NO312550B1 - Piperazinderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et legemiddel - Google Patents
Piperazinderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et legemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO312550B1 NO312550B1 NO19940308A NO940308A NO312550B1 NO 312550 B1 NO312550 B1 NO 312550B1 NO 19940308 A NO19940308 A NO 19940308A NO 940308 A NO940308 A NO 940308A NO 312550 B1 NO312550 B1 NO 312550B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- formula
- amidino
- cbz
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title description 4
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title description 3
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 37
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBOKVZLSXVZKLI-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-aminobutanoate Chemical compound NCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XBOKVZLSXVZKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIQNEKPUOKXSSQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[(e)-n'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QIQNEKPUOKXSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- CCFAEQCRNBORIA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[(3-aminobenzoyl)amino]propanoate Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)NCCC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CCFAEQCRNBORIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- ZNSCNEXVSYOLKX-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[3-(4-carbamimidoylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1CN(C(=N)N)CCN1CCC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)NCC(O)=O)=C1 ZNSCNEXVSYOLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFHPNOOMTXIKHP-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[3-(4-carbamimidoylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=N)N)CCN1CCC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)NCCC(O)=O)=C1 XFHPNOOMTXIKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGXDRJRSUROHKK-UHFFFAOYSA-N 4-[[(e)-n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=N)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DGXDRJRSUROHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QEXYDSARFDWBPV-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-piperazin-1-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCN1CCNCC1 QEXYDSARFDWBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLCAGGALYNKVMZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-piperazin-1-ylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCCN1CCNCC1 LLCAGGALYNKVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- BQAMWLOABQRMAO-INIZCTEOSA-N dibenzyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BQAMWLOABQRMAO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVIXZLZZBKFVFK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(3-aminobenzoyl)amino]propanoate Chemical compound COC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 TVIXZLZZBKFVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQPJTCWSWPFWIK-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(3-piperazin-1-ylpropanoylamino)benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCN2CCNCC2)=C1 HQPJTCWSWPFWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide Chemical compound CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBSDXENZQVUCIE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2-carbamimidoyl-4-phenylmethoxycarbonylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoic acid Chemical compound NC(=N)C1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JBSDXENZQVUCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKNBYZUQSXIOPG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-carbamimidoylbenzoyl)piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC(O)=O)CC1 CKNBYZUQSXIOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEGRIFFULFDKKA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(diaminomethylideneamino)benzoyl]-2-oxopiperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1C(=O)N1CC(=O)N(CCC(O)=O)CC1 VEGRIFFULFDKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCAJNQJLGEKHR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(diaminomethylideneamino)benzoyl]piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC(O)=O)CC1 WZCAJNQJLGEKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKUOLOGZEGQMLN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[[(e)-n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]amino]benzoyl]-2-oxopiperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=N)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)N1CC(=O)N(CCC(O)=O)CC1 IKUOLOGZEGQMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTVPLCKAVFJYBA-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(2-piperazin-1-ylpropanoylamino)benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(=O)NCCC(O)=O)=CC=1NC(=O)C(C)N1CCNCC1 NTVPLCKAVFJYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMZFMPLTBHAFK-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(3-piperazin-1-ylpropanoylamino)benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCN2CCNCC2)=C1 RGMZFMPLTBHAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKBCHGQQPLLWKL-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[2-(4-carbamimidoylpiperazin-1-yl)propanoylamino]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(=O)NCCC(O)=O)=CC=1NC(=O)C(C)N1CCN(C(N)=N)CC1 QKBCHGQQPLLWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQAHPPWSXZJMQO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-imino-2-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C(=O)NC(C(N)=N)C(O)=O)C=C1 ZQAHPPWSXZJMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEHHYMPNZWTGQ-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-4-ium-1-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCN1CCNCC1 RSEHHYMPNZWTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRHWSGUWCSUAW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carbamimidoylbenzoyl)piperazin-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCCC(O)=O)CC1 BVRHWSGUWCSUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWWFMIITHFHOBT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(diaminomethylideneamino)benzoyl]piperazin-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCCC(O)=O)CC1 CWWFMIITHFHOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXTSBZBQQRIYCU-UHFFFAOYSA-N 4-guanidinobenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SXTSBZBQQRIYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- 229930182845 D-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 229910006389 Li—N Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910007161 Si(CH3)3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ZHNUXJSPYNQQHV-UHFFFAOYSA-N benzyl (nz)-n-[amino(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CSC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZHNUXJSPYNQQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJOVEVANMPZWBE-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[(3-aminobenzoyl)amino]acetate Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)NCC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CJOVEVANMPZWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBKIVJREMRIGM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-carbamimidoylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound NC(=N)C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QEBKIVJREMRIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGONRMPPXHIKRK-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(2-oxopiperazin-1-yl)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCN1CCNCC1=O RGONRMPPXHIKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYGSGJFGFRTFR-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[4-[4-[[(e)-n'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl]amino]benzoyl]piperazin-1-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCN(CCC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)CC2)C=CC=1NC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJYGSGJFGFRTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHKGUNZYRISLN-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-carbamimidoyl-4-[3-oxo-3-[3-[(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)carbamoyl]anilino]propyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound NC(=N)C1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DDHKGUNZYRISLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYWVHCCKLCZFI-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-carbamimidoyl-4-[3-oxo-3-[3-[(3-oxo-3-phenylmethoxypropyl)carbamoyl]anilino]propyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound NC(=N)C1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JMYWVHCCKLCZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVDZCKIBZBMDIQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[4-[4-[[(e)-n'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl]amino]benzoyl]piperazin-1-yl]butanoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCN(CCCC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)CC2)C=CC=1NC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FVDZCKIBZBMDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- JCHMFMSWRWHRFI-HMMYKYKNSA-N ethyl (2e)-2-[(2,5-dichlorophenyl)hydrazinylidene]-2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)acetate Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1/C(C(=O)OCC)=N/NC1=CC(Cl)=CC=C1Cl JCHMFMSWRWHRFI-HMMYKYKNSA-N 0.000 description 1
- SPPPGZJRYNPMIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-oxopiperazin-1-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCNCC1=O SPPPGZJRYNPMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMFCHZIRXLOTH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(4-cyanobenzoyl)piperazin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OCC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 MYMFCHZIRXLOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAFEPFQPASHSZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[4-[[(e)-n'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]amino]benzoyl]-2-oxopiperazin-1-yl]propanoate Chemical compound C1C(=O)N(CCC(=O)OCC)CCN1C(=O)C1=CC=C(NC(=N)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 AXAFEPFQPASHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNFOYKSXGMTEQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(4-carbamimidoylbenzoyl)piperazin-1-yl]butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OCC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KNFOYKSXGMTEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSYRUDPCQCPMGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(4-cyanobenzoyl)piperazin-1-yl]butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OCC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 VSYRUDPCQCPMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- ZTWBXCGKRKUYSY-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboximidamide Chemical class NC(=N)N1CCNCC1 ZTWBXCGKRKUYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye forbindelser med formel I
R^ogl^er-CHarR<9>,
R<3> er H eller H2N-C(=NH)-,
R<4> og R<6> er hver (H,H) eller =0,
R<5> er H2N-C(=NH)-NH,
R<8> er OH eller OA,
R<9> er H eller COOH,
A er hver alkyl med 1-4 C-atomer,
m og t er hver 0 eller 1,
n og r er hver 0 eller 1, og
p er 0, 1 eller 2,
samt salter derav.
Lignende forbindelser er kjent fra EP-A1-0 381 033.
Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig slike som kan anvendes til fremstilling av legemidler.
Denne oppgaven ble løst gjennom oppfinnelsen. Det ble funnet at forbindelsene med formel I samt deres solvater og salter har verdifulle farmakologiske egenskaper ved god forenlighet. Særlig hemmer de bindingen av fibrinogen, fibronek-tin og von Willebrand-faktoren til blodplatenes fibrinogenreseptor (glykoprotein Ilb/IIIa), og også bindingen av disse og ytterligere adhesive proteiner, som vitro-nektin, kollagen og laminin, til de tilsvarende reseptorer på overflaten av forskjellige celletyper. Forbindelsene påvirker således celle-celle- og celle-matriksvekselvirk-ningen. De forhindrer særlig fremkomsten av blodplatetromber og kan således anvendes til behandling av tromboser, apopleksi, hjerteinfarkt, betennelser og arteriosklerose. Videre har forbindelsene en effekt på tumorceller, idet de hemmer deres metastase. Således kan de også anvendes som antitumormiddel.
Egenskapene til forbindelsene kan påvises ved metoder som er beskrevet i EP-A1-0 462 960. Hemmingen av fibrinogenbindingen til fibrinogenreseptoren kan påvises ved metoden som er angitt i EP-Al-0 381 033. Den trombocyttaggregasjons-hemmende virkning lar seg påvise in vitro etter metoden til von Born (Nature, 4832, 927-929, 1962).
Gjenstand for oppfinnelsen er videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den angitte formel I samt av salter derav, kjennetegnet ved at (a) en forbindelse med formel I frisettes fra et funksjonelt derivat derav ved
behandling med et solvolyserende eller hydrogenolyserende middel, eller (b) en karboksylsyre med formel II
hvor
G<1> (a) mangler,
Y, R 1 , R 2, m, n og r har de ovenfor angitte betydninger,
eller et reaksjonsdyktig derivat derav,
omsettes med en aminoforbindelse med formel III
hvor
Z, R 2 , R 7 , R 8, r og p har de ovenfor angitte betydninger, eller
(c) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R3 er H2N-C(=NH)-, ammoniakk adderes til et nitril som tilsvarer formel I,
men som i stedet for resten R3 inneholder en CN-gruppe,
og/eller at eventuelt en karboksylsyre med formel I (R<8> = OH) overføres til en tilsvarende ester (I, R<8> = OA), og/eller et H-atom erstattes med en amidinogruppe ved behandling med et amidineringsmiddel, eller en ester med formel I (R<8> = OA) forsåpes, og/eller en forbindelse med formel I overføres ved behandling med en syre eller en base til et salt derav.
Enkelte av forbindelsene med formel I har kirale sentre og kan således opptre i flere enantiomere former. Alle disse formene (f.eks. D- og L-former) og deres blandinger (f.eks. DL-formene) er omfattet av formel I.
Ovenfor og nedenunder har restene eller parametrene Y, Z, R^R<9>, A, G<1>, G , m, n, p, r og t de ved formel I, II eller III angitte betydninger, dersom ikke noe annet er uttrykkelig angitt.
Gruppene A betyr hver alkylgrupper med 1-4, fortrinnsvis 1 eller 2, C-atomer, særlig metyl eller etyl, videre propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.- butyl. Dersom flere grupper A er til stede i forbindelsen med formel I, kan de være like eller forskjellige fra hverandre.
Parameteren m er 0 eller 1; t er fortrinnsvis 0, men også 1; n er fortrinnsvis 1, men også 0; r er fortrinnsvis 0, men også 1; p er fortrinnsvis 1, men også 0 eller 2.
Gruppene -NH-CHR<2>-CO- og -NH-CpH2p-CHR<7>-CO- kan særlig stå for resten av naturlig forekommende aminosyrer, fortrinnsvis for -NH-CH2-CO-(glysinrest), men også for resten av L- eller D-alanin, L- eller D-valin, L- eller D-leucin, L- eller D-isoleucin, L- eller D-fenylalanin, L- eller D-tyrosin, L- eller D-histidin, L- eller D-tryptofan, L- eller D-serin, L- eller D-treonin, L- eller D-ornitin,
L- eller D-lysin, L- eller D-cystein, L- eller D-metionin, L- eller D-asparaginsyre,
L- eller D-asparagin, L- eller D-arginin. Gruppen -NH-CpH2p-CHR<7>-CO- står fortrinnsvis også for -NH-CH2CH2-CO (resten av /3-alaninet) eller for
-NH-(CH2)3-CO- (resten av 4-aminosrnørsyre).
R<9> er fortrinnsvis H. R3 er fortrinnsvis H2N-C(=NH)- (amidino). R4 og R<6> er fortrinnsvis hver (H,H). R8 er fortrinnsvis OH, videre foretrukket OA, særlig OCH3 eller OC2H5.
I overensstemmelse med dette er gruppen
-(CmH2m-CHR')n- CO-(NH-CHR<2->CO)r- fortrinnsvis -CO-, -CH2-CO-,
-CO-NH-CH2-CO- eller -CH2CH2-CO-.
Piperazinringen kan i tillegg være substituert med 1-4 grupper A, fortrinnsvis med 1-4 metyl grupper. Foretrukne substituerte piperazinringer er 2-metyl-1,4-piperazin-diyl, 2,5-dimetyl-l,4-piperazin-diyl, 2,6-dimetyl-l,4-piperazin-diyl og 2,3,5,6-tetrametyl-l ,4-piperazin-diy 1.
Under forbindelsene med formel I er det foretrukket med dem hvor minst én av de angitte rester, grupper og/eller parametrer har en av de angitte foretrukne betydninger. Noen grupper av foretrukne forbindelser er dem med formlene Ia-Ig, som tilsvarer formel I, og hvor de ikke nærmere angitte rester og/eller parametrer har de for formel I angitte betydninger, hvor imidlertid
i Ia, Y er
i Ib, Y er i Ic, Y er Z er i Id, Y er Z er i le, Y er
Z er
i If, Y er i lg, Y er Dessuten er foretrukne forbindelser dem med formlene Ih samt Iah-Igh, som tilsvarer formlene I samt Ia-Ig, hvor imidlertid i tillegg gruppen -(CmH2m-CHR<1>)n-CO-(NH-CHR<2->CO)r- er -CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- eller
-CH2CH2CO-.
Videre er det foretrukket med forbindelser med formlene li, Iai-Ihi samt Iahi-Ighi, som tilsvarer formlene I, Ia-Ih samt Iah-Igh, hvor imidlertid i tillegg gruppen -CpH2p-CHR7-CO-R8 er -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -(CH2)3-COOH, -CH(COOH)-CH2COOH, -CH2COOA, -CH2CH2COOA, -(CH2)3-COOA eller
-CH(COOA)-CH2COOA.
Forbindelsene med formel I og også utgangsforbindelsene for deres fremstilling fremstilles for øvrig etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik de er beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverkene som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; videre i EP-A1-0 381 033, EP-Al-0 462 960), og da under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Således kan man også gjøre bruk av en i og for seg kjent, her ikke nærmere belyst, variant.
Utgangsforbindelsene kan, om ønsket, også dannes in situ, slik at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men omsetter dem umiddelbart videre til forbindelsene med formel I.
Forbindelsene med formel I kan fas ved at man frisetter dem fira deres funksjonelle derivater ved solvolyse, særlig hydrolyse, eller ved hydrogenolyse.
Foretrukne utgangsforbindelser for solvolysen henholdsvis hydrogenolysen er slike som tilsvarer formel I, men som i stedet for én eller flere frie amino-og/eller hydroksygrupper inneholder tilsvarende beskyttede amino- og/eller hydroksygrupper, fortrinnsvis slike som i stedet for et H-atom som er forbundet med et N-atom, bærer en aminobeskyttelsesgruppe, særlig slike som på stedet for H2N-gruppen bærer en R'-NH-gruppe, hvor R' betyr en aminobeskyttelsesgruppe, og/eller slike som i stedet for H-atomet bærer en hydroksygruppe til en hydroksybeskyttelsesgruppe, f.eks. slike som tilsvarer formel I, men som i stedet for en gruppe -CtH2t-R<9 >bærer en gruppe -CtH2t-OR", og/eller i stedet for en gruppe R Q bærer en gruppe -OR", hvor R" betyr en hydroksybeskyttelsesgruppe.
Det kan også være flere, like eller forskjellige, beskyttede amino-og/eller hydroksygrupper i utgangsforbindelsesmolekylet. Dersom de tilstedeværende beskyttelsesgrupper er forskjellige fra hverandre, kan de i mange tilfeller avspaltes selektivt.
Uttrykket "aminobeskyttelsesgruppe" er generelt kjent og henviser til grupper som er egnet til å beskytte (blokkere) en aminogruppe mot kjemiske omsetninger, som imidlertid er lett fjernbare, hvoretter den ønskede kjemiske reaksjon gjennomføres på et annet sted i molekylet. Typisk for slike grupper er særlig usubstituerte eller substituerte acyl-, aryl- (f.eks. 2,4-dinitrofenyl (DNP)), aralkoksy-metyl- (f.eks. benzyloksymetyl (BOM)) eller aralkylgrupper (f.eks. benzyl, 4-nitro-benzyl, trifenylmetyl). Ettersom aminobeskyttelsesgruppene fjernes etter den ønskede reaksjon (eller reaksjonsrekke), er deres art og størrelse for øvrig ikke av avgjørende betydning; det er imidlertid foretrukket med slike med 1-20, særlig 1-8, C-atomer. Uttrykket "acylgruppe" skal i sammenheng med foreliggende fremgangsmåte opp-fattes i videste betydning. Det omfatter acylgrupper som er avledet fra alifatiske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, samt særlig alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl- og fremfor alt aralkoksykarbonylgrupper. Eksempler på slike acylgrupper er alkanoyl som acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl som fenylacetyl; aroyl som benzoyl eller toluoyl; aryloksyalkanoyl som fenoksyace-tyl; alkoksykarbonyl som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksy-karbonyl, isopropoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl (BOC), 2-jodetoksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl som benzyloksykarbonyl (CBZ), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl (FMOC). Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er BOC, DNP og BOM, videre CBZ, benzyl og acetyl.
Uttrykket "hydroksybeskyttelsesgruppe" er likeledes generelt kjent og henviser til grupper som er egnet til å beskytte en hydroksygruppe mot kjemiske omsetninger, men som lett lar seg fjerne, hvoretter den ønskede kjemiske reaksjon gjennomføres på et annet sted i molekylet. Typisk for slike grupper er de ovenfor nevnte, usubstituerte eller substituerte aryl-, aralkyl- eller acylgrupper, videre også alkylgrupper. Typen av og størrelsen til hydroksybeskyttelsesgruppene er ikke av avgjørende betydning dersom de fjernes igjen etter den ønskede kjemiske reaksjon eller reaksjonsrekke; grupper med 1-20, særlig 1-10, C-atomer er foretrukket. Eksempler på hydroksybeskyttelsesgrupper er bl.a. tert.-butyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluensulfonyl og acetyl, idet benzyl og acetyl er særlig foretrukket.
De funksjonelle derivatene av forbindelsene med formel I som skal anvendes som utgangsforbindelser, kan fremstilles etter vanlige fremgangsmåter innen aminosyre- og peptidsyntese, slik de f.eks. er beskrevet i de nevnte standardverkene og patentsøknadene, f.eks. også etter fastfasemetoden til Merrifield.
Frisettingen av forbindelsene med formel I fra deres funksjonelle derivater skjer alt etter den benyttede beskyttelsesgruppe, f.eks. med sterke syrer, hensiktsmessig med trifluoreddiksyre eller perklorsyre, men også med andre sterke uorganiske syrer som saltsyre eller svovelsyre, sterke organiske karboksylsyrer som trikloreddiksyre, eller sulfonsyrer som benzen- eller p-toluensulfonsyre. Tilstede-værelsen av et ytterligere inert oppløsningsmiddel er mulig, men ikke alltid nød-vendig.
Som inert oppløsningsmiddel egner seg fortrinnsvis organiske, f.eks. karboksylsyrer som eddiksyre, etere som tetrahydrofuran eller dioksan, amider som dimetylformamid (DMF), halogenerte hydrokarboner som diklormetan, videre også alkoholer som metanol, etanol eller isopropanol, samt vann. Videre kommer det på tale med blandinger av de tidligere nevnte oppløsningsmidler. Trifluoreddiksyre anvendes fortrinnsvis i overskudd uten tilsetning av et ytterligere oppløsningsmiddel, perklorsyre i form av en blanding av eddiksyre og 70 %-ig perklorsyre i forholdet 9:1. Reaksjonstemperaturene for spaltingen ligger hensiktsmessig mellom ca. 0 og ca. 50 °C; fortrinnsvis arbeider man mellom 15 og 30 °C (romtemperatur).
BOC-gruppen kan avspaltes f.eks. fortrinnsvis med 40 %-ig trifluoreddiksyre i diklormetan, eller med ca. 3-5 N HC1 i dioksan ved 15-60 °C, FMOC-gruppen med en ca. 5-20 %-ig oppløsning av dimetylamin, dietylamin eller piperidin i DMF ved 15-50 °C. En avspalting av DNP-gruppen skjer f.eks. også med en ca. 3-10 %-ig oppløsning av 2-merkaptoetanol i DMF/vann ved 15-30 °C.
Hydrogenolytisk fjernbare beskyttelsesgrupper (f.eks. BOM, CBZ eller benzyl) kan avspaltes f.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator (f.eks. en edelmetallkatalysator som palladium, hensiktsmessig på en bærer som karbon). Som oppløsningsmiddel egner seg da de ovenfor angitte, særlig f.eks. alkoholer som metanol eller etanol, eller amider som DMF. Hydrogenolysen gjennomføres som regel ved temperaturer mellom ca. 0 og 100 °C og trykk mellom ca. 1 <p>g 200 bar, fortrinnsvis ved 20-30 °C og 1-10 bar. En hydrogenolyse av CBZ-gruppen skjer f.eks. godt på 5-10 %-ig Pd-C i metanol ved 20-30 °C.
Forbindelser med formel I kan også erholdes gjennom direkte kondensasjon fra en karboksylsyre- (formel II) eller aminokomponent (formel III). Som karboksylsyrekomponenter egner seg f.eks. slike med delformlene
som aminokomponenter slike med delformlene
Det arbeides da hensiktsmessig etter vanlige fremgangsmåter innen peptidsyntese, som f.eks. beskrevet i HoubenWeyl, l.c, bånd 15/11, sidene 1-806
(1974).
Reaksjonen skjer fortrinnsvis i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid som disykloheksylkarbodiimid (DCCI) eller N-dimetylamino-propyl-N-etyl-karbodiimid (DAPECI), videre propanfosfonsyreanhydrid(jf. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenylfosforylazid eller 2-etoksy-N-etoksykarbonyl-l,2-di-hydrokinolin, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon som diklormetan, en eter som THF eller dioksan, et amid som DMF eller dimetylacetamid, et nitril som acetonitril, ved temperaturer mellom ca. -10 og 40 °C, fortrinnsvis mellom 0 og 30 °C.
I stedet for II eller III kan så egnede reaksjonsdyktige derivater av disse forbindelsene anvendes i reaksjonen, f.eks. slike hvor de reaktive gruppene er inter-mediært blokkert med beskyttelsesgrupper. Syrederivatet II kan f.eks. anvendes i form av sin aktiverte ester, som hensiktsmessig dannes in situ, f.eks. ved omsetning av HOBt eller N-hydroksysuccinimid.
For fremstilling av et amidin med formel I (R3 = H2N-C(=NH)-) kan man videre addere ammoniakk til et nitril som tilsvarer formel I, men som i stedet for R<3 >inneholder en CN-gruppe. Adderingen skjer fortrinnsvis i flere trinn, idet man på i og for seg kjent måte a) omdanner nitrilet med H2S til et tioamid som overføres med et alkyleringsmiddel, f.eks. CH3I, til den tilsvarende S-alkylimidotioester, som på sin side omsettes med NH3 til amidin, b) nitrilet omdannes med en alkohol, f.eks. etanol i nærvær av HC1, til den tilsvarende imidoester, og denne behandles med ammoniakk, eller c) nitrilet omsettes med litium-bis-(trimetylsilyl)-amid, og produktet hydro-lyseres deretter.
Utgangsforbindelsene for de andre fremgangsmåte variantene, f.eks. de med formlene II og III, er delvis kjente. Såfremt de ikke er kjente, kan de fremstilles etter kjente fremgangsmåter, f.eks. de ovenfor angitte fremgangsmåter med kondensasjon og avspalting av beskyttelsesgrupper.
Om ønsket kan i en forbindelse med formel I en karboksylsyregruppe forestres, eller en estergruppe kan forsåpes.
Til forestring kan man behandle en syre med formel I (R<8> = OH) med et overskudd av en alkohol med formel A-OH, hensiktsmessig i nærvær av en sterk syre som saltsyre eller svovelsyre, ved temperaturer mellom 0 og 100 °C, fortrinnsvis 20 og 50 °C.
Videre kan en forbindelse med formel I hvor R<8> betyr OA, omdannes til en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R8 betyr OH, hensiktsmessig ved selektiv solvolyse etter en av de ovenfor angitte fremgangsmåter, f.eks. med NaOH eller KOH i vann-dioksan, ved temperaturer mellom 0 og 40 °C, fortrinnsvis 10 og 30
°C.
Videre kan H-atomet i en forbindelse med formel I erstattes med en amidinogruppe ved behandling med et amidineringsmiddel. Som utgangsforbindelse egner seg fortrinnsvis piperazinderivater hvor R3 = H; som amidineringsmiddel er det foretrukket med l-amidino-3,5-dimetylpyrazol, som særlig anvendes i form av sitt nitrat. Det arbeides hensiktsmessig under tilsetning av en base som trietylamin eller etyldiisopropylamin, i et inert oppløsningsmiddel eller en inert oppløsningsmiddel-blanding, f.eks. vann/dioksan, ved temperaturer mellom 0 og 120 °C, fortrinnsvis 60 og 120 °C.
En base med formel I kan overføres med en syre til det tilhørende syreaddisjonssalt. For denne omsetningen kommer det særlig på tale med syrer som gir fysiologisk akseptable salter. Således kan det anvendes uorganiske syrer, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogensyrer som saltsyre eller hydrogenbromsyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, særlig alifatiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske en- eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalinmono- og disulfonsyrer, og laurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke-akseptable syrer, f.eks. pikrater, kan anvendes til isolering og/eller rensing av forbindelsene med formel I.
De nye forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater, idet man bringer dem sammen med minst ett bærer- eller hjelpestoff, og om ønsket med én eller flere ytterligere aktive forbindelser i en egnet doseringsform. De således erholdte preparater kan anvendes som legemiddel innen human- eller veterinærmedisinen. Som bærer-stoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som egner seg for den enterale (f.eks. orale eller rektale) eller parenterale applikasjon, eller for en applikasjon i form av en inhalasjonsspray, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks. vann, planteoljer, benzylalkoholer, polyetylenglykoler, glyseroltriacetat og andre fettsyreglyserider, gelatiner, soyalecitin, karbohydrater som laktose eller stiv-else, magnesiumstearat, talkum og cellulose. For oral anvendelse tjener særlig tabletter, drasjeer, kapsler, siruper, safter eller dråper; av interesse er spesielt lakktabletter og kapsler med magesaftresistente overtrekk eller kapselhylser. For rektal anvendelse tjener suppositorier, for parenteral applikasjon oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater.
For applikasjonen som inhalasjonsspray kan det anvendes sprayer som enten oppløser eller oppslemmer den aktive forbindelse i en drivgassblanding. Hensiktsmessig anvender man den aktive forbindelse da i mikronisert form, idet ett eller flere ytterligere fysiologisk forenlige oppløsningsmidler kan være tilsatt, f.eks. etanol. Inhalasjonsoppløsninger kan administreres ved hjelp av vanlige inhalatorer. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres og det erholdte lyofilisat anvendes f.eks. til fremstilling av injeksjonspreparater. De angitte preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings- og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter for påvirkning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, farge- og/eller aromastoffer. Om ønsket kan de også inneholde én eller flere ytterligere aktive forbindelser, f.eks. ett eller flere vitaminer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres som regel analogt med andre kjente peptider som finnes i handelen, særlig imidlertid analogt med dem i EP-A-249 096 beskrevne forbindelser, fortrinnsvis i doseringer mellom ca. 5 mg og 1 g, særlig mellom 50 og 500 mg pr. doseringsenhet. Den daglige dosering ligger fortrinnsvis mellom ca. 0,1 og 20 mg/kg, særlig 1 og 10 mg/kg kroppsvekt. Den spesielle dose for hver bestemt pasient avhenger imidlertid av de forskjelligste faktorer, f.eks. av aktiviteten av den spesielle forbindelse som anvendes, av alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, arven, kosten, administreringstidspunktet og -veien, av utskillelseshastigheten, legemiddelkombinasjonen og alvorligheten av den enkelte sykdom som behandlingen gjelder for. Den orale applikasjon er foretrukket.
Farmakologisk rapport
Fibrinogenbindingen til den isolerte reseptor ble bestemt analogt med metoden til Smith et al., J. Biol. Chem. 265, 12267-71 (1990). De følgende IC50-verdier (konsentra-sjoner i umol/liter, dvs. 50 % inhibering av fibrinogenbindingen til reseptoren) ble opp-nådd for noen karakteristiske forbindelser med formel I.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. I de etter-følgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": Om nødvendig tilsettes vann, det innstilles alt etter sluttproduktets konstitusjon på pH-verdi på mellom 2 og 8, ekstra-heres med etylacetat eller diklormetan, separeres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, det inndampes og renses ved kromatografi på silikagel og/eller krystallisasjon. F AB = (M<+> + 1) topp i massespektrum, erholdt etter "Fast Atom Bombardmenf-metoden.
Eksempel 1
En blanding av 10 g 3-(4-(4-(3-BOC-guanidino)-benzoyl)-2-okso-l-piperazinyl)-propionsyreetylester (smp. 143°, FAB 462, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-(3-BOC-guanidino)-benzosyre med 3-(2-okso-l-piperazinyl)-propionsyreetylester), 400 ml dioksan og 56 ml 1 N vandig NaOH-oppløsning ble omrørt i 5 timer ved 20 °C. Det ble inndampet, resten ble oppløst i vann, det ble vasket flere ganger med etylacetat og tilsatt HC1 inntil pH 4. Man ekstraherte med etylacetat, tørket, inndampet, oppløste den erholdte urensede 3-(4-(4-(3-BOC-guanidino)-benzoyl)-2-okso-l-piperazinyl)-propionsyre i 200 ml 4 N HC1 i dioksan, omrørte i 3 timer ved 20 °C, opparbeidet på vanlig måte og fikk 3-(4-(4-(guanidi-nobenzoyl)-2-okso-l-piperazinyl)-propionsyre, smp. 110° (dekomp.).
Analogt fikk man fra 4-(4-(3-BOC-guanidino)-benzoyl)-2-okso-l-piperazinyleddiksyreetylester (olje, FAB 448, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-(3-BOC-guanidino)-benzosyre med 2-okso-l-piperazinyleddiksyreetylester) ved forsåpning og etterfølgende avspalting av BOC-gruppen: 4-(4-guanidinobenzoyl)-2-okso-l-piperazinyleddiksyre, smp. 98°C (dekomp.).
Analogt fikk man fra 4-(4-BOC-amidinobenzamidoacetyl)-l-piperazinyleddiksyre (FAB 448, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-BOC-amidinobenzamidoeddiksyre med 1-piperazinyleddiksyrebenzylester til 4-(4-BOC-amidinobenzamidoacetyl)-l-piperazinyleddiksyrebenzylester og hydrogenolyse av benzylestergruppen): 4-(4-amidinobenzamidoacetyl)-l-piperazinyleddiksyre, FAB 348.
Eksempel 2
En oppløsning av 1 g 4-(4-(4-(3-CBZ-guanidino)-benzoyl)-l-piperazinyl)-smørsyrebenzylester (FAB 558, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-(3-CBZ-guanidino)-benzosyre med 4-(l-piperazinyl)-smørsyrebenzylester) i en blanding av 38 ml metanol, 6 ml vann og 6 ml eddiksyre ble hydrogenert på 0,6 g 5 %-ig Pd-C ved 20 °C og 1 bar inntil H2-opptaket stanset. Det ble filtrert, filtratet ble inndampet, resten ble omkrystallisert fra etylacetat, og det ble erholdt 4-(4-(4-guani-dino-benzoyl)-l-piperazinyl)-smørsyre, FAB 334.
Analogt fikk man ved hydrogenolyse:
fra 3-(3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylacetamido)-benzamido)-propion-syrebenzylester (FAB 601, som lar seg erholde ved omsetning av 1-piperazinyleddiksyre-tert.-butylester med N-CBZ-S-metylisotiourea til 4-CBZ-amidino-l-piperazinyl-eddiksyre-tert.-butylester, avspalting av tert.-butylgruppen med 4 N HC1 i dioksan og kondensasjon av den erholdte 4-CBZ-amidino-l-piperazinyleddiksyre med 3-(3-aminobenzamido)-propionsyrebenzylester): 3- (3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)-benzamido)-propionsyre, smp. 270° (dekomp.); fra 4-(4-guanidinobenzamidoacetyl)-1 -piperazinyleddiksyrebenzylester (smp. 248°, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-guanidinobenzosyre med 4-aminoacetyl-1 -piperazinyleddiksyrebenzylester): 4- (4-guanidinobenzamido-acetyl)-l-piperazinyleddiksyre-hydroklorid, smp. 124° (dekomp.); fra 3-(3-(4-CBZ-1 -piperazinylkarboksamidoacetamido)benzamido)-propionsyrebenzylester (FAB 602, som lar seg erholde ved omsetning av 1 -CBZ-piperazin med 3-(3-(isocyanatacetamido)-benzamido)-propionsyrebenzyl-ester): 3-(3-(l-piperazinylkarboksamidoacetamido)-benzamido)-propionsyre, smp. 123°; fra 3-(3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboksamidoacetamido)-benz-amido)-propionsyrebenzylester (FAB 664, som lar seg erholde ved omsetning av 1 -CBZ-amidinopiperazin med 3-(3-isocyanatacetamidobenzamido)-propionsyrebenz-ylester: 3- (3-(4-amidino-l-piperazinylkarboksamidoacetamido)-benzamido)-propionsyre-hydroklorid, FAB 420; fra 4-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinyl-acetyl)-1 -piperazinyleddiksyrebenzylester (Rf 0,44 (diklormetan/metanol 9:1), som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-CBZ-amidino-l-piperazinyleddiksyre med 1-piperazinyleddiksyrebenzylester): 4- (4-amidino-1 -piperazinylacetyl)-1 -piperazinyl-eddiksyre, smp. 272° (dekomp.); fra 3-(3-(4-CBZ-2-okso-1 -piperazinylacetamido)-benzamido)-propion-syrebenzylester (FAB 573, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-CBZ-2-okso-1 -piperazinyleddiksyre med 3-(3-aminobenzamido)-propionsyrebenzylester: 3-(3-(2-okso-1 -piperazinylacetamido)-benzamido)-propionsyre, smp. 225°; fra 3-(4-CBZ-2-okso-1 -piperazinylacetamido)-benz-amidoeddiksyre-benzylester (FAB 559, som lar seg erholde fra 3-(4-CBZ-2-okso-l-piperazinyl-acetamido)-benzosyre og glysinbenzylester): 3-(2-okso-l-piperazinylacetamido)-benzamidoeddiksyre, smp. 167°;
fra 3-(4-CBZ-amidino-2-okso-1 -piperazinylacetamido)benzamidoeddik-syrebenzylester (FAB 601, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3-(4-CBZ-amidino-2-okso-1 -piperazinyl-acetamido)-benzosyre med glysinbenzylester):
3-(4-amidino-2-okso-l-piperazinyl-acetamido)-benzamidoeddiksyre, smp.
> 300°;
fra 3-(3-(4-CBZ-2-okso-1 -piperazinylacetamido)-benzamido)-propion-syrebenzylester (FAB 573, som lar seg erholde fra 3-(4-CB-2-okso-l-piperazinyl-acetamido)-benzosyre og /3-alaninbenzylester):
3- (3-(2-okso-1 -piperazinylacetamido)-benzamido)-propionsyre,
FAB 349;
fra 3-(3-(4-CBZ-amidino-2-okso-l-piperazinylacetamido)-benz-amido)-propionsyrebenzylester (FAB 615, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3- (4-CBZ-amidino-2-okso-1 -piperazinylacetamido)-benzosyre med jS-alaninben-zylester):
3 -(3 -(4-amidino-2-okso-1 -piperazinyl-acetamido)-benzamido)-propionsyre, smp. 283° ( dekomp.);
fra 4-(4-CBZ-l-piperazinylkarboksamidoacetyl)-1 piperazinyleddiksyrebenzylester (FAB 538, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-CBZ-l-piperazinylkarboksamidoeddiksyre med 1 -piperazinyleddiksyrebenzylester): 4- ( 1 -piperazinylkarboksamidoacetyl)-1 -piperazinyl-eddiksyre, smp. 150° (dekomp.);
fra (4-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboksamido-acetyl)-1 -piperazinyleddiksyrebenzylester (FAB 580, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4- CBZ-amidino-1 -piperazinyl-karboksamidoeddiksyre med 1 -piperazinyleddiksyrebenzylester): 4-(4-amidino-1 -piperazinylkarboksamidoacetyl)-1 -piperazinyleddiksyre, smp. 190-195° (dekomp.); fra 4-(4-(3-CBZ-guanidino)-benzoyl)-2-okso-1 -piperazinyleddiksyrebenzylester (FAB 544, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-(3-CBZ-guanidi-no)-benzosyre med 2-okso-l-piperazinylbenzylester):
4-(4-guanidinobenzoyl)-2-okso-l-piperazinyleddiksyre, smp. 98°
(dekomp.);
fra 3-(4-CBZ-1 -piperazinylkarboksamidoacetamido)-benzamidoeddik-syrebenzylester (FAB 588, som lar seg erholde fra 3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboks-amidoacetamido)-benzosyre og glysinbenzylester):
3 -(1 -piperazinylkarboksamidoacetamido)-benzamido-eddiksyre,
smp. 188°;
fra 3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboksamido-acetamido)-benz-amidoeddiksyrebenzylester (FAB 630, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-CBZ-amidino- 1-piperazinylkarboksamidoeddiksyre med 3-aminobenzamido-eddiksyrebenzyl-ester:
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboksamidoacetamido)-benzamidoeddik-syre, smp. 234°; fra 3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylacetamido)-benzamidoeddiksyre-benzylester (FAB 587, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)-benzosyre med glysinbenzylester): 3- (4-amidino-l-piperazinylacetamido)-benzamido-eddiksyre, smp. 180-185° (dekomp.); fra 4-(4-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylacetyl)-1 -piperazinyl)-smør-syrebenzylester (FAB 565, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-CBZ-amidino- 1-piperazinyleddiksyre (smp. 124°) med 4-(l-piperazinyl)-smørsyrebenzylester): 4- (4-(4-amidino-1 -piperazinylacetyl)-1 -piperazinyl)-smørsyre, smp. 253° (dekomp.); fra 3-(4-(4-(3-CBZ-guanidino-benzoyl)-2-okso-1 -piperazinyl)-pro-pionsyrebenzylester (FAB 558, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-(3-CBZ-guanidino)-benzosyre med 3-(2-okso-1 -piperazinyl)-propionsyrebenzyl-ester): 3-(4-(4-guanidinobenzoyl)-2-okso-l-piperazinyl)-propionsyre, smp. 110° (dekomp.); fra 3-(3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboksamido)-benzamido)-propion-syrebenzylester (FAB 545, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3-(4-CBZ- l-piperazinylkarboksamido)-benzosyre og j3-alaninbenzylester): 3-(3-( 1 -piperazinylkarboksamido)-benzamido)-propionsyre, FAB 321; fra 3-(3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboksamido)-benzamido)-prop-ionsyrebenzylester (FAB 587, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinyl-karboksamido)-benzosyre med /3-alanin-benzylester): 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboksamido)-benzamido)-propionsyre, smp. 234° (dekomp.); fra 3-(4-CBZ-1 -piperazinylkarboksamido)-benzamido-eddiksyrebenzyl-ester (FAB 531, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3-(4-CBZ-l-piperazinyl-karboksamido)-benzosyre med glysinbenzylester): 3-(l-piperazinylkarboksamido)-benzamidoeddiksyre, FAB 307;
fra 3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboksamido)-benzamidoeddik-syrebenzylester (FAB 573, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboksamido)-benzosyre med glysinbenzylester):
3- (4-amidino-1 -piperazinylkarboksamido)-benzamido-eddiksyre,
smp. 117°;
fra N-(3-(4-CBZ-2-okso-1 -piperazinylacetamido)-benzoyl)-L-asparaginsyredibenzylester (FAB 707, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3-(4-CBZ-2-okso-l-piperazinylacetamido)- benzosyre med L-asparaginsyredibenzylester):
N-(3-(2-okso-1 -piperazinylacetamido)-benzoyl)-L-asparaginsyre, FAB 393; fra N-(3-(4-CBZ-amidino-2-okso-1 -piperazinylacet-amido)-benzoyl)-L-asparaginsyredibenzylester (FAB 749, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3-(4-CBZ-amidino-2-okso-1 -piperazinylacetamido)-benzosyre med L-asparaginsyredibenzylester) : N-(3-(4-amidino-2-okso-l-piperazinylacetamido)-benzoyl)-L-asparaginsyre, smp. 179°; fra 4-(3-(4-CBZ-1 -piperazinylkarboksamido)-benzamido)-smørsyre-benzylester (FAB 559, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3-(4-CBZ-l-pipera-zinylkarboksamido)-benzosyre med 4-aminosmørsyrebenzylester): 4- (3-(l-piperazinylkarboksamido)-benzamido)-smørsyre, FAB 335; fra 4-(3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboksamido)-benzamido)-smørsyrebenzylester (FAB 601, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3-(4-CB-Z-amidino- 1 -piperazinylkarboksamido)-benzosyre med 4-aminosmørsyrebenzylester): 4-(3-(4-amidino-1 -piperazinylkarboksamido)-benzamido)-smørsyre, smp. 215°; fra 4-(3-(4-CBZ-2-okso-1 -piperazinylacetamido)-benzamido)-smør-syrebenzylester (FAB 587, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3-(4-CBZ-2- okso-l-piperazinylacetamido)-benzosyre med 4-aminosmørsyrebenzylester): 4-(3-(2-okso-1 -piperazinylacetamido)-benzamido)-smørsyre, FAB 363; fra 4-(3-(4-CBZ-amidino-2-okso-1 -piperazinylacetamido)-benzamid-o)-smørsyrebenzylester (FAB 629, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3- (4-CBZ-amidino-2-okso-l-piperazinylacetamido)-benzosyre med 4-amino-smørsyrebenzylester) : 4-(3-(4-amidino-2-okso-l-piperazinylacetamido)-benzarnido)-smørsyre, smp. 269°; fra 4-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)-benzamido)-smør-syrebenzylester (FAB 615, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3-(4-CBZ-amidino-1-piperazinylacetami do)- benzosyre med 4-aminosmørsyrebenzylester): 4-(3-(4-amidino-1 -piperazinylacetamido)-benzamido)-smørsyre, smp. 115°; fra 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinyl)-propionamido)- benzamido-eddiksyrebenzylester (FAB 601, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3-(3-(4-C-BZ-amidino-1 -piperazinyl)-propionamido)-benzosyre med glysinbenzylester: 3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)-propionamido)-benzamidoeddiksyre, FAB 377, smp. 268°; fra 3-(3-(3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinyl)-propionamido)-benzamido)-propionsyrebenzylester (FAB 615, som lar seg erholde ved kondensasjon av 3- (3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinyl)-propionamido)-benzosyre med /3-alaninbenzyl-ester): 3-(3-(3-(4-amidino-1 -piperazinyl)-propionamido)-benz- amido)-propionsyre, FAB 391, smp. 200°; fra 3-(4-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinyl-karboksamidoacetyl)-1 -piperazinyl)-propionsyrebenzylester (FAB 594, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4- CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboksamidoeddiksyre med 3-( 1 -piperazinyl)-prop-ionsyrebenzylester): 3 -(4-(4-amidino-1 -piperazinylkarboksamidoacetyl)-1 -piperazinyl)-propionsyre, FAB 370, smp. 141°; fra 3-(4-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylacetyl)-1 -piperazinyl)-prop-ionsyrebenzylester (FAB 551, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-CBZ-amidino-l-piperazinyleddiksyre med 3-( 1 -piperazinyl)-propionsyrebenzylester): 3-(4-(4-amidino-1 -piperazinylacetyl)-1 -piperazinyl- propionsyre, smp. 280°; fra 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)-benzamido)-propion-syremetylester (FAB 525, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-CBZ-amidino-1-piperazinyl-eddiksyre med 3- (3-aminobenzamido)-propionsyremetylester: 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)-benzamido)-propionsyremetyl-ester-dihydroklorid, smp. 222°; fra 3-(4-(4-(3-CBZ-guanidino)-benzoyl)-1 -piperazinyl)-propionsyre-benzylester (FAB 544, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-(3-CBZ-guanidi-no)-benzosyre med 3-(l-piperazinyl)-propionsyrebenzylester): 3-(4-(4-guanidinobenzoyl)-l-piperazinyl)-propionsyre, FAB 320; fra 4-(4-(3-CBZ-guanidino)-benzamidoacetyl)-1 -piperazinyleddiksyrebenzylester (FAB 587, som lar seg erholde ved kondensasjon av 4-(3-CBZ-guani-dino)-benzamidoeddiksyre-1 -piperazinyleddiksyrebenzylester): 4-(4-guanidinobenzamidoacetyl)-l-piperazinyleddiksyre, FAB 363.
Eksempel 3
En blanding av 1,86 g 4-amino-l-piperazinyleddiksyre, 22 g 3-(3-aminobenzamido)-propionsyremetylester, 1,92 g DAPECI-hydroklorid, 1,01 gN-metylmorfolin og 70 ml DMF ble omrørt i 16 timer ved 20 °C. Det ble inndampet, opparbeidet med etylacetat/5 %-ig NaHC03-oppløsning og erholdt 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)-benzamido)-propionsyremetylester-dihydroklorid, smp. 222°.
Eksempel 4
(a) En fra C4H9Li og 1,13 g heksametyldilazan nyfremstilt oppløsning av Li-N(Si(CH3)3)2 i 20 ml THF ble ved -78 °C under omrøring dryppet til en oppløsning av 3,15 g 3-(4-(4-cyanbenzoyl)-l-piperazinyl)-propionsyreetylester (FAB 316, som lar seg erholde ved omsetning av 4-cyanbenzoylklorid med 1-piperazinylpropionsyre-etylester) i 50 ml THF. Under omrøring fikk den oppvarmes til 20 °C, det ble tilsatt vandig saltsyre, vasket med etylacetat, tilsatt natronlut inntil pH 7,5, opparbeidet på vanlig måte, inndampet, og man fikk 3-(4-(4-amidinobenzoyl)-l-piperazinyl)-prop-ionsyreetylester, FAB 333.
Analogt fikk man fra 4-(4-(4-cyanbenzoyl)-l-piperazinyl)-smørsyre-etylester (FAB 330): 4-(4-(4-amidinobenzoyl)-l-piperazinyl)-smørsyreetylester (FAB 347). (b) Ved forsåpning analogt med eksempel 1 fikk man fra de ovenfor under (a) nevnte etylestere: 3- (4-(4-amidinobenzoyl)-l-piperazinyl)-propionsyre, FAB 305;
4- (4-(4-amidinobenzoyl)-l-piperazinyl)-smørsyre, FAB 319.
Eksempel 5
En oppløsning av 201 mg l-amidino-3,5-dimetylpyrazolnitrat i 17 ml dioksan og 5 ml vann ble tilsatt 0,17 ml etyldiisopropylamin, og det ble omrørt i 15 minutter. Så ble det tilsatt 357 mg 3-(3-(l-piperazinylkarboksamido)-benzamido)-propionsyre-hydroklorid (FAB 321, som lar seg erholde ved omsetning av 3-(3-aminobenzamido)-propionsyrebenzylester med difosgen til 3-(3-isocyanatbenz-amido)-propionsyrebenzylester, addisjon av 1-BOC-piperazin til 3-(3-(4-BOC-l-piperazinylkarboksamido)-benzamido)-propionsyrebenzylester, avspalting av BOC-gruppen med 4 N HC1 i dioksan til 3-(3-(l-piperazinylkarboksamido)-benzamido)-propionsyrebenzylester-hydroklorid (FAB 411) og hydrogenolyse på 5 %-ig Pd-C) og videre 0,17 ml etyldiisopropylamin, blandingen ble kokt i 45 timer, inndampet, resten ble oppløst i vann, oppløsningen ble vasket med eter, så med etylacetat, på nytt inndampet, og man fikk 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboksamido)-benzamido)-propionsyre, smp. 234° (dekomp.).
Analogt fikk man fra de tilsvarende piperazinderivater de i eksempel 2 angitte 4-amidinopiperazinderivater.
Eksempel 6
Analogt med eksempel 5 fikk man med l-amidino-3,5-dimetylpyra-zolnitrat: fra 3-(4-(l-piperazinylkarboksamidoacetyl)-l-piperazinyl)-propionsyre: 3-(4-(4-amidino-1 -piperazinylkarboksamidoacetyl)-1 - piperazinyl)propionsyre, smp. 141°; fra 3-(3-(l-piperazinyl)-propionamido)-benzamidoeddiksyre: 3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)-propionamido)-benzamidoeddiksyre, smp. 268°; fra 3-(3-(3-(l-piperazinyl)-propionamido)-benzamido)propionsyre: 3-(3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)-propionamido)-benzamido)-propionsyre, smp. 200°; fra 3-(3-(2-( 1 -piperazinyl)-propionamido)-benzamido)propionsyre: 3-(3-(2-(4-amidino-l-piperazinyl)-propionamido)-benzamido)-propionsyre, smp. 171°; fra 3-(3-( 1 -piperazinylacetamido)-benzamido)-propionsyre: 3 -(3 -(4-amidino-1 -piperazinylacetamido)-benzamido)-propionsyre-dihydroklorid, smp. 272°.
De etterfølgende eksempler vedrører farmasøytiske preparater.
Eksempel A
Tabletter
En blanding av 1 kg aktiv forbindelse med formel I, 4 kg laktose, 1,2 kg maisstivelse, 200 g talkum og 100 g magnesiumstearat ble presset på vanlig måte til
tabletter, slik at hver tablett inneholdt 100 mg aktiv forbindelse.
Eksempel B
Drasjeer
Analogt med eksempel A ble det presset tabletter som deretter ble belagt på vanlig måte med et belegg av sakkarose, maisstivelse, talkum, tragant og farge-stoff.
Eksempel C
Kapsler
500 g aktiv forbindelse med formel I ble fylt i hardgelatinkapsler på vanlig måte, slik at hver kapsel inneholdt 500 mg aktiv forbindelse.
Eksempel D
Injeksjons glass
En oppløsning av 100 g aktiv forbindelse med formel I i 4 1 dobbelt-destillert vann ble innstilt på pH 6,5 med 2 N saltsyre, sterilfiltrert og fylt i injeksjonsglass. Det ble lyofilisert under sterile betingelser og lukket sterilt. Hvert injeksjonsglass inneholdt 50 mg aktiv forbindelse.
Eksempel E
Suppositorier
Det ble smeltet en blanding av 50 g aktiv forbindelse med formel I med 10 g soyalecitin og 140 g kakaosmør, helt i former og latt avkjølt. Hvert supposi-torium inneholdt 250 mg aktiv forbindelse.
Claims (6)
1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I
hvor Y er Z er
også
R1, R2 og R7 er -CtH2t-R9,
R<3> er H eller H2N-C(=NH)-,
R<4> og R<6> er hver (H,H) eller =0,
R<5> er H2N-C(=NH)-NH,
R<8> er OH eller OA,
R<9> er H eller COOH,
A er hver alkyl med 1-4 C-atomer, m og t er hver 0 eller 1,
n og r er hver 0 eller 1, og p er 0, 1 eller 2,
samt salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er 3-(3-(4-amidino-1 -piperazinylacetamido)-benzamido)-propionsyre.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 samt dens salter,
karakterisert ved at (a) en forbindelse med formel I frisettes fra et av dens funksjonelle derivater ved behandling med et solvolyserende eller hydrogenolyserende middel, eller (b) en karboksylsyre med formel II
hvor G<1> (a) mangler,
Y, R 1 , Rz9, m, n og r har de ovenfor angitte betydninger, eller et av dens reaksjonsdyktige derivater,
omsettes med en aminoforbindelse med formel III
hvor
G<2> (a) er -(NH-CHR<2->CO)r-Z, (b) er Z, (c) er -(NH-CpH2p-CHR<7->CO)-R<8>, og
Z, R , R , R , r og p har de ovenfor angitte betydninger, eller (c) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R3 er H2N-C(=NH)-, ammoniakk adderes til et nitril som tilsvarer formel I,
men som i stedet for resten R<3> inneholder en CN-gruppe,
og/eller en karboksylsyre med formel I (R8 = OH) overføres eventuelt til en tilsvarende ester (I, R = OA), og/eller et H-atom erstattes med en amidinogruppe ved behandling med et amidineringsmiddel, eller en ester med formel I (R<8> = OA) forsåpes, og/eller en forbindelse med formel I overføres i et av dens salter ved behandling med en syre eller en base.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter bringes sammen med minst ett fast, flytende eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff i en egnet doseringsform.
5. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved et innhold av minst én forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter.
6. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller av deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av et legemiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4302485A DE4302485A1 (de) | 1993-01-29 | 1993-01-29 | Piperazinderivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO940308D0 NO940308D0 (no) | 1994-01-28 |
| NO940308L NO940308L (no) | 1994-08-01 |
| NO312550B1 true NO312550B1 (no) | 2002-05-27 |
Family
ID=6479203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19940308A NO312550B1 (no) | 1993-01-29 | 1994-01-28 | Piperazinderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et legemiddel |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5908843A (no) |
| EP (1) | EP0608759B1 (no) |
| JP (1) | JPH06271549A (no) |
| KR (1) | KR100312539B1 (no) |
| CN (1) | CN1056141C (no) |
| AT (1) | ATE204570T1 (no) |
| AU (1) | AU670649B2 (no) |
| CA (1) | CA2114361A1 (no) |
| CZ (1) | CZ288122B6 (no) |
| DE (2) | DE4302485A1 (no) |
| DK (1) | DK0608759T3 (no) |
| ES (1) | ES2162825T3 (no) |
| GR (1) | GR3036838T3 (no) |
| HU (1) | HU222013B1 (no) |
| NO (1) | NO312550B1 (no) |
| PL (1) | PL172716B1 (no) |
| PT (1) | PT608759E (no) |
| RU (1) | RU2154639C2 (no) |
| SK (1) | SK281842B6 (no) |
| UA (1) | UA34429C2 (no) |
| ZA (1) | ZA94615B (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| EP0880501A1 (en) | 1996-02-02 | 1998-12-02 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| GB9602294D0 (en) * | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| NZ333904A (en) * | 1996-07-25 | 2000-06-23 | Biogen Inc | VLA-4 and IIb/IIIa cell adhesion inhibitors |
| SK18499A3 (en) * | 1996-08-14 | 1999-07-12 | Zeneca Ltd | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| EP0966460A1 (en) | 1997-02-13 | 1999-12-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| JP2001511799A (ja) | 1997-02-13 | 2001-08-14 | ゼネカ・リミテッド | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE19743435A1 (de) * | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
| FR2781220B1 (fr) * | 1998-07-17 | 2000-10-13 | Lafon Labor | Piperazinones substituees en beta |
| FR2781221B1 (fr) * | 1998-07-17 | 2000-10-13 | Lafon Labor | Piperazinones substituees en alpha |
| DE19835950A1 (de) * | 1998-08-08 | 2000-02-10 | Merck Patent Gmbh | Piperazinonderivate |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| CN1253442C (zh) * | 1999-07-26 | 2006-04-26 | 参天制药株式会社 | 新型噻嗪和吡嗪衍生物 |
| CN1703395A (zh) * | 2002-08-09 | 2005-11-30 | 特兰斯泰克制药公司 | 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法 |
| AU2004244982A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-16 | Georgetown University | Anti-HIV benzamide compounds |
| US20060194814A1 (en) * | 2003-06-02 | 2006-08-31 | Vassilios Papadopoulos | Benzamide compounds |
| US7459472B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-12-02 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
| US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
| TW200738701A (en) * | 2005-07-26 | 2007-10-16 | Du Pont | Fungicidal carboxamides |
| EP1909797A4 (en) * | 2005-08-02 | 2013-02-27 | Neurogen Corp | DIPIPERAZINYL KETONE AND RELATED ANALOG |
| DK3897636T3 (da) | 2018-12-19 | 2025-01-13 | Celgene Corp | Substituerede 3-((3-aminophenyl)amino)piperidin-2,6-dionforbindelser, sammensætninger heraf og fremgangsmåde til behandling hermed |
| AU2019404022A1 (en) * | 2018-12-19 | 2021-07-08 | Celgene Corporation | Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3711335A1 (de) * | 1987-04-03 | 1988-10-20 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE4007869A1 (de) * | 1990-03-13 | 1991-09-19 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| IL99537A (en) * | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
| US5294713A (en) * | 1991-08-23 | 1994-03-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-piperazinone compounds and their use |
| JP3719612B2 (ja) * | 1993-06-14 | 2005-11-24 | 塩野義製薬株式会社 | ヘテロ環を含有する尿素誘導体 |
-
1993
- 1993-01-29 DE DE4302485A patent/DE4302485A1/de not_active Withdrawn
- 1993-11-30 UA UA93003858A patent/UA34429C2/uk unknown
-
1994
- 1994-01-18 JP JP6003451A patent/JPH06271549A/ja active Pending
- 1994-01-19 PT PT94100709T patent/PT608759E/pt unknown
- 1994-01-19 DK DK94100709T patent/DK0608759T3/da active
- 1994-01-19 ES ES94100709T patent/ES2162825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 AT AT94100709T patent/ATE204570T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-19 EP EP94100709A patent/EP0608759B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 DE DE59409833T patent/DE59409833D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-20 SK SK68-94A patent/SK281842B6/sk unknown
- 1994-01-25 AU AU54702/94A patent/AU670649B2/en not_active Ceased
- 1994-01-25 CZ CZ1994163A patent/CZ288122B6/cs unknown
- 1994-01-25 CN CN94101127A patent/CN1056141C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-27 CA CA002114361A patent/CA2114361A1/en not_active Abandoned
- 1994-01-28 NO NO19940308A patent/NO312550B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 PL PL94302069A patent/PL172716B1/pl unknown
- 1994-01-28 ZA ZA94615A patent/ZA94615B/xx unknown
- 1994-01-28 KR KR1019940001512A patent/KR100312539B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 RU RU94002323/04A patent/RU2154639C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 HU HU9400249A patent/HU222013B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-01-31 US US08/189,385 patent/US5908843A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-09 GR GR20010401700T patent/GR3036838T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4302485A1 (de) | 1994-08-04 |
| EP0608759A2 (de) | 1994-08-03 |
| JPH06271549A (ja) | 1994-09-27 |
| CZ16394A3 (en) | 1994-08-17 |
| EP0608759A3 (de) | 1994-10-05 |
| SK281842B6 (sk) | 2001-08-06 |
| CN1099759A (zh) | 1995-03-08 |
| KR100312539B1 (ko) | 2002-02-19 |
| PL172716B1 (pl) | 1997-11-28 |
| HUT70042A (en) | 1995-09-28 |
| SK6894A3 (en) | 1994-08-10 |
| CZ288122B6 (cs) | 2001-04-11 |
| AU5470294A (en) | 1994-08-04 |
| PT608759E (pt) | 2002-02-28 |
| DK0608759T3 (da) | 2001-12-03 |
| NO940308D0 (no) | 1994-01-28 |
| GR3036838T3 (en) | 2002-01-31 |
| UA34429C2 (uk) | 2001-03-15 |
| US5908843A (en) | 1999-06-01 |
| DE59409833D1 (de) | 2001-09-27 |
| RU2154639C2 (ru) | 2000-08-20 |
| CN1056141C (zh) | 2000-09-06 |
| HU222013B1 (hu) | 2003-03-28 |
| ES2162825T3 (es) | 2002-01-16 |
| PL302069A1 (en) | 1994-08-08 |
| HU9400249D0 (en) | 1994-05-30 |
| CA2114361A1 (en) | 1994-07-30 |
| KR940018372A (ko) | 1994-08-16 |
| ZA94615B (en) | 1994-09-13 |
| ATE204570T1 (de) | 2001-09-15 |
| NO940308L (no) | 1994-08-01 |
| AU670649B2 (en) | 1996-07-25 |
| EP0608759B1 (de) | 2001-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO312550B1 (no) | Piperazinderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et legemiddel | |
| CA2122571C (en) | Adhesion receptor antagonists | |
| RU2165928C2 (ru) | Производные оксазолидинона, способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| CA2175767C (en) | Adhesion receptor antagonists | |
| JPH07179441A (ja) | 接着レセプター拮抗物質ｉｉｉ | |
| AU698412B2 (en) | Adhesion receptor antagonists | |
| HUT70048A (en) | Neurotensine-receptor-active 1-naphtyl-pyrazol-3-carboxamides process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| WO1993005014A1 (en) | Aromatic sulfonamide derivatives, their use as enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2003037865A1 (en) | Novel anticancer compounds | |
| DE19504954A1 (de) | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten | |
| AU2002351814A1 (en) | Novel anticancer compounds | |
| MXPA98004971A (en) | Tyrosin derivatives as inhibitors of alpha-v-integr |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |