BR112015018414B1

BR112015018414B1 - Lágrimas artificiais compreendendo hialuronato de sódio e carboximetilcelulose

Info

Publication number: BR112015018414B1
Application number: BR112015018414-6A
Authority: BR
Inventors: Bereth J. Beard; Wendy M. Blanda; David A. Marsh; Peter A. Simmons; Joseph G. Vehige; Liu Haixia; Steven S. Matsumoto
Original assignee: Allergan, Inc
Priority date: 2013-02-01
Filing date: 2014-02-03
Publication date: 2022-11-08
Also published as: BR112015018414A2; JP6876079B2; US20240285673A1; US20160235780A1; CA2898217C; WO2014121232A1; CN111419794A; ZA201505026B; PL2950783T3; KR20150113156A; KR102227202B1; PL3517100T3; SI2950783T1; HUE052793T2; RU2687275C2; ES2741141T3; JP2016507529A; US20140221309A1; CN104981234A; CY1124054T1

Abstract

LÁGRIMAS ARTIFICIAIS COMPREENDENDO HIALURONATO DE SÓDIO E CARBOXIMETILCELULOSE Modalidades descritas aqui se referem a formulações para e métodos de utilização de formulações de colírio compreendendo carboximetilcelulose (CMC) e ácido hialurônico (HA) com uma distribuição melhorada na córnea durante a piscada.

Description

DOCUMENTOS DE PATENTE RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o beneficio do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos No. de Série 61/785,857, depositado em 14 de março de 2013 e Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos No. de Série 61/759, 710, depositado em 1 de fevereiro de 2013, todos os quais são aqui incorporados como referência em suas totalidades.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] Modalidades descritas aqui se referem a formulações para e métodos de utilização de colirio compreendendo Carboximetilcelulose (CMC) e ácido hialurônico (HA) com uma distribuição melhorada na córnea durante a piscada.

SUMÁRIO DA TÉCNICA RELACIONADA

[0003] Carboximetilcelulose (CMC) e ácido hialurônico (HA) são compostos que podem ser utilizados em formulações oftálmicas comerciais.

[0004] A patente dos Estados Unidos 5017229 'Derivados Insolúveis em Água de Ácido Hialurônico''discute um gel biocompativel insolúvel em água que inclui o produto de reação de ácido hialurônico, um polissacarideo polianiônico, e um agente de ativação. CMC é um dos polissacarideos polianiônicos reivindicados. O produto reivindicado não é um colirio, mas um filme ou um gel.

[0005] O Pedido de Patente dos Estados Unidos 2010/0086512 "Composições mucomiméticas e usos das mesmas" divulga um colirio compreendendo um agente antimicrobiano catiônico com um magnésio cálcio ou complexo de magnésio/cálcio de um polimero aniônico como HA e/ou CMC. O pedido de patente reivindica adesão do muco e eficácia mantida do agente antimicrobiano. A Patente dos Estados Unidos 6472379, "Inibição da angiogênese", divulga uma formulação que inibe a angiogênese e contém HA, CMC, e carbodiimida como um filme ou como um gel.

[0006] No Asian Journal of Surgery, Volume 33, Issue 1, January 2010, pages 25-30, Yoo Seung Chung et al discute "Efeito antiadesivo e segurança de hialuronato de sódio e solução de carboximetilcelulose de sódio na cirurgia de tireoide". A adesão pós-tireoidectomia não foi diminuida usando uma solução de combinação HA-CMC.

[0007] No Journal of Cornea and External Disease, Ji Hwan Lee et al discute "Eficácia de hialuronato de sódio e carboximetilcelulose no tratamento de doença de olho seco de suave a moderada". Um estudo clinico é discutido onde os pacientes recebem 0,1% solução de hialuronato de sódio ou 0,5% solução de CMC. No entanto, o estudo não discute a combinação de HA e CMC juntos.

[0008] Genzyme, Inc., produz um filme antiadesão chamado Seprafilm. O filme é feito de HA e CMC.

BREVE SUJARIO DA INVENÇÃO

[0009] A presente invenção refere-se a uma formulação de colirio compreendendo carboximetilcelulose (CMC) e ácido hialurônico (HA) com uma distribuição melhorada na córnea durante a piscada.

[0010] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método compreendendo administrar a uma pessoa que sofre de Sindrome do Olho Seco, uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo carboximetilcelulose (CMC) e ácido hialurônico (HA) com uma distribuição melhorada na córnea durante a piscada.

[0011] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método compreendendo administrar a uma pessoa que sofre de Sindrome do Olho Seco, uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo carboximetilcelulose (CMC) e ácido hialurônico (HA), glicerina, Purite®, ácido bórico, borato de sódio deca-hidratado, cloreto de potássio, cloreto de cálcio desidratado, cloreto de magnésio hexa-hidratado, eritritol, hidróxido de sódio, ácido cloridrico com uma distribuição melhorada na córnea durante a piscada.

[0012] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se às lágrimas artificiais adequadas para tratar sindrome do olho seco em um ser humano ou outro mamifero que compreende uma mistura de carboximetilcelulose (CMC) e ácido hialurônico (HA) com uma distribuição melhorada na córnea durante a piscada.

[0013] Em uma modalidade, uma composição útil como uma lágrima artificial compreende uma mistura de carboximetilcelulose (CMC) e ácido hialurônico (HA) com uma distribuição melhorada na córnea durante a piscada. Em algumas modalidades, a composição pode ainda compreender um ácido alfa-hidroxil (AHA). Em algumas modalidades, o AHA pode ser ácido láctico ou lactato.

[0014] Em algumas modalidades, a dita mistura compreende de cerca de 0,1% a cerca de 1,0% carboximetilcelulose (CMC). Em algumas modalidades, a mistura compreende de cerca de 0,05% a cerca de 0,15% ácido hialurônico (HA) . Em algumas modalidades, a mistura compreende 0,5% carboximetilcelulose (CMC) e 0,1% ácido hialurônico. A composição ainda pode compreender glicerina. A composição ainda pode compreender ácido bórico. A composição ainda pode compreender borato de sódio deca- hidratado. A composição ainda pode compreender citrato de sódio di-hidratado. A composição ainda pode compreender lactato de sódio. A composição ainda pode compreender cloreto de potássio. A composição ainda pode compreender cloreto de cálcio desidratado. A composição ainda pode compreender cloreto de magnésio hexa-hidratado. A composição ainda pode compreender eritritol. A composição ainda pode compreender levocarnitina. A composição ainda pode compreender hidróxido de sódio. A composição ainda pode compreender ácido clorídrico. Preferencialmente, a composição ainda pode compreender água purificada.

[0015] Em outra modalidade, um método para melhorar a acuidade visual de uma pessoa em necessidade do mesmo compreende administrar topicamente à dita pessoa, em uma quantidade eficaz, uma composição oftálmica compreendendo uma mistura de carboximetilcelulose (CMC) e ácido hialurônico (HA) com uma distribuição melhorada na córnea durante a piscada. Preferencialmente, dita pessoa sofre de Síndrome do Olho Seco. Em algumas modalidades, a composição pode ainda compreender um ácido alfa-hidroxil (AHA). Em algumas modalidades, o AHA pode ser ácido láctico ou lactato.

[0016] Ainda em outra modalidade, uma composição útil como uma lágrima artificial compreende de cerca de 0,5 a cerca de 1% p/v carboximetilcelulose de sódio, cerca de 0,1 a cerca de 0,15% p/v hialuronato de sódio, pelo menos um agente tamponante, pelo menos um excipiente, pelo menos um ajustador de pH, e água para equilibrar.

[0017] Em uma modalidade, pelo menos um agente tamponante é selecionado do grupo que consiste em ácido bórico, borato de sódio deca-hidratado, citrato de sódio desidratado, e lactato de sódio. Em uma modalidade, o pelo menos um excipiente é selecionado do grupo que consiste em cloreto de potássio, cloreto de cálcio dihidratado, cloreto de magnésio hexa-hidratado, e eritritol. Em uma modalidade, o pelo menos um ajustador de pH é selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio e ácido clorídrico. A composição ainda pode compreender cerca de 0,5-1,0% p/v de glicerina. A composição ainda pode compreender levocarnitina.

[0018] Em algumas modalidades, a composição pode compreender cerca de 0,5% p/v carboximetilcelulose de sódio, cerca de 0,9% p/v glicerina, cerca de 0,1% p/v hialuronato de sódio, cerca de 0,01% p/v Purite®, cerca de 0,7% p/v ácido bórico, cerca de 0,2% p/v borato de sódio deca-hidratado, cerca de 0,1% p/v citrato de sódio di- hidratado, cerca de 0,14% p/v cloreto de potássio, cerca de 0,006% p/v cloreto de cálcio di-hidratado, cerca de 0,006% p/v cloreto de magnésio hexa-hidratado, cerca de 0,5% eritritol, hidróxido de sódio suficiente e ácido clorídrico para ajustar o pH da composição para 7,2, e água para equilibrar. A composição ainda pode compreender cerca de 0,5% p/v carboximetilcelulose de sódio, cerca de 0,9% p/v glicerina, cerca de 0,15% p/v hialuronato de sódio, cerca de 0,01% p/v Purite®, cerca de 0,7% p/v ácido bórico, cerca de 0,2% p/v borato de sódio deca-hidratado, cerca de 0,1% p/v citrato de sódio di-hidratado, cerca de 0,14% p/v cloreto de potássio, cerca de 0,006% p/v cloreto de cálcio di-hidratado, cerca de 0,006% p/v cloreto de magnésio hexa- hidratado, cerca de 0,5% eritritol, hidróxido de sódio suficiente e ácido clorídrico para ajustar o pH da composição para 7,2, e água para equilibrar. Ainda em outra modalidade, a composição pode compreender cerca de 0,5% p/v carboximetilcelulose de sódio, cerca de 0,9% p/v glicerina, cerca de 0,10% p/v hialuronato de sódio, cerca de 0,01% p/v Purite®, cerca de 0,7% p/v ácido bórico, cerca de 0,2% p/v borato de sódio deca-hidratado, cerca de 0,1% p/v citrato de sódio di-hidratado, cerca de 0,14% p/v cloreto de potássio, cerca de 0,006% p/v cloreto de cálcio di- hidratado, cerca de 0,006% p/v cloreto de magnésio hexa- hidratado, cerca de 0,5% eritritol, cerca de 0,25% levocarnitina, hidróxido de sódio suficiente e ácido clorídrico para ajustar o pH da composição para 7,2, e água para equilibrar. A composição pode compreender cerca de 0,5% p/v carboximetilcelulose de sódio, cerca de 1,0% p/v glicerina, cerca de 0,10% p/v hialuronato de sódio, cerca de 0,3% p/v lactato de sódio, cerca de 0,14% p/v cloreto de potássio, cerca de 0,006% p/v cloreto de cálcio di- hidratado, cerca de 0,006% p/v cloreto de magnésio hexa- hidratado, cerca de 0,5% eritritol, cerca de 0,25% levocarnitina, hidróxido de sódio suficiente e ácido clorídrico para ajustar o pH da composição para 7,2, e água para equilibrar.

[0019] Será entendido que as faixas descritas acima e por toda parte, também se destinam a incluir valores únicos contidos dentro destas faixas. Por exemplo, para uma formulação compreendendo um ingrediente particular em uma faixa entre 1-50%, uma porcentagem de, por exemplo, 5% ou 49% também se destina a ser divulgada.

[0020] Uma vantagem de CMC é que razões oculares para sistêmicas são melhoradas com formulações de CMC viscosas. Uma vantagem de HA é que a viscosidade dependente de cisalhamento do HA dá uma distribuição melhorada na córnea durante a piscada. Reivindicamos um resultado inesperado com a combinação de CMC com HA em um colirio.

[0021] Há um aumento na viscosidade que é observado quando 0,5% carboximetil celulose (CMC) é misturado com 0,1% ácido hialurônico (HA) . O aumento da viscosidade é mais do que aditivo, o que é inesperado. Portanto, nós reivindicamos a descoberta de uma nova formulação de colirio que possui propriedades potencializadas em comparação com as formulações com componentes únicos. Essas propriedades potencializadas são maiores do que seria esperado teoricamente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0022] A Figura 1 descreve a curvas de viscosidade determinadas para o CMC em PBS, HA em PBS, CMC com HA medido e CMC com HA esperado.

[0023] A Figura 2 descreve a e viscosidade de Brookfield a 60 RPM determinada para o CMC em PBS, HA em PBS, CMC com HA medido e CMC com HA esperado.

[0024] As Figuras 3A-I descrevem os resultados do estudo clinico e pontuação para formulações testadas em várias categorias de acordo com um estudo descrito mais detalhadamente abaixo durante a duração do estudo.

[0025] A Figura 4 descreve a alteração da linha basal no tempo de ruptura da lágrima para formulações testadas em várias categorias de acordo com um estudo descrito mais detalhadamente abaixo durante a duração do estudo.

[0026] A Figura 5 ilustra a alteração da linha basal de acordo com um estudo descrito mais detalhadamente abaixo para mancha da córnea e conjuntiva combinada em formulações testadas durante a duração do estudo.

[0027] A Figura 6 ilustra a alteração da linha basal de acordo com um estudo descrito mais detalhadamente abaixo para coloração da córnea e conjuntiva combinada em formulações testadas durante a duração do estudo para um subgrupo mostrando mancha clinicamente significativa.

[0028] A Figura 7 ilustra a alteração da linha basal de acordo com um estudo descrito mais detalhadamente abaixo para mancha da córnea em formulações testadas durante a duração do estudo para um subgrupo mostrando coloração clinicamente significativa.

[0029] A Figura 8 ilustra a alteração da linha basal de acordo com um estudo descrito mais detalhadamente abaixo para mancha da córnea em formulações testadas durante a duração do estudo.

[0030] A Figura 9 ilustra a alteração na queimação e ardor ocular durante a duração de um estudo descrito mais detalhadamente abaixo.

[0031] A Figura 10 ilustra a alteração na duração de um estudo descrito mais detalhadamente abaixo.

[0032] A Figura 11 ilustra a alteração na epiteliopatia da tampa do limpador durante a duração de um estudo descrito mais detalhadamente abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0033] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma formulação de colírio compreendendo Carboximetilcelulose (CMC) e ácido hialurônico (HA) com uma distribuição melhorada na córnea durante a piscada.

[0034] Uma vantagem de CMC é que razões oculares para sistêmicas são melhoradas com formulações de CMC

[0035] viscosas. Uma vantagem de HA é que a viscosidade dependente de cisalhamento do HA dá uma distribuição melhorada na córnea durante a piscada. Reivindicamos um resultado inesperado com a combinação de CMC com HA em um colírio.

[0036] Há um aumento na viscosidade que é observado quando cerca de 0,1% a cerca de 1,0% Carboximetil celulose (CMC) é misturado com cerca de 0,05% a cerca de 0,15% Ácido Hialurônico (HA) . Há um aumento na viscosidade que é observado quando cerca de 0,5% Carboximetil celulose (CMC) é misturado com cerca de 0,1% Ácido Hialurônico (HA). Há um aumento na viscosidade que é observado quando 0,5% Carboximetil celulose (CMC) é misturado com 0,1% Ácido Hialurônico (HA). O aumento da viscosidade é mais do que aditivo, o que é inesperado. Portanto, nós reivindicamos a descoberta de uma nova formulação de colírio que possui propriedades potencializadas em comparação com as formulações com componentes únicos. Essas propriedades potencializadas são maiores do que seria esperado teoricamente.

[0037] A tabela a seguir lista alguns exemplos de formulações preferenciais. TABELA 1u FORMULAÇÕES

[0038] Com isto em mente, modalidades aqui descritas não são restritas às porcentagens listadas acima. A quantidade de CMC pode variar entre 0,01% p/v a 10% p/v, preferivelmente 0,3% p/v a 5% p/v, mais preferivelmente 0,5% p/v a 1%p/v e mais preferivelmente 0,5%p/v. Outras percentagens preferidas incluem 0,1% p/v, 0,15%p/v, 0,2% p/v, 0,3% p/v, 0,4%p/v, 0,5% p/v, 0,6% p/v, 0,7% p/v, 0,8% p/v, 0,9%p/v, 1,0 %p/v, 1,5%p/v, 2%p/v, 3%p/v, 3,5%p/v, 4%p/v e 5%p/v. A quantidade de HA pode variar entre 0,01% p/v a 10% p/v, preferivelmente 0,05% p/v a 4%p/v, mais preferivelmente 0,1% p/v a 1%p/v e mais preferivelmente 0,1%p/v a 0,15%p/v. Outras percentagens preferidas incluem 0,01%p/v, 0,02%p/v, 0,03%p/v, 0,04%p/v, 0,05%p/v, 0,06%p/v, 0,07%p/v, 0,08%p/v, 0,09%p/v, 0,1% p/v, 0,125%p/v, 0,15%p/v, 0,2% p/v, 0,3% p/v, 0,4%p/v, 0,5% p/v, 0,6% p/v, 0,7% p/v, 0,8% p/v, 0,9%p/v, 1,0 %p/v, 1,5%p/v, 2%p/v, 3%p/v, 3.5%p/v, 4%p/v e 5%p/v.

[0039] A carboximetilcelulose usada nas modalidades descritas aqui é preferencialmente de qualquer grau que pode ser formulado para uso tópico. Preferencialmente, a carboximetilcelulose é carboximetilcelulose de sódio. Mais preferencialmente, a carboximetilcelulose é carboximetilcelulose de sódio com uma baixa viscosidade.

[0040] O HA usado nas modalidades descritas aqui é preferencialmente de qualquer grau que pode ser formulado para uso tópico. Preferencialmente, o ácido hialurônico é na forma de hialuronato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido hialurônico tem uma viscosidade intrínseca de cerca de 0,5 m3/kg a cerca de 4,0 m3/kg, mais preferencialmente cerca de 1,1 m3/kg a cerca de 2,0 m3/kg, ou também mais preferencialmente cerca de 2,5 m3/kg a cerca de 4,0 m3/kg. Algumas modalidades podem ter uma viscosidade intrínseca de cerca de 2,2 m3/kg a cerca de 2,6 m3/kg, e algumas modalidades podem ter uma viscosidade intrínseca de cerca de 1,1 m3/kg a cerca de 3,0 m3/kg.

[0041] As formulações acima são destinadas a ser exemplos de formulações possíveis, e formulações diferentes, especialmente em termos de excipientes e outros ingredientes, são possíveis. Por exemplo, está dentro do escopo das modalidades divulgadas aqui que algumas formulações podem omitir Purite. Em algumas modalidades, Purite pode ser substituído por, ou combinado com, outro conservante. Em algumas modalidades, as formulações podem ser não conservadas. Como mostrado na Formulação 3, é possível que excipientes adicionais sejam adicionados a certas modalidades, e formulações podem conter carnitina e seus isômeros (por exemplo, L-carnitina ou levocarnitina). In some embodiments, carnitine may be present from about 0,01% p/v to about 1% p/v, preferably from about 0,1% p/v to about 0,5% p/v, and most preferably at 0,25% p/v.

[0042] Esta formulação demonstra uma queda marcada na viscosidade após aplicação de uma força de cisalhamento; o uso de uma queda de umectação com uma queda de cisalhamento alta na viscosidade sugere que, quando a formulação é pingada no olho, a pálpebra produzirá força de cisalhamento suficiente para produzir um colírio de baixa viscosidade, confortável.

[0043] Mas, uma vez no beco sem saída (isto é, um canto de olho) onde não há nenhum cisalhamento, a formulação deve rapidamente se tornar mais viscosa. Tendo sustentado de polímeros será mantido no fluido de lágrima. Os polímeros no fluido de lágrima limitarão a evaporação das lágrimas e, desta forma, neutralizar o olho seco. Concomitantemente, a força de cisalhamento da pálpebra deve evitar que os polímeros se tornem muito viscosos e embacem a visão.

[0044] Além disso, o material viscoso no beco sem saída (por exemplo, no ponto lacrimal e no canalículo) diminui a drenagem das lágrimas do olho e, portanto, tem uma segunda ação para tratar o olho seco através da construção de fluido lacrimal na frente do olho.

[0045] Em algumas modalidades, as composições e métodos direcionados para composições de colírio podem incluir um ácido alfa-hidroxil ("AHA"). Preferencialmente, o AHA é ácido láctico ou lactato. Outros AHAs incluem ácido glicólico.

[0046] Foi demonstrado que composições e formulações contendo AHA podem se beneficiar da inclusão de um AHA, uma vez que as células—como as células já danificadas por olho seco e outras condições oculares— podem ser suavemente e seletivamente esfoliadas por um AHA. Nesse sentido, algumas modalidades podem compreender a administração de uma formulação contendo AHA que também compreende solutos compatíveis. Sem querer ser vinculado pela teoria, acredita-se que essas formulações podem proteger as células (por exemplo, células oculares e conjuntivas) de estresse e facilitar a renovação celular. Isto pode aumentar a saúde ocular global do olho para o qual a formulação é aplicada.

[0047] Uma superfície ocular normal é coberta com células epiteliais não queratinizadas da córnea e da conjuntiva. As células epiteliais superficiais não queratinizadas produzem mucinas ligadas (glicocálix) que revestem a superfície ocular para criar uma superfície hidrofílica que estabiliza o filme lacrimal. Células de cálice são intercaladas entre as células epiteliais da conjuntiva, e secretam mucinas não ligadas solúveis que estabilizam o filme lacrimal reduzindo a tensão superficial, bem como lubrificam e protegem a superfície ocular. Para a estrutura e função especial da superfície ocular, é mais preferencial manter as células epiteliais não queratinizadas para manter sua saúde e integridade.

[0048] No entanto, em condições adversas como olho seco, a integridade da superfície ocular pode ser interrompida devido ao estresse de hiperosmolaridade e/ou dessecação. Novamente, sem querer ser vinculado pela teoria, alguns estudos demonstraram que o estresse hiperosmótico pode ativar a via de sinalização de proteína quinase ativada por mitógeno, o que ainda leva à metaplasia escamosa, ou "cornificação". A cornificação interrompe a função da barreira epitelial da córnea. As células epiteliais cornificadas podem então perder sua cobertura de glicocálix e se tornar mal hidratadas, desestabilizando assim o filme lacrimal e exacerbando a dessecação ocular. Algumas pesquisas demonstraram que as células epiteliais da conjuntiva cornificadas podem aprisionar as células de cálice conjuntivais, bloqueando sua secreção de muco, e degradando ainda mais a qualidade e estabilidade da lágrima.

[0049] Nesse sentido, seria vantajoso fornecer uma formulação contendo AHA que protege células epiteliais oculares de estresse e/ou cornificação. Além disso, seria vantajoso fornecer uma formulação contendo AHA que facilita o desprendimento de células cornificadas, melhorando assim a renovação da superfície ocular.

[0050] Preferencialmente, a formulação contendo AHA compreende um ou mais componentes de soluto, por exemplo, um ou mais componentes de soluto selecionados do grupo que consiste em carnitina (incluindo levocarnitina), betaína, glicerina, e eritritol. Alguns estudos demonstraram que estas pequenas moléculas podem proteger as células do estresse hiperosmótico. Novamente, sem querer ser vinculado pela teoria, acredita-se que esses componentes de soluto podem entrar e se acumular nas células, desse modo, equilibrando a diferença osmótica com o fluido extracelular. Alguns estudos em células epiteliais da córnea cultivadas demonstraram que estes e solutos semelhantes reduziram significativamente os níveis de ativação de MAPK em resposta ao estresse hiperosmótico. Como se acredita que a cornificação pode ser mediada pela via MAPK, solutos compatíveis podem impedir a cornificação da célula, bem como inflamação e outros danos.

[0051] AHA, incluindo ácido láctico e ácido glicólico, foram amplamente utilizado em cuidados com a pele como um esfoliante suave em baixa concentração. Acredita-se que AHA afete seletivamente a queratinização epitelial, diminuindo assim a coesão celular entre corneócitos nos níveis mais baixos do estrato córneo. Esta ação promove a esfoliação da camada mais externa da pele. Especialmente quando usado em alta concentração e baixo pH, AHA pode produzir uma rápida perda de células da pele, como pode ser visto em um "peeling quimico". No entanto, o efeito esfoliante de AHA não é unicamente atribuivel ao seu baixo pH, uma vez que muitos produtos de cuidados da pele que contêm AHA têm um pH perto de neutro com um efeito esfoliante suave, mas eficaz.

[0052] Nesse sentido, em uma modalidade, uma composição preferencial compreende um tampão de lactato. Preferencialmente, esta composição de tampão de lactato é mantida em um pH neutro ou perto de neutro. Esta composição pode ser benéfica na promoção do desprendimento de células epiteliais cornificadas, a fim de manter a integridade da superficie ocular. A remoção das células cornificadas também pode eliminar a formação de manchas secas na superficie ocular e potencializar a distribuição do filme lacrimal sobre a superficie ocular. Além disso, a remoção de epitélios cornificados pode abrir as células de cálice aprisionadas e ajudar a recuperação da função celular de cálice para permitir melhor liberação de mucinas para a superficie ocular. A combinação dos dois efeitos pode ser ainda mais benéfica na estabilização do filme lacrimal e na proteção da superficie ocular. O tampão de lactato pode também ser mais biocompativel com outros tampões comumente usados, uma vez que lactato ácido é um subproduto do metabolismo da glicose que existe naturalmente nas lágrimas. Estudos demonstraram que lactato pode participar na cura de ferida, estimulando a sintese de colágeno e ácido hialurônico. Além disso, como um pequeno soluto, lactato pode também servir como um osmólito intracelular que protege a superficie ocular de estresse hiperosmótico por um mecanismo semelhante a ou sinérgico com os solutos compatíveis osmoprotetores. A osmoproteção potencial de lactato pode ajudar a reduzir ainda mais a cornificação.

[0053] Composições contendo AHA, 5 preferencialmente ácido láctico ou lactato, podem ser formuladas em conformidade com as outras modalidades aqui descritas. Por exemplo, uma formulação preferencial pode ser adaptada a partir das formulações de exemplo descritas na Tabela 1. Além disso, uma formulação preferencial pode 10 ser adaptada da Tabela abaixo. TABELA 2 U FORMULAÇÕES

[0054] Com isto em mente, modalidades aqui descritas não são restritas às porcentagens listadas acima. 15 A quantidade de CMC pode variar entre 0,01% p/v a 10% p/v, preferivelmente 0,3% p/v a 5% p/v, mais preferivelmente 0,5% p/v a 1%p/v e mais preferivelmente 0,5%p/v. Outras percentagens preferidas incluem 0,1% p/v, 0,15%p/v, 0,2% p/v, 0,3% p/v, 0,4%p/v, 0,5% p/v, 0,6% p/v, 0,7% p/v, 0,8% p/v, 0,9%p/v, 1,0 %p/v, 1,5%p/v, 2%p/v, 3%p/v, 3,5%p/v, 4%p/v e 5%p/v. A quantidade de HA pode variar entre 0,01% p/v a 10% p/v, preferivelmente 0,05% p/v a 4%p/v, mais preferivelmente 0,1% p/v a 1%p/v e mais preferivelmente 0,1%p/v a 0,15%p/v. Outras percentagens preferidas incluem 0,01%p/v, 0,02%p/v, 0,03%p/v, 0,04%p/v, 0,05%p/v, 0,06%p/v, 0,07%p/v, 0,08%p/v, 0,09%p/v, 0,1% p/v, 0,125%p/v, 0,15%p/v, 0,2% p/v, 0,3% p/v, 0,4%p/v, 0,5% p/v, 0,6% p/v, 0,7% p/v, 0,8% p/v, 0,9%p/v, 1,0 %p/v, 1,5%p/v, 2%p/v, 3%p/v, 3,5%p/v, 4%p/v e 5%p/v.

[0055] A carboximetilcelulose usada nas modalidades descritas aqui é preferencialmente de qualquer grau que pode ser formulado para uso tópico. Preferencialmente, a carboximetilcelulose é carboximetilcelulose de sódio. Mais preferencialmente, a carboximetilcelulose é carboximetilcelulose de sódio com uma baixa viscosidade.

[0056] O HA usado nas modalidades descritas aqui é preferencialmente de qualquer grau que pode ser formulado para uso tópico. Preferencialmente, o ácido hialurônico é na forma de hialuronato de sódio. Em algumas modalidades, o ácido hialurônico tem uma viscosidade intrínseca de cerca de 0,5 m3/kg a cerca de 4,0 m3/kg, mais preferencialmente cerca de 0,9 m3/kg a cerca de 3,0 m3/kg. Em algumas modalidades preferenciais, o ácido hialurônico tem um peso molecular médio de cerca de 2,0 a cerca de 2,6 milhões Daltons. Em algumas outras modalidades preferenciais, o ácido hialurônico tem uma viscosidade intrínseca de cerca de 1-1 m3/kg a cerca de 2,0 m3/kg. Em algumas modalidades preferenciais, o ácido hialurônico tem um peso molecular médio de cerca de 0,5 a cerca de 1,2 milhões Daltons.

[0057] As quantidades de glicina usadas nas modalidades descritas neste documento podem variar de cerca de 0,5% p/v a cerca de 2% p/v e é de preferência de 0,9% p/v a cerca de 1,5% p/v e mais preferivelmente 0,9% p/v ou 1,0% p/v. O agente tamponante lactato/ácido lático pode usar qualquer sal lactato adequado, mais preferencialmente lactato de sódio. Ele pode ser usado a uma concentração entre 0,1% p/v a cerca de 1,0% p/v, mais preferivelmente 0,3% p/v. Em algumas modalidades, o tampão de lactato pode ser combinado com outros agentes tamponantes. Algumas modalidades adicionais podem compreender um ou mais conservantes, como cloreto de benzalcônio ou Purite®.

[0058] As formulações descritas nas Tabelas 1 e 2 aqui não se destinam a ser limitantes, e combinações e modificações para estas formulações podem ser feitas. Por exemplo, algumas modalidades podem combinar um ou mais agentes tamponantes, como ácido bórico e lactato de sódio.

EXEMPLO 1

[0059] Em um teste, mostrado abaixo, soluções 0,5% CMC e 0,1% HA foram testadas para viscosidade em comparação com uma solução que continha 0,5% CMC e 0,1% HA (Formulação 1 na tabela acima). Em várias frequências diferentes testadas, a viscosidade da formulação de combinação foi maior que o valor previsto (calculado pela adição dos valores para as formulações individuais). Isto mostra que a viscosidade desejada pode ser obtida usando menos CMC e/ou HA do que poderia ser previsto com base se a combinação é utilizada em vez de um único polimero.

[0060] Como dito acima, a caracteristica de afinamento de cisalhamento é uma caracteristica desejável de formulações de HA. No entanto, HA é muito caro em comparação com CMC. No exemplo onde soluções 0,5% CMC e 0,1 % HA foram testadas para a viscosidade em comparação com uma solução que continha 0,5% CMC e 0,1% HA, o afinamento de cisalhamento pode ser quantificado tendo a razão da viscosidade, em centipoise (cps), em 1/s para a viscosidade a 10/s. Estes resultados estão sumarizados na Tabela 3 abaixo, bem como na Figura 1. A Figura 2 ilustra a viscosidade em cps em 60 rpm. TABELA 3: AFINAMENTO DE CISALHAMENTO

[0061] Embora haja mais CMC do que HA na formulação, a razão de afinamento de cisalhamento da combinação é alta - próxima da de HA sozinho. Isto mostra que uma formulação de CMC pode ser preparada para afinamento de cisalhamento com a adição de HA.

[0062] Neste momento, não se sabe se 0,5% CMC para 0,1% HA é a razão ideal entre estes polimeros. Um ganho ainda maior na viscosidade e afinamento de cisalhamento potencializado pode ser realizado por uma combinação ligeiramente diferente de CMC e HA.

[0063] Sem querer ser vinculado pela teoria, é possivel que o aumento inesperado da viscosidade demonstre que os polimeros têm uma interação positiva inesperada. Essa interação é improvável que seja interação de carga- carga, uma vez que hialuronato de sódio e sódio carboximetilcelulose são ligeiramente negativamente carregados quando em solução. A interação é provavelmente pelo entrelaçamento de cadeia, que pode ter um beneficio clinico positivo. Teoriza-se, clinicamente, que CMC pode ter mais força de ligação para as células da córnea, enquanto HA é um melhor lubrificante, mas tem menos retenção na superficie ocular. Em combinação, o CMC auxilia na retenção de HA, através do entrelaçamento à membrana celular.

[0064] A atração de HA-CMC-córnea gera um sistema lubrificante melhor, mais durável. Além disso, uma vez que ambos os polimeros demonstraram contribuir para migração de célula in vitro, pode ser um beneficio potencializado combinado in vivo.

EXEMPLO 2

[0065] Testes foram realizados em voluntários humanos, usando duas formulações CMC-HA. A primeira formulação usou uma formulação 0,5% CMC/0,1% HA ("EDNP-1") como estabelecido acima como Formulação 1 na Tabela 1. A segunda formulação usou uma formulação 0,5% CMC/0,15% HA ("EDNP-2") como estabelecido acima como Formulação 2 na Tabela 1. As duas formulações foram comparadas com um produto já existente, conhecido por ser eficaz no tratamento de olho seco—Refresh® Tears com 0,5% CMC, sais, e Purite® ("Refresh"). É importante notar que o produto Refresh usado no teste não, estritamente falando, representa um controle com pouca atividade terapêutica (por exemplo, soro fisiológico puro). Em vez disso, o produto Refresh representa um produto estabelecido, bem sucedido que é conhecido por ser eficaz no tratamento de olho seco.

[0066] Aproximadamente 100 indivíduos estiveram em cada grupo de tratamento, com dosagem feita como necessário, e pelo menos duas vezes por dia, por 90 dias. O ponto final primário foi uma mudança no índice de Doença de Superfície Ocular (OSDI) no dia 90 dos testes. O OSDI é um teste padronizado de 12 perguntas que questiona os pacientes sobre a existência e gravidade de vários atributos relacionados ao olho seco, incluindo sensibilidade à luz, aspereza do olho percebida, embaçamento da visão, e conforto dos olhos em vários momentos e ao realizar várias atividades.

[0067] A população de estudo consistia de usuários atuais de colírio com sinais e sintomas de olho seco de leve a grave, a fim de obter uma população geralmente heterogênea que forneceria uma boa indicação da eficácia das duas Formulações testadas. A população, portanto, apresentada com um OSDI entre 18 e 65, um tempo de ruptura de lágrima (TBUT) de menos de 10 segundos, e apresentando algumas manchas na superfície corneal e/ou conjuntival. Pacientes apresentando olho seco especialmente grave foram excluídos.

[0068] As Figuras 3A-F mostram pontuação média nas subcategorias OSDI especificas para as formulações testadas. Na Figura 3A, sintomas oculares de OSDI para EDNP-1 pareceram ser melhorados em relação à Formulação 2 e o produto Refresh. Isso é evidenciado pela menor pontuação OSDI média (ou melhora da linha basal) no final do periodo de 90 dias. A Figura 3B, mostra a pontuação de sintoma ocular OSDI mediana, também mostra que EDNP-1 tem uma melhoria mediana maior em comparação com outras Formulações.

[0069] A Figura 3C mostra que a pontuação média de função visual OSDI para EDNP-1 também demonstra o maior nivel de melhoria em comparação com EDNP-2 e Refresh no final do periodo de 90 dias. Na Figura 3D, a pontuação de função visual OSDI mediana mostra que EDNP-1 é ligeiramente melhor do Refresh.

[0070] A Figura 3E ilustra que a pontuação média OSDI para gatilhos ambientais também mostra a maior melhoria para EDNP-1 em comparação com EDNP-2 e Refresh no final do periodo de 90 dias. A pontuação mediana ilustrada na Figura 3F mostra que EDNP-1 e -2 são superiores a Refresh.

[0071] A Figura 3G mostra especificamente a pontuação de sintoma de secura média para secura ocular percebida durante a duração do estudo. Aqui, enquanto todas as composições registraram alguma melhoria em relação à linha basal, EDNP-1 mostrou a maior melhoria durante a duração do estudo.

[0072] A Figura 3H ilustra os resultados da administração de EDNP-1, em comparação com Refresh em um subgrupo de estudo que sofre de olho seco grave, como evidenciado por uma pontuação de mancha da córnea e da conjuntiva combinada maior ou igual a 15 (a relevância da mancha à gravidade do olho seco é discutida em maior detalhe abaixo) . Aqui, EDNP-1 atuou melhor do que Refresh em todas as visitas de acompanhamento do dia 7 ao dia 90, como mostrado pela redução na pontuação OSDI da linha basal.

[0073] A Figura 3I ilustra a mudança da pontuação de mancha (novamente, discutidos mais detalhadamente abaixo) para um subgrupo de estudo que sofre de olho seco grave, baseado em uma escala de sintoma de secura ocular VAS maior ou igual a 66. A escala de sintoma de secura ocular VAS classifica a gravidade global para secura ocular em um sujeito ao longo de uma semana, onde uma pontuação de zero indica nenhuma secura ocular, para uma pontuação máxima possivel de 100, indicando secura máxima. A escala de secura ocular VAS mede o único sintoma de secura ocular, em contraste com a pontuação OSDI sendo uma avaliação abrangente dos sintomas de olho seco, incluindo desconforto ocular, com gatilho ambiental e sintomas relacionados com visão. Aqui, a formulação EDNP-1 atuou melhor do que Refresh na redução da mancha da córnea e da conjuntiva pela duração do estudo.

[0074] A Figura 4 é um gráfico mostrando a alteração média no tempo de ruptura da lágrima, em segundos, desde o inicio do estudo ao longo de 90 dias. Aqui, EDNP-2 mostrou uma maior alteração média no tempo de ruptura de lágrima, em comparação com EDNP-1 e Refresh.

[0075] A Figura 5 mostra a alteração média durante o estudo da linha basal da mancha da córnea e da conjuntiva combinada no grupo de tratamento inteiro. Em geral, a mancha da córnea e da conjuntiva é determinada através da administração de um corante ao olho, que é capaz de manchar as superficies oculares expostas, como fluoresceina, rosa de bengala e lisamina verde. Acredita-se que a mancha indica áreas do olho que foram danificadas em consequência do olho seco, e foi postulado que o corante mancha superficies epiteliais oculares que são desprovidas de um revestimento de proteina mucina protetora ou que apresentam de outra forma superficies de células epiteliais desprotegidas expostas. A mancha ocular pode ser pontuada com base na localização e quantidade de manchas nas diferentes seções e regiões do olho. Por exemplo, a córnea pode ser subdividida em diversas seções, e uma quantidade de coloração quantificada e atribuida uma pontuação. Pontuação semelhante pode ser aplicada à conjuntiva. Exemplos dessas metodologias podem ser encontrados, por exemplo, em Foulks, "Challenges and Pitfalls in Clinical Trials of Treatments for Dry Eye," Ocular Surface, V. 1, N. 1, pp. 20-30 (2003); e Baudouin, et al, "Randomized, phase III study comparing osmoprotective carboxymethylcellulose with hialuronato de sódio in dry eye disease," Eur J Ophthalmol, 2012; 22(5):751-761.

[0076] No presente estudo, um NEI Grid modificado foi usado com um com um total de 11 zonas distribuidas por todo o olho. A pontuação foi atribuida usando uma lógica semelhante ao estudo de Baudouin citado acima, onde diferentes zonas oculares foram pontuadas em relação à extensão da mancha, que, portanto, indicava a gravidade do olho seco. Aqui, EDNP-1 e 2 foram melhor do que Refresh na redução da mancha ocular e, em particular no final do estudo.

[0077] Passando agora para a Figura 6, pontuações de mancha da córnea e da conjuntiva médias foram controladas durante a duração do estudo para o subgrupo de mancha clinicamente significativo, e comparadas com a pontuação de mancha no inicio do estudo. Uma pontuação de mancha clinicamente importante foi definida como sendo maior ou igual a 15, e o subgrupo de mancha clinicamente importante foi definido como tal. Esta pontuação foi usada como uma indicação de pacientes que sofrem de olho seco mais grave, e a pontuação indica que pelo menos um terço das 11 zonas oculares teria uma pontuação de mancha maior que 1. Aqui, EDNP-1 e -2 foram significativamente melhores do que Refresh na redução da mancha da córnea e da conjuntiva em uma população de estudo com olho seco grave, como mostrado pela melhoria (redução) da pontuação de mancha.

[0078] Focada na extensão da mancha da córnea no subgrupo clinicamente importante, a Figura 7 mostra a melhoria média da linha basal neste grupo durante a duração do estudo. Especificamente, pelo ponto final do estudo, EDNP-1 demonstrou ser muito superior às outras duas formulações na redução do grau de mancha da córnea, e como no olho seco, no grupo demonstrando mancha ocular clinicamente importante. EDNP-2 também foi marginalmente melhor do que Refresh.

[0079] A Figura 8 mostra um gráfico da alteração da pontuação de mancha da córnea média em todos os sujeitos, controlada durante a duração de todo o estudo. Aqui, EDNP-1 e -2 foram melhor do que a formulação Refresh, com EDNP-1 mostrando a maior redução de mancha da córnea da linha basal em comparação com as outras substâncias testadas. Como tal, as formulações testadas fornecem um beneficio terapêutico para a maioria dos participantes do estudo e não apenas para o grupo apresentando mancha ocular clinicamente importante.

EXEMPLO 3

[0080] Outro teste clinico foi realizado em voluntários humanos. Aqui, 365 usuários de lentes de contato foram randomizados em uma alocação de tratamento 2:1 com estratificação por 6 tipos de lentes de contato de hidrogel, hidrogel de silicone e permeáveis a gás rigidas. Eles foram instruidos para instilar 1 a 2 gotas do colirio estudado em cada olho um minimo de 4 vezes por dia por 90 dias. Um destes usos pode ser para preparar a lente de contato para usar, colocando 1 a 2 gotas na superficie interna da lente de contato antes da inserção. Neste estudo, a Formulação 1 foi comparada com o colirio Refresh Tears® ("Refresh") descrito anteriormente.

[0081] Os usuários de lentes de contato foram randomizados para o estudo em quinze locais diferentes nos Estados Unidos, com 350 sujeitos (95,9%) completando o estudo. Não houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento em relação à idade, sexo, ou raça, ou no que se refere ao número de descontinuação relacionadas ao tratamento.

[0082] Como mostrado na Figura 9, sintomas oculares de queimação e ardor durante todo o dia foram avaliadas em uma escala de queimação/ardor VAS durante um periodo total de 90 dias. Uma melhoria estatisticamente significativa da linha basal em usuários da Formulação 1 na redução dos sintomas de queimação e ardor foi mostrada em 7, 30 e 90 dias. Além disso, no final do prazo de 90 dias, houve uma diferença estatisticamente significativa e melhoria na redução de sintomas de queimação e ardor pela Formulação 1 em comparação com Refresh.

[0083] Com referência agora à Figura 10, o tratamento do sintoma ocular de secura após uso da Formulação 1 foi comparado com Refresh. Aqui, a Formulação 1 mostrou uma melhoria significativa do ressecamento da linha basal em 7, 30, 60 e 90 dias da administração. Além disso, a Formulação 1, mostrou uma melhoria estatisticamente significativa na redução da secura ocular em comparação com Refresh em pelo menos dias 60 e 90. Isto mostra que a Formulação 1 fornece redução de longo prazo superior em secura ocular.

[0084] A Figura 11 compara a progressão da epiteliopatia da tampa do limpador (LWE) entre a Formulação 1 e Refresh. LWE é um distúrbio da conjuntiva marginal da pálpebra superior com sintomas de olho seco. LWE pode estar relacionado com forças mecânicas durante o piscar, resultando em inflamação da superficie ocular. LWE foi avaliado no estudo com lisamina verde com Classificação de Korb (Korb et al, 2010) . A pálpebra superior foi revirada com muito cuidado para evitar o contato com a região do limpador da tampa. Luz branca de intensidade baixa a moderada com difusor é usada para a observação de LWE, e LWE foi classificado de 0 (< 2mm) a 3 (> 10 mm) baseado no comprimento horizontal envolvido e de 0 (< 25%) a 3 (> 75%) baseado na altura média sagital envolvida. As classificações individuais para esses 2 achados foram em média para uma classificação de mancha de lisamina verde final o limpador da tampa de cada olho. Aqui, a Formulação 5 1 mostrou melhoria na redução de LWE da linha basal, e foi significativamente melhor do que Refresh no final do prazo de 90 dias.

[0085] Nesse sentido, este estudo demonstra que a Formulação 1 é superior ao Refresh em atenuar e 10 tratar os sintomas de olho seco.

[0086] A presente invenção não deve ser limitada no escopo pelas modalidades exemplificadas, que servem apenas como ilustrações de aspectos específicos da invenção. Várias modificações da invenção, além das 15 divulgadas aqui, serão evidentes para especialistas na técnica por uma leitura atenta da especificação, incluindo as reivindicações, como originalmente depositada. Pretende- se que todas essas modificações caiam no escopo das reivindicações anexas. 1/1

Claims

1. Composição útil como uma lágrima artificial caracterizada pelo fato de que compreende: — 0.5% p/v de carboximetilcelulose sódio, — 0.9 % p/v de glicerina, — 0.1% p/v de hialuronato de sódio, — 0.01% p/v de complexo de oxicloro estabilizado, — 0.7% p/v de ácido bórico, — 0.2% p/v de borato de sódio deca-hidratado, — 0.1% p/v de citrato de sódio desidratado, — 0.14% p/v de cloreto de potássio, — 0.006% p/v de cloreto de cálcio desidratado, — 0.006% p/v de cloreto de magnésio hexa-hidratado, — 0.5% p/v de eritritol, — hidróxido de sódio/ ácido clorídrico para ajuste do pH a 7.2, e — 100% p/v de água para injeçao/água purificada.

2. Composição útil como uma lágrima artificial caracterizada pelo fato de que compreende: —0.5% p/v de carboximetilcelulose sódio, — 1.0% p/v de glicerina, — 0.1% p/v de hialuronato de sódio, — 0.3% p/v de lactato de sódio, — 0.14% p/v de cloreto de potássio, — 0.006% p/v de cloreto de cálcio desidratado, — 0.006% p/v de cloreto de magnésio hexa-hidratado, — 0.5% p/v de eritritol, — 0.25% p/v de levocarnitina, — hidróxido de sódio/ ácido clorídrico para ajuste do pH a 6.2-7.0, e — 100% p/v de água para injeçao/água purificada.

3. Uso de uma composição oftálmica tópica, conforme definida na reivindicação 1 ou na reivindicação 2, caracterizado por ser para preparar um medicamento para melhorar a acuidade visual de uma pessoa em necessidade do mesmo.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que dita pessoa sofre de Síndrome do Olho Seco.