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JPH06271549A - ピペラジン誘導体 - Google Patents

ピペラジン誘導体

Info

Publication number
JPH06271549A
JPH06271549A JP6003451A JP345194A JPH06271549A JP H06271549 A JPH06271549 A JP H06271549A JP 6003451 A JP6003451 A JP 6003451A JP 345194 A JP345194 A JP 345194A JP H06271549 A JPH06271549 A JP H06271549A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
general formula
acid
benzyl
cbz
piperazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6003451A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Gante
ガンテ ヨアヒム
Peter Dr Raddatz
ラダツ ペーター
Horst Dr Juraszyk
ユラシク ホルスト
Sabine Bernotat-Danielowski
ベルノタート−ダニエロウスキ ザビーネ
Guido Melzer
メルツァー グイド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JPH06271549A publication Critical patent/JPH06271549A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】フィブリノゲンのフィブリノゲンリセプターへ
の結合を阻害し、血栓症、癲癇、心筋梗塞、炎症、動脈
硬化症および腫瘍の治療に有用な新規のピペラジン誘導
体を提供する。 【構成】たとえば、３−（３−（４−アミジノピペラジ
ン−１−イルアセトアミド）ベンズアミド）−プロピオ
ン酸、４−（４−（４−グアニジノベンゾイル）ピペラ
ジン−１−イル）酪酸メチル、Ｎ−（３−（４−アミジ
ノ−２−オキソピペラジン−１−イルアセトアミド）ベ
ンゾイル）−Ｌ−アルパラギン酸ジメチル；等で代表さ
れるピペラジン誘導体およびそれらの塩、その製造方法
ならびに当該化合物および／または生理学的に容認でき
るその塩を含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ、すなわち Ｙ−（ＣmＨ2m−ＣＨＲ1）n−ＣＯ−（ＮＨ−ＣＨＲ2−ＣＯ）r−Ｚ Ｉ （式Ｉ中で、Ｙは、下記一般式、すなわち
【０００２】
【化７】 または下記一般式、すなわち
【０００３】
【化８】 であり、Ｚは、下記一般式、すなわち
【０００４】
【化９】 または、Ｙが下記一般式、すなわち
【０００５】
【化１０】 であれば、また下記一般式、すなわち
【０００６】
【化１１】 でもあり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ7は、それぞれ−ＣtＨ2t−
Ｒ9、ベンジル、ヒドロキシベンジル、イミダゾリルメ
チルまたはインドリルメチルであり、Ｒ3は、Ｈまたは
Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、Ｒ4およびＲ6は、それ
ぞれ（Ｈ、Ｈ）または＝Ｏであり、Ｒ5は、Ｈ、Ｈ2Ｎ−
Ｃ（＝ＮＨ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであ
り、 Ｒ8は、ＯＨ、ＯＡまたはＮＨＯＨであり、Ｒ
9は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ＳＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ
Ｈ2またはＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ａは、そ
れぞれの場合、１〜４個のＣ原子を有するアルキルであ
り、ｍおよびｔはそれぞれ０、１、２、３または４であ
り、ｎおよびｒはそれぞれ０または１であり、そしてｐ
は、０、１または２であり、そして、式中、ピペラジン
環は１または４個のＡ基と置換できる）の新規の化合物
およびそれらの塩に関する。
【０００７】
【従来の技術】同様の化合物は、ＥＰ−Ａ１−０ ３８
１ ０３３から公知である。
【０００８】本発明の目的は、有益な性質を有する新規
の化合物、とくに医薬物の調製のために使用できる化合
物を見出だすことにあった。
【０００９】この目的は本発明によって達成された。一
般式Ｉの化合物、溶媒化合物およびそれらの塩は、良好
な耐性をともなう有益な薬理学的性質を有することが見
出だされた。とくに、それらはフィブリノゲン、フィブ
ロネクチンおよびフォン・ウィレブランド因子の血小板
のフィブリノゲンリセプター（糖タンパク質ＩＩｂ／Ｉ
ＩＩａ）への結合、ならびに後者のおよび、ビトロネク
チン、コラーゲンおよびラミニンなどの他の吸着性タン
パク質の各種細胞型の表面における対応するリセプター
への結合を阻害する。このように、これら化合物は細胞
−細胞および細胞−マトリックスの相互作用に影響す
る。とくに、血小板血栓の形成を妨げ、したがって、血
栓症、癲癇、心筋梗塞、炎症および動脈硬化症の治療に
用いることができる。化合物はまた、腫瘍細胞上で細胞
の変形や転移を阻害することによる効果を有する。従っ
てこれらは抗腫瘍剤として用いられる。
【００１０】これら化合物の性質は、ＥＰ−Ａ１−０
４６２ ９６０中に記載の方法によって示すことができ
る。フィブリノゲンのフィブリノゲンリセプターへの結
合の阻害は、ＥＰ−Ａ１−０ ３８１ ０３３中に記載の
方法によって示すことができる。血小板凝集阻害作用
は、ボーンの方法（Ｎａｔｕｒｅ、４８３２、９２７−
９２９、１９６２）によってインビトロで示すことがで
きる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明はまた、上記一
般式Ｉの化合物およびそれらの塩の調製法に関し、それ
は次のように特徴づけられる。すなわち、（ａ）一般式
Ｉの化合物は、加溶媒分解または水素添加分解剤による
処理によってその官能基誘導体のひとつから遊離される
か、あるいは（ｂ）下記一般式ＩＩ、すなわち Ｙ−（ＣmＨ2m−ＣＨＲ1）n−ＣＯ−Ｇ1−ＯＨ ＩＩ （式中、Ｇ1は、 （ａ）は存在しない。
【００１２】（ｂ）は−ＮＨ−ＣＨＲ2−ＣＯ−または
（ｃ）は、下記一般式、すなわち
【００１３】
【化１２】 そして、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎおよびｒは、上記に定義
された通りである）のカルボン酸またはその反応性誘導
体のひとつを、一般式ＩＩＩ、すなわち Ｈ−Ｇ2 ＩＩＩ （式中、Ｇ2は、 （ａ）は−（ＮＨ−ＣＨＲ2−ＣＯ）r
−Ｚ、（ｂ）はＺまたは（ｃ）は−ＮＨ−ＣpＨ2p−Ｃ
ＨＲ7−ＣＯ−Ｒ8、そしてＺ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、ｒおよ
びｐは上記に定義された通りである）のアミノ化合物と
反応させるか、または（ｃ）式中のＲ3またはＲ5がＨ2
Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−である一般式Ｉの化合物を調製する
ために、Ｒ3またはＲ5基の代わりにＣＮ基を含む以外は
一般式Ｉを有するニトリルにアンモニアを加える、およ
び／または、適宜、一般式Ｉのカルボン酸（Ｒ8＝Ｏ
Ｈ）を対応するエステル（Ｉ、Ｒ8＝ＯＡ）にまたは対
応するヒドロキサム酸（Ｉ、Ｒ8＝ＮＨＯＨ）に変換す
る、および／またはアミジン形成剤で処理することによ
ってＨ原子をアミジノ基に置換する、または一般式Ｉの
エステル（Ｒ8＝ＯＡ）を鹸化する、および／または一
般式Ｉの化合物を酸または塩基で処理することによって
その塩のひとつに変換する。
【００１４】一般式Ｉの化合物のいくつかは対掌性中心
を有し、したがって、いくつかの光学的対掌型をとり得
る。一般式Ｉにはこれらのすべての型（例えばＤおよび
Ｌ型）およびそれらの混合型（例えばＤＬ型）が含まれ
る。
【００１５】下記および上記において、Ｙ、Ｚ、Ｒ1〜
Ｒ9、Ａ、Ｇ1、Ｇ2、ｍ、ｎ、ｐ、ｒおよびｔの基やパ
ラメターはとくに記載がなければ、一般式Ｉ、ＩＩまた
はＩＩＩにおいて定義された通りである。
【００１６】Ａ基はそれぞれの場合、１〜４個、好まし
くは１または２個のＣ原子を有するアルキル基であり、
とくにメチルまたはエチル、もしくはプロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ
ｅｒｔ−ブチルである。一般式Ｉの化合物にいくつかの
Ａ基が存在する場合には、それらは同一でも互いに異な
っていてもよい。
【００１７】パラメターｍは好ましくは０または１であ
り、ｔは好ましくは０、もしくは１、２、３または４で
あり、ｎは好ましくは１、もしくは０であり、ｒは好ま
しくは０、もしくは１であり、ｐは好ましくは１、もし
くは０または２である。
【００１８】−ＮＨ−ＣＨＲ2−ＣＯ−および−ＮＨ−
ＣpＨ2p−ＣＨＲ7−ＣＯ−基は、とくに天然のアミノ
酸、好ましくは−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−（グリシン
基）、もしくはＬ−またはＤ−アラニン、Ｌ−またはＤ
−バリン、Ｌ−またはＤ−ロイシン、Ｌ−またはＤ−イ
ソロイシン、Ｌ−またはＤ−フェニルアラニン、Ｌ−ま
たはＤ−チロシン、Ｌ−またはＤ−ヒスチジン、Ｌ−ま
たはＤ−トリプトファン、Ｌ−またはＤ−セリン、Ｌ−
またはＤ−スレオニン、Ｌ−またはＤ−オルニチン、Ｌ
−またはＤ−リジン、Ｌ−またはＤ−システイン、Ｌ−
またはＤ−メチオニン、Ｌ−またはＤ−アスパラギン
酸、Ｌ−またはＤ−アスパラギンおよびＬ−またはＤ−
アルギニン基である。−ＮＨ−ＣpＨ2p−ＣＨＲ7−ＣＯ
−基は、好ましくはまた−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−
（β−アラニン基）または−ＮＨ−（ＣＨ2）3−ＣＯ−
（４−アミノ酪酸基）であり得る。
【００１９】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7およびＲ9は、それぞれ好ま
しくはＨである。Ｒ3は好ましくはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）
−（アミジノ）である。Ｒ4およびＲ6は、それぞれ好ま
しくは（Ｈ、Ｈ）である。Ｒ5は好ましくはＨ2Ｎ−Ｃ
（＝ＮＨ）−ＮＨ−（グアニジノ）である。Ｒ8は好ま
しくはＯＨ、もしくは好ましくはＯＡ、とくにＯＣＨ3
またはＯＣ2Ｈ5である。
【００２０】したがって、−（ＣmＨ2m−ＣＨＲ1）−Ｃ
Ｏ−（ＮＨ−ＣＨＲ2ＣＯ）r−基は、好ましくは−ＣＯ
−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−ま
たは−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−である。
【００２１】ピペラジン環は、加えて１〜４個のＡ基、
好ましくは１〜４個のメチル基によって置換されてもよ
い。好ましい置換ピペラジン環は、２−メチルピペラジ
ン−１、４−ジイル、２、５−ジメチルピペラジン−
１、４−ジイル、２、６−ジメチルピペラジン−１、４
−ジイルおよび２、３、５、６−テトラメチルピペラジ
ン−１、４−ジイルである。
【００２２】一般式Ｉの好ましい化合物は、少なくとも
ひとつの指示された基、原子団および／またはパラメタ
ーが与えられた好ましい意味のひとつであるものであ
る。好ましい化合物のいくつかの群は、一般式Ｉａ〜Ｉ
ｇであるが、これらは一般式Ｉに対応し、特定しない基
および／またはパラメターは一般式Ｉに定義された通り
である。ただし、Ｉａにおいて、Ｙは下記式、すなわち
【００２３】
【化１３】 であり、Ｉｂにおいて、Ｙは下記式、すなわち
【００２４】
【化１４】 であり、Ｉｃにおいて、Ｙは下記式、すなわち
【００２５】
【化１５】 であり、そしてＺは下記式、すなわち
【００２６】
【化１６】 であり、Ｉｄにおいて、Ｙは下記式、すなわち
【００２７】
【化１７】 であり、そしてＺは下記式、すなわち
【００２８】
【化１８】 であり、Ｉｅにおいて、Ｙは下記式、すなわち
【００２９】
【化１９】 であり、そしてＺは下記式、すなわち
【００３０】
【化２０】 であり、Ｉｆにおいて、Ｙは下記式、すなわち
【００３１】
【化２１】 であり、Ｉｇにおいて、Ｙは下記式、すなわち
【００３２】
【化２２】 である。
【００３３】他の好ましい化合物は一般式Ｉｈ、Ｉａｈ
〜Ｉｇｈの化合物であるがこれらは、一般式ＩおよびＩ
ａ〜Ｉｇに対応するが−（ＣmＨ2m−ＣＨＲ1）n−ＣＯ
−（ＮＨ−ＣＨＲ2−ＣＯ）r原子団が加えて−ＣＯ−、
−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＯ−または−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯ−である。
【００３４】他の好ましい化合物は一般式Ｉｉ、Ｉａｉ
〜ＩｈｉおよびＩａｈｉ〜Ｉｇｈｉの化合物でありこれ
らは、一般式Ｉ、Ｉａ〜ＩｈおよびＩａｈ〜Ｉｇｈに対
応するが、−ＣpＨ2p−ＣＨＲ7−ＣＯ−Ｒ8原子団が加
えて−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−（Ｃ
Ｈ2）3−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ2ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＯＡ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＡ、−（Ｃ
Ｈ2）3−ＣＯＯＡまたは−ＣＨ（ＣＯＯＡ）−ＣＨ2Ｃ
ＯＯＡである。
【００３５】一般式Ｉの化合物およびそれらの調製のた
めの出発材料もまた、文献に記載の自体公知の方法（例
えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、 Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄ
ｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （有機化
学の方法）、 Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａ
ｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、およびＥＰ−Ａ１−０３８１
０３３およびＥＰ−Ａ１−０４６２９６０中の標準法）
によって公知の該反応に適した反応条件下で調製され
る。本明細書では詳述されていない自体公知の変法をこ
こで利用することもまた可能である。
【００３６】必要であれば、出発材料はまた、それを反
応混合物から分離せずに直ちにさらに反応させてその場
で形成させて、一般式Ｉの化合物を得ることもできる。
【００３７】一般式Ｉの化合物は、加溶媒分解、とくに
加水分解、または水素添加分解によってそれらの官能基
誘導体からそれらを遊離することによって得ることがで
きる。
【００３８】加溶媒分解または水素添加分解のための好
ましい出発材料は、一つまたはそれ以上の遊離のアミノ
基および／または水酸基の代わりに適当な保護されたア
ミノ基および／または水酸基を含む以外は一般式Ｉを有
するものであり、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子
の代わりにアミノ保護基を有し、そしてとくに、Ｈ2Ｎ
基の代わりにＲ′−ＮＨ基（ここでＲ′はアミノ保護基
である）を有するもの、および／または水酸基のＨ原子
の代わりにヒドロキシ保護基を有するもの、例えば、一
般式Ｉを有するが−ＣtＨ2t−Ｒ9の代わりに−ＣtＨ2t
−ＯＲ″基、および／またはＲ8基のかわりに−ＯＲ″
基を有するもの（ここでＲ″はヒドロキシ保護基であ
る）である。
【００３９】出発材料の分子中には、いくつかの同一ま
たは異なる保護アミノ基および／または水酸基が存在で
きる。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの
場合それらを選択的に切り離すことができる。
【００４０】「アミノ保護基」という表現は一般に公知
であり、アミノ基を化学反応から保護するために適する
が、分子の他の位置で所望の化学反応（アミノ基のブロ
ッキング）を行った後に容易に除去可能である基を意味
する。この基の代表的な例は、とくに置換されないまた
は置換されたアシル、アリール（例えば２、４−ジニト
ロフェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル（例えば
ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ））またはアラルキル
（例えばベンジル、４−ニトロベンジル、トリフェニル
メチル）基である。所望の反応（または反応列）の後に
アミノ保護基は除去されるのでそれらの性質および大き
さはとくに重要ではないが、１〜２０、とくに１〜８個
のＣ原子を有するものが好ましい。「アシル基」という
表現は、本工程においては最も広い意味に理解されるべ
きである。これには、脂肪族、アル脂肪族、芳香族また
は複素環カルボン酸またはスルホン酸、とくにアルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニル、そしてとく
にアルアルコキシカルボニル基に由来するアシル基が含
まれる。このようなアシル基の例としては、アセチル、
プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル、フェ
ニルアセチルなどのアルアルカノイル、ベンゾイルまた
はトルイルなどのアロイル、フェノキシアセチルなどの
アリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、２、２、２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル（ＢＯＣ）または２−ヨードエトキシカ
ルボニルなどのアルコキシカルボニル、そしてベンジル
オキシカルボニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジルオ
キシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル（ＦＭＯＣ）などのアルアルコキシカルボニルがあ
げられる。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰお
よびＢＯＭ、他にＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルであ
る。
【００４１】「ヒドロキシ保護基」という表現もまた一
般に公知であり、水酸基を化学反応から保護するために
適するが、分子の他の位置で所望の化学反応が行われた
後に容易に除去可能である基を示す。そのような基の代
表的な例は、上記の置換されないまたは置換されたアリ
ール、アラルキルまたはアシル基、それにアルキル基で
ある。所望の反応または反応列の後にこれらもまた除去
されるので、ヒドロキシ保護基の性質および大きさはと
くに重要ではない。好ましい基は、１〜２０、とくに１
〜１０個のＣ原子を有するものである。ヒドロキシ保護
基の例としては中でも、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、
ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよび
アセチルがあり、ベンジルおよびアセチルがとくに好ま
しい。出発材料として用いられる一般式Ｉの化合物の官
能基誘導体は、アミノ酸およびペプチド合成の従来の方
法、例えば引用された標準的文献および特許明細書に記
述された方法、例えばまたメリフィールド固相法によっ
て調製することができる。
【００４２】一般式Ｉの化合物のそれらの官能基誘導体
からの遊離は、用いられる保護基によって、例えば強
酸、適宜トリフルオル酢酸または過塩素酸などを用い
て、もしくは塩酸または硫酸などの他の強無機酸、トリ
クロル酢酸などの強有機カルボン酸またはベンゼン−ま
たはｐ−トルエン−スルホン酸などのスルホン酸によっ
て行われる。さらなる不活性溶媒を存在させることも可
能であるが、常に必要ということではない。
【００４３】適当な不活性溶媒には、好ましくは有機溶
媒、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフラン
またはジオキサンなどのエーテル、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）などのアミド、ジクロロメタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、もしくはメタノール、エタノールまた
はイソプロパノールなどのアルコールおよび水がある。
【００４４】上記溶媒の混合物もまた適当である。トリ
フルオル酢酸は別の溶媒を加えることなく過剰で好まし
く用いられる。過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸の混
合物（９：１）のかたちで用いられる。切断のための反
応温度は適宜約０〜約５０℃で、操作温度は好ましくは
１５〜３０℃（室温）である。
【００４５】ＢＯＣ基は、好ましくは、例えばジクロロ
メタン中で４０％トリフルオル酢酸を用いて、またはジ
オキサン中で約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜６０
℃で切り離すことができ、ＦＭＯＣ基は好ましくは、ジ
メチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５
〜２０％ＤＭＦ溶液を用いて１５〜５０℃で切り離すこ
とができる。ＤＮＰ基もまた、例えば２−メルカプトエ
タノールの約３〜１０％ＤＭＦ／水溶液を用いて１５〜
３０℃で切断される。
【００４６】水素添加分解によって除去できる保護基
（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例え
ば、触媒（例えばパラジウムなどの貴金属触媒で、適
宜、木炭などの支持体上で）の存在下で水素を用いて切
り離すことができる。この目的に適する溶媒は、上記の
触媒、例えばとくに、メタノールまたはエタノールなど
のアルコールまたはＤＭＦなどのアミドである。一般
に、水素添加分解は、約０〜１００℃の温度で約１〜２
００バールの圧力下で、好ましくは２０〜３０℃で１〜
１０バールで行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば
５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上でメタノール中で２０〜３０℃で
うまく行われる。
【００４７】一般式Ｉの化合物はまた、カルボン酸成分
（一般式ＩＩ）およびアミノ成分（一般式ＩＩＩ）から
の直接的縮合によって得ることができる。適当なカルボ
ン酸成分の例は、以下のような部分一般式、すなわち
（ａ）Ｙ−（ＣmＨ2m−ＣＨＲ1）n−ＣＯＯＨ、（ｂ）
Ｙ−（ＣmＨ2m−ＣＨＲ1）n−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ2−Ｃ
ＯＯＨまたは（ｃ）下記一般式、すなわち
【００４８】
【化２３】 で表されるものであり、適当なアミノ成分の例は以下の
様な部分一般式、すなわち（ａ）Ｈ−（ＮＨ−ＣＨＲ2
−ＣＯ）r−Ｚ、（ｂ）Ｈ−Ｚまたは（ｃ）Ｈ2Ｎ−Ｃp
Ｈ2p−ＣＨＲ7−ＣＯ−Ｒ8で表される。
【００４９】該縮合反応は、適宜、例えばＨｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ（前出、１５／ＩＩ巻、ｐｐ．１〜８０６、
１９７４）に記載の従来のペプチド合成法によって行
う。
【００５０】反応は、好ましくは、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣＩ）またはＮ−ジメチルアミノプ
ロピル−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＤＡＰＥＣＩ）
などのカルボジイミド、もしくはプロパンホスホン酸無
水物（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２、１２９（１９８
０）を参照されたい）、アジ化ジフェニルホスホリルま
たは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１、２−
ジヒドロキノリンなどの脱水剤の存在下で、例えばジク
ロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジ
オキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセト
アミドなどのアミド、またはアセトニトリルなどのニト
リルなどの不活性溶媒中で、約−１０〜４０℃、好まし
くは０〜３０℃の温度で行う。
【００５１】反応において、ＩＩまたはＩＩＩはまた、
これら物質が例えば反応性基が中間的処置として保護基
でブロックされているような場合、これら物質の適当な
反応性誘導体で置き換えることができる。酸誘導体ＩＩ
は、例えばそれらの活性化エステルのかたちで用いるこ
とができるが、これらはその場で、例えばＨＯＢｔまた
はＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加で適宜形成され
る。
【００５２】一般式Ｉのアミジン（Ｒ3またはＲ5＝Ｈ2
Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−）はまた、Ｒ3またはＲ5の代わりに
ＣＮ基を含む以外は一般式Ｉであるニトリルにアンモニ
アを添加することによって調製することができる。添加
反応は好ましくは、いくつかのステップで、自体公知の
方法で、次のようにして行う。ａ）ニトリルをＨ2Ｓを
用いてチオアミドに変換し、これを例えばＣＨ3Ｉなど
のアルキル化剤で対応するＳ−アルキルイミドチオエス
テルに変換し、次いでこれをＮＨ3と反応させてアミジ
ンを得る。ｂ）ニトリルを例えばエタノールなどのアル
コールでＨＣｌの存在下で対応するイミドエステルに変
換し、これをアンモニアで処理する。あるいは、ｃ）ニ
トリルをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反
応させて、次いで生産物を加水分解する。
【００５３】記述した工程変法のための出発材料のいく
つか、例えば一般式ＩＩおよびＩＩＩのものは、公知で
ある。公知でないものは公知の方法、例えば縮合および
保護基の切断などに関わる上記の方法で調製することが
できる。
【００５４】望ましければ、一般式Ｉの化合物中のカル
ボン酸基をエステル化またはヒドロキサム酸基に変換す
ることができ、あるいはエステル基を鹸化することがで
きる。
【００５５】エステル化のためには、一般式Ｉの酸（Ｒ
8＝ＯＨ）を一般式Ｒ−ＯＨの過剰のアルコールを用い
て、適宜、塩酸または硫酸などの強酸の存在下で、０〜
１００℃、好ましくは２０〜５０℃の温度で処理するこ
とができる。
【００５６】一般式Ｉのヒドロキサム酸（Ｒ8＝ＮＨＯ
Ｈ）を調製するためには、一般式Ｉの対応するエステル
（Ｒ8＝ＯＡ）を、その塩のひとつ、例えば塩酸塩から
遊離することができるヒドロキシアミンと、例えばナト
リウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラートを用
いて適宜処理する。反応は、例えばメタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノールなどの不活性溶媒の存在下
で約０〜４０℃、好ましくは１５〜３０℃の温度で適宜
行う。
【００５７】さらに、Ｒ8がＯＡである一般式Ｉの化合
物は、上記の方法のひとつを用いる選択的加溶媒分解に
よって、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨの水／ジオキサン
溶液を用いて、０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃の
温度で、Ｒ8がＯＨである一般式Ｉの対応する化合物に
適宜変換することができる。
【００５８】さらに、一般式Ｉの化合物中のＨ原子は、
アミジン形成剤を用いる処理によってアミジノ基と置き
換えることができる。適当な出発材料は好ましくは、Ｒ
3＝Ｈであるピペラジン誘導体である。好ましいアミジ
ン形成剤は１−アミジノ−３、５−ジメチルピラゾール
であるが、これはとくにその硝酸塩のかたちで用いられ
る。反応は、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロ
ピルアミンなどの塩基を添加して、不活性溶媒または水
／ジオキサンなどの溶媒混合液中で、０〜１２０℃、好
ましくは６０〜１２０℃の温度で、適宜行われる。
【００５９】一般式Ｉの塩基は、酸を用いて対応する酸
付加塩に変換することができる。この反応にとくに適す
る酸は、生理学的に容認できる塩を生ずるものである。
すなわち、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハ
ロゲン化水素酸、オルト燐酸などの燐酸、およびスルフ
ァミン酸などの無機酸、ならびに有機酸、とくに、脂肪
族、脂環式、アル脂肪族、芳香族または複素環式一塩基
または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例え
ば、ギ酸、酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン酸、ピ
バリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリ
ン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ
酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナ
フタレンモノスルホンおよびナフタレンジスルホン酸お
よびラウリル硫酸などを用いることが可能である。例え
ばピクラートなどの生理学的に容認できない塩を、一般
式Ｉの化合物の分離および／または精製に用いることが
できる。
【００６０】一般式Ｉの新規の化合物およびそれらの生
理学的に容認できる塩は、少なくともひとつの賦形剤ま
たは補助剤とともに、望ましければ、ひとつまたはそれ
以上の他の活性成分とともに、適切な投薬成形物に変換
することによって、薬剤調製物の製造に用いることがで
きる。得られる調製物は、ヒト用または動物用医薬物と
して用いることができる。用い得る賦形剤は、経腸的
（例えば経口や経直腸）もしくは非経腸的投与または吸
入スプレーのかたちによる投与に適しており、かつ新規
の化合物と反応しない有機または無機物質であって、例
えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレン
グリコール、三酢酸グリセリンおよび他の脂肪酸グリセ
リド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンな
どの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよ
びセルロースなどがあげられる。錠剤、被覆錠剤、カプ
セル、シロップ、ジュースまたはドロップなどはとくに
経口的投与に用いられ、胃液に対して抵抗性の薄膜被覆
錠剤または被覆剤や外皮剤を用いるカプセルはとくに有
用である。座剤は経直腸投与に用いられ、溶液、好まし
くは油性または水性溶液、および懸濁液、乳濁液または
インプラントは非経腸的投与に用いられる。
【００６１】吸入スプレーとしての投与には、プロペラ
ントガス混合物中に溶解または懸濁させた活性成分を含
むスプレーを用いると便利である。ここで活性成分を微
細化したかたちで用いることは都合がよく、ひとつまた
はそれ以上のエタノールなどの生理学的適合性溶媒を追
加して存在させることが可能である。吸入溶液は、従来
の吸入器を用いて投与を行うことができる。新規の化合
物はまた、凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥
物は、例えば注射用調製物の製造に用いられる。該調製
物は、滅菌ができ、および／または、保存剤、安定剤お
よび／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩
衝性物質および着色剤および／または風味剤などの補助
剤を含むことができる。望ましければ、これらは、例え
ばひとつまたはそれ以上のビタミンなどの、ひとつまた
はそれ以上の活性成分を含むこともまた可能である。
【００６２】通常、本発明による物質は公知で市販の他
のペプチドと同様に投与されるが、とくにＥＰ−Ａ−２
４９０９６に記載の化合物と同様に、好ましくは用量単
位当り約５ｍｇ〜１ｇ、とくに５０〜５００ｍｇ、が投
与される。日用量は、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／
ｋｇ体重、とくに１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しか
し、それぞれ個々の患者の特定の用量は、きわめて広範
囲の種々の因子、例えば、使用される特定の化合物の効
能、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与時
間および経路、排泄回数、併用薬剤および治療対象の特
定疾患の軽重などによって異なる。経口投与が好まし
い。
【００６３】上記および下記において全ての温度は摂氏
で示される。以下の実施例において、「従来法による精
製」とは、必要であれば水を加え、最終生産物の構成に
よって必要であればｐＨを２〜８に調整して、抽出を酢
酸エチルまたはジクロロメタンを用いて行い、有機相を
分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させてか
ら、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーおよび
／または結晶化によって精製することを意味する。ＦＡ
Ｂ＝高速原子衝撃法によって得られるマススペクトル中
の（Ｍ+＋１）ピーク。
【００６４】
【実施例】
［実施例１］１０ｇの３−（４−（４−（３−ＢＯＣ−
グアニジノ）ベンゾイル）−２−オキソピペラジン−１
−イル）プロピオン酸エチル［融点１４３℃、ＦＡＢ４
６２；４−（３−ＢＯＣ−グアニジノ）安息香酸を３−
（２−オキソピペラジン−１−イル）プロピオン酸エチ
ルと縮合することによって得られる］、４００ｍｌのジ
オキサンおよび５６ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液との混
合物を２０℃で５時間攪拌する。これを蒸発させて、残
渣を水に溶解して、溶液を酢酸エチルで数回洗浄してか
ら、ＨＣｌを加えてｐＨ４にする。抽出を酢酸エチルを
用いて行い、抽出物を乾燥させて蒸発させ、得られる３
−（４−（４−（３−ＢＯＣ−グアニジノ）ベンゾイ
ル）−２−オキソピペラジン−１−イル）プロピオン酸
の粗製物を２００ｍｌの４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液に
溶解し、溶液を２０℃で３時間攪拌してから、従来の方
法で精製して、３−（４−（４−グアニジノベンゾイ
ル）−２−オキソピペラジン−１−イル）プロピオン酸
（融点１１０℃、分解）を得る。
【００６５】４−（４−グアニジノベンゾイル）−２−
オキソピペラジン−１−イル酢酸（融点９８℃、分解）
を、４−（４−（３−ＢＯＣ−グアニジノ）ベンゾイ
ル）−２−オキソピペラジン−１−イル酢酸エチル［油
状、ＦＡＢ４４８；４−（３−ＢＯＣ−グアニジノ）安
息香酸を２−オキソピペラジン−１−イル酢酸エチルと
縮合させることによって得られる］から、鹸化および続
いてのＢＯＣ基の切り離しによって同様にして得る。
【００６６】４−（４−アミジノベンズアミドアセチ
ル）ピペラジン−１−イル酢酸（ＦＡＢ３４８）を、４
−（４−ＢＯＣ−アミジノベンズアミドアセチル）ピペ
ラジン−１−イル酢酸［ＦＡＢ４４８；４−ＢＯＣ−ア
ミジノベンズアミド酢酸をピペラジン−１−イル酢酸ベ
ンジルと縮合させて４−（４−ＢＯＣ−アミジノベンズ
アミドアセチル）ピペラジン−１−イル酢酸ベンジルを
得て、ベンジルエステル基を水素添加分解することによ
って得られる］から同様にして得る。 ［実施例２］１ｇの４−（４−（４−（３−ＣＢＺ−グ
アニジノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）酪酸ベ
ンジル［ＦＡＢ５５８；４−（３−ＣＢＺ−グアニジ
ノ）−安息香酸を４−（ピペラジン−１−イル）酪酸ベ
ンジルと縮合させることによって得られる］を３８ｍｌ
のメタノール、６ｍｌの水および６ｍｌの酢酸の混合液
に溶解して、この溶液を、０．６ｇの５％Ｐｄ／Ｃ上で
２０℃で１バールでＨ2の取り込みが止まるまで水素添
加する。これを濾過して、濾過物を蒸発させて、残渣を
酢酸エチルから再結晶させてから、４−（４−（４−グ
アニジノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）酪酸（Ｆ
ＡＢ３３４）を得る。
【００６７】次の化合物を同様にして水素添加分解によ
って得る。
【００６８】３−（３−（４−アミジノピペラジン−１
−イルアセトアミド）ベンズアミド）プロピオン酸（融
点２７０℃、分解）を、３−（３−（４−ＣＢＺ−アミ
ジノピペラジン−１−イルアセトアミド）ベンズアミ
ド）プロピオン酸ベンジル［ＦＡＢ６０１；ピペラジン
−１−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−ＣＢＺ−Ｓ−メ
チルイソチオ尿素と反応させて４−ＣＢＺ−アミジノピ
ペラジン−１−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基を４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液を用いて
切り離して、得られる４−ＣＢＺ−アミジノピペラジン
−１−イル酢酸を３−（３−アミノベンズアミド）プロ
ピオン酸ベンジルと縮合させることによって得られる］
から得る。
【００６９】４−（４−グアニジノベンズアミドアセチ
ル）ピペラジン−１−イル酢酸（塩酸塩、融点１２４
℃、分解）を、４−（４−グアニジノベンズアミドアセ
チル）ピペラジン−１−イル酢酸ベンジル（融点２４８
℃；４−グアニジノ安息香酸を４−アミノアセチルピペ
ラジン−１−イル酢酸ベンジルと縮合させることによっ
て得られる）から得る。
【００７０】３−（３−（ピペラジン−１−イルカルボ
クスアミドアセトアミド）ベンズアミド）プロピオン酸
（融点１２３℃）を、３−（３−（４−ＣＢＺ−ピペラ
ジン−１−イルカルボクスアミドアセトアミド）ベンズ
アミド）プロピオン酸ベンジル［ＦＡＢ６０２；１−Ｃ
ＢＺ−ピペラジンを３−（３−（イソシアナトアセトア
ミド）ベンズアミド）プロピオン酸ベンジルと反応させ
ることによって得られる］から得る。
【００７１】３−（３−（４−アミジノピペラジン−１
−イルカルボクスアミドアセトアミド）ベンズアミド）
プロピオン酸（塩酸塩、ＦＡＢ４２０）を、３−（３−
（４−ＣＢＺ−アミジノピペラジン−１−イルカルボク
スアミドアセトアミド）ベンズアミド）プロピオン酸ベ
ンジル［ＦＡＢ６６４；１−ＣＢＺ−アミジノピペラジ
ンを３−（３−イソシアナトアセトアミドベンズアミ
ド）プロピオン酸ベンジルと反応させることによって得
られる］から得る。
【００７２】４−（４−アミジノピペラジン−１−イル
アセチル）ピペラジン−１−イル酢酸（融点２７２℃、
分解）を、４−（４−ＣＢＺ−アミジノピペラジン−１
−イルアセチル）ピペラジン−１−イル酢酸ベンジル
［Ｒｆ０．４４（ジクロロメタン／メタノール９：
１）；４−ＣＢＺ−アミジノピペラジン−１−イル酢酸
をピペラジン−１−イル酢酸ベンジルと縮合することに
よって得られる］から得る。３−（３−（２−オキソピ
ペラジン−１−イルアセトアミド）ベンズアミド）プロ
ピオン酸（融点２２５℃）を、３−（３−（４−ＣＢＺ
−２−オキソピペラジン−１−イルアセトアミド）ベン
ズアミド）プロピオン酸ベンジル［ＦＡＢ５７３；４−
ＣＢＺ−２−オキソピペラジン−１−イル酢酸を３−
（３−アミノベンズアミド）プロピオン酸ベンジルと縮
合させることによって得られる］から得る。
【００７３】３−（２−オキソピペラジン−１−イルア
セトアミド）ベンズアミド酢酸（融点１６７℃）を、３
−（４−ＣＢＺ−２−オキソピペラジン−１−イルアセ
トアミド）ベンズアミド酢酸ベンジル［ＦＡＢ５５９；
３−（４−ＣＢＺ−２−オキソピペラジン−１−イルア
セトアミド）安息香酸およびグリシンベンジルから得ら
れる］から得る。
【００７４】３−（４−アミジノ−２−オキソピペラジ
ン−１−イルアセトアミド）ベンズアミド酢酸（融点＞
３００℃）を、３−（４−ＣＢＺ−アミジノ−２−オキ
ソピペラジン−１−イルアセトアミド）ベンズアミド酢
酸ベンジル［ＦＡＢ６０１；３−（４−ＣＢＺ−アミジ
ノ−２−オキソピペラジン−１−イルアセトアミド）安
息香酸をグリシンベンジルと縮合させることによって得
られる］から得る。
【００７５】３−（３−（２−オキソピペラジン−１−
イルアセトアミド）ベンズアミド）プロピオン酸（ＦＡ
Ｂ３４９）を、３−（３−（４−ＣＢＺ−２−オキソピ
ペラジン−１−イルアセトアミド）ベンズアミド）プロ
ピオン酸ベンジル［ＦＡＢ５７３；３−（４−ＣＢＺ−
２−オキソピペラジン−１−イルアセトアミド）安息香
酸およびβ−アラニンベンジルから得られる］から得
る。
【００７６】３−（３−（４−アミジノ−２−オキソピ
ペラジン−１−イルアセトアミド）ベンズアミド）−プ
ロピオン酸（融点２８３℃、分解）を、３−（３−（４
−ＣＢＺ−アミジノ−２−オキソピペラジン−１−イル
アセトアミド）ベンズアミド）プロピオン酸ベンジル
［ＦＡＢ６１５；３−（４−ＣＢＺ−アミジノ−２−オ
キソピペラジン−１−イルアセトアミド）安息香酸をβ
−アラニンベンジルと縮合させることによって得られ
る］から得る。
【００７７】４−（ピペラジン−１−イルカルボクスア
ミドアセチル）ピペラジン−１−イル酢酸（融点１５０
℃、分解）を、４−（４−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イ
ルカルボクスアミドアセチル）ピペラジン−１−イル酢
酸ベンジル［ＦＡＢ５３８；４−ＣＢＺ−ピペラジン−
１−イルカルボクスアミド酢酸をピペラジン−１−イル
酢酸ベンジルと縮合させることによって得られる］から
得る。
【００７８】４−（４−アミジノピペラジン−１−イル
カルボクスアミドアセチル）ピペラジン−１−イル酢酸
（融点１９０〜１９５℃、分解）を、４−（４−ＣＢＺ
−アミジノピペラジン−１−イルカルボクスアミドアセ
チル）−ピペラジン−１−イル酢酸ベンジル［ＦＡＢ５
８０；４−ＣＢＺ−アミジノピペラジン−１−イルカル
ボクスアミド酢酸をピペラジン−１−イル酢酸ベンジル
と縮合させることによって得られる］から得る。
【００７９】４−（４−グアニジノベンゾイル）−２−
オキソピペラジン−１−イル酢酸（融点９８℃、分解）
を、４−（４−（３−ＣＢＺ−グアニジノ）ベンゾイ
ル）−２−オキソピペラジン−１−イル酢酸ベンジル
［ＦＡＢ５４４；４−（３−ＣＢＺ−グアニジノ）安息
香酸を２−オキソピペラジン−１−イル酢酸ベンジルと
縮合させることによって得られる］から得る。
【００８０】３−（ピペラジン−１−イルカルボクスア
ミドアセトアミド）ベンズアミド酢酸（融点１８８℃）
を、３−（４−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イルカルボク
スアミドアセトアミド）ベンズアミド酢酸ベンジル［Ｆ
ＡＢ５８８；３−（４−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イル
カルボクスアミドアセトアミド）安息香酸およびグリシ
ンベンジルから得られる］から得る。
【００８１】３−（４−アミジノピペラジン−１−イル
カルボクスアミドアセトアミド）ベンズアミド酢酸（融
点２３４℃）を、３−（４−ＣＢＺ−アミジノピペラジ
ン−、１−イルカルボクスアミドアセトアミド）ベンズ
アミド酢酸ベンジル［ＦＡＢ６３０；４−ＣＢＺ−アミ
ジノピペラジン−１−イルカルボクスアミド酢酸を３−
アミノベンズアミド酢酸ベンジルと縮合させることによ
って得られる］から得る。
【００８２】３−（４−アミジノピペラジン−１−イル
アセトアミド）ベンズアミド酢酸（融点１８０〜１８５
℃、分解）を、３−（４−ＣＢＺ−アミジノピペラジン
−１−イルアセトアミド）ベンズアミド酢酸ベンジル
［ＦＡＢ５８７；３−（４−ＣＢＺ−アミジノピペラジ
ン−１−イルアセトアミド）安息香酸をグリシンベンジ
ルと縮合させることによって得られる］から得る。
【００８３】４−（４−（４−アミジノピペラジン−１
−イルアセチル）ピペラジン−１−イル）酪酸（融点２
５３℃、分解）を、４−（４−（４−ＣＢＺ−アミジノ
ピペラジン−１−イルアセチル）ピペラジン−１−イ
ル）酪酸ベンジル［ＦＡＢ５６５；４−ＣＢＺ−アミジ
ノピペラジン−１−イル酢酸（融点１２４℃）を４−
（ピペラジン−１−イル）酪酸ベンジルと縮合させるこ
とによって得られる］から得る。
【００８４】３−（４−（４−グアニジノベンゾイル）
−２−オキソピペラジン−１−イル）プロピオン酸（融
点１１０℃、分解）を、３−（４−（４−（３−ＣＢＺ
−グアニジノ）ベンゾイル）−２−オキソピペラジン−
１−イル）プロピオン酸ベンジル［ＦＡＢ５５８；４−
（３−ＣＢＺ−グアニジノ）安息香酸を３−（２−オキ
ソピペラジン−１−イル）−プロピオン酸ベンジルと縮
合させることによって得られる］から得る。
【００８５】３−（３−（ピペラジン−１−イルカルボ
クスアミド）ベンズアミド）プロピオン酸（ＦＡＢ３２
１）を、３−（３−（４−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イ
ルカルボクスアミド）ベンズアミド）プロピオン酸ベン
ジル［ＦＡＢ５４５、３−（４−ＣＢＺ−ピペラジン−
１−イルカルボクスアミド）安息香酸をβ−アラニンベ
ンジルと縮合させることによって得られる］から得る。
【００８６】３−（３−（４−アミジノピペラジン−１
−イルカルボクスアミド）ベンズアミド）プロピオン酸
（融点２３４℃、分解）を、３−（３−（４−ＣＢＺ−
アミジノピペラジン−１−イルカルボクスアミド）ベン
ズアミド）プロピオン酸ベンジル［ＦＡＢ５８７、３−
（４−ＣＢＺ−アミジノピペラジン−１−イルカルボク
スアミド）安息香酸をβ−アラニンベンジルと縮合させ
ることによって得られる］から得る。
【００８７】３−（ピペラジン−１−イルカルボクスア
ミド）ベンズアミド酢酸（ＦＡＢ３０７）を、３−（４
−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イルカルボクスアミド）ベ
ンズアミド酢酸ベンジル［ＦＡＢ５３１；３−（４−Ｃ
ＢＺ−ピペラジン−１−イルカルボクスアミド）安息香
酸をグリシンベンジルと縮合させることによって得られ
る］から得る。
【００８８】３−（４−（アミジノピペラジン−１−イ
ルカルボクスアミド）ベンズアミド）酢酸（融点１１７
℃）を、３−（４−ＣＢＺ−アミジノピペラジン−１−
イルカルボクスアミド）ベンズアミド酢酸ベンジル［Ｆ
ＡＢ５７３；３−（４−ＣＢＺ−アミジノピペラジン−
１−イルカルボクスアミド）安息香酸をグリシンベンジ
ルと縮合させることによって得られる］から得る。
【００８９】Ｎ−（３−（２−オキソピペラジン−１−
イルアセトアミド）ベンゾイル）−Ｌ−アスパラギン酸
（ＦＡＢ３９３）を、Ｎ−（３−（４−ＣＢＺ−２−オ
キソピペラジン−１−イルアセトアミド）ベンゾイル）
−Ｌ−アスパラギン酸ジベンジル［ＦＡＢ７０７；３−
（４−ＣＢＺ−２−オキソピペラジン−１−イルアセト
アミド）安息香酸をＬ−アスパラギン酸ジベンジルと縮
合させることによって得られる］から得る。
【００９０】Ｎ−（３−（４−アミジノ−２−オキソピ
ペラジン−１−イルアセトアミド）ベンゾイル）−Ｌ−
アスパラギン酸（融点１７９℃）を、Ｎ−（３−（４−
ＣＢＺ−アミジノ−２−オキソピペラジン−１−イルア
セトアミド）ベンゾイル）−Ｌ−アスパラギン酸ジベン
ジル［ＦＡＢ７４９；３−（４−ＣＢＺ−アミジノ−２
−オキソピペラジン−１−イルアセトアミド）安息香酸
をＬ−アスパラギン酸ジベンジルと縮合させることによ
って得られる］から得る。
【００９１】４−（３−（ピペラジン−１−イルカルボ
クスアミド）ベンズアミド）酪酸（ＦＡＢ３３５）を、
４−（３−（４−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イルカルボ
クスアミド）ベンズアミド）酪酸ベンジル［ＦＡＢ５５
９；３−（４−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イルカルボク
スアミド）安息香酸を４−アミノ酪酸ベンジルと縮合さ
せることによって得られる］から得る。
【００９２】４−（３−（４−アミジノピペラジン−１
−イルカルボクスアミド）ベンズアミド）酪酸（融点２
１５℃）を、４−（３−（４−ＣＢＺ−アミジノピペラ
ジン−１−イルカルボクスアミド）ベンズアミド）酪酸
ベンジル［ＦＡＢ６０１；３−（４−ＣＢＺ−アミジノ
ピペラジン−１−イルカルボクスアミド）安息香酸を４
−アミノ酪酸ベンジルと縮合させることによって得られ
る］から得る。
【００９３】４−（３−（２−オキソピペラジン−１−
イルアセトアミド）ベンズアミド）酪酸（ＦＡＢ３６
３）を、４−（３−（４−ＣＢＺ−２−オキソピペラジ
ン−１−イルアセトアミド）ベンズアミド）酪酸ベンジ
ル［ＦＡＢ５８７；３−（４−ＣＢＺ−２−オキソピペ
ラジン−１−イルアセトアミド）安息香酸を４−アミノ
酪酸ベンジルと縮合させることによって得られる］から
得る。
【００９４】４−（３−（４−アミジノ−２−オキソピ
ペラジン−１−イルアセトアミド）ベンズアミド）酪酸
（融点２６９℃）を、４−（３−（４−ＣＢＺ−アミジ
ノ−２−オキソピペラジン−１−イルアセトアミド）ベ
ンズアミド）酪酸ベンジル［ＦＡＢ６２９；３−（４−
ＣＢＺ−アミジノ−２−オキソピペラジン−１−イルア
セトアミド）安息香酸を４−アミノ酪酸ベンジルと縮合
させることによって得られる］から得る。
【００９５】４−（３−（４−アミジノピペラジン−１
−イルアセトアミド）ベンズアミド）酪酸（融点１１５
℃）を、４−（３−（４−ＣＢＺ−アミジノピペラジン
−１−イルアセトアミド）ベンズアミド）酪酸ベンジル
［ＦＡＢ６１５；３−（４−ＣＢＺ−アミジノピペラジ
ン−１−イルアセトアミド）安息香酸を４−アミノ酪酸
ベンジルと縮合させることによって得られる］から得
る。
【００９６】３−（３−（４−アミジノピペラジン−１
−イル）プロピオンアミド）ベンズアミド酢酸（ＦＡＢ
３７７；融点２６８℃）を、３−（３−（４−ＣＢＺ−
アミジノピペラジン−１−イル）プロピオンアミド）ベ
ンズアミド酢酸ベンジル［ＦＡＢ６０１、３−（３−
（４−ＣＢＺ−アミジノピペラジン−１−イル）プロピ
オンアミド）安息香酸をグリシンベンジルと縮合させる
ことによって得られる］から得る。
【００９７】３−（３−（３−（４−アミジノピペラジ
ン−１−イル）プロピオンアミド）ベンズアミド）プロ
ピオン酸（ＦＡＢ３９１、融点２００℃）を、３−（３
−（３−（４−ＣＢＺ−アミジノピペラジン−１−イ
ル）プロピオンアミド）ベンズアミド）プロピオン酸ベ
ンジル［ＦＡＢ６１５；３−（３−（４−ＣＢＺ−アミ
ジノピペラジン−１−イル）プロピオンアミド）安息香
酸をβアラニンベンジルと縮合させることによって得ら
れる］から得る。
【００９８】３−（４−（４−アミジノピペラジン−１
−イルカルボクスアミドアセチル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピオン酸（ＦＡＢ３７０、融点１４１℃）を、
３−（４−（４−ＣＢＺ−アミジノピペラジン−１−イ
ルカルボクスアミドアセチル）ピペラジン−１−イル）
プロピオン酸ベンジル［ＦＡＢ５９４、４−ＣＢＺ−ア
ミジノピペラジン−１−イルカルボクスアミド酢酸を３
−（ピペラジン−１−イル）プロピオン酸ベンジルと縮
合させることによって得られる］から得る。
【００９９】３−（４−（４−アミジノピペラジン−１
−イルアセチル）ピペラジン−１−イル）プロピオン酸
（融点２８０℃）を、３−（４−（４−ＣＢＺ−アミジ
ノピペラジン−１−イルアセチル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピオン酸ベンジル［ＦＡＢ５５１；４−ＣＢＺ
−アミジノピペラジン−１−イル酢酸を３−（ピペラジ
ン−１−イル）プロピオン酸ベンジルと縮合させること
によって得られる］から得る。
【０１００】３−（３−（４−アミジノピペラジン−１
−イルアセトアミド）ベンズアミド）プロピオン酸メチ
ル（二塩酸塩、融点２２２℃）を、３−（３−（４−Ｃ
ＢＺ−アミジノピペラジン−１−イルアセトアミド）ベ
ンズアミド）プロピオン酸メチル［ＦＡＢ５２５；４−
ＣＢＺ−アミジノピペラジン−１−イル酢酸を３−（３
−アミノベンズアミド）プロピオン酸メチルと縮合させ
ることによって得られる］から得る。
【０１０１】３−（４−（４−グアニジノベンゾイル）
ピペラジン−１−イル）プロピオン酸（ＦＡＢ３２０）
を、３−（４−（４−（３−ＣＢＺ−グアニジノ）ベン
ゾイル）ピペラジン−１−イル）プロピオン酸ベンジル
［ＦＡＢ５４４；４−（３−ＣＢＺ−グアニジノ）安息
香酸を３−（ピペラジン−１−イル）プロピオン酸ベン
ジルと縮合させることによって得られる］から得る。
【０１０２】４−（４−グアニジノベンズアミドアセチ
ル）ピペラジン−１−イル酢酸（ＦＡＢ３６３）を、４
−（４−（３−ＣＢＺ−グアニジノ）ベンズアミドアセ
チル）ピペラジン−１−イル酢酸ベンジル［ＦＡＢ５８
７；４−（３−ＣＢＺ−グアニジノ）ベンズアミド酢酸
をピペラジン−１−イル酢酸ベンジルと縮合させること
によって得られる］から得る。 ［実施例３］ （ａ） １．８６ｇの４−アミノピペラジン−１−イル
酢酸、２．２２ｇの３−（３−アミノベンズアミド）プ
ロピオン酸メチル、１．９２ｇのＤＡＰＥＣＩ塩酸塩、
１．０１ｇのＮ−メチルモルホリンおよび７０ｍｌのＤ
ＭＦの混合物を２０℃で１６時間攪拌する。これを蒸発
させて、残渣を酢酸エチル／５％ＮａＨＣＯ3溶液を用
いて精製して、３−（３−（４−アミジノピペラジン−
１−イルアセトアミド）−ベンズアミド）プロピオン酸
メチルを得る。二塩酸塩、融点２２２℃。
【０１０３】次の化合物を縮合によって同様にして得
る。
【０１０４】４−（４−（４−グアニジノベンゾイル）
ピペラジン−１−イル）酪酸メチルを、４−グアニジノ
安息香酸と４−（ピペラジン−１−イル）酪酸メチルか
ら、４−（４−グアニジノベンズアミドアセチル）ピペ
ラジン−１−イル酢酸メチルを、４−グアニジノ安息香
酸と４−アミノアセチルピペラジン−１−イル酢酸メチ
ルから、３−（ピペラジン−１−イルカルボクスアミド
アセトアミド）ベンズアミド酢酸メチルを、３−（ピペ
ラジン−１−イルカルボクスアミドアセトアミド）安息
香酸とグリシンメチルから、３−（３−（４−アミジノ
ピペラジン−１−イルカルボクスアミドアセトアミド）
ベンズアミド）プロピオン酸メチルを、３−（４−アミ
ジノピペラジン−１−イルカルボクスアミドアセトアミ
ド）安息香酸とβ−アラニンメチルから、４−（４−ア
ミジノピペラジン−１−イルアセチル）ピペラジン−１
−イル酢酸メチルを、４−アミジノピペラジン−１−イ
ル酢酸とピペラジン−１−イル酢酸メチルから、３−
（３−（２−オキソピペラジン−１−イルアセトアミ
ド）ベンズアミド）プロピオン酸メチルを、３−（２−
オキソピペラジン−１−イルアセトアミド）安息香酸と
β−アラニンメチルから、３−（４−アミジノ−２−オ
キソピペラジン−１−イルアセトアミド）ベンズアミド
酢酸メチルを、３−（４−アミジノ−２−オキソピペラ
ジン−１−イルアセトアミド）安息香酸とグリシンメチ
ルから、３−（３−（４−アミジノ−２−オキソピペラ
ジン−１−イルアセトアミド）ベンズアミド）プロピオ
ン酸メチルを、３−（４−アミジノ−２−オキソピペラ
ジン−１−イルアセトアミド）安息香酸とβ−アラニン
メチルから、４−（４−アミジノピペラジン−１−イル
カルボクスアミドアセチル）ピペラジン−１−イル酢酸
メチルを、４−アミジノピペラジン−１−イルカルボク
スアミド酢酸とピペラジン−１−イル酢酸メチルから、
４−（４−グアニジノベンゾイル）−２−オキソピペラ
ジン−１−イル酢酸メチルを、４−グアニジノ安息香酸
と２−オキソピペラジン−１−イル酢酸メチルから、３
−（４−アミジノピペラジン−１−イルカルボクスアミ
ドアセトアミド）ベンズアミド酢酸メチルを、３−（４
−アミジノピペラジン−１−イルカルボクスアミドアセ
トアミド）安息香酸とグリシンメチルから、３−（４−
アミジノピペラジン−１−イルアセトアミド）ベンズア
ミド酢酸メチルを、３−（４−アミジノピペラジン−１
−イルアセトアミド）安息香酸とグリシンメチルから、
４−（４−（４−アミジノピペラジン−１−イルアセチ
ル）ピペラジン−１−イル）酪酸メチルを、４−アミジ
ノピペラジン−１−イル酢酸と４−（ピペラジン−１−
イル）酪酸メチルから、３−（４−（４−グアニジノベ
ンゾイル）−２−オキソピペラジン−１−イル）プロピ
オン酸メチルを、４−グアニジノ安息香酸と３−（２−
オキソピペラジン−１−イル）プロピオン酸メチルか
ら、３−（３−（４−アミジノピペラジン−１−イルカ
ルボクスアミド）ベンズアミド）プロピオン酸メチル
を、３−（４−アミジノピペラジン−１−イルカルボク
スアミド）安息香酸とβ−アラニンメチルから、３−
（４−アミジノピペラジン−１−イルカルボクスアミ
ド）ベンズアミド酢酸メチルを、３−（４−アミジノピ
ペラジン−１−イルカルボクスアミド）安息香酸とグリ
シンメチルから、Ｎ−（３−（４−アミジノ−２−オキ
ソピペラジン−１−イルアセトアミド）ベンゾイル）−
Ｌ−アスパラギン酸ジメチルを、３−（４−アミジノ−
２−オキソピペラジン−１−イルアセトアミド）安息香
酸とＬ−アスパラギン酸ジメチルから、４−（３−（４
−アミジノピペラジン−１−イルカルボクスアミド）ベ
ンズアミド）酪酸メチルを、３−（４−アミジノピペラ
ジン−１−イルカルボクスアミド）安息香酸と４−アミ
ノ酪酸メチルから、４−（３−（４−アミジノ−２−オ
キソピペラジン−１−イルアセトアミド）ベンズアミ
ド）酪酸メチルを、３−（４−アミジノ−２−オキソピ
ペラジン−１−イルアセトアミド）安息香酸と４−アミ
ノ酪酸メチルから、３−（３−（４−アミジノピペラジ
ン−１−イル）プロピオンアミド）ベンズアミド酢酸メ
チルを、３−（３−（４−アミジノピペラジン−１−イ
ル）プロピオンアミド）安息香酸とグリシンメチルか
ら、３−（３−（３−（４−アミジノピペラジン−１−
イル）プロピオンアミド）ベンズアミド）プロピオン酸
メチルを、３−（３−（４−アミジノピペラジン−１−
イル）プロピオンアミド）安息香酸とβ−アラニンメチ
ルから、３−（４−（４−アミジノピペラジン−１−イ
ルカルボクスアミドアセチル）ピペラジン−１−イル）
プロピオン酸メチルを、４−アミジノピペラジン−１−
イルカルボクスアミド酢酸と３−（ピペラジン−１−イ
ル）プロピオン酸メチルから、３−（４−（４−アミジ
ノピペラジン−１−イルアセチル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピオン酸メチルを、４−アミジノピペラジン−
１−イル酢酸と３−（ピペラジン−１−イル）プロピオ
ン酸メチルから、３−（３−（４−アミジノピペラジン
−１−イルアセトアミド）ベンズアミド）プロピオン酸
エチルを、３−（４−アミジノピペラジン−１−イルア
セチル）安息香酸とβ−アラニンエチルから。 ［実施例４］ （ａ）Ｃ4Ｈ9Ｌｉおよび１．１３ｇのヘキサメチルジシ
ラザンから新しく調製したＬｉ−Ｎ（Ｓｉ（ＣＨ3）3）
2の２０ｍｌのＴＨＦ溶液を、−７８℃で攪拌しなが
ら、３．１５ｇの３−（４−（４−シアノベンゾイル）
ピペラジン−１−イル）プロピオン酸エチル（ＦＡＢ３
１６；塩化４−シアノベンゾイルをピペラジン−１−イ
ルプロピオン酸エチルと反応させて得ることができる）
の５０ｍｌのＴＨＦ溶液に滴下して加える。混合物は攪
拌しながら温度が２０℃になるまで置く。塩酸水溶液を
加えて、混合物を酢酸エチルで洗浄して、水酸化ナトリ
ウム溶液を加えてｐＨを７．５にして、混合物を従来の
方法で精製して、蒸発して、３−（４−（４−アミジノ
ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）プロピオン酸エチ
ル（ＦＡＢ３３３）を得る。
【０１０５】同様にして、４−（４−（４−アミジノベ
ンゾイル）ピペラジン−１−イル）酪酸エチル（ＦＡＢ
３４７）を、４−（４−（４−シアノベンゾイル）ピペ
ラジン−１−イル）酪酸エチル（ＦＡＢ３３０）から得
る。
【０１０６】（ｂ）実施例１と同様の鹸化を行なって、
３−（４−（４−アミジノベンゾイル）ピペラジン−１
−イル）プロピオン酸（ＦＡＢ３０５）および４−（４
−（４−アミジノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）
酪酸（ＦＡＢ３１９）を、上の（ａ）で記したエチルエ
ステルから得る。 ［実施例５］０．１７ｍｌのエチルジイソプロピルアミ
ンを、２０１ｍｇの硝酸１−アミジノ−３、５−ジメチ
ルピラゾールを１７ｍｌのジオキサンおよび５ｍｌの水
に溶かした溶液に加えて、混合物を１５分間攪拌する。
３５７ｍｇの３−（３−（ピペラジン−１−イルカルボ
クスアミド）ベンズアミド）プロピオン酸塩酸塩［ＦＡ
Ｂ３２１；３−（３−アミノベンズアミド）プロピオン
酸ベンジルをジホスゲンと反応させて、３−（３−イソ
シアナトベンズアミド）プロピオン酸ベンジルを得て、
１−ＢＯＣ−ピペラジンに加えて、３−（３−（４−Ｂ
ＯＣ−ピペラジン−１−イルカルボクスアミド）ベンズ
アミド）プロピオン酸ベンジルを得て、ＢＯＣ基を４Ｎ
ＨＣｌジオキサン溶液を用いて切り離して３−（３−
（ピペラジン−１−イルカルボクスアミド）ベンズアミ
ド）プロピオン酸ベンジル塩酸塩（ＦＡＢ４１１）を得
て、５％Ｐｄ／Ｃ上で水素添加分解をすることによって
得られる］およびさらに０．１７ｍｌのエチルジイソプ
ロピルアミンを次いで加えて、混合物を４５時間煮沸し
て、蒸発させ、残渣を水に溶解して、溶液をエーテル次
いで酢酸エチルで洗浄して、再び蒸発させて、３−（３
−（４−アミジノピペラジン−１−イルカルボクスアミ
ド）ベンズアミド）プロピオン酸（融点２３４℃、分
解）を得る。
【０１０７】実施例２に示した４−アミジノピペラジン
誘導体を、同様にして対応するピペラジン誘導体から得
る。 ［実施例６］実施例５と同様にして、硝酸１−アミジノ
−３、５−ジメチル−ピペラゾールを用いて次の化合物
を得る。
【０１０８】３−（４−（１−ピペラジニル−カルボク
スアミド−アセチル）−１−ピペラジニル）−プロピオ
ン酸から、３−（４−（４−アミジノ−１−ピペラジニ
ル−カルボクスアミド−アセチル）−１−ピペラジニ
ル）−プロピオン酸（融点１４１℃）を；３−（３−
（１−ピペラジニル）−プロピオンアミド）−ベンズア
ミド−酢酸から、３−（３−（４−アミジノ−１−ピペ
ラジニル）−プロピオンアミド）−ベンズアミド−酢酸
（融点２６８℃）を；３−（３−（３−（１−ピペラジ
ニル）−プロピオンアミド）−ベンズアミド）−プロピ
オン酸から、３−（３−（３−（４−アミジノ−１−ピ
ペラジニル）−プロピオンアミド）−ベンズアミド）−
プロピオン酸（融点２００℃）を；３−（３−（２−
（１−ピペラジニル）−プロピオンアミド）−ベンズア
ミド）−プロピオン酸から、３−（３−（２−（４−ア
ミジノ−１−ピペラジニル）−プロピオンアミド）−ベ
ンズアミド）−プロピオン酸（融点１７１℃）を；３−
（３−（１−ピペラジニル−アセトアミド）−ベンズア
ミド）−プロピオン酸から、３−（３−（４−アミジノ
−１−ピペラジニル−アセトアミド）−ベンズアミド）
−プロピオン酸、二塩酸塩（融点２７２℃）を。
【０１０９】以下の実施例は、薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：錠剤 １ｋｇの一般式Ｉの活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋ
ｇのトウモロコシ澱粉、２００ｇのタルクおよび１００
ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を従来の方法で
圧縮して、各錠剤が１００ｍｇの活性成分を含むように
錠剤化する。 ［実施例Ｂ］：被覆錠剤 実施例Ａと同様にして圧縮によって錠剤を形成して、次
いで従来の方法でショ糖、トウモロコシ澱粉、タルク、
トラガカントゴムおよび着色剤で被覆する。 ［実施例Ｃ］：カプセル ５００ｇの一般式Ｉの活性成分を従来の方法でハードゼ
ラチンカプセルに充填して、各カプセルが５００ｍｇの
活性成分を含むようにする。 ［実施例Ｄ］：注射用バイアル １００ｇの一般式Ｉの活性成分を４リットルの再蒸留水
に溶かした溶液を２Ｎの塩酸でｐＨ６．５に調整して、
滅菌条件下で濾過してから注射用バイアルに充填する。
滅菌条件下で凍結乾燥して、バイアルを滅菌状態で密封
する。各注射用バイアルは５０ｍｇの活性成分を含む。 ［実施例Ｅ］：座剤 ５０ｇの一般式Ｉの活性成分、１０ｇの大豆レシチンお
よび１４０ｇのカカオバターの混合物を溶かして、鋳型
に注いでから放冷する。各座剤は２５０ｍｇの活性成分
を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＸ ＡＣＢ 7431−4Ｃ ＡＤＦ ＡＤＴ ＡＤＵ ＡＥＤ 37/02 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 241/08 8615−4Ｃ 295/18 Ａ 295/20 Ａ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8318−4Ｈ (72)発明者 ヨアヒム ガンテ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ペーター ラダツ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ホルスト ユラシク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ザビーネ ベルノタート−ダニエロウスキ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 グイド メルツァー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ、すなわち Ｙ−（ＣmＨ2m−ＣＨＲ1）n−ＣＯ−（ＮＨ−ＣＨＲ2−ＣＯ）r−Ｚ Ｉ （式Ｉ中で、 Ｙは、下記一般式、すなわち 【化１】 または下記一般式、すなわち 【化２】 であり、 Ｚは、下記一般式、すなわち 【化３】 または、Ｙが下記一般式、すなわち 【化４】 であれば、また下記一般式、すなわち 【化５】 でもあり、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ7は、それぞれ−ＣtＨ2t−Ｒ9、ベン
    ジル、ヒドロキシベンジル、イミダゾリルメチルまたは
    インドリルメチルであり、 Ｒ3は、ＨまたはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、 Ｒ4およびＲ6は、それぞれ（Ｈ、Ｈ）または＝Ｏであ
    り、 Ｒ5は、Ｈ、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ
    （＝ＮＨ）−ＮＨであり、 Ｒ8は、ＯＨ、ＯＡまたは
    ＮＨＯＨであり、 Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ＳＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯ
    ＮＨ2またはＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2であり、 Ａは、それぞれの場合、１〜４個のＣ原子を有するアル
    キルであり、 ｍおよびｔはそれぞれ０、１、２、３または４であり、 ｎおよびｒはそれぞれ０または１であり、そしてｐは、
    ０、１または２であり、 そして、式中、ピペラジン環は１または４個のＡ基と置
    換できる）の化合物およびそれらの塩。
  2. 【請求項２】 ３−（３−（４−アミジノピペラジン−
    １−イルアセトアミド）ベンズアミド）−プロピオン
    酸。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    びそれらの塩の調製法であって、次のように特徴づけら
    れる。すなわち、 （ａ）一般式Ｉの化合物は、加溶媒分解または水素添加
    分解剤による処理によってその官能基誘導体のひとつか
    ら遊離されるか、あるいは （ｂ）下記一般式ＩＩ、すなわち Ｙ−（ＣmＨ2m−ＣＨＲ1）n−ＣＯ−Ｇ1−ＯＨ ＩＩ （式ＩＩ中で、 Ｇ1は、 （ａ）は存在しない。（ｂ）は−ＮＨ−ＣＨＲ
    2−ＣＯ−または（ｃ）は、下記一般式、すなわち 【化６】 そして、 Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎおよびｒは、上記に定義された通
    りである）のカルボン酸またはその反応性誘導体のひと
    つを、 一般式ＩＩＩ、すなわち Ｈ−Ｇ2 ＩＩＩ （式中、 Ｇ2は、 （ａ）は−（ＮＨ−ＣＨＲ2−ＣＯ）r−Ｚ、
    （ｂ）はＺまたは（ｃ）は−ＮＨ−ＣpＨ2p−ＣＨＲ7−
    ＣＯ−Ｒ8、そしてＺ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、ｒおよびｐは上
    記に定義された通りである）のアミノ化合物と反応させ
    るか、または （ｃ）式中のＲ3またはＲ5がＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−で
    ある一般式Ｉの化合物を調製するために、Ｒ3またはＲ5
    基の代わりにＣＮ基を含む以外は一般式Ｉを有するニト
    リルにアンモニアを加える、 および／または、適宜、一般式Ｉのカルボン酸（Ｒ8＝
    ＯＨ）を対応するエステル（Ｉ、Ｒ8＝ＯＡ）にまたは
    対応するヒドロキサム酸（Ｉ、Ｒ8＝ＮＨＯＨ）に変換
    する、および／またはアミジン形成剤で処理することに
    よってＨ原子をアミジノ基に置換する、または一般式Ｉ
    のエステル（Ｒ8＝ＯＡ）を鹸化する、および／または
    一般式Ｉの化合物を酸または塩基で処理することによっ
    てその塩のひとつに変換する。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に容認できるその塩を、少なくとも
    ひとつの固体、液体または半固体賦形剤または補助剤と
    ともに適当な投薬成形物に変換することを特徴とする、
    薬剤調製物の調製法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
    なくともひとつおよび／または生理学的に容認できるそ
    の塩のひとつを含むことを特徴とする、薬剤調製物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物また
    は生理学的に容認できるそれらの塩の、薬剤調製のため
    の使用。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物また
    は生理学的に容認できるそれらの塩の、血栓症、心筋梗
    塞、癲癇、骨粗鬆症、動脈硬化症、炎症および／または
    腫瘍の治療における使用。
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