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KR20110065478A - 항염증제로서의 １ｈ―벤즈이미다졸―5―카복스아미드 - Google Patents

항염증제로서의 １ｈ―벤즈이미다졸―5―카복스아미드 Download PDF

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KR20110065478A
KR20110065478A KR1020117006974A KR20117006974A KR20110065478A KR 20110065478 A KR20110065478 A KR 20110065478A KR 1020117006974 A KR1020117006974 A KR 1020117006974A KR 20117006974 A KR20117006974 A KR 20117006974A KR 20110065478 A KR20110065478 A KR 20110065478A
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KR
South Korea
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benzimidazole
ylamino
carboxamide
alkyl
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020117006974A
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English (en)
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롤란트 파우
키르슈텐 아른트
헨리 도드스
노르베르트 하우엘
클라우스 클린더
라이문트 퀼처
위르겐 막
디르크 슈텐캄프
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40344110&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20110065478(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되며, 상기 화합물은 MAPEG 족 구성원의 활성의 억제가 바람직하고/하거나 요구되는 질환의 치료, 특히 염증 및/또는 암의 치료에 유용하다.
화학식 I
Figure pct00065

상기 화학식 I에서,
R1, R6, R8, Q2, Q3, Q3a, Q4, L 및 A는 본 명세서에 기술된 의미를 갖는다.

Description

항염증제로서의 １Ｈ―벤즈이미다졸―5―카복스아미드{1H-benzimidazole-5-carboxamides as anti-inflammatory agents}
본 발명은 에이코사노이드와 글루타티온 대사에서의 막-관련 단백질(MAPEG) 족에 속하는 효소들의 억제제로서 유용한, 약제학적으로 유용한 신규한 화합물들에 관한 것이다. MAPEG 족의 구성원으로는 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타제-1(mPGES-1), 5-리폭시게나제-활성화 단백질(FLAP), 류코트리엔 C4 신타제 및 마이크로솜 글루타티온 S-트랜스퍼라제(MGST1, MGST2 및 MGST3)가 포함된다. 상기 화합물들은 호흡기 질환을 포함하는 염증성 질환의 치료에 있어서 잠재적 유용성을 갖는다. 본 발명은 또한 약제로서의 상기 화합물들의 용도, 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물들을 제조하기 위한 합성 경로에 관한 것이다.
염증의 성질을 갖는 다수의 질환/장애가 존재한다. 현재의 염증 상태의 치료와 관련되는 주요 문제들 중 하나는 효능의 부족 및/또는 부작용의 발생(실제적 또는 지각적)이다.
집단에 영향을 주는 염증성 질환으로는 천식, 염증성 장 질환, 류머티스성 관절염, 골관절염, 비염, 결막염 및 피부염이 포함된다.
염증은 통증의 일반적인 원인이기도 하다. 염증성 통증은 감염, 수술 또는 기타의 외상과 같은 여러 가지의 이유들로 인해 일어날 수 있다. 또한, 악성 종양 및 심혈관 질환을 포함하는 수개의 질환들은 환자의 종합적인 증상에 염증 요소를 추가시키는 것으로 공지되어 있다.
천식은 염증 요소와 기관지수축 요소를 둘 다 함유하는 기도 질환이다. 천식에 대한 치료 계획은 당해 상태의 중증도에 기초를 둔다. 경증의 경우에는 치료하지 않거나 기관지수축 요소에 작용하는 흡입형 β-작용제만으로 치료하고, 이보다 더 중증의 천식 환자는 통상적으로는 항염증성이 매우 큰 흡입형 코르티코스테로이드로 정기적으로 치료한다.
염증 요소와 기관지수축 요소를 갖는 또 다른 흔한 기도 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이다. 이 질환은 잠재적으로 치명적이며, 당해 상태로부터의 이환율과 사망률은 상당하다. 현재로서는 상기 질환의 과정을 변화시킬 수 있는 공지된 약리학적 치료제가 얄려져 있지 않다.
사이클로옥시게나제(COX) 효소는 두 가지 형태로 존재하는데, 하나는 다수의 세포 및 조직에서 구성적으로 발현되고(COX-1), 다른 하나는 대부분의 세포 및 조직에서 염증 반응 동안 사이토킨과 같은 염증 유발(pro-inflammatory) 자극에 의해 유도된다(COX-2).
COX는 아라키돈산을 불안정한 중간체인 프로스타글란딘 H2(PGH2)로 대사시킨다. PGH2는 PGE2, PGF2α, PGD2, 프로스타사이클린 및 트롬복산 A2를 포함하는 기타의 프로스타글란딘으로 추가로 대사된다. 이들 아라키돈산 대사물들은 염증 유발 효과를 포함하는 현저한 생리학적 및 병리생리학적 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다.
특히 PGE2는 강력한 염증 유발 매개체인 것으로 공지되어 있으며, 또한 발열과 통증을 유도하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, PGE2의 형성을 억제하기 위한 목적으로 "NSAID"(비-스테로이드 항염증 약물) 및 "콕시브(coxib)"(선택적 COX-2 억제제)를 포함하는 다수의 약물들이 개발되어 왔다. 이들 약물들은 주로 COX-1 및/또는 COX-2의 억제에 의해 PGE2의 형성을 감소시킴으로써 작용한다.
그러나, COX의 억제는 유리한 특성을 갖는 것으로 공지된 대사물들을 포함하는 PGH2 하부스트림의 모든 대사물들의 형성을 감소시킨다는 단점을 갖는다. 따라서, 상기 관점에서, COX의 억제에 의해 작용하는 약물들은 불리한 생물학적 효과를 일으키는 것으로 공지/추정된다. 예를 들어, NSAID에 의한 COX의 비-선택적 억제는 위장관의 부작용을 일으키고 혈소판 기능 및 신장 기능에 영향을 미칠 수 있다. 콕시브에 의한 COX-2의 선택적 억제도 상기와 같은 위장관의 부작용은 덜하더라도 심혈관 문제를 일으키는 것으로 사료된다.
따라서, 앞서 언급된 부작용을 일으키지 않는 대안적인 염증 질환 치료는 임상학에 있어서 대단히 유리할 것이다. 특히, PGH2의 염증 유발 매개체 PGE2로의 변환을 (바람직하게는 선택적으로) 억제하는 약물은 기타의 유리한 아라키돈산 대사물들의 형성의 상응하는 감소 없이 염증 반응을 감소시킬 것으로 예상된다. 이에 따라, 상기 억제는 앞서 언급된 원치 않는 부작용을 완화시킬 것으로 예상된다.
PGH2는 프로스타글란딘 E 신타제(PGES)에 의해 PGE2로 변환될 수 있다. 두 가지의 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타제(mPGES-1 및 mPGES-2)와 하나의 세포질 프로스타글란딘 E 신타제(cPGES)가 개시되어 있다.
류코트리엔(LT)은 COX/PGES 경로에 있는 것들과는 구별되는 효소 집단에 의해 아라키돈산으로부터 형성된다. 류코트리엔 B4는 강력한 염증 유발 매개체인 것으로 공지되어 있고, 시스테이닐-함유 류코트리엔 C4, D4 및 E4(CysLT)는 주로 매우 강력한 기관지수축제이며, 따라서 천식의 병리생물학과 관련이 있다. CysLT의 생물학적 활성은 CysLT1 및 CysLT2로 지칭되는 2개의 수용체들을 통해 매개된다. 류코트리엔 수용체 길항제(LTRa)는 천식 치료에 있어서 스테로이드에 대한 대체물로서 개발되어 왔다. 이들 약물들은 경구로 제공될 수 있지만 염증을 만족스럽게 억제하지는 못한다. 현재 사용되고 있는 LTRa는 CysLT1에 대해 매우 선택적이다. CysLT 수용체 둘 다의 활성을 감소시킬 수 있다면 천식 및 가능하게는 COPD의 더 우수한 억제를 달성할 수 있다고 추측할 수 있다. 이는 비선택적 LTRa의 개발을 통해, 뿐만 아니라, CysLT의 합성에 관여하는 단백질(예를 들어 효소)의 활성의 억제를 통해 달성될 수 있다. 이들 단백질들 중에서는 5-리폭시게나제, 5-리폭시게나제-활성화 단백질(FLAP) 및 류코트리엔 C4 신타제를 언급할 수 있다. FLAP 억제제는 또한 염증 유발 LTB4의 형성을 감소시킬 것이다.
mPGES-1, FLAP 및 류코트리엔 C4 신타제는 에이코사노이드와 글루타티온 대사에서의 막-관련 단백질(MAPEG) 족에 속한다. 상기 족의 또 다른 구성원으로는 마이크로솜 글루타티온 S-트랜스퍼라제(MGST1, MGST2 및 MGST3)가 포함된다[참조: P.-J. Jacobsson et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000)]. MAPEG 중의 하나에 대한 길항제로서 제조되는 화합물들은 다른 족 구성원에 대해서도 억제 활성을 나타낼 수 있다는 것이 익히 공지되어 있다[참조: J. H Hutchinson et al, J. Med. Chem. 38, 4538 (1995) 및 D. Claveau et al, J. Immunol. 170, 4738 (2003)]. 상기 문헌 중 전자의 것은 이러한 화합물들이 아라키돈산 연쇄반응에서 MAPEG 족에 속하지 않는 단백질, 예를 들어 5-리폭시게나제와도 현저한 교차 반응성을 나타낼 수 있다고 기술하고 있다.
따라서, mPGES-1의 작용을 억제함으로써 특정 아라키돈산 대사물 PGE2의 형성을 감소시킬 수 있는 약제들은 염증 치료에 유익할 가능성이 있다. 또한, 류코트리엔의 합성에 관련된 단백질들의 작용을 억제할 수 있는 약제들도 천식 및 COPD 치료에 유익할 가능성이 있다.
이들의 항염증 효과 이외에도, mPGES-1 억제제들은 예를 들어 국제 특허공보 WO 제2007/124589호에 기술된 바와 같이 종양 형성의 치료 또는 예방에서도 잠재적 용도를 갖는 것으로 공지되어 있다. 이를 뒷받침하는 근거는 PGE2의 생성이 종양의 형성, 성장 및/또는 전이를 촉진시키는 것으로 사료된다는 점이다. mPGES-1은 양성 및 암성 종양 형성에서 COX-2와 함께 종종 발현되기 때문에, (COX-2보다는) mPGES-1의 억제가 PGE2의 감소를 일으킬 수 있고, 이에 따라 mPGES-1 억제제는 양성 또는 악성 종양 형성의 치료에 유용할 수 있다.
본 명세서에서는 명백히 먼저 발간된 문헌의 열거 및 논의가 반드시 상기 문헌이 선행 기술의 일부이거나 보통의 일반적 지식임을 인정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
다양한 벤즈이미다졸의 합성이 문헌[참조: Carpenter et al, Journal of Combinatorial Chemistry (2006), 8(6), 907-914]에 기재되어 있다. 그러나, 이러한 화합물들에 대한 명백한 의학적 용도에 대해서는 기재되어 있지 않다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되며, 이러한 화합물을 이하 '본 발명의 화합물들'이라고 한다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
Q2, Q3, Q3a 및 Q4 중의 어느 하나 또는 둘은 독립적으로 -N=이고; Q2 , Q3, Q3a 및 Q4 중의 나머지 셋 또는 둘은 각각 -C(R2)=, -C(R3)=, -C(R3a)= 및 -C(R4)=이고;
R1은 할로, -CN, -ORy10;
C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐 또는 사이클로알킬[여기서, 이들 네 그룹은 플루오로, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및 -C(O)Ry15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;
R2, R3, R3a 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14, -C(O)Ry15;
C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐 또는 사이클로알킬[여기서, 이들 네 그룹은 플루오로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및 -C(O)Ry15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 단, R3 또는 R3a가 치환된 C1 알킬 그룹인 경우, 상기 치환체는 -N(Ry5)-S(O)2-Ry6일 수 없다]이거나;
R1, R2, R3, R3a 및 R4 중의 임의의 인접한 쌍(즉, R1과 R3a, R2와 R3, R3과 R4 및 R4와 R3a)은 함께 결합(linking)되어, 이들이 필연적으로 부착되어 있는 Q2 내지 Q4-함유 환의 필수 탄소원자들과 함께, 추가의 5 내지 7원 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 상기 환은 1개 또는 2개의 추가의 불포화를 함유할 수 있으며, 하나 이상의 C1 -3 알킬 및/또는 =O 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 형성할 수 있고;
R6은 수소;
헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(여기서, 이들 세 그룹은 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는
C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 사이클로알킬[여기서, 이들 네 그룹은 플루오로, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2N(Ry13)Ry14, -C(O)Ry15, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 후자의 네 그룹은 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;
R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, -N(Ry1)Ry2, -ORy10, -S(O)2-Ry11;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 사이클로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C2-6 알케닐, -O-C2 -6 알키닐, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬[여기서, 이들 아홉 그룹은 플루오로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14, -C(O)Ry15, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 후자의 네 그룹은 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다];
헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴(여기서, 이들 두 그룹은 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;
A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, C1-12 알킬, C2-12 알케닐 또는 C2 -12 알키닐로서, 이들 모두는 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R9는 각 경우에,
할로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및 -C(O)Ry15;
C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬[여기서, 이들 다섯 그룹은 플루오로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및 -C(O)Ry15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는
아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 이들 두 그룹은 할로, -CN, C1 -7 알킬, C2-7 알케닐, C2 -7 알키닐, 사이클로알킬(여기서, 후자의 네 그룹은 플루오로 및 -ORx2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다), -O-C1-7 알킬, -O-C2-7 알케닐, -O-C2 -7 알키닐 및 -O-사이클로알킬(여기서, 이들 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나;
임의의 2개의 R9 치환체는:
A 그룹의 인접한 원자들에 부착되어 있는 경우; 및
상기 R9 치환체들이 비-방향족 A 그룹에 동일 원자 상에서 부착되어 있는 경우에는,
함께 결합되어, 상기 관련 R9 치환체들이 필연적으로 부착되어 있는 A 그룹의 필수 원자들과 함께, 추가의 3 내지 8원 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 추가로 상기 환은 1개 또는 2개의 불포화를 임의로 함유하며, 하나 이상의 C1-3 알킬 및/또는 =O 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 형성할 수 있고,
m은 0, 1 또는 2이고;
Ry4, Ry6, Ry11 및 Ry15는 각각 독립적으로 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐 또는 사이클로알킬(여기서, 이들 네 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
Rx2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, Ry9, Ry10, Ry12, Ry13 및 Ry14는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬(여기서, 후자의 다섯 그룹은 플루오로 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이거나,
동일한 질소원자에 부착되어 있는 임의의 2개의 그룹(즉, Ry1과 Ry2, Ry8과 Ry9 및 Ry13과 Ry14)은 함께 결합되어, 이들이 필연적으로 부착되어 있는 질소원자와 함께, 3 내지 8원 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 상기 환은 1개 또는 2개의 불포화를 임의로 함유하며, 하나 이상의 C1-3 알킬 및/또는 =O 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염으로는 산 부가 염 및 염기 부가 염이 포함된다. 이러한 염은 통상의 수단, 예를 들어 유리 산, 또는 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 상기 염을 용해시킬 수 없는 용매 또는 매질 중에서 1당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시킨 후 상기 용매 또는 상기 매질을 표준 기술(예를 들어 진공에서, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해)을 사용하여 제거함에 의해 형성할 수 있다. 염 형태의 본 발명의 화합물의 짝이온(counter-ion)을 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 짝이온으로 교환함으로써 염을 형성할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있고, 이에 의해 개개의 이중 결합에 대해 E(entgegen) 및 Z(zusammen) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 상기 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 토토머화 현상을 나타낼 수 있다. 상기 토토머 형태 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, "1H-벤즈이미다졸" 잔기를 함유하는 화합물은 "3H-벤즈이미다졸" 잔기를 함유하는 상응하는 화합물과 동일한 것으로 사료될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소원자들을 함유할 수 있고, 이에 의해 광학이성질 및/또는 부분입체이성질 현상을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체들은 통상의 기술들, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정법을 사용하여 분리될 수 있다. 화합물의 라세미체 또는 기타의 혼합물을 통상의 기술들, 예를 들어 분별 결정법 또는 HPLC를 사용하여 분리함으로써 각종 입체이성질체들을 분리할 수 있다. 대안적으로, 적절한 광학 활성 출발 재료를 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않을 조건하에 반응시키거나[즉, '키랄 풀(chiral pool)' 방법], 적절한 출발 재료를 '키랄 보조제(chiral auxiliary)'와 반응시키거나(상기 키랄 보조제는 후속의 적합한 스테이지에서 제거될 수 있다), 예컨대 호모키랄 산(homochiral acid)으로 유도체화(즉, 동적 분할을 포함하는 분할)한 후 부분입체이성질체성 유도체들을 크로마토그래피와 같은 통상의 수단들에 의해 분리하거나, 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와 반응시킴으로써 목적하는 광학이성질체를 제조할 수 있다(모두 당업자에게 공지된 조건하에 수행된다). 상기 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에 정의된 C1-q 알킬 및 C1-q 알킬렌 그룹(여기서, q는 당해 범위의 상한치이다)은 직쇄이거나, 충분한 수(즉, 적절하다면 최소 2 또는 3개)의 탄소원자가 존재하는 경우, 분지쇄일 수 있다. 명확히 하기 위하여, 상기 그룹들은 완전히 포화된다.
달리 명시되지 않는다면, C2 -q 알케닐 및 C2 -q 알케닐렌 그룹(여기서, q는 당해 범위의 상한치이다)은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 쇄(알케닐렌의 경우, 상기 쇄는 2개의 잔기에 결합한다)를 의미한다. 본원에 정의된 바와 같이 상기 그룹들은 직쇄이거나, 충분한 수(즉, 적절하다면 최소 2 또는 3개)의 탄소원자가 존재하는 경우, 분지쇄일 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, C2-q 알키닐 및 C2-q 알키닐렌 그룹(여기서, q는 당해 범위의 상한치이다)은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄화수소 쇄(알키닐렌의 경우, 상기 쇄는 2개의 잔기에 결합한다)를 의미한다. 본원에 정의된 바와 같은 상기 그룹들은 직쇄이거나, 충분한 수(즉, 적절하다면 최소 3 또는 4개)의 탄소원자가 존재하는 경우, 분지쇄일 수 있다.
'사이클로알킬' 그룹(예를 들어 C3-q 사이클로알킬)이 특정하게 언급된 경우, 상기 그룹들은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 알킬 그룹일 수 있고, 이들은 추가로 브릿지될 수 있다(이에 의해 예를 들어 융합된 환 시스템을 형성할 수 있다). 상기 사이클로알킬 그룹은 포화 그룹일 수 있거나, 또는 예를 들어 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 그룹일 수 있다(예를 들어 C5 -q 사이클로알케닐을 형성할 수 있다). 사이클로알킬 그룹 상의 어떤 점에도 임의의 치환체들이 부착될 수 있다. 언급될 수 있는 사이클로알킬 그룹으로는 바람직하게는 C3 -12 사이클로알킬, 예를 들어 3 내지 7원의 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, C7-11(예를 들어 C8-11) 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹 또는 C8-12(예를 들어 C9-11) 트리사이클릭 사이클로알킬 그룹이 포함된다. 상기된 바와 같이, 사이클로알킬 그룹은 추가로 브릿지되어, 예를 들어 (바이사이클릭 사이클로알킬 그룹이 브릿지되는 경우라면) 아다만틸 그룹을 형성할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 '비환식(acyclic)' 알킬 그룹은 사이클릭이 아닌 알킬 그룹을 의미하며, 분지쇄일 수 있거나, 바람직하게는 직쇄이다.
명확히 하기 위하여, 사이클로알킬의 맥락에서 사용되는 용어 "바이사이클릭"은 제2 환이 제1 환의 2개의 인접한 원자들 사이에 형성되어 있는 이러한 그룹들(즉, 2개의 환들이 2개의 인접한 탄소원자들과 형성된 하나의 결합을 공유하고 있는 시스템)을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 맥락에서 사용되는 용어 "브릿지된"은 2개의 인접하지 않은 원자들이 알킬렌 쇄에 의해 결합되어 있는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
언급될 수 있는 아릴 그룹으로는 C6-14(예를 들어 C6-10) 아릴 그룹이 포함된다. 상기 그룹들은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있고, 6 내지 14개의 환 탄소원자를 가질 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 환은 방향족이다. C6-14 아릴 그룹으로는 페닐, 나프틸 등, 예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 및 플루오레닐이 포함된다. 아릴 그룹의 부착점은 당해 환 시스템의 임의의 원자를 통해 가능할 수 있으며, 예를 들어 아릴 그룹이 바이사이클릭 또는 트리사이클릭인 경우, 이들은 방향족 또는 비-방향족 환의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
언급될 수 있는 헤테로아릴 그룹으로는 5 내지 14개(예를 들어 10개)의 구성원을 갖는 것들이 포함된다. 상기 그룹들은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있고, 단, 당해 환들 중 적어도 하나는 방향족이며, 당해 환 시스템에서의 원자들 중 적어도 하나(예를 들어 1 내지 4개)는 탄소가 아니다(즉, 헤테로원자이다). 언급될 수 있는 헤테로아릴 그룹들로는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴(1,3-벤조디옥솔릴 포함), 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴(2,1,3-벤족사디아졸릴 포함), 벤족사지닐(3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐 포함), 벤족사졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴(2,1,3-벤조셀레나디아졸릴 포함), 벤조티아디아졸릴(2,1,3-벤조티아디아졸릴 포함), 벤조티에닐, 카바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리딜(이미다조[4,5-b]피리딜, 이미다조[5,4-b]피리딜 및 이미다조[1,2-a]피리딜 포함), 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐(1,6-나프티리디닐 또는 바람직하게는 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 옥사디아졸릴(1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐 포함), 테트라하이드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,3,4-티아디아졸릴 포함), 티아졸릴, 옥사졸로피리딜(옥사졸로[4,5-b]피리딜, 옥사졸로[5,4-b]피리딜 및, 특히 옥사졸로[4,5-c]피리딜 및 옥사졸로[5,4-c]피리딜 포함), 티아졸로피리딜(티아졸로[4,5-b]피리딜, 티아졸로[5,4-b]피리딜 및, 특히 티아졸로[4,5-c]피리딜 및 티아졸로[5,4-c]피리딜 포함), 티오크로마닐, 티에닐, 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴 포함) 등이 포함된다. 헤테로아릴 그룹 상의 치환체들은, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 환 시스템 중의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 부착점은 (적절한 경우) 헤테로원자(예를 들어 질소원자)를 포함하는 환 시스템 내의 임의의 원자, 또는 당해 환 시스템의 부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카복실 환 상의 원자를 통해 가능할 수 있다. 헤테로아릴 그룹이 바이사이클릭 또는 트리사이클릭인 경우, 이들은 방향족 또는 비-방향족 환의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 또한 N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다(이에 의해 예를 들어 피리딘 N-옥사이드를 형성할 수 있다).
언급될 수 있는 헤테로사이클로알킬 그룹들로는 비-방향족 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹들(상기 그룹들은 추가로 브릿지될 수 있다)이 포함되고, 여기서 당해 환 시스템에서의 원자들 중 적어도 하나(예를 들어 1 내지 4개)는 탄소가 아니며(즉, 헤테로원자이며), 당해 환 시스템 중의 원자의 총 수는 3 내지 12(예를 들어 5 내지 10)이다. 또한, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 포화 그룹이거나, 또는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 함유하여 예를 들어 C2-q 헤테로사이클로알케닐(여기서, q는 당해 범위의 상한치이다) 또는 C7-q 헤테로사이클로알키닐 그룹을 형성하는 불포화 그룹일 수 있다. 언급될 수 있는 C2-q 헤테로사이클로알킬 그룹들로는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피롤릴(2,5-디하이드로피롤릴 포함), 디옥솔라닐(1,3-디옥솔라닐 포함), 디옥사닐(1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐 포함), 디티아닐(1,4-디티아닐 포함), 디티올라닐(1,3-디티올라닐 포함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리딜(예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜), 티에타닐, 티이라닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐(1,3,5-트리티아닐 포함), 트로파닐 등이 포함된다. 헤테로사이클로알킬 그룹 상의 치환체들은, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 환 시스템 중의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 또한, 치환체가 또 하나의 사이클릭 화합물인 경우, 상기 사이클릭 화합물은 헤테로사이클로알킬 그룹 상의 단일 원자를 통해 부착되어 이른바 "스피로"- 화합물을 형성할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 부착점은 (적절한 경우) 헤테로원자(예를 들어 질소원자)를 포함하는 환 시스템 내의 임의의 원자를 통해, 또는 당해 환 시스템의 부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카복실 환 상의 원자를 통해 가능할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹들은 또한 N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로원자들로는 인, 규소, 붕소, 텔루륨, 셀레늄 및 바람직하게는 산소, 질소 및 황이 포함된다.
명확히 하기 위하여, 화학식 I의 화합물에서 둘 이상의 치환체의 식별 정의(identity)가 동일할 수 있는 경우, 이들 각각의 치환체들의 실제 식별 정의는 어떤 식으로든 상호 의존적이지 않다. 예를 들어, Z1 및 Z2가 둘 다 -C(R8)-인 상황에서 상기 각각의 -C(R8)- 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게, 그룹들이 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 경우, 이들 개개의 치환체들의 식별 정의는 상호 의존적이지 않는 것으로 간주된다. 예를 들어, A 그룹이 2개의 R9 치환체에 의해 치환되고, 상기 R9가 둘 다 -N(Ry1)Ry2에 의해 치환된 C1 -7 알킬인 경우, 상기 두 -N(Ry1)Ry2 그룹의 식별 정의는 상호 의존적이지 않는 것으로 간주되며, 즉, 상기 두 -N(Ry1)Ry2 잔기들은 동일하거나 상이할 수 있고, 즉 각 경우, Ry1 및 Ry2도 동일하거나 상이할 수 있다.
명확히 하기 위하여, 본원에 "Ry1 내지 Ry15"와 같은 용어가 사용되는 경우, 당업자는 이것이 Ry1, Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7, Ry8, Ry9, Ry10, Ry11, Ry12, Ry13, R14 및 Ry15를 전부 통틀어 의미한다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본원에서 "R1 내지 R5"와 같은 용어가 사용되는 경우, 당업자는 이것이 R1, R2, R3, R3a, R4 및 R5를 전부 통틀어 의미한다는 것을 이해할 것이다. 유사하게, "Q2 내지 Q4"라는 용어가 사용되는 경우, 당업자는 이것이 Q2, Q3, Q3a 및 Q4를 전부 통틀어 의미한다는 것을 이해할 것이다.
명확히 하기 위하여, 화학식 I의 화합물이 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 치환되는 경우, 예를 들어 R1 또는 R8이 이러한 치환체인 경우라면, 상기 부착점은 탄소원자를 통해 또는 헤테로원자의 원자가가 허용한다고 가정한다면 헤테로원자(예를 들어 질소 헤테로원자)를 통해 가능할 수 있다. 유사하게, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹들이 추가의 치환체들로 치환되는 경우, 이들 치환체들은 탄소원자를 통해 또는 원자가가 허용한다고 가정한다면 헤테로원자(예를 들어 질소 헤테로원자)를 포함하는 임의의 위치에서 부착될 수 있다.
명확히 하기 위하여, 본원에서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬 그룹들이 하나 이상의 할로원자로 치환될 수 있다고 언급될 때, 이들 할로원자들은 바람직하게는 플루오로원자이다.
당업자는 R1 내지 R4 치환체들을 갖는 필수 페닐 환이 매달려 있는 질소-탄소 결합 둘레로 자유 회전할 수 있음을 알 것이다. 이에 비추어, (Q2, Q3 및 Q3a가 각각 -C(R2)=, -C(R3)= 및 -C(R3a)=이고, Q4가 -N=인 경우), R1 위치와 R2 위치는 당해 페닐 환의 부착점에 대해서 볼 때 '동등'하다(R3 위치와 R3a 위치도 동등하다). 따라서, R1과 R2가 둘 다 오르토 페닐 치환체라는 사실에 비추어, R1의 정의와 R2의 정의는 상호교환될 수 있다(이 경우 R3과 R3a의 정의도 R1과 R2의 정의와 관련하여 '상호교환'된다). 따라서, R1 내지 R4 치환체와 관련하여 중요한 측면은 당해 페닐 환과 화학식 I의 화합물의 나머지 부분과의 부착점에 대한 이들의 위치가 아니라 서로에 대한 이들의 위치이다.
명확히 하기 위하여, 본원에서 바람직한 특징이 언급되는 경우, 이러한 특징들은 기타의 바람직한 특징들과 무관하게 해석되거나 기타의 바람직한 특징들과 결부되어 해석될 수 있다.
당업자는 본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물이 안정한 화합물들을 포함한다는 것을 알 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 예를 들어 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리된 후까지 잔존하도록 충분히 강고한 것들을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
Q2가 -C(R2)=이고;
Q3, Q3a 및 Q4 중 어느 둘이 각각 -C(R3)=, -C(R3a)= 및 -C(R4)=이고;
Q3, Q3a 및 Q4 중 나머지 하나가 -N=인,
상기된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
R1이 C1-3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다), C3-6 사이클로알킬 또는 할로인,
상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
R2가 수소, C1-3 알킬[이는 플루오로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, S(O)2N(Ry13)Ry14 및 -C(O)Ry15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다], C3-6 사이클로알킬, 할로 또는 -O-C1-3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)인,
상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
R3, R3a 및 R4가 독립적으로 수소, C1-3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다) 또는 할로인,
상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
R9가 할로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및/또는 -C(O)Ry15; 또는
C1-7 알킬[이는 할로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및/또는 -C(O)Ry15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다]; 또는
아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 이들 두 그룹은 -O-C1 -3 알킬, -CN, 할로 및 C1 -2 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나;
임의의 2개의 R9 그룹이 상기 정의된 바와 같이 함께 결합될 수 있는,
상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
R8이 수소, 할로, C1-3 알킬[이는 플루오로, -ORy10, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4 및 -C(O)N(Ry8)Ry9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다] 또는 -ORy10인,
상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
R6이 수소 또는 C1-6 알킬[이는 플루오로, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)2Ry11 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬 그룹(이는 산소 및 질소로부터 선택되는 2개 또는 1개의 헤테로원자(들)를 함유한다)으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]인,
상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
Rx2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, Ry9, Ry10, Ry12, Ry13 및 Ry14가 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬(이는 하나 이상의 할로원자 또는 -OC1 -2 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된다)이거나; 또는 Ry1과 Ry2, Ry8과 Ry9 및/또는 Ry13과 Ry14 중의 임의의 쌍이 함께 결합되어 3 내지 7원 환(여기서, 상기 환은 1개의 추가의 질소 또는 산소 헤테로원자 및 1개 또는 2개의 추가의 이중 결합을 임의로 함유하고, 상기 환은 하나 이상의 C1-2 알킬 또는 =O 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 형성하는,
상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
Ry4, Ry6, Ry11 및 Ry15가 독립적으로 C1-4 알킬인,
상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
A가 C1-12 선형 또는 분지형 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬; 또는 C3-10 사이클로알킬(상기 그룹들 모두는 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)인,
상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
Q2, Q3 및 Q3a가 각각 -C(R2)=, -C(R3)= 및 -C(R3a)=이고;
Q4가 -N=인,
상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
Q2, Q3a 및 Q4가 각각 -C(R2)=, -C(R3a)= 및 -C(R4)=이고;
Q3이 -N=이거나;
Q2, Q3 및 Q4가 각각 -C(R2)=, -C(R3)= 및 -C(R4)=이고;
Q3a가 -N=인,
상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물, 즉, 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물을 제공한다.
화학식 Ia
Figure pct00002
화학식 Ib
Figure pct00003
화학식 Ic
Figure pct00004
상기 화학식 Ia 내지 Ic에서,
R1은 C1-3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다), C3-6 사이클로알킬, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
R2는 수소, C1-3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다), C3 -6 사이클로알킬, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
R3, R3a 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 C1 -3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
R6은 수소 또는 C1-6 알킬[이는 플루오로, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)2Ry11 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 그룹(이는 산소 및 질소로부터 선택되는 2개 또는 1개의 헤테로원자(들)를 함유한다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;
R8은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -ORy10 또는 C1-3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
A는 페닐, 2-피리딜, C3 -10 사이클로알킬 또는 C1 -12 선형 또는 분지형 알킬(이들 모두는 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;
R9는 각 경우에,
할로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및/또는 -C(O)Ry15, C1-6 알킬[이는 할로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및/또는 -C(O)Ry15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다];
아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 이들 두 그룹은 C1 -7 알킬(이는 플루오로 및 -ORx2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다), 할로, -CN 및/또는 -O-C1 -7 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다]이거나;
임의의 2개의 R9 치환체는,
A 그룹의 인접한 원자들에 부착되어 있는 경우, 및
상기 R9 치환체들이 비-방향족 A 그룹에 동일 원자 상에서 부착되어 있는 경우에는,
함께 결합되어, 상기 관련된 R9 치환체들이 필연적으로 부착되어 있는 A 그룹의 필수 원자들과 함께, 추가의 3 내지 8원 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 추가로 상기 환은 1개 또는 2개의 불포화를 임의로 함유하며, 하나 이상의 C1 -3 알킬 및/또는 =O 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 형성할 수 있고;
치환체 Rx2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7, Ry8, Ry9, Ry10, Ry11, Ry12, Ry13, Ry14 및 Ry15는 상기 양태들에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물, 즉, 화학식 Id, Ie 또는 If의 화합물을 제공한다.
화학식 Id
Figure pct00005
화학식 Ie
화학식 If
Figure pct00007
상기 화학식 Id 내지 If에서,
R1은 클로로, 브로모, 플루오로 또는 C1-3 알킬(여기서, 후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
R2는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 C1-3 알킬(여기서, 후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
R3, R3a 및 R4는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 C1 -3-알킬(여기서, 후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
R6은 수소; 또는 C1 -4 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
R8은 수소, 플루오로, 클로로 또는 -O-C1-4 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
A는 페닐, 2-피리딜, C3 -10 사이클로알킬 또는 C1 -12 알킬(이들 모두는 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;
R9는 각 경우에, 할로, -ORy10;
C1 -7 알킬, 사이클로알킬(여기서, 이들 두 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다); 또는
아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 이들 두 그룹은 할로, C1 -7 알킬, 사이클로알킬(여기서, 후자의 두 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다), -O-C1-3 알킬(여기서, 이 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고,
Ry10은 상기 양태들에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
추가의 양태에서, 본 발명은 후술되는 실시예의 화합물들을 제공한다.
본 발명의 화합물은 당업자들에게 주지되어 있는 기술, 예를 들어 후술되는 바와 같은 기술에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 하기 공정 단계 (i) 또는 (ii)를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법이 제공된다:
(i) 화학식 I의 화합물을 위하여, 화학식 II의 화합물:
화학식 II
Figure pct00008
(여기서, R6, R8 및 A는 상기 정의된 바와 같다)
과 화학식 III의 화합물:
화학식 III
Figure pct00009
(여기서, R1, Q2, Q3, Q3a 및 Q4는 상기 정의된 바와 같다)
을 당업자들에게 공지된 표준 조건하에, 예를 들면, 적합한 용매(예를 들어 디에틸 에테르 또는 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴 및/또는 테트라하이드로푸란)의 존재하에, 바람직하게는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응에서 형성될 수 있는 임의의 중간체(예를 들어 후술되는 화학식 IIIA, IIIB, IIIC 및/또는 IIID의 티오우레아 중간체)의 반응성을 증진시킬 수 있는 적합한 '커플링' 시약(상기 시약은 바람직하게는 반응 과정 동안, 예를 들어 출발 물질이 더 이상 존재하지 않고/않거나 티오우레아 중간체가 형성되었을 때 첨가된다), 예를 들어 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(또는 이의 염, 예를 들어 하이드로클로라이드) 또는 바람직하게는 N,N-디이소프로필카보디이미드(DIC)와 같은 카보디이미드계 화합물의 존재하에 반응시키며, 상기 반응은 임의의 적합한 온도(예를 들어 약 0℃ 내지 약 200℃의 어느 한 온도)에서 진행될 수 있으며, 상기 반응은 또한 첨가제[예를 들어 2,2,2-트리플루오로-N,O-비스-(트리메틸실릴)-아세트아미드]의 존재하에 수행될 수 있다.
대안적으로, 상기 반응은 후술된 것들과 같은(공정 단계 (ii)) 적합한 염기 또는 염기의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있는데, 예를 들어 트리에틸아민 및/또는 DMAP의 존재하에 (임의로 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서) 반응시킨 후, 이렇게 하여 형성된 임의의 중간체를 보호시키고, 임의로 분리하고, 염기성 수용액(예를 들어, 수성 NaOH; 알코올계 용매와 같은 추가의 적합한 용매와 임의로 혼합된다)의 존재하에 반응시킬 수 있고, 이 반응은 주위 온도에서 또는 환류 온도 이하에서 수행될 수 있다. 당업자는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물과의 반응이 (적절한 경우) 화학식 IIIA 또는 IIIB의 중간체를 통해 진행될 수 있다는 것을 알 것이다.
화학식 IIIA
Figure pct00010
화학식 IIIB
Figure pct00011
상기 화학식 IIIA 및 IIIB에서,
R1, R6, R8, Q2, Q3, Q3a, Q4 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
이러한 중간체들은 분리될 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 반응에서 동일반응계 내에서 생성될 수 있다. 이러한 중간체들이 개별적으로 생성되는 경우, 이들은 용매(예를 들어 아세토니트릴 및/또는 메탄올)의 존재하에 반응시킬 수 있고, 이렇게 형성된 중간체는 이후 앞서 설명된 조건하에 반응시킬 수 있다.
(ii) 화학식 I의 화합물을 위하여, 화학식 IV의 화합물:
화학식 IV
Figure pct00012
(여기서, R1, Q2, Q3, Q3a, Q4, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.)
또는 이의 유도체(예를 들어 메틸 에스테르와 같은 에스테르 유도체)와 화학식 V의 화합물:
화학식 V
A-NH2
(여기서, A는 상기 정의된 바와 같다)
의 화합물을 커플링 반응 조건하에, 예를 들면, 실온 부근 또는 그 이상(예를 들어 40 내지 180℃ 이하)에서, 임의로, 적합한 염기[예를 들어 수소화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 피롤리디노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 수산화나트륨, N-에틸디이소프로필아민, N-(메틸폴리스티렌)-4-(메틸아미노)피리딘, 부틸리튬(예를 들어 n-부틸리튬, 2급-부틸리튬 또는 3급-부틸리튬) 또는 이들의 혼합물], 적절한 용매(예를 들어 테트라하이드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 트리플루오로메틸벤젠, 트리에틸아민 또는 물) 및 적합한 커플링제[예를 들어 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N-디이소프로필카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(또는 이의 염, 예를 들어 하이드로클로라이드), N,N'-디석신이미딜 카보네이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로카보네이트, 1-사이클로헥실-카보디이미드-3-프로필옥시메틸 폴리스티렌, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-펜타플루오로페닐-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 이들의 혼합물]의 존재하에 반응시킨다.
대안적으로, 화학식 III의 화합물을 먼저, 임의로 적합한 용매(예를 들어 디클로로메탄, THF, 톨루엔 또는 벤젠) 및 적합한 촉매(예를 들어 DMF)의 존재하에, 적합한 시약[예를 들어 염화옥살릴, 염화티오닐, 오염화인, 옥시염화인, (1-클로로-2-메틸-프로페닐)디메틸-아민 등 또는 이들의 혼합물]로 처리함으로써 활성화시켜서 각각의 아실 클로라이드를 형성할 수 있다. 이 활성화된 중간체를 이후 앞서 설명된 것들과 같은 표준 조건하에 화학식 V의 화합물과 반응시킬 수 있다. 상기 단계의 대안적 수행 방법으로는 화학식 IV의 화합물의 에스테르 유도체(예를 들어 에틸 에스테르 또는 바람직하게는 메틸 에스테르)와 화학식 V의 화합물을, 불활성 분위기에서 예를 들어 트리메틸알루미늄의 존재하에 임의로 적합한 용매(예를 들어 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란)의 존재하에 반응시키는 것이 포함된다.
B 및 E가 둘 다 -C=이고 Y1 및 X1 중의 하나가 -N(H)-이며 나머지가 -O-, -S- 또는 -N(R6)-인 화학식 II의 화합물은 화학식 XX의 화합물을 당업자들에게 공지된 표준 조건하에, 예를 들면, 촉매적 수소화 반응 조건을 포함하는 수소화 반응 조건하에[백금족 촉매(예를 들어 백금 또는 바람직하게는 팔라듐)와 같은 귀금속 촉매를 사용하거나(팔라듐은 10% 내지 20% Pd/C로서 사용될 수 있다), 니켈계 촉매 (예를 들어 라니 니켈(Raney nickel))와 같은 비-귀금속 촉매를 사용한다], 예를 들어 디에틸 에테르 또는 바람직하게는 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 또는 알코올계 용매(예를 들어 EtOH 또는 MeOH) 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에 환원시킬 수 있다.
화학식 XX
Figure pct00013
상기 화학식 XX에서,
Y1a는 -NO2 (또는 아지도 그룹)이고,
X1a는 -N(R6)H이거나,
형성하려는 화학식 II의 화합물이 X1 및 Y1이 둘 다 -N(H)-인 것인 경우,
X1a 및 Y1a는 둘 다 -NO2 (또는 아지도 그룹)일 수 있고,
R8 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
대안적으로, 상기 환원은 EtOH 및/또는 아세트산 및 NH4Cl 중에서 Sn/HCl의 혼합물 또는 Fe 분말을 사용하는 것과 같은 기타의 적합한 조건하에 수행될 수 있다.
화학식 IIIA 및 IIIB의 화합물(후자의 경우 R6 = H)은 상응하는 화학식 XXA 또는 XXB의 화합물을 상기 화학식 II의 화합물의 제조에 대해 기술된 것과 같은 환원 반응 조건하에 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XXA
Figure pct00014
화학식 XXB
Figure pct00015
상기 화학식 XXA 및 XXB에서,
R1, R6, R8, Q2, Q3, Q3a, Q4 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
당업자는 상기 니트로 그룹이 아지도 그룹으로 대체된 화합물에 대해서도 유사한 반응을 수행할 수 있음을 알 것이다.
화학식 XX의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물을 표준 질화 반응 조건, 예를 들면, 질산과 황산(예를 들어 농축 황산)의 혼합물의 존재하에 질화시킴으로써 제조될 수 있는데, 상기 질산과 황산은 저온(예를 들어 약 0℃)에서 혼합됨으로써 동일반응계 내에서 니트로늄 이온을 형성할 수 있고, 이후 화학식 XXIII의 화합물과 반응될 수 있다.
화학식 XXIII
Figure pct00016
상기 화학식 XXIII에서,
X1b는 -N(R6)H이고, Y1b는 수소이거나,
X1b는 수소이고, Y1b는 -NH2이고,
R8 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
대안적으로, X1a 및 Y1a 중 하나가 -NO2이고 나머지가 -NH2 또는 -N(R6)H인 화학식 XX의 화합물은 화학식 XXIIIA의 화합물을 표준 친핵성 방향족 치환 반응 조건하에, 암모니아(또는 적합한 이의 공급원, 예를 들어 메탄올성 암모니아 등), 또는 (예를 들어 R6이 수소인 경우) 적합한 -N(R6)H의 도입을 위하여 상응하는 아민 R6-NH2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XXIIIA
Figure pct00017
상기 화학식 XXIIIA에서,
X1b1 및 Y1b1 중 하나는 -NO2이고 나머지는 Lyb에 대하여 상기 정의된 바와 같은 적합한 이탈 그룹(바람직하게는 클로로와 같은 할로 그룹)이고,
A 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
X1 및 Y1이 바람직하게는 -N(H)-인 화학식 XXA 및 XXB의 화합물은, 각각 화학식 XXIIIB 또는 XXIIIC의 화합물을, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 제조(상기 공정 단계 (iv))에 대하여 전술된 것들과 같은 표준 반응 조건하에 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XXIIIB
Figure pct00018
화학식 XXIIIC
Figure pct00019
상기 화학식 XXIIIB 및 XXIIIC에서,
R8 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III, IIIA, IIIB, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVII, XVIII, XIX, XXIIB, XXIIC, XXIII, XXIIIB, XXIIIC, XXIIIA, XXV, XXVI, XXVIA, XXVII 및 XXVIII의 화합물들은 시판 중이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 시판의 출발 재료로부터 적합한 시약 및 반응 조건을 사용하여 본원에 기술된 방법과 유사한 방법 또는 통상의 합성 방법에 의해 표준 기술에 따라 수득될 수 있다. 이와 관련하여, 당업자는 특히 문헌[참조: "Comprehensive Organic Synthesis", B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991]을 참조할 수 있다.
화학식 I의 최종 화합물 또는 관련 중간체에서의 치환체 R1, Q2, Q3, Q3a, Q4, R6, R8 및 A는 상기된 공정 후 또는 공정 동안 당업자들에게 주지되어 있는 방법에 의해 1회 이상 개질될 수 있다. 상기 방법들의 예로는 치환, 환원(예를 들어 이중 결합을 수소화에 의해 단일 결합으로 환원시킨다), 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화, 에테르화 및 질화가 포함된다. 반응 순서 동안 임의의 시점에서 상기와 같은 다른 그룹으로 또는 화학식 I에 정의된 그룹으로 전구체 그룹을 변경시킬 수 있다. 이와 관련하여, 당업자는 또한 문헌[참조: "Comprehensive Organic Functional Group Transformations", A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995]을 참조할 수 있다.
예를 들어, R1 또는 R2가 할로 그룹인 경우, 상기 그룹들은 화학식 I의 화합물의 제조에 대해 상기한 공정 후 또는 공정 동안 1회 이상 상호전환될 수 있다. 적합한 시약으로는 (클로로 그룹으로의 전환의 경우) NiCl2가 포함된다. 또한, 언급될 수 있는 산화로는 예를 들어 표준 시약(예를 들어 메타-클로로퍼벤조산, KMnO4, 또는 옥손(Oxone)®의 에틸렌디아민테트라아세트산 중 용액)을 사용하는 설파닐 그룹의 설폭사이드 및 설포닐 그룹으로의 산화가 포함된다.
언급될 수 있는 기타의 변환으로는 할로 그룹(바람직하게는 요오도 또는 브로모)을 [예를 들어, 적절한 경우, 시아노 음이온의 공급원인 화합물(예를 들어 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화구리(I) 또는 시안화아연) 또는 1-알킨과 반응시킴으로써] -CN 또는 1-알키닐 그룹으로 전환시키는 것이 포함된다. 후자의 반응은 적합한 커플링 촉매(예를 들어 팔라듐계 및/또는 구리계 촉매) 및 적합한 염기[예를 들어 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 트리-(C1-6 알킬)아민]의 존재하에 수행될 수 있다. 또한, 당업자들에게 공지된 시약을 사용하여 표준 조건에 따라 아미노 그룹 및 하이드록시 그룹을 도입할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상의 기술을 사용하여 이들의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
당업자들은 상술 및 후술된 공정에서 중간체 화합물의 관능성 그룹이 보호 그룹에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 알 것이다.
관능성 그룹의 보호 및 탈보호는 앞서 언급된 반응식에서의 반응을 수행하기 전에 또는 수행한 후에 실시할 수 있다.
보호 그룹은 당업자들에게 공지되어 있는 기술 및 후술된 방법에 따라 제거될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술을 사용하여 보호되지 않은 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다.
관련된 화학 유형은 보호 그룹의 필요성 및 이의 유형 뿐만 아니라, 합성을 달성하기 위한 순서를 나타낼 것이다.
보호 그룹의 용도는 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Chemistry", J W F McOmie, Plenum Press (1973), and "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 충분히 기술되어 있다.
의학적 및 약제학적 용도
본 발명의 화합물은 약제로서 제안된다. 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, 단서 조항 없는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 자체에 약리학적 활성을 가질 수 있지만, 본 발명의 화합물의 몇몇 약제학적으로 허용되는(예를 들어 "보호된") 유도체는 이러한 활성을 갖지 않지만 비경구 또는 경구 투여된 후 체내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물들(이들은 약간의 약리학적 활성을 가질 수는 있지만, 이러한 활성은 이들이 대사되어 형성하는 "활성" 화합물의 활성에 비해 상당히 낮다)은 본 발명의 화합물의 "프로드럭"으로 기재될 수 있다. "본 발명의 화합물의 프로드럭"이란 경구 또는 비경구 투여된 후 소정 시간(예를 들어 약 1시간) 내에 본 발명의 화합물을 실험적으로 검출가능한 양으로 형성하는 화합물들을 포함한다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 발명의 몇몇 화합물은 자체에 약리학적 활성을 갖지 않거나 최소로 갖지만 비경구 또는 경구 투여된 후 체내에서 대사되어 자체에 약리학적 활성을 갖는 화합물(예를 들어 본 발명의 화합물)을 형성할 수 있다. 이러한 화합물들(약간의 약리학적 활성을 가질 수 있는 화합물도 포함되지만, 이러한 활성은 이들이 대사되어 형성하는 본 발명의 "활성" 화합물의 활성에 비해 상당히 낮다) 역시 "프로드럭"이라 기재될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 갖고/갖거나 경구 또는 비경구 투여된 후 체내에서 대사되어 약리학적 활성을 갖는 화합물(예를 들어 약리학적 활성은 이들이 형성되기 전의 본 발명의 화합물에 비해 유사하거나 그보다 현저하다)을 형성하기 때문에 유용하다. 본 발명의 화합물은 MAPEG 족 구성원의 활성을 억제할 수 있기 때문에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 E 신타제(특히 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타제-1(mPGES-1))의 활성을 (예를 들어 선택적으로) 억제, 즉 이들은 mPGES-1 또는 mPGES-1 효소가 일부를 형성하는 착체의 작용을 방해할 수 있고/있거나, 예를 들어 후술되는 시험에서 입증될 수 있는 바와 같이 mPGES-1 조절 효과를 발휘할 수 있기 때문에 특히 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PGES, 특히 mPGES-1의 억제가 필요한 상태의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 염증의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 화합물은 mPGES 억제제(예를 들어 mPGES-1 억제제)로서의 용도를 갖기 때문에, 이들은 (PGE2의 생성을 감소시킬 수 있어서) 양성 또는 악성 종양 형성을 예방 또는 치료하는 데에도 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암의 치료에도 유용할 수 있다.
당업자들은 용어 "염증"이 앞서 언급된 것들과 같은 신체적 외상, 감염 또는 만성 질환에 의해 일어날 수 있는 국소적 또는 전신적 보호 반응이고/이거나 (예를 들어 알레르기 반응의 일부로서) 외부 자극에 대한 화학적 및/또는 생리적 반응인 것을 특징으로 하는 임의의 상태를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 손상을 주는 요인과 손상된 조직을 둘 다 파괴하거나 약화시키거나 격리시키는 작용을 할 수 있는 이러한 임의의 반응은, 예를 들어 열, 부기, 통증, 홍조, 혈관 이완 및/또는 혈류 증가, 침범된 부위의 백혈구에 의한 침입, 기능 손실 및/또는 염증 상태와 관련된 것으로 공지된 임의의 다른 증상들에 의해 나타날 수 있다.
따라서, 용어 "염증"은 임의의 염증성 질환, 장애 또는 상태 자체, 이와 관련된 염증 요소를 갖는 임의의 상태, 및/또는 염증, 특히 급성, 만성, 궤양성, 특이성, 알레르기성 및 괴저성 염증 및 당업자들에게 공지된 기타 형태의 염증을 포함하는 염증을 증상으로서 나타내는 것이 특징인 임의의 상태도 포함한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 목적상, 상기 용어는 염증성 통증, 일반적 통증 및/또는 발열도 포함한다.
어떤 상태가 이와 관련된 염증 요소를 갖거나, 어떤 상태가 염증을 증상으로서 나타내는 것이 특징인 경우, 당업자는 본 발명의 화합물이 상기 염증 증상 및/또는 상기 상태와 관련된 염증을 치료하는 데 유용할 수 있다는 것을 알 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 염증성 통증, 발열, 편두통, 두통, 요통, 섬유근육통, 근막 장애, 바이러스 감염(예를 들어 인플루엔자, 일반 감기, 대상 포진, C형 간염 및 AIDS), 세균 감염, 진균 감염, 월경통, 화상, 수술 또는 치과 시술, 악성 종양(예를 들어 유방암, 대장암 및 전립선암), 고프로스타글란딘 E 증후군, 전형적 바터 증후군(classic Bartter syndrome), 죽상동맥경화증, 통풍, 관절염, 골관절염, 소아성 관절염, 류머티스성 관절염, 류머티스열, 강직성 척추염, 호지킨병(Hodgkin's disease), 전신 홍반성 루푸스, 맥관염, 췌장염, 신염, 활액낭염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 상처 치유, 피부염, 습진, 건선, 뇌졸중, 당뇨병, 신경퇴행성 장애(예를 들어 알츠하이머병 및 다발성 경화증), 자가면역 질환, 알레르기성 장애, 비염, 궤양, 관상동맥 질환, 유육종증 및 염증 요소를 갖는 임의의 기타 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 환자의 골 손실 감소에서와 같이 염증 기전과 관계가 없는 효과를 가질 수 있다. 이와 관련하여 언급될 수 있는 상태로는 골다공증, 골관절염, 파제트병(Paget's disease) 및/또는 치주 질환이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 환자의 골 무기질 밀도의 증가 뿐만 아니라 골절 발생율의 감소 및/또는 골절 치유에도 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 앞서 언급된 상태들의 치료 및/또는 예방적 처치 둘 다에서 권고된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, PGES(예를 들어 mPGES-1), LTC4 신타제 및/또는 FLAP와 같은 MAPEG 족 구성원과 관련되어 있고/있거나 이의 억제에 의해 조절될 수 있는 질환의 치료방법 및/또는 PGES(특히 mPGES-1), LTC4 신타제 및/또는 FLAP와 같은 MAPEG 족 구성원의 활성의 억제가 바람직하고/하거나, 요구되는 질환(예를 들어 염증)의 치료방법으로서, 상기 방법은 단서 조항 없는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 이러한 상태에 걸렸거나 걸리기 쉬운 환자에게 투여함을 포함하는 방법이 제공된다.
"환자"는 (사람을 비롯한) 포유동물 환자를 포함한다.
용어 "유효량"은 처치되는 환자에게 치료 효과를 제공하는 화합물의 양을 의미한다. 상기 효과는 객관적이거나(즉, 몇몇 시험 또는 표지자에 의해 측정될 수 있거나) 주관적일 수 있다(즉, 환자가 효과의 징후 또는 느낌을 표시한다).
본 발명의 화합물은 보통은 약제학적으로 허용되는 투여 형태로 경구, 정맥내, 피하, 협측, 직장, 경피, 비강, 기관, 기관지, 설하, 그 밖의 다른 임의의 비경구 경로를 통해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 엘릭시르, 직장 투여를 위한 좌약, 비경구 또는 근육내 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액 등을 포함하는 공지의 약제학적 제형 방식에 의해 투여된다.
상기 제형은 표준 및/또는 승인된 약제 업무에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태에 따르면, 단서 조항 없는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.
본 발명의 화합물(즉, 활성 성분)의 역가 및 물리적 성질에 따라, 상기 활성 성분이 1중량% 이상(또는 10중량% 이상, 30중량% 이상 또는 50중량% 이상) 존재하는 약제학적 제형을 언급할 수 있다. 즉, 약제학적 조성물의 기타 성분들(즉, 보조제, 희석제 및 담체)에 대한 활성 성분의 비율은 중량 기준으로 1:99 이상(또는 10:90 이상, 30:70 이상 또는 50:50 이상)이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 약제학적 제형의 제조방법으로서, 상기 방법은 단서 조항 없는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 조합함(association)을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 염증 치료에 유용한 기타의 치료제(예를 들어 NSAID 및 콕시브)와 병용될 수도 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
(A) 단서 조항 없는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물; 및
(B) 염증 치료에 유용한 또 다른 치료제
를 포함하는 병용 약제가 제공된다(상기 성분 (A) 및 상기 성분 (B) 각각은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화된다).
이러한 병용 약제는 본 발명의 화합물을 기타의 치료제와 공동 투여를 제공하며, 따라서 이러한 병용 약제는 별개의 제형으로서 존재할 수 있거나(여기서, 상기 제형 중 하나 이상은 본 발명의 화합물을 포함하고, 다른 하나 이상은 기타의 치료제를 포함한다), 병용 제제로서 존재(즉, 제형화)할 수 있다(즉, 본 발명의 화합물과 기타의 치료제를 포함하는 단일 제형으로서 존재할 수 있다).
따라서, 추가로,
(1) 단서 조항 없는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 염증 치료에 유용한 또 다른 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 제형; 및
(2) (a) 단서 조항 없는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 제형; 및
(b) 염증 치료에 유용한 또 다른 치료제를 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 제형
을 포함하고, 상기 성분 (a) 및 상기 성분 (b)는 나머지와 공동 투여되기에 적합한 형태로 각각 제공되는, 부품들의 키트(kit of parts)
가 제공된다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 병용 약제의 제조방법으로서, 상기 방법은 단서 조항 없는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 염증 치료에 유용한 또 다른 치료제 및 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 조합함을 포함하는 방법이 제공된다.
"조합한다"란, 두 성분들을 서로 공동 투여하기에 적합하게 만든다는 것을 의미한다.
따라서, 상기 정의된 바와 같은 부품들의 키트의 제조방법과 관련하여, 두 성분들을 서로 "조합한다"는 것은 상기 부품들의 키트의 두 성분을,
(i) 별개의 제형으로서(즉, 서로 독립적으로) 제공한 후, 병용 치료시 서로 공동으로 사용하기 위하여 한데 모을 수 있거나,
(ii) 병용 치료시 서로 공동으로 사용하기 위하여 "벼용 팩(combination pack)"의 별개 성분으로서 함께 포장하여 제공할 수 있음
을 포함한다.
본 발명의 화합물은 여러 용량으로 투여될 수 있다. 경구, 폐 및 국소 투여량은 약 0.01mg/체중 1kg/1일(mg/kg/day) 내지 약 100mg/kg/day, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 25mg/kg/day 범위일 수 있다. 예를 들어 경구 투여의 경우 조성물은 통상적으로 약 0.01mg 내지 약 5,000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 2,000mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내 투여시, 가장 바람직한 용량은 일정 속도로 주입되는 동안 약 0.001 내지 약 10mg/kg/hour 범위일 것이다. 유리하게는, 화합물을 단회 1일 용량으로 투여할 수 있거나, 총 1일 투여량을 하루 2회, 3회 또는 4회 용량으로 나누어 투여할 수 있다. 어떤 경우에도, 의사 또는 당업자는 개개의 환자에게 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이며, 상기 투여량은 투여 경로, 치료하려는 상태의 종류와 중증도 뿐만 아니라 치료받을 특정 환자의 종, 연령, 체중, 성별, 신기능, 간기능 및 반응에 따라 달라질 가능성이 있다. 앞서 언급된 투여량은 평균의 경우의 예이기 때문에, 당연히 이보다 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 유리한 개개의 경우가 존재할 수 있으며, 이러한 것들도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물들은 MAPEG 족의 구성원, 예를 들어 프로스타글란딘 E 신타제(PGES), 특히 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타제-1(mPGES-1)의 효과적이고 바람직하게는 선택적인 억제제라는 이점을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 COX가 생성하는 기타의 아라키돈산 대사물의 형성을 감소시킴 없이 특정 아라키돈산 대사물 PGE2의 형성을 감소시킬 수 있기 때문에, 앞서 언급된 관련 부작용을 일으키지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물은 앞서 언급된 징후에 사용되든 기타의 징후에 사용되든, 종래 기술에 공지된 화합물들에 비해 더 효과적이고/이거나, 독성이 덜하고/하거나, 더 오래 작용하고/하거나, 더 강력하고/하거나, 부작용이 덜하고/덜하거나, 더 용이하게 흡수되고/되거나, 더 우수한 약력학적 프로파일(예를 들어 더 높은 경구 생체이용율 및/또는 더 낮은 청소율(clearance))을 갖고/갖거나 기타의 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성들을 가질 수 있다는 이점도 가질 수 있다.
생물학적 시험
재조합 사람 mPGES-1을 발현하는 로제타 이.콜리(Rosetta E.coli) 세균으로부터의 마이크로솜을 2.5mM GSH를 함유하는 0.1M KPi pH 7.4 완충액에 용해시킨다. 이후, 상기 효소 50㎕를 384-웰 플레이트에 분배시킨다. 이어서, DMSO에 용해된 억제제 0.5㎕를 각 웰에 첨가하고 실온에서 25분간 배양한다.
이후, 적절한 용매에 용해된 PGH2 2㎕를 각 웰에 첨가하고, 1분 후 FeCl2를 함유하는 산성화된 정지액(stop solution)을 첨가한다. 총 용적 4㎕를 별개의 플레이트에 옮기고 2개의 개별 단계에서 750배로 희석한 후 PGE2의 HTRF 검출을 수행한다.
HTRf 검출은 시판 중인 키트(제조원: CisBio)를 사용하여 본질적으로 제조사의 프로토콜에 따라 수행한다. 간략하게는, 상기 희석된 시료 10㎕를 백색의 384-웰 플레이트에 옮긴다. 멀티드롭(Multidrop)을 사용하여 시료를 함유한 각 웰에 d2 표지된 항-PGE2 5㎕ 및 Eu3+-크립테이트 표지된 항-PGE2 5㎕를 첨가한다. 플레이트를 플라스틱 자가-접착 필름으로 덮고, 1분간 1,200rpm으로 원심분리한 후, +4℃에서 밤새 저장한다.
밤새 배양한 후, 적절한 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 형광을 측정한다. 유로퓸 크립테이트의 형광 및 d2의 형광을 다음의 여기 및 발광 파장을 사용하여 각각 측정한다(유로퓸 크립테이트: λmax 여기= 307nm, λmax 발광= 620nm 및 d2: λmax 여기= 620nm, λmax 발광= 665nm). 665nm에서의 발광 강도와 620nm에서의 발광 강도의 비율로서 특이적 FRET의 정도를 측정한다. 합성 PGE2를 사용한 표준 곡선을 이용하여 미지 시료에서의 PGE2의 양을 정량한다.
화학적 실시예
달리 명시되지 않는다면, 후술되는 실시예의 하나 이상의 토토머 형태의 화합물들이 동일반응계 내에서 제조되고/되거나 분리될 수 있다. 후술되는 실시예의 모든 토토머 형태의 화합물들은 본 발명에 포함되는 것으로 사료되어야 한다.
본 발명을 하기 실시예를 통해 예시하며, 이들 실시예에서는 하기 약어들이 사용될 수 있다:
AIBN 아조-비스-이소부티로니트릴
aq. 수성 용액
Boc 3급-부톡시카보닐
DIC 디이소프로필-카보디이미드
DIPEA N-에틸-디이소프로필아민
DMSO 디메틸설폭사이드
DMF N,N-디메틸포름아미드
sat. 포화
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
i. vac. 진공 중에서
conc. 농축
min 분
MS 질량 분석법
NBS N-브로모-석신이미드
NMM N-메틸-모르폴린
NMP N-메틸-피롤리딘-2-온
o 오르토
PfTU O-펜타플루오로페닐-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
PPA 프로판포스폰산 사이클로안하이드라이드
quant. 정량적
Rf 체류 인자
Rt 체류 시간
mp 융점
rac. 라세미체
M mol/ℓ
TBME 3급-부틸-메틸-에테르
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
tert. 3급
TLC 박층 크로마토그래피
∑ 기술된 바와 같이 유사하게 수행된 모든 단계들에 대한 수율
KHCO3 탄산수소칼륨
K2CO3 탄산칼륨
Na2SO4 황산나트륨
NaOH 수산화나트륨
HCl 염산
DCC N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 수화물
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
EDC 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸-카보디이미드
EDCI 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드
HPLC/MS 데이타는, 명시된 경우, 하기 조건하에 수득되었다:
4중 펌프를 갖춘 Agilent 1100, Gilson G215 자동 시료 주입기, HP 다이오드 어레이 검출기
이동상으로는 다음을 사용하였다:
E1: 0.15% 포름산 함유 물
E2: 아세토니트릴
E3: 0.1% 아세트산 함유 물
용리액 구배 A (극성):
시간(분) %E1 %E2 유량(㎖/분)
0.0 95 5 1.6
4.00 50 50 1.6
4.50 10 90 1.6
5.00 10 90 1.6
5.50 90 10 1.6
용리액 구배 B (표준):
시간(분) %E1 %E2 유량(㎖/분)
0.0 95 5 1.6
4.50 10 90 1.6
5.00 10 90 1.6
5.50 90 10 1.6
용리액 구배 C (비극성):
시간(분) %E1 %E2 유량(㎖/분)
0.0 95 5 1.6
2.00 10 90 1.6
5.00 10 90 1.6
5.50 90 10 1.6
용리액 구배 D (아주 작은-극성):
시간(분) %E1 %E2 유량(㎖/분)
0.0 95 5 1.6
2.00 50 50 1.6
2.25 10 90 1.6
2.5 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
용리액 구배 E (아주 작은-표준):
시간(분) %E1 %E2 유량(㎖/분)
0.0 95 5 1.6
2.25 10 90 1.6
2.5 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
용리액 구배 F (아주 작은-비극성):
시간(분) %E1 %E2 유량(㎖/분)
0.0 95 5 1.6
1.00 10 90 1.6
2.5 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
용리액 구배 G:
시간(분) %E3 %E2 유량(㎖/분)
0.0 95 5 3
0.3 95 5 3
2 2 98 3
2.4 2 98 3
2.45 95 5 3
2.8 95 5 3
정지상으로는 다음을 사용하였다(컬럼 온도: 25℃의 일정 온도)
1: Zorbax Stable Bond C18, 3.5㎛, 4.6x75mm
2: Waters Symmetry C18, 3.5㎛, 4.6x75mm
3: Zorbax Bonus-RP C18, 3.5㎛, 4.6x75mm
4: YMC-Pack ODS-AQ, 3㎛, 4.6x75mm
5: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6x75mm
7: Zobrax Stable Bond C18, 1.8㎛, 3.0x30mm
8: Sunfire C18, 2.5㎛, 3.0x30mm
9: Xbridge C1, 2.5㎛, 3.0x30mm
12: Zorbax Stable Bond C18, 3.5㎛, 4.6x75mm
정지상으로는 다음을 사용하였다(컬럼 온도: 20℃의 일정 온도)
10: Interchim Strategy C18, 5㎛, 4.6x50mm
11: XRS C18, 5㎛, 4.6x50mm
상기된 기술내용을 사용하여 방법을 간략화하였다(예를 들어 용리액 구배 A 및 정지상 1을 사용한 경우, A1).
다이오드 어레이 검출은 210 내지 550nm 범위의 파장에서 수행하였다.
질량-분석 검출 범위: m/z 120 내지 m/z 1,000
달리, CC라고 약칭된 경우는 하기 방법을 사용하였다:
HP1100 HPLC + DAD (파장 범위: 210nm 내지 500nm), 및 Gilson 215 자동 시료 주입기
RP-HPLC MS 분석은 워터스(Waters) ZQ2000 질량 분석기 상에서 수행하였다.
이동상으로는 다음을 사용하였다:
E1: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물
E2: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴
용리액 구배:
시간(분) %E1 %E2 유량(㎖/분)
0.0 95 5 1.5
2.00 0 100 1.5
2.50 0 100 1.5
2.60 95 5 1.5
정지상으로는 다음을 사용하였다:
Sunfire C18 4.6x50mm, 3.5㎛ (컬럼 온도: 40℃의 일정 온도)
다이오드 어레이 검출은 210 내지 500nm 범위의 파장에서 수행하였다.
질량-분석 검출 범위: m/z 120 내지 m/z 820
달리, EX1이라 약칭된 경우는 하기 방법을 사용하였다:
컬럼: Atlantis dC18 5mm, 2.1x50mm
이동상: 0.01% TFA 중의 10-95% MeCN
유량: 0.2㎖/분
검출: UV 254nm
달리, EX2라 약칭된 경우는 하기 방법을 사용하였다:
컬럼: Acquity UPLC BEH SHIELD RP18 1.7mm, 2.1x100mm
이동상: 0.1% HCOOH 중의 5-100% MeCN
유량: 0.2m/분
검출: UV 254nm/211nm
하기 화합물들은 구조식과 함께 표시된다. 당업자는 이들 구조식이 원자가 규칙을 준수해야 하고 따라서 각 원자에 부착되는 특정 수의 결합이 존재해야 하며, 이러한 결합은 구조식에서 반드시 표시되지 않을 수도 있다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 질소 헤테로원자에 1개 또는 2개의 결합만이 부착된 것으로 도시된 경우, 당업자는 여기에 추가로 1개 또는 2개의 결합이 부착되어야 하며(총 3개), 이러한 결합은 보통은 1개 또는 2개의 수소원자에 부착된다(이렇게 하여 -NH2 또는 -N(H)- 잔기가 형성된다)는 것을 이해할 것이다.
실시예 434
Figure pct00020
N-(3-클로로페닐)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(434a) 4-아미노-3-니트로-벤조일 클로라이드
디클로로메탄 300㎖ 중의 4-아미노-3-니트로-벤조산(12.0g, 65.9mmol)과 염화티오닐 12㎖와의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 잔류물은 추가의 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 14.7g (정량적), 약간 오염되어 있음
C7H5ClN2O3 (200.58)
(434b) 4-아미노-3-니트로-벤조산 (3-클로로-페닐)-아미드
(434a)에서 수득된 생성물(11.6g, 52.0mmol)의 THF 150㎖ 중의 혼합물을 질소하에서 3-클로로-아닐린(5.8㎖, 54.6mmol)과 TEA(10㎖, 72mmol)의 THF 100㎖ 중의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화시키고, 여과하고, 55℃에서 건조시켰다.
수율: 9.43g (62%), 약간 오염되어 있음
C13H10ClN3O3 (291.69)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 292/294 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.32 (실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 3:2)
(434c) 3,4-디아미노-벤조산 (3-클로로-페닐)-아미드
(434b)에서 수득된 생성물(1.50g, 4.78mmol)의 메탄올 7.5㎖ 및 THF 7.5㎖ 및 4M HCl의 디옥산 3.6㎖ 중의 용액을 라니 니켈(250mg)과 합하고, 주위 온도 및 3.5bar의 수소 압력에서 18시간 동안 파르(Parr) 장치에서 수소화하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시키고, 여과하고, 주위 온도에서 건조시켰다.
수율: 1.67g (정량적), 약간 오염되어 있음
C13H12ClN3Oㆍ2HCl (261.71/334.63)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 260/262 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.31 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1 + 1% 농축 NH3)
(434d) 2-(3,5-디클로로-피리딜-4-아미노)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
(434c)에서 수득된 생성물(315mg, 0.94mmol)과 TEA(0.39㎖, 2.82mmol)의 DMF 1.0㎖ 중의 혼합물을 DMF 2.0㎖ 중의 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토-피리딘(275mg(70%), 0.94mmol)과 합하고, 주위 온도에서 질소하에 1시간 동안 교반하였다. DIC(166㎕, 1.04mmol)를 첨가하고, 교반된 혼합물을 3시간 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 HPLC(Symmetry C18, 8μM, 용리액 구배: (H2O+0.15% HCOOH)/아세토니트릴 = 90:10 → 0:100)로 정제하였다.
수율: 66mg (16%)
C19H12Cl3N5O (432.69)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 432/434 (염소 동위원소)
Rt 값: 1.93분 (E7)
상기된 실시예와 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023

실시예 547
Figure pct00024
N-사이클로헥실-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(547a) 2-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일-아미노)-1- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-4-메틸아미노-벤조산 메틸 에스테르(360mg, 2.0mmol)와 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토-피리딘(585mg, 70%, 2.0mmol)의 에틸 아세테이트 10㎖ 중의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드ㆍHCl(383mg, 2.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 DMF에 용해시키고, RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 250mg (36%)
C15H12Cl2N4O2 (351.19)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 351/353/355 (염소 동위원소)
(547b) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
(547a)에서 수득된 생성물(240mg, 0.68mmol)의 메탄올 10㎖ 및 4M NaOH(수성) 5㎖ 중의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 4M NaOH(수성) 5㎖를 더 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4M HCl(수성)을 첨가하여 산성화하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 70℃에서 건조시켰다.
수율: 150mg (65%)
(547c) N-사이클로헥실-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
DMF 2.0㎖ 중의 (547b)에서 수득된 생성물(33.7mg, 0.10mmol)과 TEA(28.1㎕, 0.2mmol) 및 TBTU(32.1mg, 0.10mmol)와의 혼합물을 사이클로헥실아민(9.9mg, 0.10mmol)과 합하고, 주위 온도에서 3일간 교반하였다. 혼합물을 ALOX B 상에서 여과하고, DMF/메탄올(9:1)로 세척하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하였다.
수율: 10mg (24%)
Rt 값: 1.95분 (CC)
C21H16Cl2N4O (418.32)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 418/420/422 (염소 동위원소)
상기된 실시예와 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00025
Figure pct00026

실시예 655
Figure pct00027
2-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일-아미노)-6- 에톡시 -N-(5- 플루오로 -4- 디플루오로메틸 -피리딘-2-일)-1H- 벤즈이미다졸 -5- 카복스아미드
(655a) 에틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트
에탄올 450㎖ 중의 2,4-디플루오로-5-니트로-벤조산(20.0g, 98.5mmol)에 농축 황산 10㎖를 첨가하고, 혼합물을 28시간 동안 환류시켰다. 이후, 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔류물에 0℃의 물을 첨가하고, 포화 NaHCO3(수성)을 첨가함으로써 염기성화하고, 15분간 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 톨루엔과 함께 동시 증발시켰다.
수율: 21.0g (88%), 약간 오염되어 있음
질량 스펙트럼: M+ = 231
Rf 값: 0.40 (실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 8:2)
(655b) 에틸 4-벤질아미노-2-플루오로-5-니트로-벤조에이트
-5℃에서 교반하에 (655a)에서 수득된 생성물과 TEA(12.2㎖, 86.5mmol)의 혼합물에 벤질아민(4.9㎖, 44.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 내에 15℃까지 가온시켰다. 이후, 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 NaCl(수성)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올로 연화시키고, 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 45℃에서 건조시켰다.
수율: 10.3g (74%), 약간 오염되어 있음
Rf 값: 0.60 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)
C16H15FN2O4 (318.30)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 319
(655c) 에틸 4-벤질아미노-2-에톡시-5-니트로-벤조에이트
(655b)에서 수득된 생성물(15.5g, 2.97mmol)을, 주위 온도에서 이미 15분간 교반시킨 칼륨 3급-부틸레이트(6.00g, 53.5mmol)와 에탄올 400㎖의 혼합물과 합하였다. 1시간 동안 교반한 후, 에탄올 400㎖를 첨가하였다. 1시간 동안 더 교반한 후, 칼륨 3급-부틸레이트(500mg, 4.46mmol)를 첨가하였다. 추가로 1.5시간 후, 혼합물을 물에 붓고, KHSO4(수성)로 산성화하였다. 20분간 교반한 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 55℃에서 건조시켰다.
수율: 16.7g (정량적), 약간 오염되어 있음
Rf 값: 0.50 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)
C18H20N2O5 (344.36)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 345
(655d) 에틸 4,5-디아미노-2-에톡시-벤조에이트
THF 200㎖ 및 에탄올 200㎖ 중의 (655c)에서 수득된 생성물(16.7g, 46.1mmol)에 목탄(charcoal) 상 팔라듐(3.50g, 10%)을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 및 60psi H2 압력에서 3시간 동안 파르 장치를 사용하여 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연화시키고, 증발 건조시켰다. 생성물은 추가의 정제 없이 반응시켰다.
수율: 10.5g (97%), 약간 오염되어 있음
Rt 값: 1.73분 (C1)
C11H16N2O3 (224.26)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 225
(655e) 에틸 4-아미노-5-(3-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-티오우레이도)-2-에톡시-벤조에이트
아세토니트릴 200㎖ 중의 (655d)에서 수득된 생성물에 3,4-디클로로-4-이소티오시아나토-피리딘(10.1g, 46.7mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 16.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴과 디에틸에테르로 세척하고, 45℃에서 건조시켰다. 생성물은 추가의 정제 없이 반응시켰다.
수율: 15.5g (77%)
Rf 값: 0.45 (실리카 겔; 에틸 아세테이트 + 1% 농축 NH3(수성))
C17H18Cl2N4O3S (429.32)
(655f) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 에틸 에스테르
(655e)에서 수득된 생성물(15.5g, 36.1mmol)과 DIC(5.9㎖, 37.9mmol)의 아세토니트릴 150㎖ 중의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각하고, 여과하였다. 고체를 아세토니트릴과 디에틸에테르로 세척하고, 50℃에서 건조시켰다.
수율: 13.8g (97%)
Rt 값: 1.19분 (F8)
C17H16Cl2N4O3 (395.24)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 395/397/399 (염소 동위원소)
(655g) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-에톡시-N-(5-플루오로-4-디플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
트리메틸알루미늄(헵탄 중 1M, 0.66㎖, 0.66mmol)을 시린지를 통해 THF 5.0㎖ 중의 2-아미노-5-플루오로-4-디플루오로메틸-피리딘(0.09g, 0.56mmol)에 첨가하고, 주위 온도에서 15분간 교반하였다. (655f)에서 수득된 생성물(0.20g, 0.51mmol)을 첨가하고, 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 트리메틸알루미늄(헵탄 중 1M, 0.66㎖, 0.66mmol)과 2-아미노-5-플루오로-4-디플루오로메틸-피리딘(0.09g, 0.56mmol)의 THF 5.0㎖ 중의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물에 메탄올과 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물과 혼합하고, 여과하고, 건조시키고, DMF와 혼합하고, 물에 붓고, 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 메탄올과 DMF로 연화시키고, 여과하고, 메탄올로 수회 세척하였다.
수율: 80mg (31%)
Rt 값: 1.38분 (F8)
C21H15Cl2F3N6O2 (511.28)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 511/513/151 (염소 동위원소)
상기된 실시예와 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00028
Figure pct00029

실시예 656
Figure pct00030
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-(6-디메틸아미노-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(656a) 에틸 4-아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-니트로벤조에이트
칼륨 3급-부틸레이트(0.97g, 8.7mmol)를 주위 온도에서 THF 20㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로에탄올(0.63㎖, 8.8mmol)에 첨가하고, 10분간 교반하였다. 이후, 혼합물을 5℃로 냉각하고, THF 20㎖ 중의 에틸 4-아미노-2-플루오로-5-니트로-벤조에이트(1.80g, 7.9mmol)를 첨가하고, 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다.
수율: 2.36g (97%), 약간 오염되어 있음
질량 스펙트럼: M+ = 309
(656b) 4-아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-니트로-벤조산
(656a)에서 수득된 생성물 및 NaOH(수성)로부터 에탄올 중에서 실시예 547b와 유사하게 제조하였다.
수율: 93%
질량 스펙트럼: (M-H)- = 279
(656c) 4-아미노-N-(6-디메틸아미노-4- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시)-5-니트로- 벤즈아미드
THF 3㎖ 중의 (656b)에서 수득된 생성물(15.5g, 2.97mmol)을 (1-클로르-2-메틸-프로프-1-엔-1-일)-디메틸아민(0.14㎖, 1.1mmol)과 합하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 2-아미노-6-디메틸아미노-4-트리플루오로메틸-피리딘(0.19g, 0.94mmol)과 TEA(0.50㎖, 3.6mmol)의 THF 5㎖ 중의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르와 혼합하고, 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 0.27g (58%), 약간 오염되어 있음
Rt 값: 1.57분 (F9)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 468
(656d) 4,5-디아미노-N-(6-디메틸아미노-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-벤즈아미드
(656c)에서 수득된 생성물을 THF와 에탄올 중에서 목탄 상 팔라듐으로 수소화함으로써 실시예 655d와 유사하게 제조하였다.
수율: 정량적
Rt 값: 1.39분 (F8)
(656e) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-N-(6-디메틸아미노-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(656d)에서 수득된 생성물과 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토-피리딘 및 DIC로부터 아세토니트릴 중에서 실시예 434d와 유사하게 제조하였다.
수율: 23%
Rt 값: 1.54분 (F9)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 608/610/612 (염소 동위원소)
상기된 실시예와 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00031
Figure pct00032

실시예 658
Figure pct00033
N-(4-브로모페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-2-일-아미노)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(658a) 4-아미노-2-메톡시-5-니트로-벤조산
메틸 4-아세틸아미노-2-메톡시-5-니트로-벤조에이트와 NaOH로부터 에탄올 중에서 실시예 547b와 유사하게 제조하였다.
수율: 92%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 213
Rt 값: 1.99분 (C5)
(658b) 4-아미노-N-(4-브로모페닐)-2-메톡시-5-니트로-벤즈아미드
디클로로메탄 600㎖ 중의 (658a)에서 수득된 생성물에 염화티오닐(50㎖, 688mmol) 및 DMF(500㎕, 6.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 THF 500㎖와 혼합하였다. THF 250㎖ 중의 TEA(40㎖, 288mmol) 및 4-브로모아닐린(34.0g, 198mmol)을 디클로로메탄 250㎖와 함께 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 메탄올 10㎖를 첨가하고, 대략 절반 용적까지 진공 중에서 농축하였다. 물 750㎖를 첨가하고, 추가로 진공 중에서 농축하였다. 수성 잔류물에 농축 암모니아를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 메탄올로 연화시키고, 여과하고, 메탄올로 세척하고, 55℃에서 건조시켰다.
수율: 44.1g (67%)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 366/368 (브롬 동위원소)
(658c) 4,5-디아미노-N-(4-브로모페닐)-2-메톡시-벤즈아미드
(658b)에서 수득된 생성물을 THF 중에서 라니 니켈로 수소화함으로써 실시예 434c와 유사하게 제조하였다.
수율: 99%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 336/338 (브롬 동위원소)
Rt 값: 1.75분 (E7)
(658d) 4-아미노-N-(4-브로모페닐)-5-(3-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-티오우레이도)-2-메톡시-벤즈아미드
(658c)에서 수득된 생성물 및 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토-피리딘으로부터 THF와 메탄올 중에서 실시예 655e와 유사하게 제조하였다.
수율: 92%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 540/542/544/546 (브롬 및 염소 동위원소)
Rt 값: 4.36분 (B2)
(658e) N-(4-브로모페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-2-일-아미노)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(658d)에서 수득된 생성물 및 DIC로부터 아세토니트릴 중에서 실시예 655f와 유사하게 제조하였다.
수율: 47%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 506/508/510/512 (브롬 및 염소 동위원소)
상기된 실시예와 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00034

실시예 659
Figure pct00035
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-N-(4-브로모-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(659a) 벤질 4-아미노-2-플루오로-5-니트로벤조에이트
2M 암모니아(25.6㎖, 51.2mmol)를 0℃에서 THF 200㎖ 중의 벤질 2,4-디플루오로-5-니트로-벤조에이트에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 물 100㎖를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 60℃에서 건조시켰다.
수율: 12.0g (81%), 약간 오염되어 있음
질량 스펙트럼: M+ = 291
(659b) 벤질 4-아미노-5-니트로-2-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤조에이트
DMF 5㎖ 중의 (659a)에서 수득된 생성물(0.67g, 2.31mmol)을 THF 10㎖ 중의 3-하이드록시-테트라하이드로푸란(186.6㎕, 2.31mmol)에 첨가하였다. 이후, NaH(분산액, 파라핀 중 60%)(92.3mg, 2.31mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물 5㎖를 첨가하고, TFA를 사용하여 산성화하고, 제조용 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 160mg (19%), 약간 오염되어 있음
Rt 값: 2.15 (CC); 질량 스펙트럼: (M+H)+ = 359
(659c) 벤질 4,5-디아미노-2-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤조에이트
메탄올 10㎖ 및 THF 5㎖ 중의 (659b)에서 수득된 생성물(160mg, 0.45mmol)에 목탄 상 백금(100mg, 5%)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도 및 4bar H2 압력에서 5시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 반응시켰다.
수율: 147g (정량적), 약간 오염되어 있음
Rt 값: 1.76 (CC)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 329
(659d) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 벤질-에스테르
(659c)에서 수득된 생성물과 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토-피리딘 및 EDC로부터 아세토니트릴 중에서 실시예 547a와 유사하게 제조하였다.
수율: 92%
Rt 값: 1.97분 (CC)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 499/501/503 (염소 동위원소)
(659e) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
(659d)에서 수득된 생성물 및 NaOH로부터 메탄올 중에서 실시예 547b와 유사하게 제조하였다.
수율: 32%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 409/411/413 (염소 동위원소)
Rt 값: 1.41분 (CC)
(659f) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-N-(4-브로모-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(659e)에서 수득된 생성물과 4-브로모아닐린 및 TBTU 및 TEA로부터 DMF 중에서 실시예 547c와 유사하게 제조하였다.
수율: 24%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 562/564/566 (염소 동위원소)
Rt 값: 2.12분 (CC)
상기된 실시예와 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039

실시예 673
Figure pct00040
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-플루오로-N-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(673a) 벤질 4,5-디아미노-2-플루오로-벤조에이트
벤질 4-아미노-2-플루오로-5-니트로-벤조에이트로부터 THF 및 메탄올 중에서 목탄 상 백금을 사용하여 수소화함으로써 실시예 659c와 유사하게 제조하였다.
수율: 정량적, 약간 오염되어 있음
Rt 값: 1.76분 (CC)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 261
(673b) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 벤질-에스테르
(673a)에서 수득된 생성물과 3,5-디클로로-4-이소티오시아네이트 및 EDC로부터 아세토니트릴 중에서 실시예 547a와 유사하게 제조하였다.
수율: 59%
Rt 값: 2.15분 (CC)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 432/434/436 (염소 동위원소)
(673c) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
(673b)에서 수득된 생성물과 NaOH(수성)로부터 메탄올 중에서 실시예 547b와 유사하게 제조하였다.
수율: 92%
Rt 값: 1.63분 (CC)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 341/343/345 (염소 동위원소)
(673d) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-플루오로-N-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(673c)에서 수득된 생성물과 4,4-디메틸-사이클로헥실-아민 및 TBTU 및 TEA로부터 DMF 중에서 실시예 547c와 유사하게 제조하였다.
수율: 33%
Rt 값: 1.82분 (CC)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 450/452/454 (염소 동위원소)
상기된 실시예와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00041

실시예 675
Figure pct00042
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(675a) 에틸 4-아미노-2-플루오로-5-니트로-벤조에이트
에틸 2,4-디플루오로-5-니트로-벤조에이트 및 암모니아로부터 THF 중에서 실시예 659a와 유사하게 제조하였다.
수율: 97%
Rt 값: 1.31분 (F7)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 229
(675b) 에틸 4-아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-니트로-벤조에이트
(675a)에서 수득된 생성물과 2,2,2-트리플루오로에탄올 및 KHMDS로부터 THF 중에서 실시예 656a와 유사하게 제조하였다.
수율: 78%
Rf 값: 0.60 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
(675c) 4-아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-니트로-벤조산
(675b)에서 수득된 생성물과 NaOH(수성)로부터 메탄올 중에서 실시예 547b와 유사하게 제조하였다.
수율: 96%
Rf 값: 0.50 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
(675d) 4,5-디아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-벤조산
(675c)에서 수득된 생성물을 메탄올 중에서 목탄 상 팔라듐을 사용하여 수소화함으로써 실시예 655d와 유사하게 제조하였다.
수율: 87%
(675e) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
아세토니트릴 20㎖ 중의 (675d)에서 수득된 생성물에 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토-피리딘(1.15g, 5.60mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 환류하에 가열하고, N,O-비스-(트리메틸실릴)-트리플루오로-아세트아미드(1.83㎖, 5.60mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분간 더 환류시켰다. 이후, DIC(0.88㎖, 5.60mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 더 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후, 아세트산을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 여과하였다. 고체를 아세토니트릴로 연화시키고, 아세트산 2㎖를 첨가하고, 10분간 교반한 후, 여과하였다. 아세토니트릴로 연화시킨 후, 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 생성물은 추가의 정제 없이 반응시켰다.
수율: 2.00g (85%)
(675f) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(675e)에서 수득된 생성물과 트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실-아민 및 TBTU 및 TEA로부터 THF 및 DMF 중에서 실시예 547c와 유사하게 제조하였다.
수율: 65%
Rt 값: 2.62분 (B12)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 570/572/574 (염소 동위원소)
상기된 실시예와 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00043
Figure pct00044

실시예 679
Figure pct00045
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(679a) 4-(아세틸-메틸-아미노)-2-메톡시-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
4-아세틸아미노-2-메톡시-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르(4.0g, 14.9mmol), 메탄설폰산 메틸 에스테르(1.3㎖, 15.4mmol) 및 K2CO3(4.0g, 28.9mmol)의 DMF 40㎖ 중의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다.
수율: 4.68g (89%)
Rt 값: 2.53분 (C2)
(679b) 2-메톡시-4-메틸아미노 -5-니트로-벤조산
4-(아세틸-메틸-아미노)-2-메톡시-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 및 NaOH로부터 에탄올 중에서 실시예 547b와 유사하게 제조하였다.
수율: 93%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 227
Rt 값: 2.26분 (B2)
(679c) N-(4-브로모페닐)-2-메톡시-4-메틸아미노-5-니트로-벤즈아미드
(679b)에서 수득된 생성물 및 4-브로모아닐린으로부터 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민 및 피리딘을 사용하여 디클로로메탄 중에서 실시예 656c와 유사하게 제조하였다.
수율: 85%
Rt 값: 2.29분 (E7)
(679d) N-(4-브로모페닐)-2-메톡시-4-메틸아미노-5-아미노-벤즈아미드
(679c)에서 수득된 생성물을 THF 중에서 라니-니켈을 사용하여 수소화함으로써 실시예 434c와 유사하게 제조하였다.
수율: 54%
Rt 값: 1.94분 (E7)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 350/352 (브롬 동위원소)
(679e) 4-메틸아미노-5-[3-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-티오우레이도]-2-메톡시-벤조산
(679d)에서 수득된 생성물과 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토-피리딘으로부터 THF 중에서 실시예 655e와 유사하게 제조하였다.
수율: 82%
Rt 값: 2.19분 (E7)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 554/556/558/560 (브롬 및 염소 동위원소)
(679f) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(679e)에서 수득된 생성물과 DIC로부터 아세토니트릴 중에서 실시예 655f와 유사하게 제조하였다.
수율: 94%
Rt 값: 2.41분 (E7)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 520/522/524/526 (브롬 및 염소 동위원소)
실시예 681
Figure pct00046
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-(6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(681a) 에틸 4-아미노-2-메톡시-5-니트로-벤조에이트
4-아미노-2-메톡시-5-니트로-벤조산과 농축 황산으로부터 에탄올 중에서 실시예 655a와 유사하게 제조하였다.
수율: 91%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 241
Rt 값: 1.76분 (E7)
(681b) 에틸 4,5-디아미노-2-메톡시-벤조에이트
(681a)에서 수득된 생성물을 THF 중에서 라니-니켈로 수소화함으로써 실시예 434c와 유사하게 제조하였다.
수율: 99%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 211
Rt 값: 0.74분 (E7)
(681c) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 에틸 에스테르
(681b)에서 수득된 생성물과 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토-피리딘 및 DIC로부터 아세토니트릴 중에서 실시예 434d와 유사하게 제조하였다.
수율: 65%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 381/383/385 (염소 동위원소)
Rt 값: 1.60분 (E7)
(681d) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-(6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(681c)에서 수득된 생성물과 2-아미노-6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘 및 트리메틸알루미늄으로부터 헵탄 및 THF 중에서 실시예 655g와 유사하게 제조하였다.
수율: 23%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 511/513/515 (염소 동위원소)
Rt 값: 1.37분 (F9)
상기된 실시예와 유사하게 하기 화합물들을 합성하였다:
Figure pct00047

실시예 683
Figure pct00048
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-노나틀루오로-펜틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(683a) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
(681c)에서 수득된 생성물과 NaOH(수성)로부터 에탄올 중에서 실시예 547b와 유사하게 제조하였다.
수율: 97%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 353/355/357 (염소 동위원소)
Rt 값: 1.31분 (E7)
(683b) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-노나플루오로-펜틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(683a)에서 수득된 생성물과 2,2,3,3,4,4,5,5,5-노나플루오로-펜틸아민 및 TBTU 및 NMM으로부터 NMP 중에서 실시예 547c와 유사하게 제조하였다.
수율: 68%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 584/586/588
Rt 값: 1.35분 (F9)
상기된 실시예와 유사하게 하기 화합물을 합성하였다:
Figure pct00049

실시예 685
Figure pct00050
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-(2-메톡시-에톡시)-N-(4-브로모-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(685a) 2-(2-메톡시-에톡시)-4-(벤질-아미노)-5-니트로-벤조산
(655b)에서 수득된 생성물과 2-메톡시-에탄올 및 NaH로부터 THF 중에서 실시예 659b와 유사하게 제조하였다.
수율: 36%
질량 스펙트럼: (M-H)- = 345
Rf 값: 0.70 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 아세트산)
(685b) 2-(2-메톡시-에톡시)-4,5-디아미노-벤조산
(685a)에서 수득된 생성물을 THF 및 메탄올 중에서 목탄 상 팔라듐을 사용하여 수소화함으로써 실시예 655d와 유사하게 제조하였다.
수율: 정량적, 약간 오염되어 있음
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 227
Rt 값: 0.22분 (F8)
(685c) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
(685b)에서 수득된 생성물과 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토-피리딘 및 N,O-비스-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드 및 DIC로부터 아세토니트릴 중에서 실시예 675e와 유사하게 제조하였다.
수율: 32%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 397/399/401 (염소 동위원소)
Rt 값: 1.07분 (E8)
(685d) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-(2-메톡시-에톡시)-N-(4-브로모-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(685c)에서 수득된 생성물과 4-브로모-아닐린 및 HATU 및 NMM으로부터 NMP 중에서 실시예 547c와 유사하게 제조하였다.
수율: 27%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 550/552/554/556 (브롬 및 염소 동위원소)
Rt 값: 1.36분 (F9)
상기된 실시예와 유사하게 하기 화합물을 합성하였다:
Figure pct00051

실시예 687
Figure pct00052
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-(2-디메틸아미노-에톡시)-N-(4-브로모-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(687a) 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(벤질-아미노)-5-니트로-벤조산 에틸-에스테르
(655b)에서 수득된 생성물과 2-디메틸아미노-에탄올 및 칼륨 3급-부틸레이트로부터 THF 중에서 실시예 655c와 유사하게 제조하였다.
수율: 78%, 약간 오염되어 있음
질량 스펙트럼: (M-H)- = 388
Rt 값: 1.11분 (F8)
(687b) 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4,5-디아미노-벤조산 에틸-에스테르
(687a)에서 수득된 생성물을 THF 및 메탄올 중에서 목탄 상 팔라듐을 사용하여 수소화함으로써 실시예 655d와 유사하게 제조하였다.
수율: 87%, 약간 오염되어 있음
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 268
Rt 값: 0.14분 (D8)
(687c) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-(2-디메틸아미노-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 에틸-에스테르
(687b)에서 수득된 생성물과 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토-피리딘 및 DIC로부터 아세토니트릴 중에서 실시예 434d와 유사하게 제조하였다.
수율: 47%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 438/440/442 (염소 동위원소)
Rt 값: 1.21분 (D8)
(687d) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-(2-디메틸아미노-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
(687c)에서 수득된 생성물과 NaOH(수성)로부터 에탄올 중에서 실시예 547b와 유사하게 제조하였다.
수율: 50%
질량 스펙트럼: (M-H)- = 408/410/412 (염소 동위원소)
Rt 값: 0.63분 (E9)
(687e) 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-(2-디메틸아미노-에톡시)-N-(4-브로모-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(687d)에서 수득된 생성물과 4-브로모-아닐린 및 HATU 및 NMM으로부터 NMP 중에서 실시예 547c와 유사하게 제조하였다.
수율: 15%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 563/565/567/569 (브롬 및 염소 동위원소)
Rt 값: 1.97분 (C5)
실시예 700
Figure pct00053
2-(3,5-디클로로-피리딘-2-일-아미노)-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-노나플루오로-펜틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(700a) 메틸 5-아세틸아미노-2-디플루오로메톡시-벤조에이트
THF 25㎖ 중 아세틸클로라이드(1.8㎖, 25.3mmol)를 메틸 5-아미노-2-디플루오로메톡시-벤조에이트(5.40g, 24.9mmol)와 TEA(4.5㎖, 32.4mmol)의 THF 50㎖ 중의 혼합물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 15분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물과 혼합하고, 진공 중에서 농축하고, 고체를 여과하였다. 이것을 물로 세척하고, 40℃에서 건조시켰다.
수율: 5.55g (86%)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 260
Rt 값: 1.57분 (E9)
(700b) 메틸 5-아세트아미노-2-디플루오로메톡시-4-니트로-벤조에이트
농축 황산(50㎖) 중의 (700a)에서 수득된 생성물에 온도를 15℃ 이하로 유지하기 위한 냉각 및 교반하에 농축 질산(10㎖, 143mmol)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 15분 후, 혼합물을 0℃의 물 300㎖에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 NaHCO3(수성)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 구배: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 90:10 → 80:20)로 정제하였다.
수율: 5.23g (34%)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 305
(700c) 5-아미노-2-디플루오로메톡시-4-니트로-벤조산
(700b)에서 수득된 생성물 및 NaOH(수성)로부터 메탄올 중에서 실시예 547b와 유사하게 제조하였다.
수율: 90%
질량 스펙트럼: (M-H)- = 247
Rt 값: 1.53분 (E9)
(700d) 4,5-디아미노-2-디플루오로메톡시-벤조산
(700c)에서 수득된 생성물을 메탄올 중에서 목탄 상 팔라듐을 사용하여 수소화함으로써 실시예 655d와 유사하게 제조하였다.
수율: 95%
질량 스펙트럼: (M-H)- = 217
Rt 값: 2.70분 (E9)
(700e) 2-(3,5-디클로로-피리딘-2-일-아미노)-6-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
(700d)에서 수득된 생성물과 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토-피리딘으로부터 THF 및 메탄올 중에서, 및 이어서 N,O-비스-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드 및 DIC로부터 아세토니트릴 중에서 실시예 675e와 유사하게 제조하였다.
수율: 66%
Rt 값: 1.36분 (E9)
(700f) 2-(3,5-디클로로-피리딘-2-일-아미노)-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-노나플루오로-펜틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(700e)에서 수득된 생성물과 2,2,3,3,4,4,5,5,5-노나플루오로-펜틸아민 및 TBTU 및 TEA로부터 DMF 중에서 실시예 547c와 유사하게 제조하였다.
수율: 42%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 620/622/624 (염소 동위원소)
Rt 값: 2.05분 (E9)
상기된 실시예와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 702
Figure pct00055
2-(3,5-디클로로-피리딘-2-일-아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(702a) 5-아미노-2-디플루오로메톡시-4-니트로-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
(700c)에서 수득된 생성물과 2-아미노-4-트리플루오로메틸-피리딘 및 (1-클로로-2-메틸-프로프-1-에닐)-디메틸아민 및 피리딘으로부터 디클로로메탄 및 THF 중에서 실시예 656c와 유사하게 제조하였다.
수율: 79%
Rt 값: 2.10분 (E9)
(702b) 4,5-디아미노-2-디플루오로메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
(702a)에서 수득된 생성물을 메탄올 및 THF 중에서 목탄 상 팔라듐을 사용하여 수소화함으로써 실시예 655d와 유사하게 제조하였다.
수율: 94%
Rt 값: 1.82분 (E9)
(702c) 2-(3,5-디클로로-피리딘-2-일-아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
(702b)에서 수득된 생성물과 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토-피리딘 및 DIC로부터 아세토니트릴 중에서 실시예 656e와 유사하게 제조하였다.
수율: 84%
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 533/535/537 (염소 동위원소)
Rt 값: 1.98분 (E9)
상기된 실시예와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00056

생물학적 데이타
실시예의 표제 화합물들을 상기된 생물학적 시험에서 시험한 결과, 10μM 이하의 농도에서 50%의 mPGES-1 억제율을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 하기된 대표적 실시예의 화합물들은 (달리 명시되지 않는다면) 10μM에서 하기된 억제율을 나타냈다:
Figure pct00057

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00058

    상기 화학식 I에서,
    Q2 , Q3, Q3a 및 Q4 중의 어느 하나 또는 둘은 독립적으로 -N=이고; Q2, Q3, Q3a 및 Q4 중의 나머지 셋 또는 둘은 각각 -C(R2)=, -C(R3)=, -C(R3a)= 및 -C(R4)=이고;
    R1은 할로, -CN, -ORy10;
    C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐 또는 사이클로알킬[여기서, 이들 네 그룹은 플루오로, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및 -C(O)Ry15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;
    R2, R3, R3a 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14, -C(O)Ry15;
    C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐 또는 사이클로알킬[여기서, 이들 네 그룹은 플루오로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및 -C(O)Ry15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 단, R3 또는 R3a가 치환된 C1 알킬 그룹인 경우, 상기 치환체는 -N(Ry5)-S(O)2-Ry6일 수 없다]이거나;
    R1, R2, R3, R3a 및 R4 중의 임의의 인접한 쌍(즉, R1과 R3a, R2와 R3, R3과 R4 및 R4와 R3a)은 함께 결합(linking)되어, 이들이 필연적으로 부착되어 있는 Q2 내지 Q4-함유 환의 필수 탄소원자들과 함께, 추가의 5 내지 7원 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 상기 환은 1개 또는 2개의 추가의 불포화를 함유할 수 있으며, 하나 이상의 C1 -3 알킬 및/또는 =O 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 형성할 수 있고;
    R6은 수소;
    헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(여기서, 이들 세 그룹은 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는
    C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 사이클로알킬[여기서, 이들 네 그룹은 플루오로, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2N(Ry13)Ry14, -C(O)Ry15, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 후자의 네 그룹은 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;
    R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, -N(Ry1)Ry2, -ORy10, -S(O)2-Ry11;
    C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 사이클로알킬, -O-C1 -6 알킬, -O-C2 -6 알케닐, -O-C2 -6 알키닐, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬[여기서, 이들 아홉 그룹은 플루오로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14, -C(O)Ry15, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 후자의 네 그룹은 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다];
    헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴(여기서, 이들 두 그룹은 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;
    A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, C1-12 알킬, C2-12 알케닐 또는 C2 -12 알키닐로서, 이들 모두는 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R9는 각 경우에,
    할로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및 -C(O)Ry15;
    C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬[여기서, 이들 다섯 그룹은 플루오로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및 -C(O)Ry15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는
    아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 이들 두 그룹은 할로, -CN, C1 -7 알킬, C2-7 알케닐, C2 -7 알키닐, 사이클로알킬(여기서, 후자의 네 그룹은 플루오로 및 -ORx2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다), -O-C1-7 알킬, -O-C2-7 알케닐, -O-C2 -7 알키닐 및 -O-사이클로알킬(여기서, 이들 네 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나;
    임의의 2개의 R9 치환체는:
    A 그룹의 인접한 원자들에 부착되어 있는 경우; 및
    상기 R9 치환체들이 비-방향족 A 그룹에 동일 원자 상에서 부착되어 있는 경우에는,
    함께 결합되어, 상기 관련된 R9 치환체들이 필연적으로 부착되어 있는 A 그룹의 필수 원자들과 함께, 추가의 3 내지 8원 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 추가로 상기 환은 1개 또는 2개의 불포화를 임의로 함유하며, 하나 이상의 C1-3 알킬 및/또는 =O 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 형성할 수 있고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Ry4, Ry6, Ry11 및 Ry15는:
    각각 독립적으로 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐 또는 사이클로알킬(여기서, 이들 네 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
    Rx2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, Ry9, Ry10, Ry12, Ry13 및 Ry14는:
    각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬(여기서, 후자의 다섯 그룹은 플루오로 및 -OC1 -3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이거나;
    동일한 질소원자에 부착되어 있는 임의의 2개의 그룹(즉, Ry1과 Ry2, Ry8과 Ry9 및 Ry13과 Ry14)은 함께 결합되어, 이들이 필연적으로 부착되어 있는 질소원자와 함께, 3 내지 8원 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 상기 환은 1개 또는 2개의 불포화를 임의로 함유하며, 하나 이상의 C1-3 알킬 및/또는 =O 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 Q2가 -C(R2)=이고,
    상기 Q3, Q3a 및 Q4 중 어느 둘이 각각 -C(R3)=, -C(R3a)= 및 -C(R4)=이고,
    상기 Q3, Q3a 및 Q4 중 나머지 하나가 -N=인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R1이 C1-3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다), C3-6 사이클로알킬 또는 할로인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2가 수소, C1-3 알킬[이는 플루오로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, S(O)2N(Ry13)Ry14 및 -C(O)Ry15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다], C3-6 사이클로알킬, 할로 또는 -O-C1-3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3, R3a 및 R4가 독립적으로 수소, C1-3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다) 또는 할로인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R9가 할로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및/또는 -C(O)Ry15; 또는
    C1-7 알킬[이는 할로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및/또는 -C(O)Ry15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다]; 또는
    아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 이들 두 그룹은 -O-C1 -3 알킬, -CN, 할로 및 C1 -2 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나;
    임의의 2개의 R9 그룹이 제1항에 정의된 바와 같이 함께 결합될 수 있는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R8이 수소, 할로, C1-3 알킬[이는 플루오로, -ORy10, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4 및 -C(O)N(Ry8)Ry9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다] 또는 -ORy10인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R6이 수소 또는 C1-6 알킬[이는 플루오로, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)2Ry11 및 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬 그룹(이는 산소 및 질소로부터 선택되는 2개 또는 1개의 헤테로원자(들)를 함유한다)으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Rx2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, Ry9, Ry10, Ry12, Ry13 및 Ry14가 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬(이는 하나 이상의 할로원자 또는 -OC1-2 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된다)이거나; Ry1과 Ry2, Ry8과 Ry9 및/또는 Ry13과 Ry14 중의 임의의 쌍이 함께 결합되어 3 내지 7원 환(여기서, 상기 환은 1개의 추가의 질소 또는 산소 헤테로원자 및 1개 또는 2개의 추가의 이중 결합을 임의로 함유하고, 상기 환은 하나 이상의 C1-2 알킬 또는 =O 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 형성하는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Ry4, Ry6, Ry11 및 Ry15가 독립적으로 C1-4 알킬인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 A가 C1-12 선형 또는 분지형 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬; 또는 C3 -10 사이클로알킬로서, 이들 그룹들 모두는 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Q2가 -C(R2)=이고;
    상기 Q3 내지 Q4 중 어느 하나가 -N=이고;
    상기 Q3 내지 Q4 중 나머지 둘이 각각 -C(R3)= 및/또는 -C(R3a)= 및/또는 -C(R4)=인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Q2, Q3 및 Q3a가 각각 -C(R2)=, -C(R3)= 및 -C(R3a)=이고;
    상기 Q4가 -N=인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Q2, Q3a 및 Q4가 각각 -C(R2)=, -C(R3a)= 및 -C(R4)=이고;
    상기 Q3이 -N=이거나;
    상기 Q2, Q3 및 Q4가 각각 -C(R2)=, -C(R3)= 및 -C(R4)=이고;
    상기 Q3a가 -N=인, 화합물.
  15. 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물.
    화학식 Ia
    Figure pct00059

    화학식 Ib
    Figure pct00060

    화학식 Ic
    Figure pct00061

    상기 화학식 Ia 내지 Ic에서,
    R1은 C1-3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다), C3-6 사이클로알킬, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
    R2는 수소, C1-3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다), C3 -6 사이클로알킬, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
    R3, R3a 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 C1-3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
    R6은 수소 또는 C1-6 알킬[이는 플루오로, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)2Ry11 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 그룹(이는 산소 및 질소로부터 선택되는 2개 또는 1개의 헤테로원자(들)를 함유한다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;
    R8은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -ORy10 또는 C1-3 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
    A는 페닐, 2-피리딜, C3 -10 사이클로알킬 또는 C1 -12 선형 또는 분지형 알킬(이들 모두는 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;
    R9는 각 경우에, 할로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및/또는 -C(O)Ry15, C1 -6 알킬[이는 할로, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy10, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 및/또는 -C(O)Ry15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 이들 두 그룹은 C1 -7 알킬(이는 플루오로 및 -ORx2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다), 할로, -CN 및/또는 -O-C1-7 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다]이거나,
    임의의 2개의 R9 치환체는,
    A 그룹의 인접한 원자들에 부착되어 있는 경우, 및
    상기 R9 치환체들이 비-방향족 A 그룹에 동일 원자 상에서 부착되어 있는 경우에는,
    함께 결합되어, 상기 관련된 R9 치환체들이 필연적으로 부착되어 있는 A 그룹의 필수 원자들과 함께, 추가의 3 내지 8원 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 추가로 상기 환은 1개 또는 2개의 불포화를 임의로 함유하며, 하나 이상의 C1-3 알킬 및/또는 =O 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 형성할 수 있고,
    치환체 Rx2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7, Ry8, Ry9, Ry10, Ry11, Ry12, Ry13, Ry14 및 Ry15는 제1항, 제9항 또는 제10항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
  16. 화학식 Id, Ie 또는 If의 화합물.
    화학식 Id
    Figure pct00062

    화학식 Ie
    Figure pct00063

    화학식 If
    Figure pct00064

    상기 화학식 Id 내지 If에서,
    R1은 클로로, 브로모, 플루오로 또는 C1-3 알킬(여기서, 후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
    R2는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 C1-3 알킬(여기서, 후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
    R3, R3a 및 R4는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 C1-3 알킬(여기서, 후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
    R6은 수소; 또는 C1 -4 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
    R8은 수소, 플루오로, 클로로 또는 -O-C1 -4 알킬(이는 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)이고;
    A는 페닐, 2-피리딜, C3 -10 사이클로알킬 또는 C1 -12 알킬로서, 이들 모두는 R9로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R9는 각 경우에,
    할로, -ORy10;
    C1 -7 알킬, 사이클로알킬(여기서, 이들 두 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다); 또는
    아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 이들 두 그룹은 할로, C1 -7 알킬, 사이클로알킬(여기서, 후자의 두 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다), -O-C1 -3 알킬(여기서, 이 그룹은 하나 이상의 플루오로원자에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;
    Ry10은 제1항, 제9항 또는 제10항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물인, 화합물:
    388
    N-(4-브로모페닐)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    409
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드;
    410
    N-(4-브로모페닐)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    434
    N-(3-클로로페닐)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    435
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    446
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    467
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-1-메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    493
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    520
    N-(4-브로모페닐)-2-(3-클로로피리딘-4-일아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    521
    2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일아미노)-N-(3-클로로페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    531
    2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일아미노)-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    532
    N-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-피리딘-4-일아미노)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    547
    N-사이클로헥실-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    553
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-1-메틸-N-((3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    565
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-((3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    566
    N-(4-브로모페닐)-2-(3-클로로피리딘-4-일아미노)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
    567
    N-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-(3-메틸피리딘-4-일아미노)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
    655
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-에톡시-N-(5-플루오로-4-디플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    656
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-(6-디메틸아미노-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    657
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드;
    658
    N-(4-브로모페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-2-일-아미노)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    659
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-N-(4-브로모-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    660
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-브로모페닐)-6-프로폭시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    661
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-브로모페닐)-6-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    662
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-브로모페닐)-6-(N-메틸-피롤리딘-3-일-옥시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    663
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-브로모페닐)-6-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    664
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-브로모페닐)-6-(2-(피롤리딘-2-온-1-일)-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    665
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-((2-트리플루오로메틸-펜-1-일)-메틸)-6-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    666
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-브로모페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    667
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-((3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-메틸)-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    668
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-((3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-메틸)-6-에톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    669
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    670
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-6-에톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    671
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    672
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-6-디메틸아미노-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    673
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-플루오로-N-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    674
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    675
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    676
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-브로모페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    677
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    678
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-브로모페닐)-6-(2-플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    679
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    680
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    681
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-(6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    682
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    683
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-노나플루오로-펜틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    684
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-N-(5-사이클로프로필-피리딘-2-일)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    685
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-(2-메톡시-에톡시)-N-(4-브로모-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    686
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-N-((3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-메틸)-6-(2-메톡시-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    687
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-6-(2-디메틸아미노-에톡시)-N-(4-브로모-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    688
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-N-((3-사이클로부틸-피리딘-2-일)-메틸)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    689
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-((2-트리플루오로메틸-펜-1-일)-메틸)-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    690
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    691
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-노나플루오로펜틸)-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    692
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(6-디메틸아미노-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    693
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-((3-클로로-피리딘-2-일)-메틸)-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    694
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드;
    695
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-브로모-페닐)-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드;
    696
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(6-디메틸아미노-피리딘-2-일)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    697
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(6-디메틸아미노-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드;
    698
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(6-디플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드;
    699
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-디플루오로메틸-5-플루오로-피리딘-2-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드;
    700
    2-(3,5-디클로로-피리딘-2-일-아미노)-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-노나플루오로-펜틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    701
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-6-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    702
    2-(3,5-디클로로-피리딘-2-일-아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    703
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-브로모-페닐)-6-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    704
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-브로모-페닐)-6-에톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드;
    705
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-에톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드;
    706
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(6-(1,1-디플루오로에틸)-피리딘-2-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드;
    707
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(6-디플루오로메틸-5-플루오로-피리딘-2-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드;
    708
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(6-디플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드;
    709
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    710
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(5-플루오로-6-디플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드;
    711
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-((3-디플루오로메틸-피리딘-2-일)-메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드;
    712
    2-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-N-(5-사이클로프로필-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드.
  18. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 통증, 염증성 통증, 발열, 편두통, 두통, 요통, 섬유근육통, 근막 장애, 바이러스 감염, 세균 감염, 진균 감염, 월경통, 화상, 수술 또는 치과 시술, 악성 종양, 고프로스타글란딘 E 증후군, 전형적 바터 증후군(classic Bartter syndrome), 죽상동맥경화증, 통풍, 관절염, 골관절염, 소아성 관절염, 류머티스성 관절염, 류머티스열, 강직성 척추염, 호지킨병(Hodgkin's disease), 전신 홍반성 루푸스, 맥관염, 췌장염, 신염, 활액낭염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 상처 치유, 피부염, 습진, 건선, 뇌졸중, 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 자가면역 질환, 알레르기성 장애, 비염, 궤양, 관상동맥 질환, 유육종증, 및 염증 요소를 갖는 기타 질환, 골다공증, 골관절염, 파제트병(Paget's disease), 치주 질환 또는 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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