RU2154639C2 - Производные пиперазинов, способы их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные пиперазинов, способы их получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2154639C2 RU2154639C2 RU94002323/04A RU94002323A RU2154639C2 RU 2154639 C2 RU2154639 C2 RU 2154639C2 RU 94002323/04 A RU94002323/04 A RU 94002323/04A RU 94002323 A RU94002323 A RU 94002323A RU 2154639 C2 RU2154639 C2 RU 2154639C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- piperazinyl
- acid
- amidino
- formula
- chr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 75
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 26
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 abstract description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 61
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 37
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 37
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 27
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHOMAPWVLKRQAZ-UHFFFAOYSA-N Benzyl propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VHOMAPWVLKRQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UZECCNDOASGYNH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 UZECCNDOASGYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SXTSBZBQQRIYCU-UHFFFAOYSA-N 4-guanidinobenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SXTSBZBQQRIYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UZCXPYDBYUEZCV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminopropanoate Chemical compound COC(=O)CCN UZCXPYDBYUEZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- FQPGCALRZJRQQH-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-benzamidoacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 FQPGCALRZJRQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CANCPUBPPUIWPX-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-aminopropanoate Chemical compound NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANCPUBPPUIWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCN KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNSCNEXVSYOLKX-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[3-(4-carbamimidoylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1CN(C(=N)N)CCN1CCC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)NCC(O)=O)=C1 ZNSCNEXVSYOLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSJOXOZQOCDCK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-carbamimidoylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=N)N)CCN1CCC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 AOSJOXOZQOCDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKNBYZUQSXIOPG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-carbamimidoylbenzoyl)piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC(O)=O)CC1 CKNBYZUQSXIOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFHPNOOMTXIKHP-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[3-(4-carbamimidoylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=N)N)CCN1CCC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)NCCC(O)=O)=C1 XFHPNOOMTXIKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEHHYMPNZWTGQ-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-4-ium-1-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCN1CCNCC1 RSEHHYMPNZWTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VONGZNXBKCOUHB-UHFFFAOYSA-N Phenylmethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VONGZNXBKCOUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical group NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVNFBHOJDPAZAX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-piperazin-1-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCN1CCNCC1 BVNFBHOJDPAZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQPJTCWSWPFWIK-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(3-piperazin-1-ylpropanoylamino)benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCN2CCNCC2)=C1 HQPJTCWSWPFWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide Chemical compound CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCAJNQJLGEKHR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(diaminomethylideneamino)benzoyl]piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC(O)=O)CC1 WZCAJNQJLGEKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTVPLCKAVFJYBA-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(2-piperazin-1-ylpropanoylamino)benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(=O)NCCC(O)=O)=CC=1NC(=O)C(C)N1CCNCC1 NTVPLCKAVFJYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMZFMPLTBHAFK-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(3-piperazin-1-ylpropanoylamino)benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCN2CCNCC2)=C1 RGMZFMPLTBHAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKBCHGQQPLLWKL-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[2-(4-carbamimidoylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(=O)NCCC(O)=O)=CC=1NC(=O)C(C)N1CCN(C(N)=N)CC1 QKBCHGQQPLLWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQAHPPWSXZJMQO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-imino-2-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C(=O)NC(C(N)=N)C(O)=O)C=C1 ZQAHPPWSXZJMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNUAPDZZKKIKGU-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN1CCNCC1 QNUAPDZZKKIKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- PKPPBJJIIQJAIH-RUDMXATFSA-N C/C=C(\CCN(C)C1)/C1=C Chemical compound C/C=C(\CCN(C)C1)/C1=C PKPPBJJIIQJAIH-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)c1cccc(*NC)c1 Chemical compound CC(C)c1cccc(*NC)c1 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- 229930182845 D-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 229910006389 Li—N Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CCFAEQCRNBORIA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[(3-aminobenzoyl)amino]propanoate Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)NCCC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CCFAEQCRNBORIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHXBBOSJKPUJL-BYPYZUCNSA-N dimethyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound COC(=O)C[C@H](N)C(=O)OC BYHXBBOSJKPUJL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- KNFOYKSXGMTEQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(4-carbamimidoylbenzoyl)piperazin-1-yl]butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OCC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KNFOYKSXGMTEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSYRUDPCQCPMGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(4-cyanobenzoyl)piperazin-1-yl]butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OCC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 VSYRUDPCQCPMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- AWCDLFBGCGMRCA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[3-[3-(4-carbamimidoylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCN2CCN(CC2)C(N)=N)=C1 AWCDLFBGCGMRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDFLIILGVFYCF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzamidopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 QRDFLIILGVFYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWZIDLGKGHECMY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[3-[3-(4-carbamimidoylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoyl]amino]propanoate Chemical compound COC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCN2CCN(CC2)C(N)=N)=C1 KWZIDLGKGHECMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNUVBGMYHJEDJB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(diaminomethylideneamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NC(N)=N)C=C1 MNUVBGMYHJEDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJTZFYCQCQIORM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[4-(diaminomethylideneamino)benzoyl]piperazin-1-yl]butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OC)CCN1C(=O)C1=CC=C(NC(N)=N)C=C1 PJTZFYCQCQIORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTWBXCGKRKUYSY-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboximidamide Chemical class NC(=N)N1CCNCC1 ZTWBXCGKRKUYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N β-alanine ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)CCN GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Описываются новые производные пиперазинов формулы I Y-(CmH2m-CHR1)n-СО-(NH-CHR2-CO)г-Z, где Y обозначает (а) или (б), Z обозначает (в), или, если Y обозначает (а), обозначает также (г), R1, R2 и R7 каждый означает -CtH2t-R9, R3 означает Н или Н2N-С(=NН)-, R4 и R6 каждый означает (Н, Н) или = O, R5 означает Н2N-С(=NH)-, или Н2N-С(=NН)-NН, R8 означает ОН, или ОА, R9 означает Н, или СООН, А означает алкил с 1-4 С-атомами, m и t каждый означает 0, 1 или 2, n и r каждый означает 0 или 1 и р означает 0, 1 или 2, а также их соли. Соединения формулы (I) тормозят связывание фибриногена, фибронектина и фактора Виллибранда с рецептором фибриногена тромбоцитов и могут найти применение в качестве противоопухолевых средств. Описываются также способы получения соединений формулы (I) и фармацевтическая композиция на основе вышеуказанных соединений. 7 c. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым соединениям формулы I
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO- (NH-CHR2CO)r-Z
где Y обозначает
или
Z обозначает
или если Y
обозначает также
R1, R2 и R7 каждый означает -CtH2t-R9,
R3 означает H или H2N-C(=NH)-,
R4 и R6 каждый означает (H,H) или =O,
R5 означает H2N-C(=NH)- или H2N-C(=NH)-NH,
R8 означает OH или OA,
R9 означает H или COOH,
A означает алкил с 1-4 C-атомами,
m и t каждый означает 0, 1 или 2,
n и r каждый означает 0 или 1 и
p означает 0, 1 или 2,
а также их соли.
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO- (NH-CHR2CO)r-Z
где Y обозначает
или
Z обозначает
или если Y
обозначает также
R1, R2 и R7 каждый означает -CtH2t-R9,
R3 означает H или H2N-C(=NH)-,
R4 и R6 каждый означает (H,H) или =O,
R5 означает H2N-C(=NH)- или H2N-C(=NH)-NH,
R8 означает OH или OA,
R9 означает H или COOH,
A означает алкил с 1-4 C-атомами,
m и t каждый означает 0, 1 или 2,
n и r каждый означает 0 или 1 и
p означает 0, 1 или 2,
а также их соли.
Подобные соединения известны из EP-A1 0381033.
Задача изобретения заключается в получении соединений с ценными свойствами, которые можно применять при получении лекарственных средств.
Поставленная задача решается получением соединений формулы I, а также их солями с хорошей совместимостью и ценными фармакологическим свойствами. В частности, они ингибируют связывание фиброногена, фибронектина и фактора Виллебранда с рецептором фибриногена тромбоцитов (гликопротеин IIb/IIIa) и также их связывание и связывание протеинов с адгезионными свойствами, как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Тем самым соединения влияют на взаимодействие клетка-клетка и клетка-матрица. Они препятствуют, в частности, возникновению тромбоцитарных тромбов, и поэтому их можно применять для лечения тромбозов, апоплексии, инфаркта миокарда, воспалительных процессов, атеросклероза. Далее соединения оказывают воздействие на опухолевые клетки, сдерживая метастазирование. Тем самым их можно применять также в качестве противоопухолевых средств.
Свойства соединений можно подтвердить с помощью методов, которые описаны в EP-A1 0462960. Ингибирование связывания фибриногена с рецептором фибриногена можно доказать с помощью метода, который указан в EP-A1 0381033. Воздействие, ингибирующее агрегацию тромбоцитов, можно доказать in vitro по методу Борна (Nature, 4832, 927-929, 1962). Предметом изобретения являются также способы получения соединения формулы I, а также их солей.
Способ получения производных пиперазина формулы I, а также его солей согласно изобретению заключается в том, что производные пиперазина формулы I выделяют из одного из его функциональных производных при помощи сольволизирующего или гидрогенолизирующего средства.
Следующий способ получения производных пиперазина формулы I, а также их солей заключается в том, что проводят взаимодействие карбоновой кислоты формулы II
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-OH, (II)
где
Y, R1, m, n имеют вышеуказанные значения, или одно из его реакционноспособных производных взаимодействует с аминосоединением формулы III
H-/NH-CHR2-CO/r-Z, (III)
где
Z, R2, r имеют вышеуказанные значения.
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-OH, (II)
где
Y, R1, m, n имеют вышеуказанные значения, или одно из его реакционноспособных производных взаимодействует с аминосоединением формулы III
H-/NH-CHR2-CO/r-Z, (III)
где
Z, R2, r имеют вышеуказанные значения.
Предметом изобретения является также способ получения производных пиперазина, заключающийся в том, что проводят взаимодействие карбоновой кислоты формулы II
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-G1-OH, (II)
где
G1 обозначает -NH-CHR2-CO-,
Y, R1, R2, m, n имеют вышеуказанные значения, или одно из его реакционноспособных производных взаимодействует с аминосоединением формулы III
H-Z (III)
Z имеет вышеуказанные значения.
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-G1-OH, (II)
где
G1 обозначает -NH-CHR2-CO-,
Y, R1, R2, m, n имеют вышеуказанные значения, или одно из его реакционноспособных производных взаимодействует с аминосоединением формулы III
H-Z (III)
Z имеет вышеуказанные значения.
Согласно изобретению следующий способ получения производных пиперазина формулы I, а также их солей, заключается в том, что проводят взаимодействие карбоновой кислоты формулы II
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-G1-OH, (II)
где
G1 обозначает
Y, R1, R2, m, n и r имеют вышеуказанные значения, или одно из его реакционноспособных производных взаимодействует с аминосоединением формулы III
H-G2, (III)
где
G2 обозначает -NH-CpH2p-CHR7-CO-R8,
Z, R7, R8 и p имеют вышеуказанные значения.
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-G1-OH, (II)
где
G1 обозначает
Y, R1, R2, m, n и r имеют вышеуказанные значения, или одно из его реакционноспособных производных взаимодействует с аминосоединением формулы III
H-G2, (III)
где
G2 обозначает -NH-CpH2p-CHR7-CO-R8,
Z, R7, R8 и p имеют вышеуказанные значения.
Производные пиперазина общей формулы I, где Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A, m, t, n, r, p имеют вышеуказанные значения, и R3 или R5 обозначает H2N-C(= NH)-, можно получать согласно изобретению тем, что соответствующий нитрил обрабатывают аммиаком и/или в случае необходимости омыляют сложный эфир формулы I (R8=OH) и/или соединение формулы I путем обработки кислотой или основанием переводят в его соль.
Отдельные соединения формулы I имеют хиральные центры и поэтому могут быть представлены в нескольких энантиомерных формах. Все эти формы (например, D- и L-формы) и их смеси (например, DL-формы) включены в формулу I.
Выше- и нижеуказанные остатки, соответственно параметры Y, Z, R1-R9, A, G1, G2, m, n, p, r и t, имеют значения, указанные в формулах I, II или III, за исключением тех случаев, где специально указано их иное значение.
Группы A означают алкильные группы с 1-4, преимущественно 1 или 2 C-атомами, в частности метил или этил, a также пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил или трет.бутил. Если в соединении формулы I имеется несколько групп A, то они могут иметь одинаковое или различное значение.
Параметр m означает преимущественно 0 или 1; t означает преимущественно 0, но также 1, 2, 3 или 4; n означает преимущественно 1, но также 0; r означает преимущественно 0, но также 1; p означает преимущественно 1, но также 0 или 2.
Группы -NH-CHR2-CO- или NH-CpH2p -CHR7-CO- могут, в частности, означать остатки аминокислот, встречающихся в природе, преимущественно -NH-CH2-CO- (глициновый остаток), но также остатки L- или D-аланина, L- или D-валина, L- или D-лейцина, L- или D-изолейцина, L- или D-фенилаланина, L- или D-тирозина, L- или D-гистидина, L- или D-триптофана, L- или D-серина, L- или D-треонина, L- или D-орнитина, L- или D-лизина, L- или D- цистеина, L- или D- метионина, L- или D- аспарагиновой кислоты, L- или D- аспарагина, L- или D- аргинина. Группа -NH-CpH2p-CHR7-CO- обозначает преимущественно также -NH-CH2CH2-CO- (остаток β- аланина) или -NH-/CH2/3-CO- (остаток 4-аминомасляной кислоты).
R1, R2, R7 или R9 могут обозначать предпочтительно H, R3 преимущественно H2N-C/= NH/- (амидино), R4 и R6 могут обозначать, преимущественно (H,H), R5 предпочтительно H2N-C/= NH/-NH- (гуанидино), R8 предпочтительно OH, также предпочтительно OA, в частности OCH3 или OC2H5.
Соответственно группа -/CmH2m-CHR1/n-CO-/NH-CHR2CO/r является предпочтительно -CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- или -CH2CH2-CO-.
Пиперазиновые кольца могут быть дополнительно замещены 1-4 группами A, предпочтительно 1-4 метильными группами. Предпочтительными замещенными пиперазиновыми кольцами являются 2-метил-1,4-пиперазиндиил, 2,5-диметил-1,4-пиперазиндиил, 2,6-диметил-1,4-пиперазиндиил и 2,3,5,6-тетраметил-1,4-пиперазиндиил.
Среди соединений формулы I предпочтительными являются такие соединения, в которых по меньшей мере один из указанных остатков, одна из указанных групп и/или один из указанных параметров имеет одно из указанных предпочтительных значений. Некоторые группы предпочтительных соединений, которые выражены формулами 1a-1g соответствующими формуле I и где остатки и/или параметры, не имеющие более подробных характеристик, имеют значения, указанные в формуле I, где, однако,
в Ia y обозначает
в Ib y обозначает
в Ic x обозначает
z обозначает
в Id y обозначает
z обозначает
в Ie y обозначает
и 
в If y обозначает
в Ig y обозначает
Далее предпочтительными являются соединениями формулы Ih, а также Iah - Igh, которые соответствуют формулам I, а также Ia-Ig, где, однако, дополнительно группа -(CmH2m-CHR1)n- CO-(NH-CHR2-CO)r- означает
-CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- или -CH2CH2CO-.
в Ia y обозначает
в Ib y обозначает
в Ic x обозначает
z обозначает
в Id y обозначает
z обозначает
в Ie y обозначает
в If y обозначает
в Ig y обозначает
Далее предпочтительными являются соединениями формулы Ih, а также Iah - Igh, которые соответствуют формулам I, а также Ia-Ig, где, однако, дополнительно группа -(CmH2m-CHR1)n- CO-(NH-CHR2-CO)r- означает
-CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- или -CH2CH2CO-.
Далее предпочтительными соединениями формул Ii, Iai-Ihi, а также Iahi-Ighi являются такие, которые соответствуют формулам I, Ia-Ih, а также Iah-Igh, где, однако, дополнительно группа -CpH2p-CHR7-CO-R8 обозначает -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -(CH2)3-COOH, -CH(COOH)-CH2COOH, -CH2COOA, -CH2CH2COOA, -(CH2)3-COOA или -CH(COOA)-CH2COOA.
Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения получают, впрочем, известными методами, как они описаны в литературе (например, в Губен-Вейл, "Методы органической химии", издательство Георга Тиеме, город Штуттгарт; также в EP-A1 0381033, EP-A1 0462960), и именно в тех условиях реакции, которые известны и подходят для указанных взаимодействий. При этом здесь можно также использовать известные сами по себе варианты, которые здесь подробно не упоминаются.
Исходные вещества, если это требуется, можно получать также in situ, так что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу же превращают в соединения формулы I.
Соединения формулы I можно получить, если выделить их из их функциональных производных путем сольволиза, в частности гидролиза, или путем гидрогенолиза.
Предпочтительными исходными веществами для сольволиза соответственно гидрогенолиза являются такие, которые обычно соответствуют формуле I, но вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксигрупп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксигруппы, предпочтительно такие, которые вместо H-атома, который соединено с N-атомом, имеют аминозащитную группу, в частности такие, которые вместо H2N-группы имеют R'-NH-группу, где R'- обозначает аминозащитную группу, и/или такие, которые вместо H-атома гидроксигруппы имеют гидроксизащитную группу, например такие, которые соответствуют формуле I, однако вместо группы -CtH2t-R9 имеют группу -CtH2t-OR'' и/или вместо группы R8 группу -OR'', где R'' обозначает гидроксизащитную группу.
В молекуле исходного вещества могут также иметься некоторые имеющие одинаковое или различное значение - защищенные амино- и/или гидроксигруппы. Если имеющиеся защитные группы отличаются друг от друга, то они могут во многих случаях отщепляться селективно.
Выражение "аминозащитная группа" в общем известно и относится к группам, которые подходят для того, чтобы защитить (блокировать) аминогруппу от химических превращений, но которые можно легко удалить после того, как проведена требуемая химическая реакция в другом фрагменте молекулы. Типичными для подобных групп являются, в частности, незамещенные или замещенные ацильные, арильные (например, 2,4-динитрофенил(ДНФ)), аралоксиметильные (например, бензилоксиметил (БОМ)) или аралкильные группы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Так как аминозащитные группы удаляют после требуемой реакции и/или последовательности реакции, то их тип и размер не являются критическими; однако предпочтительными являются такие группы, которые имеют 1-20, в частности 1-8 C-атомов. Выражение "ацильная группа" следует понимать в связи с настоящим способом в самом широком смысле этого слова. Оно включает ацильные группы, в частности алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и прежде всего аралкоксикарбонильные группы, образованные из алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых или сульфокислот. Примерами подобных ацильных групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил (БОК), 2-иодэтоксикарбонил, аралкилоксикарбонил как бензилоксикарбонил (КБЗ), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил (ФМОК). Предпочтительными аминозащитными группами являются БОК, ДНФ и БОМ, далее КБЗ, бензил и ацетил. Выражение "гидроксизащитная группа" также в общем известно и относится к группам, которые подходят для того, чтобы защитить гидроксигруппу от химических превращений, но которые можно легко удалить после того, как была проведена требуемая химическая реакция в другом фрагменте молекулы. Типичными для подобных групп являются вышеуказанные незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы, далее также алкильные группы. Природа и размер гидроксизащитных групп не являются критическими, так как их вновь удаляют после требуемой химической реакции или реакции последовательности реакций; предпочтительны группы с 1-20, в частности 1-10 C-атомами. Примерами гидроксизащитных групп являются, в частности, трет.бутил, бензил, p-нитробензоил, p-толуолсульфонил и ацетил, при этом бензил и ацетил особенно предпочтительны.
Применяемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы I можно получить известными методами аминокислотного и пептидного синтеза, как они описаны, например, в указанных справочных изданиях и заявках на патент, например с помощью твердофазного синтеза по Меррифилду.
Выделение соединений формулы I из их функциональных производных удается провести в зависимости от используемой защитной группы, например с помощью сильных кислот, целесообразно с помощью трифторуксусной кислоты или перхлорной кислоты, но также с помощью других сильных неорганических кислот, таких как соляная или серная кислота, с помощью сильных органических карбоновых кислот, как трихлоруксусная кислота или сульфокислоты, как бензол- или p-толуолсульфокислоты. Присутствие дополнительного инертного растворителя является возможным, но не всегда необходимым.
В качестве инертных растворителей предпочтительно подходят органические, например карбоновые кислоты, как уксусная кислота, простые эфиры, как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, как диметилформамид (ДМФ), галогенированные углеводороды, как дихлорметан, далее также спирты, как метанол, этанол или изопропанол, а также вода. Также речь может идти о смесях вышеуказанных растворителей. Трифторуксусную кислоту применяют предпочтительно в избытке без добавления другого растворителя, перхлорную кислоту в виде смеси уксусной кислоты с 70%-ной перхлорной кислотой в соотношении 9:1. Температуры реакции для расщепления целесообразно находятся в пределах между примерно 0 и примерно 50oC; предпочтительно это процесс проводят между 15 и 30oC (комнатная температура).
БОК-группу можно, например, предпочтительно отщепить с помощью 40%-ной трифторуксусной кислоты в дихлорметане или с помощью примерно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-60oC, ФМОК-группу с помощью 5-20%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-50oC. Отщепление ДНФ-группы удается, например, провести также с помощью 3-10%-ного раствора 2-меркаптоэтанола в смеси ДМФ с водой при 15-30oC.
Защитные группы, удаляемые с помощью гидрогенолиза (например, БОК, КБЗ или бензил), можно отщепить, например, при помощи обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора из благородного металла, как палладий, целесообразно на носителе, таком как уголь). В качестве растворителей при этом подходят вышеуказанные растворители, в частности, например спирты, как метанол или этанол, или амиды, как ДМФ. Гидрогенолиз проводят, как правило, при температурах между примерно 0 и 100oC и давлении между примерно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30oC и 1-10 бар. Гидрогенолиз КБЗ-группы удается, например, хорошо провести на 5-10%-ном палладиево-угольном катализаторе в метаноле при 20-30oC.
Соединения формулы I можно также получить путем непосредственной конденсации из компонента карбоновой кислоты (формула II) и аминокомпонента (формула III). В качестве компонентов карбоновой кислоты подходят, например, такие компоненты формул
(a) y-/CmH2m-CHR1/-COOH,
(b) y-/CmH2m-CHR1/n-CO-NH-CHR2-COOH или
(c) y-/CmH2m-CHR1/n-CO-/NH-CHR2-CO/r-
в качестве аминокомпонентов таковые формул
(a) H-/NH-CHR2-CO/r-Z
(б) H-Z или
(с) H2N-CpH2p-CHR7CO-R8
При этом целесообразно проводить этот процесс обычными методами пептидного синтеза, как они описаны в Губен-Вейл, 1. с., том 15/11, стр. 1-806 (1974).
(a) y-/CmH2m-CHR1/-COOH,
(b) y-/CmH2m-CHR1/n-CO-NH-CHR2-COOH или
(c) y-/CmH2m-CHR1/n-CO-/NH-CHR2-CO/r-
в качестве аминокомпонентов таковые формул
(a) H-/NH-CHR2-CO/r-Z
(б) H-Z или
(с) H2N-CpH2p-CHR7CO-R8
При этом целесообразно проводить этот процесс обычными методами пептидного синтеза, как они описаны в Губен-Вейл, 1. с., том 15/11, стр. 1-806 (1974).
Реакцию удается преимущественно провести в присутствии дегидратирующего средства, например карбодиимида, как дициклогексилкарбодиимида (ДЦКИ) или N-диметиламинопропил-N'-этилкарбониимида (ДАПЭКИ), также ангидрида пропанфосфоновой кислоты (ср. Angew. Chem. (92, 129/1980)), дифенилфосфорилазида или 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина, в инертном растворителе, например галогенированном углеводороде, как дихлорметан, эфирe, как ТГФ или диоксан, амиде, как ДМФ или диметилацетамид, нитриле, как ацетонитрил, при температурах между примерно -10 и 40oC, предпочтительно между 0 и 30oC.
Вместо II соответственно III можно вводить в реакцию также подходящие реакционноспособные производные этих веществ, например такие, в которых реакционноспособные группы блокированы промежуточно при помощи защитных групп. Кислотные производные II можно, например, применять в виде их сложных активированных эфиров, которые целесообразно образуются in situ, например путем добавления гидроксибензотриазола или N-гидроксисукцинимида.
Для получения амидина формулы I [R3 или R5=H2N-C(=NH)-] можно далее присоединить к нитрилу, который соответствует формуле I, но вместо R3 или R5 содержит CN-группу, аммиак. Присоединение происходит преимущественно многостадийно путем превращения известным способом а) нитрила с H2S в тиоамид, который переводят при помощи алкилирующего средства, например CH3J, в соответствующий сложный S-алкил-имидотиоэфир, который со своей стороны реагирует с NH3 с образованием амидина, b) путем превращения нитрила с помощью спирта, например этанола в присутствии HCl, в соответствующий сложный имидоэфир, и обрабатывая его с помощью аммиака, или c) путем проведения взаимодействия нитрила с литий-бис-(триметилсилил)-амидом и продукт непосредственно за этим подвергают гидролизу.
Исходные вещества для указанных вариантов способа, например эти исходные вещества формул II и III, частично известны. Если они неизвестны, то их можно получить известными методами, например вышеуказанными методами конденсации и отщепления защитных групп.
Если это требуется, то можно в соединении формулы I провести этерификацию группы карбоновой кислоты или перевести в группу гидроксамовой кислоты или провести омыление группы сложного эфира.
Для этерификации можно обработать кислоту формулы I (R8=OH) с помощью избытка спирта формулы R-OH целесообразно в присутствии сильной кислоты, как соляная кислота или серная кислота при температурах между 0 и 100oC, предпочтительно 20 и 50oC.
Для получения гидроксамовых кислот формулы I (R8=NHOH) целесообразно обработать соответствующий сложный эфир формулы I (R8=OA) с помощью гидроксиламина, который можно выделить на одной из его солей, например гидрохлорида, с помощью алкоголята щелочных металлов, например этилата натрия (натрийэтилата). Процесс проводят целесообразно в присутствии инертного растворителя, например спирта, как метанол, этанол или изопропанол при температурах между 0 и 40oC, предпочтительно между 15 и 30oC.
Далее соединения формулы I, где R8 обозначает OA, можно превратить в соответствующее соединение формулы I, где R8 обозначает OH, целесообразно при помощи селективного сольволиза одним из вышеуказанных методов, например с помощью NaOH или KOH в смеси воды с диоксаном при температурах между 0 и 40oС, предпочтительно между 10 и 30oС.
Далее в соединении формулы I H-атом можно заменить путем обработки с помощью аминидирующего средства аминидиновой группой. В качестве исходных веществ предпочтительно подходят производные пиперазинов, где R3=H; в качестве амидинирующего средства предпочтителен 1-амидино-3,5-диметилпиразол, который применяют, в частности, в виде его нитрата. Является целесообразным проводить этот процесс при добавлении основания, такого как триэтиламин или этилдиизопропиламин в инертном растворителе, или смеси инертных растворителей, например смеси воды с диоксаном при температурах между 0 и 120oC, предпочтительно между 60 и 120oC.
Основание формулы I можно перевести с помощью кислоты в соответствующую соль присоединенной кислоты. Для этого взаимодействия, в частности, подходят кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Таким образом, можно применять неорганические кислоты, например серную, азотную, галогеноводородные кислоты, как хлористоводородная или бромистоводородная кислоты, фосфорные кислоты, как ортофосфорную кислоту, сульфаминовую кислоту, также ограничивают кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралалифатические, ароматические или гетероциклические одноосновные или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, триметилуксусная кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислоты, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, p-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и дисульфокислоты, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, можно применять для выделения и/или очистки соединений формулы I.
Новые соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли можно применять для получения фармацевтических препаратов, внося их вместе с по меньшей мере одним носителем и/или вспомогательным веществом и, если это необходимо, вместе с одним (или несколькими другими) активным веществом (активными веществами) в подходящую готовую лекарственную форму. Готовые продукты, полученные таким образом, можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии. В качестве веществ-носителей речь может идти об органических или неорганических веществах, которые подходят для энтерального (например, орального или ректального) или парентерального применения или применения в виде ингаляционного спрея и которые не реагирурют (не вступают в реакцию) с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина и другие глицериды кислоты жирного ряда, желатин, соевый лецитин, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, целлюлоза. Для орального применения, в частности, используют таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли; интерес представляют специальные таблетки с лаковым покрытием и капсулы с покрытиями, устойчивыми к действию желудочного сока, соответственно капсулы с покрытием. Для ректального применения используют суппозитории, для парентерального применения - растворы, преимущественно маслянистые или водные растворы, также суспензии, эмульсии или имплантаты.
Для применения в качестве ингаляционного спрея можно применять спреи, которые содержат активное вещество, или растворенное или суспендированное в распылительной газовой смеси. При этом является целесообразным применение активного вещества в микронизированной форме, при этом могут иметься один или несколько дополнительных физиологически совместимых растворителей, например этанол. Ингаляционные растворы можно применять в виде обычных ингаляторов. Новые соединения могут быть также лиофилизированы, а полученные лиофилизаты можно применять, например, для получения препаратов для инъекций. Указанные готовые продукты можно стерилизовать, и они могут содержать и/или вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для воздействия не осмотическое давление, буферные вещества, красители и/или ароматические вещества. Они могут, если этот требуется, содержать также одно или несколько активных веществ, например один или несколько витаминов.
Вещества согласно изобретению применяют, как правило, по аналогии с другими известными имеющимися в торговле пептидами, в частности по аналогии с описанными в EP-A 249096 соединениями, преимущественно в дозировках между примерно 5 мг и 1 г, в частности между 50 и 500 мг на единицу дозы лекарственного средства. Суточная доза приема лекарства составляет предпочтительно примерно 0,1-20 мг/кг, в частности 1-10 мг/кг веса тела. Однако каждая специальная доза приема лекарства для каждого определенного пациента зависит от самых различных факторов, например от эффективности используемого специального соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от питания, от времени приема лекарства и способа введения лекарства, от скорости выделения, комбинации лекарственных средств и от тяжести соответствующего заболевания, к которому относится данное лечение. Оральное применение имеет преимущество.
Во всем тексте заявки все температуры даны в 0oC.
В нижеследующих примерах "обычная обработка" означает следующее: добавляют, если это нужно, воду, устанавливают в зависимости от строения конечного продукта значения pH между 2 и 8, экстрагируют с помощью этилацетата или дихлорметана, отделяют, высушивают органическую фазу с помощью сульфата натрия, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. FAB = /M+ + I/ пик в масс-спектре, полученный в результате метода "бомбардировки быстрыми атомами".
Пример 1
Смесь 10 г сложного этилового эфира 3-/4-/4-/3-БОК-гуанидино/-бензоил/-2-оксо-пиперазинил/-пропионовой кислоты/, точка плавления 143o; FAB 462; он был получен в результате конденсации 4-/3-БОК-гуанидино/-бензойной кислоты со сложным этиловым эфиром 3-/2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовой кислоты, 400 мл диоксана и 56 мл 1 н. водного NaOH-раствора перемешивают в течение 5 ч при 20o. Выпаривают, остаток растворяют в воде, многократно промывают с помощью этилацетата. Экстрагируют с помощью этилацетата, высушивают, выпаривают, растворяют полученную неочищенную 3-/4-/4-/3-БОК-гуанидино)-бензоил/-2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовую кислоту в 200 мл 4 н. HCl в диоксане, перемешивают в течение 3 ч при 20o, обрабатывают как обычно и получают 3-/4-/4-гуанидино-бензоил/-2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовую кислоту, точка плавления 110o (разложение).
Смесь 10 г сложного этилового эфира 3-/4-/4-/3-БОК-гуанидино/-бензоил/-2-оксо-пиперазинил/-пропионовой кислоты/, точка плавления 143o; FAB 462; он был получен в результате конденсации 4-/3-БОК-гуанидино/-бензойной кислоты со сложным этиловым эфиром 3-/2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовой кислоты, 400 мл диоксана и 56 мл 1 н. водного NaOH-раствора перемешивают в течение 5 ч при 20o. Выпаривают, остаток растворяют в воде, многократно промывают с помощью этилацетата. Экстрагируют с помощью этилацетата, высушивают, выпаривают, растворяют полученную неочищенную 3-/4-/4-/3-БОК-гуанидино)-бензоил/-2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовую кислоту в 200 мл 4 н. HCl в диоксане, перемешивают в течение 3 ч при 20o, обрабатывают как обычно и получают 3-/4-/4-гуанидино-бензоил/-2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовую кислоту, точка плавления 110o (разложение).
Аналогично получают из сложного этилового эфира 4-/4-/3-БОК-гуанидино-/бензоил-2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты/масло; FAB 448; он был получен в результате конденсации 4-/3-БОК-гуанидино/-бензойной кислоты со сложным этиловым эфиром 2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты путем омыления и последующего (следующего непосредственно за этим) отщепления БОК-группы:
4-/4-гуанидино-бензоил/2-оксо-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 98o (разложение).
4-/4-гуанидино-бензоил/2-оксо-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 98o (разложение).
Аналогичным образом получают из 4-/4-БОК-амидино-бензамидоацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты/ FAB 448; получена в результате конденсации 4-БОК-амидино-бензамидоуксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты с образованием сложного бензилового эфира 4-/4-БОК-амидино-бензамидоацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты и гидрогенолиза группы сложного бензилового эфира:
4-/4-амидино-бензамидо-ацетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту, FAB 348.
4-/4-амидино-бензамидо-ацетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту, FAB 348.
Пример 2
Раствор 1 г сложного бензилового эфира 4-/4-(3-КБЗ-гуанидино/-бензоил/-1-пиперазинил/-масляной кислоты [FAB 558; получен в результате конденсации сложного бензилового эфира 4-/3-КБЗ-гуанидино)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-/1-пиперазинил/-масляной кислоты] в смеси 38 мл метанола, 6 мл воды и 6 мл уксусной кислоты подвергают гидрированию на 0,6 г 5%-ного палладиево-угольного катализатора при 20o и давлении 1 бар до конца поглощения H2. Фильтруют, выпаривают фильтрат, кристаллизуют остаток из этилацетата и получают 4-/4-(4-гуанидино-бензоил)-1-пиперазинил/-масляную кислоту, FAB 334.
Раствор 1 г сложного бензилового эфира 4-/4-(3-КБЗ-гуанидино/-бензоил/-1-пиперазинил/-масляной кислоты [FAB 558; получен в результате конденсации сложного бензилового эфира 4-/3-КБЗ-гуанидино)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-/1-пиперазинил/-масляной кислоты] в смеси 38 мл метанола, 6 мл воды и 6 мл уксусной кислоты подвергают гидрированию на 0,6 г 5%-ного палладиево-угольного катализатора при 20o и давлении 1 бар до конца поглощения H2. Фильтруют, выпаривают фильтрат, кристаллизуют остаток из этилацетата и получают 4-/4-(4-гуанидино-бензоил)-1-пиперазинил/-масляную кислоту, FAB 334.
Аналогичным образом получают в результате гидрогенолиза:
из сложного бензилового эфира 3-/3-4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты [FAB 601; получен в результате реакции трет. сложного бутилового эфира 1-пиперазинил-уксусной кислоты с N-КБЗ-S-метил-изотиомочевиной с образованием трет. сложного бутилового эфира 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты, отщепления трет. бутильной группы с 4н. HCl в диоксане и конденсации полученной 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-3-амино-бензамидо/-пропионовой кислоты]:
3-[3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо]-пропионовую кислоту, точкa плавления 270o (разложение);
из сложного бензилового эфира 4-/4-гуанидино-бензамидоацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты (точка плавления 248o; получен в результате конденсации 4-гуанидино-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминоацетил-1-пиперазинил-уксусной кислоты):
4-/4-гуанидино-бензамидо-ацетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту; гидрохлорид, точка плавления 124o (разложение); из сложного бензилового эфира 3-/3-/4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты [FAB 602; получен в результате реакции 1-КБЗ-пиперазина со сложным бензиловым эфиром 3-/3-изоцианатоацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты];
3-/3-/1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовую кислоту; точка плавления 123o;
из сложного бензилового эфира 3-[3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилкарбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо/- пропионовой кислоты FAB 664; получен в результате реакции 1-КБЗ-амидино-пиперазина со сложным бензиловым эфиром 3-/3-изоцианато-ацетамидо-бензамидо/-пропионовой кислоты]:
3-/3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо/- пропионовую кислоту; гидрохлорид, ББА 420;
из сложного бензилового эфира 4-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты [Rf 0,44 (смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 9: 1) получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты]:
4-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 272o (разложение); из сложного бензилового эфира 3-/3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты [FAB 573; получен в результате конденсации 4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-/3-амино-бензамидо/-пропионовой кислоты]:
3-/3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовую кислоту; точка плавления 225o;
из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 559; получен из 3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты и сложного глицин-бензилового эфира]:
3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 167o;
из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 601; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинилацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицинбензиловым эфиром]:
3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо-уксусную кислоту; точка плавления > 300o;
из сложного бензилового эфира 3-/3-4-КБЗ-оксо-1-пипаразинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты [FAB 573; получен из 3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты и сложного β-аланин-бензилового эфира]:
3-/3/-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовую кислоту; FAB 349;
из сложного бензилового эфира 3/3-/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/- пропионовой кислоты [FAB 615; получен в результате конденсации 3/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным β-аланин-бензиловым эфиром]:
3-[3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо] - пропионовую кислоту, точка плавления 283o (разложение);
из сложного бензилового эфира 4-/4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидоацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты [FAB 538, получен в результате конденсации 4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамида-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты]:
4-/1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 150o (разложение);
из сложного бензилового эфира 4-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил- карбоксамидо-ацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты [FAB 580; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо- уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты]:
4-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил/-1- пиперазинилуксусную кислоту, точка плавления 190-198o (разложение);
из сложного бензилового эфира 4-/4-/3-КБЗ-гуанидино/-бензоил/-2- оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты [FAB 544; получен в результате конденсации 4-/3-КБ3-гуанидино/-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты]:
4/4-гуанидинобензоил/-2-оксо-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 98o (разложение);
из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидоацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 588; получен из 3-/4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензойной кислоты и сложного глицин-бензилового эфира]:
3-/1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 188o;
из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилкарбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 630; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-амино-бензамидоуксусной кислоты]:
3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 284o;
из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 587; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин-бензиловым эфиром]:
3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо-/бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 180-185o (разложение);
из сложного бензилового эфира 4-[4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетил/-1-пиперазинил] -масляной кислоты [FAB 565; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты (точка плавления 124o) со сложным бензиловым эфиром 4-/1-пиперазинил/-масляной кислоты]:
4-[4-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетил/1-пиперазинил] -масляную кислоту, точка плавления 253o (разложение);
из сложного бензилового эфира 3-/4-/4-/3-КБЗ-гуанидинобензоил/-2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовой кислоты [FAB 558; получен в результате конденсации 4-/3 КБЗ-гуанидино/-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-/2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовой кислоты]:
3-[4-/4-гуанидино-бензоил/2-оксо-1-пиперазинил] -пропионовую кислоту, точка плавления 110o (разложение);
из сложного бензилового эфира 3-[3-/4-КБЗ-1-пиперазинилкарбоксамидо/-бензамидо] -пропионовой кислоты [FAB 545; получен в результате к индексации 3-(4-КБЗ-1-пиперазинилкарбоксамидо)-бензойной кислоты и сложного β-аланин-бензоилового эфира]:
3-[3-/1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензамидо] -пропионовую кислоту, FAB 321;
из сложного бензилового эфира 3-[3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилкарбоксамидо/-бензамидо] -пропионовой кислоты [FAB 587; получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензойной кислоты со сложным β-аланин-бензиловым эфиром]:
3-[3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензамидо]- пропионовую кислоту, точка плавления 234o (разложение);
из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-1-пиперазинилкарбоксамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 531; получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-1-пиперазинил- карбоксамидо)-бензойной кислоты со сложным глицин-бензиловым эфиром]:
3-/1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензамидо-уксусную кислоту, FAB 307;
из сложного бензилового эфира 3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 573; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин-бензиловым эфиром]:
3-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидоуксусную кислоту, точка плавления 117o;
из сложного дибензилового эфира N-[3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинилацетамидо/-бензоил] -L-аспарагиновой кислоты [FAB 707; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-2-оксо- 1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным дибензиловым эфиром L-аспарагиновой кислоты]:
N-[3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензоил] -L-аспарагиновую кислоту, FAB 393;
из сложного дибензилового эфира N-[3-(4-КБЗ-амидино-2-оксо-1- пиперазинил-ацетамидо)-бензоил] -1-аспарагиновой кислоты [FAB 749; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным дибензиловым эфиром L-аспарагиновой кислоты]:
N-[3-(4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензоил] аспарагиновую кислоту, точка плавления 179o;
из сложного бензилового эфира 4-[3(4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо] -масляной кислоты [FAB 559; получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты]:
4-[3-/1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензамидо]-масляную кислоту, FAB 335;
из сложного бензилового эфира 4-[3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо] -масляной кислоты [FAB 601; получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-амидино-1-пипаразинил-карбоксамидо)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты]:
4-[3-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо] - масляную кислоту, точка плавления 215o;
из сложного бензилового эфира 4-[3-(4-КБЗ-2-оксо-1- пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо]-масляной кислоты [FAB 587; получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты]:
4-[3-(2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо] -масляную кислоту, FAB 363;
из сложного бензилового эфира 4-[3-(4-КБЗ-амидино-1-оксо-1- пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо] -масляной кислоты [FAB 629; получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-амидино-1-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты]:
4-[3/(4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо] -масляную кислоту, точка плавления 269o;
из сложного бензилового эфира 4-[3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо]-масляной кислоты [FAB 615, получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты]:
4-[3-(амидино-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензомидо] -масляную кислоту, точка плавления 115o;
из сложного бензилового эфира 3-[3(-КБЗ-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензамидо-уксусной кислоты [FAB 601; получен в результате конденсации 3-[3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензойной кислоты со сложным глицин-бензиловым эфиром:
3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензамидо-уксусную кислоту, FAB 377; точка плавления 268o;
из сложного банзилового эфира 3-[3-[3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензамидо]- пропионовой кислоты [FAB 615; получен в результате конденсации 3-/3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо/-бензойной кислоты со сложным β-аланинбензиловым эфиром]:
3-[3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензамидо] пропионовую кислоту, FAB 391; точка плавления 200o;
из сложного бензилового эфира 3-[4-(4-КБЗ-амидино-1- пиперазинил-карбоксамидо-ацетил)-1-пиперазинил]-пропионовой кислоты [FAB 594; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидоуксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-(1-пиперазинил)-пропионовой кислоты]:
3-[4[(4-амидино-1-пиперазилин-карбоксамидо-ацетил)-1- пиперазинил]-пропионовую кислоту, FAB 370; точка плавления 141o;
из сложного бензилового эфира 3-[4-(4-КБЗ-амидино-1- пиперазинил-ацетил)-1-пиперазинил]-пропионовой кислоты [FAB 551; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-/1-пиперазинил/-пропионовой кислоты]:
3-[4-(4-амидино-1-пиперазинил)-ацетил] -1-пиперазинил-пропионовую кислоту, точка плавления 280o;
из сложного метилового эфира 3-[3-(4-КБЗ-амидино-1- пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо] -пропионовой кислоты [FAB 525; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 3-(3-аминобензамидо)-пропионовой кислоты]:
сложный метиловый эфир 3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо]-пропионовой кислоты, дигидрохлорид, точка плавления 222o;
из сложного бензилового эфира 3-[4-[4-(3-КБЗ-гуанидино)-бензоил]-1-пиперазинил] -пропионовой кислоты [FAB 544; получен в результате конденсации 4-(3-КБЗ-гуанидино)- бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-(1-пиперазинил)- пропионовой кислоты]; 3-[4-(4-гуанидино-бензоил)-1-пиперазинил]- пропионовую кислоту, FAB 320;
из сложного бензилового эфира 4-[4-(3-КБЗ-гуанидино)- бензамидоацетил] -1-пиперазинил-уксусной кислоты [FAB 587; получен в результате конденсации 4-(3-КБЗ-гуанидино)-бензамидоуксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты]:
4-(4-гуанидино-бензамидо-ацетил)-1-пиперазинил-уксусную кислоту, FAB 363.
из сложного бензилового эфира 3-/3-4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты [FAB 601; получен в результате реакции трет. сложного бутилового эфира 1-пиперазинил-уксусной кислоты с N-КБЗ-S-метил-изотиомочевиной с образованием трет. сложного бутилового эфира 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты, отщепления трет. бутильной группы с 4н. HCl в диоксане и конденсации полученной 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-3-амино-бензамидо/-пропионовой кислоты]:
3-[3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо]-пропионовую кислоту, точкa плавления 270o (разложение);
из сложного бензилового эфира 4-/4-гуанидино-бензамидоацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты (точка плавления 248o; получен в результате конденсации 4-гуанидино-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминоацетил-1-пиперазинил-уксусной кислоты):
4-/4-гуанидино-бензамидо-ацетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту; гидрохлорид, точка плавления 124o (разложение); из сложного бензилового эфира 3-/3-/4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты [FAB 602; получен в результате реакции 1-КБЗ-пиперазина со сложным бензиловым эфиром 3-/3-изоцианатоацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты];
3-/3-/1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовую кислоту; точка плавления 123o;
из сложного бензилового эфира 3-[3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилкарбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо/- пропионовой кислоты FAB 664; получен в результате реакции 1-КБЗ-амидино-пиперазина со сложным бензиловым эфиром 3-/3-изоцианато-ацетамидо-бензамидо/-пропионовой кислоты]:
3-/3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо/- пропионовую кислоту; гидрохлорид, ББА 420;
из сложного бензилового эфира 4-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты [Rf 0,44 (смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 9: 1) получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты]:
4-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 272o (разложение); из сложного бензилового эфира 3-/3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты [FAB 573; получен в результате конденсации 4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-/3-амино-бензамидо/-пропионовой кислоты]:
3-/3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовую кислоту; точка плавления 225o;
из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 559; получен из 3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты и сложного глицин-бензилового эфира]:
3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 167o;
из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 601; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинилацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицинбензиловым эфиром]:
3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо-уксусную кислоту; точка плавления > 300o;
из сложного бензилового эфира 3-/3-4-КБЗ-оксо-1-пипаразинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты [FAB 573; получен из 3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты и сложного β-аланин-бензилового эфира]:
3-/3/-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовую кислоту; FAB 349;
из сложного бензилового эфира 3/3-/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/- пропионовой кислоты [FAB 615; получен в результате конденсации 3/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным β-аланин-бензиловым эфиром]:
3-[3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо] - пропионовую кислоту, точка плавления 283o (разложение);
из сложного бензилового эфира 4-/4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидоацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты [FAB 538, получен в результате конденсации 4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамида-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты]:
4-/1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 150o (разложение);
из сложного бензилового эфира 4-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил- карбоксамидо-ацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты [FAB 580; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо- уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты]:
4-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил/-1- пиперазинилуксусную кислоту, точка плавления 190-198o (разложение);
из сложного бензилового эфира 4-/4-/3-КБЗ-гуанидино/-бензоил/-2- оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты [FAB 544; получен в результате конденсации 4-/3-КБ3-гуанидино/-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты]:
4/4-гуанидинобензоил/-2-оксо-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 98o (разложение);
из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидоацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 588; получен из 3-/4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензойной кислоты и сложного глицин-бензилового эфира]:
3-/1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 188o;
из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилкарбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 630; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-амино-бензамидоуксусной кислоты]:
3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 284o;
из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 587; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин-бензиловым эфиром]:
3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо-/бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 180-185o (разложение);
из сложного бензилового эфира 4-[4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетил/-1-пиперазинил] -масляной кислоты [FAB 565; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты (точка плавления 124o) со сложным бензиловым эфиром 4-/1-пиперазинил/-масляной кислоты]:
4-[4-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетил/1-пиперазинил] -масляную кислоту, точка плавления 253o (разложение);
из сложного бензилового эфира 3-/4-/4-/3-КБЗ-гуанидинобензоил/-2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовой кислоты [FAB 558; получен в результате конденсации 4-/3 КБЗ-гуанидино/-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-/2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовой кислоты]:
3-[4-/4-гуанидино-бензоил/2-оксо-1-пиперазинил] -пропионовую кислоту, точка плавления 110o (разложение);
из сложного бензилового эфира 3-[3-/4-КБЗ-1-пиперазинилкарбоксамидо/-бензамидо] -пропионовой кислоты [FAB 545; получен в результате к индексации 3-(4-КБЗ-1-пиперазинилкарбоксамидо)-бензойной кислоты и сложного β-аланин-бензоилового эфира]:
3-[3-/1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензамидо] -пропионовую кислоту, FAB 321;
из сложного бензилового эфира 3-[3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилкарбоксамидо/-бензамидо] -пропионовой кислоты [FAB 587; получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензойной кислоты со сложным β-аланин-бензиловым эфиром]:
3-[3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензамидо]- пропионовую кислоту, точка плавления 234o (разложение);
из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-1-пиперазинилкарбоксамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 531; получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-1-пиперазинил- карбоксамидо)-бензойной кислоты со сложным глицин-бензиловым эфиром]:
3-/1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензамидо-уксусную кислоту, FAB 307;
из сложного бензилового эфира 3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 573; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин-бензиловым эфиром]:
3-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидоуксусную кислоту, точка плавления 117o;
из сложного дибензилового эфира N-[3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинилацетамидо/-бензоил] -L-аспарагиновой кислоты [FAB 707; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-2-оксо- 1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным дибензиловым эфиром L-аспарагиновой кислоты]:
N-[3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензоил] -L-аспарагиновую кислоту, FAB 393;
из сложного дибензилового эфира N-[3-(4-КБЗ-амидино-2-оксо-1- пиперазинил-ацетамидо)-бензоил] -1-аспарагиновой кислоты [FAB 749; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным дибензиловым эфиром L-аспарагиновой кислоты]:
N-[3-(4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензоил] аспарагиновую кислоту, точка плавления 179o;
из сложного бензилового эфира 4-[3(4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо] -масляной кислоты [FAB 559; получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты]:
4-[3-/1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензамидо]-масляную кислоту, FAB 335;
из сложного бензилового эфира 4-[3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо] -масляной кислоты [FAB 601; получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-амидино-1-пипаразинил-карбоксамидо)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты]:
4-[3-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо] - масляную кислоту, точка плавления 215o;
из сложного бензилового эфира 4-[3-(4-КБЗ-2-оксо-1- пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо]-масляной кислоты [FAB 587; получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты]:
4-[3-(2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо] -масляную кислоту, FAB 363;
из сложного бензилового эфира 4-[3-(4-КБЗ-амидино-1-оксо-1- пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо] -масляной кислоты [FAB 629; получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-амидино-1-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты]:
4-[3/(4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо] -масляную кислоту, точка плавления 269o;
из сложного бензилового эфира 4-[3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо]-масляной кислоты [FAB 615, получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты]:
4-[3-(амидино-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензомидо] -масляную кислоту, точка плавления 115o;
из сложного бензилового эфира 3-[3(-КБЗ-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензамидо-уксусной кислоты [FAB 601; получен в результате конденсации 3-[3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензойной кислоты со сложным глицин-бензиловым эфиром:
3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензамидо-уксусную кислоту, FAB 377; точка плавления 268o;
из сложного банзилового эфира 3-[3-[3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензамидо]- пропионовой кислоты [FAB 615; получен в результате конденсации 3-/3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо/-бензойной кислоты со сложным β-аланинбензиловым эфиром]:
3-[3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензамидо] пропионовую кислоту, FAB 391; точка плавления 200o;
из сложного бензилового эфира 3-[4-(4-КБЗ-амидино-1- пиперазинил-карбоксамидо-ацетил)-1-пиперазинил]-пропионовой кислоты [FAB 594; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидоуксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-(1-пиперазинил)-пропионовой кислоты]:
3-[4[(4-амидино-1-пиперазилин-карбоксамидо-ацетил)-1- пиперазинил]-пропионовую кислоту, FAB 370; точка плавления 141o;
из сложного бензилового эфира 3-[4-(4-КБЗ-амидино-1- пиперазинил-ацетил)-1-пиперазинил]-пропионовой кислоты [FAB 551; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-/1-пиперазинил/-пропионовой кислоты]:
3-[4-(4-амидино-1-пиперазинил)-ацетил] -1-пиперазинил-пропионовую кислоту, точка плавления 280o;
из сложного метилового эфира 3-[3-(4-КБЗ-амидино-1- пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо] -пропионовой кислоты [FAB 525; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 3-(3-аминобензамидо)-пропионовой кислоты]:
сложный метиловый эфир 3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо]-пропионовой кислоты, дигидрохлорид, точка плавления 222o;
из сложного бензилового эфира 3-[4-[4-(3-КБЗ-гуанидино)-бензоил]-1-пиперазинил] -пропионовой кислоты [FAB 544; получен в результате конденсации 4-(3-КБЗ-гуанидино)- бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-(1-пиперазинил)- пропионовой кислоты]; 3-[4-(4-гуанидино-бензоил)-1-пиперазинил]- пропионовую кислоту, FAB 320;
из сложного бензилового эфира 4-[4-(3-КБЗ-гуанидино)- бензамидоацетил] -1-пиперазинил-уксусной кислоты [FAB 587; получен в результате конденсации 4-(3-КБЗ-гуанидино)-бензамидоуксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты]:
4-(4-гуанидино-бензамидо-ацетил)-1-пиперазинил-уксусную кислоту, FAB 363.
Пример 3
(a) Смесь 1,86 г 4-амино-1-пиперазинил-уксусной кислоты с 2,22 г сложного метилового эфира 3-/3-аминобензамидо/-пропионовой кислоты, 1,92 г ДАПЭКИ-гидрохлорида, 1,01 г N-метилморфолина и 70 мл ДМФ перемешивают в течение 16 ч при 20o. Выпаривают, обрабатывают с помощью смеси этилацетата с 5%-ным раствором NaHCO3 и получают сложный метиловый эфир 3-[3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо] -пропионовой кислоты. Дигидрохлорид, точка плавления 222o.
(a) Смесь 1,86 г 4-амино-1-пиперазинил-уксусной кислоты с 2,22 г сложного метилового эфира 3-/3-аминобензамидо/-пропионовой кислоты, 1,92 г ДАПЭКИ-гидрохлорида, 1,01 г N-метилморфолина и 70 мл ДМФ перемешивают в течение 16 ч при 20o. Выпаривают, обрабатывают с помощью смеси этилацетата с 5%-ным раствором NaHCO3 и получают сложный метиловый эфир 3-[3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо] -пропионовой кислоты. Дигидрохлорид, точка плавления 222o.
Аналогичным образом получают в результате конденсации:
4-гуанидино-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-(1- пиперазинил)-масляной кислоты:
cложный метиловый эфир 4-[4-(4-гуанидино-бензоил)-1-пиперазинил] масляной кислоты;
4-гуанидино-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-амино-ацетил-1-пиперазинил-уксусной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-(4-гуанидино-бензамидо-ацетил)-1- пиперазинил-уксусной кислоты;
3-(1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром:
cложный метиловый эфир 3-/1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/- бензамидо-уксусной кислоты;
из 3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным β- аланил-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-[3-/4-амидино-1-пиперазинил- карбоксамидо-ацетамидо)-бензамидо]-пропионовой кислоты;
4-амидино-1-пиперазино - уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетил)-1- пиперазинил-уксусной кислоты;
3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным β- аланин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-/3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/ бензамидопропионовой кислоты;
3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил- ацетамидо/-бензамидоуксусной кислоты;
3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным β- аланин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-/3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил- ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты;
4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил)-1-пиперазинил-уксусной кислоты;
4-гуанидино-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-/4-гуанидино-бензоил/-2-оксо-1- пиперазинил-уксусной кислоты;
3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидоуксусной кислоты;
3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидоуксусной кислоты;
4-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-/1-пиперазинил/-масляной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-/4-/4-амидино-1-пиперазинилацетил/-1- пиперазинил-масляной кислоты;
4-гуанидино-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 3-/2-оксо-1-пиперазинил-пропионовой кислоты:
сложный метиловый эфир 3-[4-(4-гуанидино-бензоил)-2-оксо-1- 1-пиперазинил]-пропионовой кислоты;
3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензойной кислоты со сложным β- аланин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-[3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо]-пропионовой кислоты;
3-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензамидоуксусной кислоты;
3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным диметиловым эфиром L-аспарагиновой кислоты:
сложный диметиловый эфир N-/3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензоил-L-аспарагиновой кислоты;
3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-[3-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-бензамидо]-масляной кислоты;
3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты;
сложный метиловый эфир 4-[3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо-бензамидо]-масляной кислоты;
3-(4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-[3-(4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо]-масляной кислоты;
3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензамидоуксусной кислоты;
3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензойной кислоты со сложным β- аланин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-[3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензамидо]- пропионовой кислоты;
4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидоуксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 3-(1-пиперазинил)-пропионовой кислоты:
сложный метиловый эфир 3-[4-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил)-1-пиперазинил]- пропионовой кислоты;
4-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 3-(1-пиперазинил)-пропионовой кислоты:
сложный метиловый эфир 3-[4-(4-амидино-1-пиперазинил-ацетил)-1-пиперазинил]-пропионовой кислоты:
3-(4-амидино-1-пиперазинил-ацетил)бензойной кислоты со сложным β- аланин-этиловым эфиром;
сложный этиловый эфир 3-[3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо]- пропионовой кислоты.
4-гуанидино-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-(1- пиперазинил)-масляной кислоты:
cложный метиловый эфир 4-[4-(4-гуанидино-бензоил)-1-пиперазинил] масляной кислоты;
4-гуанидино-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-амино-ацетил-1-пиперазинил-уксусной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-(4-гуанидино-бензамидо-ацетил)-1- пиперазинил-уксусной кислоты;
3-(1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром:
cложный метиловый эфир 3-/1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/- бензамидо-уксусной кислоты;
из 3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным β- аланил-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-[3-/4-амидино-1-пиперазинил- карбоксамидо-ацетамидо)-бензамидо]-пропионовой кислоты;
4-амидино-1-пиперазино - уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетил)-1- пиперазинил-уксусной кислоты;
3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным β- аланин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-/3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/ бензамидопропионовой кислоты;
3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил- ацетамидо/-бензамидоуксусной кислоты;
3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным β- аланин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-/3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил- ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты;
4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил)-1-пиперазинил-уксусной кислоты;
4-гуанидино-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-/4-гуанидино-бензоил/-2-оксо-1- пиперазинил-уксусной кислоты;
3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидоуксусной кислоты;
3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидоуксусной кислоты;
4-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-/1-пиперазинил/-масляной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-/4-/4-амидино-1-пиперазинилацетил/-1- пиперазинил-масляной кислоты;
4-гуанидино-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 3-/2-оксо-1-пиперазинил-пропионовой кислоты:
сложный метиловый эфир 3-[4-(4-гуанидино-бензоил)-2-оксо-1- 1-пиперазинил]-пропионовой кислоты;
3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензойной кислоты со сложным β- аланин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-[3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо]-пропионовой кислоты;
3-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензамидоуксусной кислоты;
3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным диметиловым эфиром L-аспарагиновой кислоты:
сложный диметиловый эфир N-/3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензоил-L-аспарагиновой кислоты;
3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо/-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-[3-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-бензамидо]-масляной кислоты;
3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты;
сложный метиловый эфир 4-[3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо-бензамидо]-масляной кислоты;
3-(4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты:
сложный метиловый эфир 4-[3-(4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо]-масляной кислоты;
3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензамидоуксусной кислоты;
3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензойной кислоты со сложным β- аланин-метиловым эфиром:
сложный метиловый эфир 3-[3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензамидо]- пропионовой кислоты;
4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидоуксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 3-(1-пиперазинил)-пропионовой кислоты:
сложный метиловый эфир 3-[4-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил)-1-пиперазинил]- пропионовой кислоты;
4-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 3-(1-пиперазинил)-пропионовой кислоты:
сложный метиловый эфир 3-[4-(4-амидино-1-пиперазинил-ацетил)-1-пиперазинил]-пропионовой кислоты:
3-(4-амидино-1-пиперазинил-ацетил)бензойной кислоты со сложным β- аланин-этиловым эфиром;
сложный этиловый эфир 3-[3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо]- пропионовой кислоты.
Пример 4
(а) Из C4H9Li и 1,13 г гексаметилдисилазана свежеприготовленный раствор Li-N/Si/CH3/3/2 в 20 мл ТГФ прибавляют по каплям при перемешивании при -78o в раствор 3,15 г сложного этилового эфира 3-[4-(4-цианбензоил)-1-пиперазинил] -пропионовой кислоты [FAB 316; получен в результате реакции 4-цианбензоилхлорида со сложным этиловым эфиром 1-пиперазинил-пропионовой кислоты] в 50 мл ТГФ.
(а) Из C4H9Li и 1,13 г гексаметилдисилазана свежеприготовленный раствор Li-N/Si/CH3/3/2 в 20 мл ТГФ прибавляют по каплям при перемешивании при -78o в раствор 3,15 г сложного этилового эфира 3-[4-(4-цианбензоил)-1-пиперазинил] -пропионовой кислоты [FAB 316; получен в результате реакции 4-цианбензоилхлорида со сложным этиловым эфиром 1-пиперазинил-пропионовой кислоты] в 50 мл ТГФ.
Нагревают при перемешивании до 20o, добавляют водную соляную кислоту, промывают с помощью этилацетата, добавляют раствор гидроокиси натрия до значения pH, равного 7,5, обрабатывают как обычно, выпаривают и получают сложный этиловый эфир 3-[4-(4- амидинобензоил)-1-пиперазинил]-пропионовой кислоты, FAB 333.
Аналогично получают из сложного этилового эфира 4-[4-(4-цианбензоил)-1-пиперазинил]-масляной кислоты [FAB 330]:
сложный этиловый эфир 4-[4-(4-амидинобензоил)-1-пиперазинил]-масляной кислоты, FAB 347.
сложный этиловый эфир 4-[4-(4-амидинобензоил)-1-пиперазинил]-масляной кислоты, FAB 347.
(б) Путем омыления аналогично примеру 1 получают из сложных этиловых эфиров, указанных ранее в пункте (а):
3-[4-(4-амидинобензоил)-1-пиперазинил]-пропионовую кислоту, FAB 305;
4-[4-(4-амидинобанзоил)-1-пиперазинил]-масляную кислоту, FAB 319.
3-[4-(4-амидинобензоил)-1-пиперазинил]-пропионовую кислоту, FAB 305;
4-[4-(4-амидинобанзоил)-1-пиперазинил]-масляную кислоту, FAB 319.
Пример 5
Раствор 201 мг 1-амидино-3,5-диметилпиразол-нитрата в 17 мл диоксана и 5 мл воды смешивают с 0,17 мл этил-диизопропиламина и перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют 357 мг гидрохлорида 3-[3-(1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо] -пропионовой кислоты [FAB 321; получен в результате реакции сложного бензилового эфира 3-(3-аминобензамидо)-пропионовой кислоты с дифосгеном с образованием сложного бензилового эфира 3-/3-изоцианато-бензамидо/-пропионовой кислоты, присоединение 1-БОК-пиперазина к сложному бензиловому эфиру 3-[3-(4-БОК-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо]-пропионовой кислоты, отщепление БОК-группы с 4 н. HCl в диоксане с образованием гидрохлорида бензилового эфира 3-[3-(1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо]-пропионовой кислоты [FAB 411] и гидрогенилиза на 5%-ном палладиево-угольном катализаторе) и еще 0,17 мл этил-диизопропиламина, кипятят смесь в течение 45 ч, выпаривают, растворяют остаток в воде, промывают раствор с помощью простого эфира, затем с помощью этилацетата вновь выпаривают и получают 3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)бензамидо] -пропионовую кислоту, точка плавления 234o (разложение).
Раствор 201 мг 1-амидино-3,5-диметилпиразол-нитрата в 17 мл диоксана и 5 мл воды смешивают с 0,17 мл этил-диизопропиламина и перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют 357 мг гидрохлорида 3-[3-(1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо] -пропионовой кислоты [FAB 321; получен в результате реакции сложного бензилового эфира 3-(3-аминобензамидо)-пропионовой кислоты с дифосгеном с образованием сложного бензилового эфира 3-/3-изоцианато-бензамидо/-пропионовой кислоты, присоединение 1-БОК-пиперазина к сложному бензиловому эфиру 3-[3-(4-БОК-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо]-пропионовой кислоты, отщепление БОК-группы с 4 н. HCl в диоксане с образованием гидрохлорида бензилового эфира 3-[3-(1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо]-пропионовой кислоты [FAB 411] и гидрогенилиза на 5%-ном палладиево-угольном катализаторе) и еще 0,17 мл этил-диизопропиламина, кипятят смесь в течение 45 ч, выпаривают, растворяют остаток в воде, промывают раствор с помощью простого эфира, затем с помощью этилацетата вновь выпаривают и получают 3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)бензамидо] -пропионовую кислоту, точка плавления 234o (разложение).
Аналогичным образом получают из соответствующих производных пиперазинов 4-амидино-пиперазинпроизводные, указанные в примере 2.
Пример 6
Аналогично примеру 5 получают с помощью 1-амидино-3,5-диметилпиразонитрата;
из 3-[4-(1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил)-1H-пиперазинил] пропионовой кислоты:
3-[4-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил)-1-пиперазинил] -пропионовую кислоту, точка плавления 141o;
из 3-[3-(1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензамидо-уксусной кислоты:
3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензамидоуксусную кислоту, точка плавления 268o;
из 3-[3-[3-(1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензамидо]-пропионовой кислоты:
3-[3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензамидо]- пропионовую кислоту, точка плавления 200o;
из 3-[3-[2-(1-пиперазинил)пропионамидо]-бензамидо]- пропионовой кислоты:
3-[3-[2-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензамидо]- пропионовой кислоты, точка плавления 171o;
из 3-[3-(1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо]-пропионовой кислоты:
3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо] - пропионовую кислоту. Дигидрохлорид, точка плавления 272o.
Аналогично примеру 5 получают с помощью 1-амидино-3,5-диметилпиразонитрата;
из 3-[4-(1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил)-1H-пиперазинил] пропионовой кислоты:
3-[4-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил)-1-пиперазинил] -пропионовую кислоту, точка плавления 141o;
из 3-[3-(1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензамидо-уксусной кислоты:
3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензамидоуксусную кислоту, точка плавления 268o;
из 3-[3-[3-(1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензамидо]-пропионовой кислоты:
3-[3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензамидо]- пропионовую кислоту, точка плавления 200o;
из 3-[3-[2-(1-пиперазинил)пропионамидо]-бензамидо]- пропионовой кислоты:
3-[3-[2-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо] -бензамидо]- пропионовой кислоты, точка плавления 171o;
из 3-[3-(1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо]-пропионовой кислоты:
3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо] - пропионовую кислоту. Дигидрохлорид, точка плавления 272o.
Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям.
Пример A: таблетки
Смесь 1 кг активного вещества формулы I, 1,4 кг лактозы, 1,2 кг кукурузного крахмала, 200 г талька и 100 г стеарата магния прессуют обычным образом в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 100 мг активного вещества.
Смесь 1 кг активного вещества формулы I, 1,4 кг лактозы, 1,2 кг кукурузного крахмала, 200 г талька и 100 г стеарата магния прессуют обычным образом в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 100 мг активного вещества.
Пример B: драже
Аналогично примеру A прессуют таблетки, которые непосредственно за этим покрывают обычным образом покрытием, состоящим из сахарозы, кукурузного крахмала, талька, траганта и красителя.
Аналогично примеру A прессуют таблетки, которые непосредственно за этим покрывают обычным образом покрытием, состоящим из сахарозы, кукурузного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример C: капсулы
500 г активного вещества формулы I наполняют обычным образом в капсулы из твердого желатина, так что каждая капсула содержит 500 мг активного вещества.
500 г активного вещества формулы I наполняют обычным образом в капсулы из твердого желатина, так что каждая капсула содержит 500 мг активного вещества.
Пример D: сосуды для инъекций
Раствор 100 г активного вещества формулы I в 4 л бидистиллированной воды доводят до величины pH, равной 6,5, с помощью 2 н. соляной кислоты, фильтруют в стерильных условиях и заполняют раствором сосуды для инъекций. Лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закупоривают. Каждый сосуд для инъекции содержит 50 мг активного вещества.
Раствор 100 г активного вещества формулы I в 4 л бидистиллированной воды доводят до величины pH, равной 6,5, с помощью 2 н. соляной кислоты, фильтруют в стерильных условиях и заполняют раствором сосуды для инъекций. Лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закупоривают. Каждый сосуд для инъекции содержит 50 мг активного вещества.
Пример E: суппозитории
Расплавляют 50 г активного вещества формулы I с 10 г соевого лецитина и 140 г масла какао, заливают в формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 250 мг активного вещества.
Расплавляют 50 г активного вещества формулы I с 10 г соевого лецитина и 140 г масла какао, заливают в формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 250 мг активного вещества.
Фармакологические данные
Значения IC50 (концентрация ммоль/л, 50%-ное ингибирование фибриногенсвязывающего рецептора) приведены для следующих соединений общей формулы I (cм. табл. 1).
Значения IC50 (концентрация ммоль/л, 50%-ное ингибирование фибриногенсвязывающего рецептора) приведены для следующих соединений общей формулы I (cм. табл. 1).
Claims (9)
1. Производные пиперазинов формулы I
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-Z,
где Y обозначает
или
Z обозначает
или, если Y обозначает
обозначает также
R1, R2 и R7 каждый означает -CtH2t-R9,
R3 означает Н или H2N-C(=NH)-,
R4 и R6 каждый означает (H, H) или =0,
R5 означает H2N-C(=NH)- или H2N-C(=NH)-NH,
R8 означает ОН или ОА,
R9 означает Н или COOH,
A означает алкил с 1-4 С-атомами,
m и t каждый означает 0, 1 или 2,
n и r каждый означает 0 или 1 и
p означает 0, 1 или 2,
а также их соли.
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-Z,
где Y обозначает
или
Z обозначает
или, если Y обозначает
обозначает также
R1, R2 и R7 каждый означает -CtH2t-R9,
R3 означает Н или H2N-C(=NH)-,
R4 и R6 каждый означает (H, H) или =0,
R5 означает H2N-C(=NH)- или H2N-C(=NH)-NH,
R8 означает ОН или ОА,
R9 означает Н или COOH,
A означает алкил с 1-4 С-атомами,
m и t каждый означает 0, 1 или 2,
n и r каждый означает 0 или 1 и
p означает 0, 1 или 2,
а также их соли.
2. Производное пиперазина по п.1, представляющее собой 3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо)-бензамидо]-пропионовую кислоту.
3. Способ получения производных пиперазина общей формулы I по п.1 или их солей, отличающийся тем, что производное пиперазина или его соль формулы I, где вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксигрупп имеют место защищенные амино- и/или гидроксигруппы, подвергают сольволизу или гидрогенолизу.
4. Способ получения производных пиперазина общей формулы I по п.1 или их солей, где Y, R1, R2, Z, m, n и r имеют приведенные выше значения, отличающийся тем, что карбоновую кислоту общей формулы II
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-OH,
где Y, R1, m и n имеют указанные выше значения,
или одно из ее реакционноспособных производных подвергают взаимодействию с аминосоединением общей формулы III
H-(NH-CHR2-CO)r-Z,
где R2, Z и r имеют указанные выше значения.
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-OH,
где Y, R1, m и n имеют указанные выше значения,
или одно из ее реакционноспособных производных подвергают взаимодействию с аминосоединением общей формулы III
H-(NH-CHR2-CO)r-Z,
где R2, Z и r имеют указанные выше значения.
5. Способ получения производных пиперазина общей формулы I по п.1 или их солей, где Y, R1, R2, Z, m и n имеют приведенные выше значения, а r означает 1, отличающийся тем, что карбоновую кислоту общей формулы II'
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-G'-OH,
где Y, R1, m и n имеют указанные выше значения,
G1 означает
-NH-CHR2-CO-,
где R2 имеет указанное выше значение,
или одно из ее реакционноспособных производных подвергают взаимодействию с аминосоединением общей формулы III'
H-Z,
где Z имеет указанные выше значения.
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-G'-OH,
где Y, R1, m и n имеют указанные выше значения,
G1 означает
-NH-CHR2-CO-,
где R2 имеет указанное выше значение,
или одно из ее реакционноспособных производных подвергают взаимодействию с аминосоединением общей формулы III'
H-Z,
где Z имеет указанные выше значения.
6. Способ получения производных пиперазина общей формулы I по п.1 или их солей, где R1, R2, m, n и r имеют приведенные выше значения,
Y означает
где R3, R4 имеют указанные выше значения, а Z означает
где R7, R8 и p имеют указанные выше значения, отличающийся тем, что карбоновую кислоту общей формулы II''
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-G'-OH,
где G' означает
Y, R1, R2, m, n и r имеют указанные выше значения,
или одно из ее реакционноспособных производных подвергают взаимодействию с аминосоединением общей формулы
H-G2,
где G2 означает
-NH-CpH2p-CHR7-CO-R8,
R7, R8 и p имеют указанные выше значения.
Y означает
где R3, R4 имеют указанные выше значения, а Z означает
где R7, R8 и p имеют указанные выше значения, отличающийся тем, что карбоновую кислоту общей формулы II''
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-G'-OH,
где G' означает
Y, R1, R2, m, n и r имеют указанные выше значения,
или одно из ее реакционноспособных производных подвергают взаимодействию с аминосоединением общей формулы
H-G2,
где G2 означает
-NH-CpH2p-CHR7-CO-R8,
R7, R8 и p имеют указанные выше значения.
7. Способ получения производных пиперазина общей формулы I по п.1, где R3 и R5 обозначает H2N-C(=NH)-, остальные радикалы имеют приведенные в п.1 значения, отличающийся тем, что соответствующий нитрил обрабатывают аммиаком и/или, в случае необходимости, омыляют сложный эфир формулы I (R8=OH) и/или соединение формулы I путем обработки кислотой или основанием переводят в его соль.
8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фибриногенсвязывающий рецептор, содержащая активное вещество и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве.
9. Производные пиперазинов формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли, ингибирующие фибриногенсвязывающий рецептор.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4302485.8 | 1993-01-29 | ||
| DE4302485A DE4302485A1 (de) | 1993-01-29 | 1993-01-29 | Piperazinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94002323A RU94002323A (ru) | 1995-12-27 |
| RU2154639C2 true RU2154639C2 (ru) | 2000-08-20 |
Family
ID=6479203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94002323/04A RU2154639C2 (ru) | 1993-01-29 | 1994-01-28 | Производные пиперазинов, способы их получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5908843A (ru) |
| EP (1) | EP0608759B1 (ru) |
| JP (1) | JPH06271549A (ru) |
| KR (1) | KR100312539B1 (ru) |
| CN (1) | CN1056141C (ru) |
| AT (1) | ATE204570T1 (ru) |
| AU (1) | AU670649B2 (ru) |
| CA (1) | CA2114361A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ288122B6 (ru) |
| DE (2) | DE4302485A1 (ru) |
| DK (1) | DK0608759T3 (ru) |
| ES (1) | ES2162825T3 (ru) |
| GR (1) | GR3036838T3 (ru) |
| HU (1) | HU222013B1 (ru) |
| NO (1) | NO312550B1 (ru) |
| PL (1) | PL172716B1 (ru) |
| PT (1) | PT608759E (ru) |
| RU (1) | RU2154639C2 (ru) |
| SK (1) | SK281842B6 (ru) |
| UA (1) | UA34429C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA94615B (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| EP0880501A1 (en) | 1996-02-02 | 1998-12-02 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| GB9602294D0 (en) * | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| ES2271971T3 (es) * | 1996-07-25 | 2007-04-16 | Biogen Idec Ma Inc. | Inhibidores de la adhesion celular. |
| TR199900303T2 (xx) * | 1996-08-14 | 1999-06-21 | Zeneca Limited | �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�. |
| UA56197C2 (ru) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклические производные |
| US6391880B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-05-21 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| EP0966460A1 (en) | 1997-02-13 | 1999-12-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
| FR2781221B1 (fr) * | 1998-07-17 | 2000-10-13 | Lafon Labor | Piperazinones substituees en alpha |
| FR2781220B1 (fr) * | 1998-07-17 | 2000-10-13 | Lafon Labor | Piperazinones substituees en beta |
| DE19835950A1 (de) * | 1998-08-08 | 2000-02-10 | Merck Patent Gmbh | Piperazinonderivate |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| WO2001007419A1 (fr) * | 1999-07-26 | 2001-02-01 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux dérivés de la thiazine ou de la pyrazine |
| JP2005535710A (ja) * | 2002-08-09 | 2005-11-24 | トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド | アリールおよびヘテロアリール化合物ならびに凝固を調節する方法 |
| AU2004244982A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-16 | Georgetown University | Anti-HIV benzamide compounds |
| US20060194814A1 (en) * | 2003-06-02 | 2006-08-31 | Vassilios Papadopoulos | Benzamide compounds |
| US7459472B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-12-02 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
| US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
| TW200738701A (en) | 2005-07-26 | 2007-10-16 | Du Pont | Fungicidal carboxamides |
| WO2007016496A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Neurogen Corporation | Dipiperazinyl ketones and related analogues |
| PE20212247A1 (es) | 2018-12-19 | 2021-11-24 | Celgene Corp | Compuestos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona sustituida, composiciones de estos y metodos de tratamiento con estos |
| MX2021007475A (es) * | 2018-12-19 | 2021-08-05 | Celgene Corp | Compuestos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona sustituida, composiciones de estos y metodos de tratamiento con estos. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3711335A1 (de) * | 1987-04-03 | 1988-10-20 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE4007869A1 (de) * | 1990-03-13 | 1991-09-19 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| IL99537A (en) * | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
| US5294713A (en) * | 1991-08-23 | 1994-03-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-piperazinone compounds and their use |
| JP3719612B2 (ja) * | 1993-06-14 | 2005-11-24 | 塩野義製薬株式会社 | ヘテロ環を含有する尿素誘導体 |
-
1993
- 1993-01-29 DE DE4302485A patent/DE4302485A1/de not_active Withdrawn
- 1993-11-30 UA UA93003858A patent/UA34429C2/ru unknown
-
1994
- 1994-01-18 JP JP6003451A patent/JPH06271549A/ja active Pending
- 1994-01-19 DK DK94100709T patent/DK0608759T3/da active
- 1994-01-19 PT PT94100709T patent/PT608759E/pt unknown
- 1994-01-19 DE DE59409833T patent/DE59409833D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-19 ES ES94100709T patent/ES2162825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 AT AT94100709T patent/ATE204570T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-19 EP EP94100709A patent/EP0608759B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-20 SK SK68-94A patent/SK281842B6/sk unknown
- 1994-01-25 CZ CZ1994163A patent/CZ288122B6/cs unknown
- 1994-01-25 CN CN94101127A patent/CN1056141C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-25 AU AU54702/94A patent/AU670649B2/en not_active Ceased
- 1994-01-27 CA CA002114361A patent/CA2114361A1/en not_active Abandoned
- 1994-01-28 HU HU9400249A patent/HU222013B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 KR KR1019940001512A patent/KR100312539B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 NO NO19940308A patent/NO312550B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 ZA ZA94615A patent/ZA94615B/xx unknown
- 1994-01-28 PL PL94302069A patent/PL172716B1/pl unknown
- 1994-01-28 RU RU94002323/04A patent/RU2154639C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-01-31 US US08/189,385 patent/US5908843A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-09 GR GR20010401700T patent/GR3036838T3/el not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Ч.2.-М.: Медицина, 1988, с. 73 - 80. Технология лекарственных форм. Т.1. - М.: Медицина, 1991, с. 70 - 80. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL172716B1 (pl) | 1997-11-28 |
| HUT70042A (en) | 1995-09-28 |
| HU222013B1 (hu) | 2003-03-28 |
| ES2162825T3 (es) | 2002-01-16 |
| KR940018372A (ko) | 1994-08-16 |
| NO940308L (no) | 1994-08-01 |
| SK6894A3 (en) | 1994-08-10 |
| PL302069A1 (en) | 1994-08-08 |
| EP0608759B1 (de) | 2001-08-22 |
| UA34429C2 (ru) | 2001-03-15 |
| ATE204570T1 (de) | 2001-09-15 |
| ZA94615B (en) | 1994-09-13 |
| GR3036838T3 (en) | 2002-01-31 |
| DE59409833D1 (de) | 2001-09-27 |
| CZ16394A3 (en) | 1994-08-17 |
| AU5470294A (en) | 1994-08-04 |
| CA2114361A1 (en) | 1994-07-30 |
| EP0608759A3 (de) | 1994-10-05 |
| AU670649B2 (en) | 1996-07-25 |
| NO940308D0 (no) | 1994-01-28 |
| EP0608759A2 (de) | 1994-08-03 |
| CN1099759A (zh) | 1995-03-08 |
| JPH06271549A (ja) | 1994-09-27 |
| KR100312539B1 (ko) | 2002-02-19 |
| DE4302485A1 (de) | 1994-08-04 |
| SK281842B6 (sk) | 2001-08-06 |
| PT608759E (pt) | 2002-02-28 |
| DK0608759T3 (da) | 2001-12-03 |
| CZ288122B6 (cs) | 2001-04-11 |
| US5908843A (en) | 1999-06-01 |
| HU9400249D0 (en) | 1994-05-30 |
| NO312550B1 (no) | 2002-05-27 |
| CN1056141C (zh) | 2000-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2154639C2 (ru) | Производные пиперазинов, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| RU2165928C2 (ru) | Производные оксазолидинона, способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| RU2125560C1 (ru) | Производные оксазолидинона, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| US2629736A (en) | Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides | |
| EP0783490A1 (en) | 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds | |
| AU708813B2 (en) | Adhesion receptor antagonists | |
| US5389630A (en) | Diamine compound and brain protecting agent containing the same | |
| AU709070B2 (en) | Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity | |
| US5318970A (en) | Isoxazole compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof and medical uses thereof | |
| CS226746B2 (en) | Method of preparing pyrrolidine derivatives | |
| AU698412B2 (en) | Adhesion receptor antagonists | |
| HUT70048A (en) | Neurotensine-receptor-active 1-naphtyl-pyrazol-3-carboxamides process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| WO2003037865A1 (en) | Novel anticancer compounds | |
| AU624978B2 (en) | N,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, preparation and their use | |
| JPS6047255B2 (ja) | ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法 | |
| US5773442A (en) | Benzamidine derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
| IL187832A (en) | Intermediates for the preparation of optionally radio- labeled imatinib and process for their preparation | |
| AU624867B2 (en) | Cyclic azaaliphatic compounds with a nitroxy function, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1997005108A1 (fr) | Derives de penicillinamine amide | |
| CA2127292A1 (en) | Process for producing hydroxyalkane carboxylic acid amides | |
| WO2008066083A1 (fr) | Procédé de production d'un dérivé de n-(n'-glycyle substitué)-2-cyanopyrrolidine | |
| US2642433A (en) | Alpha-amino-alpha, alpha-diphenylacetic acid derivatives and method of preparing same | |
| EP1370526B1 (en) | Diamides which inhibit tryptase and factor xa activity | |
| AU2002351814A1 (en) | Novel anticancer compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040129 |