JP2020063235A

JP2020063235A - 点眼剤

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Publication number: JP2020063235A
Application number: JP2019170140A
Authority: JP
Inventors: 小池　哲央; Tetsuhisa Koike; 哲央小池; 瀬戸　忠史; Tadashi Seto; 忠史瀬戸
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-07-21
Filing date: 2019-09-19
Publication date: 2020-04-23
Also published as: JP2018199704A; JP2018009014A; JP5364658B2; JP2010254722A; JP5615951B2; JP2015078242A; JP2013100366A; JP2014062133A; JP2016147889A

Abstract

【課題】点眼剤の適用による点眼時の清涼化成分の刺激を緩和し、清涼感や爽快感を長時間に亘り持続できる方法を提供すること。【解決手段】(a)清涼化成分と、(b)メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸及びその塩類、デキストラン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーからなる群から選択された少なくとも一種の粘稠化剤とを含有し、温度２０℃における絶対粘度が３〜１５ｍＰａ・ｓである点眼剤。【選択図】なし

Description

本発明は、清涼化成分と粘稠化剤を含有する点眼剤、および清涼感を持続させる方法に関する。

点眼剤には、点眼時の清涼感や爽快感を付与することを目的として、ハッカ油、ウイキョウ油、ローズ油、ベルガモット油などの精油や、メントール、カンフル、ボルネオールなどの精油成分が配合される。これらの精油または精油成分のなかでも、とりわけメントール、カンフル、ボルネオールなどのテルペン構造をもつ化合物は強い清涼感や爽快感を有するため汎用されている。

しかしながら、これらの精油や精油成分は、点眼直後に清涼感や爽快感を付与するものの持続性がない。

また、使用者は清涼感や爽快感の持続を求める傾向にあるにもかかわらず、これらの成分は精油または精油成分自体が有している刺激性から痛みを伴うことが知られている。そこで、特開平９−１３２５２６号公報（特許文献１）には、メントール類、カンフル類及びボルネオール類を含有してなる点眼剤において、（ａ）メントール、カンフル及びボルネオールの総量が０．０１〜０．０５重量％、（ｂ）メントールに対するカンフル及びボルネオールの配合比が重量比としてそれぞれ０．５〜１．０とすることによって、冷感が強く、清涼感の持続性を高めると共に、眼に対する刺激性を極めて低減させた点眼剤を得ることができることが記載されている。ところが、このような方法では、刺激低減効果や清涼感や爽快感の持続効果は未だ十分ではない。

他方、近年、エアコンディショナなどによる空気の乾燥、パーソナルコンピュータ・テレビジョン（ＴＶ）の画面の凝視による瞬き回数の低下、ソフト又はハードコンタクトレンズの装用などによって、目の乾き、疲れ目を訴える人が増えている。そこで、このような乾燥感を緩和する目的で、粘稠化剤を配合した人工涙液型点眼剤が多く市販されている。点眼剤のうち人工涙液型点眼剤の場合は、通常角膜を覆っている涙液を補い、湿潤・保湿効果を主たる作用とする涙液に類似させた点眼剤であり、ハードコンタクトレンズ（酸素透過性ハードコンタクトレンズを含む）やソフトコンタクトレンズ装用中に点眼することができる。このような人工涙液型点眼剤に粘稠化剤を配合することによって涙液減少に伴う目の乾燥感を解消し、目に潤いを補うことはできる。しかし、疲れ目をも解消することはできない。

このように、従来の点眼剤では、点眼時に清涼感や爽快感を付与することができるものの、その官能は持続せず、また目の乾燥感のみならず疲れ目をも解消することはできない。

特開平９−１３２５２６号公報

従って、本発明の目的は、点眼剤の適用による点眼時の清涼化成分の刺激を緩和し、清涼感や爽快感を長時間に亘り持続できる方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、上記方法の適用により清涼感や爽快感を長時間に亘り持続することによって使用者のコンプライアンスを高めるだけでなく、疲れ目を解消できる点眼剤を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、清涼化成分と粘稠化剤とを組み合わせて用いるとともに、点眼剤の粘度をコントロールすると、点眼剤の適用により清涼感や爽快感が長時間に亘り持続でき、使用者のコンプライアンスを高め、かつ疲れ目をも解消できることを見いだした。さらには、清涼化成分による点眼時の刺激（痛み）を緩和する効果をも有しているため、刺激性の無い安全性の高い点眼剤が得られることも見出した。本発明はこれらの知見に基づいて成されたものである。

すなわち、本発明の点眼剤は、清涼化成分と粘稠化剤とを含有しており、温度２０℃における絶対粘度は３〜１５ｍＰａ・ｓである。上記清涼化成分には、精油成分、精油などが含まれる。

粘稠化剤としては、例えば、セルロース系高分子（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、ビニル系高分子（ポリビニルピロリドンなど）、糖類（ヒアルロン酸及びその塩類などのムコ多糖類、デキストラン、シクロデキストリンなどの多糖類）、オキシアルキレン系高分子（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）などが例示でき、少なくとも一種の粘稠化剤を使用すればよい。粘稠化剤の分子量は、例えば、数平均分子量０．５×１０⁴〜１００×１０⁴程度の範囲から選択できる。粘稠化剤の使用量は、通常、０．００１〜１０重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）程度の範囲から選択でき、例えば、０．１２〜５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、好ましくは０．１３〜３重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）程度であってもよい。さらに、点眼剤全体に対する清涼化成分の割合は、例えば、０．０００１〜０．１重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）程度の範囲から選択してもよく、０．００７〜０．１重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）程度や、０．００１〜０．０５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）程度であっても点眼に伴う刺激感を軽減または緩和できる。

本発明の好ましい態様において、粘稠化剤の含有量は、０．１２〜３重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、例えば、０．１５〜０．５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）程度であってもよい。

本発明には、清涼化成分を含有する点眼剤において、粘稠化剤を含有し、かつ温度２０℃における絶対粘度を３〜１５ｍＰａ・ｓとすることによって清涼感を持続する方法も含まれる。

なお、本明細書において、「点眼剤」とは、ソフト又はハードコンタクトレンズ用の「人工涙液型点眼剤」をも含む意味に用いる。

本発明では、点眼剤の適用時の清涼感や爽快感が長時間に亘り持続でき、使用者のコンプライアンスを高めることができる。また疲れ目を解消することができる。さらに、ベトツキがなく使用感に優れ、点眼時の刺激性が無く安全性が高い。

本発明における清涼化成分は、清涼感を付与することができる成分であり、精油及び／又は精油成分などが挙げられる。具体的には、ウイキョウ油、ユーカリ油、ベルガモット油、ハッカ油、ローズ油、ペパーミント油、クールミント油、ケイヒ油等の精油や、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、メントール、シトロネオール、リモネン等の精油成分（特にテルペン類）などが挙げられる。これらは、１種で又は２種以上を組み合わせて適宜添加することができ、ｄ，ｌ，ｄｌ体のいずれも使用することができる。好ましい清涼化成分は、メントール類（ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントールなど）、カンフル類（ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフルなど）、ボルネオール類（ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオールなど）、ゲラニオール類、これらの成分を多く含む精油（ハッカ油、ペパーミント油、ユーカリ油など）である。

清涼化成分は、通常、眼刺激を生じることのない濃度で点眼剤に配合され、点眼剤全体に対する清涼化成分の割合は、例えば、０．０００１〜０．１重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、好ましくは０．０００５〜０．０７重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、さらに好ましくは０．００１〜０．０５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、特に０．０１〜０．０５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）である。清涼化成分の濃度が０．０００１％未満では、清涼感を期待できず、０．１％を越えると反って眼刺激を有し痛みを伴うため好ましくない。

本発明においては、清涼化成分を高濃度に含有しても、粘稠化剤により特定の粘度範囲に調整することによって不快な眼刺激性が軽減または緩和され、清涼感が持続し、疲れ目を解消できる利点がある。そのため、本発明は、例えば、０．００７％〜０．１重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、特に０．００７〜０．０５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）の清涼化成分を含有する点眼剤としても有用である。

粘稠化剤は、点眼剤に粘性を付与する化合物を意味し、例えば、セルロース系高分子（又は水溶性セルロース誘導体）、ビニル系高分子（又は水溶性ビニル重合体）、糖類（酸性ムコ多糖類、水溶性多糖類など）、他の成分（オキシアルキレン系高分子など）などが含まれる。

粘稠化剤のうちセルロース系高分子としては、例えば、アルキルセルロース類［メチルセルロース類（メチルセルロース、メチルエチルセルロースなど）、エチルセルロース類（エチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロースなど）など］、ヒドロキシアルキルセルロース類［ヒドロキシエチルセルロース類（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースなど）、ヒドロキシプロピルセルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースなど）など］、カルボキシアルキルセルロース類（カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース又はこれらの塩（ナトリウム塩など）など）などが例示できる。ビニル系高分子としては、例えば、ビニルピロリドン系高分子（ポリビニルピロリドンなど）、ビニルアルコール系高分子（ポリビニルアルコールなど）、カルボキシビニルポリマー、ビニルアルキルエーテル系高分子（ポリビニルメチルエーテルなど）などが例示できる。酸性ムコ多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸及びその塩類（ヒアルロン酸ナトリウムなど）が例示でき、糖類（又は多糖類）としては、例えば、デキストラン、シクロデキストリンなどが例示できる。さらに、他の成分としては、例えば、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレン−オキシプロピレンランダムコポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマー）などが挙げられる。これらの粘稠化剤は単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。

好ましい粘稠化剤は、ヒドロキシアルキルセルロース類（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、ビニルピロリドン系高分子（ポリビニルピロリドンなど）、糖類（デキストラン、シクロデキストリン）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーであり、アルキルセルロース類（メチルセルロース、エチルセルロースなど）も好ましい。特に好ましくは、セルロース系高分子（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ビニルピロリドン系高分子（ポリビニルピロリドン）、ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーである。

複数の粘稠化剤を用いる場合、例えば、セルロース系高分子とＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーとの組合せ（例えば、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択された少なくとも一種と、ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーとの組合せ）、セルロース系高分子同士の組合せ（例えば、ヒドロキシエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの組合せ）、ビニル系高分子とセルロース系高分子との組合せ（例えば、ポリビニルピロリドンと、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択された少なくとも一種との組合せ）、ビニル系高分子とＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーとの組合せ（例えば、ビニルピロリドンと、ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーとの組合せ）が好ましい。複数の粘稠化剤の組合せにおいて、通常、少なくともＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーを用いる場合が多い。

なお、これらの粘稠化剤の分子量は、例えば、数平均分子量０．５×１０⁴〜１００×１０⁴、好ましくは１×１０⁴〜５０×１０⁴、さらに好ましくは１×１０⁴〜１０×１０⁴程度である。また、セルロース系高分子の平均置換度（又はエーテル化度）は、例えば、０．５〜２．５、好ましくは０．７〜２、さらに好ましくは０．７〜１．５程度である。

本発明において、粘稠化剤の配合量は、粘稠化剤の分子量や種類などによって異なるので一概に規定できず、本発明の点眼剤の粘度が、温度２０℃において３〜１５ｍＰａ・ｓとなるように粘稠化剤の配合量を適宜選択することができる。粘稠化剤の使用量は、粘稠化剤の種類や分子量などに応じて選択でき、通常、０．００１〜１０重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、好ましくは０．００５〜１０重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、さらに好ましくは０．０１〜５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）程度の範囲から選択できる。粘稠化剤の含有量は、例えば、０．１２〜３重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、好ましくは０．１３〜２重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、特に０．１５〜１．５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）程度であり、０．１３〜１重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、特に０．１５〜０．５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）程度であってもよい。

本発明の点眼剤は、温度２０℃において測定したとき、絶対粘度の値が３〜１５ｍＰａ・ｓ（ｋｇｍ-1ｓ-1）、好ましくは３〜１１ｍＰａ・ｓ（例えば、３〜１０ｍＰａ・ｓ）であり、特に好ましくは３〜７ｍＰａ・ｓ程度に調整される。粘度が高すぎると湿潤効果はあるものの、反ってべたつくなどの不快感を生じることがあり、また点眼剤の無菌処理のための濾過工程を困難にするため好ましくない。また、粘度が低すぎると効果の発現が不十分となる。

絶対粘度は、円錐平板形回転粘度計を用いる方法で測定できる。この方法は、第１３改正日本薬局方に記載の一般試験法、３６．粘度測定法、第２法回転粘度計法、（３）円錐平板形回転粘度計の項に記載された方法による。測定は、市販の円錐平板形回転粘度計と適宜選択されたロータとを用いて測定することが可能であり、そのような粘度計の例としては、Ｅ型粘度計（トキメック（ＴＯＫＩＭＥＣ）社）、シンクローレトリックＰＣ型（ブルックフィールド社）、フェランティシャーリー（フェランティ社）、ロードビスコR（ハーケ社）、ＩＧＫハイシャーレオメーター（石田技研株式会社）、島津レオメーター（島津製作所）、メカニカルスペクトロメーター（レオメトリックス）等がある。これらの市販の粘度計とローターを適宜選択し、被検試料測定毎にＪＩＳＺ８８０９により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として用いて適宜調整することにより、２０℃における絶対粘度を測定できる。

実施例で示す点眼剤の粘度は、Ｅ型粘度計の一種であるＴＶ−２０型粘度計（型名：ＴＶＥ−２０Ｌ）、ローターは、１°３４'×Ｒ２４を用いて測定した。測定条件として、粘度が６ｍＰａ・ｓ未満は回転数１００ｒｐｍ、粘度が６〜１２ｍＰａ・ｓ未満は回転数５０ｒｐｍ、粘度が１２〜３０ｍＰａ・ｓ未満は回転数２０ｒｐｍで測定した。

本発明の点眼剤には、更に、無機塩類；充血除去剤、眼筋調節剤、消炎収れん剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌剤等の有効成分；緩衝剤、等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、防腐剤等を、眼刺激等の問題、人工涙液型点眼剤においてはソフトコンタクトレンズへの吸着又は蓄積等の問題がない限りで適宜添加することができる。有効成分としての薬物を配合する場合には、有効成分の使用量は、例えば、０．０００１〜３０重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、好ましくは０．０００５〜１０重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）、より好ましくは０．００１〜５重量％（又は（Ｗ／Ｖ）％）程度の範囲から選択することができる。

無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。これらの無機塩類は緩衝剤成分や等張化剤成分として使用される場合がある。

充血除去剤としては、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン等が挙げられる。

眼筋調節剤としては、メチル硫酸ネオスチグミン等が挙げられる。

消炎収れん剤としては、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム等が挙げられる。

なお、消炎（又は抗炎）剤として、プラノプロフェン、ジクロフェナック、ロメフロキサン、ノルフロキサシン、オフロキサシンなどを用いてもよい。

抗ヒスタミン剤としては、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。

抗アレルギー剤としては、クロモグリク酸、アンレキサノクス、イブジラスト、トシル酸スプラタスト、ペミロラスト、トラニラスト、フマル酸ケトチフェン及びそれらの塩（クロモグリク酸ナトリウムなど）等が挙げられる。

ビタミン類としては、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール等が挙げられる。

アミノ酸類としては、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。

抗菌剤としては、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、オフロキサシン、ノルフロキサシン等が挙げられる。

さらに、用途に応じて必要であれば、局所麻酔剤（オキシブプロカイン、リドカイン、塩酸リドカインなど）、近視治療・予防剤（トロピカミド、シクロペントレート、エンドセリンなど）、眼圧降下剤（塩酸ピロカルピン、イソプロピルウノプロストン、臭化ジスチグミン、カルバコマール、塩酸カルテオロール、塩酸ベフノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ジピベフリン、ヨウ化エコチオパート、ジクロフェナミドなど）、無痛化剤(塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど)などの種々の活性成分を用いてもよい。

緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。好ましくは、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤である。

等張化剤としては、例えば、糖類（ソルビトール、グルコース、マンニトールなど）、多価アルコール類（グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）、無機塩類（塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）などが例示できる。

キレート剤としては、エデト酸塩類（エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウムなど）、エチレンジアミン四酢酸塩、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等が挙げられる。

安定化剤としては、例えば、エデト酸塩類、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。

ｐＨ調節剤としては、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩など）、酸（酢酸、クエン酸などの有機酸、塩酸、リン酸などの無機酸）等が挙げられる。

界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤や両イオン性界面活性剤等が挙げられる。具体的には、ポリソルベート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン性界面活性剤が主に使用される。さらに、必要であれば、カチオン性界面活性剤（塩化ベンザルコニウムなどの第４級アンモニウム塩、アルキレンジアミン（エチレンジアミンなど）に、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックが付加したＰＯＥ−ＰＯＰブロック置換アルキレンジアミン）、アニオン性界面活性剤（アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩など）や両性界面活性剤（塩酸アルキルポリアミノエチルグリシンなど）を使用してもよい。

防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、グルコン酸クロルヘキシジン、第４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムなど）、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられる。

さらに必要であれば、糖類、例えば、グルコース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどを添加してもよい。

本発明の点眼剤のｐＨは、通常、４〜９、好ましくは５〜８．５、より好ましくは、５．５〜７．５程度に調整される。浸透圧は、通常、１５０〜４５０ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩水に対する浸透圧比は通常０．６〜２．０、好ましくは０．７〜１．７、より好ましくは、０．８〜１．５程度である。

本発明の点眼剤は、前記清涼化成分、粘稠化剤などの成分を用いて慣用の方法、例えば、蒸留水で前記成分を溶解又は懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌処理することにより調製できる。

本発明では、清涼化成分を含有する点眼剤（人工涙液型点眼剤を含む）において、粘稠化剤を含有させて前記特定の粘度に調整することにより、点眼剤の清涼感及び爽快感を持続させることができ、点眼時の清涼化成分の刺激を緩和し、使用者のコンプライアンスを向上できる。また、目の乾燥感だけでなく疲れ目を解消できる。そのため、本発明は、清涼化成分と粘稠化剤とを組み合わせて特定の粘度とすることにより、清涼化成分による刺激を緩和する方法、清涼感及び爽快感を持続させる方法、疲れ目を解消する方法をも包含する。

本発明の点眼剤の用法及び用量は、使用者の症状、点眼剤に含まれる有効性成分や製剤の形態に応じて適宜選択することができる。そして、通常一日あたり１〜６回程度点眼し、１回に１〜３滴程度適用する。

以下に、実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例および参照例において、ヒドロキシエチルセルロースとして「フジケミＨＥＣR ＣＦ−Ｖ」を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして「ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（メトローズR ６５ＳＨ−４０００）」を用い、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーとして「ポロクサマー４０７」を用い、ポリビニルピロリドンとして「ポリビニルピロリドンＫ９０」を用いた。

実施例１（人工涙液型点眼剤）
［点眼剤１００ｍｌの組成］
塩化ナトリウム０．４４ｇ
塩化カリウム０．０８ｇ
ホウ酸０．３０ｇ
ホウ砂０．０３５ｇ
ポリソルベート８００．１ｇ
ｌ−メントール０．００５ｇ
ヒドロキシエチルセルロース０．１５ｇ
ソルビン酸カリウム０．１ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝７．５、粘度３．５ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例２（人工涙液型点眼剤）
［点眼剤１００ｍｌの組成］
塩化ナトリウム０．４４ｇ
塩化カリウム０．０８ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム０．１０ｇ
ホウ酸０．３０ｇ
ホウ砂０．０３５ｇ
ポリソルベート８００．１ｇ
ｌ−メントール０．００１ｇ
ヒドロキシエチルセルロース０．１５ｇ
ソルビン酸カリウム０．１ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝７．５、粘度３．５ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例３（人工涙液型点眼剤）
［点眼剤１００ｍｌの組成］
塩化ナトリウム０．４４ｇ
塩化カリウム０．０８ｇ
ホウ酸０．３０ｇ
ホウ砂０．０３５ｇ
ポリソルベート８００．１ｇ
ｌ−メントール０．００５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２ｇ
ソルビン酸カリウム０．１ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝７．５、粘度４．６ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例４（人工涙液型点眼剤）
［点眼剤１００ｍｌの組成］
塩化ナトリウム０．５ｇ
ホウ酸０．７３ｇ
ホウ砂０．０５ｇ
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
ブロックコポリマー（ポロクサマー407) ０．１ｇ
ポリビニルピロリドン１．８ｇ
ｌ−メントール０．０１ｇ
ｄ−カンフル０．００５ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝７．２、粘度７．５ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例５
［点眼剤１００ｍｌの組成］
塩酸ナファゾリン０．００３ｇ
メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ
アラントイン０．２ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム１．０ｇ
ホウ酸０．９ｇ
ホウ砂０．０４５ｇ
ポリソルベート８００．２ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２ｇ
ｌ−メントール０．０５ｇ
アルキルポリアミノエチルグリシン０．０１ｇ
クロロブタノール０．１５ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝５.２、粘度４．６ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例６
［点眼剤１００ｍｌの組成］
メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム１．０ｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール０．０５ｇ
ホウ酸０．８ｇ
ホウ砂０．０９ｇ
ポリソルベート８００．３ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２ｇ
ｌ−メントール０．０５ｇ
アルキルポリアミノエチルグリシン０．０１ｇ
クロロブタノール０．１５ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝５.８、粘度４．６ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例７
［点眼剤１００ｍｌの組成］
塩酸テトラヒドロゾリン０．０５０ｇ
メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ
アラントイン０．２ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム１．０ｇ
塩酸ピリドキシン０．１ｇ
ホウ酸０．９ｇ
ホウ砂０．０４５ｇ
ポリソルベート８００．２ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２ｇ
ｌ−メントール０．０５ｇ
アルキルポリアミノエチルグリシン０．０１ｇ
クロロブタノール０．１５ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝５.２、粘度４．６ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例８
［点眼剤１００ｍｌの組成］
塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ
シアノコバラミン０．０１ｇ
ホウ酸０．８０ｇ
ホウ砂０．０９ｇ
ポリソルベート８００．２ｇ
ヒドロキシエチルセルロース０．１３ｇ
ｌ−メントール０．０３ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝５．８、粘度３．１ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例９
［点眼剤１００ｍｌの組成］
塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ
ホウ酸１．８０ｇ
ホウ砂０．０３５ｇ
ポリソルベート８００．２ｇ
ヒドロキシエチルセルロース０．１３ｇ
ｌ−メントール０．０３ｇ
アルキルポリアミノエチルグリシン０．０１ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝７．２、粘度３．１ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例１０
［点眼剤１００ｍｌの組成］
メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム０．０５ｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム１．０ｇ
ホウ酸１．８ｇ
ホウ砂０．０５ｇ
ポリソルベート８００．２ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２ｇ
ｌ−メントール０．０１ｇ
ｄ−ボルネオール０．０１ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝５．８、粘度４．６ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例１１
［点眼剤１００ｍｌの組成］
グリチルリチン酸二カリウム０．１０ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ
スルファメトキサゾールナトリウム４．００ｇ
ポリソルベート８００．２ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２ｇ
ｌ−メントール０．０１ｇ
ｄ−ボルネオール０．０１ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝８．５、粘度４．６ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例１２
［点眼剤１００ｍｌの組成］
メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ
アラントイン０．１００ｇ
ホウ酸１．８００ｇ
ホウ砂０．０５０ｇ
ポリソルベート８００．２００ｇ
ｌ−メントール０．０１０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．１８０ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝６．３、粘度３．８ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例１３
［点眼剤１００ｍｌの組成］
メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ
アラントイン０．１００ｇ
ホウ酸１．８００ｇ
ホウ砂０．０５０ｇ
ポリソルベート８００．２００ｇ
ｌ−メントール０．０３０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２００ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝６．３、粘度４．６ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例１４
［点眼剤１００ｍｌの組成］
メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ
アラントイン０．１００ｇ
ホウ酸１．８００ｇ
ホウ砂０．０５０ｇ
ポリソルベート８００．２００ｇ
ｌ−メントール０．０５０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２００ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝６．３、粘度４．６ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例１５
［点眼剤１００ｍｌの組成］
メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ
アラントイン０．１００ｇ
ホウ酸１．８００ｇ
ホウ砂０．０５０ｇ
ポリソルベート８００．２００ｇ
ｌ−メントール０．０５０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２５０ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０１０ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝６．３、粘度６．１ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例１６
［点眼剤１００ｍｌの組成］
メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ
アラントイン０．１００ｇ
ホウ酸１．８００ｇ
ホウ砂０．０５０ｇ
ポリソルベート８００．２００ｇ
ｌ−メントール０．０５０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．３５０ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
滅菌精製水適量
全量１００ｍｌ
上記成分を用いて慣用の方法で無菌的に調合して、容器に充填し、点眼剤（ｐＨ＝６．３、粘度１０．２ｍＰａ・ｓ）を得た。

実施例１７〜２９及び参照例１〜５
なお、実施例２２〜２９および参照例４〜５では人工涙液型点眼剤について検討した。

試験例
［試験方法］
清涼化成分（ｌ−メントールなど）と粘稠化剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）とを表１〜表３に示す種々の濃度で配合した点眼剤を調製した。２時間連続してパーソナルコンピューターを使用及び作業を行ったパネラーに点眼し、点眼直後及び点眼５分後の清涼感や爽快感の程度、点眼時に感じる刺激（痛み）の有無、点眼によって疲れ目が解消されたかどうか、点眼剤のネバツキによる違和感（不快感）の程度を試験した。

その結果を表１に示す。表中の数値中、点眼直後及び点眼５分後における清涼感の強さの程度、疲れ目が解消した程度、点眼剤のネバツキによる違和感（不快感）の程度は、各パネラーにより「１」〜「３」の３段階評価を行い、パネラー７名の平均値を示す。点眼時の刺激（痛み）の有無については、刺激（痛み）が無いと評価したパネラーの割合（％）を示す。

その結果、参照例１〜５の点眼剤は５分後に清涼感が保持されず、また疲れ目解消効果もない。参照例４の点眼剤では、清涼感が保持されるがネバツキによる不快感があり、かつ刺激性を有するため安全性にも問題がある。さらに、０．２μｍのメンブランフィルターで濾過することが困難であり、製造面において問題を有していた。

これに対して、本発明の実施例１７〜２９の点眼剤では、点眼後５分が経過しても清涼感が保持されていることがわかる。また、疲れ目の解消にも効果的である。さらに、刺激（痛み）がないため安全性が高い総合的に優れた点眼剤であることが示された。

疲れ目の解消効果は、清涼化成分の持続効果に依存しており、実施例１９〜２１（ｌ−メントール０．０５％含有）において効果が高いことが確認された。

さらに、本発明では、点眼時の刺激が緩和されていることが示された。参照例２（表１）に示すように、ｌ−メントール０．０５％含有の点眼剤は点眼時に強い刺激感を伴い、使用者に不快感を与えるが、粘稠化剤を含有して特定の粘度範囲に調整した点眼剤では、点眼時の刺激感が軽減または緩和されている。そして、この刺激感の軽減または緩和効果は、ｌ−メントール以外の清涼化成分含有の点眼剤においても同様である。そのため、本発明は高濃度の清涼化成分を含有する点眼剤への使用にも有用である。さらに、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロクサマー４０７）を含有する場合に、疲れ目解消効果がより高くなることが示された。

なお、本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
〔１〕清涼化成分と粘稠化剤とを含有し、温度２０℃における絶対粘度が３〜１５ｍＰａ・ｓである点眼剤。
〔２〕清涼化成分が精油成分または精油である請求項１に記載の点眼剤。
〔３〕粘稠化剤が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸及びその塩類、デキストラン、シクロデキストリン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーからなる群から選択された少なくとも一種である請求項１に記載の点眼剤。
〔４〕清涼化成分を含有する点眼剤において、粘稠化剤を含有し、かつ温度２０℃における絶対粘度を３〜１５ｍＰａ・ｓとすることによって清涼感を持続する方法。

Claims

(a)清涼化成分と、(b)メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸及びその塩類、デキストラン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーからなる群から選択された少なくとも一種の粘稠化剤とを含有し、温度２０℃における絶対粘度が３〜１５ｍＰａ・ｓである点眼剤。