10% масса/объем, предпочтительно от 0,05% масса/объем до 4% масса/объем, более предпочтительно от 0,1% масса/объем до 1% масса/объем и наиболее предпочтительно от 0,1% масса/объем до 0,15% масса/объем. Другое предпочтительное относительное количество содержит: 0,01% масса/объем, 0,02% масса/объем, 0,03% масса/объем, 0,04% масса/объем, 0,05% масса/объем, 0,06% масса/объем, 0,07% масса/объем, 0,08% масса/объем, 0,09% масса/объем, 0,1% масса/объем, 0,125% масса/объем, 0,15% масса/объем, 0,2% масса/объем, 0,3% масса/объем, 0,4% масса/объем, 0,5% масса/объем, 0,6% масса/объем, 0,7% масса/объем, 0,8% масса/объем, 0,9% масса/объем, 1,0% масса/объем, 1,5% масса/объем, 2% масса/объем, 3% масса/объем, 3,5% масса/объем, 4% масса/объем и 5% масса/объем.
Карбоксиметилцеллюлоза, применяемая в вариантах реализации изобретения, описанных в данном документе, предпочтительно может быть любого сорта, из которого возможно составить рецептуру для местного применения. Предпочтительно, карбоксиметилцеллюлозой является натрий-карбоксиметилцеллюлоза. Наиболее предпочтительно, карбоксиметилцеллюлозой является натрий-карбоксиметилцеллюлоза с небольшой вязкостью.
ГК, применяемая в вариантах реализации изобретения, описанных в данном документе, предпочтительно может быть любого сорта, из которого возможно составить рецептуру для местного применения. Предпочтительно, гиалуроновая кислота в форме гиалуроната натрия. В некоторых вариантах реализации изобретения, гиалуроновая кислота имеет характерную вязкость от около 0,5 м /кг до около 4,0 м /кг, более предпочтительно от около 1,1 м3/кг до около 2,0 м3/кг, или также более предпочтительно от около 2,5 м3/кг до
около 4,0 м /кг. Некоторые варианты реализации изобретения могут иметь характерную вязкость от около 2,2 м /кг до около 2,6 м /кг, а некоторые варианты реализации изобретения могут иметь характерную вязкость от около 1,1 м3/кг до около 3,0 м3/кг.
Описанные выше препараты предназначены для примеров возможных препаратов, а также различные препараты, особенно с учетом наполнителей и других компонентов, конечно, являются возможными. Например, следует понимать, что в пределах объема вариантов реализации изобретения, раскрытых в данном описании, в состав некоторых препаратов может не входить Purite. В некоторых вариантах реализации изобретения Purite может быть заменен на другой консервант или использоваться в сочетании с ним. В некоторых вариантах реализации изобретения препараты могут не содержать консервантов. Как показано в Препарате 3, это возможно для некоторых вариантов реализации изобретения, когда могут быть добавлены дополнительные наполнители, и препараты могут содержать карнитин и его изомеры (например, L-карнитин или левокарнитин). В некоторых вариантах реализации изобретения карнитин может содержаться в количестве от около 0,01% масса/объем до около 1% масса/объем, предпочтительно от около 0,1% масса/объем до около 0,5% масса/объем и наиболее предпочтительно 0,25% масса/объем.
Этот препарат демонстрирует заметное снижение вязкости при применении силы сдвига; использование смачивающей капли с высоким напряжением сдвига капли по вязкости предполагает, что, когда препарат капают в глаз, веко будет производить достаточное количество усилий сдвига с образованием маловязких, удобных, глазных капель.
Но при попадании в слепой мешок (то есть угол глаза), где не существует напряжения сдвига, препарат должен быстро становиться более вязким. С наличием этого "резервуара" вязких полимеров, будет поддерживаться устойчивый уровень полимеров в слезной жидкости. Полимеры в слезной жидкости будут ограничивать испарение слез и, таким образом, противодействовать сухости глаза. Одновременно, усилие сдвига века должно предотвращать слишком большую вязкость полимеров и снижение остроты зрения.
Кроме того, вязкое вещество в слепом мешке (например, в слезной точке и в канальцах) замедляет отток слез из глаз, и, таким образом, имеет второе действие для лечения сухого глаза, создавая слезную жидкость выше передней части глаза.
В некоторых вариантах реализации изобретения, композиции и способы, направленные на композиций глазных капель, могут содержать альфа-гидроксильную кислоту ("АГК"). Предпочтительно, АГК представляет собой молочную кислоту или лактат. Другие АГК содержат гликолевую кислоту.
Было обнаружено, что АГК-содержащие композиции и препараты могут иметь преимущества из-за включения в их состав АГК, поскольку клетки, уже поврежденные болезнью сухости глаз и другими глазными состояниями, можно аккуратно и избирательно отшелушивать с помощью АГК. Соответственно, некоторые варианты реализации изобретения могут включать в себя применение АГК-содержащей композиции, которая также содержит совместимые растворимые вещества. Не привязываясь к теории, предполагают, что такие препараты могут защищать клетки (например, глазные и клетки конъюнктивы) от нагрузок и облегчать регенерацию клеток. Так можно улучшить общее офтальмологическое здоровье глаз, к которым применяется препарат.
Нормальная глазная поверхность не покрыта ороговевшими роговичными и конъюнктивными клетками эпителия. Не ороговевшие внешние эпителиальные клетки производят муцины (гликокаликс), которые покрывают глазную поверхность, создавая гидрофильную поверхность, которая стабилизирует слезную пленку. Бокаловидные клетки вкрапляются между эпителиальными клетками конъюнктивы, и скрытые растворимые несвязанные муцины стабилизируют слезную пленку путем снижения поверхностного натяжения, подобно смазке, и защищают глазную поверхность. Для специальной структуры и назначения глазной поверхности наиболее предпочтительно, чтобы не ороговевшие эпителиальные клетки сохранились в здоровом и целостном виде.
Тем не менее, при неблагоприятных состояниях, таких как сухость глаз, целостность поверхности глаза может быть нарушена из-за нагрузок, вызванных гиперосмолярностью и/или обезвоживанием. Опять же, не привязываясь к теории, некоторые исследования показали, что гиперосмотическая нагрузка может активировать митоген-активируемый протеин киназы сигнального пути, который в дальнейшем приводит к плоскоклеточной метаплазии, или "ороговению". Ороговение приводит к нарушению эпителиальной барьерной функции роговицы. Клетки ороговевшего эпителия затем могут терять их гликокаликсный спектр действия и становиться плохо увлажняемыми, таким образом
дестабилизируется слезная пленка и усугубляется глазное обезвоживание. Некоторые исследования показали, что клетки ороговевшего эпителия конъюнктивы могут задерживать бокаловидные клетки конъюнктивы, блокируя секрецию слизи, а в дальнейшем ухудшая качество и прочность слезы.
Соответственно, было бы целесообразно создать АГК-содержащий препарат, защищающий глазные эпителиальные клетки от нагрузки и/или ороговения. Кроме того, было бы целесообразно создать АГК-содержащий препарат, облегчающий отшелушивание ороговевших клеток, улучшая тем самым обновление поверхности глаза.
Предпочтительно, в состав АГК-содержащего препарата входит один или более растворенных компонентов, например, один или более растворенных компонентов, выбранных из группы, содержащей: карнитин (в том числе левокарнитин), бетаин, глицерин и эритрит. Некоторые исследования показали, что эти маленькие частицы могут защитить клетки от гиперосмотической нагрузки. Опять же, не привязываясь к теории, можно предположить, что эти растворенные компоненты могут попадать в клетки и накапливаться в них, тем самым уравновешивая осмотическую разницу с внеклеточной жидкостью. В некоторых исследованиях, проводимых на культивированных эпителиальных клетках роговицы, было обнаружено, что с этими и подобными растворенными веществами значительно снижаются уровни МАПК активации в ответ на гиперосмотическую нагрузку. Считается, что ороговение может быть опосредовано через МАПК (митоген-активируемая протеинкиназа), совместимые растворимые вещества могут предотвратить ороговение клеток, а также воспаление и другие повреждения.
АГК, в том числе молочная кислота и гликолевая кислота, в низкой концентрации широко применяются при уходе за кожей в качестве средства для мягкого отшелушивания. Считается, что АГК избирательно влияет на эпителиальные ороговения, тем самым уменьшая клеточную связь между корнеоцитами на самых глубоких уровнях рогового слоя. Это действие способствует отслаиванию наружного слоя кожи. Применение АГК, особенно с высокой концентрацией и низким значением рН, может приводить к быстрой потере клеток кожи, что заметно при "химическом пилинге". Тем не менее, отшелушивающий эффект АГК связывают не только с ее низким значением рН, поскольку многие продукты по уходу за кожей, содержащие АГК, имеют значение рН, близкое к нейтральному, и мягкое, но эффективное отслаивающее действие.
Соответственно, в одном варианте реализации изобретения, предпочтительная композиция содержит лактатный буфер. Предпочтительно, в этой композиции лактатного буфера поддерживается нейтральное или почти нейтральное значение рН. Эта композиция может быть целесообразной для проведения отшелушивания ороговевших эпителиальных клеток таким образом, чтобы поддерживать целостность глазной поверхности. Удаление ороговевших клеток также может исключить образование сухих пятен на поверхности глаза и улучшить распределение слезной пленки по поверхности глаза. Кроме того, удаление ороговевшего эпителия может отпустить задержанные бокаловидные клетки и помочь восстановлению функции клеточных клубков, улучшая доставку муцинов к глазной поверхности. Сочетание этих двух эффектов может также быть целесообразным в стабилизации слезной пленки и в защите поверхности глаза. Лактатный буфер может быть также более биосовместимым с другими применяемыми обычно буферами, учитывая, что лактатная кислота является побочным продуктом метаболизма глюкозы и поэтому естественным образом содержится в слезах. Исследования показали, что лактат может участвовать в заживлении ран, стимулируя коллаген и синтез гиалуронана. Кроме того, при растворении в небольшом количестве, лактат может также служить в качестве внутриклеточного осмолита, который защищает поверхность глаза от гиперосмотической нагрузки по механизму, аналогичному или синергическому с совместимыми с осмопротектором растворимыми веществами. Осмозащитная способность лактата может способствовать дальнейшему уменьшению ороговения.
Композиции, содержащие АГК, предпочтительно молочную кислоту или лактат, могут быть приготовлены в соответствии с другими вариантами реализации изобретения, описанными в данном документе. Например, предпочтительный препарат может быть подобран из примеров препаратов, представленных в Таблице 1. Кроме того, предпочтительный препарат может быть подобран из Таблицы, приведенной ниже.
В этой связи, варианты реализации изобретения, описанные в данном документе, не ограничиваются перечисленными выше относительными количествами. Количество КМЦ может варьироваться от 0,01% масса/объем до 10% масса/объем, предпочтительно от 0,3% масса/объем до 5% масса/объем, более предпочтительно от 0,5% масса/объем до 1% масса/объем и наиболее предпочтительно 0,5% масса/объем. Другое предпочтительное относительное количество содержит: 0,1% масса/объем, 0,15% масса/объем, 0,2% масса/объем, 0,3% масса/объем, 0,4% масса/объем, 0,5% масса/объем, 0,6% масса/объем, 0,7% масса/объем, 0,8% масса/объем, 0,9% масса/объем, 1,0% масса/объем, 1,5% масса/объем, 2% масса/объем, 3% масса/объем, 3,5% масса/объем, 4% масса/объем и 5% масса/объем. Количество ГК может варьироваться от 0,01% масса/объем до 10% масса/объем, предпочтительно от 0,05% масса/объем до 4% масса/объем, более предпочтительно от 0,1% масса/объем до 1% масса/объем и наиболее предпочтительно от 0,1% масса/объем до 0,15% масса/объем. Другое предпочтительное относительное количество содержит: 0,01% масса/объем, 0,02% масса/объем, 0,03% масса/объем, 0,04%
масса/объем, 0,05% масса/объем, 0,06% масса/объем, 0,07% масса/объем, 0,08% масса/объем, 0,09% масса/объем, 0,1% масса/объем, 0,125% масса/объем, 0,15% масса/объем, 0,2% масса/объем, 0,3% масса/объем, 0,4% масса/объем, 0,5% масса/объем, 0,6% масса/объем, 0,7% масса/объем, 0,8% масса/объем, 0,9% масса/объем, 1,0% масса/объем, 1,5% масса/объем, 2% масса/объем, 3% масса/объем, 3,5% масса/объем, 4% масса/объем и 5% масса/объем.
Карбоксиметилцеллюлоза, применяемая в вариантах реализации изобретения, описанных в данном документе, предпочтительно может быть любого сорта, из которого возможно составить рецептуру для местного применения. Предпочтительно, карбоксиметилцеллюлозой является натрий-карбоксиметилцеллюлоза. Наиболее предпочтительно, карбоксиметилцеллюлозой является натрий-карбоксиметилцеллюлоза с небольшой вязкостью.
ГК, применяемая в вариантах реализации изобретения, описанных в данном документе, предпочтительно может быть любого сорта, из которого возможно составить рецептуру для местного применения. Предпочтительно, гиалуроновая кислота в форме гиалуроната натрия. В некоторых вариантах реализации изобретения, гиалуроновая кислота имеет характерную вязкость от около 0,5 м /кг до около 4,0 м /кг, более предпочтительно от около 0,9 м /кг до около 3,0 м /кг. В некоторых предпочтительных вариантах реализации изобретения гиалуроновая кислота имеет среднюю молекулярную массу от около 2,0 до около 2,6 миллиона Дальтон. В некоторых других предпочтительных вариантах реализации изобретения гиалуроновая кислота имеет характерную вязкость от около 1,1 м /кг до около 2,0 м /кг. В некоторых других предпочтительных вариантах реализации изобретения гиалуроновая кислота имеет среднюю молекулярную массу от около 0,5 до около 1,2 миллиона Дальтон.
Количество глицерина, применяемого в вариантах реализации изобретения, описанных в данном документе, может варьироваться от около 0,5% масса/объем до около 2% масса/объем, и предпочтительно от 0,9% масса/объем до около 1,5% масса/объем, и наиболее предпочтительно 0,9% масса/объем или 1,0% масса/объем. В буферном агенте лактат/молочная кислота может использоваться любая подходящая соль лактата, наиболее предпочтительно - лактат натрия. Он может использоваться с концентрацией от 0,1% масса/объем до около 1.0% масса/объем, наиболее предпочтительно 0,3% масса/объем. В
некоторых вариантах реализации изобретения лактатный буфер может быть объединен с другими буферными агентами. Некоторые варианты реализации изобретения могут дополнительно содержать один или более консервантов, таких как хлорид бензалкония или Purite®.
Препараты, представленные в Таблицах 1 и 2 в данном документе не ограничивают объем изобретения, и могут быть изготовлены комбинированные составы и усовершенствованные формы этих препаратов. Например, некоторые варианты реализации изобретения могут совмещать один или более буферных агентов, таких как борная кислота и лактат натрия.
Пример 1
В одном испытании, описанном ниже, испытывалась вязкость растворов 0,5% КМЦ и 0,1% ГК в сравнении с вязкостью раствора, содержащего как 0,5% КМЦ, так и 0,1% ГК (Препарат 1 в приведенной выше таблице). При нескольких различных повторяемых испытаниях значение вязкости объединенного препарата было больше, чем прогнозируемое (рассчитанное сложением значений для отдельных препаратов). Это показывает, что для получения необходимой вязкости можно использовать меньшее количество КМЦ и/или ГК, чем количество, основанное на прогнозируемой вязкости, если вместо одного полимера использовать комбинированный состав.
Как утверждалось выше, свойство уменьшения вязкости при сдвиге является желательным свойством препаратов ГК. Однако ГК довольно дорогая по сравнению с КМЦ. В примере, где испытывалась вязкость растворов 0,5% КМЦ и 0,1% ГК и сравнивалась с вязкостью раствора, содержащего как 0,5% КМЦ, так и 0,1% ГК, уменьшение вязкости при сдвиге может быть определено количественно как относительная вязкость в сантипуазах (спз) при 1/s к вязкости при 10/s. Эти результаты кратко сформулированы в ниже Таблице 3, а также проиллюстрированы на Фигуре 1. Фигура 2 иллюстрирует вязкость в спз при 60 об/мин.
Хотя КМЦ в препарате содержится больше, чем ГК, коэффициент уменьшения вязкости при сдвиге в комбинированном составе высокий - близкий к коэффициенту ГК в чистом виде. Это показывает, что для уменьшения вязкости при сдвиге может быть приготовлен препарат КМЦ с примесью ГК.
В настоящее время неизвестно, является ли соотношение 0,5% КМЦ к 0,1% ГК оптимальным для этих полимеров. Еще больший положительный эффект в отношении вязкости и большее уменьшение вязкости при сдвиге могут быть реализованы в несколько ином комбинированном составе КМЦ и ГК.
Не привязываясь к теории, возможно, что неожиданное увеличение вязкости демонстрирует, что полимеры имеют неожиданное позитивное взаимодействие. Маловероятно, что этим взаимодействием является взаимодействие зарядов, так как оба вещества - гиалуронат натрия и натрий-карбоксиметилцеллюлоза - имеют небольшой отрицательный заряд в растворе. Вероятно, взаимодействием является переплетение цепей макромолекул, которое может иметь положительную клиническую эффективность. Можно высказать теоретическое предположение, что в отношении течения или симптомов болезни, КМЦ может иметь большую прочность связи с клетками роговицы, а ГК лучше действует как смазка, но меньше задерживается на поверхности глаза. В комбинированном составе КМЦ способствует задерживанию ГК с помощью зацепления между молекулами клеточной мембраны.
Преимущество системы ГК-КМЦ-роговица в том, что смазывающее вещество в ней имеет более продолжительное действие. Кроме того, поскольку оба полимера, как было описано, способствуют миграции клеток in vitro, возможно объединенное усиленное положительное воздействие in vivo.
Пример 2
Тестирование проводилось на добровольцах с применением двух препаратов КМЦ-ГК. В первом препарате применяли 0,5% КМЦ/0,1% ГК, препарат ("EDNP-1"), представленный выше в Таблице 1 как Препарат 1. Во втором препарате применяли 0,5% КМЦ/0,15% ГК, препарат ("EDNP-2"), представленный выше в Таблице 1 как Препарат 2. Два препарата были сопоставлены с существующим продуктом, заведомо эффективным в лечении сухости глаз - Refresh® Tears, содержащим 0,5% КМЦ, соли и Purite® ("Refresh"). Важно отметить, что продукт Refresh не применяется в исследовании, строго говоря, он исполняет контролирующую роль и имеет небольшую терапевтическую активность (например, чистый физиологический раствор). Точнее, продукт Refresh представляет собой обоснованный, результативный продукт, который заведомо эффективен в лечении сухого глаза.
В каждой испытуемой группе было около 100 человек, прием лекарств проводился по мере надобности, по меньшей мере два раза в день, в течение 90 дней. Первичным ожидаемым результатом было изменение в индексе заболевания глазной поверхности (OSDI) на 90-й день испытаний. OSDI представляет собой стандартизированный тест, состоящий из 12 вопросов, с помощью которого выявляют у пациентов существование и серьезность различных признаков болезни сухости глаз, включая светочувствительность, воспринимаемую глазом зернистость, снижение остроты зрения, глаз в состоянии покоя в разное время и при выполнении различных видов деятельности.
Испытуемая группа состояла из наблюдаемых в настоящее время пользователей глазных капель, со степенью симптоматики от легкой до тяжелой и с объективными симптомами сухости глаз, с тем, чтобы получить в целом неоднородную совокупность (объектов статистического исследования), обеспечивающую хорошее представление об эффективности двух исследуемых препаратов. И, следовательно, в исследовании принимала участие группа людей со значением OSDI между 18 и 65, временем разрыв слезной пленки (ВРСП) менее 10 секунд и с проявлением некоторого окрашивания
поверхности роговицы и/или конъюнктивы. Пациенты, у которых наблюдалось особо тяжелое состояние сухости глаз, были исключены.
Фигуры 3A-F иллюстрируют среднеарифметическую количественную оценку OSDI в конкретных подкатегориях для исследуемых препаратов. На Фигуре 3А наблюдается большее улучшение глазных симптомов по OSDI для EDNP-1, чем для Препарата 2 и продукта Refresh. Это подтверждается более низкими среднеарифметическими значениями на OSDI шкале (или улучшением по сравнению с исходным уровнем) в конце 90-дневного периода. На Фигуре 3В, иллюстрирующей срединные показатели OSDI глазных симптомов, также видно, что EDNP-1 дает большее срединное улучшение по сравнению с другими препаратами.
На Фигуре 3С проиллюстрировано, что среднеарифметические показатели OSDI функции зрения для EDNP-1 также демонстрируют наибольший уровень улучшения по сравнению с EDNP-2 и Refresh в конце 90-дневного периода. На Фигуре 3D на срединной OSDI шкале функции зрения видно, что EDNP-1 немного лучше, чем Refresh.
Фигура 3Е иллюстрирует, что среднеарифметические показатели OSDI для инициированных окружающей средой заболеваний также изображают наибольшее улучшение для EDNP-1 по сравнению с EDNP-2 и Refresh в конце 90-дневного периода. Срединные показатели, проиллюстрированные на Фигуре 3F, показывают, что EDNP-1 и -2 лучшего качества, чем Refresh.
Фигура 3G выглядит особым образом, чтобы по шкале симптомов сухости осознать изменения степени сухости глаз в ходе продолжительности исследования. Несмотря на то, что для всех композиций было отмечено улучшение в рамках настоящего изобретения по сравнению с исходным уровнем, EDNP-1 продемонстрировал значительное превосходство в ходе исследования.
Фигура 3Н иллюстрирует результаты применения EDNP-1 по сравнению с Refresh в исследуемой подгруппе пациентов, страдающих от тяжелой стадии сухости глаз, что подтверждается показателями объединенного окрашивания роговицы и конъюнктивы, превышающими или равными 15 (релевантность окрашивания к степени тяжести сухости глаз рассмотрена более подробно ниже). В данном исследовании EDNP-1 действует
лучше, чем Refresh, при всех последующих осмотрах с 7-го по 90-й день, что проиллюстрировано снижением на OSDI шкале по сравнению с исходным уровнем.
Фигура 31 иллюстрирует изменение на шкале окрашивания (опять же, рассмотренное более подробно ниже) для исследуемой подгруппы пациентов, страдающих от тяжелой стадии сухости глаз, основываясь на симптомах сухости глаз, превышающих или равных 66 по визуальной аналоговой шкале ВАШ. По шкале ВАШ симптомов сухости глаз производится оценка общей тяжести сухости глаз у пациента на протяжении недели, где показатель равный нулю указывает на отсутствие сухости глаз, а максимально возможный показатель 100 свидетельствует о максимальной степени сухости. Шкалой ВАШ степени сухости глаз измеряется один симптом сухости глаз, в отличие от шкалы OSDI, при помощи которой производится комплексная оценка симптомов сухости глаз, в том числе дискомфорт в глазах, инициированные окружающей средой симптомы, и симптомы, связанные с остротой зрения. В данном случае препарат EDNP-1 действует лучше, чем Refresh, на уменьшение окрашивания роговицы и конъюнктивы в ходе исследования.
На Фигуре 4 представлен график, иллюстрирующий среднее изменение времени разрыва слезной пленки, в секундах, от начала исследования в течение 90 дней. В данном случае препарат EDNP-2 продемонстрировал большее среднее изменение времени разрыва слезной пленки, по сравнению с EDNP-1 и Refresh.
Фигура 5 иллюстрирует среднее изменение в ходе исследования по сравнению с исходным уровнем объединенного окрашивания роговицы и конъюнктивы у всей группы, подлежащей лечению. Как правило, окрашивание роговицы и конъюнктивы определяется при введении в глаз красителя, такого как флуоресцеин, бенгальский розовый и лиссамин зеленый, способного окрашивать открытые поверхности глаза. Окрашиванием, предположительно, обозначаются области глаза, которые были повреждены в результате сухости глаза, и было предположено, что красители окрашивают глазные эпителиальные поверхности, в которых отсутствует защитный белковый слой муцина или так или иначе присутствуют открытые, незащищенные поверхности эпителиальных клеток. Глазное окрашивание может быть оценено на основе расположения и степени окрашивания в различных участках и областях глаза. Например, роговица может быть подразделена на несколько секций, степень окрашивания измеряют и оценивают в баллах. Подобное количественное оценивание может применяться и для конъюнктивы. Примеры таких
методик можно найти, например, в Foulks, "Challenges and Pitfalls in Clinical Trials of Treatments for Dry Eye," Ocular Surface, V. 1, N. 1, pp. 20-30 (2003); и Baudouin, et al, "Randomized, phase III study comparing osmoprotective carboxymethylcellulose with sodium hyaluronate in dry eye disease," Eur J Ophthalmol, 2012; 22(5):751-761.
В настоящем исследовании модифицированная NEI Сетка была применена в общей сложности для 11 зон, распределенных по всему глазу. Количественное оценивание проводилось с использованием аналогичного научного обоснования для исследования Бодуена, изложенного выше, где различные зоны глаза оценивались в баллах по выраженности окрашивания, которая, следовательно, обозначала степень тяжести сухости глаз. В данном случае препараты EDNP-1 и -2 лучше, чем Refresh, уменьшали глазное окрашивание, особенно, к концу исследования.
Фигура 6 иллюстрирует средние показатели окрашивания роговицы и конъюнктивы, прослеженные в ходе исследования для клинически важной подгруппы для окрашивания, которые сравнивали с показателями окрашивания в начале исследования. Клинически важный показатель окрашивания был установлен на уровне больше или равно 15, и клинически важная подгруппа для окрашивания была определена как аналогичная. Этот показатель использовался в качестве индикатора для пациентов, страдающих от более тяжелой степени сухости глаз, и количественное оценивание означает, что по меньшей мере треть из 11 глазных зон будет иметь показатель окрашивания больше 1. В данном случае, препараты EDNP-1 и -2 были значительно лучше, чем Refresh, для уменьшения окрашивания роговицы и конъюнктивы в исследуемой группе людей с тяжелой степенью сухости глаз, что видно из улучшения (уменьшения) показателей окрашивания.
Фокусируя внимание на степени окрашивания роговицы в клинически важной подгруппе, Фигура 7 иллюстрирует среднее улучшение в ходе исследования по сравнению с исходным уровнем в этой группе. В частности, на завершающем этапе исследования было установлено, что EDNP-1 намного качественней двух других препаратов уменьшает степень окрашивания роговицы и лечит как таковую сухость глаз в группе, демонстрирующей клиническую важность глазного окрашивания. EDNP-2 также немного лучше, чем Refresh.
На Фигуре 8 проиллюстрирован график изменения отслеживаемых в ходе всего исследования средних показателей окрашивания роговицы для всех пациентов. В данном случае препараты EDNP-1 и -2 были лучше, чем препарат Refresh, при этом EDNP-1 демонстрирует наибольшее уменьшение степени окрашивания роговицы по сравнению с исходным уровнем, в сравнении с другими исследуемыми материалами. Таким образом, исследуемые препараты обеспечивают терапевтический положительный эффект у большинства участников исследования, а не только у группы, показывающей клиническую важность глазного окрашивания.
Пример 3
Другое клиническое испытание проводили на людях-добровольцах. В данном случае 365 пользователей контактных линз были распределены по группам случайным образом в соотношении 2:1 с распределением лечения со стратификацией по контактным линзам из 6 типов гидрогеля, кремния гидрогеля, и жестких газопроницаемых контактных линз. Их проинструктировали вводить от 1 до 2 капель исследуемых глазных капель в каждый глаз минимум 4 раза в день в течение 90 дней. Одним из этих назначений может быть настройка контактной линзы на износ путем нанесения от 1 до 2 капель на внутреннюю поверхности контактной линзы перед ее вкладыванием в глаз. Сравнение Препарата 1 с глазными каплями Refresh Tears® ("Refresh") для этого исследования описано выше.
Пользователи контактных линз были распределены по испытуемым группам случайным образом в пятнадцати различных местах в Соединенных Штатах, при этом 350 пациентов (95,9%) завершили исследование. Не было существенного различия в испытуемых группах по возрасту, полу или расе, или в отношении количества досрочно завершивших терапию.
Как проиллюстрировано на Фигуре 9, глазные симптомы жжения и покалывания в течение дня оценивались по ВАШ шкале жжения/покалывания на протяжение всего периода в 90 дней. Статистически значительное улучшение в уменьшении симптомов жжения и покалывания по сравнению с исходным уровнем у пользователей Препарата 1 было продемонстрировано на 7-й, 30-й и 90-й день. Кроме того, к концу 90-дневного периода Препарат 1 продемонстрировал статистически значительную разницу и улучшение в уменьшении симптомов жжения и покалывания по сравнению с Refresh.
На Фигуре 10 сопоставлены показатели лечения симптома сухости глаз после применения Препарата 1 и Refresh. В данном случае Препарат 1 продемонстрировал значительное улучшение по сравнению с исходным уровнем степени сухости на 7-й, 30-й, 60-й и 90-й день от начала применения. Также Препарат 1 продемонстрировал статистически значительное улучшение в уменьшении глазной сухости в сравнении с Refresh по меньшей мере за 60 и 90 дней. Это показывает, что Препарат 1 обеспечивает наиболее качественное долгосрочное уменьшение глазной сухости.
На Фигуре 11 сопоставлено развитие эпителиопатии края век (ЭКВ) между Препаратом 1 и Refresh. ЭКВ является заболеванием краевой конъюнктивы верхнего века с симптомами сухости глаз. ЭКВ может быть связано с механическим воздействием во время моргания в результате воспаления поверхности глаза. ЭКВ оценивали в исследовании с лиссамином зеленым по шкале Корба (Korb et et al, 2010). Верхнее веко выворачивалось с большой осторожностью, чтобы избежать контакта с областью края века. Для ЭКВ наблюдения использовался белый свет от низкой до умеренной интенсивности с диффузором, оценка ЭКВ проводилась от 0 (<2 мм) до 3 (>10 мм), на основании пораженного горизонтального отрезка, и от 0 (<25%) до 3 (>75%) на основании пораженной средней сагиттальной верхушки. Отдельные отметки для этих 2 полученных данных были усреднены для окончательной степени окрашивания в лиссамин зеленый края века каждого глаза. В данном случае Препарат 1 продемонстрировал улучшение в уменьшении ЭКВ по сравнению с исходным уровнем и был значительно лучше, чем Refresh, в конце 90-дневного периода.
Соответственно, это исследование показывает, что Препарат 1 более качественно, чем Refresh, уменьшает интенсивность симптомов и лечит сухость глаз.
Настоящее изобретение не должно быть ограничено в объеме из-за приведенных в качестве примера вариантов реализации, которые предназначены только в качестве иллюстраций отдельных аспектов изобретения. Благодаря внимательному чтению этого описания, в том числе формулы изобретения, поданных первоначально, различные модификации изобретения будут очевидны для специалистов в данной области. Предполагается, что все такие модификации попадают под объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (28)
1. Композиция, подходящая в качестве слезозаменителя, содержащая
0,5% масса/объем натрий-карбоксиметилцеллюлозы;
0,9% масса/объем глицерина;
0,1% масса/объем гиалуроната натрия;
0,01% масса/объем Purite;
0,7% масса/объем борной кислоты;
0,2% масса/объем декагидрата бората натрия;
0,1% масса/объем дигидрата цитрата натрия;
0,14% масса/объем хлорида калия;
0,006% масса/объем дигидрата хлорида кальция;
0,006% масса/объем гексагидрата хлорида магния;
0,5% масса/объем эритрита;
гидроксид натрия или соляную кислоту для доведения рН до 7,2;
воду для инъекций или очищенную воду до 100% объема.
2. Композиция, подходящая в качестве слезозаменителя, содержащая
0,5% масса/объем натрий-карбоксиметилцеллюлозы;
1,0% масса/объем глицерина;
0,1% масса/объем гиалуроната натрия;
0,3% масса/объем лактата натрия;
0,14% масса/объем хлорида калия;
0,006% масса/объем дигидрата хлорида кальция;
0,006% масса/объем гексагидрата хлорида магния;
0,5% масса/объем эритрита;
0,25% масса/объем левокарнитина;
гидроксид натрия или соляную кислоту для доведения рН до 6,2-7,0;
воду для инъекций или очищенную воду до 100% объема.
3. Способ улучшения остроты зрения человека, нуждающегося в этом, включающий местное введение данному человеку в эффективном количестве композиции по п. 1 или 2.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что данный человек страдает от синдрома сухого глаза.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361759710P | 2013-02-01 | 2013-02-01 | |
| US61/759,710 | 2013-02-01 | ||
| US201361785857P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
| US61/785,857 | 2013-03-14 | ||
| PCT/US2014/014505 WO2014121232A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-02-03 | Artificial tears comprising sodium hyaluronate and carboxymethylcellulose |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015132974A RU2015132974A (ru) | 2017-03-06 |
| RU2687275C2 true RU2687275C2 (ru) | 2019-05-13 |
Family
ID=50113045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015132974A RU2687275C2 (ru) | 2013-02-01 | 2014-02-03 | Слезозаменитель, содержащий гиалуронат натрия и карбоксиметилцеллюлозу |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20140221309A1 (ru) |
| EP (2) | EP2950783B1 (ru) |
| JP (2) | JP6527468B2 (ru) |
| KR (1) | KR102227202B1 (ru) |
| CN (2) | CN104981234A (ru) |
| AU (2) | AU2014212025A1 (ru) |
| BR (1) | BR112015018414B1 (ru) |
| CA (1) | CA2898217C (ru) |
| CY (1) | CY1124054T1 (ru) |
| DK (2) | DK2950783T3 (ru) |
| ES (2) | ES2841434T3 (ru) |
| HK (1) | HK1218517A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20191382T1 (ru) |
| HU (2) | HUE044555T2 (ru) |
| LT (1) | LT2950783T (ru) |
| MX (1) | MX367461B (ru) |
| PL (2) | PL3517100T3 (ru) |
| PT (2) | PT3517100T (ru) |
| RS (1) | RS59271B1 (ru) |
| RU (1) | RU2687275C2 (ru) |
| SA (1) | SA517381008B1 (ru) |
| SI (2) | SI2950783T1 (ru) |
| WO (1) | WO2014121232A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201505026B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2807890C1 (ru) * | 2023-01-24 | 2023-11-21 | Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" | Гидрофильная композиция для лечения ран различной этиологии на основе сока каланхоэ перистого |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9492474B2 (en) | 2013-07-10 | 2016-11-15 | Matrix Biology Institute | Compositions of hyaluronan with high elasticity and uses thereof |
| US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| US20170014339A1 (en) * | 2015-07-17 | 2017-01-19 | i.com medical GmbH | Tear Substitute, Fluid for Being Used as a Tear Substitute, and Method for Producing a Tear Substitute |
| PT3352766T (pt) | 2015-09-24 | 2022-03-22 | Matrix Biology Inst | Composições de hialuronano de elevada elasticidade e processos para o seu uso |
| US20180338911A1 (en) * | 2015-10-28 | 2018-11-29 | David B. Welch | Eye Drops |
| ES2621877B1 (es) * | 2016-01-04 | 2018-05-04 | Agencia Pública Empresarial Sanitaria Hospital De Poniente | Solución para resección endoscópica |
| US10632202B2 (en) | 2016-03-04 | 2020-04-28 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Preservative containing compositions |
| GB201618175D0 (en) * | 2016-10-27 | 2016-12-14 | Warneford Healthcare Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP3412276A3 (de) * | 2017-06-09 | 2019-07-17 | Omnivision GmbH | Zusammensetzung zur behandlung des trockenen auges |
| CN118512390A (zh) * | 2018-09-20 | 2024-08-20 | 香港科技大学 | 滴眼剂组合物 |
| KR102051356B1 (ko) * | 2019-01-03 | 2019-12-03 | (주)휴온스 | 고농도의 히알루론산 또는 그의 염을 함유하는 점안 조성물 |
| BR112023017725A2 (pt) | 2021-03-10 | 2023-10-03 | Bausch Lomb Ireland Ltd | Solução de tratamento de lentes de contato sem conservantes |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040137079A1 (en) * | 2003-01-08 | 2004-07-15 | Cook James N. | Contact lens and eye drop rewetter compositions and methods |
| US20080050335A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-02-28 | Osmotica Corp. | Ophthalmic Solutions |
| EP1992362A2 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-19 | McNeil-PPC, Inc. | Preserved compositions containing hyaluronic acid or a pharmaceutically-acceptable salt thereof and related methods |
| WO2009157596A1 (en) * | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Dhp Korea Ltd., Co. | Ophthalmic composition for preventing and treating ocular diseases |
| WO2010047927A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions useful for improving visual acuity |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5017229A (en) | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| US6271216B1 (en) * | 1989-07-24 | 2001-08-07 | Allergan | Stable solution of hyaluronate in a balanced salt medium |
| EP1174463A4 (en) * | 1999-02-19 | 2008-04-16 | Denki Kagaku Kogyo Kk | HYALURONIC ACID-BASED GELIFIED COMPOSITION, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICAL MATERIAL CONTAINING THE SAME |
| CA2365767A1 (en) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Trustees Of Boston University | Angiogenesis inhibition |
| EP1228028B1 (en) * | 1999-11-09 | 2005-08-10 | Alcon Inc. | Hydroxyeicosatetraenoate salts, compositions and methods of use in treating dry eye disorders |
| EP1237588B1 (en) * | 1999-12-17 | 2004-12-01 | Genzyme Corporation | Surgical prosthesis |
| CN1485395A (zh) * | 2002-09-25 | 2004-03-31 | 宋海涛 | 一种环保型“冷热液” |
| JP2006052160A (ja) * | 2004-08-10 | 2006-02-23 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | ドライアイ治療用眼科組成物 |
| JP2006143590A (ja) * | 2004-10-21 | 2006-06-08 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 粘膜適用組成物 |
| EP1809242B1 (en) * | 2004-11-09 | 2013-03-20 | Abbott Medical Optics Inc. | Contact lens disinfection and packaging solution |
| US8569367B2 (en) * | 2004-11-16 | 2013-10-29 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes |
| BRPI0718543A2 (pt) * | 2006-11-06 | 2013-11-12 | Novartis Ag | Dispositivos oculares e métodos de fabricação e uso dos mesmos |
| KR100938500B1 (ko) * | 2008-06-24 | 2010-01-28 | 주식회사 디에이치피코리아 | 안과질환 예방 및 치료용 점안제 조성물 |
| US20100086512A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Rolf Schaefer | Mucomimetic compositions and uses therefore |
| TWI618539B (zh) * | 2009-12-15 | 2018-03-21 | 遠景生物製藥股份有限公司 | 無刺激性眼用聚乙烯吡咯啶酮-碘組成物 |
| CN101785852A (zh) * | 2010-01-21 | 2010-07-28 | 孙杰 | 一种真皮层微量介入美容抗衰除皱制剂与方法 |
| CN101884602A (zh) * | 2010-03-03 | 2010-11-17 | 孙杰 | 一种皮肤美容修复抗衰除皱的化妆品制剂 |
-
2014
- 2014-02-03 RU RU2015132974A patent/RU2687275C2/ru active
- 2014-02-03 BR BR112015018414-6A patent/BR112015018414B1/pt active IP Right Grant
- 2014-02-03 ES ES19151359T patent/ES2841434T3/es active Active
- 2014-02-03 CN CN201480007049.8A patent/CN104981234A/zh active Pending
- 2014-02-03 DK DK14704747.6T patent/DK2950783T3/da active
- 2014-02-03 MX MX2015009924A patent/MX367461B/es active IP Right Grant
- 2014-02-03 PT PT191513597T patent/PT3517100T/pt unknown
- 2014-02-03 PL PL19151359T patent/PL3517100T3/pl unknown
- 2014-02-03 CA CA2898217A patent/CA2898217C/en active Active
- 2014-02-03 SI SI201431299T patent/SI2950783T1/sl unknown
- 2014-02-03 WO PCT/US2014/014505 patent/WO2014121232A1/en active Application Filing
- 2014-02-03 US US14/171,076 patent/US20140221309A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-03 HU HUE14704747 patent/HUE044555T2/hu unknown
- 2014-02-03 PL PL14704747T patent/PL2950783T3/pl unknown
- 2014-02-03 SI SI201431728T patent/SI3517100T1/sl unknown
- 2014-02-03 HU HUE19151359A patent/HUE052793T2/hu unknown
- 2014-02-03 KR KR1020157023645A patent/KR102227202B1/ko active IP Right Grant
- 2014-02-03 EP EP14704747.6A patent/EP2950783B1/en active Active
- 2014-02-03 RS RSP20190971 patent/RS59271B1/sr unknown
- 2014-02-03 CN CN202010439040.1A patent/CN111419794A/zh active Pending
- 2014-02-03 AU AU2014212025A patent/AU2014212025A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-03 PT PT14704747T patent/PT2950783T/pt unknown
- 2014-02-03 JP JP2015556212A patent/JP6527468B2/ja active Active
- 2014-02-03 ES ES14704747T patent/ES2741141T3/es active Active
- 2014-02-03 EP EP19151359.7A patent/EP3517100B1/en active Active
- 2014-02-03 DK DK19151359.7T patent/DK3517100T3/da active
- 2014-02-03 LT LT14704747T patent/LT2950783T/lt unknown
-
2015
- 2015-07-13 ZA ZA2015/05026A patent/ZA201505026B/en unknown
- 2015-07-30 SA SA517381008A patent/SA517381008B1/ar unknown
-
2016
- 2016-04-27 US US15/140,291 patent/US20160235780A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-08 HK HK16106565.4A patent/HK1218517A1/zh unknown
-
2018
- 2018-11-07 AU AU2018260857A patent/AU2018260857B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-12 JP JP2019022506A patent/JP6876079B2/ja active Active
- 2019-07-31 HR HRP20191382 patent/HRP20191382T1/hr unknown
-
2020
- 2020-12-09 CY CY20201101166T patent/CY1124054T1/el unknown
-
2021
- 2021-08-11 US US17/399,504 patent/US20220096531A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-01-03 US US18/403,151 patent/US20240285673A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040137079A1 (en) * | 2003-01-08 | 2004-07-15 | Cook James N. | Contact lens and eye drop rewetter compositions and methods |
| US20080050335A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-02-28 | Osmotica Corp. | Ophthalmic Solutions |
| EP1992362A2 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-19 | McNeil-PPC, Inc. | Preserved compositions containing hyaluronic acid or a pharmaceutically-acceptable salt thereof and related methods |
| WO2009157596A1 (en) * | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Dhp Korea Ltd., Co. | Ophthalmic composition for preventing and treating ocular diseases |
| WO2010047927A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions useful for improving visual acuity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LEE JH et al. Efficacy of sodium hyaluronate and carboxymethylcellulose in treating mild to moderate dry eye disease. Cornea, 2011, 30(2), p.175-9. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2807890C1 (ru) * | 2023-01-24 | 2023-11-21 | Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" | Гидрофильная композиция для лечения ран различной этиологии на основе сока каланхоэ перистого |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2687275C2 (ru) | Слезозаменитель, содержащий гиалуронат натрия и карбоксиметилцеллюлозу | |
| JP2022116007A (ja) | 人工涙液、コンタクトレンズ及び薬剤担体組成物並びにその使用方法 | |
| Park et al. | Clinical effects and safety of 3% diquafosol ophthalmic solution for patients with dry eye after cataract surgery: a randomized controlled trial | |
| JP2023153417A (ja) | 高弾性ヒアルロナン組成物およびその使用の方法 | |
| RU2700927C2 (ru) | Офтальмологическая композиция, содержащая циклоспорин и трегалозу | |
| JP2005513106A (ja) | ヘパリンを保有する眼薬剤 | |
| AU2009308017A1 (en) | Ophthalmic compositions useful for improving visual acuity | |
| KR102268002B1 (ko) | 효과 지속성 점안제 조성물 | |
| TW201815397A (zh) | 眼科用劑、眼科用藥、以及（a）羥丙基甲基纖維素及（b）維生素e類的用途 | |
| JP6473274B1 (ja) | 熱ゲル化人工涙液 | |
| Delval et al. | Safety and efficacy of unpreserved timolol 0.1% gel in patients controlled by preserved latanoprost with signs of ocular intolerance | |
| KR100938233B1 (ko) | 프로스타글란딘계 점안용 조성물과 그의 제조 방법 | |
| JP2019514887A (ja) | グリコーゲンとヒアルロン酸またはその塩との相乗的組み合わせを含む眼科用組成物 | |
| RU2706703C1 (ru) | Раствор увлажняющий офтальмологический | |
| Izdebska et al. | Znaczenie kliniczne prawidłowej regeneracji powierzchni oka po operacji zaćmy | |
| RU2772357C2 (ru) | Состав для эффективной доставки липидов в слезную пленку человека с использованием чувствительной к соли эмульсионной системы | |
| Jaanus | Preparations for the Dry Eye |