DE19835950A1 - Piperazinonderivate - Google Patents

Abstract

Neue Piperazinonderivate der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1·, R·2·, R·3·, R·4·, R·5·, R·6·, R·7·, R·8·, W und X die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze und Solvate sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von tromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft Piperazinonderivate der Formel I

worin
R¹, R² unabhängig voneinander A,
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁸, A, Ar', OH, OA, O(C(R³)₂)_n-Ar, OAr', NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, CONHAr', COA, COAr', S(O)_nA oder S(O)_nAr' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl oder einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach durch R⁸, A, Ar', OH, OA, O(C(R³)₂)_n-Ar, OAr', NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, CONHAr', COA, COAr', S(O)_nA oder S(O)_nAr' oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß der Rest R⁸ mindestens einmal in R¹ oder in R² vorhanden sein muß oder auch in beiden Resten R¹ und R² (je einmal) vorkommen kann,
R³ H oder A,
R⁴, R⁵,
R⁶, R⁷ jeweils unabhängig voneinander H, A, (C(R³)₂)_n-Ar, (C(R³)₂)_n-Het, (C(R³)₂)_n-COOR³,
R⁸unsubstituiertes oder auch einfach durch COA, CO-[C(R³)₂]_n-Ar, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes C(=NH)-NH₂, unsubstituiertes NH-C(=NH)-NH₂, CON=C(NH₂)₂,

W -CO-, -C(R³)₂,
X -(C(R³)₂)_n, -SO₂,-CO-, -COO-, -CONR⁴-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR³=CR³-Gruppen und auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OH, OA, OAr', O(C(R³)₂)_n-Ar, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, CONHAr', COA, COAr', S(O)_nA oder S(O)_nAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, COA oder S(O)_nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, Ar', OH, OA, O(C(R³)₂)_n-Ar', COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHCOA, NHCOAr' oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hal F, CI, Br oder I,
n 0,1 oder 2,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate sowie die Diastereomeren dieser Verbindungen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.

Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96110022 bekannt. Substituierte N- [(Aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.

Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94,1705-1712 erfolgen.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.

Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.

Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.

Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.

Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273,12089-12094 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
  • i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
  • ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder
    eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,

oder

• b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
  worin R⁸
  bedeutet,
  und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, W und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
  eine Verbindung der Formel II
  worin
  R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
  R⁸
  bedeutet,
  mit einer Verbindung der Formel III
  R²-X-L III
  worin
  R² und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
  und L CI, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
  umsetzt,

oder

• c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste W, X, R¹, R² R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und/oder R⁸ in einen oder mehrere Reste W, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und/oder R⁸ umwandelt, indem man beispielsweise
  • i) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
  • ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
  • iii) eine Carboxygruppe verestert,
  • iv) eine Nitrogruppe reduziert,
  • v) eine Aminogruppe acyliert,

und/oder

• d) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.

Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R⁸ gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.

Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter X, W, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und n die bei den Formeln I bis III angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 20, vorzugsweise 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 oder 12 C- Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1 -Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl,1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl.

A bedeutet weiterhin z. B. Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl.

Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiterhin vorzugsweise durch A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Phenyloxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Naphthyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, Propionylamino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Phenylsulfonamido, (4-Methylphenyl)-sulfonamido, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyan, Phenylaminocarbonyl, Acyl oder Benzoyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, ferner auch Biphenyl, wobei A die oben angeführten Bedeutungen hat.

Ar bedeutet daher bevorzugt o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p- Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-N,N- Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-Sulfonamidophenyl, o-, m- oder p- Nitrophenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-, p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p- Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m-, p-Carboxyphenyl, o-, m-, p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m-, p-Acetylphenyl, o-, m-, p-Formylphenyl, o-, m-, p-Methylsulfonylphenyl, o-, m-, p- Phenylsulfonamidophenyl, o-, m-, p-Methylsulfonamidophenyl oder, o-, m-, p-Methylthiophenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl.

Ar' bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiterhin vorzugsweise durch A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, Propionylamino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyan, Acyl oder Benzoyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, wobei A die oben angeführten Bedeutungen hat.

Ar' bedeutet daher bevorzugt o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p- Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-N,N- Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-Sulfonamidophenyl, o-, m- oder p- Nitrophenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-, p-Trifluorinethylphenyl, o-, m- oder p- Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Broinphenyl, o-, m-, p-Carboxyphenyl, o-, m-, p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m-, p-Acetylphenyl, o-, m-, p-Formylphenyl, o-, m-, p-Methylsulfonylphenyl, o-, m-, p- Methylsulfonamidophenyl oder, o-, m-, p-Methylthiophenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Brom.

Het ist vorzugsweise unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, 4 oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-1H-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H- Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4- Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3- Benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, 4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3- Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, 4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, 4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -3-pyrrolyl, Tetrahydro-1-, -2- oder 4- imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-indolyl, 2,3-Dihydro- 1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder 4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-1-, -2-, -3,4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Azepanyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan- 2-, 4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, 4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H- benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4- Methylendioxyphenyl, 2, 3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4- (Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro-benzofuran-5- oder -6-yl, 2,3-(2- Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin- 6- oder -7-yl, ferner 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo­ furanyl.

Het ist unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, Ar', COOH, COOA, OH, OA, O(C(R³)₂)_n-Ar', CN, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHCOA, NHCOAr' oder Carbonylsauerstoff substituiert, wobei Hal, A und Ar' eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und R³eine der nachstehend angegebenen Bedeutungen hat.

R¹ bedeutet unabhängig von R² vorzugsweise A, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁸, A, Ar', OH, OA, O(C(R³)₂)_n-Ar, OAr', NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, CONHAr', COA, COAr', S(O)_nA oder S(O)_nAr' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl oder einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach durch R⁸, A, Ar', OH, OA, O(C(R³)₂)_n-Ar, OAr', NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, CONHAr', COA, COAr', S(O)_nA oder S(O)_nAr' oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, wobei A, Ar' und Hal eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und R³ und R⁸ eine der nachstehend angegebenen Bedeutungen haben.

Die Bedeutung des ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus ist entsprechend der zuvor angegebenen Bedeutung von Het.

Besonders bevorzugt für R¹ ist unsubstituiertes Phenyl, 2-Naphthyl, 3- Naphthyl oder 4-Biphenylyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl oder mit C(=NH)-NH₂ substituiertes Phenyl, 2-Naphthyl, 3-Naphthyl, 3-, oder 4-Biphenylyl.

Ganz besonders bevorzugt für R¹ ist unsubstituiertes Phenyl, 2-Naphthyl oder 4-Biphenylyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3-Amidinophenyl, 4- Amidinophenyl, 7-Amidino-2-naphthyl oder 3-Amidino-biphenyl-3-yl.

R² bedeutet unabhängig von R¹ vorzugsweise A, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁸, A, Ar', OH, OA, O(C(R³)₂)_n-Ar, OAr', NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, CONHAr', COA, COAr', S(O)_nA oder S(O)_nAr' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl oder einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach durch R⁸, A, Ar', OH, OA, O(C(R³)₂)_n-Ar, OAr', NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, CONHAr', COA, COAr', S(O)_nA oder S(O)_nAr' oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, wobei A, Ar' und Hal eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und R³ und R⁸ eine der nachstehend angegebenen Bedeutungen haben.

Die Bedeutung des ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus ist entsprechend der zuvor angegebenen Bedeutung von Het.

Besonders bevorzugt für R² ist unsubstituiertes Phenyl, 2-Naphthyl, 3- Naphthyl, 3- oder 4-Biphenylyl, mit Cl, Isopropyl, Methoxy oder C(=NH)- NH₂ substituiertes Phenyl, 2-Naphthyl oder 3-Naphthyl.

Ganz besonders bevorzugt für R² ist unsubstituiertes Phenyl, 2-Naphthyl oder 4-Biphenylyl, 3-Amidinophenyl, 4-Amidinophenyl, 4-Isopropylphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 6-Chlor-2-naphthyl, 6-Methoxy-2-naphthyl, 7- Methoxy-2-naphthyl oder 7-Amidino-2-naphthyl.

R³ ist vorzugsweise H oder A, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt für R³ ist H.

R⁴, R⁵, R⁶ oder R⁷ sind jeweils unabhängig voneinander H, A, (C(R³)₂)_n-Ar, (C(R³)₂)_n-Het, (C(R³)₂)_n-COOH oder (C(R³)₂)_n-COOA, wobei A, Ar, Het und R³ eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und n 0,1 oder 2 bedeuten kann. Besonders bevorzugt für R⁴, R⁵, R⁶ oder R⁷ jeweils unabhängig voneinander ist H, Methyl, Benzyl, CH₂-COOMe oder CH₂- COOH.

R⁸ ist vorzugsweise unsubstituiertes oder auch einfach durch COA, CO- [C(R³)₂]_n-Ar, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes C(=NH)-NH₂, unsubstituiertes NH- C(=NH)-NH₂, CON=C(NH₂)₂,

wobei A, Ar und R³ eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und n 0,1 oder 2 bedeuten kann.

Besonders bevorzugt für R⁸ ist unsubstituiertes C(=NH)-NH₂,

W ist vorzugsweise -CO- oder C(R³)₂, wobei R³ eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, besonders bevorzugt für W ist -CO- oder CH₂.

X ist vorzugsweise (C(R³)₂)_n, -SO₂, -CO-, -COO- oder -CONR⁴-, wobei R³ und R⁴eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und n 0,1 oder 2 bedeuten kann. Besonders bevorzugt für X ist -SO₂-, -CO- oder CH₂.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia W CH₂ bedeutet;
in Ib W CO bedeutet;
in Ic X SO₂ bedeutet;
in Id X CO bedeutet;
in Ie X CH₂ bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, insbesondere solche, die anstelle einer H-N-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet und/oder solche, die anstelle des H- Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.

Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkylcarbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetanhydrid.

Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drücken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allein Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, Fmoc; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u. a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°C, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30°C (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC und O-tert.-Butyl können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5N HCl in Dioxan bei 15-30°C abgespalten werden, die Fmoc-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°C.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°C und Drücken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30°C und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°C.

Verbindungen der Formel I,
worin R⁸

bedeutet,
und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, W und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.

In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise CI, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Bevorzugt ist auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von 4-Dimethylaminopyridin auf Polystyrol. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°C, normalerweise zwischen 20° und 100°C, bevorzugt zwischen 20° und 40°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen,1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methyl-pyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Verbindungen der Formel I, worin R⁸ eine Amidinogruppe bedeutet und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, W und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man sie aus ihren Oxadiazolderivaten durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel wie zuvor beschrieben in Freiheit setzt.

Verbindungen der Formel I, worin R⁸ -C(=NH)-NH₂ bedeutet, können ferner aus der entsprechenden Cyanverbindung erhalten werden.

Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B: Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C.

Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R¹ = -C(=NH)-NH₂) kann man an ein Nitril der Formel I (R¹ = CN) auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise

• a) das Nitril mit H₂S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z. B. CH₃I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH₃ zum Amidin reagiert,
• b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCL in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder
• c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Nach dem folgenden Syntheseschema werden z. B. Ausgangsverbindungen der Formel II mit R⁴, R⁵ = H hergestellt:

Die im Syntheseschema verwendeten Parameter R¹, R³, R⁷, R⁶, W und L haben die in Anspruch 1 und 3 angegebenen Bedeutungen.

LDA bedeutet Lithiumdiisopropylamid.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Reste W, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und/oder R⁸ in einen oder mehrere Reste W, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und/oder R⁸ umwandelt, z. B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.

Zur Veresterung kann man eine Säure der Formel I (R⁴, R⁵, R⁶ oder R⁷ = COOH) mit einem Überschuß eines Alkohols behandeln, zweckmäßig in Gegenwart einer starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C, vorzugsweise zwischen 20° und 50°C.

Umgekehrt kann ein Ester der Formel I (R⁴, R⁵, R⁶ oder R⁷ = COOA) in die entsprechende Säure der Formel I umgewandelt werden, zweckmäßig durch Solvolyse nach einer der oben angegebenen Methoden, z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C, vorzugsweise zwischen 10° und 30°C.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische, biochemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.

So können aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet werden. Als Trennmittel für basische Verbindungen der Formel I eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, die insbesondere auf nicht-chemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in der Dosierung vorzugsweise zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment)(M+H)⁺

Beispiel 1

• a) Herstellung der Ausgangsverbindung ("A"): 1-[4-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on

Zu einer Lösung von 88.8 g (510 mmol) 3-(4-Methylphenyl)-5-methyl- [1,2,4]oxadiazol (Schubart et al. Chem. Ber. 1889, 22, 2433) werden 90.73 g (510 mmol) N-Bromsuccinimid hinzugefügt und die resultierende Suspension 1 Stunde unter dem Licht einer UV-Lampe zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Eindampfrückstand wird aus tert.-Butyl-methylether umkristallisiert. Man erhält als farblosen Feststoff 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl- [1,2,4loxadiazol; F. 113-114°.

Anschließend werden zu einer Lösung von 1,25 g (6.24 mmol) 4-(tert.- Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on (John M. Kane, Albert A. Carr, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3019-3020) und 1,423g 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5- methyl-[1,2,4]oxadiazol in 25 ml Acetonitril 2.12g (6.5 mmol) CsCO₃ gegeben und die Suspension 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat/Petrolether verrührt. Man erhält 4-[4-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-oxo-piperazin-1-carbonsäure-tert.- butylester; EI-MS 372.

Zur Abspaltung der Schutzgruppe wird eine Lösung von 1,70 (4,57 mmol) 4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-oxo-piperazin-1- carbonsäure-tert.-butylester in 15 ml Methanol mit 5 ml 4 N HCl in Dioxan versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in Dichlormethan aufgenommen, mit basischem Ionenaustauscher versetzt und 30 Minuten gerührt. Nach Filtration und Eindampfen erhält man 1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2-on ("A)"; EI-MS 272.

• b) Reaktion von "A" mit 6-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid

Eine Lösung von 100 mg (0,367 mmol) 1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-benzyl]-piperazin-2-on ("A") und 106 mg (0,405 mmol) 6-Chlor­ naphthalin-2-sulfonylchlorid in 5 ml Dichlormethan wird mit 300 mg 4- Dimethylaminopyridin auf Polystyrol versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on; FAB-MS 497.

Analog erhält man durch Umsetzung der Verbindung "A"

mit Naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit Biphenyl-4-carbonylchlorid
4-(Biphenyl-4-carbonyl)-1-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit Naphthalin-2-carbonylchlorid
4-(Naphthalin-2-carbonyl)-1-[4-(5-methyl-[1,2,4loxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit 2-Brommethyl-naphthalin
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-4-naphthalin-2-ylmethyl- piperazin-2-on;
mit 6-Methoxy-naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(6-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2-on;
mit 7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
1,4-Bis-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
4-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(7-Bromomethyl-naphthalin)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-4-[7-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-piperazin-2-on.

Beispiel 2

Eine Lösung von 107 mg (0,215 mmol) 4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-1- [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on in 5 ml Methanol wird mit 100 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 30 mg Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand eingedampft. Man erhält 4-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]­ benzamidin Acetat; FAB-MS 457.

Analog erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 1 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 423;
4-[4-(Biphenyl-4-carbonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamid in Acetat; FAB-MS 413;
4-[4-(Naphthalin-2-carbonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 387;
4-(4-Naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-benzamidin Diacetat; FAB-MS 373;
4-[4-(6-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat;
4-[4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat;
4-[4-(4-Amidino-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat;
4-[4-(3-Amidino-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat;
7-[4-(4-Carbamimidoyl-benzyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin;

Beispiel 3

Eine Lösung von 100 mg (0,367 mmol) 1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-benzyl]-piperazin-2-on ("B") [erhältlich durch Umsetzung von 3-(3- Methylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol mit NBS, Kupplung des Reaktionsprodukts mit 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCl/Dioxan analog Beispiel 1a)] und 106 mg (0,406 mmol) 6-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid in 5 ml Dichlormethan wird mit 300 mg 4-Dimethylaminopyridin auf Polystyrol versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 4-(6- Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on.

Analog erhält man durch Umsetzung der Verbindung "B"
mit Naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit Biphenyl-4-carbonylchlorid
4-(Biphenyl-4-carbonyl) 1-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit Naphthalin-2-carbonylhlorid
4-(Naphthalin-2-carbonyl)-1-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit 4-Isopropyl-benzolsulfonylchlorid
4-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit 6-Methoxy-naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(6-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2-on;
mit 7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1-[3-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
1,4-Bis-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(7-Bromomethyl-naphthalin)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]4-[7-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-pipernzin-2-on.

Beispiel 4

Eine Lösung von 107 mg (0,215 mmol) 4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-1- [3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on in 5 ml Methanol wird mit 100 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 30 mg Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand eingedampft. Man erhält 3-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat; FAB-MS 457.

Analog erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 3 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
3-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 423;
3-[4-(Biphenyl-4-carbonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 413;
3-[4-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamid Acetat; FAB-MS 415;
3-[4-(6-Methoxynaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat;
3-[4-(7-Methoxynaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat;
3-[4-(4-Amidino-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat;
3-[4-(3-Amidino-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamid in Acetat;
7-[4-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin.

Beispiel 5

Analog zu Beispiel 1 wird 1 -[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin- 2-ylmethyl]-piperazin-2-on ("C") [erhältlich durch Umsetzung von 5-Methyl- 3-(7-methyl-naphthalin-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol mit NBS, Kupplung des Reaktionsprodukts mit 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCl/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit 6- Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid umgesetzt. Man erhält 4-(6-Chlor­ naphthalin-2-sulfonyl)-1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- ylmethyl]-piperazin-2-on.

Analog erhält man durch Umsetzung der Verbindung "C"
mit Naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- ylmethyl]-piperazin-2-on
mit Biphenyl-4-carbonylchlorid
4-(Biphenyl-4-carbonyl)-1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit Naphthalin-2-carbonylchlorid
4-(Naphthalin-2-carbonyl)-1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin- 2-ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit 4-Isopropyl-benzolsulfonylchlorid
4-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalin-2-ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit 1-Bromomethyl-3, 5-dimethoxybenzol
4-(3, 5-Dimethoxybenzyl)-1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- ylmethyl]-piperazin-2-on
mit 6-Methoxy-naphthalin-sulfonylchlorid
4-(6-Methoxy-naphthalin-sulfonyl)-1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalin-2-ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit 7-Methoxy-naphthalin-sulfonylchlorid
4-(7-Methoxy-naphthalin-sulfonyl)-1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalin-2-ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit 2-Bromomethylnaphthalin
4-(Naphthalin-2-ylmethyl)-1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxad iazol-3-yl)-naphthalin- 2-ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit 4-Bromomethyl-biphenyl
4-(Biphenyl4-ylmethyl)-1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- ylmethyl]-piperazin-2-on
mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1-[7-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
4-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1-[7-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-piperazin-2-on.

Beispiel 6

Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
7-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin- 2-carboxamidin Acetat;
7-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(Biphenyl4-carbonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(Naphthalin-2-carbonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(3, 5-Dimethoxy-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(6-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- naphthalin-2-carboxamidin Acetat;
7-[4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- naphthalin-2-carboxamidin Acetat;
7-[4-(Naphthalin-2-ylmethyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(Biphenyl-4-ylmethyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(4-Carbamimidoyl-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat.

Beispiel 7

Analog zu Beispiel 1 wird 1-Benzyl-piperazin-2-on ("D") [erhältlich durch Kupplung von Benzylbromid mit 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCl/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol umgesetzt. Man erhält 1 -Benzyl-4-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on; FAB- MS 363.

Analog erhält man durch Umsetzung der Verbindung "D"
mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
1 -Benzyl4-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(7-Bromomethyl-naphthalin)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
1-Benzyl-4-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]- piperazin-2-on.

Beispiel 8

Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 7 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
4-(4-Benzyl-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-benzamidin Acetat;
3-(4-Benzyl-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-benzamidin Acetat;
7-(4-Benzyl-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-naphthalin-2-carboxamidin Acetat.

Beispiel 9

Analog zu Beispiel 1 wird 1-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-piperazin-2-on [erhältlich durch Kupplung von 3,5-Dimethoxybenzylbromid mit 4-(tert.- Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCl/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit 3-(7-Bromomethyl-naphthalin)-5- methyl-[1,2,4]oxadiazol ("E") umgesetzt. Man erhält 1 -(3, 5-Dimethoxy­ benzyl)-4-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]- piperazin-2-on.

Analog erhält man durch Umsetzung von 1-Naphthalin-2-ylmethyl- piperazin-2-on [erhältlich durch Kupplung von 2-Bromomethyl-naphthalin mit 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCl/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit "E" 1-(Naphthalin-2-ylmethyl)-4-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin- 2-ylmethyl]-piperazin-2-on.

Analog erhält man durch Umsetzung von 1-Biphenyl-4-ylmethyl-piperazin- 2-on [erhältlich durch Kupplung von 4-Brommethyl-biphenyl mit 4-(tert.- Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCl/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit "E" 1-(Biphenyl-4-ylmethyl)-4-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- ylmethyl]-piperazin-2-on.

Beispiel 10

Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 9 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
7-(4-(3, 5-Dimethoxy-benzyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-(4-Naphthalin-2-ylmethyl-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-(4-Biphenyl-4-ylmethyl-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-naphthalin-2- carboxamidin Acetat.

Beispiel 11

Analog zu Beispiel 1 wird 1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2,6-dion ("F") [erhältlich durch Umsetzung von 3-(4- Methylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol mit NBS, Kupplung des Reaktionsprodukts mit 3,5-Dioxo-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCl/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit 6-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid umgesetzt. Man erhält 4-(6-Chlor­ naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2,6-dion.

Analog erhält man durch Umsetzung der Verbindung "F"
mit Naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2,6-dion;
mit 7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2,6-dion.

Beispiel 12

Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 11 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
4-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat;
4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat;
4-[4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat.

Beispiel 13

Analog zu Beispiel 1 wird 1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2,6-dion ("G") [erhältlich durch Umsetzung von 3-(3- Methylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol mit NBS, Kupplung des Reaktionsprodukts mit 3,5-Dioxo-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCl/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit 6-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid umgesetzt. Man erhält 4-(6-Chlor- naphthalin-2-sulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2,6-dion.

Analog erhält man durch Umsetzung der Verbindung "G"
mit Naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]­ piperazin-2,6-dion;
mit 7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2,6-dion.

Beispiel 14

Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 13 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
3-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat;
3-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat;
3-[4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 1,25 g (6.24 mmol) 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin- 2-on in 25 ml THF werden bei 00 2.2 eq. LDA und anschließend 0.95 g (6.24 mmol) 2-Bromessigsäuremethylester gegeben und die Mischung bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Nach Auftauen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-Methoxycarbonylmethyl-3-oxo-piperazin-1- carbonsäure-tert.-butylester.

Zu einer Lösung von 2-Methoxycarbonylmethyl-3-oxo-piperazin-1- carbonsäure-tert.-butylester und 1.423 g 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5- methyl-[1,2,4]oxadiazol in 25 ml Acetonitril werden 2.12 g (6.5 mmol) CsCO₃ gegeben und die Suspension 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat/Petrolether verrührt. Man erhält 2-Methoxycarbonylmethyl4-[4- (5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-oxo-piperazin-1-carbonsäure- tert.-butylester.

Analog zu Beispiel 1 wird die Schutzgruppe abgespaltet und man erhält {4- [4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-oxo-piperazin-2-yl}- essigsäuremethylester. Diese Verbindung wird analog zu Beispiel 1 mit 6- Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid umgesetzt und man erhält das Piperazinonderivat {1-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-3-oxo-piperazin-2-yl}-essigsäuremethylester.

Beispiel 16

Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung
[4-(4-Carbamimidoyl-benzyl)-1-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-3-oxo- piperazin-2-yl]-essigsäuremethylester.

Beispiel 17

Eine Lösung von 0.367 mmol {1-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)4-[4-(5- Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-oxo-piperazin-2-yl}- essigsäuremethylester in 10 ml Methanol wird mit 0.367 mmol NaOH in 5 ml Methanol versetzt und bis zum vollständigen Umsatz bei Raum­ temperatur gerührt. Nach Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man {1-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-3-oxo-piperazin-2-yl}essigsäure.

Beispiel 18

Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus der in Beispiel 17 erhaltenen Verbindung
[4-(4-Carbamimidoyl-benzyl)-1-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-3-oxo- piperazin-2-yl]-essigsäure.

Beispiel 19

Analog zu Beispiel 15 wird 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on mit Benzylbromid und anschließend mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl- [1,2,4]oxadiazol umgesetzt, die Schutzgruppe abgespaltet und das Reaktionsprodukt mit 6-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid zur Reaktion gebracht. Man erhält 3-Benzyl-4-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on.

Beispiel 20

Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung
4-[3-Benzyl-4-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyli­ benzamidin Acetat.

Beispiel 21

Analog zu Beispiel 15 wird 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on mit 3,5- Dimethoxy-benzylbromid und anschließend mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)- 5-methyl-[1,2,4]oxadiazol umgesetzt, die Schutzgruppe abgespaltet und das Reaktionsprodukt mit 6-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid zur Reaktion gebracht. Man erhält 3-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-4-(6-chlor-naphthalin-2- sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on.

Beispiel 22

Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus der in Beispiel 21 erhaltenen Verbindung
4-[3-(3, 5-Dimethoxy-benzyl)-4-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo- piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat.

Beispiel 23

Analog zu Beispiel 15 wird 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on mit Methyliodid und anschließend mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl- [1,2,4]oxadiazol umgesetzt, die Schutzgruppe abgespaltet und das Reaktionsprodukt mit 6-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid zur Reaktion gebracht. Man erhält 3-Methyl-4-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on.

Beispiel 24

Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus der in Beispiel 23 erhaltenen Verbindung
4-[3-Methyl-4-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel 1 und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium-chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 g Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 ml zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (11)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R¹, R² unabhängig voneinander A,
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁸, A, Ar', OH, OA, O(C(R³)₂)_n-Ar, OAr', NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, CONHAr', COA, COAr', S(O)_nA oder S(O)_nAr' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl oder einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach durch R⁸, A, Ar', OH, OA, OAr', NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, CONHAr', COA, COAr', S(O)_nA oder S(O)_nAr' oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß der Rest R⁸ mindestens einmal in R¹ oder in R² vorhanden sein muß oder auch in beiden Resten R¹ und R² je einmal vorkommen kann,
R³ H oder A,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ jeweils unabhängig voneinander H, A, (C(R³)₂)_n-Ar, (C(R³)₂)_n-Het, (C(R³)₂)_n-COOR³,
R⁸ unsubstituiertes oder auch einfach durch COA, CO-[C(R³)₂]_n-Ar, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe

substituiertes C(=NH)-NH₂, unsubstituiertes NH-C(=NH)-NH₂, CON=C(NH₂)₂,
W -CO-, -C(R³)₂,
X -(C(R³)₂)_n, -SO2, -CO-, -COO-, -CONR⁴-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR³=CR³-Gruppen und auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,

Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OH, OA, OAr', NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, CONHAr', COA, COAr', S(O)_nA oder S(O)_nAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA, O(C(R³)₂)_n-Ar, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, COA oder S(O)_nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, Ar', OH, OA, O(C(R³)₂)_n-Ar', COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHCOA, NHCOAr' und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hal F, CI, Br oder I,
n 0,1 oder 2,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1

• a) 4-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat;
• b) 4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat;
• c) 3-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat;
• d) 3-[4-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamid Acetat;
• e) 4-[4-(7-Methoxy-naphthal in-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat;
• f) 7-[4-(4-Carbamimidoyl-benzyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin;
• g) 7-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- naphthalin-2-carboxamidin Acetat;
• h) 7-[4-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
• i) 7-(4-(3, 5-Dimethoxy-benzyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
• k) 3-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyli- benzamidin Acetat;
• l) 3-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat;
• m) [4-(4-Carbamimidoyl-benzyl)-1-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-3-oxo- piperazin-2-yl]-essigsäure.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
  • i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
  • ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder
    eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,

oder

• b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
  worin R⁸ bedeutet
  und R, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, W und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
  eine Verbindung der Formel II
  worin
• R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
  R⁸
  bedeutet,
  mit einer Verbindung der Formel III
  R²-X-L III
  worin
  R² und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
  und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
  umsetzt,

oder

• c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste W, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und/oder R⁸ in einen oder mehrere Reste W, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und/oder R⁸ umwandelt,
  indem man beispielsweise
  • i) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
  • ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
  • iii) eine Carboxygruppe verestert,
  • iv) eine Nitrogruppe reduziert,
  • v) eine Aminogruppe acyliert,

und/oder

• d) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.

4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.

5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.

7. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.

8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.

9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate bei der Bekämpfung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.