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CN111419794A - 包含透明质酸钠和羧甲基纤维素的人工泪液 - Google Patents

包含透明质酸钠和羧甲基纤维素的人工泪液 Download PDF

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CN111419794A CN202010439040.1A CN202010439040A CN111419794A CN 111419794 A CN111419794 A CN 111419794A CN 202010439040 A CN202010439040 A CN 202010439040A CN 111419794 A CN111419794 A CN 111419794A
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Abstract

本文所述的实施方案涉及包含羧甲基纤维素(CMC)和透明质酸(HA)的用于滴眼制剂的制剂和使用方法，其在眨眼期间改进在角膜上的分布。

Description

包含透明质酸钠和羧甲基纤维素的人工泪液
本申请是申请日为2014年2月3日、发明名称为“包含透明质酸钠和羧甲基纤维素的人工泪液”的申请号为201480007049.8的中国发明专利申请的分案申请。
相关专利文件
本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请序列号61/785,857以及2013年2月1日提交的美国临时专利申请序列号61/759,710的权益，所述临时专利申请全部据此以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本文描述的实施方案涉及包含羧甲基纤维素(CMC)和透明质酸(HA)的用于滴眼制剂的制剂和使用方法，其在眨眼期间改进在角膜上的分布。
相关技术的概述
羧甲基纤维素(CMC)与透明质酸(HA)两者均是可用于商业眼用制剂中的化合物。
美国专利5017229“Water Insoluble Derivatives of HyaluronicAcid”讨论一种包括透明质酸、聚阴离子多糖和活化剂的反应产物的水不溶性生物相容性凝胶。CMC是要求保护的聚阴离子多糖中的一个。要求保护的产品不是滴眼剂，而是薄膜或凝胶。
美国专利申请2010/0086512“Mucomimetic compositions and uses thereof”公开一种包含阳离子抗微生物剂以及如HA和/或CMC的阴离子聚合物的镁钙或镁/钙复合物的滴眼剂。该专利申请要求保护该抗微生物剂的粘膜粘着和维持的功效。
美国专利6472379“Angiogenesis inhibition”公开一种抑制血管生成，并且含有HA、CMC和碳二亚胺的呈薄膜形式或呈凝胶形式的制剂。
在Asian Journal of Surgery，第33卷，第1期，2010年1月，第25-30页中，YooSeung Chung等讨论“Anti-adhesive effect and safety of sodium hyaluronate andsodium carboxymethyl cellulose solution inthyroid surgery(透明质酸钠和羧甲基纤维素钠溶液在甲状腺手术中的抗粘着作用和安全性)”。甲状腺切除术后粘着未因使用HA-CMC组合溶液而降低。
在Journal of Cornea and External Disease中，Ji Hwan Lee等讨论“Effificacy of sodiumhyaluronate and carboxymethylcellulse in treating mildto moderate dry eye disease(透明质酸钠和羧甲基纤维素在治疗轻度至中度干眼病方面的功效)”。讨论其中患者被给与0.1％透明质酸钠溶液或0.5％CMC溶液的临床研究。然而，该研究未讨论HA和CMC组合在一起。
Genzyme，Inc.生产称为Seprafilm的抗粘着薄膜。该薄膜由HA和CMC制得。
发明简述
本发明涉及一种包含羧甲基纤维素(CMC)和透明质酸(HA)的滴眼制剂，其在眨眼期间改进在角膜上的分布。
在另一方面，本发明涉及一种方法，其包括向罹患干眼综合征的人士施用有效量的包含羧甲基纤维素(CMC)和透明质酸(HA)的组合物，其在眨眼期间改进在角膜上的分布。
在另一方面，本发明涉及一种方法，其包括向罹患干眼综合征的人士施用有效量的包含羧甲基纤维素(CMC)和透明质酸(HA)、甘油、
Figure BDA0002502694440000031
硼酸、硼酸钠十水合物、氯化钾、氯化钙脱水物、氯化镁六水合物、赤藻糖醇、氢氧化钠、盐酸的组合物，其在眨眼期间改进在角膜上的分布。
在另一方面，本发明涉及适于治疗人或其它哺乳动物的干眼综合征的包含羧甲基纤维素(CMC)和透明质酸(HA)的混合物的人工泪液，其在眨眼期间改进在角膜上的分布。
在一个实施方案中，用作人工泪液的组合物包含羧甲基纤维素(CMC)和透明质酸(HA)的混合物，其在眨眼期间改进在角膜上的分布。在一些实施方案中，组合物可进一步包含α-羟基酸(AHA)。在一些实施方案中，AHA可为乳酸或乳酸盐。
在一些实施方案中，所述混合物包含约0.1％至约1.0％羧甲基纤维素(CMC)。在一些实施方案中，混合物包含约0.05％至约0.15％透明质酸(HA)。在一些实施方案中，混合物包含0.5％羧甲基纤维素(CMC)和0.1％透明质酸。组合物可进一步包含甘油。组合物可进一步包含硼酸。组合物可进一步包含硼酸钠十水合物。组合物可进一步包含柠檬酸钠二水合物。组合物可进一步包含乳酸钠。组合物可进一步包含氯化钾。组合物可进一步包含氯化钙脱水物。组合物包含氯化镁六水合物。组合物可进一步包含赤藻糖醇。组合物可进一步包含左卡尼汀(levocarnitine)。组合物可进一步包含氢氧化钠。组合物可进一步包含盐酸。优选地，组合物可进一步包含纯化水。
在另一实施方案中，改进有需要的人士的视觉敏锐度的方法包括向所述人士局部施用有效量的眼用组合物，该眼用组合物包含羧甲基纤维素(CMC)和透明质酸(HA)的混合物，其在眨眼期间改进在角膜上的分布。优选地，所述人士罹患干眼综合征。在一些实施方案中，组合物可进一步包含α-羟基酸(AHA)。在一些实施方案中，AHA可为乳酸或乳酸盐。
在另一实施方案中，用作人工泪液的组合物大约包含约0.5至约1％w/v羧甲基纤维素钠、约0.1至约0.15％w/v透明质酸钠、至少一种缓冲剂、至少一种赋形剂、至少一种pH调整剂以及用以配重的水。
在一个实施方案中，至少一种缓冲剂选自由硼酸、硼酸钠十水合物、柠檬酸钠脱水物和乳酸钠组成的组。在一个实施方案中，至少一种赋形剂选自由氯化钾、氯化钙二水合物、氯化镁六水合物和赤藻糖醇组成的组。在一个实施方案中，至少一种pH调整剂选自由氢氧化钠和盐酸组成的组。组合物可进一步包含约0.5-1.0％w/v甘油。组合物可进一步包含左卡尼汀。
在一些实施方案中，组合物可包含约0.5％w/v羧甲基纤维素钠、约0.9％w/v甘油、约0.1％w/v透明质酸钠、约0.01％w/v
Figure BDA0002502694440000043
约0.7％w/v硼酸、约0.2％w/v硼酸钠十水合物、约0.1％w/v柠檬酸钠二水合物、约0.14％w/v氯化钾、约0.006％w/v氯化钙二水合物、约0.006％w/v氯化镁六水合物、约0.5％赤藻糖醇、足以调整组合物pH至7.2的氢氧化钠和盐酸、以及用以配重的水。组合物可进一步包含约0.5％w/v羧甲基纤维素钠、约0.9％w/v甘油、约0.15％w/v透明质酸钠、约0.01％w/v
Figure BDA0002502694440000041
约0.7％w/v硼酸、约0.2％w/v硼酸钠十水合物、约0.1％w/v柠檬酸钠二水合物、约0.14％w/v氯化钾、约0.006％w/v氯化钙二水合物、约0.006％w/v氯化镁六水合物、约0.5％赤藻糖醇、足以调整组合物pH至7.2的氢氧化钠和盐酸、以及用以配重的水。在另一实施方案中，组合物可包含约0.5％w/v羧甲基纤维素钠、约0.9％w/v甘油、约0.10％w/v透明质酸钠、约0.01％w/v
Figure BDA0002502694440000042
约0.7％w/v硼酸、约0.2％w/v硼酸钠十水合物、约0.1％w/v柠檬酸钠二水合物、约0.14％w/v氯化钾、约0.006％w/v氯化钙二水合物、约0.006％w/v氯化镁六水合物、约0.5％赤藻糖醇、约0.25％左卡尼汀、足以调整组合物pH至7.2的氢氧化钠和盐酸、以及用以配重的水。组合物可包含约0.5％w/v羧甲基纤维素钠、约1.0％w/v甘油、约0.10％w/v透明质酸钠、约0.3％w/v乳酸钠、约0.14％w/v氯化钾、约0.006％w/v氯化钙二水合物、约0.006％w/v氯化镁六水合物、约0.5％赤藻糖醇、约0.25％左卡尼汀、足以调整组合物pH至7.2的氢氧化钠和盐酸、以及用以配重的水。
当然应了解以上和整篇所述的范围也意图涵盖这些范围内含有的单个值。举例来说，对于包含在介于1-50％之间的范围内的特定成分的制剂，也意图公开例如5％或49％的百分比。
CMC的一个优势是在粘稠CMC制剂下，经眼与全身比率得以改进。HA的一个优势是HA的剪切依赖性粘度赋予在眨眼期间在角膜上的分布改进。我们要求保护关于滴眼剂中CMC与HA的组合的出乎意料的结果。
当使0.5％羧甲基纤维素(CMC)与0.1％透明质酸(HA)混合时，观察到粘度存在增加。粘度增加大于累加，此是出乎意料的。因此，我们要求保护发现一种相较于具有单一组分的制剂，具有增强的性质的新型滴眼制剂。这些性质增强大于所将理论预期。
附图简述
图1描述所测定的CMC于PBS中、HA于PBS中、测量的CMC与HA、以及预期的CMC与HA的粘度曲线。
图2描述所测定的CMC于PBS中、HA于PBS中、测量的CMC与HA、以及预期的CMC与HA的在60RPM下的布络克菲尔德粘度(Brookfield viscosity)。
图3A-I描述测试制剂达成的依据以下更详细描述的研究在该研究的时长期间各种种类的临床研究结果和计分。
图4描述测试制剂达成的依据以下更详细描述的研究在该研究的时长期间泪膜破裂时间(tear breakup time)自基线的变化。
图5说明在测试制剂的情况下依据以下更详细描述的研究在该研究的时长期间组合角膜和结膜染色的基线变化。
图6说明关于显示临床重要染色的子组的在测试制剂的情况下依据以下更详细描述的研究在该研究的时长期间组合角膜和结膜染色的基线变化。
图7说明关于显示临床重要染色的子组的在测试制剂的情况下依据以下更详细描述的研究在该研究的时长期间角膜染色的基线变化。
图8说明在测试制剂的情况下依据以下更详细描述的研究在该研究的时长期间角膜染色的基线变化。
图9说明在以下更详细描述的研究的时长期间眼部灼伤和刺痛的变化。
图10说明在以下更详细描述的研究的时长期间眼部干燥的变化。
图11说明在以下更详细描述的研究的时长期间眼睑刷上皮病变的变化。
发明详述
在本发明的一个方面，提供一种包含羧甲基纤维素(CMC)和透明质酸(HA)的滴眼制剂，其在眨眼期间改进在角膜上的分布。
CMC的一个优势是在粘稠CMC制剂下，经眼与全身比率得以改进。HA的一个优势是HA的剪切依赖性粘度赋予在眨眼期间在角膜上的分布改进。我们要求保护关于滴眼剂中CMC与HA的组合的出乎意料的结果。
当使约0.1％至约1.0％羧甲基纤维素(CMC)与约0.05％至约0.15％透明质酸(HA)混合时，观察到粘度存在增加。当使约0.5％羧甲基纤维素(CMC)与约0.1％透明质酸(HA)混合时，观察到粘度存在增加。当使0.5％羧甲基纤维素(CMC)与0.1％透明质酸(HA)混合时，观察到粘度存在增加。粘度增加大于累加，此是出乎意料的。因此，我们要求保护发现一种相较于具有单一组分的制剂，具有增强的性质的新型滴眼制剂。这些性质增强大于所将理论预期。
下表列出优选制剂的一些实例。
表1：制剂
Figure BDA0002502694440000071
考虑到这点，本文所述的实施方案不限于以上所列的百分比。CMC的量可在介于0.01％w/v至10％w/v，优选0.3％w/v至5％w/v，更优选0.5％w/v至1％w/v之间的范围内，并且最优选是0.5％w/v。其它优选百分比包括0.1％w/v、0.15％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.6％w/v、0.7％w/v、0.8％w/v、0.9％w/v、1.0％w/v、1.5％w/v、2％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v和5％w/v。HA的量可在介于0.01％w/v至10％w/v，优选0.05％w/v至4％w/v，更优选0.1％w/v至1％w/v，并且最优选0.1％w/v至0.15％w/v之间的范围内。其它优选百分比包括0.01％w/v、0.02％w/v、0.03％w/v、0.04％w/v、0.05％w/v、0.06％w/v、0.07％w/v、0.08％w/v、0.09％w/v、0.1％w/v、0.125％w/v、0.15％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.6％w/v、0.7％w/v、0.8％w/v、0.9％w/v、1.0％w/v、1.5％w/v、2％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v和5％w/v。
用于本文所述的实施方案中的羧甲基纤维素优选具有可被配制来供局部使用的任何等级。优选地，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。更优选地，羧甲基纤维素是具有低粘度的羧甲基纤维素钠。
用于本文所述的实施方案中的HA优选具有可被配制来供局部使用的任何等级。优选地，透明质酸呈透明质酸钠形式。在一些实施方案中，透明质酸具有约0.5m3/kg至约4.0m3/kg，更优选约1.1m3/kg至约2.0m3/kg，或也更优选约2.5m3/kg至约4.0m3/kg的固有粘度。一些实施方案可具有约2.2m3/kg至约2.6m3/kg的固有粘度，并且一些实施方案可具有约1.1m3/kg至约3.0 m3/kg的固有粘度。
以上制剂意图是可能的制剂的实例，并且尤其在赋形剂和其它成分方面不同的制剂当然是可能的。举例来说，在本文公开的实施方案的范围内的是一些制剂可省略Purite。在一些实施方案中，Purite可被替换成另一防腐剂或与另一防腐剂组合。在一些实施方案中，制剂可为未防腐的。如制剂3中所示，有可能添加其它赋形剂至某些实施方案中，并且制剂可含有肉碱和它的异构体(例如L-肉碱或左卡尼汀)。在一些实施方案中，肉碱可以约0.01％w/v至约1％w/v，优选约0.1％w/v至约0.5％w/v，并且最优选在0.25％w/v下存在。
这个制剂显示在施加剪切力后粘度显著下降；在粘度方面具有高剪切下降的湿润滴剂的使用表明当制剂被滴于眼中时，眼睑将产生足够剪切力以产生低粘度舒适滴眼剂。
但是，一旦在其中不存在剪切的陷凹(即眼角)中，制剂就将快速变得更粘稠。具有粘稠聚合物的这个“储集器”将维持泪液中的聚合物水平得以持续。泪液中的聚合物将限制泪蒸发，并且以这个方式对抗干眼症。相伴地，眼睑的剪切力将防止聚合物变得太粘稠以及使视力模糊。
此外，陷凹中(例如泪小点中和小管中)的粘稠物质减缓泪自眼排流，并且因此，具有用以通过在眼的前方累积泪液来治疗干眼症的第二作用。
在一些实施方案中，涉及滴眼组合物的组合物和方法可包括α-羟基酸(“AHA”)。优选地，AHA是乳酸或乳酸盐。其它AHA包括乙醇酸。
已发现含AHA的组合物和制剂可受益于包括AHA，因为细胞-如已因干眼症和其它眼部病状而受损害的细胞-可通过AHA温和且选择地剥离。因此，一些实施方案可包括施用也包含可相容溶质的含AHA的制剂。在不希望受理论束缚下，据信此制剂可保护细胞(例如眼部和结膜细胞)免遭应激，并且促进细胞更新。这可增加制剂所施加的眼的总体眼部健康。
正常眼表面被非角质化角膜和结膜上皮细胞覆盖。非角质化浅表上皮细胞产生包覆眼表面以产生使泪膜稳定的亲水性表面的结合粘蛋白(多糖包被(glycocalyx))。杯状细胞散布在结膜上皮细胞之间，并且分泌通过降低表面张力来使泪膜稳定，以及润滑和保护眼表面的可溶性未结合粘蛋白。对于眼表面的空间结构和功能，最优选的是保持上皮细胞非角质化以维持它的健康和完整性。
然而，在如干眼症的不利条件下，眼表面完整性可由于容积摩尔渗透浓度过大和/或干燥应激而被破坏。此外，在不希望受理论束缚下，一些研究已显示高渗应激可活化有丝分裂原活化的蛋白质激酶信号传导路径，此进一步导致鳞状化生或“角质化”。角质化破坏角膜上皮屏障功能。角质化上皮细胞可接着丧失它们的多糖包被覆盖，并且变得不充分水化，由此使泪膜去稳定以及加剧眼部干燥。一些研究已证明角质化结膜上皮细胞可圈闭结膜杯状细胞，从而阻断它们的粘液分泌，并且进一步使泪品质和稳定性退化。
因此，将为有利的是提供保护眼部上皮细胞免遭应激和/或角质化的含AHA的制剂。此外，将为有利的是提供促进角质化细胞的脱落，由此改进眼表面的更新的含AHA的制剂。
优选地，含AHA的制剂包含一种或多种溶质组分，例如一种或多种选自由肉碱(包括左卡尼汀)、甜菜碱、甘油和赤藻糖醇组成的组的溶质组分。一些研究已显示这些小分子可保护细胞免遭高渗应激。此外，在不希望受理论束缚下，据信这些溶质组分可进入细胞中并在细胞中积累，由此平衡与细胞外液的渗透差。关于培养的角膜上皮细胞的一些研究已发现这些和类似溶质显著降低应答于高渗应激的MAPK活化的水平。因为据信角质化可由MAPK路径介导，所以可相容溶质可防止细胞角质化以及炎症和其它损害。
包括乳酸和乙醇酸的AHA已在皮肤护理中在低浓度下广泛用作温和剥离剂。据信AHA选择性影响上皮角质化，由此在最低角质层水平上减弱角质细胞之间的细胞粘着。这个作用促进皮肤的最外层剥离。尤其当以高浓度和低pH使用时，AHA可产生快速皮肤细胞损失，如“化学脱皮”中所见。然而，AHA的剥离作用不仅仅可归因于它的低pH，因为许多含AHA皮肤护理产品具有接近中性的pH而伴有温和但高效剥离作用。
因此，在一个实施方案中，优选组合物包含乳酸盐缓冲剂。优选地，这个乳酸盐缓冲剂组合物被维持中性或接近中性pH。这个组合物可有益于促进角质化上皮细胞的脱落以便维持眼表面完整性。移除角质化细胞也可消除在眼表面上形成干燥斑点，并且增强泪膜历经眼表面的分布。此外，移除角质化上皮可解开圈闭的杯状细胞，并且帮助恢复杯状细胞功能以允许向眼表面更好递送粘蛋白。两种作用的组合可进一步有利于使泪膜稳定以及保护眼表面。乳酸盐缓冲剂也可与其它通常使用的缓冲剂具有更大生物相容性，因为乳酸是天然存在于泪中的葡萄糖代谢副产物。研究已显示乳酸盐可参与伤口愈合，刺激胶原蛋白和透明质酸合成。此外，作为一种小溶质，乳酸盐也可充当通过与渗透保护剂可相容溶质类似或协同的机理来保护眼表面免遭高渗应激的细胞内渗透物。乳酸盐的潜在渗透保护作用可帮助进一步降低角质化。
可根据本文所述的其它实施方案配制含有优选是乳酸或乳酸盐的AHA的组合物。举例来说，优选制剂可由表1中所述的示例性制剂改适。此外，优选制剂可由下表改适。
表2：制剂
成分 制剂4：浓度，％(w/v) 作用
羧甲基纤维素钠 0.5％w/v 活性剂
甘油 1.0％w/v 活性剂
透明质酸钠 0.1％w/v 粘度调整剂
乳酸钠 0.3％w/v 缓冲剂
氯化钾 0.14％w/v 赋形剂
氯化钙二水合物 0.006％w/v 赋形剂
氯化镁六水合物 0.006％w/v 赋形剂
赤藻糖醇 0.5％w/v 赋形剂
左卡尼汀 0.25％w/v 赋形剂
氢氧化钠 6.2-7.0pH pH调整剂
盐酸 6.2-7.0pH pH调整剂
注射用水/纯化水 100％w/v 补足调整剂
考虑到这点，本文所述的实施方案不限于以上所列的百分比。CMC的量可在介于0.01％w/v至10％w/v，优选0.3％w/v至5％w/v，更优选0.5％w/v至1％w/v之间的范围内，并且最优选是0.5％w/v。其它优选百分比包括0.1％w/v、0.15％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.6％w/v、0.7％w/v、0.8％w/v、0.9％w/v、1.0％w/v、1.5％w/v、2％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v和5％w/v。HA的量可在介于0.01％w/v至10％w/v，优选0.05％w/v至4％w/v，更优选0.1％w/v至1％w/v，并且最优选0.1％w/v至0.15％w/v之间的范围内。其它优选百分比包括0.01％w/v、0.02％w/v、0.03％w/v、0.04％w/v、0.05％w/v、0.06％w/v、0.07％w/v、0.08％w/v、0.09％w/v、0.1％w/v、0.125％w/v、0.15％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.6％w/v、0.7％w/v、0.8％w/v、0.9％w/v、1.0％w/v、1.5％w/v、2％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v和5％w/v。
用于本文所述的实施方案中的羧甲基纤维素优选具有可被配制来供局部使用的任何等级。优选地，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。更优选地，羧甲基纤维素是具有低粘度的羧甲基纤维素钠。
用于本文所述的实施方案中的HA优选具有可被配制来供局部使用的任何等级。优选地，透明质酸呈透明质酸钠形式。在一些实施方案中，透明质酸具有约0.5m3/kg至约4.0m3/kg，更优选约0.9m3/kg至约3.0m3/kg的固有粘度。在一些优选实施方案中，透明质酸具有约200万至约260万道尔顿(Dalton)的平均分子量。在一些其它优选实施方案中，透明质酸具有约1.1m3/kg至约2.0m3/kg的固有粘度。在一些其它优选实施方案中，透明质酸具有约50万至约120万道尔顿的平均分子量。
用于本文所述的实施方案中的甘油的量可在约0.5％w/v至约2％w/v的范围内，并且优选是0.9％w/v至约1.5％w/v，并且最优选是0.9％w/v或1.0％w/v。乳酸盐/乳酸缓冲剂可使用任何适合的乳酸盐，最优选是乳酸钠。它可在0.1％w/v至约1.0％w/v之间，最优选是0.3％w/v的浓度下使用。在一些实施方案中，乳酸盐缓冲剂可与其它缓冲剂组合。一些实施方案可进一步包含一种或多种防腐剂，如氯化苯甲烃铵或
Figure BDA0002502694440000121
本文表1和2中所述的制剂不意图具有限制性，并且可对这些制剂进行组合和修改。举例来说，一些实施方案可组合一种或多种缓冲剂，如硼酸和乳酸钠。
实施例1
在以下所示的一个测试中，相较于含有0.5％CMC与0.1％HA两者的溶液(上表中的制剂1)，测试0.5％CMC和0.1％HA溶液的粘度。在测试的若干不同频率下，组合制剂的粘度大于预测值(通过累加个别制剂的值来计算)。这显示如果利用组合而非单一聚合物，那么可通过使用少于所将预测值的CMC和/或HA来获得所需粘度。
如上所述，剪切稀化特征是HA制剂的合乎需要特征。然而，HA相较于CMC十分昂贵。在其中相较于含有0.5％CMC与0.1％HA两者的溶液测试0.5％CMC和0.1％HA溶液的粘度的实施例中，可通过获取在1/s下的以厘泊(cp)计的粘度与在70/s下的粘度的比率来定量剪切稀化。这些结果概述于下表3以及图1中。图2说明在60rpm下以cp计的粘度。
表3：剪切稀化
Figure BDA0002502694440000131
尽管在制剂中CMC比HA更多，但组合的剪切稀化比率高度接近于单独HA的剪切稀化比率。这显示添加HA可使CMC制剂剪切稀化。
此时，未知0.5％CMC对应于0.1％HA是否是这些聚合物的最优比率。可能通过CMC和HA的略微不同组合来实现甚至更大粘度增加和剪切稀化增强。
在不希望受理论束缚下，有可能的是粘度出乎意料增加说明聚合物具有出乎意料的正性相互作用。这个相互作用不可能是电荷-电荷相互作用，因为透明质酸钠与羧甲基纤维素钠两者在于溶液中时均略微带负电荷。相互作用可能是链缠结，此可具有正性临床益处。据推理在临床上，CMC可与角膜细胞具有更大结合力，而HA是更好润滑剂，但具有较小眼表面滞留。在组合中，通过缠结，CMC有助于HA滞留于细胞膜。
HA-CMC-角膜吸引赋予更好、更持久润滑系统。此外，因为两种聚合物均已显示有助于体外细胞迁移，所以可存在体内组合增强益处。
实施例2
使用两种CMC-HA制剂对人志愿者进行测试。第一制剂使用如上在表1中阐述为制剂1的0.5％CMC/0.1％HA制剂(“EDNP-1”)。第二制剂使用如上在表1中阐述为制剂2的0.5％CMC/0.15％HA制剂(“EDNP-2”)。将两种制剂与已知有效治疗干眼症的现存产品-具有0.5％CMC、盐和
Figure BDA0002502694440000141
的
Figure BDA0002502694440000142
泪液(“Refresh”)进行比较。重要的是注意到用于测试中的Refresh产品严格来说不代表具有少许治疗活性的对照(例如纯盐水)。更确切来说，Refresh产品代表已知有效治疗干眼症的确定的成功产品。
各治疗组中有约100名个体，其中根据需要进行给药，并且每日给药至少两次，持续90天。主要终点是在测试的第90天眼表面疾病指数(OSDI)的变化。OSDI是一项关于在各种时间以及在进行各种活动时各种干眼症相关属性的存在性和严重性来调查患者的含12个问题的标准化测试，所述属性包括光敏度、感知的眼砂砾感、视力模糊和眼舒适性。
研究群体由具有干眼症的轻度至重度症状和征象的当前滴眼剂使用者组成，以便获得将提供两种测试制剂的功效的良好指示的大体上异源群体。因此，所述群体呈现有18与65之间的OSDI、小于10秒的泪膜破裂时间(TBUT)，并且呈现一定角膜和/或结膜表面染色。排除显示尤其重度干眼症的患者。
图3A-F描绘测试制剂达成的在特定OSDI子种类方面的平均计分。在图3A中，EDNP-1的OSDI眼部症状似乎超过制剂2和Refresh产品得以改善。这由在90天时期结束时平均OSDI计分较低(或自基线改进)证实。显示中值OSDI眼部症状计分的图3B也显示EDNP-1相较于其它制剂具有更大中值改进。
图3C显示截至90天时期结束，相较于EDNP-2和Refresh，EDNP-1的平均OSDI视觉功能计分也显示最大程度改进。在图3D中，中值OSDI视觉功能计分显示EDNP-1略微好于Refresh。
图3E说明截至90天时期结束，环境触发因素的平均OSDI计分也显示EDNP-1相较于EDNP-2和Refresh达成最大改进。图3F中说明的中值计分显示EDNP-1与EDNP-2均优于Refresh。
图3G特定关注在研究的时长期间感知的眼部干燥的平均干燥症状计分。在此处，尽管所有组合物都指示超过基线的一定改进，但EDNP-1显示历经研究持续时间的最大改进。
图3H说明相较于Refresh，在罹患重度干眼症的研究子组中施用EDNP-1的结果，如通过组合角膜和结膜染色计分大于或等于15所证实(以下更详细讨论染色与干眼症的严重性的相关性)。在此处，在自第7天至第90天的所有跟踪拜访时，EDNP-1的表现都好于Refresh，如通过OSDI计分自基线降低所示。
图3I说明基于VAS眼干燥症状量表值大于或等于66，罹患重度干眼症的研究子组的染色计分变化(也在以下更详细讨论)。VAS眼干燥症状量表历经一周过程评定受试者的眼部干燥的总体严重性，其中计分零指示无眼部干燥，直至指示最大干燥的最大可能计分100。VAS眼干燥量表测量单一眼部干燥症状，这不同于作为对干眼症症状(包括眼部不适、环境触发和视力相关症状)的全面评估的OSDI计分。在此处，持续研究的持续时间，EDNP-1制剂在降低角膜和结膜染色方面的表现好于Refresh。
图4是显示自研究开始直至90天以秒计的泪膜破裂时间的平均变化的图。在此处，相较于EDNP-1和Refresh，EDNP-2显示泪膜破裂时间的平均变化更大。
图5显示在整个治疗组中在研究期间自组合角膜和结膜染色的基线的平均变化。通常，通过向眼施用能够染色暴露的眼表面的染料(如荧光素、玫瑰红(rose bengal)和丽丝胺绿(lissamine green))来测定角膜和结膜染色。据信染色指示眼的已由于干眼症而被损害的区域，并且已假定染料染色缺乏保护性粘蛋白包衣或另外呈现暴露的未保护上皮细胞表面的眼部上皮表面。可基于在不同眼区段和区域上的染色位置和数量来对眼部染色计分。举例来说，角膜可被再分成若干区段，并且将染色的数量定量并指定为某一计分。类似计分可应用于结膜。所述方法的实例可例如见于Foulks，“Challenges and Pitfalls inClinical Trials of Treatments for Dry Eye，”Ocular Surface，第1卷，第1期，第20-30页(2003)；以及Baudouin等，“Randomized，phase III study comparing osmoprotectivecarboxymethylcellulose with sodium hyaluronate in dry eye disease，”Eur JOphthalmol，2012；22(5)：751-761中。
在本研究中，改进NEI格栅与在整个眼中分布的总计11个区带一起使用。使用与以上引用的Baudouin研究类似的基本原理指定计分，其中相对于染色程度对不同眼部区带计分，此因此指示干眼症的严重性。在此处，在降低眼部染色方面，并且具体来说截至研究结束，EDNP-1和EDNP-2好于Refresh。
现转向图6，在研究的时长期间，追踪临床重要染色子组的平均角膜和结膜染色计分，并且与研究开始时的染色计分进行比较。临床重要染色计分被设置成大于或等于15，并且如此定义临床重要染色子组。这个计分用作对罹患更重度干眼症的患者的指示，并且计分指示11个眼部区带中至少三分之一将具有大于1的染色计分。在此处，在患有重度干眼症的研究群体中降低角膜和结膜染色方面，EDNP-1与EDNP-2两者均显著好于Refresh，如通过染色计分改进(降低)所示。
集中于临床重要子组中的角膜染色程度，图7显示在研究的时长期间在这个组中自基线的平均改进。具体来说，截至研究的终点，发现在显示临床重要眼部染色的组中，EDNP-1在降低角膜染色程度以及因此减轻干眼症方面远优于其它两种制剂。EDNP-2也略微好于Refresh。
图8显示在整个研究的时长期间追踪的所有受试者的平均角膜染色计分变化的图。在此处，EDNP-1与EDNP-2两者均好于Refresh制剂，其中EDNP-1相较于其它测试物质显示角膜染色自基线降低最大。因此，测试制剂向大多数研究参与者而非仅向显示临床重要眼部染色的组提供治疗益处。
实施例3
对人志愿者进行另一临床测试。在此处，365名隐形眼镜使用者以2∶1治疗配置加以随机化，其中根据6种类型的水凝胶、硅水凝胶和刚性透气隐形眼镜来分层。他们被指示每天最少4次持续90天在各眼中滴注1至2滴研究滴眼剂。这些使用中的一次可为通过在插入之前在隐形眼镜的内表面上放置1至2滴来准备佩戴隐形眼镜。在这个研究中，将制剂1与先前所述的Refresh
Figure BDA0002502694440000171
(“Refresh”)滴眼剂进行比较。
使隐形眼镜使用者随机进入在美国的15个不同场所进行的研究，其中350名受试者(95.9％)完成研究。在治疗组之间关于年龄、性别或种族或关于治疗相关的中止的数目不存在显著差异。
如图9中所示，历经总计90天的时期，根据VAS灼伤/刺痛量表评估整天的眼部灼伤和刺痛症状。在7、30和90天显示在制剂1的使用者中，在减轻灼伤和刺痛症状方面，自基线得以统计显著改进。此外，截至90天时期结束，相较于Refresh，由制剂1在减轻灼伤和刺痛症状方面达成统计显著差异和改进。
现参照图10，将在使用制剂1之后对眼部干燥症状的治疗与Refresh进行比较。在此处，制剂1显示自施用开始的7、30、60和90天，自基线干燥得以显著改进。此外，制剂1显示截至至少第60和90天，相较于Refresh，眼部干燥的减轻得以统计显著改进。这显示制剂1提供优越的长期减轻眼部干燥。
图11比较制剂1与Refresh之间的眼睑刷上皮病变(LWE)进展。LWE是一种伴有干眼症症状的上眼睑边缘结膜病症。LWE可与眨眼期间导致眼表面炎症的机械力相关。在研究中用丽丝胺绿以科布氏分级(Korb’s Grading)(Korb等，2010)评估LWE。小心翻转上眼睑以避免与眼睑刷的区域接触。低等至中等强度的白光以及扩散器用于LWE观察，并且基于涉及的水平长度自0(＜2mm)至3(＞10mm)以及基于涉及的平均径向高度自0(＜25％)至3(＞75％)对LWE分级。将这2个研究结果的个别等级平均化以获得各眼的眼睑刷的最终丽丝胺绿染色等级。在此处，制剂1显示LWE自基线减轻得以改进，并且在90天时期结束时显著好于Refresh。
因此，这个研究证明制剂1在改善和治疗干眼症症状方面优于Refresh。
本发明在范围上不受限于所示例的实施方案，所述实施方案仅意图说明本发明的特定方面。除本文公开的那些修改之外，通过仔细阅读如原始提交的说明书(包括权利要求书)，本发明的各种修改将为本领域技术人员显而易见。意图所有此类修改都将属于随附权利要求书的范围。

Claims (6)

1.一种用作人工泪液的组合物，其中所述组合物由以下组成：羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、至少一种缓冲剂、至少一种赋形剂、至少一种pH调整剂、任选的甘油、任选的左卡尼汀、任选的purite，以及用以配重的水，
其中：
羧甲基纤维素钠的存在量为0.5至1％w/v；
透明质酸钠的存在量为0.1至0.15％w/v；
甘油的存在量为0.5至1.0％w/v；
并且特征在于：
所述至少一种缓冲剂选自由硼酸、硼酸钠十水合物、柠檬酸钠脱水物和乳酸钠组成的组；
所述至少一种赋形剂选自由氯化钾、氯化钙二水合物、氯化镁六水合物和赤藻糖醇组成的组；和
所述至少一种pH调整剂选自由氢氧化钠和盐酸组成的组。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物由以下组成：0.5％w/v羧甲基纤维素钠、0.9％甘油、0.15％w/v透明质酸钠、0.01％w/v
Figure FDA0002502694430000011
0.7％w/v硼酸、0.2％w/v硼酸钠十水合物、0.1％w/v柠檬酸钠二水合物、0.14％w/v氯化钾、0.006％w/v氯化钙二水合物、0.006％w/v氯化镁六水合物、0.5％w/v赤藻糖醇、足以调整所述组合物pH至7.2的氢氧化钠和盐酸以及用以配重的水。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物由以下组成：0.5％w/v羧甲基纤维素钠、0.9％w/v甘油、0.1％w/v透明质酸钠、0.01％w/v
Figure FDA0002502694430000021
0.7％w/v硼酸、0.2％w/v硼酸钠十水合物、0.1％w/v柠檬酸钠二水合物、0.14％w/v氯化钾、0.006％w/v氯化钙二水合物、0.006％w/v氯化镁六水合物、0.5％w/v赤藻糖醇、足以调整所述组合物pH至7.2的氢氧化钠和盐酸以及用以配重的水。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物由以下组成：0.5％w/v羧甲基纤维素钠、0.9％w/v甘油、0.10％w/v透明质酸钠、0.01％w/v
Figure FDA0002502694430000022
0.7％w/v硼酸、0.2％w/v硼酸钠十水合物、0.1％w/v柠檬酸钠二水合物、0.14％w/v氯化钾、0.006％w/v氯化钙二水合物、0.006％w/v氯化镁六水合物、0.5％w/v赤藻糖醇、0.25％w/v左卡尼汀、足以调整所述组合物pH至7.2的氢氧化钠和盐酸以及用以配重的水。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物由以下组成：0.5％w/v羧甲基纤维素钠、1.0％w/v甘油、0.10％w/v透明质酸钠、0.3％w/v乳酸钠、0.14％w/v氯化钾、0.006％w/v氯化钙二水合物、0.006％w/v氯化镁六水合物、0.5％w/v赤藻糖醇、0.25％w/v左卡尼汀、足以调整所述组合物pH至7.2的氢氧化钠和盐酸以及用以配重的水。
6.权利要求1-5中任一项所述的组合物，用在治疗患有干眼症的人的干眼症的方法中。
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