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KR20150113156A - 나트륨 히알루로네이트 및 카복시메틸셀룰로오스를 포함하는 인공 눈물 - Google Patents

나트륨 히알루로네이트 및 카복시메틸셀룰로오스를 포함하는 인공 눈물 Download PDF

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KR20150113156A
KR20150113156A KR1020157023645A KR20157023645A KR20150113156A KR 20150113156 A KR20150113156 A KR 20150113156A KR 1020157023645 A KR1020157023645 A KR 1020157023645A KR 20157023645 A KR20157023645 A KR 20157023645A KR 20150113156 A KR20150113156 A KR 20150113156A
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KR
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carboxymethylcellulose
cmc
eye
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베레스 제이. 비어드
웬디 엠. 블란다
데이비드 에이. 마쉬
피터 에이. 시몬스
조셉 지. 베히게
리우 하이시아
스티븐 에스. 마츠모토
Original Assignee
알러간, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본원에 기재된 구현예는 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 히알루론산(HA)을 포함하고 눈깜빡임 동안 각막 상 분포가 개선된 점안 제형물 및 이용 방법에 관한 것이다.

Description

나트륨 히알루로네이트 및 카복시메틸셀룰로오스를 포함하는 인공 눈물{ARTIFICIAL TEARS COMPRISING SODIUM HYALURONATE AND CARBOXYMETHYLCELLULOSE}
관련 특허 문헌
본 출원은 모두 이들의 전문이 본원에 참조로 도입되는 미국 특허 가출원 일련 번호 61/785,857(2013. 3. 14. 출원) 및 미국 특허 가출원 일련 번호 61/759,710(2013. 2. 1. 출원)의 이익을 청구한다.
기술분야
본원에 기재된 구현예는 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 히알루론산(HA)을 포함하며 눈깜박임 동안 각막 상 분포가 개선된 점안 제형물 및 이용 방법에 관한 것이다.
관련 분야의 요약
카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 히알루론산(HA)은 둘 다 상업적 안과용 제형물에서 이용될 수 있는 화합물이다.
미국 특허 5017229 "히알루론산의 수불용성 유도체"에서는 히알루론산, 다중음이온 다당류 및 활성화제의 반응 산물을 포함하는 수불용성 생체적합성 겔에 대해 논의한다. CMC는 청구되는 다중음이온 다당류 중 하나이다. 청구되는 산물은 점안제가 아니라 필름이나 겔이다.
미국 특허 출원 2010/0086512 "점액모사 조성물 및 이들의 용도"에서는 마그네슘 칼슘 또는 HA 및/또는 CMC와 같은 음이온성 중합체의 마그네슘/칼슘 복합체와 양이온성 항균제를 포함하는 점안제를 개시한다. 상기 특허 출원에서는 항균제의 점액 접착 및 유지되는 유효성을 청구한다.
미국 특허 6472379, "혈관신생 저해"에서는 혈관신생을 저해하며 HA, CMC 및 카르보디이미드를 필름 또는 겔로서 함유하는 제형물을 개시한다.
Asian Journal of Surgery, 제33권, 제1호, 2010년 1월, 25-30 페이지에서, Yoo Seung Chung 등은 "갑상샘 수술에서 나트륨 히알루로네이트 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 용액의 항접착 효과 및 안전성"을 논의한다. 갑상샘절제술-후 접착은 HA-CMC 조합 용액을 이용하여 감소되지 않았다.
Journal of Cornea and External Disease에서, Ji Hwan Lee 등은 "경도 내지 중등도 안구 건조 질환의 치료에서 나트륨히알루로네이트 및 카복시메틸셀룰스의 유효성"을 논의한다. 환자에게 0.1% 나트륨 히알루로네이트 용액 또는 0.5% CMC 용액을 제공하는 임상 연구가 논의된다. 그러나 상기 연구는 HA 및 CMC의 공동 조합을 논의하지는 않는다.
Genzyme, Inc.에서는 Seprafilm으로 불리는 항-접착 필름을 생산한다. 상기 필름은 HA 및 CMC로 제조된다.
발명의 간략한 요약
본 발명은 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 히알루론산(HA)을 포함하며 눈깜박임 동안 각막 상 분포가 개선된 점안 제형물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 히알루론산(HA)을 포함하며 눈깜박임 동안 각막 상 분포가 개선된 조성물의 유효량을 안구 건조증을 겪는 개인에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 히알루론산(HA), 글리세린, Purite®, 붕산, 나트륨 보레이트 데카하이드레이트, 칼륨 클로라이드, 칼슘 클로라이드 데하이드레이트, 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트, 에리트리톨, 나트륨 히드록시드, 염화수소산을 포함하며 눈깜박임 동안 각막 상 분포가 개선된 조성물의 유효량을 안구 건조증을 겪는 개인에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 히알루론산(HA)의 혼합물을 포함하며 눈깜박임 동안 각막 상 분포가 개선된, 인간 또는 다른 포유류에서 안구 건조증의 치료에 적합한 인공 눈물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 인공 눈물로 유용한 조성물은 눈깜박임 동안 각막 상 분포가 개선된 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 히알루론산(HA)의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 알파-히드록실산(AHA)을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, AHA는 락트산 또는 락테이트일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 혼합물은 약 0.1% 내지 약 1.0% 카복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 약 0.05% 내지 약 0.15% 히알루론산(HA)을 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 0.5% 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 0.1% 히알루론산을 포함한다. 조성물은 글리세린을 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 붕산을 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 나트륨 보레이트 데카하이드레이트를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 나트륨 시트레이트 디하이드레이트를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 나트륨 락테이트를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 칼륨 클로라이드를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 칼슘 클로라이드 데하이드레이트를 추가로 포함할 수 있다. 조성물 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트. 조성물은 에리트리톨을 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 레보카르니틴을 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 나트륨 히드록시드를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 염화수소산을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정제수를 추가로 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 필요로 하는 개인의 시력 개선 방법은 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 히알루론산(HA)의 혼합물을 포함하며 눈깜빡임 동안 각막 상 분포가 개선된 안과용 조성물의 유효량을 상기 개인에게 국소 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 개인은 안구 건조증을 겪는다. 일부 구현예에서, 조성물은 알파-히드록실산(AHA)을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, AHA는 락트산 또는 락테이트일 수 있다.
다른 구현예에서, 인공 눈물로 유용한 조성물은 약 0.5 내지 약 1% w/v 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 약 0.1 내지 약 0.15% w/v 나트륨 히알루로네이트, 적어도 하나의 완충제, 적어도 하나의 부형제, 적어도 하나의 pH 조정제, 및 나머지 물을 포함한다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 완충제는 붕산, 나트륨 보레이트 데카하이드레이트, 나트륨 시트레이트 데하이드레이트, 및 나트륨 락테이트로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 부형제는 칼륨 클로라이드, 칼슘 클로라이드 디하이드레이트, 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트, 및 에리트리톨로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 pH 조정제는 나트륨 히드록시드 및 염화수소산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 조성물은 약 0.5-1.0% w/v의 글리세린을 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 레보카르니틴을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.5% w/v 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 약 0.9% w/v 글리세린, 약 0.1% w/v 나트륨 히알루로네이트, 약 0.01% w/v Purite®, 약 0.7% w/v 붕산, 약 0.2% w/v 나트륨 보레이트 데카하이드레이트, 약 0.1% w/v 나트륨 시트레이트 디하이드레이트, 약 0.14% w/v 칼륨 클로라이드, 약 0.006% w/v 칼슘 클로라이드 디하이드레이트, 약 0.006% w/v 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트, 약 0.5% 에리트리톨, 조성물의 pH를 7.2로 조정하기 충분한 나트륨 히드록시드 및 염화수소산, 그리고 나머지 물을 포함할 수 있다. 조성물은 약 0.5% w/v 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 약 0.9% w/v 글리세린, 약 0.15% w/v 나트륨 히알루로네이트, 약 0.01% w/v Purite®, 약 0.7% w/v 붕산, 약 0.2% w/v 나트륨 보레이트 데카하이드레이트, 약 0.1% w/v 나트륨 시트레이트 디하이드레이트, 약 0.14% w/v 칼륨 클로라이드, 약 0.006% w/v 칼슘 클로라이드 디하이드레이트, 약 0.006% w/v 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트, 약 0.5% 에리트리톨, 조성물의 pH를 7.2로 조정하기 충분한 나트륨 히드록시드 및 염화수소산, 그리고 나머지 물을 추가로 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 약 0.5% w/v 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 약 0.9% w/v 글리세린, 약 0.10% w/v 나트륨 히알루로네이트, 약 0.01% w/v Purite®, 약 0.7% w/v 붕산, 약 0.2% w/v 나트륨 보레이트 데카하이드레이트, 약 0.1% w/v 나트륨 시트레이트 디하이드레이트, 약 0.14% w/v 칼륨 클로라이드, 약 0.006% w/v 칼슘 클로라이드 디하이드레이트, 약 0.006% w/v 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트, 약 0.5% 에리트리톨, 약 0.25% 레보카르니틴, 조성물의 pH를 7.2로 조정하기 충분한 나트륨 히드록시드 및 염화수소산, 그리고 나머지 물을 포함할 수 있다. 조성물은 약 0.5% w/v 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 약 1.0% w/v 글리세린, 약 0.10% w/v 나트륨 히알루로네이트, 약 0.3% w/v 나트륨 락테이트, 약 0.14% w/v 칼륨 클로라이드, 약 0.006% w/v 칼슘 클로라이드 디하이드레이트, 약 0.006% w/v 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트, 약 0.5% 에리트리톨, 약 0.25% 레보카르니틴, 조성물의 pH를 7.2로 조정하기 충분한 나트륨 히드록시드 및 염화수소산, 그리고 나머지 물을 포함할 수 있다.
물론 상기 및 전반적으로 기재된 범위는 또한 이들 범위 내에 포함된 단일 값을 포괄하려는 것임이 이해될 것이다. 예를 들어, 특정 성분을 1-50% 범위로 포함하는 제형물에 있어서, 예를 들어 5% 또는 49%의 백분율이 또한 개시되는 것이다.
CMC의 하나의 장점은 점성 CMC 제형물로 눈 대 전신 비가 개선되는 것이다. HA의 하나의 장점은 HA의 전단 의존적 점도가 눈깜박임 동안 각막 상의 개선된 분포를 제공하는 것이다. 본 발명자들은 점안제에서 CMC와 HA 조합의 예상치 못한 결과를 청구한다.
0.5% 카복시메틸 셀룰로오스(CMC)가 0.1% 히알루론산(HA)과 혼합되는 경우 관찰되는 점도 증가가 존재한다. 점도 증가는 예상치 못하게 첨가제보다 높다. 따라서, 본 발명자들은 단일 성분의 제형물에 비해 증강된 특성을 갖는 새로운 점안 제형물의 발견을 청구한다. 이러한 증강된 특성은 이론적으로 예상될 것보다 크다.
도면의 간략한 설명
도 1은 PBS 중 CMC, PBS 중 HA, HA 함유 CMC의 실측치 및 HA 함유 CMC의 예상치에 대해 결정된 점도 곡선을 기재한다.
도 2는 PBS 중 CMC, PBS 중 HA, HA 함유 CMC의 실측치 및 HA 함유 CMC의 예상치에 대해 결정된 60RPM에서의 브룩필드 점도를 기재한다.
도 3a-i는 아래에 상세히 기재된 연구에 따라 연구 기간 동안 다양한 분류에서 평가된 제형물에 대한 임상 연구 결과 및 스코어링을 기재한다.
도 4는 아래에 상세히 기재된 연구에 따라 연구 기간 동안 평가된 제형물에 대한 눈물 분해 시간의 기준선으로부터의 변화를 기재한다.
도 5는 아래에 상세히 기재된 연구에 따라 연구 기간 동안 평가된 제형물의 조합 각막 및 결막 염색에 대해 기준선의 변화를 예시한다.
도 6은 아래에 상세히 기재된 연구에 따라 임상적으로 중요한 염색을 나타내는 하위그룹에 대해 연구 기간 동안 평가된 제형물에서의 조합 각막 및 결막 염색에 대한 기준선의 변화를 예시한다.
도 7은 아래에 상세히 기재된 연구에 따라 임상적으로 중요한 염색을 나타내는 하위그룹에 대해 연구 기간 동안 평가된 제형물에서의 각막 염색의 기준선 변화를 예시한다.
도 8은 아래에 상세히 기재된 연구에 따라 연구 기간 동안 평가된 제형물에서의 각막 염색에 대한 기준선의 변화를 예시한다.
도 9는 아래에 상세히 기재된 연구 기간 동안 눈 작열감 및 따끔거림의 변화를 예시한다.
도 10은 아래에 상세히 기재된 연구 기간 동안 안구 건조의 변화를 예시한다.
도 11은 아래에 상세히 기재된 연구 기간 동안 리드 와이퍼 상피병증의 변화를 예시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 하나의 측면에서, 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 히알루론산(HA)을 포함하며 눈깜박임 동안 각막 상 분포가 개선된 점안 제형물이 제공된다.
CMC의 하나의 장점은 눈 대 전신 비가 점성 CMC 제형물로 개선되는 것이다. HA의 하나의 장점은 HA의 전단 의존적 점도가 눈깜박임 동안 각막 상의 개선된 분포를 제공하는 것이다. 본 발명자들은 점안제에서 CMC와 HA 조합의 예상치 못한 결과를 청구한다.
약 0.1% 내지 약 1.0% 카복시메틸 셀룰로오스(CMC)가 약 0.05% 내지 약 0.15% 히알루론산(HA)과 혼합되는 경우 관찰되는 점도 증가가 존재한다. 약 0.5% 카복시메틸 셀룰로오스(CMC)가 약 0.1% 히알루론산(HA)과 혼합되는 경우 관찰되는 점도 증가가 존재한다. 0.5% 카복시메틸 셀룰로오스(CMC)가 0.1% 히알루론산(HA)과 혼합되는 경우 관찰되는 점도 증가가 존재한다. 점도 증가는 예상치 못하게 첨가제보다 높다. 따라서, 본 발명자들은 단일 성분의 제형물에 비해 증강된 특성을 갖는 새로운 점안 제형물의 발견을 청구한다. 이러한 증강된 특성은 이론적으로 예상될 것보다 크다.
하기 표는 바람직한 제형물의 일부 예를 예시한다.
표 1: 제형물
Figure pct00001
상기를 주지하며, 본원에 기재된 구현예는 상기 기재된 백분율로 제한되지 않는다. CMC의 양은 0.01% w/v 내지 10% w/v, 바람직하게는 0.3% w/v 내지 5% w/v, 보다 바람직하게는 0.5% w/v 내지 1% w/v, 가장 바람직하게는 0.5% w/v 범위일 수 있다. 다른 바람직한 백분율에는 0.1% w/v, 0.15% w/v, 0.2% w/v, 0.3% w/v, 0.4% w/v, 0.5% w/v, 0.6% w/v, 0.7% w/v, 0.8% w/v, 0.9% w/v, 1.0% w/v, 1.5% w/v, 2% w/v, 3% w/v, 3.5% w/v, 4% w/v, 및 5% w/v가 포함된다. HA의 양은 0.01% w/v 내지 10% w/v, 바람직하게는 0.05% w/v 내지 4% w/v, 보다 바람직하게는 0.1% w/v 내지 1% w/v, 가장 바람직하게는 0.1% w/v 내지 0.15% w/v 범위일 수 있다. 다른 바람직한 백분율에는 0.01% w/v, 0.02% w/v, 0.03% w/v, 0.04% w/v, 0.05% w/v, 0.06% w/v, 0.07% w/v, 0.08% w/v, 0.09% w/v, 0.1% w/v, 0.125% w/v, 0.15% w/v, 0.2% w/v, 0.3% w/v, 0.4% w/v, 0.5% w/v, 0.6% w/v, 0.7% w/v, 0.8% w/v, 0.9% w/v, 1.0% w/v, 1.5% w/v, 2% w/v, 3% w/v, 3.5% w/v, 4% w/v, 및 5% w/v가 포함된다.
본원에 기재된 구현예에 이용되는 카복시메틸 셀룰로오스는 바람직하게는 국소 용도를 위해 제형화될 수 있는 임의 등급의 것이다. 바람직하게는 카복시메틸 셀룰로오스는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스이다. 보다 바람직하게는, 카복시메틸 셀룰로오스는 저점도를 갖는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스이다.
본원에 기재된 구현예에서 이용되는 HA는 바람직하게는 국소 용도를 위해 제형화될 수 있는 임의 등급의 것이다. 바람직하게는 히알루론산은 나트륨 히알루로네이트의 형태이다. 일부 구현예에서, 히알루론산은 약 0.5m3/kg 내지 약 4.0m3/kg, 보다 바람직하게는 약 1.1m3/kg 내지 약 2.0m3/kg, 또는 보다 바람직하게는 약 2.5m3/kg 내지 약 4.0m3/kg의 내재 점도를 갖는다. 일부 구현예는 약 2.2m3/kg 내지 약 2.6m3/kg의 내재 점도를 가질 수 있고, 일부 구현예는 약 1.1m3/kg 내지 약 3.0m3/kg의 내재 점도를 가질 수 있다.
상기 제형물은 가능한 제형물을 예시하려는 것이며, 특히 부형제 및 다른 성분의 관점에서 상이한 제형물도 당연히 가능하다. 예를 들어, 일부 제형물에 Purite가 생략될 수 있음은 본원에 개시된 구현예의 범위 내이다. 일부 구현예에서, Purite는 다른 보존제로 대체되거나 이와 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형물은 보존되지 않을 수 있다. 제형물 3에 나타낸 바와 같이, 특정 구현예에 추가 부형제가 첨가될 수 있고, 제형물은 카르니틴 및 그 이성질체(예를 들어, L-카르니틴 또는 레보카르니틴)를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 카르니틴은 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v, 바람직하게는 약 0.1% w/v 내지 약 0.5% w/v, 가장 바람직하게는 0.25% w/v로 존재할 수 있다.
상기 제형물은 전단력의 적용 시 현저한 점도 저하를 나타낸다; 고전단 점도 강하를 갖는 수화 점안제의 이용은 제형물이 눈에 적가되는 경우, 눈꺼풀이 저점도의 편안한 점안제를 생성하기 충분한 전단력을 생성할 것임을 제시한다.
그러나 전단이 없는 맹낭(즉, 눈 가장자리)에 이르면, 제형물은 신속히 더 점성을 갖게 된다. 이러한 점성 중합체의 "저장소"를 가짐으로써 눈물 중 지속된 중합체 수준을 유지할 것이다. 눈물 중의 중합체는 눈물의 증발을 제한하고, 이러한 방식으로 안구 건조에 대항할 것이다. 동시에, 눈꺼풀의 전단력은 중합체가 너무 점성이 되고 흐린 시력을 갖게 되는 것을 방지할 것이다.
또한, 맹낭(예로, 눈물점 및 소관) 중의 점성 재료는 눈으로부터 눈물의 배수를 느리게 하고, 이에 따라 눈 앞에 눈물을 축적하여 안구 건조를 치료하기 위한 이차적 작용을 갖는다.
일부 구현예에서, 조성물 및 점안 조성물에 대한 방법에는 알파-히드록실산("AHA")이 포함될 수 있다. 바람직하게는, AHA는 락트산 또는 락테이트이다. 다른 AHA에는 글리콜산이 포함된다.
AHA-함유 조성물 및 제형물은 세포-안구 건조 및 다른 눈 상태에 의해 이미 손상된 세포-가 AHA에 의해 온화하고 선택적으로 박리될 수 있으므로, AHA의 함유로부터 이득을 얻을 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 일부 구현예는 또한 상용성 용질을 포함하는 AHA-함유 제형물의 투여 단계를 포함할 수 있다. 이론에 구애 받고자 하지 않고, 이러한 제형물은 세포(예, 눈 및 결막 세포)를 스트레스로부터 보호하고, 세포 재생을 촉진할 수 있는 것으로 여겨진다. 이는 제형물이 적용되는 눈의 전체적 눈 건강을 증가시킬 수 있다.
정상적인 눈 표면은 케라틴화되지 않은 각막 및 결막 상피 세포로 덮여 있다. 케라틴화되지 않은 표면 상피 세포는 눈 표면을 코팅하여 눈물막을 안정화하는 친수성 표면을 생성하는 결합 뮤신(글리코칼릭스)을 생성한다. 술잔 세포는 결막 상피 세포 간에 산재하며, 표면 장력을 감소시켜 눈물막을 안정화할뿐만 아니라 눈 표면을 윤활시키고 보호하는 가용성 미결합 뮤신을 분비한다. 눈 표면의 특수 구조 및 기능에 있어서, 그 건강 및 온전성을 유지하기 위해 상피 세포를 각질화되지 않게 유지하는 것이 가장 바람직하다.
그러나 안구 건조와 같은 유해 상태에서, 눈 표면의 온전성은 고삼투압 및/또는 건조 스트레스로 인해 손상될 수 있다. 또한 이론에 구애받고자 하지 않고, 일부 연구는 고삼투압 스트레스가 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 신호전달 경로를 활성화할 수 있고, 이는 추가로 편평상피 화생, 또는 "각질화"로 이어짐을 나타내었다. 각질화는 각막 상피의 장벽 기능을 손상시킨다. 이어서 각질화된 상피 세포는 이들의 글리코칼릭스 적용 범위를 손상시키고 불량하게 수화됨으로써 눈물막을 탈안정화하고 눈 건조를 악화시킬 수 있다. 일부 연구는 각질화된 결막 상피 세포가 결막 술잔 세포를 트랩핑하여 이들의 점액 분비를 차단하고 눈물의 품질과 안정성을 추가 분해시킬 수 있음을 나타내었다.
따라서 눈 상피 세포를 스트레스 및/또는 각질화로부터 보호하는 AHA-함유 제형물을 제공하는 것이 유리할 것이다. 또한, 각질화된 세포의 박리를 촉진하여 눈 표면의 재생을 개선하는 AHA-함유 제형물을 제공하는 것이 유리할 것이다.
바람직하게는 AHA-함유 제형물은 하나 이상의 용질 성분, 예를 들어 카르니틴(레보카르니틴), 베타인, 글리세린 및 에리트리톨로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용질 성분을 포함한다. 일부 연구는 이들 소분자가 세포를 고삼투압 스트레스로부터 보호할 수 있음을 나타내었다. 다시, 이론에 구애받고자 하지 않고, 이들 용질 성분은 세포에 들어가고 축적될 수 있어서 외부 유체와의 삼투압 차이의 균형을 잡을 수 있는 것으로 여겨진다. 배양된 각막 상피 세포 상의 일부 연구는 이들 및 유사 용질이 고삼투압 스트레스에 반응하여 MAPK 활성화 수준을 크게 낮춘 것으로 나타났다. 각질화가 MAPK 경로에 의해 매개될 수 있다고 여겨지므로, 상용성 용질은 세포 각질화뿐만 아니라 염증 및 다른 손상을 방지할 수 있다.
락트산 및 글리콜산을 포함하는 AHA는 저농도에서 온화한 박리제로서 피부 케어에서 널리 이용되어 왔다. AHA는 선택적으로 상피 각질화에 영향을 미쳐서 각질층의 최저 수준에서 각질세포 간 세포 응집을 감소시키는 것으로 여겨진다. 상기 작용은 피부 최외층의 박리를 촉진한다. 특히 고농도로 낮은 pH에서 이용되는 경우, AHA는 "화학적 필링"에서 나타난 바와 같이 피부 세포의 신속한 손실을 일으킬 수 있다. 그러나 AHA의 박리 효과는 여러 AHA 함유 피부 케어 제품이 온화하지만 효율적인 박리 효과를 가지며 중성 근처의 pH를 가지므로, 그 낮은 pH에만 기인하는 것은 아니다.
따라서 하나의 구현예에서, 바람직한 조성물은 락테이트 완충액을 포함한다. 바람직하게는 상기 락테이트 완충액 조성물은 중성 또는 중성 근처 pH를 유지한다. 상기 조성물은 눈 표면의 온전성을 유지하기 위해 각질화된 상피 세포의 박리를 촉진하는데 유리할 수 있다. 각질화된 세포의 제거는 또한 눈 표면 상 건조 스팟의 형성을 배제하고 눈 표면에 걸친 눈물막 분포를 증강시킬 수 있다. 또한, 각질화된 상피의 제거는 트랩핑된 술잔 세포를 개방하고 술잔 세포 기능의 회복을 도와서 눈 표면에 대해 더 우수한 뮤신 전달을 허용할 수 있다. 두 효과의 조합은 눈물막의 안정화 및 눈 표면의 보호에서 추가로 유리할 수 있다. 또한 락테이트 완충액은, 락트산이 눈물에 천연 존재하는 글루코오스 대사의 부산물이므로, 다른 통용되는 완충액과 더 생체적합성일 수 있다. 연구들은 락테이트가 상처 치유, 콜라겐 및 히알루로난 합성의 자극에 참여할 수 있음을 나타내었다. 또한 작은 용질로서, 락테이트는 삼투보호성 상용성 용질과 유사하거나 이와 상승작용을 하는 기전에 의해 고삼투압 스트레스로부터 눈 표면을 보호하는 세포내 삼투물질로도 작용할 수 있다. 락테이트의 가능한 삼투보호는 각질화의 추가 감소를 도울 수 있다.
AHA, 바람직하게는 락트산 또는 락테이트를 함유하는 조성물은 본원에 기재된 다른 구현예에 따라 제형화될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 제형물은 표 1에 기재된 예시 제형물로부터 채택될 수 있다. 또한, 바람직한 제형물은 하기 표에서 채택될 수 있다.
표 2: 제형물
Figure pct00002
상기를 주지하며, 본원에 기재된 구현예는 상기 기재된 백분율로 제한되지 않는다. CMC의 양은 0.01% w/v 내지 10% w/v, 바람직하게는 0.3% w/v 내지 5% w/v, 보다 바람직하게는 0.5% w/v 내지 1% w/v, 가장 바람직하게는 0.5% w/v 범위일 수 있다. 다른 바람직한 백분율에는 0.1% w/v, 0.15% w/v, 0.2% w/v, 0.3% w/v, 0.4% w/v, 0.5% w/v, 0.6% w/v, 0.7% w/v, 0.8% w/v, 0.9% w/v, 1.0% w/v, 1.5% w/v, 2% w/v, 3% w/v, 3.5% w/v, 4% w/v, 및 5% w/v가 포함된다. HA의 양은 0.01% w/v 내지 10% w/v, 바람직하게는 0.05% w/v 내지 4% w/v, 보다 바람직하게는 0.1% w/v 내지 1% w/v, 가장 바람직하게는 0.1% w/v 내지 0.15% w/v 범위일 수 있다. 다른 바람직한 백분율에는 0.01% w/v, 0.02% w/v, 0.03% w/v, 0.04% w/v, 0.05% w/v, 0.06% w/v, 0.07% w/v, 0.08% w/v, 0.09% w/v, 0.1% w/v, 0.125% w/v, 0.15% w/v, 0.2% w/v, 0.3% w/v, 0.4% w/v, 0.5% w/v, 0.6% w/v, 0.7% w/v, 0.8% w/v, 0.9% w/v, 1.0% w/v, 1.5% w/v, 2% w/v, 3% w/v, 3.5% w/v, 4% w/v, 및 5% w/v가 포함된다.
본원에 기재된 구현예에 이용되는 카복시메틸 셀룰로오스는 바람직하게는 국소 용도를 위해 제형화될 수 있는 임의 등급의 것이다. 바람직하게는 카복시메틸 셀룰로오스는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스이다. 보다 바람직하게는, 카복시메틸 셀룰로오스는 저점도를 갖는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스이다.
본원에 기재된 구현예에서 이용되는 HA는 바람직하게는 국소 용도를 위해 제형화될 수 있는 임의 등급의 것이다. 바람직하게는 히알루론산은 나트륨 히알루로네이트의 형태이다. 일부 구현예에서, 히알루론산은 약 0.5m3/kg 내지 약 4.0m3/kg, 보다 바람직하게는 약 0.9m3/kg 내지 약 3.0m3/kg의 내재 점도를 갖는다. 일부 바람직한 구현예에서, 히알루론산은 약 200만 내지 약 260만 Dalton의 평균 분자량을 갖는다. 일부 다른 바람직한 구현예에서, 히알루론산은 약 1.1m3/kg 내지 약 2.0m3/kg의 내재 점도를 갖는다. 일부 다른 바람직한 구현예에서, 히알루론산은 약 50만 내지 약 120만 Dalton의 평균 분자량을 갖는다.
본원에 기재된 구현예에서 이용되는 글리세린의 양은 약 0.5% w/v 내지 약 2% w/v 범위일 수 있고, 바람직하게는 0.9% w/v 내지 약 1.5% w/v, 가장 바람직하게는 0.9% w/v 또는 1.0% w/v이다. 락테이트/락트산 완충제는 임의의 적합한 락테이트염, 가장 바람직하게는 나트륨 락테이트를 이용할 수 있다. 0.1% w/v 내지 약 1.0% w/v 범위, 가장 바람직하게는 0.3% w/v의 농도로 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 락테이트 완충액은 다른 완충제와 조합될 수 있다. 일부 구현예는 벤잘코늄 클로라이드 또는 Purite®과 같은 하나 이상의 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 표 1 및 2에 기재된 제형물은 제한하려는 것이 아니며, 이들 제형물에 대한 조합 및 개질이 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예는 붕산 및 나트륨 락테이트와 같은 하나 이상의 완충제를 조합할 수 있다.
실시예 1
아래 나타낸 하나의 평가에서, 0.5% CMC 및 0.1% HA 용액을 0.5% CMC 및 0.1% HA(상기 표에서의 제형물 1)를 둘 다 함유하는 용액에 대비하여 점도에 대해 평가하였다. 평가된 몇몇 상이한 주파수에서, 조합 제형물의 점도는 예상치(개별 제형물에 대한 값의 합산으로 계산됨)보다 컸다. 이는 조합이 단일 중합체 대신 이용되는 경우, 예상에 기반한 것보다 적은 CMC 및/또는 HA를 이용하여 원하는 점도가 수득될 수 있음을 나타낸다.
상기 언급된 바와 같이, 전단 박층화 특징은 HA 제형물의 바람직한 특징이다. 그러나 HA는 CMC에 비하면 상당히 고가이다. 0.5% CMC 및 0.1% HA를 둘 다 함유한 용액에 대비하여 0.5% CMC 및 0.1% HA 용액을 점도에 대해 평가한 실시예에서, 전단 박층화는 센티푸아즈(cps)로 1/s에서의 점도 대 10/s에서의 점도의 비를 취하여 정량할 수 있다. 이들 결과를 아래 표 3뿐만 아니라 도 1에 요약한다. 도 2는 60rpm에서 cps 점도를 예시한다.
표 3: 전단 박층화
Figure pct00003
제형물 중 HA보다 CMC가 많지만, 조합의 전단 박층화 비는 HA 단독과 유사하게 높다. 이는 CMC 제형물이 HA의 첨가로 얇게 전단화될 수 있음을 나타낸다.
이 시점에, 0.5% CMC 대 0.1% HA가 이들 중합체의 최적 비인지는 알려져 있지 않다. 약간 상이한 CMC 및 HA 조합에 의해서도 더 큰 점도 증가와 증강된 전단 박층화가 구현될 수 있다.
이론에 구애받고자 하지 않고, 예상치 못한 점도 증가는 중합체가 예상치 못한 긍정적 상호작용을 가짐을 나타낼 수 있다. 상기 상호작용은 나트륨 히알루로네이트 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 둘 다 용액 중에 있는 경우 약하게 음으로 하전되므로 전하-전하 상호작용일 가능성은 낮다. 상기 상호작용은 사슬 얽힘일 수 있고, 이는 긍정적인 임상적 이득을 가질 수 있다. 임상적으로, CMC는 각막 세포에 대해 더 큰 결합력을 가질 수 있는 반면, HA는 더 우수한 윤활제이지만 눈 표면 보유는 더 작을 수 있다는 것이 이론화되어 있다. 조합하면, CMC는 세포막에 대한 얽힘을 통해 HA 보유를 보조한다.
HA-CMC-각막 친화력은 더 우수하고 더 내구성 있는 윤활 시스템을 제공한다. 또한, 두 중합체가 모두 시험관 내 세포 이동에 기여하는 것으로 나타났으므로, 생체 내 조합되고 증강된 이득이 존재할 수 있다.
실시예 2
두 CMC-HA 제형물을 이용하여 인간 자원자에서 평가를 수행하였다. 제1 제형물은 표 1에서 제형물 1로 상기 나타낸 0.5% CMC/0.1% HA 제형물("EDNP-1")을 이용하였다. 제2 제형물은 표 1에서 제형물 2로 상기 나타낸 0.5% CMC/0.15% HA 제형물("EDNP-2")을 이용하였다. 두 제형물을 안구 건조 치료에 효과적인 것으로 알려진 기존 제품-Refresh® Tears(0.5% CMC, 염 함유), 및 Purite®("Refresh")와 비교하였다. 평가에 이용된 Refresh 제품이 엄격하게 말하면 치료 활성이 거의 없는 대조군(예로, 순수 식염수)을 나타내지 않음을 주지하는 것이 중요하다. 오히려, Refresh 제품은 안구 건조의 치료에 유효한 것으로 알려진 확립된 성공적 제품을 나타낸다.
각 치료군에는 약 100명의 개인이 있고, 필요한 투여를 매일 적어도 2회 90일 동안 수행한다. 일차 종결점은 평가 90일째의 눈 표면 질환 지수(OSDI)의 변화였다. OSDI는 다양한 시점에 다양한 활동을 수행할 때의 광 감수성, 눈에서 인지된 모래느낌, 시력 혼탁, 및 눈의 편안함을 포함하는 다양한 안구 건조 관련 특성의 존재 및 중증도에 대해 환자를 조사하는 12개-문항의 표준화된 평가이다.
연구 모집단은 두 평가된 제형물의 우수한 유효성 표시를 제공할 일반적으로 이종성인 모집단을 수득하기 위해, 안구 건조의 경도 내지 중증 증상 및 징후를 갖는 현재 점안제 사용자로 구성되었다. 따라서 모집단은 18 내지 65의 OSDI, 10초 미만의 눈물 분해 시간(TBUT), 및 일부 각막 및/또는 결막 표면 염색을 나타내었다. 특히 중증 안구 건조를 보이는 환자는 제외되었다.
도 3a-f는 평가된 제형물에 대한 특수 OSDI 하위-분류에서의 평균 스코어링을 도시한다. 도 3a에서, EDNP-1에 대한 OSDI 눈 증상은 제형물 2 및 Refresh 제품에 비해 개선된 것으로 나타났다. 이는 90일 기간 말기에 더 낮은 평균 OSDI 스코어(또는 기준선으로부터의 개선)로 입증된다. 중앙값 OSDI 눈 증상 스코어를 나타내는 도 3b는 또한 EDNP-1이 다른 제형물에 비해 더 큰 중앙값 개선을 가짐을 나타낸다.
도 3c는 EDNP-1에 대한 평균 OSDI 시각 기능도 90일 기간 말기에 EDNP-2 및 Refresh에 비해 가장 큰 개선 정도를 나타냄을 보인다. 도 3d에서, 중앙값 OSDI 시각 기능 스코어는 EDNP-1이 Refresh에 비해 약간 더 우수함을 나타낸다.
도 3e는 환경 유발인자에 대한 평균 OSDI 스코어도 90일 기간 말기에 EDNP-2 및 Refresh에 비해 EDNP-1에 있어서 가장 큰 개선을 나타냄을 보인다. 도 3f에 예시된 중앙값 스코어는 EDNP-1 및 -2가 둘 다 Refresh에 비해 우수함을 나타낸다.
도 3g는 연구 기간 동안 인지된 안구 건조에 대한 평균 건조 증상 스코어를 구체적으로 살핀다. 여기에서 모든 조성물이 기준선에 비해 일부 개선을 등록하였지만, EDNP-1은 연구 기간에 걸쳐 가장 큰 개선을 나타내었다.
도 3h는 15 이상의 조합 각막 및 결막 염색 스코어로 입증된 바와 같이, 중증 안구 건조를 겪는 연구 하위그룹에서 Refresh에 대비한 EDNP-1의 투여 결과를 예시한다(안구 건조의 중증도에 대한 염색의 관련성이 아래에서 상세히 논의됨). 여기서, 기준선으로부터 OSDI 스코어 감소로 나타난 바와 같이, EDNP-1은 7일부터 90일까지 모든 추적 방문 시 Refresh에 비해 더 우수하게 작용하였다.
도 3i는 66 이상의 VAS 안구 건조 증상 척도에 근거하여, 중증 안구 건조를 겪는 연구 하위그룹에 있어서 염색 스코어(또한 아래에 상세히 논의됨)에서의 변화를 예시한다. VAS 안구 건조 증상 척도는 1주에 걸쳐 대상체에서 안구 건조의 전반적 중증도를 등급화하며, 여기서 스코어 0은 안구 건조가 없음을, 가능한 최대 스코어 100은 최대 건조를 시사한다. VAS 안구 건조 척도는 OSDI 스코어가 환경적으로 유발된 눈 불편함, 그리고 시력 관련 증상을 포함하는 안구 건조 증상의 종합적 평가인 데 반해, 안구 건조의 단일 증상을 측정한다. 여기서, EDNP-1 제형물은 연구 기간 동안 각막 및 결막 염색의 감소에서 Refresh보다 우수하게 작용하였다.
도 4는 연구 시작부터 90일에 걸쳐 눈물 분해 시간(초)에서의 평균 변화를 나타내는 그래프이다. 여기서, EDNP-2는 EDNP-1 및 Refresh 대비 눈물 분해 시간에서의 더 큰 평균 변화를 나타내었다.
도 5는 전체 치료군에서 조합 각막 및 결막 염색의 기준선으로부터 연구 동안의 평균 변화를 나타낸다. 일반적으로, 각막 및 결막 염색은 플루오레신, 로즈 벵갈, 및 리사민 그린과 같이 노출된 눈 표면을 염색할 수 있는 염료를 투여하여 결정된다. 염색은 안구 건조 결과 손상된 눈 영역을 시사하는 것으로 여겨지며, 염료는 보호 뮤신 단백질 코팅이 없거나 다르게는 노출되고 보호되지 않은 상피 세포 표면을 나타내는 눈 상피 표면을 염색하는 것으로 가정되었다. 눈 염색은 눈의 상이한 구획 및 영역에 대한 염색의 위치 및 양에 근거하여 스코어링될 수 있다. 예를 들어, 각막은 몇몇 구획으로 하위구분될 수 있고, 염색량을 정량하고 스코어를 할당하였다. 유사한 스코어링이 결막에 적용될 수 있다. 이러한 방법론의 예는, 예를 들어 [Foulks, "Challenges and Pitfalls in Clinical Trials of Treatments for Dry Eye," Ocular Surface, V. 1, N. 1, pp. 20-30 (2003); 및 Baudouin 외, "Randomized, phase III study comparing osmoprotective carboxymethylcellulose with sodium hyaluronate in dry eye disease," Eur J Ophthalmol, 2012; 22(5):751-761]에서 확인할 수 있다.
본 연구에서는 눈에 걸쳐 분포된 총 11개 구역을 갖는 변형된 NEI Grid를 이용하였다. 스코어링은 상기 언급된 Baudouin 연구와 유사한 이론을 이용하여 할당하였고, 여기서 상이한 눈 구역은 염색 정도에 따라 스코어링되었으며, 따라서 안구 건조의 중증도를 나타내었다. 여기서, EDNP-1 및 -2는 눈 염색 감소에서, 특히 연구 말기에 Refresh보다 우수하였다.
이제 도 6을 보면, 평균 각막 및 결막 염색 스코어를 임상적으로 중요한 염색 하위그룹에 대한 연구 기간 동안 추적하고 연구 시작 시 염색 스코어와 비교하였다. 임상적으로 중요한 염색 스코어는 15 이상으로 설정되었고, 임상적으로 중요한 염색 하위그룹이 이와 같이 정의되었다. 상기 스코어를 보다 중증 안구 건조를 겪는 환자의 표시로 이용하였고, 상기 스코어링은 11개 눈 구역의 적어도 1/3이 1을 초과하는 염색 스코어를 가질 것임을 시사한다. 여기서, EDNP-1 및 -2는 둘 다 염색 스코어에서의 개선(감소)으로 나타난 바와 같이, 중증 안구 건조를 갖는 연구 모집단에서의 각막 및 결막 염색의 감소에서 Refresh보다 유의미하게 더 우수하였다.
임상적으로 중요한 하위그룹에서의 각막 염색 정도에 초점을 맞추어, 도 7은 연구 기간 동안 상기 그룹에서 기준선으로부터의 평균 개선을 나타낸다. 구체적으로 연구 종결점에서, EDNP-1은 임상적으로 중요한 눈 염색을 나타내는 그룹에서 각막 염색 정도의 감소에서 그리고 그러한 안구 건조에서 다른 두 제형물에 비해 훨씬 더 우수한 것으로 나타났다 EDNP-2도 Refresh에 비해 약간 더 우수하였다.
도 8은 전체 연구 기간 동안 추적한 모든 대상체에서의 평균 각막 염색 스코어의 변화 그래프를 나타낸다. 여기서, EDNP-1 및 -2는 둘 다 Refresh 제형물보다 우수하였고, EDNP-1은 다른 평가 물질에 대비하여 기준선으로부터의 각막 염색에서 가장 큰 감소를 나타내었다. 이와 같이, 평가된 제형물은 임상적으로 중요한 눈 염색을 나타내는 그룹뿐만 아니라 연구 참가자 대부분에 대해 치료적 이득을 제공한다.
실시예 3
인간 자원자에서 다른 임상 평가를 수행하였다. 여기서, 365명의 콘택트 렌즈 사용자를 6개 유형의 히드로겔, 실리콘 히드로겔, 및 강성 기체투과성 콘택트 렌즈 별 계층화를 포함하는 2:1 치료 할당으로 무작위 배정하였다. 이들은 90일 동안 매일 최소 4회 각 눈에 연구 점안제를 1 내지 2방울 주입하도록 지시받았다. 이러한 이용 중 하나는 삽입 전에 콘택트 렌즈의 내부 표면 상에 1 내지 2방울을 적가하여 착용용 콘택트 렌즈를 준비하는 것일 수 있다. 상기 연구에서, 제형물 1을 전술된 Refresh Tears®("Refresh") 점안제와 비교하였다.
콘택트 렌즈 사용자를 미국 내 15곳의 다른 기관에서의 연구로 무작위 배정하였고, 350명의 대상체(95.9%)가 연구를 완료하였다. 연령, 성별, 또는 인종에 대해, 또는 치료 관련 중단 횟수에 대해 치료군 간 유의한 차이는 존재하지 않았다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 하루 동안에 걸친 작열감 및 따끔거림의 눈 증상을 총 90일 기간에 걸쳐 VAS 작열감/따끔거림 척도 상에서 평가하였다. 작열감 및 따끔거림 증상의 감소에 있어서 제형물 1의 사용자에서 기준선으로부터의 통계적으로 유의미한 개선이 7일, 30일 및 90일에 나타났다. 또한 90일 기간 말기에, Refresh에 비해 제형물 1에 의해 작열감 및 따끔거림 증상의 감소에 있어서 통계적으로 유의미한 차이 및 개선이 존재하였다.
이제 도 10을 참조하여, 제형물 1의 이용 후 안구 건조 증상의 치료를 Refresh와 비교하였다. 여기서, 제형물 1은 투여로부터 7일, 30일, 60일 및 90일에 기준선 건조로부터의 유의미한 개선을 나타내었다. 또한, 제형물 1은 적어도 60일 및 90일에 Refresh에 대비하여 안구 건조 감소에 있어서의 통계적으로 유의미한 개선을 나타내었다. 이는 제형물 1이 안구 건조에서 더 우수한 장기 감소를 제공함을 나타낸다.
도 11은 제형물 1 및 Refresh 간 리드 와이퍼 상피병증(LWE)의 진행을 비교한다. LWE는 안구 건조 증상을 갖는 윗꺼풀 연부 결막의 장애이다. LWE는 눈 표면의 염증을 일으키는 눈깜박임 동안의 기계력에 관련될 수 있다. LWE를 Korb의 등급 산정으로 리사민 그린을 이용한 연구에서 평가하였다(Korb 외, 2010). 윗꺼풀을 리드 와이퍼 영역과의 접촉을 배제하기 위해 매우 주의하며 뒤집었다. LWE 관찰을 위해 산광기를 이용한 저-내지-중등 강도의 백색광을 이용하며, LWE를 관여된 수평 길이를 기준으로 0(< 2mm) 내지 3(> 10mm)으로 그리고 관여된 평균 시상 높이를 기준으로 0(< 25%) 내지 3 (> 75%)으로 등급 산정하였다 이들 2 결과에 대한 개별 등급을 각 눈의 리드 와이퍼에 대한 최종 리싸민 그린 염색 등급에 대해 평균화하였다. 여기서, 제형물 1은 기준선으로부터 LWE 감소에서 개선을 나타내었고, 90일 기간 말기에 Refresh에 비해 유의미하게 더 우수하였다.
따라서, 상기 연구는 제형물 1이 안구 건조 증상의 완화 및 치료에 있어서 Refresh보다 우수함을 나타낸다.
본 발명의 범위를 예시된 구현예로 제한하려는 것이 아니며, 단지 본 발명의 특정 측면의 예시로서 의도된다. 본원에 개시된 것들에 부가하여 본 발명의 다양한 개질은 원래 출원된 바와 같은 특허청구범위를 포함하여 명세서의 주의깊은 독서에 의해 당분야 숙련가에게 자명할 것이다. 모든 이러한 개질은 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 속할 것임이 의도된다.

Claims (29)

  1. 인공 눈물로 유용한 조성물에 있어서, 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 히알루론산(HA)의 혼합물을 포함하며, 눈깜박임 동안 각막 상 분포가 개선된 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 혼합물이 약 0.1% 내지 약 1.0% 카복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 포함하는 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 혼합물이 약 0.05% 내지 약 0.15% 히알루론산(HA)을 포함하는 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 혼합물이 0.5% 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 0.1% 히알루론산을 포함하는 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 글리세린을 추가로 포함하는 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 붕산을 추가로 포함하는 조성물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 나트륨 보레이트 데카하이드레이트를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 나트륨 시트레이트 디하이드레이트를 추가로 포함하는 조성물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 나트륨 락테이트를 추가로 포함하는 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 칼륨 클로라이드를 추가로 포함하는 조성물.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 칼슘 클로라이드 데하이드레이트를 추가로 포함하는 조성물.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트를 추가로 포함하는 조성물.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 에리트리톨을 추가로 포함하는 조성물.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 레보카르니틴을 추가로 포함하는 조성물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 나트륨 히드록시드를 추가로 포함하는 조성물.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 염화수소산을 추가로 포함하는 조성물.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 정제수를 추가로 포함하는 조성물.
  18. 필요로 하는 개인의 시력 개선 방법에 있어서, 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 히알루론산(HA)의 혼합물을 포함하며 눈깜박임 동안 각막 상 분포가 개선된 안과용 조성물의 유효량을 상기 개인에게 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 개인이 안구 건조증을 겪는 방법.
  20. 인공 눈물로 유용한 조성물에 있어서, 약 0.5% w/v 내지 약 1% w/v 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 약 0.1 내지 약 0.15% w/v 나트륨 히알루로네이트, 적어도 하나의 완충제, 적어도 하나의 부형제, 적어도 하나의 PH 조정제, 및 나머지 물을 포함하는 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 붕산, 나트륨 보레이트 데카하이드레이트, 나트륨 시트레이트 데하이드레이트, 및 나트륨 락테이트로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  22. 청구항 20 또는 21에 있어서, 상기 적어도 하나의 부형제가 칼륨 클로라이드, 칼슘 클로라이드 디하이드레이트, 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트, 및 에리트리톨로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  23. 청구항 20 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 pH 조정제가 나트륨 히드록시드 및 염화수소산으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  24. 청구항 20 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 약 0.5 내지 약 1.0% w/v의 글리세린을 추가로 포함하는 조성물.
  25. 청구항 20 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 레보카르니틴을 추가로 포함하는 조성물.
  26. 청구항 20 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 약 0.5% w/v 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 약 0.9% 글리세린, 약 0.1% w/v 나트륨 히알루로네이트, 약 0.01% w/v Purite®, 약 0.7% w/v 붕산, 약 0.2% w/v 나트륨 보레이트 데카하이드레이트, 약 0.1% w/v 나트륨 시트레이트 디하이드레이트, 약 0.14% w/v 칼륨 클로라이드, 약 0.006% w/v 칼슘 클로라이드 디하이드레이트, 약 0.006% w/v 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트, 약 0.5% 에리트리톨, 상기 조성물의 pH를 7.2로 조정하기 충분한 나트륨 히드록시드 및 염화수소산, 그리고 나머지 물을 포함하는 조성물.
  27. 청구항 20 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 약 0.5% w/v 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 약 0.9% 글리세린, 약 0.15% w/v 나트륨 히알루로네이트, 약 0.01% w/v Purite®, 약 0.7% w/v 붕산, 약 0.2% w/v 나트륨 보레이트 데카하이드레이트, 약 0.1% w/v 나트륨 시트레이트 디하이드레이트, 약 0.14% w/v 칼륨 클로라이드, 약 0.006% w/v 칼슘 클로라이드 디하이드레이트, 약 0.006% w/v 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트, 약 0.5% 에리트리톨, 상기 조성물의 pH를 7.2로 조정하기 충분한 나트륨 히드록시드 및 염화수소산, 그리고 나머지 물을 포함하는 조성물.
  28. 청구항 20 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 약 0.5% w/v 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 약 0.9% 글리세린, 약 0.10% w/v 나트륨 히알루로네이트, 약 0.01% w/v Purite®, 약 0.7% w/v 붕산, 약 0.2% w/v 나트륨 보레이트 데카하이드레이트, 약 0.1% w/v 나트륨 시트레이트 디하이드레이트, 약 0.14% w/v 칼륨 클로라이드, 약 0.006% w/v 칼슘 클로라이드 디하이드레이트, 약 0.006% w/v 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트, 약 0.5% 에리트리톨, 약 0.25% 레보카르니틴, 상기 조성물의 pH를 7.2로 조정하기 충분한 나트륨 히드록시드 및 염화수소산, 그리고 나머지 물을 포함하는 조성물.
  29. 청구항 20 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 약 0.5% w/v 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 약 1.0% 글리세린, 약 0.10% w/v 나트륨 히알루로네이트, 약 0.3% w/v 나트륨 락테이트, 약 0.14% w/v 칼륨 클로라이드, 약 0.006% w/v 칼슘 클로라이드 디하이드레이트, 약 0.006% w/v 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트, 약 0.5% 에리트리톨, 약 0.25% 레보카르니틴, 상기 조성물의 pH를 7.2로 조정하기 충분한 나트륨 히드록시드 및 염화수소산, 그리고 나머지 물을 포함하는 조성물.
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