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TWI568722B - 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物 - Google Patents

作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物 Download PDF

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TWI568722B
TWI568722B TW102119775A TW102119775A TWI568722B TW I568722 B TWI568722 B TW I568722B TW 102119775 A TW102119775 A TW 102119775A TW 102119775 A TW102119775 A TW 102119775A TW I568722 B TWI568722 B TW I568722B
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TW
Taiwan
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dihydro
phenyl
triazol
trifluoromethyl
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TW102119775A
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Inventor
拉克斯麥肯特Ａ 法拉特
納加拉珍 穆薩卡曼
喬斯 奈利瑪 海拉特卡
維迪雅Ｇ 卡提吉
Original Assignee
葛蘭馬克製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

作為mPGES-1抑制劑之三唑酮化合物 【相關申請案】
本申請案主張2012年6月15日申請之印度臨時申請案第1733/MUM/2012號；2012年11月19日申請之印度臨時申請案第3319/MUM/2012號；及2013年2月08日申請之印度臨時申請案第387/MUM/2013號；及2012年7月05日申請之美國臨時申請案第61/668,146號；2012年12月11日申請之美國臨時申請案第61/735,679號；及2013年3月15日申請之美國臨時申請案第61/792,225號之權益，該等臨時申請案各自以全文引用的方式併入本文中。
本申請案係關於作為mPGES-1抑制劑之三唑酮化合物。
存在許多在性質上具有發炎性之疾病或病症。與發炎性病狀之現存治療相關之一個主要問題為功效不足及/或副作用普遍。影響群體之發炎性疾病包括哮喘、發炎性腸病、類風濕性關節炎、骨關節炎、鼻炎、結膜炎及皮炎。發炎亦為疼痛之一種常見病因。
酶環加氧酶(cyclooxygenase，COX)將花生四烯酸(arachidonic acid)轉化成不穩定中間物前列腺素H2(PGH2)，其進一步轉化成其他前列腺素，包括PGE2、PGF2α、PGD2、前列環素(prostacyclin)及凝血脂素(thromboxame)A2。已知此等花生四烯酸代謝物具有顯著生理學及病理生理學活性，包括促發炎作用。COX酶以兩種形式存在，一種組成性表現於許多細胞及組織中(COX-1)，且另一種在發炎反應期間在大多數細胞及組織中由諸如細胞激素之促發炎刺激物誘導(COX-2)。
在所有前列腺素代謝物中，尤其已知PGE2為一種強促發炎介體，且亦已知其會誘發發熱及疼痛。因此，為了抑制PGE2形成已開發出 眾多藥物，包括「NSAID」(非類固醇消炎藥物)及「昔布(coxib)」(選擇性COX-2抑制劑)。此等藥物主要藉由抑制COX-1及/或COX-2，藉此減少PGE2形成來起作用。然而，抑制COX具有使所有PGH2代謝物之形成均減少，藉此降低一些代謝物之有益性質的缺點。鑒於此，懷疑藉由抑制COX來起作用之藥物會引起不利生物作用。舉例而言，NSAID非選擇性抑制COX可導致胃腸副作用且影響血小板及腎功能。即使藉由昔布選擇性抑制COX-2，儘管會減少此等胃腸副作用，但咸信其會導致心血管問題。
藥理學、遺傳學及中和抗體方法之組合證明PGE2在發炎中之重要性。因此，藉由前列腺素E合成酶(PGES)將PGH2轉化成PGE2可代表發炎性刺激物之傳播中之關鍵步驟。存在兩種微粒體前列腺素(prostaglandin)E合成酶(mPGES-1及mPGES-2)及一種細胞溶質前列腺素E合成酶(cPGES)。mPGES-1為一種在暴露於促發炎刺激物之後的可誘導PGES。mPGES-1藉由發炎在周邊及CNS中得到誘導，因此代表急性及慢性發炎性病症之目標。PGE2為一種由磷脂酶(PLA)釋放之花生四烯酸所產生之主要前列腺素類化合物，其推動發炎過程。花生四烯酸藉由前列腺素H合成酶(PGH合成酶，環氧化酶)之作用轉化成mPGES-1之受質PGH2，mPGES-1為將PGH2轉化成促發炎性PGE2之末端酶。
能夠抑制mPGES-1作用，因此減少特定花生四烯酸代謝物PGE2形成之藥劑有益於治療發炎。此外，能夠抑制白三烯(leukotriene)合成中涉及之蛋白質之作用的藥劑亦有益於治療哮喘及COPD。
在發炎性疼痛動物模型中阻斷PGE2形成會使發炎、疼痛及發熱反應減輕(Kojima等人，The Journal of Immunology 2008,180,8361-6；Xu等人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008,326,754-63)。在腹部主動脈動脈瘤中，發炎會導致結締組織退化及平滑肌細胞凋亡，最終導致主動脈擴張及破裂。在缺乏mPGES-1之動物中，已顯示較慢疾病進展及疾病嚴重性(Wang等人，Circulation,2008,117,1302-1309)。
數條證據表明PGE2涉及於惡性生長中。PGE2藉由刺激細胞增殖及血管生成且藉由調節免疫抑制來促進腫瘤進展。作為對PGE2在癌症 中之作用之支持，在小鼠中遺傳缺失mPGES-1會抑制腸腫瘤形成(Nakanishi等人，Cancer Research 2008,68(9),3251-9)。在人類中，mPGES-1在諸如結腸直腸癌之癌症中亦經上調(Schroder,Journal of Lipid Research 2006,47,1071-80)。
肌炎為一種特徵在於肌肉衰弱及疲勞之慢性肌肉病症。促發炎細胞激素及前列腺素類化合物已牽涉於肌炎發展中。在罹患肌炎之患者的骨骼肌組織中，已顯示環氧化酶及mPGES-1增加，從而意味mPGES-1為治療此病狀之目標。(Korotkova,Annals of the Rheumatic Diseases 2008,67,1596-1602)。
在動脈粥樣硬化中，血管結構發炎會導致動脈粥狀瘤形成，其最終可進展成梗塞。在患有頸動脈動脈粥樣硬化之患者中，已報導斑塊區域中之mPGES-1增加(Gomez-Hernandez Atherosclerosis 2006,187,139-49)。在動脈粥樣硬化之動物模型中，發現缺乏mPGES-1受體之小鼠顯示動脈粥樣化形成延遲且伴隨巨噬細胞源性泡沫細胞減少以及血管平滑肌細胞增加(Wang,Proceedings of National Academy of Sciences 2006,103(39),14507-12)。
國際公開案第WO 2006/063466號、第WO 2007/059610號、第WO 2010/034796號、第WO 2010/100249號、第WO 2012/055995號、第WO 2012/110860號及第WO 2013/038308號揭示眾多陳述為微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)酶之抑制劑之雜環化合物。
本申請案係有關充當mPGES-1酶之抑制劑，因此適用於治療多種疾病或病狀中之疼痛及發炎之化合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中，A環係選自C6-14芳基、5-14員雜芳基、C3-12環烷基及3-15員雜環基；B環係選自C6-14芳基、5-14員雜芳基、C3-12環烷基及3-15員雜環基；L在每次出現時皆獨立地選自-(CRxRy)qNRxC(O)-及-(CRxRy)qNRxS(O)2-；P在每次出現時皆獨立地選自-(CRxRy)qNRxC(O)-及-(CRxRy)qNRxS(O)2-；Q在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、鹵C1-8烷基、羥基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、C3-12環烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-8烷基、3-15員雜環基及5-14員雜芳基；W在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、鹵C1-8烷基、羥基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、C3-12環烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-8烷基、3-15員雜環基及5-14員雜芳基；R1在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、鹵C1-8烷氧基C1-8烷基、鹵C1-8烷基、鹵C1-8烷氧基、羥基C1-8烷基、C3-12環烷基、C3-8環烷基C1-8烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基氧基、3-15員雜環基、3-15員雜環基C1-8烷基、5-14員雜芳基、5-14員雜芳基C1-8烷基、-C(O)NHR、-S(O)2NHR、-NHC(O)R、-CH2S(O)NHR及-C≡CR；R2在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、鹵C1-8烷基、鹵C1-8烷氧基、羥基C1-8烷基、C3-12環烷基、C3-8環烷基C1-8烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基氧基、3-15員雜環基、3-15員雜環基C1-8烷基、5-14員雜芳基、5-14員雜芳基C1-8烷基、-NHR、-C(O)NHR、-S(O)2NHR、-NHC(O)R、-CH2S(O)NHR及-C≡CR；R在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、C3-12環烷基、C3-8環烷基C1-8烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-8烷基、3-15員雜環基及5-14員雜芳基； R3係獨立地選自氫、C1-8烷基、C3-12環烷基及C6-14芳基；Rx與Ry可相同或不同，在每次出現時皆獨立地選自氫、C1-8烷基、C3-12環烷基及C6-14芳基；或Rx及Ry連同其所連接之共用原子一起形成經取代或未經取代之環且其中該環視情況含有一或多個選自O、N或S之雜原子；『m』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；『n』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；『q』為在1至4之範圍內、包括1與4兩者之整數；『s』為在0至1之範圍內、包括0與1兩者之整數；且『t』為在0至1之範圍內、包括0與1兩者之整數；其限制條件為『m』及『n』不同時為『0』。
式(I)化合物可涉及一或多個實施例。式(I)之實施例包括如下文所述之式(II)化合物、式(III)化合物及式(IV)化合物。應瞭解，以下實施例係說明本發明且不意欲將申請專利範圍限於所示範之特定實施例。亦應瞭解，本文定義之實施例可獨立使用或結合本文定義之任何其他實施例之任何定義一起使用。因此，本發明涵蓋各種獨立描述之實施例之所有可能的組合及排列。舉例而言，本發明提供如上定義之式(I)化合物，其中R3為氫(根據以下定義之一個實施例)，『n』為0、1或2(根據以下定義之另一實施例)，且『s』為1且『t』為0(根據以下定義之另一實施例)。
根據一個實施例，特定提供式(I)化合物，其中A環為C6-14芳基(例如苯基)或5-14員雜芳基(例如吡啶基)。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中A環為苯基或吡啶基。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中B環為C6-14芳基(例如苯基)、5-14員雜芳基(例如吡啶基)或C3-12環烷基(例如環戊基或環己基)。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中B環為苯基、吡啶基、環戊基或環己基。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R3為氫。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R3為C1-8烷 基(例如甲基或乙基)。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R3為氫、甲基或乙基。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中P為-(CRxRy)qNRxC(O)-或-(CRxRy)qNRxS(O)2-。在此實施例中，Rx及Ry係獨立地選自氫及C1-4烷基(例如甲基或乙基)，且『q』為1。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中P為-CH2NHC(O)-或-CH2NHS(O)2-。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中L為-(CRxRy)qNRxC(O)-或-(CRxRy)qNRxS(O)2-。在此實施例中，Rx及Ry係獨立地選自氫及C1-4烷基(例如甲基或乙基)，且『q』為1。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中L為-CH2NHC(O)-或-CH2NHS(O)2-。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地選自氰基、鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、鹵C1-8烷氧基C1-8烷基(例如(2,2,2-三氟乙氧基)甲基)、C3-12環烷基(例如環丙基)、3-15員雜環基C1-8烷基(例如(吡咯啶-1-基)甲基)、5-14員雜芳基(例如4-甲基苯硫基或5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)、5-14員雜芳基C1-8烷基(例如(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)、-S(O)2NHR、-NHCOR、-CONHR及-C≡CR。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地選自-S(O)2NHR、-NHCOR、-CONHR及-C≡CR。在此實施例中，R係獨立地選自C1-8烷基(例如異丙基或第三丁基)、C3-12環烷基(例如環丙基)及C6-14芳基(例如3,5-二氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2,5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基)。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地為氰基、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、 (2,2,2-三氟乙氧基)甲基、環丙基、(吡咯啶-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基、(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、-S(O)2NHR、-NHCOR、-CONHR及-C≡CR。在此實施例中，R係獨立地選自異丙基、第三丁基、環丙基、3,5-二氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2,5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基及3-(二氟甲基)苯基。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地為氰基、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、(2,2,2-三氟乙氧基)甲基、環丙基、(吡咯啶-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基、(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、N-環丙基胺磺醯基、4-(三氟甲基)苯甲醯胺、3,5-二氟苯甲醯胺、3,3-二甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、(2,5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基、-CONH-[4-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)苯基]、-CONH-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]或-CONH-[2-氯-4-甲基苯基]。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中『n』為0、1或2。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中『n』為1或2。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為氰基、鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)、鹵C1-8烷氧基(例如三氟甲氧基)、C3-12環烷基(例如環丙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、C6-14芳基(例如3-(三氟甲氧基)苯基)、5-14員雜芳基(例如3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、4-甲基噻吩-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、1,5,6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基或5-(三氟甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)、-NHR、-C(O)NHR、-NHC(O)R或-C≡CR。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為-NHR、-C(O)NHR或-NHC(O)R。在此實施例中，R係獨立地選自C1-8烷基(例如異丙基或第三丁基)、C3-12環烷基(例如環丙基、1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙基或1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基)、C3-8環烷基C1-8烷基(例如(環丙基)甲基)、C6-14芳基(例如2,5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基、3-(二氟甲基)苯基、4-(甲基磺醯基)苯基或2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)、C6-14芳基C1-8烷基(例如2-(三氟甲基)苯甲基或4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)及5-14員雜芳基(例如6-氟苯并[d]噻唑-2-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基、5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基、6-氟吡啶-3-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氯吡啶-4-基、2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基或6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆為-C≡CR。在此實施例中，R係獨立地選自C1-8烷基(例如異丙基或第三丁基)、C3-12環烷基(例如環丙基)、C6-14芳基(2,5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基或2-(三氟甲基)苯基)及5-14員雜芳基(例如6-氟吡啶-3-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氯吡啶-4-基、2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基或6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆為-C≡CR。在此實施例中，R係獨立地選自異丙基、第三丁基、環丙基、2,5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、6-氟吡啶-3-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氯吡啶-4-基、2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基及6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆為-NHR。在此實施例中，R為3-(三氟甲基)苯基。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆為-NHC(O)R。在此實施例中，R為環丙基。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆為-C(O)NHR。在此實施例中，R為(環丙基)甲基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基、3-(二氟甲基)苯基、2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基、2-(三氟甲基)苯甲基、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基、1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙基、1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基、6-氟苯并[d]噻唑-2-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基、5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基或4-(甲基磺醯基)苯基。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為氰基、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、環丙基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、4-甲基噻吩-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、1,5,6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基、5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基、[3-(三氟甲基)苯基]胺、環丙烷甲醯胺基、3,3-二甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、(2,5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基、[2-(三氟甲基)苯基]乙炔基、(6-氟吡啶-3-基)乙炔基、[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基、(3-氯吡啶-4-基)乙炔基、(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)乙炔基、[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]乙炔基、C(O)NH-[(環丙基)甲基]、-CONH-[4-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)苯基]、-CONH-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[2-氯-4-甲基苯基]、-CONH-[2-氟-4-甲基苯基]、-CONH-[5-氯-2-甲基苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)苯基]、-CONH-{2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基}、-CONH-[2-(三氟甲基)苯甲基]、-CONH-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]、-CONH-{1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙基}、-CONH-{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}、-CONH-{6-氟苯并[d]噻唑-2-基}、-CONH-{1H-苯并[d]咪唑-2-基}、-CONH-{5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基}或-CONH-[4-(甲基磺醯基)苯基]。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆為-C(O)NHR或-C≡CR。在此實施例中，R為環丙基或環丙基甲基，其各自可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)及經取代之苯基(例如2-(三氟甲基)苯基及4-(三氟甲基)苯基)。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆為-C(O)NHR或-C≡CR。在此實施例中，R為視情況經一或多個選自以下之取代基取代之苯基：鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、鹵C1-8烷氧基(例如三氟甲氧基)及-SO2Rx'(例如甲基磺醯基)。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆為-C(O)NHR或-C≡CR。在此實施例中，R為視情況經一或多個選自以下之取代基取代之苯甲基：鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆為-C≡CR。在此實施例中，R為吡啶或嘧啶，其各自可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)及5員雜環基(例如嗎啉基)。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中『m』為0、1或2。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中『m』為1或2。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中W在每次出現時皆為C1-8烷基(例如異丙基或第三丁基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2-甲基丙-2-基)、羥基C1-8烷基(例如1-羥基-2-甲基丙-2-基)或C3-12環烷基(例如環丙基)。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中W在每次出現時皆為C1-4烷基(例如異丙基或第三丁基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2-甲基丙-2-基)、羥基C1-8烷基(例如1-羥基-2-甲基丙-2-基)或C3-6環烷 基(例如環丙基)。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中W在每次出現時皆為異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基或環丙基。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中Q在每次出現時皆為C1-8烷基(例如異丙基或第三丁基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2-甲基丙-2-基)、C1-8烷氧基C1-8烷基(例如1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)、羥基C1-8烷基(例如1-羥基-2-甲基丙-2-基)、C3-12環烷基(例如環丙基、環丁基或環戊基)、C6-14芳基(例如2-氟苯基)、3-15員雜環基(例如四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、(S)-四氫呋喃-2-基或(R)-四氫呋喃-2-基)或5-14員雜芳基(例如異噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基)。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中Q在每次出現時皆為異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、環丙基、環丁基、環戊基、2-氟苯基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、(S)-四氫呋喃-2-基、(R)-四氫呋喃-2-基、異噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中『s』為0且『t』為1。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中『s』為1且『t』為0。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中『s』為1且『t』為1。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中『s』為0且『t』為0。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基(例如異丙基或第三丁基)、C3-12環烷基(例如環丙基、1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙基或1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基)、C3-8環烷基C1-8烷基(例如(環丙基)甲基)、C6-14芳基(例如2,5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基) 苯基、3-(二氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基、3-(二氟甲基)苯基、4-(甲基磺醯基)苯基或2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)、C6-14芳基C1-8烷基(例如2-(三氟甲基)苯甲基或4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)及5-14員雜芳基(例如6-氟苯并[d]噻唑-2-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基或5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)。
根據又一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R在每次出現時皆獨立地選自異丙基、第三丁基、環丙基、1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙基、1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基)、(環丙基)甲基、2,5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基、3-(二氟甲基)苯基、4-(甲基磺醯基)苯基、2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基、2-(三氟甲基)苯甲基、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)、6-氟苯并[d]噻唑-2-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基或5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基。
根據一個實施例，特定提供式(I)化合物，其展現關於mPGES-1抑制之IC50值小於500nM、較佳小於100nM、更佳小於50nM。
下文關於式(II)、式(III)及式(IV)化合物描述與基團R1、R2、m、n、s、t、P、L、Q及W(及其中定義之基團)相關之其他實施例。應瞭解此等實施例不限於結合式(II)、式(III)或式(IV)一起使用，而是獨立且個別地適用於式(I)化合物。舉例而言，在下文所述之一個實施例中，本發明特定提供式(II)、式(III)或式(IV)化合物，其中『n』為0、1或2，因此亦提供式(I)化合物，其中『n』為0、1或2。
本發明亦提供一種式(II)化合物，其為式(I)化合物之一個實施例。
因此本發明提供一種式(II)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中，X1、X2、X3及X4係各自獨立地選自CH及N；L在每次出現時皆獨立地選自-CH2NHC(O)-及-CH2NHS(O)2-；P在每次出現時皆獨立地選自-CH2NHC(O)-及-CH2NHS(O)2-；Q在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、C3-12環烷基、C6-14芳基、3-15員雜環基及5-14員雜芳基；W在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、C3-12環烷基、C6-14芳基、3-15員雜環基及5-14員雜芳基；R1在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C3-6環烷基、5員雜環基C1-8烷基、5員雜芳基、5員雜芳基C1-8烷基及-C≡CR；R2在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷基、C3-6環烷基、5員雜芳基、-C(O)NHR、-NHC(O)R、-S(O)2NHR及-C≡CR；R在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、C3-12環烷基及C6-14芳基；『m』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；『n』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；『s』為在0至1之範圍內、包括0與1兩者之整數；且『t』為在0至1之範圍內、包括0與1兩者之整數；其限制條件為(i)『s』及『t』不同時為『0』，且(ii)『m』及『n』不同 時為『0』。
式(II)化合物可涉及一或多個實施例。應瞭解，以下實施例係說明本發明且不意欲將申請專利範圍限於所示範之特定實施例。亦應瞭解，本文定義之實施例可獨立使用或結合本文定義之任何其他實施例之任何定義一起使用。因此，本發明涵蓋各種獨立描述之實施例之所有可能的組合及排列。舉例而言，本發明提供如上定義之式(II)化合物，其中X1、X2、X3及X4為CH(根據以下定義之一個實施例)，『m』為0、1或2(根據以下定義之另一實施例)，且『s』為0且『t』為1(根據以下定義之另一實施例)。
根據一個實施例，特定提供式(II)化合物，其中X1、X2、X3及X4為CH。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中X1為N且X2、X3及X4為CH。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中X2為N且X1、X3及X4為CH。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中X3為N且X1、X2及X4為CH。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中L在每次出現時皆為-CH2NHC(O)-。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中P在每次出現時皆為-CH2NHC(O)-。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地選自氰基、鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、鹵C1-8烷氧基C1-8烷基(例如(2,2,2-三氟乙氧基)甲基)、C3-6環烷基(例如環丙基)、5員雜環基C1-8烷基(例如(吡咯啶-1-基)甲基)、5員雜芳基(例如4-甲基苯硫基、5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)、5員雜芳基C1-8烷基(例如(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)及-C≡CR。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地選自氰基、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3、(2,2,2-三氟乙 氧基)甲基、環丙基、(吡咯啶-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基、(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基及-C≡CR。在此實施例中，R為異丙基、第三丁基、環丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基或2-氯-4-(三氟甲基)苯基。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地選自氰基、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3、(2,2,2-三氟乙氧基)甲基、環丙基、(吡咯啶-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基、(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、3,3-二甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、(2,5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-(三氟甲基)苯基)乙炔基及(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地為氰基、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3、(2,2,2-三氟乙氧基)甲基、環丙基、(吡咯啶-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基、(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、3,3-二甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、(2,5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-(三氟甲基)苯基)乙炔基或(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基；且『n』為1或2。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中『n』為0、1或2。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地選自氰基、鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、5員雜芳基(例如3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)、-C(O)NHR、-NHC(O)R及-C≡CR。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為-C(O)NHR、-NHC(O)R或-C≡CR。在此實施例中，R為異丙基、第三丁基、環丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基)。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為氰基、Cl、F、CH3、CF3、OCH3、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二 唑-5-基、環丙烷甲醯胺基、3,3-二甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、-CONH-[3-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]或-CONH-[3-(二氟甲基)苯基]。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為氰基、Cl、F、CH3、CF3、OCH3、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、環丙烷甲醯胺基、3,3-二甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、-CONH-[3-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]或-CONH-[3-(二氟甲基)苯基]；且『m』為1或2。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中『m』為0、1或2。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中W在每次出現時皆為C1-8烷基(例如異丙基或第三丁基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2-甲基丙-2-基)、羥基C1-8烷基(例如1-羥基-2-甲基丙-2-基)或C3-12環烷基(例如環丙基)。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中W在每次出現時皆為C1-4烷基(例如異丙基或第三丁基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2-甲基丙-2-基)、羥基C1-8烷基(例如1-羥基-2-甲基丙-2-基)或C3-6環烷基(例如環丙基)。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中W在每次出現時皆為異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基或環丙基。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中W為異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基或環丙基；『t』為1；且『s』為0。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Q在每次出現時皆為C1-8烷基(例如異丙基或第三丁基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2-甲基丙-2-基)、C1-8烷氧基C1-8烷基(例如1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)、羥基C1-8烷基(例如1-羥基-2-甲基丙-2-基)、C3-12環烷基(例如環丙基、環丁基或環戊基)、C6-14芳基(例如2-氟苯基)、3-15員雜環基(例如四氫呋喃基、 四氫呋喃-2-基、(S)-四氫呋喃-2-基或(R)-四氫呋喃-2-基)或5-14員雜芳基(例如異噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基)。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Q在每次出現時皆為異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、環丙基、環丁基、環戊基、2-氟苯基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、(S)-四氫呋喃-2-基、(R)-四氫呋喃-2-基、異噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Q為異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、環丙基、環丁基、環戊基、2-氟苯基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、(S)-四氫呋喃-2-基、(R)-四氫呋喃-2-基、異噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基；『s』為1；且『t』為0。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中『s』為0且『t』為1。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中『s』為1且『t』為0。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中『s』為1且『t』為1。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基(例如異丙基或第三丁基)、C3-12環烷基(例如環丙基)及C6-14芳基(例如4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基)。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R在每次出現時皆為視情況經一或多個選自以下之取代基取代之苯基：Cl、F、CH3、三氟甲基及二氟甲基。
根據又一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R在每次出現時獨立地為異丙基、第三丁基、環丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基。
根據一個實施例，特定提供式(II)化合物，其展現關於mPGES-1抑制之IC50值小於500nM、較佳小於100nM、更佳小於50nM。
本文關於式(I)、式(III)或式(IV)化合物描述與基團R1、R2、m、n、s、t、P、L、Q及W(及其中定義之基團)相關之其他實施例。應瞭解，此等實施例不限於結合式(I)、式(III)或式(IV)一起使用，而是獨立且個別地適用於式(II)化合物。舉例而言，在下文所述之一個實施例中，本發明特定提供式(I)、式(III)或式(IV)化合物，其中『n』為0、1或2，因此亦提供式(II)化合物，其中『n』為0、1或2。
本發明亦提供一種式(III)化合物，其為式(I)化合物之一個實施例。
因此本發明提供式(III)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中，X1、X2及X3係各自獨立地選自CH及N；P係選自-CH2NHC(O)-及-CH2NHS(O)2-；Q係選自C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、C3-12環烷基、C6-14芳基、3-15員雜環基及5-14員雜芳基；R1在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷基及C3-6環烷基；R2在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷基、C3-6環烷基、5員雜芳基、-C(O)NHR、-NHC(O)R、-S(O)2NHR及-C≡CR；R在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、C3-12環烷基及C6-14芳基； 『m』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；且『n』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；其限制條件為『m』及『n』不同時為『0』。
式(III)化合物可涉及一或多個實施例。應瞭解，以下實施例係說明本發明且不意欲將申請專利範圍限於所示範之特定實施例。亦應瞭解，本文定義之實施例可獨立使用或結合本文定義之任何其他實施例之任何定義一起使用。因此，本發明涵蓋各種獨立描述之實施例之所有可能的組合及排列。舉例而言，本發明提供如上定義之式(III)化合物，其中X1、X2及X3為CH(根據以下定義之一個實施例)，『m』為0、1或2(根據以下定義之另一實施例)且『n』為0、1或2(根據以下定義之另一實施例)。
根據一個實施例，特定提供式(III)化合物，其中X1、X2及X3為CH。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中X1為N且X2及X3為CH。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中X2為N且X1及X3為CH。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中X3為N且X1及X2為CH。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中P為-CH2NHC(O)-。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地選自氰基、鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)及C3-6環烷基(例如環丙基)。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地選自氰基、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3及環丙基。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地為氰基、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3或環丙基；且『n』為1或2。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中『n』為0、1或2。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地選自氰基、鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、5員雜芳基(例如3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)、-C(O)NHR、-NHC(O)R及-C≡CR。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為-C(O)NHR、-NHC(O)R及-C≡CR。在此實施例中，R為異丙基、第三丁基、環丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為氰基、Cl、F、CH3、CF3、OCH3、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、環丙烷甲醯胺基、3,3-二甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、-CONH-[3-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]或-CONH-[3-(二氟甲基)苯基]。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R2獨立地為氰基、Cl、F、CH3、CF3、OCH3、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、環丙烷甲醯胺基、3,3-二甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、-CONH-[3-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]或-CONH-[3-(二氟甲基)苯基]；且『m』為1或2。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中『m』為0、1或2。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Q為C1-8烷基(例如異丙基或第三丁基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2-甲基丙-2-基)、C1-8烷氧基C1-8烷基(例如1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)、羥基C1-8烷基(例如1-羥基-2-甲基丙-2-基)、C3-12環烷基(例如環丙基、環丁基或環戊基)、C6-14芳基(例如2-氟苯基)、3-15員雜環基(例如四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、(S)-四氫呋喃-2-基或(R)-四氫呋喃-2-基)或5-14員雜芳基(例如異噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基)。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Q為異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、環丙基、環丁基、環戊基、2-氟苯基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、(S)-四氫呋喃-2-基、(R)-四氫呋喃-2-基、異噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基(例如異丙基或第三丁基)、C3-12環烷基(例如環丙基)及C6-14芳基(例如4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基)。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R在每次出現時皆為視情況經一或多個選自以下之取代基取代之苯基：Cl、F、CH3、三氟甲基及二氟甲基。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R在每次出現時獨立地為異丙基、第三丁基、環丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基。
根據又一實施例，特定提供式(III)化合物，其中：各R1獨立地為氰基、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3或環丙基；各R2獨立地為氰基、Cl、F、CH3、CF3或OCH3；P為-CH2NHC(O)-；『m』為1或2；『n』為0、1或2；且Q為異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、環丙基、環丁基、環戊基、2-氟苯基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、(S)-四氫呋喃-2-基、(R)-四氫呋喃-2-基、異噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基。
根據一個實施例，特定提供式(III)化合物，其展現關於mPGES-1抑制之IC50值小於500nM、較佳小於100nM、更佳小於50nM。
本文關於式(I)、式(II)或式(IV)化合物描述與基團R1、R2、 m、n、s、t、P、L、Q及W(及其中定義之基團)相關之其他實施例。應瞭解，此等實施例不限於結合式(I)、式(II)或式(IV)一起使用，而是獨立且個別地適用於式(III)化合物。舉例而言，在下文所述之一個實施例中，本發明特定提供式(I)、式(II)或式(IV)化合物，其中『n』為0、1或2，因此亦提供式(III)化合物，其中『n』為0、1或2。
本發明亦提供一種式(IV)化合物，其為式(I)化合物之一個實施例。
因此本發明提供式(IV)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中，L係選自-CH2NHC(O)-及-CH2NHS(O)2-；W係選自C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、C3-12環烷基、C6-14芳基、3-15員雜環基及5-14員雜芳基；R1在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C3-6環烷基、5員雜環基C1-8烷基、5員雜芳基、5員雜芳基C1-8烷基及-C≡CR；R2在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基及鹵C1-8烷基；R在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、C3-12環烷基及C6-14芳基；『m』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；且『n』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；其限制條件為『m』及『n』不同時為『0』。
式(IV)化合物可涉及一或多個實施例。應瞭解，以下實施例係說明本發明且不意欲將申請專利範圍限於所示範之特定實施例。亦應瞭 解，本文定義之實施例可獨立使用或結合本文定義之任何其他實施例之任何定義一起使用。因此，本發明涵蓋各種獨立描述之實施例之所有可能的組合及排列。舉例而言，本發明提供如上定義之式(IV)化合物，其中L為-CH2NHC(O)-(根據以下定義之一個實施例)，『m』為0、1或2(根據以下定義之另一實施例)，且『n』為0、1或2(根據以下定義之另一實施例)。
根據一個實施例，特定提供式(IV)化合物，其中L為-CH2NHC(O)-。
根據另一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地選自氰基、鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、鹵C1-8烷氧基C1-8烷基(例如(2,2,2-三氟乙氧基)甲基)、5員雜環基C1-8烷基(例如(吡咯啶-1-基)甲基)、5員雜芳基(例如4-甲基苯硫基、5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)、5員雜芳基C1-8烷基(例如(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)及-C≡CR。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地選自氰基、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3、(2,2,2-三氟乙氧基)甲基、(吡咯啶-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基、(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基及-C≡CR。在此實施例中，R為異丙基、第三丁基、環丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基或2-氯-4-(三氟甲基)苯基。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地選自氰基、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3、(2,2,2-三氟乙氧基)甲基、(吡咯啶-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基、(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、3,3-二甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、(2,5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-(三氟甲基)苯基)乙炔基及(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地為氰基、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3、(2,2,2-三氟乙氧基)甲基、(吡咯啶-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基、(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、3,3-二甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、 (2,5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-(三氟甲基)苯基)乙炔基或(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基；且『n』為1或2。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中『n』為0、1或2。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地選自氰基、鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)及C1-8烷氧基(例如甲氧基)。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中其中R2在每次出現時皆獨立地為氰基、Cl、F、CH3、CF3或OCH3。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中其中R2在每次出現時皆獨立地為氰基、Cl、F、CH3、CF3或OCH3；且『m』為1或2。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中『m』為0、1或2。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中W為C1-8烷基(例如異丙基或第三丁基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2-甲基丙-2-基)、羥基C1-8烷基(例如1-羥基-2-甲基丙-2-基)或C3-12環烷基(例如環丙基)。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中W為C1-4烷基(例如異丙基或第三丁基)、鹵C1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2-甲基丙-2-基)、羥基C1-8烷基(例如1-羥基-2-甲基丙-2-基)或C3-6環烷基(例如環丙基)。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中W為異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基或環丙基。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中R在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基(例如異丙基或第三丁基)、C3-12環烷基(例如環丙基)及C6-14芳基(例如4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、 2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基)。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中R在每次出現時皆為視情況經一或多個選自以下之取代基取代之苯基：Cl、F、三氟甲基及二氟甲基。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中R在每次出現時獨立地為異丙基、第三丁基、環丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基)。
根據又一實施例，特定提供式(IV)化合物，其中：R1在每次出現時皆獨立地為Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3、3,3-二甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、(2,5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、3-氯-2-氟苯基)乙炔基、3-(三氟甲基)苯基)乙炔基或2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基；其中R2在每次出現時皆獨立地為Cl、F、CH3、CF3或OCH3；L為-CH2NHC(O)-；『m』為1或2；『n』為0、1或2；且W為異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基或環丙基。
根據一個實施例，特定提供式(IV)化合物，其展現關於mPGES-1抑制之IC50值小於500nM、較佳小於100nM、更佳小於50nM。
應瞭解，式(I)、(II)、(III)及(IV)在結構上涵蓋可根據本文所述之種類之化學結構涵蓋之所有幾何異構體、立體異構體、對映異構體及非對映異構體、N-氧化物及醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物包括實例1-192中之化合物。
根據一個實施例，式(I)(其中R3為H)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物在結構上涵蓋所有互變異構形式，而無論此互變異構體以平衡狀態存在或主要以一種形式存在。當化合物結合於mPGES-1酶時，此互變異構形式可不同或相同。
本申請案亦提供一種醫藥組合物，其包括至少一種本文所述之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑(諸如醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑)。較佳地，醫藥組合物包含治療有效量之至少一種本文所述之化合物。本文所述之化合物可與醫藥學上可接受之賦形劑(諸如載劑或稀釋劑)締合或藉由載劑稀釋，或封閉在可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之載劑內。
本發明之化合物及醫藥組合物適用於抑制與多種疾病病況相關之mPGES-1之活性。
本發明進一步提供一種抑制有需要之受試者中mPGES-1的方法，該方法係藉由以有效使此受體受抑制之量向該受試者投與一或多種本文所述之化合物來達成。
定義
術語「鹵素」或「鹵」意謂氟(氟基)、氯(氯基)、溴(溴基)或碘(碘基)。
術語「烷基」係指在主鏈中僅包括碳及氫原子，不含有不飽和性，具有一至八個碳原子(亦即C1-8烷基)，且藉由單鍵連接於分子其餘部分之烴鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基及1,1-二甲基乙基(第三丁基)。術語「C1-6烷基」係指具有1至6個碳原子之烷基鏈。術語「C1-4烷基」係指具有1至4個碳原子之烷基鏈。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有烷基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「烯基」係指含有2至10個碳原子(亦即C2-10烯基)且包括至少一個碳-碳雙鍵之烴鏈。烯基之非限制性實例包括乙烯基、1-丙烯 基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有烯基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳參鍵，且具有2至約12個碳原子之烴基(其中具有2至約10個碳原子之基團較佳，亦即C2-10炔基)。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基及丁炔基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有炔基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「烷氧基」表示經由氧鍵連接於分子其餘部分之烷基(亦即C1-8烷氧基)。此等基團之代表性實例為-OCH3及-OC2H5。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有烷氧基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「烷氧基烷基」或「烷基氧基烷基」係指直接鍵結於如上定義之烷基的如上定義之烷氧基或烷基氧基(亦即C1-8烷氧基C1-8烷基或C1-8烷基氧基C1-8烷基)。此烷氧基烷基部分之實例包括(但不限於)-CH2OCH3及-CH2OC2H5。除非相反闡述或敘述，否則本文所述之所有烷氧基烷基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「鹵烷基」係指連接於如上定義之烷基之至少一個鹵(選自F、Cl、Br或I)(亦即鹵C1-8烷基)。此鹵烷基部分之實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基及氟甲基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述之所有鹵烷基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷氧基(亦即鹵C1-8烷氧基)。「鹵烷氧基」之實例包括(但不限於)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基及1-溴乙氧基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述之所有鹵烷氧基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「鹵烷氧基烷基」係指直接鍵結於如上定義之烷基的如上定義之鹵烷氧基(亦即鹵C1-8烷氧基C1-8烷基)。「鹵C1-8烷氧基C1-8烷基」之實例包括(但不限於)(2,2,2-三氟乙氧基)甲基或(2,2-二氟乙氧基)甲基。除 非相反闡述或敘述，否則本文所述之所有鹵烷氧基烷基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「羥基烷基」係指如上定義之烷基，其中不同碳原子上之一至三個氫原子經羥基置換(亦即羥基C1-8烷基)。羥基烷基部分之實例包括(但不限於)-CH2OH、-C2H4OH及-CH(OH)C2H4OH。除非相反闡述或敘述，否則本文所述之所有羥基烷基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「羧基」意謂基團-COOH。
術語「羧基烷基」係指如上定義之C1-8烷基，其中C1-8烷基之至少一個氫原子經羧基置換(亦即「羧基C1-8烷基」)。羧基烷基部分之實例包括(但不限於)羧基甲基(-CH2-COOH)、羧基乙基(-CH2-CH2-COOH)、羧基異丙基(-C(CH3)2-COOH)及羧基第三丁基(-C(CH3)2CH2-COOH)。除非相反闡述或敘述，否則本文所述之所有羧基烷基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「環烷基」表示具有3至約12個碳原子之非芳族單環或多環系統(亦即C3-12環烷基)。單環環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。多環環烷基之實例包括(但不限於)全氫萘基、金剛烷基及降冰片基、橋接環基或螺雙環基，例如螺(4,4)壬-2-基。術語「C3-6環烷基」係指具有3至6個碳原子之環。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有環烷基皆可經取代或未經取代。
術語「環烷基烷基」係指直接連接於烷基之具有3至約8個碳原子之含非芳族環的基團(亦即C3-8環烷基C1-8烷基)。環烷基烷基可在烷基中之使得產生穩定結構之任何碳原子處連接於主結構。此等基團之非限制性實例包括環丙基甲基、環丁基乙基及環戊基乙基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有環烷基烷基皆可經取代或未經取代。
術語「環烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之具有3至約8個碳原子之含環基團(亦即C3-8環烯基)。「環烯基」之實例包括(但不限於)環丙烯基、環丁烯基及環戊烯基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有環烯基皆可經取代或未經取代。
術語「環烯基烷基」係指直接連接於烷基的具有至少一個碳-碳雙鍵之具有3至約8個碳原子之含非芳族環的基團(亦即C3--8環烯基C1-8烷基)。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有環烯基烷基皆可經取代或未經取代。
術語「芳基」係指具有6至14個碳原子之芳基(亦即C6-14芳基)，包括單環、雙環及三環芳族系統，諸如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基及聯苯。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有芳基皆可經取代或未經取代。
術語「芳基氧基」係指經由氧鍵連接於分子其餘部分之如上定義之芳基(亦即C6-14芳基氧基)。芳基氧基部分之實例包括(但不限於)苯氧基及萘氧基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述之所有芳基氧基皆可經取代或未經取代。
術語「芳基烷基」係指直接鍵結於如上定義之烷基的如上定義之芳基，亦即C6-14芳基C1-8烷基，諸如-CH2C6H5及-C2H4C6H5。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有芳基烷基皆可經取代或未經取代。
除非另外規定，否則術語「雜環」或「雜環基」係指由碳原子及一至五個選自氮、磷、氧及硫之雜原子組成之經取代或未經取代之非芳族3至15員環基(亦即3至15員雜環基)。雜環基可為單環、雙環或三環系統，其可包括稠合環、橋接環或螺環系統，且雜環基中之氮、磷、碳、氧或硫原子可視情況氧化成各種氧化狀態。此外，氮原子可視情況經四級銨化；又，除非另外受定義約束，否則雜環或雜環基可視情況含有一或多個烯鍵。此等雜環基之實例包括(但不限於)氮呯基、氮雜環丁烷基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)、基、二氧戊環烷基、二氧雜磷基、十氫異喹啉基、二氫茚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁二唑基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、全氫氮呯基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、啶基、四氫異喹啉基、 四氫呋喃基(tetrahydrofuryl；tetrahydrofuranyl)、四氫哌喃基、噻唑啉基、噻唑啶基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸及噻嗎啉基碸。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有雜環基皆可經取代或未經取代。
術語「雜環基烷基」係指直接鍵結於烷基之雜環基(亦即3至15員雜環基C1-8烷基)。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有雜環基烷基皆可經取代或未經取代。
除非另外規定，否則術語「雜芳基」係指具有一或多個獨立地選自N、O或S之雜原子的經取代或未經取代之5至14員芳族雜環基(亦即5至14員雜芳基)。雜芳基可為單環、雙環或三環系統。此等雜芳基環基之實例包括(但不限於)噁唑基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并哌喃基、咔唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啉基、啶基、喋啶基、嘌呤基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、啡嗪基及酞嗪基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有雜芳基皆可經取代或未經取代。
術語「雜芳基烷基」係指直接鍵結於烷基之雜芳基環基(亦即5至14員雜芳基C1-8烷基)。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有雜芳基烷基皆可經取代或未經取代。
除非另外規定，否則如本文所用之術語「經取代」係指經以下取代基之任一者或任何組合取代：羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、側氧基(=O)、硫基(=S)、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代 或未經取代之雜環、經取代或未經取代之胍、-COORx'、-C(O)Rx'、-C(S)Rx'、-C(O)NRx'Ry'、-C(O)ONRx'Ry'、-NRx'CONRy'Rz'、-N(Rx')SORy'、-N(Rx')SO2Ry'、-(=N-N(Rx')Ry')、-NRx'C(O)ORy'、-NRx'Ry'、-NRx'C(O)Ry'、-NRx'C(S)Ry'、-NRx'C(S)NRy'Rz'、-SONRx'Ry'、-SO2NRx'Ry'、-ORx'、-OC(O)NRy'Rz'、-OC(O)ORy'、-OC(O)Rx'、-OC(O)NRx'Ry'、-SRx'、-SORx'、-SO2Rx'及-ONO2，其中Rx'、Ry'及Rz'在每次出現時皆獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之雜芳基烷基及經取代或未經取代之雜環。以上提及之「經取代」基團中之取代基不可進一步經取代。舉例而言，當「經取代之烷基」上之取代基為「經取代之芳基」時，「經取代之芳基」上之取代基可為未經取代之烯基但不可為「經取代之烯基」。
術語「醫藥學上可接受之鹽」包括自醫藥學上可接受之鹼或酸(包括無機鹼或有機鹼及無機酸或有機酸)製備之鹽。此等鹽之實例包括(但不限於)乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸酯、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate；embonate)、特戊酸鹽、泛酸鹽(pantothenate)、磷酸鹽、二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基 碘及戊酸鹽。衍生自無機鹼之鹽的實例包括(但不限於)鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價錳、二價錳、鉀、鈉及鋅。
術語「治療」病況、病症或病狀包括：(a)預防或延遲可受該病況、病症或病狀折磨或易患該病況、病症或病狀但尚未經歷或顯示該病況、病症或病狀之臨床或亞臨床症狀之受試者中顯現之該病況、病症或病狀之臨床症狀的出現；(b)抑制該病況、病症或病狀，亦即停滯或減少疾病或其至少一種臨床或亞臨床症狀之發展；或(c)減輕疾病，亦即使該病況、病症或病狀或至少一種其臨床或亞臨床症狀消退。
術語「受試者」包括哺乳動物(尤其是人類)及其他動物，諸如家畜(例如家居寵物，包括貓及狗)及非家畜(諸如野生生物)。
「治療有效量」意謂當向受試者投與以治療病況、病症或病狀時，足以實現此治療之化合物的量。「治療有效量」可視化合物、疾病及其嚴重性、以及欲治療之受試者之年齡、體重、身體狀況及反應性而變化。
疼痛感可由許多物理或化學刺激物觸發且介導對此有害刺激物之反應之感覺神經元稱為「痛覺感受器」。痛覺感受器為由包括化學、機械、熱及質子(pH<6)模態之多種有害刺激物活化之初級感覺傳入(C及Aδ纖維)神經元。痛覺感受器為感知遭受損害之身體部分且對其起反應之神經。其針對組織刺激、即將發生之損傷或實際損傷發出信號。當活化時，其將疼痛信號傳輸(經由周邊神經以及脊髓)至腦。
術語「慢性疼痛」通常係指持續3個月或3個月以上且可導致患者之人格、生活方式、功能能力及總體生活品質發生顯著變化之疼痛。慢性疼痛可分類為痛覺感受性疼痛或神經性疼痛。痛覺感受性疼痛包括組織損傷誘發之疼痛及發炎性疼痛，諸如與關節炎相關之發炎性疼痛。神經性疼痛係由對周邊或中樞神經系統之感覺神經之損害引起且藉由異常體感處理來維持。疼痛通常定位明確，恆久，且常伴有疼痛或搏動特質。內臟疼痛為痛覺感受性疼痛之涉及內部器官之亞型。其傾向於為陣發性的且定位不明確。痛覺感受性疼痛通常時間有限，意味當組織損傷治癒時，疼痛通常消除(關節炎為顯著例外，因為其並非時間有限)。
醫藥組合物
本發明化合物通常以醫藥組合物形式投與。此等組合物可使用醫藥技術中已知之程序製備且包含至少一種本發明化合物。本專利申請案之醫藥組合物包含一或多種本文所述之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。通常，醫藥學上可接受之賦形劑係由管理當局核准或通常視為對人類或動物使用為安全的。醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)載劑、稀釋劑、助流劑及潤滑劑、防腐劑、緩衝劑、螯合劑、聚合物、膠凝劑、增黏劑及溶劑。
適合載劑之實例包括(但不限於)水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸、纖維素之低碳烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單酸甘油酯及二酸甘油酯、脂肪酸酯及聚氧化乙烯。
醫藥組合物亦可包括一或多種醫藥學上可接受之助劑、濕潤劑、懸浮劑、防腐劑、緩衝劑、甜味劑、調味劑、著色劑或上述各物之任何組合。
醫藥組合物可呈習知形式，例如膠囊、錠劑、溶液、懸浮液、可注射劑或用於表面施用之產品。此外，本發明之醫藥組合物可經調配為提供所要釋放概況。
呈純形式或呈適當醫藥組合物形式之本發明化合物之投與可使用醫藥組合物之任何接受的投藥途徑來進行。投藥途徑可為將本專利申請案之活性化合物有效輸送至適當或所要作用部位之任何途徑。適合的投藥途徑包括(但不限於)經口、經鼻、經頰、經皮膚、皮內、經皮、非經腸、經直腸、皮下、靜脈內、尿道內、肌肉內或表面。
固體經口調配物包括(但不限於)錠劑、膠囊(軟質或硬質明膠)、糖衣錠(含有呈粉末或丸粒形式之活性成分)、片劑及口含錠。
液體調配物包括(但不限於)糖漿、乳液及無菌可注射液體，諸如懸浮液或溶液。
化合物之表面劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、散劑、溶液、滴眼劑或滴耳劑及浸漬敷料，且可含有適當習知添加劑，諸如防腐 劑、有助於藥物滲透之溶劑。
本專利申請案之醫藥組合物可藉由例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第20版，2003(Lippincott Williams & Wilkins)中所述之習知技術製備。
適用於治療本文所述之疾病及病症之化合物劑量可由熟習相關技術者確定。通常經由基於由動物研究獲得之初步證據在人類中進行劑量範圍研究來鑒別治療劑量。劑量通常足以產生所要治療益處，而不引起非所要副作用。投藥模式、劑型及適合醫藥賦形劑亦可由熟習此項技術者恰當使用及調整。所有變化及修改皆設想在本專利申請案之範疇內。
在另一實施例中，本發明係關於一種包含如本文所述之化合物、第二治療劑及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物包括如本文所述之化合物及第二治療劑，其中本文所述之該化合物及該第二治療劑之各者係與醫藥學上可接受之賦形劑混合調配。
治療方法
本發明化合物特別適用，因為其可抑制前列腺素E合成酶(及特定言之微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1))之活性，亦即其阻止、抑制或壓制mPGES-1或mPGES-1酶形成一部分之複合物之作用，及/或可引發mPGES-1調節作用。因此，本發明化合物適用於治療可藉由抑制PGES，及特定言之mPGES-1加以治療之彼等病狀。
因此，預期本發明化合物適用於治療發炎。術語「發炎」將由熟習此項技術者理解為包括特徵在於局部或全身性保護反應之任何病狀，該反應可由身體創傷、感染、慢性疾病(諸如上文提及者)及/或對外部刺激物之化學及/或生理反應(例如作為過敏反應之一部分)引發。可用於破壞、稀釋或螯合損傷劑與受損組織兩者之任何此反應皆可顯現為例如發熱、腫脹、疼痛、發紅、血管擴張及/或血流量增加。
術語「發炎」亦應理解為包括任何發炎性疾病、病症或病狀本身、具有與其相關之發炎性組分之任何病狀、及/或特徵在於具有發炎作為症狀之任何病狀，尤其包括由病原體所致之急性、慢性、潰瘍性、特異 性、過敏性感染；歸因於過敏、外來體進入、身體損傷及壞死性發炎之免疫反應；及熟習此項技術者已知之其他發炎形式。因此，出於本發明之目的，該術語亦包括發炎性疼痛、一般性疼痛及/或發熱。
本發明化合物亦可適用於治療哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、發炎性腸病、大腸急躁症、發炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發熱、偏頭痛、頭痛、下背痛、纖維肌痛、肌筋膜病症、病毒感染(例如流行性感冒、普通感冒、帶狀皰疹、C型肝炎及AIDS)、細菌感染、真菌感染、痛經、灼傷、手術或牙科程序、惡性疾病(例如乳癌、結腸癌及前列腺癌)、高前列腺素E症候群、經典巴特爾症候群(classic Bartter syndrome)、動脈粥樣硬化、痛風、關節炎、骨關節炎、青少年關節炎、類風濕性關節炎、青少年發作類風濕性關節炎、風濕熱、關節黏連性脊椎炎、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、全身性紅斑狼瘡、血管炎、胰腺炎、腎炎、滑囊炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、傷口癒合、皮炎、濕疹、牛皮癬、中風、糖尿病、神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及多發性硬化症)、自體免疫性疾病、過敏病症、鼻炎、潰瘍、輕度至中度活性潰瘍性結腸炎、家族性腺瘤息肉病、冠心病、類肉瘤病及具有發炎性組分之任何其他疾病。
本發明化合物亦可具有不與發炎機制相關聯之作用，諸如減少受試者之骨質損失。可就此而言提及之病狀包括骨質疏鬆症、骨關節炎、佩吉特氏病(Paget's disease)及/或牙周疾病。
藉助於本發明化合物之mPGES-1抑制活性，該等化合物適用於減輕多種病狀之疼痛、發熱及發炎，該等病狀包括風濕熱、與流行性感冒或其他病毒感染相關之症狀、普通感冒、下背部及頸部疼痛、痛經、頭痛、偏頭痛(急性及防治性治療)、牙痛、扭傷及勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、青年類風濕性關節炎、退化性關節疾病(骨關節炎)、急性痛風及關節黏連性脊椎炎)、急性、亞急性及慢性肌肉骨骼疼痛症候群(諸如滑囊炎、灼傷、損傷及手術(手術後疼痛)及牙科程序後疼痛)以及先發性治療手術疼痛。疼痛可為輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛、肌肉骨骼疼痛、複雜區域疼痛症候群、神經性疼痛、背痛(諸如急性內 臟疼痛)、神經病、急性創傷、化學療法誘發之單神經病疼痛病況、多神經病疼痛病況(諸如糖尿病性周邊神經病及化學療法誘發之神經病)、自主神經病疼痛病況、周邊神經系統(PNS)病變或中樞神經系統(CNS)病變或疾病相關疼痛病況、子宮頸、腰或坐骨神經痛型多神經根神經病、馬尾症候群(cauda equina syndrome)、梨狀肌症候群、截癱、四胺麻痹、與潛伏在各種感染下之各種多發性神經炎病狀相關之疼痛病況、化學損傷、輻射曝露、潛伏性疾病或缺乏病狀(諸如腳氣病、維生素缺乏症、甲狀腺機能減退、紫質症(porphyria)、癌症、HIV)、自體免疫性疾病(諸如多發性硬化症及脊髓損傷)、纖維肌痛、神經損傷、局部缺血、神經退化、中風、中風後疼痛、發炎性病症、食道炎、胃食管回流病症(GERD)、大腸急躁症、發炎性腸病、骨盆過敏、尿失禁、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、肌肉疼痛、歸因於絞痛之疼痛及牽涉性疼痛。本發明化合物亦可適用於治療或預防子宮內膜異位、血友病性關節病及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
本發明化合物亦將藉由防止收縮性前列腺素類化合物之合成來抑制前列腺素類化合物誘發之平滑肌收縮，因此可適用於治療痛經、早產及哮喘。
此外，本發明化合物可抑制細胞贅生轉化及轉移性腫瘤生長，因此可用於治療癌症及與癌症相關之疼痛。此外，本發明提供如本文所述之方法及用途之較佳實施例，其中癌症包括急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、青少年癌症、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎瘤、基底細胞癌、膽管癌、肝外癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、類癌瘤腫瘤、未知原發性癌、心臟(Cardiac/Heart)腫瘤、中樞神經系統腫瘤、子宮頸癌、兒童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、膽管肝外癌、乳腺管原位癌、胚胎腫瘤、中樞神經系統癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤(Ependymoma)、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing Sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、骨纖維組織細胞瘤、惡性疾病及骨肉瘤、 膽囊癌、胃(Gastric；Stomach)癌、胃腸類癌瘤腫瘤、胃腸基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、妊娠性滋養母細胞腫瘤(Gestational Trophoblastic Tumor)、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝細胞(肝)癌、組織細胞增多症、蘭格漢氏細胞(Langerhans Cell)病、霍奇金淋巴瘤、下嚥癌、眼內黑素瘤、胰島細胞腫瘤、胰腺神經內分泌腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多症、喉癌、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、唇及口腔癌、肝癌、小葉原位癌、肺癌、AIDS相關淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)、瓦爾登斯特倫(Waldenström)病、男性乳癌、骨惡性纖維組織細胞瘤及骨肉瘤、黑素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、間皮瘤、惡性疾病、隱性原發性轉移性鱗狀頸癌、涉及NUT基因之中線道癌(Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene)、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣真菌病(Mycosis Fungoides)、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口癌、口腔癌、唇及口咽癌、骨肉瘤及骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、鼻竇及鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤(Pheochromocytoma)、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、妊娠及乳癌、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎)癌、腎盂及輸尿管癌、移行細胞癌(Transitional Cell Cancer)、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤文氏肉瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、子宮肉瘤、西澤里症候群(Sézary Syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、隱性原發性鱗狀頸癌、轉移性胃癌、T細胞淋巴瘤、皮膚癌、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、滋養母細胞腫瘤、輸尿管及腎盂妊娠性未知原發性癌、移行細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、陰道癌、陰門癌、瓦爾登斯特倫病、巨球 蛋白血症、威爾姆斯腫瘤(Wilms Tumor)及婦女癌症。
本發明化合物可適用於治療選自由以下組成之群之疾病、病症、症候群或病狀：發炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、發炎性腸病、大腸急躁症、疼痛、發炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發熱、偏頭痛、頭痛、下背痛、纖維肌痛、肌筋膜病症、病毒感染、流行性感冒、普通感冒、帶狀皰疹、C型肝炎、AIDS、細菌感染、真菌感染、痛經、灼傷、手術或牙科程序、惡性疾病高前列腺素E症候群、經典巴特爾症候群、滑膜炎、動脈粥樣硬化、痛風、關節炎、骨關節炎、青少年關節炎、類風濕性關節炎、青少年發作類風濕性關節炎、風濕熱、關節黏連性脊椎炎、霍奇金氏病、全身性紅斑狼瘡、血管炎、胰腺炎、腎炎、滑囊炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、傷口癒合、皮炎、濕疹、牛皮癬、中風、糖尿病、癌症、神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化症)、自體免疫性疾病、過敏病症、鼻炎、潰瘍、輕度至中度活性潰瘍性結腸炎、家族性腺瘤息肉病、冠心病及類肉瘤病。
本發明化合物可適用於治療疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、類風濕性關節炎疼痛或骨關節炎疼痛。
本發明化合物可適用於治療發炎、神經退化性病症，諸如帕金森氏病、阿茲海默氏病及肌萎縮性側索硬化。
本發明化合物可適用於治療、預防或管理癌症。
指示本發明化合物用於治療性及/或防治性治療上述病狀。對於上述治療用途，投與劑量將當然隨所用化合物、投藥模式、所要治療及所指示病症而變化。本發明化合物之日劑量可在0.05mg/kg至100mg/kg之範圍內。
通用製備方法
可使用熟習此項技術者已知之技術經由合成流程-I、合成流程-II、合成流程-III、合成流程-IV、合成流程-V、合成流程-VI、合成流程-VII、合成流程-VIII、合成流程-IX、合成流程-X及合成流程-XI中所描繪之反應順序以及藉由其他方法來製備本文所述之化合物(包括通式(I)、(II)、(III)及(IV)化合物)及特定實例。此外，在提及特定酸、鹼、試劑、偶合劑、 溶劑等之以下流程中，應瞭解其他適合的酸、鹼、試劑、偶合劑等可經使用且包括在本發明之範疇內。設想對例如溫度、反應持續時間或其組合之反應條件之修改為本發明之一部分。藉由使用通用反應順序獲得之化合物之純度可能不夠。此等化合物可藉由使用熟習此項技術者已知之用於純化有機化合物之任何方法來純化，該等方法例如以適合比率使用不同溶劑進行結晶或矽膠或氧化鋁管柱層析。所有可能之幾何異構體及立體異構體皆設想在本發明之範疇內。
一種用於製備式(I)或(Ia)化合物之通用方法描繪於合成流程-I(其中A環、B環、R1、R2、R3、L、P、Q、W、m、n、s及t係如關於式(I)化合物所定義)中。
可自相應酸、醯胺或酸鹵化物衍生物獲得式(中間物-IA)異氰酸酯化合物。
式(中間物-IA)化合物可用式(中間物-IB)化合物處理(或與其偶合)以形成式(中間物-IC)化合物。可使式(中間物-IA)化合物與式(中間物-IB)化合物在諸如DCM、甲苯或EDC之溶劑中反應。根據該方法，式中間物-IC化合物可經分離或不經分離。
式(中間物-IC)化合物可脫保護(例如用酸處理)以獲得式(Ia)化合物。式(中間物-IC)化合物之轉化中使用之酸可為有機酸，諸如TFA、CSA或甲烷磺酸。
式(I)化合物(其中R3不為氫)可藉由使用C1-8烷基鹵化物/C3-12環烷基鹵化物/C6-14芳基鹵化物在一或多種無機鹼(諸如NaH、K2CO3 或CsCO3)存在下執行通用烷基化方法而自式(Ia)化合物製備。
在另一方法中，式(II)化合物可按照合成流程-II(其中R1、R2、L、P、Q、W、X1、X2、X3、X4、m、n、s及t係如關於式(II)化合物所定義)中所描繪之合成步驟製備。
可自相應酸、醯胺或酸鹵化物衍生物獲得式(中間物-IIA)異氰酸酯化合物。式(中間物-IIA)化合物可用式(中間物-IIB)化合物處理(或與其偶合)以形成式(中間物-IIC)化合物。式(中間物-IIC)化合物可在室溫下用諸如有機酸(例如TFA、CSA或甲烷磺酸)之酸處理以獲得式(II)化合物。根據該方法，可使式(中間物-IIA)化合物與式(中間物-IIB)化合物在諸如DCM、甲苯或EDC之溶劑中反應。根據該方法，式中間物-IIC化合物可經分離或不經分離。
一種用於製備式(IVa)化合物之方法示意性呈現於合成流程-III(其中R1、R2、W、m及n係如關於式(IV)化合物所定義)中。
合成流程-III
式(1)化合物(流程-IIIA)可藉由使用諸如KMnO4、CrO3、K2Cr2O7等之氧化劑，使用此項技術中已知之通用氧化方法轉化成式(2)化合物。式(2)化合物可藉由使用諸如乙二醯氯/NH3、亞硫醯氯/NH3或EDCI/NH4Cl之反應條件轉化成式(3)化合物。式(3)化合物可用乙二醯氯在諸如EDC或甲苯之溶劑中處理以獲得中間物-I(流程-IIIA)。
式(5)化合物(流程-IIIB)可根據文獻中之已知程序自式(4)化合物製備且可藉由諸如Fe/HCl或Zn/HCl之已知還原劑進一步轉化成式(6)化合物。式(6)化合物可藉由使用諸如無水THF之溶劑，使其與芳族或脂族氯化碳反應轉化成式(7)化合物。式(7)化合物可藉由例如用NaOH、KOH或LiOH水解轉化成式(8)化合物。式(8)化合物可用NaN3及濃H2SO4(例如在約50℃下)處理以得到式(9)化合物。式(9)化合物可藉由與亞硝酸鈉水溶液及氯化亞錫於濃HCl中之溶液反應轉化成式(10)化合物。式(10)化合物可藉由使用無機鹼(諸如Na2CO3或K2CO3)水溶液及含BOC酸酐之諸如THF或DMF之溶劑轉化成式(11)化合物。式(11)化合物可用中間物-I處理以獲得式(12)化合物。可使式(11)化合物與中間物-I在諸如DCM、甲苯或EDC之非質子性溶劑中反應以獲得式(12)化合物。式(12)化合物可用有機酸處理以獲 得式(IVa)化合物(流程-IIIB)。式(12)化合物之轉化中使用之有機酸可為TFA、CSA或甲烷磺酸。
一種用於製備式(IIIa)化合物之方法示意性呈現於合成流程-IV(其中R1、R2、Q、m及n係如關於式(III)化合物所定義)中。
式(13)化合物可藉由與亞硝酸鈉水溶液及氯化亞錫於濃HCl中之溶液反應轉化成式(14)化合物，其可藉由使用合成技術中已知之BOC保護法在諸如Na2CO3、K2CO3之無機鹼存在下藉由使用諸如THF、DMF之非質子性溶劑在0-100℃下進一步轉化成中間物-II。式(19)化合物可藉由按照如流程IIB中針對式(8)化合物給出之反應步驟自式(15)化合物製備。又，式(19)化合物可藉由使用2,2,2-三氟-N-(羥甲基)乙醯胺及硫酸自式(20)化合物直接製備。式(19)化合物可藉由使用諸如乙二醯氯/NH3、亞硫醯氯/NH3或EDCI/NH4Cl之反應條件轉化成式(21)化合物，其可進一步用乙二醯氯在諸如EDC或甲苯之溶劑中處理以得到式(22)化合物。
式(22)化合物可用中間物-II處理以獲得式(23)化合物。式(22)化合物可用中間物-II在諸如DCM、甲苯或EDC之非質子性溶劑中處理以獲得式(23)化合物。式(23)化合物可用有機酸處理以獲得式(IIIa)化合物。式(23)化合物之轉化中使用之有機酸可為TFA、CSA或甲烷磺酸。式(IIIa)化合物可轉化成游離胺以藉由合成技術中已知之程序達成進一步醯胺衍生化。
一種用於製備式(IIb)化合物之方法示意性呈現於合成流程-V(其中L、W、R1、R2、R、t、m及n係如關於式(II)化合物所定義)中。
式(24)化合物可藉由使用諸如乙二醯氯/NH3、亞硫醯氯/NH3或EDCI/NH4Cl之反應條件轉化成式(25)化合物，其可進一步用乙二醯氯在諸如EDC或甲苯之溶劑中處理以得到式(26)化合物。式(26)化合物可用中間物-III在諸如DCM、甲苯或EDC之非質子性溶劑中處理以獲得式(27)化合物，其接著進一步用諸如TFA、CSA或甲烷磺酸之有機酸在室溫下處理得到式(28)化合物。式(28)化合物可藉由合成技術中已知之還原法，諸如Pd/C、Fe-HCl或雷尼鎳(Raney Nickel)在諸如MeOH或EtOH之溶劑中轉化成式(29)化合物，其可藉由使用KI進行碘化，隨後使用PTSA及NaNO2進行重氮化來進一步轉化成式(30)化合物。式(30)化合物可藉由一連串轉化， 諸如過渡金屬催化反應，例如薗頭偶合(Sonogashira coupling)來轉化成式(IIb)化合物。
一種用於製備式(IIc)化合物之方法示意性呈現於合成流程-VI(其中L、W、R1、R2、R、m及n係如關於式(II)化合物所定義)中。
式(31)化合物可藉由使用諸如乙二醯氯/NH3、亞硫醯氯/NH3或EDCI/NH4Cl之標準條件轉化成式(32)化合物，其可進一步用乙二醯氯在諸如EDC或甲苯之溶劑中處理以得到式(33)化合物。式(33)化合物可用中間物-III在諸如DCM、甲苯或EDC之非質子性溶劑中處理(或與其偶合)以獲得式(34)化合物，其在進一步用諸如TFA、CSA或甲烷磺酸之有機酸在室溫下處理時得到式(35)化合物。式(IIc)化合物可藉由使用三甲基鋁及諸如甲苯、二甲苯或EDC之溶劑在0-100℃之溫度下自式(35)化合物製備。
或者，式(35)化合物之甲酯可在水解條件下轉化成其酸衍生物，其可使用諸如EDCI、HBTU、TBTU、DCC等之標準偶合條件，進一步用式R-NH2胺處理以得到式(IIc)化合物。
一種用於製備式(IVd)化合物之方法示意性呈現於合成流程-VII(其中R1、R2、R、W、m及n係如關於式(IV)化合物所定義)中。
合成流程-VII
式(36)化合物可藉由按照與流程IIIA中針對中間物-I所述相同之反應步驟轉化成中間物-IV。式(11)化合物可用中間物-IV在諸如DCM、甲苯或EDC之非質子性溶劑中處理以獲得式(39)化合物，其在進一步用諸如TFA、CSA或甲烷磺酸之有機酸在室溫下處理時得到式(40)化合物。式(40)化合物可藉由一連串轉化，諸如過渡金屬催化反應，例如薗頭偶合來轉化成式(IVd)化合物。
在另一方法中，式(IIIb)化合物可按照合成流程-VIII(其中X1、X2、X3、R1、R2、Q、m及n係如關於式(III)化合物所定義)中所描繪之合成步驟製備。
可使式(41)化合物與Q-C(O)LG(其中LG表示適合離去基團 (例如OH或Cl或Br或O-烷基))在適合反應條件下反應以獲得式(IIIb)化合物。當LG表示Cl時，反應可在諸如DMF、DCM或THF之適合溶劑中，在0-120℃之溫度範圍內，視情況在諸如DIPEA或Et3N之適合鹼存在下進行。此外，當LG表示O-烷基時，反應可用諸如三甲基鋁之適合試劑或諸如氫化鈉(NaH)之強鹼在諸如甲苯或DMF之適合溶劑中進行。當LG表示OH時，反應可用此項技術中已知之適合偶合試劑，例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)，在諸如DMF或四氫呋喃(THF)之適合溶劑中，在0-120℃之溫度範圍內，視情況在諸如DIPEA(二異丙基乙胺)或Et3N之適合鹼存在下進行。或者，可使用諸如氯甲酸異丁酯、乙二醯氯或亞硫醯氯之適合試劑在諸如DMF、DCM或THF之適合溶劑中，在諸如DIPEA或Et3N之適合鹼存在下進行反應。
在另一方法中，式(III)化合物可按照合成流程-IX(其中R1、R2、P、Q、X1、X2、X3、m及n係如關於式(III)化合物所定義)中所描繪之合成步驟製備。
可自相應酸、醯胺或酸鹵化物衍生物獲得式(中間物-IIIA)異氰酸酯化合物。可使式(中間物-IIIA)化合物與式(中間物-IIIB)化合物反應以形成式(中間物-IIIC)化合物且該式(中間物-IIIC)化合物可轉化成式(III)化合物。根據該方法，可使式(中間物-IIIA)化合物與式(中間物-IIIB)化合物在諸如DCM、甲苯或EDC之溶劑中反應。根據該方法，式(中間物-IIIC)化合物可經分離或不經分離。根據該方法，使用酸使式(中間物-IIIC)化合物轉化 成式(III)化合物。該方法中使用之酸可為有機酸，諸如TFA、CSA或甲烷磺酸。
在另一方法中，式(IV)化合物可按照合成流程-X(其中R1、R2、L、W、m及n係如關於式(IV)化合物所定義)中所描繪之合成步驟製備。
可自相應酸、醯胺或酸鹵化物衍生物獲得式(中間物-IVA)異氰酸酯化合物。可使式(中間物-IVA)化合物與式(中間物-IVB)化合物反應以形成式(中間物-IVC)化合物且該式(中間物-IVC)化合物可轉化成式(IV)化合物。根據該方法，可使式(中間物-IVA)化合物與式(中間物-IVB)化合物在諸如DCM、甲苯或EDC之溶劑中反應。根據該方法，式(中間物-IVC)化合物可經分離或不經分離。根據該方法，使用酸使式(中間物-IVC)化合物轉化成式(IV)化合物。該方法中使用之酸可為有機酸，諸如TFA、CSA或甲烷磺酸。
在另一方法中，式(II)化合物可按照合成流程-XI(其中R1、R2、L、P、Q、W、X1、X2、X3、X4、m、n、s及t係如關於式(II)化合物所定義且PG1表示胺保護基，諸如(但不限於)第三丁氧羰基(Boc)或羧基苯甲基(Cbz)或苯甲基)中所描繪之合成步驟製備。
合成流程-XI
可自相應酸、醯胺或酸鹵化物衍生物獲得式(中間物-IIA*)異氰酸酯化合物。可使式(中間物-IIA*)化合物與式(中間物-IIB*)化合物反應以形成式(中間物-IIC*)化合物且該式(中間物-IIC*)化合物可轉化成式(II)化合物。根據該方法，可使式(中間物-IIA*)化合物與式(中間物-IIB*)化合物在諸如DCM、甲苯或EDC之溶劑中反應。根據該方法，式中間物-IIC*化合物可經分離或不經分離。根據該方法，使用酸使式(中間物-IIC*)化合物轉化成式(II)化合物。該方法中使用之酸可為有機酸，諸如TFA、CSA或甲烷磺酸。
若Q、W或其他取代基(例如R1或R2)存在於式(I)、(II)、(III)或(IV)中，則其可在合成順序之化學相容階段，在適合試劑存在下藉由按照有機合成技術中已知之程序轉變成另一化學基團以獲得最終式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
實驗
除非另外陳述，否則處理包括在括號內指示之有機相與水相之間分配反應混合物、分離各層及經硫酸鈉(Na2SO4)乾燥有機層、過濾及在減壓下蒸發溶劑。除非另外提及，否則純化包括藉由在作為移動相之具有適合極性之適合溶劑中採用矽膠層析技術來純化。化學描述及下述實例中使用之縮寫為：AIBN：偶氮二異丁腈；NBS：N-溴丁二醯亞胺；CCl4：四氯化碳；CSA：樟腦磺酸；TFA：三氟乙酸；NaHCO3：碳酸氫鈉；PCl5：五氯化磷；POCl3：氧氯化磷；NaO t Bu：O-第三丁基鈉；K2CO3：碳酸鉀； DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺；LDA：二異丙基胺化鋰；TEA：三乙胺；TBAF：氟化四正丁銨；DCC：N,N'-二環己基碳化二亞胺；HOBT：1-羥基苯并三唑；TBTU：四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；HBTU：六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺；BOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻；Boc/BOC：第三丁氧羰基；BOC酸酐：二碳酸二第三丁酯；Cbz：苯甲基氧基羰基；DAST：三氟化二乙基胺基硫；PTSA：對甲苯磺酸；DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM或MDC：二氯甲烷；DEE：乙醚；DMSO：二甲基亞碸；THF：四氫呋喃；EDC：二氯化乙烯；EtOAc或EA：乙酸乙酯；CHCl3：氯仿；MeOH：甲醇；RT：室溫；h：小時。
中間物-1 2-(4-溴苯基)-5-(2-氯-6-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
步驟-1：-製備(2E)-1-(4-溴苯基)-2-(2-氯-6-氟苯亞甲基)肼
向2-氯-6-氟苯甲醛(1.0g，6.32mmol)於乙醇中之溶液中添加(4-溴苯基)肼(1.7g，7.59mmol)及NaHCO3(0.637g，4.59mmol)水溶液。在室溫下攪拌反應混合物5-6小時。反應物質於水中淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。所得粗產物藉由矽膠管柱層析(用4.6% EA：石油醚溶離)純化以得到0.650g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 6.98(d,J=7.8Hz,2H),7.23-7.40(m,5H),8.07(s,1H),10.87(br s,1H).MS(m/z)：329.17(M+H)+。
步驟-2：-製備N-(4-溴苯基)-2-氯-6-氟苯甲腙醯氯
向(2E)-1-(4-溴苯基)-2-(2-氯-6-氟苯亞甲基)肼(0.300g，1.32mmol)於苯(10mL)中之溶液中添加PCl5(0.330g，1.58mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應物質於水中淬滅，用NaHCO3中和且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.110g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,3H),7.45-7.61(m,2H),10.26(s,1H).MS(m/z)：361.34(M-H)-。
步驟-3：-製備N'-(4-溴苯基)-2-氯-6-氟苯甲腙醯胺
向N-(4-溴苯基)-2-氯-6-氟苯甲腙醯氯(0.070g，0.267mmol)於無水THF中之冷溶液中添加氨水溶液。在0-5℃下攪拌反應物質2-3小時。反應物質於水中淬滅，用稀乙酸中和且用DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.040g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 6.29(br s,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=9.3Hz,2H),7.28-7.50(m,3H),8.33(s,1H)。
步驟-4：-製備2-(4-溴苯基)-5-(2-氯-6-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在0-5℃下向N'-(4-溴苯基)-2-氯-6-氟苯甲腙醯胺(0.050g，0.146mmol)於CHCl3中之冷溶液中添加吡啶(0.5mL)及光氣(1.0mL)。在0-5℃下攪拌反應物質2-3小時。反應物質於水中淬滅，用稀乙酸中和且用DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析(用1.0% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.020g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.50(t,J=8.7Hz,1H),7.56-7.71(m,4H),7.89(d,J=9.3Hz,2H),12.69(s,1H)。MS(m/z)：368.15(M)+。
中間物-2 5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
步驟-1：-製備(1E)-1-(2-氯-6-氟苯亞甲基)-2-(4-碘苯基)肼
向(4-碘苯基)肼(1.0g，4.27mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中緩慢添加2-氯-6-氟苯甲醛(0.675g，4.27mmol)於乙醇(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物質5-6小時。反應物質於水中淬滅且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層以得到1.2g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 6.87(d,J=8.4Hz,2H),7.26-7.36(m,3H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),8.06(s,1H),10.84(s,1H)。MS(m/z)：374.87(M)+。
步驟-2：-製備2-氯-6-氟-N-(4-碘苯基)苯甲腙醯氯
根據中間物-1之步驟-2中所述之程序，使用(1E)-1-(2-氯-6-氟苯亞甲基)-2-(4-碘苯基)肼(1.2g，3.20mmol)、PCl5(0.990g，4.8mmol)及苯(20mL)以得到1.0g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.00(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),7.48-7.60(m,4H),10.22(s,1H)。
步驟-3：-製備2-氯-6-氟-N'-(4-碘苯基)苯甲腙醯胺
根據中間物-1之步驟-3中所述之程序，藉由使用2-氯-6-氟-N-(4-碘苯基)苯甲腙醯氯(1.00g，2.44mmol)、氨水溶液(2.0mL)及無水THF(10mL)以得到0.900g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 6.28(br s,2H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),7.27(t,J=8.7Hz,1H),7.36-7.42(m,3H),7.45-7.51(m,1H),8.33(s,1H)。
步驟-4：-製備5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
根據中間物-1之步驟-4中所述之程序，使用2-氯-6-氟-N'-(4-碘苯基)苯甲腙醯胺(0.900g，2.31mmol)、吡啶(0.65mL，5.79mmol)、光氣(2.50mL，4.63mmol)及CHCl3(20mL)製備標題化合物。所得粗產物經矽膠管柱層析(用1.0% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.400g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.47(t,J=9.0Hz,2H),7.54-7.82(m,5H),12.62(s,1H)。MS(m/z)：414.25(M-H)-。
步驟-5：-製備5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.200g，0.483mmol)於DMSO(2mL)中之溶液中添加乙炔基(三甲基)矽烷(0.071g，0.724mmol)、碘化亞銅(0.005g，0.007mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.200g，mmol)及TEA(2.0mL)。在室溫下攪拌反應物質24小時。反應物質於水中淬滅且用稀乙酸中和並用DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.200g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 2.31(s,9H),7.44-7.47(m,3H),7.54-7.71(m,3H),7.94-8.01(m,1H),77.95(br s,1H)。MS(m/z)：384.29(M-H)-。
步驟-6：-製備5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.200g，0.570mmol)於DCM中之溶液中添加TBAF(0.362g，1.11mmol)。在室溫下攪拌反應物質2-3小時。反應物 質於水中淬滅且經矽藻土床過濾並濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析(用2.0% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.400g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 4.21(s,1H),7.50(t,J=9.3Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,3H),7.67-7.71(m,1H),7.96(d,J=8.1Hz,2H),12.69(br s,1H)。
中間物-3 1-(4-溴苯基)-5-氯-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑
向2-(4-溴苯基)-5-(2-氯-6-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-1，0.100g，0.271mmol)中添加POCl3。使反應物質回流48小時。反應物質於水中淬滅，用NaHCO3鹼化且用乙酸乙酯萃取並濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析(用0.5% EA：DCM溶離)純化以得到0.110g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.44(t,J=9.3Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.60-7.68(m,1H),7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.85(d,J=8.7Hz,2H)。MS(m/z)：388.22(M+H)+。
中間物-4 3-氯-4-碘吡啶
在-75℃下向3-氯吡啶(1.0g，8.88mmol)於THF(30.0mL)中之冷溶液中添加LDA(5.9mL，8.88mmol)。在-75℃下攪拌反應混合物4小時。添加碘(2.2g，8.88mmol)且在-75℃下繼續攪拌1小時。反應混合物在-70℃下於水中淬滅，用乙酸乙酯萃取且濃縮以得到0.500g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 8.01(d,J=5.1Hz,1H),8.14(d,J=4.8Hz,1H),8.63(s,1H)。
中間物-5 4-(5-碘嘧啶-2-基)嗎啉
步驟-1：-製備5-碘嘧啶-2-胺
向嘧啶-2-胺(1.0g，0.010mol)於DMSO(10mL)中之溶液中添加碘(3.2g，0.012mol)。在120℃下攪拌反應混合物1小時。反應物質於水中淬滅且用偏硫酸氫鈉中和過量碘。反應物質用乙酸乙酯萃取且濃縮以得到0.400g所要產物。
步驟-2：-製備2-氯-5-碘嘧啶
向5-碘嘧啶-2-胺(10.0g，0.045mol)於乙腈(150mL)中之溶液中添加CuCl2(11.57g，0.067mol)及亞硝酸第三丁酯(6.99g，0.067mol)。在70℃下加熱反應物質5-6小時。反應物質用乙醚稀釋且濾出所得固體。所得產物經矽膠管柱層析(用DCM溶離)純化以得到1.700g所要產物。
步驟-3：-製備4-(5-碘嘧啶-2-基)嗎啉
使2-氯-5-碘嘧啶(0.200g，0.836mmol)於嗎啉(3.0mL)中之混合物回流2-3小時。反應物質於水中淬滅且濾出所得固體。乾燥所得固體以得到0.180g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.63(s,8H),8.52(s,2H)；MS(m/z)：292.25(M+H)+。
中間物-6 4-(5-碘吡啶-2-基)嗎啉
使2-氯-5-碘吡啶(0.200g，0.836mmol)於嗎啉(3.0mL)中之溶液回流12-15小時。反應物質於冰中淬滅且濾出所得固體以得到0.170g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.40(t,J=4.8Hz,4H),3.67(t,J =4.5Hz,4H),6.74(d,J=8.7Hz,1H),7.77-7.81(m,1H),8.28(s,1H)。
中間物-7 2-[4-(甲氧羰基)苯基]肼甲酸第三丁酯
步驟-1：-製備4-胺基苯甲酸甲酯
向4-胺基苯甲酸(20.0g，0.14mol)於甲醇(400mL)中之溶液中添加濃硫酸(40mL)。在室溫下攪拌反應物質6-7小時。反應物質用水淬滅且用NaHCO3鹼化並用DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到15.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.72(s,3H),5.96(br s,2H),6.55(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H)MS(m/z)：152.21(M+H)+。
步驟-2：-製備4-肼基苯甲酸甲酯
在0-5℃下向4-胺基苯甲酸甲酯(15.0g，0.099mol)於濃HCl中之冷溶液中添加亞硝酸鈉(7.5g，0.109mmol)水溶液。在室溫下攪拌反應物質1-2小時。使反應物質冷卻至0℃且添加氯化亞錫(0.049g，0.210mmol)並在室溫下再攪拌2-3小時。過濾反應物質以得到17.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.77(s,3H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),10.69(br s,2H)；MS(m/z)：167.28(M+H)+。
步驟-3：-製備2-[4-(甲氧羰基)苯基]肼甲酸第三丁酯
向4-肼基苯甲酸甲酯(10.0g，0.049mol)於DCM(150mL)中之溶液中添加TEA(10mL)及BOC酸酐(10.7g，0.049mmol)。在室溫下攪拌反應物質12小時。反應物質於水中淬滅且用DCM萃取。有機層經無 水硫酸鈉乾燥且濃縮。所得固體用戊烷洗滌以得到6.5g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.40(s,9H),3.74(s,3H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=8.7Hz,2H),8.31(s,1H),8.93(br s,1H)。
中間物-8 異氰酸2-氯-6-氟苯甲醯酯
步驟-1：-製備2-氯-6-氟苯甲醯胺
在60-70℃下加熱2-氯-6-氟苯甲腈(8.0g，51.61mmol)於濃硫酸(50mL)中之溶液6-7小時。反應物質於水中淬滅且用DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到5.5g所要產物。
步驟-2：-製備異氰酸2-氯-6-氟苯甲醯酯
向2-氯-6-氟苯甲醯胺(2.0g，0.011mmol)於EDC(10mL)中之溶液中添加乙二醯氯(2.18g，0.017mmol)。使反應物質回流24小時。在真空下移除過量溶劑以得到2.0g所要產物。
中間物-9 4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸
步驟-1：-製備2-[(2-氯-6-氟苯甲醯基)胺甲醯基]-2-[4-(甲氧羰基)苯基]肼甲酸第三丁酯
向2-[4-(甲氧羰基)苯基]肼甲酸第三丁酯(中間物-7，2.0g，7.54mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加異氰酸2-氯-6-氟苯甲醯酯(中間物-8，1.50g，7.54mmol)。在室溫下攪拌反應物質2小時。在真空下移除過量溶劑以得到3.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.42(s,9H),3.83(s,3H),7.24-7.46(m,5H),7.94(d,J=7.2Hz,2H),9.91(br s,1H),11.34-11.39(br m,1H)；MS(m/z)：464.06(M-H)-。
步驟-2：-製備4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯
向2-[(2-氯-6-氟苯甲醯基)胺甲醯基]-2-[4-(甲氧羰基)苯基]肼甲酸第三丁酯(3.0g，6.45mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)。在室溫下攪拌反應物質2-3小時。在低溫下移除過量溶劑。反應物質於冰中淬滅且濾出以得到2.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.86(s,3H),7.51-7.60(m,2H),7.70(br s,1H),8.09(br s,4H),12.79(br s,1H)；MS(m/z)：348.55(M+H)+。
步驟-3：-製備4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸
向4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯(2.0g，5.76mmol)於THF：水(5mL：10mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.691g，17.27mmol)。在室溫下攪拌反應物質3小時。反應物質用水稀釋且用乙醚及甲苯洗滌水層。使水層冷卻至15℃且用稀HCl酸化。濾出反應物質以得到1.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.50(t,J =9.0Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.67-7.74(m,1H),8.06(s,4H),12.77(br s,1H)。
中間物-10 2-[4-甲氧基-3-(甲氧羰基)苯基]肼甲酸第三丁酯
步驟-1：-製備2-甲氧基-5-硝基苯甲酸
向2-氯-5-硝基苯甲酸(3.0g，0.14mol)於甲醇(500mL)中之溶液中添加甲醇鈉(28.1g，0.520mol)。使反應物質回流15小時。在真空下移除過量溶劑且反應物質用水稀釋並用稀HCl酸化以獲得固體，其經濾出以得到25.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.96(s,3H),7.36(d,J=9.3Hz,1H),8.37(d,J=9.0Hz,1H),8.45(s,1H),13.32(br s,1H))；MS(m/z)：198.25(M+H)+。
步驟-2：-製備2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯
向2-甲氧基-5-硝基苯甲酸(25.0g，0.12mol)於DMF(100mL)中之溶液中添加K2CO3(26.3g，0.19mol)。在80℃下攪拌反應物質1小時，隨後添加碘甲烷(12.3mL，0.19mol)。在80℃下再攪拌反應物質5-6小時。過濾反應物質且濃縮所得濾液。殘餘物進一步用水稀釋且濾出所得固體以得到20.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.83(s,3H),3.97(s,3H),7.38(d,J=9.3Hz,1H),8.41(dd,J=2.4Hz及2.4Hz,1H),8.47(s,1H)；MS(m/z)：212.44(M+H)+。
步驟-3：-製備5-胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在帕爾(Parr)裝置中在氫氣氛圍下在70-80psi壓力下攪拌2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(20.0g，0.097mol)於甲醇(300mL)中之溶液及 10% Pd/C(5.0g)持續4-5小時。過濾反應物質且濃縮所得濾液以得到15.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.67(s,3H),3.74(s,3H),4.96(br s,2H),6.75(dd,J=2.4Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.92(s,1H)；MS(m/z)：182.25(M+H)+。
步驟-4：-製備5-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
根據中間物-7之步驟-2中所述之程序，藉由使用5-胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(15.0g，0.082mol)、氯化亞錫(37.25g，0.16mmol)、亞硝酸鈉(6.28g，0.091mmol)、濃HCl(400mL)及水(100mL)以得到14.0g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.75(s,6H),7.09(m,1H),7.20-7.23(m,1H),7.34(s,1H),10.20(br s,2H)；MS(m/z)：197.27(M+H)+。
步驟-5：-製備2-[4-(甲氧羰基)苯基]肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用5-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10.0g，0.051mmol)、DCM(150mL)、TEA(10mL)及BOC酸酐(11.2g，0.051mmol)以得到2.0g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.43(s,9H),3.71(s,3H),3.79(s,3H),6.81-6.85(m,1H),6.97-6.99(m,2H),7.45(s,1H),8.78(s,1H)；MS(m/z)：295.19(M-H)-。
中間物-11 5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲酸
步驟-1：-製備2-[(2-氯-6-氟苯甲醯基)胺甲醯基]-2-[4-甲氧基-3-(甲氧羰基)苯基]肼甲酸第三丁酯
根據中間物-9之步驟-1中所述之程序，藉由使用異氰酸2-氯-6-氟苯甲醯酯(中間物-8，2.0g，6.75mmol)、2-[4-甲氧基-3-(甲氧羰基)苯基]肼甲酸第三丁酯(中間物-10，1.61g，8.18mmol)及DCM(30mL)以得到3.0g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.40(s,9H),3.81(s,6H),7.13-7.83(m,6H),9.6(br s,1H),11.13(br s,1H)；MS(m/z)：494.05(M-H)-。
步驟-2：-製備5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯
根據中間物-9之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-[(2-氯-6-氟苯甲醯基)胺甲醯基]-2-[4-甲氧基-3-(甲氧羰基)苯基]肼甲酸第三丁酯(3.0g，6.06mmol)、DCM(30mL)及三氟乙酸(3.0mL)以得到2.0g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.80(s,3H),3.84(s,3H),7.28(d,J=9.3Hz,1H),7.49(t,J=8.7Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.73(m,1H),8.06(d,J=9.0Hz,1H),8.18(s,1H),12.62(s,1H)；MS(m/z)：376.27(M-H)-。
步驟-3：-製備5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲酸
根據中間物-9之步驟-3中所述之程序，藉由使用5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.5g，3.97mol)及氫氧化鈉(0.320g，7.95mmol)以得到0.700g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.84(s,3H),7.24(t,J=9.3Hz,1H),7.48(t,J=8.7Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),8.00 (d,J=8.7Hz,1H),8.17(s,1H),12.60(s,1H),12.85(br s,1H)。
中間物-12 1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙胺
在-70℃下向2-(三氟甲基)苯甲腈(1.0g，0.58mmol)於乙醚(20mL)中之冷溶液中添加異丙醇鈦(2.0g，0.70mmol)及溴化乙基鎂(4.30mL，12.86mmol)。在室溫下攪拌反應物質2-3小時。隨後添加三氟化硼溶液(1.5mL)且在室溫下繼續攪拌2小時。反應物質於1N HCl中淬滅且用NaOH溶液鹼化。所得粗產物藉由矽膠管柱層析(用1% EtOAC：DCM溶離劑溶離)加以進一步純化以得到0.250g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.82-0.84(s,2H),0.91-0.93(br s,2H),2.24(br s,2H),7.41(t,J=6.6Hz,1H),7.58-7.67(m,3H)。
中間物-13 1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙胺
根據中間物-12中所述之程序，藉由使用4-(三氟甲基)苯甲腈(1.0g，0.58mmol)、乙醚(20mL)、異丙醇鈦(2.0g，0.70mmol)、溴化乙基鎂(4.30mL，12.86mmol)及三氟化硼溶液(1.5mL)以得到0.210g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(CDCl3)：δ 1.05(s,2H),1.60(s,2H),1.78(s,2H),7.36(d,J=7.8Hz,2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H)。
中間物-14 2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯
步驟-1：-製備4-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
根據中間物-7之步驟-2中所述之程序，藉由使用4-胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10.0g，0.055mol)、氯化亞錫(31.00g，0.138mmol)、亞硝酸鈉(4.57g，0.066mmol)、6N HCl(200mL)及水(100mL)以得到14.0g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.73(s,3H),3.80(s,3H),6.51(d,J=8.4Hz,1H),6.69(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),8.75(br s,1H),10.28(br隆起，2H)；MS(m/z)：197.01(M+H)+。
步驟-2：-製備2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用4-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g，0.025mmol)、DCM(70mL)、TEA(5.0mL)及BOC酸酐(6.11g，0.028mmol)以得到3.50g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.40(s,9H),3.68(s,3H),3.72(s,3H),6.26(s,2H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),8.26(s,1H),8.94(s,1H)；MS(m/z)：297.02(M+H)+。
中間物-15 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸
步驟-1：-製備2-((2-氯-6-氟苯甲醯基)胺甲醯基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-9之步驟-1中所述之程序，藉由使用異氰酸2-氯-6-氟苯甲醯酯(中間物-8，2.0g，6.75mmol)、2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基) 苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-14，2.0g，10.10mmol)及DCM(30mL)以得到3.0g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.42(s,9H),3.76(s,6H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),7.11(s,1H),7.2-7.50(m,4H),9.88(s,1H),11.32(s,1H)；MS(m/z)：493.92(M-H)-。
步驟-2：-製備4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
根據中間物-9之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-((2-氯-6-氟苯甲醯基)胺甲醯基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯(3.0g，6.06mmol)、DCM(30mL)及三氟乙酸(2.0mL)以得到2.0g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.81(s,3H),3.85(s,3H),7.34-7.73(m,6H),12.80(s,1H)；MS(m/z)：376.16(M-H)-。
步驟-3：-製備4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸
根據中間物-9之步驟-3中所述之程序，藉由使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0g，2.65mol)及氫氧化鈉(0.210g，5.30mmol)以得到0.600g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.84(s,3H),7.59(t,J=7.8Hz,2H),7.67-7.75(m,3H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),12.58(br,1H),12.80(s,1H)；MS(m/z)：362.21(M-H)-。
中間物-16 (4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲胺
向4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.0g)於乙醇(10.0mL)中之溶液中添加雷尼Ni(催化量)。使反應混合物在帕爾裝置中在50psi下經受氫化 2-3小時。反應物質經矽藻土過濾且濃縮濾液以得到0.400g所要產物。1HNMR(CDCl3)：δ 3.98(s,2H),7.24(t,J=9.0Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H)；MS[M+H]+：194.03。
中間物-17 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醯胺
步驟-1：-製備4-肼基苯甲腈
在-15℃下向4-氰基苯胺(6.0g，0.050mol)於濃HCl中之冷溶液中添加亞硝酸鈉(3.85g，0.055mmol)水溶液。在0-10℃下攪拌反應物質15分鐘並濾出以移除不溶物。將濾液添加至含氯化亞錫之濃HCl(24.0g，0.166mmol)中。在-15℃下攪拌反應物質30分鐘。過濾反應物質以得到5.2g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.04(d,2H),7.70(d,2H),9.17(br s,1H),10.66(br s,2H)。
步驟-2：-製備2-(4-氰基苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用4-肼基苯甲腈(10.0g，0.059mmol)、BOC酸酐(14.5g，0.065mmol)、TEA及DCM以得到12.0g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.41(s,9H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),8.48(br s,1H),9.00(br s,1H)；(M+H)+。233.94。
步驟-3：-製備2-((2-氯-6-氟苯甲醯基)胺甲醯基)-2-(4-氰基苯基)肼甲酸第三丁酯
向2-(4-氰基苯基)肼甲酸第三丁酯(2.5g，0.01mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加異氰酸2-氯-6-氟苯甲醯酯(中間物-8，2.56g，0.012mmol)。在室溫下攪拌反應物質2小時。在真空下移除過量溶劑以得到4.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.42(s,9H),7.25-7.38(m,2H),7.47-7.60(m,3H),7.82-7.85(m,2H),9.96(br s,1H),11.43(br s,1H)；MS(m/z)：431.02(M+H)+。
步驟-4：-製備4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲腈
根據中間物-9之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-((2-氯-6-氟苯甲醯基)胺甲醯基)-2-氰基苯基)肼甲酸第三丁酯(4.0g，00.009mol)、DCM(30mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到2.2g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.50(t,1H),7.58(d,1H),7.70(q,1H),7.95(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),12.80(br s,1H)；MS(m/z)：331.80(M+H)+。
步驟-5：-製備4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醯胺
將4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲腈(1.0g，0.003mol)於濃硫酸(10mL)中之溶液加熱至70℃，持續15小時。反應混合物於冰水中淬滅。用稀NaOH鹼化反應物質直至pH值為約6-6.5為止。濾出所得固體，用水洗滌且抽吸乾燥以得到0.300g所要產物。 1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.36(br s,1H),7.84(t,1H),7.57(d,1H),7.67(d,1H),7.98(m,5H),12.70(br s,1H)；MS(m/z)：333.11(M+H)+。 中間物-18 4-氟-N'-羥基苯甲脒
向4-氟苯甲腈(0.500g，4.13mmol)於乙醇(3mL)中之溶液中添加鹽酸羥基胺(0.427g，6.19mmol)及碳酸鉀(1.14g，8.26mmol)。在室溫下攪拌反應物質15-17小時。在真空下移除過量溶劑。所得殘餘物用水稀釋，用稀HCl酸化且用DCM萃取。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.450g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 5.84(br s,2H),7.17-7.27(m,2H),7.68-7.73(m,2H),9.64(br s,1H)；MS(m/z)：155.13(M+H)+。
中間物-19 4-氯-N'-羥基苯甲脒
向4-氯苯甲腈(1.000g，7.26mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加鹽酸羥基胺(0.752g，10.90mmol)及碳酸鉀(3.00g，21.80mmol)。使反應物質回流10-12小時。在真空下移除過量溶劑且殘餘物用水稀釋，用稀HCl酸化。濾出且抽吸乾燥所得沈澱以得到0.500g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 5.88(br s,2H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),9.70(br s,1H)；MS(m/z)：171.13(M+H)+。
中間物-20 N'-羥基-3,5-二甲氧基苯甲脒
根據中間物-19中所述之程序，藉由使用3,5-二甲氧基苯甲腈(1.00g，6.13mmol)、鹽酸羥基胺(0.634g，9.23mmol)及碳酸鉀(2.53g，18.40mmol)、乙醇(20mL)以得到0.400g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.75(s,6H),5.79(s,2H),6.49(s,1H),6.84(s,2H),9.62(br s,1H)；MS(m/z)：197.11(M+H)+。
中間物-21 4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
步驟-1：-製備異氰酸2,6-二氯苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用2,6-二氯苯甲醯胺(1.00g，5.26mmol)、乙二醯氯(0.795g，6.31mmol)及甲苯(10mL)以得到1.00g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備2-((2,6-二氯苯甲醯基)胺甲醯基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-9之步驟-1中所述之程序，藉由使用異氰酸2,6- 二氯苯甲醯酯(1.0g，3.38mmol)、2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-14，0.805g，3.72mmol)及DCM(20mL)以得到1.5g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.42(s,9H),3.76(s,6H),6.99(d,J=6.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.60-7.37(m,3H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),9.86(br s,1H),11.30(br s,1H)。
步驟-3：-製備4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
根據中間物-9之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-((2,6-二氯苯甲醯基)胺甲醯基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯(1.5g，2.2mmol)、DCM(50mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到0.900g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.78(s,3H),3.84(s,3H),7.62-7.30(m,5H),7.82(d,J=8.7Hz,1H),12.76(br s,1H)；MS(m/z)：393.85(M+H)+。
中間物-22 3-氟-N'-羥基-5-(三氟甲基)苯甲脒
根據中間物-19中所述之程序，藉由使用3-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈(2.00g，10.0mmol)、鹽酸羥基胺(1.09g，15mmol)及碳酸鉀(2.2g，15mmol)、乙醇(20mL)以得到0.900g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 6.10(s,2H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=10.2Hz,1H),10.03(s,1H)；MS(m/z)：223.17(M+H)+。
中間物-23 1,4-二氯-2-乙炔基苯
根據中間物-2之步驟-5及步驟-6中所述之程序，藉由使用1,4-二氯-2-碘苯(1.0g，3.6mmol)、乙炔基(三甲基)矽烷(0.541g，5.5mmol)、碘化亞銅(0.027g，0.14mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.050g，0.072mmol)、TBAF(催化性)及DCM以得到0.550g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 4.73(s,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.71(s,1H)。
中間物-24 1-氯-3-乙炔基-2-氟苯
根據中間物-2之步驟-5及步驟-6中所述之程序，藉由使用1-氯-2-氟-3-碘苯(1.0g，3.9mmol)、乙炔基(三甲基)矽烷(0.541g，5.5mmol)、碘化亞銅(0.027g，0.14mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.050g，0.072mmol)、TBAF(催化性)及DCM以得到0.500g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 4.66(s,1H),7.25(t,J=8.4Hz,1H),7.54(t,J=7.2Hz,1H),7.65(t,J=7.8Hz,1H)。
中間物-25 2-氯-1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯
根據中間物-2之步驟-5及步驟-6中所述之程序，藉由使用2-氯-1-碘-4-(三氟甲基)苯(1.0g，3.2mmol)、乙炔基(三甲基)矽烷(0.541g，5.5mmol)、碘化亞銅(0.027g，0.14mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.050g，0.072mmol)、TBAF(催化性)及DCM以得到0.525g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 4.88(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),8.01(s,1H)。
中間物-26 4-(3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
步驟1：製備2-氯-5-{[(三氟乙醯基)胺基]甲基}苯甲酸
向2-氯苯甲酸(0.500g，3.49mmol)於濃H2SO4中之溶液中添加2,2,2-三氟-N-(羥甲基)乙醯胺(0.547g，3.49mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。將反應混合物傾入冰水中且攪拌2小時。藉由過濾收集所得沈澱，乾燥且自甲苯/丁-2-酮(7：1)再結晶以得到0.800g標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 4.42(d,J=6.0Hz,2H),7.43(d,J=9.9Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H),10.06(br s,1H),13.47(br s,1H)；MS(m/z)：280.18(M-H)-。
步驟2：製備2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯胺
在0℃下向2-氯-5-{[(三氟乙醯基)胺基]甲基}苯甲酸(1.50g，5.33mmol)於THF：DCM(20：10mL)中之冷溶液中添加乙二醯氯(0.6mL，6.40mmol)及DMF(2-3滴)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且濃縮。在0℃下用氨氣(穿過反應物質淨化)處理濃縮物質於THF(15mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋。反應混合物用水、稀HCl及鹽水洗滌。分離有機層、乾燥、過濾且濃縮得到0.800g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 4.39(s,2H),7.30-7.34(m,2H),7.46 (d,J=7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.90(s,1H),10.06(s,1H)。
步驟3：製備異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯胺(0.700g，2.5mmol)、乙二醯氯(0.3mL，3.0mmol)及EDC(30mL)以得到0.700g所要產物來製備標題化合物。
步驟4：製備2-((2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯基)胺甲醯基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-9之步驟-1中所述之程序，藉由使用異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯(0.700g，2.2mmol)、2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-14，0.675mL，2.20mmol)及DCM(30mL)以得到1.2g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.39(s,9H),3.09(m,6H),4.48(s,2H),6.22-6.26(m,2H),7.13-7.76(m,4H),8.94(s,1H),10.08(s,1H),11.02(s,1H)；MS(m/z)：(M)+。602.72。
步驟5：製備4-(3-(2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
根據中間物-9之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-((2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯基)胺甲醯基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯(1.20g，1.99mmol)、TFA(2mL)及DCM(20mL)以得到0.280g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.78(s,3H),3.85(s,3H),4.46(d,J=6.0Hz,2H),7.51(t,J=8.1Hz,1H),7.65-7.68(m,3H),7.78-7.84(m,2H),10.09(m,1H),12.70(br s,1H)；MS(m/z)：(M)+。484.95。
步驟6：製備4-(3-(2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
向4-(3-(2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.200g，0.413mmol)於無水甲苯(3mL)中之溶液中添加3-(三氟甲基)苯胺(0.100g，0.619mmol)，隨後添加三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(2mL)。使反應物質回流3-4小時。反應物質於水中淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.170g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.95(s,3H),4.46(d,J=6.0Hz,2H),7.56(t,J=6.0Hz,2H),7.59-7.85(m,6H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),8.26(s,1H),10.09(s,1H),10.37(s,1H),12.65(s,1H)；MS(m/z)：(M)+。614.08。
步驟7：製備4-(3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
向4-(3-(2-氯-6-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺(0.150g，0.24mmol)於THF中之溶液中添加KOH(0.028g，0.48mmol)水溶液。在室溫下攪拌混合物3-4小時。將反應混合物傾入水中且於DCM中萃取。乾燥且濃縮有機層以得到0.080g標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.92-3.96(m,5H),7.43-7.61(m,5H),7.70-7.85(m,3H),7.97(m,2H),8.26(s,1H),10.35(m,1H)。
中間物-27 4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
步驟1：製備2-氯-6-甲基苯甲醯胺
在100℃下加熱2-氯-6-甲基苯甲腈(2.0g)於濃硫酸(10mL)中之溶液3-4小時。反應物質於冰水中淬滅且過濾所得固體。抽吸乾燥沈澱以得到1.5g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 2.28(s,3H),7.21-7.27(m,3H),7.65(s,1H),7.91(s,1H)。
步驟2：製備異氰酸2-氯-6-甲基苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-氯-6-甲基苯甲醯胺(1.0g，5.9mmol)、乙二醯氯(0.894g，7.1mmol)及EDC(20mL)以得到1.00g所要產物來製備標題化合物。
步驟3：製備2-((2-氯-6-甲基苯甲醯基)胺甲醯基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-9之步驟-1中所述之程序，藉由使用異氰酸2-氯-6-甲基苯甲醯酯(0.793g，4.06mmol)、2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-14，1.2g，4.06mmol)及DCM(30mL)以得到1.5g所要產物來製備標題化合物。
步驟4：製備4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
根據中間物-9之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-((2-氯-6-甲基苯甲醯基)胺甲醯基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯(2.0g)、TFA(5mL)及DCM(30mL)以得到0.700g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 2.31(s,3H),3.78(s,3H),3.84(s,3H),7.40(s,1H),7.49(s,2H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),12.54(s,1H)；MS(m/z)：373.95(M+H)+。
中間物-28 3-(二氟甲基)-4-氟苯胺
步驟1：製備2-(二氟甲基)-1-氟-4-硝基苯
向2-氟-5-硝基苯甲醛(3.0g，17mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加DAST(3.42g，21mmol)且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌18小時。反應物質於冰水中淬滅且用DCM萃取。乾燥且濃縮有機層以得到2.5g 所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.31(s,1H),7.69(t,J=8.7Hz,1H),8.46-8.50(m,2H)。
步驟2：製備3-(二氟甲基)-4-氟苯胺
向2-(二氟甲基)-1-氟-4-硝基苯(1.2g，6.2mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加鐵粉(4.8g，24.8mmol)，隨後逐滴添加濃HCl(5mL)。在室溫下攪拌反應物質1-2小時。反應物質於冰水中淬滅，用NaHCO3鹼化且用DCM萃取。乾燥且濃縮有機層以得到0.800g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 5.25(s,2H),6.66-6.73(m,2H),6.86-7.04(m,2H)。
中間物-29 3-(二氟甲基)苯胺
步驟1：製備1-(二氟甲基)-3-硝基苯
根據中間物-28之步驟-1中所述之程序，藉由使用3-硝基苯甲醛(2.0g，13mmol)、DAST(2.55g，15mmol)及DCM(30mL)以得到1.5g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.21(s,1H),7.83(t,J=8.1Hz,1H),8.05(m,1H),8.40(br s,2H)。
步驟2：製備3-(二氟甲基)苯胺
根據中間物-28之步驟-2中所述之程序，藉由使用1-(二氟甲基)-3-硝基苯(1.0g，5.0mmol)、鐵粉(3.0g，15.0mmol)、濃HCl(5mL)及甲醇(20mL)以得到0.700g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 5.36(br s,2H),6.62-6.82(m,4H),7.11(t,J=7.8Hz,1H)；MS(m/z)：144.05(M+H)+。
中間物-30 4-(3-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
步驟1：製備4-(3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯鹽酸鹽
向4-(3-(2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-26之步驟-5，0.500g)於甲醇(20mL)中之溶液中逐滴添加濃HCl(5mL)。使反應物質回流24小時。濃縮反應物質以得到0.450g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.78(s,3H),3.85(s,3H),4.10(d,J=5.4Hz,2H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),7.74-7.84(m,4H),7.94(s,1H),8.57(s,2H),12.81(s,2H)；MS(m/z)：388.96(M+H)+。
步驟2：製備4-(3-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮氣氛圍下向4-(3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.500g，1.29mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加DIPEA(2mL)及環丙羰基氯(0.201g，1.9mmol)。在室溫下攪拌反應物質2-4小時。反應物質於水中淬滅，用DCM萃取且濃縮以得到0.400g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.69(m,4H),1.60(s,1H),3.79(s,3H),3.86(s,3H),4.33(d,J=5.4Hz,2H),7.41-7.54(m,3H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.79(d,1H),8.71(m,H)；MS(m/z)：456.97(M+H)+。
中間物-31 N 1 ,4,5-三甲基苯-1,2-二胺
步驟1：製備N 1 ,4,5-三甲基-2-硝基苯胺
向4,5-二甲基-2-硝基苯胺(2.00g，12mmol)於甲苯(25mL)中之溶液中添加NaOH(1.93g，48mmol)。在100℃下攪拌反應物質1小時，隨後添加硫酸二甲酯(4.6g，36mmol)且在室溫下攪拌反應物質24小時。反應物質於水中淬滅，用DCM萃取且濃縮以得到1.5g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 2.11(s,3H),2.24(d,J=7.8Hz,3H),2.92(s,3H),6.77(m,1H),7.79(m,1H),8.06(s,1H)；MS(m/z)：180.92(M+H)+。
步驟2：製備N 1 ,4,5-三甲基苯-1,2-二胺
根據中間物-28之步驟-2中所述之程序，藉由使用N 1 ,4,5-三甲基-2-硝基苯胺(0.350g，1.9mmol)、甲醇(20mL)、鐵粉(1.75g，9.75mmol)、濃HCl(5mL)以得到0.120g所要產物來製備標題化合物。
中間物-32 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟-1：-製備4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯
向4-氟-2-羥基-1-硝基苯(5.0g，31.8mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加K2CO3(13.1g，95.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小 時，隨後添加碘甲烷(9.93g，69.9mmol)且在60℃下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應物質且於水中淬滅。反應物質用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到4.5g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.93(s,3H),6.97(t,J=7.8Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),8.02(s,1H)。
步驟-2：-製備(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼
向4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(2.5g，14.60mmol)於乙醇(25mL)中之溶液中添加水合肼(2.1g，43.8mmol)。使反應混合物回流3-4小時。濃縮反應混合物以得到2.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.84(s,3H),4.46(s,2H),6.31(d,J=9.3Hz,1H),6.50(s,1H),7.83(d,J=9.3Hz,1H),8.25(s,1H)；MS(m/z)：(184.01M)+。
步驟-3：-製備2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼(0.500g，2.68mmol)、BOC酸酐(0.703g，3.22mmol)、碳酸鈉(0.426g，4.02mmol)及DCM以得到0.200g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.36(s,9H),3.81(s,3H),6.25-6.29(m,2H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.78(s,1H),9.12(s,1H)；MS(m/z)：283.88(M)+。
步驟-4：-製備3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
根據中間物-9之步驟-1及步驟-2中所述之程序，藉由使用2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼甲酸第三丁酯(1.0g)及異氰酸2-氯-6-氟苯甲醯酯(中間物-8，1.0g)、TFA(5mL)及DCM(40mL)以得到0.900g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.96(s,3H),7.51(t,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.68-7.73(m,2H),7.88(s,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),12.93(s,1H)；MS(m/z)：363(M)-。
步驟-5：-製備1-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
根據中間物-28之步驟-2中所述之程序，藉由使用3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.100g)、鐵粉(催化性)、濃HCl(5-6滴)及甲醇(5mL)以得到0.070g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.77(s,3H),4.81(s,2H),6.66(d,J=8.7Hz,1H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.50-7.57(m,2H),7.68(m,1H),12.39(s,1H)。
步驟-6：-製備3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向1-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.280g，0.83mmol)於乙腈(5.0ml)中之溶液中添加PTSA(0.477.g，2.51mmol)。在室溫下攪拌反應物質1小時，隨後在0-5℃下添加碘化鉀(0.347g，2.0mmol)及亞硝酸鈉(0.115g，1.67mmol)且再攪拌2小時。在真空下移除過量溶劑且殘餘反應物質於水中淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層用偏硫酸氫鈉洗滌且濃縮以獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(用10% EtOAc：石油醚溶離)加以進一步純化以得到0.200g所要產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6)：δ 3.85(s,3H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.46-7.74(m,4H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),12.71(br s,1H)；MS(m/z)：445.84(M+H)+。
中間物-33 異氰酸2-氯-6-碘苯甲醯酯
步驟-1：-製備2-氯-6-碘苯甲酸
在0℃下向2-胺基-6-氯苯甲酸(2.0g，11.6mmol)於濃HCl(10mL)中之冷溶液中添加亞硝酸鈉(0.8g，11.6mmol)水溶液，隨後添加碘化鉀(2.88g，17.4mmol)於水中之溶液及濃硫酸(1mL)。使反應混合物回流2小時。反應物質用偏硫酸氫鈉溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到2.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.08(t,J=7.8Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),8.37(br s,1H)；MS(m/z)：280.59(M)-。
步驟-2：-製備2-氯-6-碘苯甲醯胺
根據中間物-26之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-氯-6-碘苯甲酸(2.7g，9.6mmol)、乙二醯氯(1.4g，11.5mmol)、氨氣、THF(20mL)及DCM(10mL)以得到2.3g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.11(t,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),8.00(s,1H)；MS(m/z)：281.98(M+H)+。
步驟-3：-製備異氰酸2-氯-6-碘苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-氯-6-碘苯甲醯胺(1.0g，3.5mmol)、乙二醯氯(0.538g，4.2mmol)及EDC(20mL)以得到1.00g所要產物來製備標題化合物。
中間物-34 4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
步驟-1：-製備4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
根據中間物-9之步驟-1及步驟-2中所述之程序，藉由使用2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-14，1.0g)及異氰酸2-氯-6-碘苯甲醯酯(中間物-33，1.0g)、TFA(5mL)及DCM(40mL)以得到0.900g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.78(s,3H),3.85(s,3H),3.37(t,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),7.70-7.81(m,3H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),12.65(br s,1H)；MS(m/z)：285.75(M+H)+。
步驟-2：-製備4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.100g，0.206mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.041g，0.247mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)、無水甲苯(10.0mL)，按照如對於中間物-26之步驟-6所述之程序以得到0.075g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.95(s,3H),7.19-8.03(m,9H),8.25(s,1H),10.36(s,1H),12.65(s,1H)；MS(m/z)：614.98(M+H)+。
中間物-35 4-(3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
步驟-1：-製備4-(3-(2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2-氯-6-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-26之步驟-5，0.100g，0.20mmol)、3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(0.050g，0.30mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(1mL)，按照如對於中間物-26之步驟-6所述之程序以得到0.070g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.95(s,3H),4.47(s,2H),6.71(m,1H),7.04(m,1H),7.34-7.40(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.65-7.70(m,3H),7.79-7.87(m,3H),8.12(s,1H),10.09(m,1H),10.28(s,1H),12.67(brs,1H)；MS(m/z)：614.04(M+H)+。
步驟-2：-製備4-(3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
在室溫下攪拌4-(3-(2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(0.070g，0.11mmol)於20% KOH水溶液(10mL)及NH3水溶液(2mL)中之溶液24小時。在真空下移除過量溶劑且濾出以得到0.015g所要產物。
中間物-36 N-(3-胺基-4-氯苯甲基)環丙烷甲醯胺
步驟-1：-製備N-(4-氯-3-硝基苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
向1-氯-2-硝基苯(10.0g，0.063mmol)於濃硫酸(150mL)中之溶液中添加N-羥基甲基三氟乙醯胺(9.98g，0.069mmol)。在70-80℃下加熱反應混合物24小時。反應物質於冰冷水中淬滅，用氫氧化鈉中和且用DCM萃取。濃縮有機層且所得粗產物藉由矽膠管柱層析(用4% EtOAc：石油醚溶離)純化以得到5.5g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：4.48(d,J=3.9Hz,2H),7.62-7.64(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.97-8.01(m,1H),10.09(brs,1H)。
步驟-2：-製備(4-氯-3-硝基苯基)甲胺鹽酸鹽
向N-(4-氯-3-硝基苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.800g)於甲醇(20mL)中之溶液中添加濃HCl(2.0ml)。使反應物質回流18小時。在真空下移除過量溶劑以得到0.700g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.18(s,1H),7.35(s,1H),7.52(s,1H),7.86(s,2H),8.28(s,1H),8.72(br s,2H)。
步驟-3：-製備N-(4-氯-3-硝基苯甲基)環丙烷甲醯胺
藉由使用(4-氯-3-硝基苯基)甲胺鹽酸鹽(0.700g，3.14mmol)、環丙羰基氯(0.490g，4.71mmol)、DIPEA(3.0mL)及THF(15mL)，按照如中間物-30之步驟-2中所述之程序以得到0.400g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.69(d,J=6.0Hz,2H),1.55-1.61(m,1H),4.33(d,J=6.0Hz),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),8.68(br s,1H)；MS(m/z)：255.09(M+H)+。
步驟-4：-製備N-(3-胺基-4-氯苯甲基)環丙烷甲醯胺
藉由使用N-(4-氯-3-硝基苯甲基)環丙烷甲醯胺(0.400g)、甲醇(10mL)、鐵粉(催化性)及濃HCl(5mL)，按照如中間物-28之步驟-2中所述之程序製備標題化合物。使反應物質回流2小時。反應物質於水中淬滅且用NaHCO3鹼化並用DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.200g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.65(d,J=8.4Hz,4H),1.57(m,1H),4.11(d,J=5.4Hz,2H),5.34(s,2H),6.41(d,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),8.50(br s,1H)；MS(m/z)：225.07(M+H)+。
中間物-37 N-(3-(1-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯苯甲基)環丙烷甲醯胺
步驟-1：-製備2-((2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯基)胺甲醯基)-2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-9之步驟-1中所述之程序，藉由使用異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯(中間物-26之步驟-3，1.400g，4.57mmol)、2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-32之步驟-3，1.30g，4.57mmol)及DCM(30mL)以得到2.0g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.33-1.46(m,9H),3.87(s,3H),4.40(s,2H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.36(m,3H),7.45-7.52(m,1H),7.96(d,J=8.7Hz,1H),9.92(s,1H),10.07(br s,1H),11.13(br s,1H)；MS(m/z)：589.69(M)+。
步驟-2：-製備N-(4-氯-3-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據中間物-9之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-((2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯基)胺甲醯基)-2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼甲酸第三丁酯(2.0g，4.23mmol)、TFA(30mL)及DCM(5mL)以得到1.300g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.96(s,3H),4.47(d,J=5.4Hz,2H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.67-7.74(m,3H),7.93(s,1H),8.10(d,J=9.0Hz,1H),10.11(m,1H),12.86(br s,1H)；MS(m/z)：471.88(M+H)+。
步驟-3：-製備3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室溫下攪拌N-(4-氯-3-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.500g，1.06mmol)於20% KOH水溶液(20mL)中之溶液2-3小時。在真空下移除過量溶劑且濾出剩餘反應物質以得到0.400g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ1.80(br s,2H),3.72(s,2H),3.91(s,3H),7.27-7.39(m,2H),7.78(d,J=9.9Hz,2H),8.98(d,J=8.7Hz,1H),8.25(s,1H)；MS(m/z)：375.91(M)+。
步驟-4：-製備N-(4-氯-3-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺
根據如中間物-30之步驟-2中所述之程序，藉由使用3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.500g，1.33mmol)、環丙羰基氯(0.207g，1.99mmol)、DIPEA(2.0mL)及THF(30mL)以得到0.300g粗產物來製備標題化合物，其用甲醇：DEE濕磨以得到0.300g純產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.69(s,4H),1.60(m,1H),3.97(s,3H),4.33(d,J=5.4Hz,2H),7.42-7.55(m 3H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),8.69-8.71(m,1H),12.83(s,1H)；MS(m/z)：442.14(M-H)-。
步驟-5：-製備N-(3-(1-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯苯甲基)環丙烷甲醯胺
根據如中間物-28之步驟-2中所述之程序，藉由使用N-(4- 氯-3-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺(0.500g，1.12mmol)、鐵粉(催化量)、甲醇(20mL)、濃HCl(5.0mL)以得到0.350g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.69(s,4H),1.22(br s,2H),1.60(m,1H),3.97(s,3H),4.33(d,J=5.4Hz,2H),7.45-7.58(m,3H),7.70(d,J=9.3Hz,1H),7.87(s,1H),8.13(d,J=9.0Hz,1H),8.71(m,1H),12.30(br s,1H)；MS(m/z)：414.09(M+H)+。
中間物-38 4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(4-(甲硫基)苯基)苯甲醯胺
根據如對於中間物-26之步驟-6所述之程序，藉由使用4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-21，0.150g，0.380mmol)、4-(甲硫基)苯胺(0.079g，0.570mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(1mL)及無水甲苯(5.0mL)以得到0.080g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 2.46(s,3H),3.94(s,3H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.69-7.72(m,6H),7.78(d,J=6.9Hz,1H),7.82(s,1H),10.06(s,1H),12.76(br s,1H)；MS(m/z)：501.0(M)+。
中間物-39 4-(3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
步驟-1：-製備4-(3-(2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
根據中間物-26之步驟-6中所述之程序，藉由使用4-(3-(2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-26之步驟-5，0.100g，0.20mmol)、3-(二氟甲基)苯胺(中間物-29，0.045g，0.30mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(1.0mL)及無水甲苯(5.0mL)以得到0.080g粗產物來製備標題化合物，其用甲醇：DCM：乙醚濕磨以得到0.080g純產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.95(s,3H),4.47(d,J=5.7Hz,2H),7.05(m,1H),7.30(m,1H),7.50(d,J=7.8Hz,2H),7.70(m,3H),7.80(d,J=6.3Hz,3H),8.08(s,1H),10.11(br s,1H),10.28(s,1H),12.72(br s,1H)；MS(m/z)：596.12(M+H)+。
步驟-2：-製備4-(3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
在室溫下攪拌4-(3-(2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(0.070g，0.11mmol)於20% KOH水溶液(10mL)及NH3水溶液(2mL)中之溶液24小時。在真空下移除過量溶劑且濾出以得到0.015g所要產物。
中間物-40 4-(3-(2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
步驟-1：-製備2-氯-5-(氯磺醯基)苯甲酸
向2-氯苯甲酸(5.0g，31.93mmol)之溶液中緩慢添加氯磺酸(25mL)。在100℃下加熱反應混合物5-6小時，隨後在室溫下攪拌24小時。 反應物質於冰冷水中緩慢淬滅且濾出所得固體，用水洗滌且乾燥以得到4.0g純產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.96(d,J=1.5Hz,1H),12.69-12.94(br s,1H)。
步驟-2：-製備2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯甲酸
向2-氯-5-(氯磺醯基)苯甲酸(4.0g，15.68mmol)於DCM(60mL)中之溶液中添加環丙胺(1.8g，31.57mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應物質且殘餘物用冰冷水稀釋並用稀HCl酸化。濾出粗固體，用水洗滌且乾燥以得到3.0g純產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.37(s,2H),0.49(d,J=5.4Hz,2H),2.12-2.13(m,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),8.13(s,1H),8.18(s,1H),13.92(br s,1H)。
步驟-3：-製備2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯甲醯胺
藉由使用2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯甲酸(3.0g，10.0mmol)、DCM(30mL)、乙二醯氯、氨氣(1.2mL，13.0mmol)、DMF(2-3滴)及THF(40mL)，按照如對於中間物-26之步驟-2所述之程序以得到2.500g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.41(m,2H),0.47-0.51(m,2H),2.12(m,2H),7.74-7.82(m,4H),8.11(br s,2H)；MS(m/z)：273.00(M-H)-。
步驟-4：-製備異氰酸2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯甲醯酯
向2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯甲醯胺(1.50g，5.46mmol)於EDC(20mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.59mL，6.55mmol)。使反應物質回流1-2小時。在真空下移除過量溶劑以得到1.5g所要產物。
步驟-5：-製備2-((2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯甲醯基)胺甲醯基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯
向2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物14，1.5g，5.08mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加異氰酸2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯甲醯酯(1.6g，5.32mmol)。在室溫下攪拌反應物質2小時。在真空下移除過量溶劑以得到0.500g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.50(m,4H),1.41(s,9H),2.11(m,1H),3.68-3.75(m,6H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.78-7.87(m,4H),8.10(m,2H),8.27(s,1H),8.95(s,1H)。
步驟-6：-製備4-(3-(2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
根據中間物-9之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-((2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯甲醯基)胺甲醯基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)肼甲酸第三丁酯(0.500g，0.83mmol)、TFA(2mL)及DCM(10mL)以得到0.100g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.40(m,2H),0.52(d,J=5.4Hz,2H),2.18(m,1H),3.77(s,3H),3.85(s,3H),7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.93(s,2H),8.18(s,2H),12.8(br s,1H)；MS(m/z)：478.97(M+H)+。
中間物-41 4-(3-(2,6-二氯苯基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-21，0.100g，0.25mmol)於無水DMF(3mL)中之溶液中添加NaH(0.012g，0.30mmol)且攪拌反應混合物20-30分鐘。添加溴乙烷(0.028g，0.25mmol)且在60℃下再攪拌反應混合物5-6小時。反應物質用水淬滅且於乙酸乙酯中萃取。乾燥且濃縮有機層以得到0.040g粗產物，其藉由鹼性氧化鋁管柱層析(用0.5-1.0%甲醇：DCM溶離)加以進一步純化以得到0.040g純產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.13(t,3H),3.54-3.56(m,2H),3.78(s,3H),3.86(s,3H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.77(m,4H),7.84(d,J=8.4Hz,1H)；MS(m/z)：421.95(M+H)+。
中間物-42 4-(3-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯
步驟-1：-製備4-(3-(2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯
根據中間物-9之步驟-1及步驟-2中所述之程序，藉由使用 含異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯(中間物-26之步驟-3，1.300g，4.2mmol)及2-[4-(甲氧羰基)苯基]肼甲酸第三丁酯(中間物-7，1.150g，3.8mmol)之TFA(5-7mL)及DCM(40mL)製備標題化合物。反應物質用水淬滅且用DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到1.300g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.84(s,3H),4.44(d,J=5.7Hz,2H),7.49(t,1H),7.66(d,J=8.7Hz,2H),8.04-8.13(m,4H),10.07(m,1H),12.69(s,1H)；MS(m/z)：453.14(M-H)-。
步驟-2：-製備4-(3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
根據中間物-30之步驟-1中所述之程序，藉由使用4-(3-(2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.00g，2.19mmol)、甲醇(20mL)及HCl(10mL)以得到1.00g所要產物來製備標題化合物。
步驟-3：-製備4-(3-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯
藉由使用4-(3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.250g，0.5mmol)、環丙烷羰基氯(0.108g，1.0mmol)、DIPEA(2.0mL)、THF(10mL)，按照如對於中間物-30之步驟-2所述之程序以得到0.200g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.05(s,2H),1.60(m,2H),3.14(m,1H),3.87(s,3H),4.33(d,J=5.7Hz,2H),7.41-7.61(m,4H),8.11-8.17(m,3H),8.69(m,1H),12.65(br s,1H)；MS(m/z)：427.14(M+H)+。
中間物-43 4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(4-氟 -3-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-34之步驟-1，0.100g，0.20mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.044g，0.34mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(1.0mL)及無水甲苯(8.0mL)，按照如對於中間物-26之步驟-6所述之程序以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.94(s,3H),3.78(t,1H),7.52(t,2H),7.71-7.82(m,3H),8.03(d,J=6.6Hz,2H),10.38(s,1H),12.69(br s,1H)。
中間物-44 2-(2,6-二氯苯基)肼甲酸第三丁酯
步驟-1：-製備(2,6-二氯苯基)肼鹽酸鹽
在-15℃下向2,6-二氯苯胺(10.0g，61.72mmol)於濃HCl中之冷溶液中添加亞硝酸鈉(5.11g，74.00mmol)水溶液。在0-10℃下攪拌反應物質15分鐘。濾出反應物質以移除不溶物且將含氯化亞錫之濃HCl(34.7g，150mmol)添加至濾液中。在-15℃下再攪拌反應物質30分鐘且過濾以得到15.00g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.18-7.28(m,1H),7.39-7.52(m,2H),10.30(br s,3H)；MS(m/z)：176.90(M)+。
步驟-2：-製備2-(2,6-二氯苯基)肼甲酸第三丁酯
在0℃下向(2,6-二氯苯基)肼鹽酸鹽(15.0g，84.0mmol)於THF(50mL)中之冷溶液中添加K2CO3(23.3g，169mmol)水溶液及BOC酸酐於THF(20.3g，93.00mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應物質12小時。 反應物質於水中淬滅且用DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。所得固體用戊烷洗滌以得到6.5g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.34(s,9H),6.85(m,1H),7.06(s,1H),7.27(d,J=7.8Hz,2H),9.01(s,1H)；MS(m/z)：276.88(M-H)-。
中間物-45 1-(2,6-二氯苯基)-3-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟-1：-製備3-甲氧基-4-硝基苯甲醯胺
在0℃下向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(2.0g，10.10mmol)於THF(25mL)中之冷溶液中添加乙二醯氯(1.1mL，12.1mmol)及DMF(2-3滴)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且濃縮。在0℃下用氨氣(穿過反應物質淨化)處理濃縮物質於THF(15mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應物質用乙酸乙酯稀釋，用水、稀HCl及鹽水洗滌。分離有機層、乾燥、過濾且濃縮。濃縮物不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.97(s,3H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.72-7.75(m,2H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),8.25(s,1H)；MS(m/z)：195.98(M)-。
步驟-2：-製備異氰酸3-甲氧基-4-硝基苯甲醯酯
向3-甲氧基-4-硝基苯甲醯胺(1.00g，5.10mmol)於EDC(10mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.64g，6.12mmol)。使反應物質回流24小時。在真空下移除過量溶劑以得到1.0g所要產物。
步驟-3：-製備2-(2,6-二氯苯基)-2-((3-甲氧基-4-硝基苯甲醯基)胺甲醯基)肼甲酸第三丁酯
向2-(2,6-二氯苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-44，1.2g，4.5mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加異氰酸3-甲氧基-4-硝基苯甲醯酯(1.0g，4.5mmol)。在室溫下攪拌反應物質2小時。在真空下移除過量溶劑以得到1.5g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.35(s,9H),3.97(s,3H),7.89(m,1H),7.27-7.35(m,2H),7.55(d,1H),7.62-7.75(m,1H),7.94(d,1H),8.26(s,1H),9.03(s,1H)；MS(m/z)：496.78(M-H)-。
步驟-4：-製備1-(2,6-二氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向2-(2,6-二氯苯基)-2-((3-甲氧基-4-硝基苯甲醯基)胺甲醯基)肼甲酸第三丁酯(1.0g，2.002mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)。在室溫下攪拌反應物質2-3小時。在低溫下移除過量溶劑。反應物質於冰中淬滅且濾出以得到0.200g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.98(s,3H),7.56-7.62(m,2H),7.69-7.75(m,3H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),11-12(br s,1H)；MS(m/z)：382.07(M+H)+。
步驟-5：-製備3-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向1-(2,6-二氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑 -5(4H)-酮(0.200g，0.52mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加鐵粉(0.060g，1.84mmol)及濃HCl(2mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應物質於水中淬滅，用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且用DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.150g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.80(s,3H),5.34(s,2H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),7.18-7.21(m,2H),7.58(m,1H),7.69(d,J=7.8Hz,2H),12.27(s,1H)；MS(m/z)：351.05(M)+。
步驟-6：-製備1-(2,6-二氯苯基)-3-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向3-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.300g，0.85mmol)於乙腈(20mL)中之溶液中添加PTSA(0.488g，2.56mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後添加NaNO2(0.118g，1.170mmol)及KI(0.284g，1.70mmol)之水溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮且於水中淬滅反應物質。反應物質用偏亞硫酸氫鈉溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.220g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.89(s,3H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.61(m,1H),7.71-7.73(m,2H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),12.74(s,1H)；MS(m/z)：461.93(M)+。
中間物-46 4-(1-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
步驟-1：-製備2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
向2-羥基-4-甲基苯甲酸(10.00g，65mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加K2CO3(13.6g，98mmol)。在60℃下攪拌反應混合物1小時。將碘甲烷(14.0g，98mmol)添加至反應混合物中且在60℃下攪拌18小 時。反應物質於水中淬滅且濃縮。反應物質用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到10.00g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 2.34(s,3H),3.74(s,3H),3.79(s,3H),6.81(d,J=7.2Hz,1H),6.97(s,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H)；MS(m/z)：180.95(M+H)+。
步驟-2：-製備4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(10.00g，55mmol)於CCl4(150mL)中之溶液中添加NBS(11.8g，66mmol)及AIBN(0.100g)。使反應混合物回流18小時。反應物質用乙醚稀釋且用25% NaOH溶液洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到10.00g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.77(m,6H),4.68(s,2H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H)；MS(m/z)：259.13(M)+。
步驟-3：-製備4-甲醯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮氣氛圍下向甲醇鈉(0.260g，4.82mmol)於甲醇(200mL)中之溶液中添加硝基甲烷(4.03g，11.58mmol)且攪拌反應混合物並回流30分鐘。添加含4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10.00g，9.65mmol)之甲醇且使反應混合物回流7-8小時。濃縮反應物質且用CHCl3稀釋。經稀釋之反應物質用2N NaOH溶液洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到6.00g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.83(m,6H),7.36(d,J=6.6Hz,2H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),10.04(s,1H)。
步驟-4：-製備3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯甲酸
在0-5℃下向4-甲醯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(6.0g，7.73mmol)於丙酮(50mL)中之冷溶液中添加胺基磺酸水溶液(4.5g，11.59mmol) 及亞氯酸鈉水溶液(4.04g，11.59mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3-4小時。在真空下移除過量溶劑。所得殘餘物用水稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化。水層用乙醚洗滌以移除有機雜質且所得水層用濃HCl再次酸化。過濾且抽吸乾燥所得固體以得到2.00g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.80(s,3H),3.87(s,3H),7.55-7.59(m,2H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),13.37(s,1H)；MS(m/z)：210.97(M+H)+。
步驟-5：-製備4-胺甲醯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
根據中間物-26之步驟-2中所述之程序，藉由使用3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯甲酸(2.00g，9.52mmol)、乙二醯氯(1.02g，11.42mmol)、氨氣及THF(25mL)以得到1.40g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.79(s,3H),3.87(s,3H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.57(s,2H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),8.14(s,1H)；MS(m/z)：209.99(M)+。
步驟-6：-製備4-(異氰酸酯基羰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用4-胺甲醯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.4g，6.69mmol)、乙二醯氯(0.72mL，8.03mmol)及EDC(10mL)以得到1.00g所要產物來製備標題化合物。
步驟-7：-製備2-(2,6-二氯苯基)-2-((3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯甲醯基)胺甲醯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-9之步驟-1中所述之程序，藉由使用4-(異氰酸 酯基羰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.84g，3.61mmol)、2-(2,6-二氯苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-44，1.0g，3.61mmol)及DCM(20mL)以得到1.50g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.35(s,9H),3.80(s,3H),3.87(s,3H),7.28-7.42(m,6H),9.57(s,1H),10.85(s,1H)；MS(m/z)：511.73(M)+。
步驟-8：-製備4-(1-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
根據中間物-9之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-(2,6-二氯苯基)-2-((3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯甲醯基)胺甲醯基)肼甲酸第三丁酯(1.5g，2.9mmol)、DCM(20mL)及三氟乙酸(2.0mL)以得到0.600g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.80(s,3H),3.80(s,3H),7.49-7.71(m,3H),7.74-7.79(m,3H),12.85(s,1H)；MS(m/z)：393.95(M)+。
中間物-47 異氰酸2-氟-4-碘苯甲醯酯
步驟-1：-製備2-氟-4-碘苯甲酸
攪拌重鉻酸鈉(25.2g，84.0mmol)於乙酸(100mL)中之溶液10分鐘，隨後添加2-氟-4-碘-1-甲基苯(10.0g，42mmol)。攪拌反應混合物5分鐘，隨後持續1-2小時緩慢添加濃H2SO4(60mL)。在90-100℃下攪拌反應混合物7-8小時。冷卻反應混合物且用冰水淬滅。反應物質用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到5.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.58(t,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),13(br s,1H)；MS(m/z)：264.99(M-H)-。
步驟-2：-製備2-氟-4-碘苯甲醯胺
根據中間物-26之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-氟-4-碘苯甲酸(5.00g，18.0mmol)、乙二醯氯(2.0mL，22.0mmol)、氨氣、DCM(100mL)及THF(100mL)以得到2.00g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.63-7.76(m,1H)；MS(m/z)：266.19(M+H)+。
步驟-3：-製備異氰酸2-氟-4-碘苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-氟-4-碘苯甲醯胺(0.500g，1.8mmol)、乙二醯氯(0.285g，2.2mmol)及EDC(10mL)以得到0.350g所要產物來製備標題化合物。
中間物-48 N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺
步驟-1：-製備5-(胺基甲基)-2-氯苯甲酸鹽酸鹽
向2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲酸(中間物-26之步驟-1，10.0g，35.50mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中添加濃HCl(10mL)。使反應混合物回流18小時。濃縮反應混合物且粗反應混合物用於下一步驟。
步驟-2：-製備5-(胺基甲基)-2-氯苯甲酸甲酯
向5-(胺基甲基)-2-氯苯甲酸鹽酸鹽(17.0g，76.5mmol)於甲醇(200mL)中之溶液中添加濃H2SO4(15mL)。使反應混合物回流15小時。濃縮反應混合物且添加水。水溶液用碳酸氫鈉鹼化。反應混合物用10% MeOH：DCM萃取且濃縮以得到15.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 2.1(br s,2H),3.73(s,2H),3.85(s,3H),7.50(s,2H),7.77(s,1H)；MS(m/z)：200.05(M+H)+。
步驟-3：-製備2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯甲酸甲酯
在氮氣氛圍下向5-(胺基甲基)-2-氯苯甲酸甲酯(15.0g，75mmol)於無水THF(150mL)中之溶液中添加DIPEA(15mL)。在10℃及(11.81g，113mmol)下將環丙烷羰基氯添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物5-6小時。反應混合物用冰水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層依次用稀HCl及碳酸氫鈉溶液洗滌且濃縮以得到10.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.69(m,4H),1.59(m,1H),3.86(s,3H),4.29(d,J=6.0Hz,2H),7.43(d,J=6.6Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.67(s,1H),8.64(br s,1H)；MS(m/z)：268.16(M+H)+。
步驟-4：-製備2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯甲酸
向2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯甲酸甲酯(10.0g，30mmol)於THF：甲醇(10：20mL)中之溶液中添加NaOH(6.0g，140mmol)水溶液。使反應混合物回流3-5小時。濃縮反應混合物，用水稀釋且用稀HCl酸化。反應混合物用10% MeOH：DCM萃取且濃縮以得到4.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.67(m,4H),1.59(m,1H),4.28(d,J=6.0Hz,2H),7.37-7.50(m,2H),7.65(s,1H),8.64(m,1H),13.40(br s,1H)。
步驟-5：-製備N-(3-胺基-4-氯苯甲基)環丙烷甲醯胺
在50℃下向2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯甲酸(5.0g，19mmol)於濃H2SO4(30mL)中之溶液中逐批添加NaN3(1.4g，21mmol)。在50℃下攪拌反應混合物18小時。反應物質用氨及冰水淬滅。過濾且抽吸乾燥所得固體以得到3.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.66(m,4H),1.56(m,1H),4.12(d,J=6.0Hz,2H),5.27(s,2H),6.41(d,J=6.9Hz,1H),6.61(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),8.48(m,1H)；MS(m/z)：225.22(M+H)+。
步驟-6：-製備N-(4-氯-3-肼基苯甲基)環丙烷甲醯胺
在-20℃至-25℃下向N-(3-胺基-4-氯苯甲基)環丙烷甲醯胺(2.00g，8.90mmol)於濃HCl(25mL)中之冷溶液中添加亞硝酸鈉(0.676g，9.7mmol)水溶液。在-20℃至-25℃下攪拌反應物質30分鐘，隨後緩慢添加氯化亞錫於濃HCl中之溶液(5.0g，22.2mmol)。在-20℃至-25℃下攪拌反應物質1小時。在0℃以下用NaOH水溶液鹼化反應物質。反應物質用水稀釋，用10% MeOH：DCM萃取且濃縮以得到1.6g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.66(m,4H),1.58(m,1H),4.10(s,2H),4.18(d,J=5.4Hz,2H),6.47(m,2H),7.11(m,2H),8.51(br s,1H)；MS(m/z)：240.05(M+H)+。
步驟-7：-製備2-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯
向N-(4-氯-3-肼基苯甲基)環丙烷甲醯胺(1.60g，6.69mmol)於乙腈(20mL)中之冷溶液中添加Na2CO3(1.06g，10.04mmol)及BOC酸酐(1.06g，7.36mmol)之水溶液。在室溫下攪拌反應物質12小時。反應物質於水中淬滅且用乙酸乙酯萃取並濃縮以得到1.00g粗產物，其藉由使用鹼性氧化鋁之管柱層析(用0.3% MeOH：DCM溶離)加以進一步純化以得到 0.900g純產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.63(m,4H),1.40(s,9H),1.54(m,1H),4.15(d,J=6.0Hz,2H),6.59(m,2H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),7.31(s,1H),8.51(m,1H),8.87(s,1H)；MS(m/z)：338.41(M-H)-。
步驟-8：-製備2-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-2-((2-氟-4-碘苯甲醯基)胺甲醯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-9之步驟-1中所述之程序，藉由使用異氰酸2-氟-4-碘苯甲醯酯(中間物-47，0.500g，1.71mmol)、2-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(0.582g，1.71mmol)及DCM(20mL)以得到0.200g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.69(m,4H),1.42(s,9H),1.56(m,1H),4.17(d,J=5.7Hz,2H),6.58-6.63(m,2H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),7.30(m,3H),7.63-7.79(m,2H),8.53(m,1H),8.90(s,1H)；MS(m/z)：630.85(M+H)+。
步驟-9：-製備N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺
向2-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-2-((2-氟-4-碘苯甲醯基)胺甲醯基)肼甲酸第三丁酯(0.200g，0.31mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。在室溫下攪拌反應物質12小時且回流15小時。使反應物質冷卻至室溫，用NaHCO3(pH=8)鹼化，用DCM萃取且濃縮以得到0.110g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.68(m,4H),1.59(m,1H),4.32(d,J=5.7Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.51-7.63(m,2H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.88(d,J=10.2Hz,1H),8.68(m,1H),12.43(br s,1H)；MS(m/z)：513.01(M+H)+。
中間物-49 4-氯-1-乙炔基-2-氟苯
步驟-1：-製備((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷
向4-氯-2-氟-1-碘苯(2.0g，7.8mmol)於DMSO(10mL)中之溶液中添加乙炔基(三甲基)矽烷(1.14g，11.0mmol)、碘化亞銅(0.029g，0.15mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.218g，0.3mmol)及TEA(1mL)。在室溫下攪拌反應物質4-5小時。反應物質於水中淬滅，穿過矽藻土床且用乙酸乙酯萃取並濃縮以得到1.0g所要產物。
步驟-2：-製備4-氯-1-乙炔基-2-氟苯
向((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷(1.0g，4.42mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加TBAF(催化性)且在室溫下攪拌反應混合物1-2小時。反應物質於水中淬滅，用DCM萃取且濃縮以得到0.900g粗產物，其藉由管柱層析(用石油醚溶離)加以進一步純化以得到0.500g純產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 4.60(s,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.56-7.61(m,2H)。
中間物-50 1-乙炔基-3-(三氟甲基)苯
步驟-1：-製備三甲基((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)矽烷
向1-碘-3-(三氟甲基)苯(1.0g，3.6mmol)於乙酸乙酯(20mL)中之溶液中添加乙炔基(三甲基)矽烷(0.540g，5.5mmol)、碘化亞銅(0.042g，0.22mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.129g，0.18mmol)及TEA(2.2mL，14.7mmol)。在50-60℃下攪拌反應物質24小時。反應物質於水中淬滅，用乙酸乙酯萃取且濃縮以得到0.500g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.26(s,9H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=7.2Hz,1H),7.72(s,1H)。
步驟-2：-製備1-乙炔基-3-(三氟甲基)苯
向三甲基((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)矽烷(0.500g，2.06mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.253g，1.8mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應物質於水中淬滅，用稀HCl中和且用己烷萃取並濃縮以得到0.200g粗產物，其藉由使用二氧化矽(60-120目)之管柱層析(用石油醚溶離)加以進一步純化以得到0.500g純產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 4.41(s,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.77-7.81(m,3H)。
中間物-51 異氰酸6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯酯
步驟-1：-製備6-氯-2-氟-3-甲醯基苯甲酸乙酯
在-78℃下向2-氯-6-氟苯甲酸乙酯(0.500g，24.7mmol)於THF(35mL)中之冷溶液中添加LDA(6.6g，61.8mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物2小時，隨後添加DMF(2.7g，37mmol)。在相同溫度下再攪拌反應混合物2小時。反應物質於稀HCl中淬滅，用乙酸乙酯萃取且濃縮以得到粗產物，其藉由管柱層析(用EtOAC：石油醚溶離)加以進一步純化以得到2.00g純產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.31(t,3H),4.42(q,2H),7.94-7.99(m,2H),10.14(s,1H)。
步驟-2：-製備6-氯-2-氟-3-((羥亞胺基)甲基)苯甲酸乙酯
向6-氯-2-氟-3-甲醯基苯甲酸乙酯(1.1g，4.0mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加羥基胺(水溶液)(4mL)且在60℃下加熱反應混合物2-3小時。濃縮反應物質且用EtOAC萃取。有機層用鹽水洗滌且濃縮以得到0.900g產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.31(t,J=6.9Hz,3H),4.40(q,J=6.6Hz,2H),7.47(d,J=9.0Hz,1H),7.86(t,J=8.1Hz,1H),8.20(s,1H),11.89(br s,1H)。
步驟-3：-製備3-(胺基甲基)-6-氯-2-氟苯甲酸乙酯
向6-氯-2-氟-3-((羥亞胺基)甲基)苯甲酸乙酯(0.800g，3.26mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加Zn(0.850g，13.06mmol)，隨後逐滴添加濃HCl(催化性)且在60℃下加熱反應混合物2-3小時。在真空下移除過量溶劑且殘餘物用水稀釋並用NaHCO3鹼化，用EtOAc萃取且濃縮以得到0.600g產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.31(t,J=7.2Hz,3H),3.76(s,2H),4.38(q,J=6.9Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.65(t,J=8.1Hz,1H)。
步驟-4：-製備6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸乙酯
向3-(胺基甲基)-6-氯-2-氟苯甲酸乙酯(0.540g，2.5mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加特戊醯氯(0.335g，2.79mmol)及TEA(0.1mL)且在室溫下攪拌反應混合物2-3小時。在真空下移除過量溶劑且殘餘物用水稀釋，用EtOAc萃取且濃縮以得到0.500g產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.11(s,9H),1.31(t,J=7.5Hz,3H),4.26(d,J=5.1Hz,2H),4.39(q,J=6.6Hz,2H),7.33-7.43(m,2H),8.13(m,1H)。
步驟-5：-製備6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸
根據中間物-48之步驟-4中所述之程序，藉由使用6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸乙酯(0.800g)、THF：甲醇(2：2mL)及NaOH(1.0g)水溶液以得到0.500g產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.11(s,9H),4.26(d,J=5.4Hz,2H),7.26-7.38(m,2H),8.14(m,1H),14.07(br s,1H)。
步驟-6：-製備6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
根據中間物-26之步驟-2中所述之程序，藉由使用6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(0.400g，1.39mmol)、THF(25mL)、乙二醯氯(0.14mL，1.67mmol)及氨氣以得到0.220g產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.12(s,9H),4.25(d,J=5.4Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.82(s,1H),8.12(br s,2H)；MS(m/z)：287.01(M+H+)。
步驟-7：-製備異氰酸6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯酯
向6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺(0.300g，1.04mmol)於EDC(10mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.11mL，1.25mmol)。在60-70℃下加熱反應物質4-5小時。在真空下移除過量溶劑以得到1.0g所要產物。
中間物-52 2-(3,4-二氯苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用(3,4-二氯苯基)肼鹽酸鹽(1.00g，4.6mmol)、BOC酸酐(1.22g，5.6mmol)、Na2CO3(1.24g，11.7mmol)、乙腈(20mL)及水(10mL)以得到0.700g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.40(s,9H),6.62(d,J=8.7Hz,1H),6.77(s,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),8.02(s,1H),8.91(s,9H)。
中間物-53 2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用4-(三氟甲基)苯肼鹽酸鹽(1.00g，5.6mmol)、BOC酸酐(1.46g，6.8mmol)、Na2CO3(0.900g，8.5mmol)、乙腈(20mL)及水(10mL)以得到0.600g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.41(s,9H),6.74(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=9.0Hz,2H),8.23(s,1H),8.94(br s,1H)。
中間物-54 2-(2,4-二氟苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用(2,4-二氟苯基)肼鹽酸鹽(1.00g，5.54mmol)、BOC酸酐(1.81g，8.31mmol)、Na2CO3(1.46g，13.85mmol)、乙腈(20mL)及水(10mL)以得到0.500g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.40(s,9H),6.70-6.72(m,1H),6.90(t,J=8.1Hz,1H),7.07-7.14(m,1H),7.47(s,1H),8.83(br s,1H)。
中間物-55 2-(4-甲氧基苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用(4-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽(1.00g，5.72mmol)、BOC酸酐(1.8g，8.59mmol)、Na2CO3(1.51g，14.31mmol)、乙腈(20mL)及水(10mL)以得到0.400g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.39(s,9H),3.64(s,3H),6.60(d,J=7.8Hz,2H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.18(br s,1H),8.68(br s, 1H)。
中間物-56 異氰酸2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯酯
步驟-1：-製備2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據中間物-26之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.5g)、THF(25mL)、乙二醯氯(0.5mL)及氨氣以得到1.35g產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.77-7.84(m,3H),7.96(br s,1H)；MS(m/z)：208.06(M+)。
步驟-2：-製備異氰酸2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.200g，0.96mmol)、EDC(10mL)及乙二醯氯(0.1mL，1.15mmol)以得到0.200g產物來製備標題化合物。
中間物-57 2-(6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯
步驟-1：-製備N-(3-胺基-4-氯-2-氟苯甲基)特戊醯胺
向6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物-51之步驟-5，1.0g，3.48mmol)於濃硫酸(10.0mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.271g，4.18mmol)。在50-60℃下攪拌反應物質18小時。反應物質於氨溶液(冷)中淬滅且過濾並抽吸乾燥所得固體以得到0.570g產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.11(s,9H),4.21(d,J=5.7Hz,2H),5.30(s,2H),6.39(t,J=7.8 Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.98(m,1H)；MS(m/z)：259.12(M+H+)。
步驟-2：-製備N-(4-氯-2-氟-3-肼基苯甲基)特戊醯胺
根據中間物-7之步驟-2中所述之程序，藉由使用N-(3-胺基-4-氯-2-氟苯甲基)特戊醯胺(0.500g，1.93mmol)、亞硝酸鈉(0.200g，2.90mmol)、氯化亞錫.H2O(4.84g，1.09mmol)、濃HCl(20.0g)及水(3mL)以得到0.300g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.12(s,9H),4.23(d,J=5.4Hz,2H),4.34(br s,2H),5.91(s,1H),6.65(t,J=7.8Hz,1H),8.02(m,1H)；MS(m/z)：274.08(M+H+)。
步驟-3：-製備2-(6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-2-氟-3-肼基苯甲基)特戊醯胺(0.300g，1.09mmol)、BOC酸酐(0.360g，1.64mmol)、Na2CO3(0.231g，2.18mmol)、乙腈(10mL)及水(5mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.11(s,9H),1.37(s,9H),4.20(d,J=5.7Hz,2H),6.64(m,1H),7.06(br s,2H),8.00(br s,1H),8.98(s,1H)。
中間物-58 異氰酸4-氯-2-氟苯甲醯酯
步驟-1：-製備4-氯-2-氟苯甲醯胺
根據中間物-26之步驟-2中所述之程序，藉由使用4-氯-2-氟苯甲酸(1.5g)、THF(25mL)、乙二醯氯(0.5mL)及氨氣以得到1.45g產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 7.36(d,J=6.3Hz,H),7.53(dd,J=8.7Hz,1H),7.64-7.76(m,3H)。
步驟-2：-製備異氰酸4-氯-2-氟苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用4-氯-2-氟苯甲醯胺(0.200g，1.26mmol)、EDC(10mL)及乙二醯氯(0.14mL，1.15mmol)以得到0.200g產物來製備標題化合物。
中間物-59 異氰酸4-(三氟甲基)苯甲醯酯
步驟-1：-製備4-(三氟甲基)苯甲醯胺
在0℃下向4-(三氟甲基)苯甲腈(0.500g，2.92mmol)於DMSO(6.0mL)中之冷溶液中添加H2O2(50%)(5mL)，隨後逐份添加K2CO3(0.121g，0.87mmol)。使反應物質達到室溫且攪拌1小時。反應物質於冰水中淬滅且用DCM萃取並濃縮以得到0.300g產物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 7.60(br s,1H),7.82(d,J=7.5Hz,2H),8.05(d,J=6.6Hz,2H),8.17(br s,1H)；MS(m/z)：190.11(M+H+)。
步驟-2：-製備異氰酸4-(三氟甲基)苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用4-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.200g，1.05mmol)、EDC(10mL)及乙二醯氯(0.15mL，1.58mmol)以得到0.200g產物來製備標題化合物。
中間物-60 2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)肼甲酸第三丁酯
步驟-1：-製備2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶
向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.5g，8.26mmol)於乙醇(20.0mL) 中之溶液中添加水合肼(1.21g，24.79mmol)。使反應物質回流5-6小時。濃縮且於冰水中淬滅反應物質且過濾並抽吸乾燥所得固體以得到0.700g產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 4.32(br s,2H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),8.25(br s,2H)；MS(m/z)：178.15(M+H+)。
步驟-2：-製備2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶(0.700g，3.95mmol)、BOC酸酐(1.3g，5.9mmol)、Na2CO3(0.838g，7.90mmol)、乙腈(15mL)及水(7mL)以得到0.500g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.40(s,9H),6.62(d,J=8.8Hz,1H),7.83(dd,J=8.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.95(s,1H),9.01(br s,1H)；MS(m/z)：278.00(M+H+)。
中間物-61 2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)肼甲酸第三丁酯
步驟-1：-製備5-肼基-2-(三氟甲基)吡啶
在0℃下向6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.5g，9.25mmol)於4N HCl(60.0mL)中之冷溶液中添加NaNO2(0.766g，11.11mmol)水溶液。在相同溫度下攪拌反應物質30分鐘。在80℃下將反應物質添加至SnCl2.H2O於4N HCl中之溶液中且在相同溫度下再繼續攪拌5-6小時。反應物質經冷卻、鹼化且用DCM萃取。乾燥有機層且濃縮以得到0.700g產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 4.29(br s,2H),7.18(dd,J=8.6Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.68(s,1H),8.13(d,J=2.4Hz,1H)；MS(m/z)：178.15(M+H+)。
步驟-2：-製備2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用5-肼基-2-(三氟甲基)吡啶(0.700g，3.95mmol)、BOC酸酐(1.3g，5.9mmol)、Na2CO3 (0.838g，7.90mmol)、乙腈(15mL)及水(7mL)以得到0.400g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.31(s,9H),7.10(dd,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),8.55(br s,1H),9.08(br s,1H)；MS(m/z)：278.05(M+H+)。
中間物-62 2-(4-氯苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用(4-氯苯基)肼鹽酸鹽(1.5g，10.5mmol)、BOC酸酐(2.7g，12.6mmol)、Na2CO3(2.23g，21.03mmol)、乙腈(20mL)及水(10mL)以得到0.900g所要產物來製備標題化合物。
中間物-63 3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟-1：-製備N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
向2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-53，1.00g，3.63mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯(中間物-26之步驟-3，1.30g，4.03mmol)且在室溫下攪拌反應物質2小時。在反應完成之後，在減壓下移除過量溶劑以獲得0.700g粗產物。向所得粗產物於DCM(5.0mL)中之溶液中添加TFA(5.0mL)且 在室溫下攪拌反應物質2-3小時。在減壓下自反應物質移除過量溶劑且反應物質於冰中淬滅並過濾以獲得0.700g所要標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 4.45(d,1H),7.50(d,J=4.8Hz,1H),7.65-7.68(m,2H),8.85(d,J=6.6Hz,2H),8.18(d,J=6.3Hz,2H),10.05(s,1H),12.69(s,1H)；MS(m/z)：463.17(M-H)-。
步驟-2：-製備3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.400g，0.861mmol)於THF(5.0mL)中之溶液中添加KOH水溶液(0.096g，1.72mmol)且在室溫下攪拌反應物質3-4小時。反應物質於水中淬滅且用乙酸乙酯萃取並濃縮以得到0.200g所要產物。
中間物-64 2-環己肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用環己肼鹽酸鹽(1.00g，6.6mmol)、BOC酸酐(1.73g，7.9mmol)、Na2CO3(1.75g，16.6mmol)、乙腈(20mL)及水(10mL)以得到0.500g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 0.95-1.02(m,2H),1.07-1.14(m,2H),1.16(s,9H),1.39-1.51(m,2H),1.67-1.98(m,2H),2.61(m,1H),8.16(br s,1H),8.75(br s,1H)。MS(m/z)：214.79(M+)。
中間物-65 異氰酸3-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2,6-二甲基苯甲醯酯
步驟-1：-製備3-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2,6-二甲基苯甲酸
向2,6-二甲基苯甲酸(6.8g，0.045mmol)於濃H2SO4(100mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟-N-(羥甲基)乙醯胺(7.1g，0.049mmol)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。在反應完成之後，反應物質於冰水中淬滅且攪拌15分鐘。過濾且乾燥所得固體產物以得到7.0g所要標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 2.26(s,6H),4.36(t,J=12.3Hz,2H),7.09(m,1H),7.15(m,1H),9.89-9.94(m,1H)。
步驟-2：-製備3-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2,6-二甲基苯甲醯胺
根據中間物-26之步驟-2中所述之程序，藉由使用3-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2,6-二甲基苯甲酸(1.0g)、乙二醯氯(1.0mL)、THF(50mL)及氨氣以得到0.800g所要產物來製備標題化合物。
步驟-3：-製備異氰酸3-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2,6-二甲基苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用3-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2,6-二甲基苯甲醯胺(1.0g，3.6mmol)、乙二醯氯及EDC(10mL)以得到0.900g所要產物來製備標題化合物。
中間物-66 5-(3-(胺基甲基)-2,6-二甲基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
向N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,4-二甲基苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(實例-106，0.800g，1.74 mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加KOH水溶液且在室溫下攪拌反應物質3-4小時。在反應完成之後，反應物質用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.200g所要產物。MS(m/z)：362.86(M+H)+。
中間物-67 異氰酸4-碘苯甲醯酯
根據中間物-26之步驟-2及步驟-3中所述之程序，藉由使用4-碘苯甲酸(2.0g)、乙二醯氯(1.0ml)、氨氣、DCM(20mL)、THF(20mL)以得到1.5g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 7.17(br s,1H),7.64(d,2H),8.01(s,2H)；MS(m/z)：461.14(M+H)+。
中間物-68 N-(4-氯-2-氟-3-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用2-(6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-57，0.250g)、異氰酸4-碘苯甲醯酯(中間物-67，0.250g)、DCM(10mL)及三氟乙酸(0.5mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.19(s,9H),4.30(d,J=3.3Hz,2H),7.39(m,1H),7.45(d,1H),7.62(d,2H),7.90(d,J=3.6Hz,2H),8.19(t,1H),13.0(br s,1H)；MS(m/z)：528.98(M+H)+。
中間物-69 異氰酸5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲醯酯
步驟-1：-製備5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸
根據中間物-26之步驟-1中所述之程序，藉由使用2-氯-4-氟苯甲酸(5.0g，0.002mmol)、2,2,2-三氟-N-(羥甲基)乙醯胺(4.0g，0.002mmol)及濃H2SO4(50mL)以得到4.0g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 4.44(d,J=12.0Hz,2H),7.59(m,1H),7.92(m,1H),10.0(br s,1H),13.5(br s,1H)。
步驟-2：-製備5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲醯胺
根據中間物-26之步驟-2中所述之程序，藉由使用5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸(1.0g)、乙二醯氯(1.0mL)、THF(50mL)及氨氣以得到0.800g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 4.53(m,2H),7.43(m,1H)7.44(m,2H),7.48(m,1H),10.0(br s,1H))；MS(m/z)：297.10(M-H)-。
步驟-3：-製備異氰酸5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲醯胺(1.0g，3.6mmol)、乙二醯氯(1.0mL)及EDC(10mL)以得到0.750g所要產物來製備標題化合物。
中間物-70 5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(實例-113，0.100g，0.207mmol)、KOH(0.034g，0.622mol)、水(5mL)及THF(5.0mL)以得到0.080g所要產物來製備標題化合物。
中間物-71 2-(4-氯-3-氟苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用4-氯3-氟苯肼鹽酸鹽(1.00g)、BOC酸酐(1.5g)、Na2CO3(0.900g，8.5mmol)、乙腈(20mL)及水(10mL)以得到0.600g所要產物來製備標題化合物。
中間物-72 4,4-二甲基2-環己肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用4,4-二甲基環己肼鹽酸鹽(1.00g)、BOC酸酐(1.5g)、Na2CO3(0.900g，8.5mmol)、乙腈(20mL)及水(10mL)以得到0.600g所要產物來製備標題化合物。
中間物-73 5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(4,4-二甲基環己基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-(4,5-二氫-1-(4,4-二甲基環己基)-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(實例-117，0.150g，0.348mmol)、KOH(0.039g，0.696mol)、水(2mL)及THF(5.0mL)以得到0.100g所要產物來製備標題化合物。
中間物-74 2-第三丁肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用第三丁肼(1.00g)、BOC酸酐(1.5g)、Na2CO3(0.900g，8.5mmol)、乙腈(20mL)及水(10mL)以得到0.600g所要產物來製備標題化合物。
中間物-75 2-第三丁基-5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(3-(1-第三丁基-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(實例-120，0.400g，1.062mmol)、KOH(0.119g，2.12mmol)、水(5mL)及THF(5.0mL)以得到0.300g所要產物來製備標題化合物。
中間物-76 5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(實例-116，0.400g，0.890mmol)、KOH(0.099g，1.78mmol)、水(2mL)及THF(4.0mL)以得到0.300g所要產物來製備標題化合物。
中間物-77 5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4,4-二甲基環己基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-2-氟-5-(4,5-二氫-1-(4,4-二甲基環己基)-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(實例-124，1.0g)、KOH(1.0g)、水(5mL)及THF(40.0mL)以得到0.700g所要產物來製備標題化合物。
中間物-78 5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
步驟-1：-製備N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲醯酯(中間物-69，0.400g)、2-(4-氯苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-62，0.400g)、DCM(20mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到0.250g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.160g)、KOH(0.050g)、水(2mL)及THF(10.0mL)以得到0.070g所要產物來製備標題化合物。
中間物-79 5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
步驟-1：-製備5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-甲氧基苯甲酸
根據中間物-26之步驟-1中所述之程序，藉由使用2-氯-4-甲氧基苯甲酸(0.060g)、2,2,2-三氟-N-(羥甲基)乙醯胺(0.050g)及H2SO4(2mL)以得到0.040g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-甲氧基苯甲醯胺
根據中間物-26之步驟-2中所述之程序，藉由使用5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-甲氧基苯甲酸(1.0g)、乙二醯氯(1.0mL)、THF(50mL)及氨氣以得到0.800g所要產物來製備標題化合物。
步驟-3：-製備異氰酸5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-甲氧基苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-甲氧基苯甲醯胺(1.0g，3.6mmol)、乙二醯氯(1.0mL)及EDC(10mL)以得到0.750g所要產物來製備標題化合物。
步驟-4：-製備N-(4-氯-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-甲氧基苯甲醯酯(0.500g)、2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-53，0.450g)、DCM(20mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到0.180g所要產物來製備標題化合物。
步驟-5：-製備5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯甲 基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.200g)、水(5mL)、KOH(0.200g)及THF(10.0mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。
中間物-80 2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]肼甲酸第三丁酯
步驟1：-製備1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)肼
根據中間物-61之步驟-1中所述之程序，藉由使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(3.0g，0.016mmol)、NaNO2(1.73g，0.025mmol)、SnCl2.2H2O(9.39g，0.041mmol)及濃HCl(100mL)以得到2.0g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)肼(1.00g)、BOC酸酐(1.5g)、Na2CO3(0.900g，8.5mmol)、乙腈(20mL)及水(10mL)以得到0.600g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.40(s,9H),6.86-6.94(m,2H),7.26-7.32(m,1H),7.98(s,1H),8.95(s,1H)；MS(m/z)：436.55(M+H)+。
中間物-81 5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
步驟-1：-製備N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側 氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲醯酯(中間物-69，0.400g)、2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]肼甲酸第三丁酯(中間物-80，0.400g)、DCM(20mL)及TFA(5.0mL)以得到0.200g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.400g)、KOH(0.100g)及THF(10.0mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。
中間物-82 5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
步驟-1：-製備N-(4-氯-2-氟-5-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸5-((2,2,2-三氟 乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲醯酯(中間物-69，0.350g)、2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]肼甲酸第三丁酯(中間物-61，0.350g)、DCM(20mL)及TFA(5.0mL)以得到0.250g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-2-氟-5-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.500g)、KOH(0.200g)、水(5mL)及THF(10.0mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。
中間物-83 2-(2,4-二氯-5-{[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯
步驟-1：-製備2-(胺基甲基)-5-氯-4-硝基苯胺
在室溫下向2-胺基-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(3.0g，13.7mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中添加硼烷二甲基硫醚複合物(1.56g，20.6mmol)且使反應物質回流24小時。使反應物質冷卻至室溫且添加稀HCl直至其變成酸性為止。此外，攪拌反應混合物1小時，接著用稀NaOH鹼化反應混合物並用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到2.0g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 3.58(s,2H),6.72(br s,3H),8.04(br s,1H)；MS(m/z)：200.28(M-H)。
步驟-2：-製備N-(2-胺基-4-氯-5-硝基苯甲基)特戊醯胺
向2-(胺基甲基)-5-氯-4-硝基苯胺(2.5g，12.25mmol)於THF(35mL)中之溶液中添加TEA(3.0mL)及特戊醯氯(1.96mL，14.7mmol)且在 室溫下攪拌反應物質5小時。反應物質用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層用稀HCl及稀碳酸氫鈉溶液洗滌，分離，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到2.0所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.12(s,9H),4.30(d,J=5.4Hz,2H),7.81(d,J=9.9Hz,1H),7.96(d,J=6.3Hz,1H),8.21(m,1H)。
步驟3：-製備N-(2,5-二胺基-4-氯苯甲基)特戊醯胺
向N-(2-胺基-4-氯-5-硝基苯甲基)特戊醯胺(2.0g，6.9mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加雷尼Ni(2.0g)及水合肼(5.0mL)且在室溫下攪拌反應物質3小時。在反應完成之後，反應物質經矽藻土墊過濾且濃縮所得濾液以得到1.5g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.11(s,9H),3.97(br d,2H),4.52(br d,2H),5.44(br s,2H),6.50(d,J=11.4Hz,2H),7.88(m,1H)。
步驟-4：-製備N-(2,4-二氯-5-肼基苯甲基)-2,2-二甲基丙醯胺
根據中間物-61之步驟-1中所述之程序，藉由使用N-(2,5-二胺基-4-氯苯甲基)特戊醯胺(1.5g，5.8mmol)、NaNO2(0.481g，6.9mmol)、SnCl2.2H2O(3.20g，14.5mmol)、濃HCl(50mL)以得到1.0g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.11(s,9H),4.44(m,2H),6.53(m,1H),7.18(m,1H),7.99(m,1H),10.23(s,1H)。
步驟-5：-製備2-(2,4-二氯-5-{[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用N-(2,4-二氯-5-肼基苯甲基)-2,2-二甲基丙醯胺(1.0g，3.6mmol)、BOC酸酐(0.958g，4.39mmol)、Na2CO3(0.776g，7.32mmol)、乙腈(10mL)及水(5mL)以得到0.500g所要產物來製備標題化合物。
中間物-84 N-(2,4-二氯-5-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸4-碘苯甲醯酯(中間物-67，0.300g，0.800mmol)、2-(2,4-二氯-5-{[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-83，0.397g，1.6mmol)、DCM(20mL)、三氟乙酸(5.0mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.09(s,9H),4.31(d,J=4.2Hz,2H),7.40-7.58(m,2H),7.61-7.78(m,2H),7.93-8.02(br d,2H),8.17(m,1H)。
中間物-85 2-(3-氯-4-氟苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用1-(3-氯-4-氟苯基)肼(3.0g，0.015mmol)、BOC酸酐(3.6g，0.16mmol)、Na2CO3(2.40g，0.022mmol)、乙腈(30mL)及水(5mL)以得到1.3g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.38(s,9H),6.60(m,1H),6.67(m,1H),7.13-7.20(m,1H),7.77(s,1H),8.85(s,1H)。
中間物-86 5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
步驟-1：-製備N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)2-氟苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲醯酯(中間物-69，0.300g)、2-(3-氯-4-氟苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-85，0.300g)、DCM(20mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到0.200g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.300g)、KOH(0.100g)、水(2ml)及THF(10.0mL)以得到0.100g所要產物來製備標題化合物。
中間物-87 2-(3-氯-4-甲基苯基)肼甲酸第三丁酯
步驟-1：-製備1-(3-氯-4-甲基苯基)肼
根據中間物-61之步驟-1中所述之程序，藉由使用3-氯-4-甲基苯胺(6.0g，0.0420mmol)、NaNO2(8.56g，0.050mmol)、SnCl2.2H2O(23.7g，0.105mmol)及濃HCl(100mL)以得到4.5g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備2-(3-氯-4-甲基苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用1-(3-氯-4-甲基苯基)肼(4.5g，0.028mmol)、BOC酸酐(6.8g，0.032mmol)、Na2CO3(4.50g，0.041mmol)、乙腈(30mL)及水(5mL)以得到1.300g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.40(s,9H),2.17(s,3H),6.53(d,J=10.4Hz,1H),6.63(s,1H),7.08(d,J=10.82Hz,1H),7.67(s,1H),8.80(s,1H)。
中間物-88 5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
步驟-1：-製備N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲醯酯(中間物-69，0.300g)、2-(3-氯-4-甲基苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-87，0.300g)、DCM(20mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到0.200g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.300g)、KOH(0.100g)、水(2ml)及THF(10.0mL)以得到0.200 g所要產物來製備標題化合物。
中間物-89 2-(2-氯-4-氟-5-{[(三氟乙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯
步驟-1：-製備N-(5-胺基-4-氯-2-氟苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據中間物-57之步驟-1中所述之程序，藉由使用5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸(3.0g)、濃H2SO4及疊氮化鈉(0.793g，0.012mmol)以得到2.1g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備N-(4-氯-2-氟-5-肼基苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據中間物-61之步驟-1中所述之程序，藉由使用N-(5-胺基-4-氯-2-氟苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(2.0g，0.007mmol)、NaNO2(0.612g，0.008mmol)、SnCl2.2H2O(4.10g，0.018mmol)及濃HCl(100mL)以得到1.0g所要產物來製備標題化合物。
步驟-3：-製備2-(2-氯-4-氟-5-{[(三氟乙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-2-氟-5-肼基苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(1.00g，3.5mmol)、BOC酸酐(1.14g，5.26mmol)、Na2CO3(0.743g，7.01mmol)、乙腈(20mL)及水(10mL)以得到0.600g所要產物來製備標題化合物。
中間物-90 N-(4-氯-2-氟-5-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
步驟-1：-製備N-(4-氯-2-氟-5-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸4-碘苯甲醯酯(中間物-67，0.700g，1.8mmol)、2-(2-氯-4-氟-5-{[(三氟乙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-89，0.992g，3.63mmol)、DCM(50mL)、三氟乙酸(5.0mL)以得到0.600g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 4.47(s,2H),7.61(d,J=2.1Hz,3H),7.86-7.90(br d,3H),10.05(br s,1H)。
步驟-2：-製備2-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-5-(4-碘苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-2-氟-5-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.550g，1.01mmol)、KOH(0.285g，5.09mmol)、水(5mL)及THF(15.0mL)以得到0.400g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 3.59(m,2H),3.71(s,1H),7.38(d,J=9.6Hz,1H),7.54(d,J=7.8Hz,1H), 7.60-7.69(m,4H)。
步驟-3：-製備N-(4-氯-2-氟-5-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
根據中間物-83之步驟-2中所述之程序，藉由使用2-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-5-(4-碘苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(0.400g，0.900mmol)、特戊醯氯(0.2mL，1.35mmol)、DIPEA(2mL)及THF(10mL)以得到0.300g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.10(s,9H),4.30(d,J=5.4Hz,2H),7.42-7.44(m,1H),7.62-7.66(m,3H),7.88-7.91(br d,1H),8.14(m,1H)；MS(m/z)：529.42(M+H)+。
中間物-91 5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
步驟-1：-製備N-(4-氯-3-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯(中間物-26之步驟-3，0.500g，1.55mmol)、2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]肼甲酸第三丁酯(中間物-61，0.431g，1.55mmol)、DCM(50mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到0.500g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.400g)、KOH(0.400g)、THF(5.0mL)及水(5mL)以得到0.350g所要產物來製備標題化合物。
中間物-92 5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
步驟-1：-製備N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯(中間物-26之步驟-3，0.500g，1.55mmol)、2-(3-氯-4-氟苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-85，0.455g，1.55mmol)、DCM(20mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到0.200g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.300g)、KOH(0.300g)、水(5mL)及THF(10.0mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。
中間物-93 5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
步驟-1：-製備N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯(中間物-26之步驟-3，0.500g，1.55mmol)、2-(3-氯-4-甲基苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-87，0.450g，1.55mmol)、DCM(20mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到0.180g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.400g)、KOH(0.400g)、水(5mL)及THF(10.0mL)以得到0.350g所要產物來製備標題化合物。
中間物-94 2-(2-氯-5-{[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯
步驟-1：-製備N-(3-胺基-4-氯苯甲基)特戊醯胺
根據中間物-83之步驟-2中所述之程序，藉由使用5-(胺基甲基)-2-氯苯胺(2.0g)、特戊醯氯(0.2mL)、TEA(2mL)及THF(10mL)以得 到2.0g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備N-(4-氯-3-肼基苯甲基)-2,2-二甲基丙醯胺
根據中間物-61之步驟-1中所述之程序，藉由使用N-(3-胺基-4-氯苯甲基)特戊醯胺(1.80g)、NaNO2(0.62g，0.009mmol)、SnCl2.2H2O(4.2g，0.018mmol)及濃HCl(30mL)以得到1.5g所要產物來製備標題化合物。
步驟-3：-製備2-(2-氯-5-{[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-肼基苯甲基)-2,2-二甲基丙醯胺(1.5g，0.005mmol)、BOC酸酐(1.4g，0.006mmol)、Na2CO3(0.922g，0.008mmol)、乙腈(30mL)及水(5mL)以得到1.0g所要產物來製備標題化合物。
中間物-95 N-(4-氯-3-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
向2-(2-氯-5-{[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]甲基}苯肼甲酸第三丁酯(中間物-94，0.450g，1.55mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加異氰酸4-碘苯甲醯酯(中間物-67，0.500g，1.55mmol)於DCM(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物20小時，隨後添加三氟乙酸(TFA，3mL)且在相同溫度下再攪拌20小時。反應物質於水中淬滅，用DCM萃取且濃縮以得到粗產物，其藉由管柱層析(用MeOH：DCM溶離)純化以得到0.180g所要產物。
中間物-96 5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
步驟1：-製備2-[3-(三氟甲基)苯基]肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用[3-(三氟甲基)苯基]肼鹽酸鹽(1.00g，0.0056mol)、BOC酸酐(1.4g，0.0067mol)、Na2CO3(0.800g，0.008mol)、乙腈(10mL)及水(2mL)以得到0.500g所要產物來製備標題化合物。
步驟2：-製備N-(4-氯-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯(中間物-26之步驟-3，0.500g，1.55mmol)、2-[3-(三氟甲基)苯基]肼甲酸第三丁酯(0.428g，1.55mmol)、DCM(20mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到0.400g所要產物來製備標題化合物。
步驟-3：-製備5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
根據中間物-66中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.400g)、KOH(0.200g)、水(2mL)及THF(5.0mL)以得到0.200g所要產物來製備標題化合物。
中間物-97 2-(2-氯-5-{[(2-甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-肼基苯甲基)-2-甲基丙醯胺(2.5g，0.010mol)、BOC酸酐(2.5g，0.011mol)、Na2CO3(1.6g、0.015mol)、乙腈(20mL)及水(5mL)以得到1.500g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.03(d,J=6.6Hz,6H),1.41(s,9H),2.36-2.40(m,1H),4.09(d,J=6.3Hz,1H),4.15(d,J=5.4Hz,2H),7.18(d,J=7.8Hz,2H),7.32(s,1H),8.24(m,2H)；MS(m/z)：340.8(M-H)-。
中間物-98 N-(4-氯-3-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)異丁醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸4-碘苯甲醯酯(中間物-67，1.500g)、2-(2-氯-5-{[(2-甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-97，1.0g)、DCM(20mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到0.500g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.02(d,J=6.9Hz,6H),2.44(m,1H),4.28(d,J=8.7Hz,2H),7.28(br s,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,2H),8.38(m,1H),12.61(m,1H)；MS(m/z)：495.7(M-H)-。
中間物-99 異氰酸3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.200g)、乙二醯氯(0.025mL)及EDC(15mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。
中間物-100 異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.200g)、乙二醯氯(0.012mL)及EDC(15mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。
中間物-101 異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.200g)、乙二醯氯(0.012mL)及EDC(15mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。
中間物-102 異氰酸3-氟-4-碘苯甲醯酯
步驟-1：-製備3-氟-4-碘苯甲醯胺
在0-10℃下向3-氟-4-碘苯甲腈(2.7g，0.010mmol)於DMSO(6.0mL)中之溶液中添加K2CO3(0.450g，0.003mmol)及30% H2O2(2.4mL)且在室溫下攪拌反應物質2小時。在反應完成之後，反應物質於冰冷水中淬滅。濾出所得固體產物以得到2.0g所要標題產物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 7.48-7.51(m,2H),7.66(br s,1H),7.69-7.70(m,1H),8.09(brs, 1H)。
步驟-2：-製備異氰酸3-氟-4-碘苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用3-氟-4-碘苯甲醯胺(2.0g)、乙二醯氯(0.120mL)及EDC(25mL)以得到1.0g所要產物來製備標題化合物。
中間物-103 N-(3-(3-(4-(溴甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)-4-氯苯甲基)特戊醯胺
步驟-1：-製備4-(溴甲基)苯甲醯胺
在100℃下攪拌4-(溴甲基)苯甲腈(1.5g)於濃H2SO4中之溶液3-4小時。在反應完成之後，反應物質於冰中淬滅且過濾以得到0.900所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO d6)：δ 4.71(s,2H),7.26(br s,1H),7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.82(d,J=7.8Hz,2H),7.89(br s,1H)；MS(m/z)：214.36(M+H)+。
步驟-2：-製備異氰酸4-(溴甲基)苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用4-(溴甲基)苯甲醯胺(0.200g)、乙二醯氯(0.012mL)及EDC(15mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。
步驟-3：-製備N-(3-(3-(4-(溴甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)-4-氯苯甲基)特戊醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸4-(溴甲基)苯甲醯酯(0.150g)、2-(2-氯-5-{[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-94，0.150g)、DCM(20mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到0.100 g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.12(s,9H),4.28(br d,2H),4.75(s,2H),7.34(br d,2H),7.43(br s,1H),7.60(br d,2H),7.81(br d,2H),8.17(br s,1H),12.57(s,1H)。
中間物-104 異氰酸4-(5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯酯
步驟1：-製備4-(5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯胺
根據中間物-59之步驟1中所述之程序，藉由使用4-(5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲腈(0.500g，2.34mmol)、50% H2O2(5.0mL)、K2CO3(0.097g，0.070mmol)以得到0.250g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d6)：δ 1.3(s,3H),1.35(s,3H),3.33(m,1H),7.56(br s,1H),8.06(s,4H),8.16(br s,1H)；MS(m/z)：232.30(M+H)+。
步驟2：-製備異氰酸4-(5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用4-(5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯胺(0.200g)、乙二醯氯(0.012mL)及EDC(15mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。
中間物-105 2-(4-氯-3-甲基苯基)肼甲酸第三丁酯
步驟-1：-製備1-(4-氯-3-甲基苯基)肼
根據中間物-61之步驟-1中所述之程序，藉由使用N-4-氯-3-甲基苯胺(2.0g，0.014mmol)、NaNO2(01.16g，0.0169mmol)、SnCl2.2H2O (7.93g，0.0352mmol)及濃HCl(30mL)以得到1.5g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備2-(4-氯-3-甲基苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用1-(4-氯-3-甲基苯基)肼(1.22g，0.011mmol)、BOC酸酐(2.0g，0.009mmol)、Na2CO3(0.922g，0.008mmol)、乙腈(30mL)及水(5mL)以得到1.0g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.40(s,9H),2.21(s,3H),6.49(d,J=8.4Hz,1H),6.58(s,1H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),7.65(s,1H),8.78(s,1H)。
中間物-106 5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(4-氯-3-甲基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
步驟-1：-製備N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯(中間物-26之步驟-3，1.0g，0.003mmol)、2-(4-氯-3-甲基苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-105，1.500g)、DCM(20mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到0.600g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 2.38(s,3H),4.45(d,J=5.4Hz,2H),7.53(d,J=9.3Hz,2H),7.67(s,2H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.92(s,1H),10.08(t,1H),12.61(s,1H)；MS(m/z)：445.31(M+H)+。
步驟-2：-製備3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室溫下攪拌N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.550g，1.23mmol)於20% KOH水溶液(20mL)中之溶液2-3小時。在真空下移除過量溶劑且濾出剩餘反應物質以得到0.400g所要產物。MS(m/z)：349.34(M)+。
根據對於中間物-26之步驟-2所述之程序，藉由使用5-氰基-2-環丙基吡啶-3-甲酸、乙二醯氯、氨氣、DMF、THF及DCM製備中間物-107。
藉由使用相應胺、NaNO2、SnCl2.H2O、4N HCl，按照對於中間物-61之步驟-1所述之程序，隨後使用含BOC酸酐、Na2CO3之乙腈及水，按照對於中間物-7之步驟-3所述之程序來製備中間物-108至中間物-115。
藉由使用下表中提及之相應起始物質、DCM及TFA，按照對於實例-83所述之程序製備中間物-116至中間物-128。
藉由使用下表中提及之相應起始物質、KOH及水，按照中間物-106之步驟-2中所述之程序製備中間物-129至中間物-137。
藉由使用下表中提及之相應起始物質、TEA及THF，按照 實例-108中所述之程序製備中間物-138至中間物-141。
藉由使用中間物-129、THF、DMF、3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸、TBTU及TEA，按照實例-107中所述之程序製備中間物-142。
藉由使用中間物-142、DAST及THF，按照實例-134之步驟-2中所述之程序製備中間物-143。
中間物-144 N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-63，0.450g，1.22mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯氯(0.205g，1.46mmol)、TEA(2.0mL)、DCM(10mL)以得到0.250g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.23(s,9H),4.24(m,2H),7.63-7.87(m,4H),7.86(d,J=8.7Hz,2H),8.19(d,J=9.0Hz,2H)；MS(m/z)：472.095(M+H)+。
中間物-145 異氰酸5-氰基-2-(二氟甲基)菸鹼醯酯
步驟-1：-製備5-氰基-2-(二氟甲基)菸鹼酸乙酯
根據實例-134之步驟-2中所述之程序，藉由使用5-氰基-2-甲醯基菸鹼酸乙酯(6.0g，0.029mmol)、DAST(11.8mL，0.088mmol)、DCM(200mL)以得到3.5g所要產物來製備標題化合物。MS(m/z)：227.06(M+H)+。
步驟-2：-製備5-氰基-2-(二氟甲基)菸鹼酸
在0℃下向5-氰基-2-(二氟甲基)菸鹼酸乙酯(1.2g，5.3mmol)於THF：水(20mL：5mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(0.267g，6.3mmol)且攪拌反應物質40-60分鐘。反應物質用稀HCl酸化且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.700g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.37-7.72(t,J=53.7Hz,1H),8.24(s,1H),9.30(s,1H),14.25(br s,1H)；MS(m/z)：199.34(M+H)+。
步驟-3：-製備5-氰基-2-(二氟甲基)菸鹼醯胺
在0℃下向5-氰基-2-(二氟甲基)菸鹼酸(0.600g，3.0mmol)於無水DMF(20mL)中之溶液中添加TBTU(10.0g，3.33mmol)，隨後緩慢添加DIPEA(0.7mL，3.93mmol)。在0℃下攪拌反應物質1小時且添加氯化銨(3.33g，60.7mmol)。在室溫下攪拌反應物質30-48小時。在反應完成之後，用DCM淬滅反應物質，濾出固體以得到0.500g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 8.16(m,1H),8.63(s,1H),9.22(s,1H)。
步驟-4：-製備異氰酸5-氰基-2-(二氟甲基)菸鹼醯酯
根據中間物-8之步驟-2中所述之程序，藉由使用5-氰基-2-(二氟甲基)菸鹼醯胺(1.0g)、乙二醯氯(3.2g，25.3mmol)及DCM(20mL)以得到1.0g所要產物來製備標題化合物。
中間物-146 N-(4-氯-3-(3-(4-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
步驟-1：-製備N-(4-氯-3-肼基苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
在0℃下向N-(3-胺基-4-氯苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.500g，0.017mmol)於6N HCl(50.0mL)中之冷溶液中添加NaNO2(1.29g，0.018mmol)水溶液且在0-5℃下攪拌反應物質30分鐘。在0-5℃下將反應物質添加至SnCl2.H2O(22.18g，0.98mmol)於6N HCl中之溶液中且在相同溫度下再繼續攪拌5-6小時。冷卻反應物質、鹼化且用DCM萃取。分離有機層、乾燥且濃縮以得到0.700g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 4.22(br s,2H),4.29(d,J=6.0Hz,2H),6.42-6.67(m,2H),7.14-7.16(m,2H),9.98(br s,1H)。
步驟-2：-製備2-(2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯
根據中間物-7之步驟-3中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-肼基苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.350g，1.3mmol)、BOC酸酐(0.316g，1.4mmol)、Na2CO3(1.19g，1.9mmol)、乙腈(20mL)及水(10mL)以得到0.500g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.41(s,9H),4.28(d,J=5.7Hz,2H),6.61-6.65(m,2H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.41(s,1H),9.91(s,1H),9.97(s,1H)。
步驟-3：-製備N-(4-氯-3-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)異丁醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸4-碘苯甲醯酯(中間物-67，1.500g)、2-(2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯基)肼甲酸第 三丁酯(1.0g)、DCM(20mL)及三氟乙酸(5.0mL)以得到0.500g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 4.44(d,J=6.0Hz,2H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.60-7.67(m,2H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,2H),10.09(br s,1H),12.63(s,1H)。
實例 實例-1 2-(4-溴苯基)-4-(2-氯-6-氟苯基)-2,5-二氫-1,2,3,5-噻三唑-1-氧化物
根據中間物-1之步驟-4中所述之程序，使用N'-(4-溴苯基)-2-氯-6-氟苯甲腙醯胺(中間物-1之步驟-3，0.100g，0.292mmol)、CHCl3(10mL)、吡啶(2.0mL)及亞硫醯氯(1.0mL)製備標題化合物。所得產物經矽膠管柱層析(用0.5% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.050g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.45(t,J=6.9Hz,3H),7.51-7.68(m,4H),12.05(br s,1H)；MS(m/z)：388.02(M)-。
實例-2 5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向2-(4-溴苯基)-5-(2-氯-6-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-1，0.100g，0.271mmol)於DMSO(3.0mL)中之溶液中添加[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸(0.078g，0.40mmol)、K2CO3(0.112g，0.81mmol)及肆三苯膦鈀(0)(0.062g，0.054mmol)。在110℃下攪拌反應物質24-48小時。反應物質於水中淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。所得產物經矽膠管柱層析(用4-5% EA：DCM溶離)純化以得到0.030g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.38-7.48(m,1H), 7.61-7.63(m,1H),7.88-7.99(m,4H),8.01-8.17(m,2H),8.41(d,J=7.8Hz,1H),9.14(s,1H),12.60(br s,1H)。MS(m/z)：435.25(M+H)+。
實例-3 5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-{[2-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-2，0.100g，0.319mmol)於DMSO中之溶液中添加1-碘-2-(三氟甲基)苯(0.13g，0.479mmol)、TBAF(0.301g，0.958mmol)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.050g，0.071mmol)。在110℃下攪拌反應物質5-6小時。反應物質於水中淬滅且用DCM萃取並濃縮。所得產物經矽膠管柱層析(用2.0% EA：DCM溶離)純化以得到0.040g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.50(t,J=9.3Hz,1H),7.57-7.73(m,6H),7.82(br s,2H),8.02(d,J=8.7Hz,2H),12.72(br s,1H)。MS(m/z)：458.26(M+H)+。
實例-4 5-[2-氟-6-(4-甲基噻吩-2-基)苯基]-2-[4-(4-甲基噻吩-2-基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
根據實例-2中所述之程序，使用2-(4-溴苯基)-5-(2-氯-6-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-1，0.100g，0.271mmol)、(4-甲基噻吩-2-基)硼酸(0.059g，0.407mmol)、K2CO3(0.112g，0.81mmol)、肆三苯膦鈀(0)(0.062g，0.054mmol)及DMSO(3.0mL)以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.29(s,6H),6.86(s,1H),6.91(s,2H),7.13(s,1H),7.21(d,J=9.3Hz,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H), 7.48-7.55(m,1H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.92(d,J=9.0Hz,2H),9.27(br s,1H)。MS(m/z)：384.88(M-H)-。
實例-5 5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[(6-氟吡啶-3-基)乙炔基]苯基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
根據實例-3中所述之程序，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-2，0.100g，0.319mmol)、2-氟-5-碘吡啶(0.106g，0.479mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.028mmol)及DMSO(3.0mL)製備標題化合物。所得產物經矽膠管柱層析(用2.0% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.030g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.51(t,J=8.7Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,3H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),8.20(t,J=7.2Hz,1H),8.49(s,1H),12.73(br s,1H)。MS(m/z)：407.33(M-H)-。
實例-6 5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[(4-氯-2-氟苯基)乙炔基]苯基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
根據實例-3中所述之程序，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-2，0.100g，0.319mmol)、4-氯-2-氟-1-碘苯(0.123g，0.479mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.028mmol)及DMSO(3.0ml)製備標題化合物。所得粗產物經矽膠管柱層析(用1.0% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.045g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.38(d,J=8.4Hz,1H), 7.50(t,J=8.7Hz,1H),7.57-7.70(m,6H),8.02(d,J=8.7Hz,2H),12.74(br s,1H)。MS(m/z)：442.38(M+)。
實例-7 5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
根據實例-3中所述之程序，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-2，0.100g，0.319mmol)、2-氯-1-碘-4-(三氟甲基)苯(0.147g，0.479mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.028mmol)及DMSO(3.0mL)製備標題化合物。所得產物經矽膠管柱層析(用1.0% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.040g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.67-7.87(m,3H),7.84(t,J=8.4Hz,2H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),8.11(s,1H),12.75(br s,1H)。MS(m/z)：492.22(M+)。
實例-8 5-(2-氯-6-氟苯基)-2-[3'-(三氟甲氧基)聯苯-4-基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
根據實例-2中所述之程序，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-2之步驟-4，0.100g，0.242mmol)、[3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(0.075g，0.363mmol)、K2CO3(0.100g，0.726mmol)、肆三苯膦鈀(0)(0.055g，0.048mmol)及DMSO(3.0mL)以得到0.025g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=6.6Hz,1H),7.53(t,J=7.8Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),10.01 (br s,1H)。
實例-9 5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-2之步驟-4，0.100g，0.242mmol)於甲苯(5.0mL)中之溶液中添加3-(三氟甲基)苯胺(0.076g，0.292mmol)、NaOtBu(0.035g，0.360mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.022g，0.024mmol)及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃(0.021g，0.036mmol)。使反應混合物回流12小時。反應物質於水中淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。所得產物經矽膠管柱層析(用10% EA：DCM溶離)純化以得到0.030g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.09(d,J=7.5Hz,1H),7.20(s,1H),7.24(d,J=5.7Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.41-7.59(m,3H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=8.7Hz,2H),8.64(s,1H),12.51(s,1H)。MS(m/z)：449.31(M+H)+。
實例-10 5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[(2,5-二氯苯基)乙炔基]苯基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
根據實例-3中所述之程序，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-2，0.100g，0.319mmol)、1,4-二氯-2-碘苯(0.130g，0.470mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.028mmol)及DMSO(3.0mL)製備標題化合物。 所得產物經矽膠管柱層析(用1.0% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.040g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.50-7.72(m,7H),7.82(s,1H),8.05(d,J=8.7Hz,2H),12.75(br s,1H)。MS(m/z)：458.31(M+)。
實例-11 1-(4-溴苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺
向1-(4-溴苯基)-5-氯-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑(中間物-3，0.100g，0.257mmol)於DMF(3.0mL)中之溶液中添加3-甲氧基丙-1-胺(0.035g，0.386mmol)及DIPEA(1.0mL)。在80℃下攪拌反應物質5-6小時。反應物質於水中淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.040g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.92(d,J=5.4Hz,2H),2.34(t,J=7.5Hz,2H),3.28(s,3H),3.56-3.64(m,2H),5.69(m,1H),7.06-7.15(m,1H),7.22-7.49(m,2H),7.54(d,J=10.2Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H)。MS(m/z)：441.19(M+H)+。
實例-12 1-(4-((3-氯-2-氟苯基)乙炔基)苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
根據實例-3中所述之程序，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-2，0.100g，0.319mmol)、1-氯-2-氟-3-碘苯(0.123g，0.470mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.028mmol)及DMSO(3.0mL)製備標題化合物。所得產物經矽膠管柱層析(用1.0% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.040g 所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.50(t,J=8.7Hz,1H),7.57-7.72(m,6H),8.04(d,J=9.0Hz,2H),12.74(br s,1H)。MS(m/z)：442.35(M+)。
實例-13 5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
根據實例-3中所述之程序，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-2，0.100g，0.319mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(0.108g，0.479mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.028mmol)及DMSO(3.0mL)製備標題化合物。所得產物經矽膠管柱層析(用1.0% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.030g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.51(t,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.70(t,J=6.3Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,2H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,2H),8.29(d,J=7.8Hz,1H),9.00(s,1H),12.75(br s,1H)。MS(m/z)：459.37(M+)。
實例-14 5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[(3-氯吡啶-4-基)乙炔基]苯基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
根據實例-3中所述之程序，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-2，0.100g，0.319mmol)、3-氯-4-碘吡啶(中間物-4，0.114g，0.429mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.028mmol)及DMSO(3.0mL)製備標題化合物。所得產物經矽膠管柱層析(用1.0% MeOH：DCM溶離)純化以得 到0.035g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.49(t,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=11.7Hz,2H),7.60-7.77(m,3H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),8.57(d,J=5.1Hz,1H),8.78(s,1H),12.76(br s,1H)。MS(m/z)：425.43(M+)。
實例-15 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-((2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
根據實例-3中所述之程序，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-2，0.100g，0.319mmol)、4-(5-碘嘧啶-2-基)嗎啉(中間物-5，0.139g，0.470mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.028mmol)及DMSO(3.0mL)製備標題化合物。所得產物經矽膠管柱層析(用2.0% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.035g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.67(br s,4H),3.76(br s,4H),7.47-7.71(m,5H),7.98(d,J=9.0Hz,2H),8.58(s,2H),12.69(s,1H)。
實例-16 5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]乙炔基}苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
根據實例-3中所述之程序，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間物-2，0.100g，0.319mmol)、4-(5-碘吡啶-2-基)嗎啉(中間物-6，0.139g，0.470mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.028mmol)及DMSO(3.0mL)製備標題化合物。所得產物經矽膠管柱層析(用2.0% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.020g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.58-3.61(m,4H), 3.82-3.85(br s,4H),6.64(d,J=8.7Hz,1H),7.19(t,J=8.7Hz,1H),7.36-7.47(m,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.63-7.67(m,1H),8.03(d,J=9.0Hz,2H),8.38(s,1H),10.14(br s,1H)；MS(m/z)：473.64(M-H)-。
實例-17 4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N-(環丙基甲基)苯甲醯胺
向4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸(中間物-9，0.100g，0.290mmol)於THF中之溶液中添加二異丙基乙胺(1.0mL)及TBTU(0.193g，0.590mmol)。在室溫下攪拌反應物質1小時。將1-環丙基甲胺(0.048g，0.440mmol)添加至反應物質中且在室溫下再攪拌15小時。反應物質於水中淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層用NaHCO3溶液及水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.025g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.23(br s,1H),0.44(d,J=7.5Hz,1H),0.83-0.85(m,1H),1.06-1.024(m,1H),1.31(m,1H),3.14(t,J=5.7Hz,2H),7.50(t,J=9.0Hz,1H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.67-7.72(m,1H),7.95-8.00(m,4H),8.59(m,1H),12.70(br s,1H)；MS(m/z)：387.35(M+H)+。
實例-18 4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N-[2-(三氟甲基)苯甲基]苯甲醯胺
在80-90℃下於密封管中加熱4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯(中間物-9之步驟-2，0.100g，0.280 mmol)、1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.075g，0.430mmol)、1,2,4-三唑(0.004g，0.05mmol)及DBU(0.009g，0.005mmol)之混合物15小時。反應物質於水中淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層用稀HCl及水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.030g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 4.66-4.68(d,J=4.2Hz,2H),7.45-7.75(m,7H),8.05(s,4H),9.16(br s,1H),12.73(br s,1H)；MS(m/z)：489.42(M-H)-。
實例-19 5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N-(環丙基甲基)-2-甲氧基苯甲醯胺
根據實例-17中所述之程序，藉由使用5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲酸(中間物-11，0.100g，0.270mmol)、THF(5mL)、二異丙基乙胺(1.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)及1-環丙基甲胺(0.045g，0.410mmol)以得到0.035g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.23-0.24(m,2H),0.41-0.44(m,2H),1.03(m,1H),3.17(t,J=7.2Hz,2H),3.91(s,3H),7.25(d,J=9.0Hz,1H),7.49(t,J=8.7Hz,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.65-7.70(m,1H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.32(m,1H),12.57(s,1H)；MS(m/z)：415.23(M-H)-。
實例-20 5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲氧基-N-[2-(三氟甲基)苯甲基]苯甲醯胺
根據實例-17中所述之程序，藉由使用5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲酸(中間物-11，0.100g，0.270mmol)、THF(5mL)、二異丙基乙胺(1.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)及1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.072g，0.410mmol)以得到0.035g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.95(s,3H),4.62-4.71(br s,2H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),7.46-7.52(m,2H),7.56-7.59(m,2H),7.65-7.75(m,3H),8.02(dd,J=2.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.90(br s,1H),12.58(s,1H)；MS(m/z)：519.30(M-H)-。
實例-21 5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲氧基-N-{1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙基}苯甲醯胺
根據實例-17中所述之程序，藉由使用5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲酸(中間物-11，0.100g，0.270mmol)、THF(5mL)、二異丙基乙胺(1.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)及1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙胺(中間物-12，0.066g，0.329mmol)以得到0.025g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.26-1.28(m,4H),3.91(s,3H),7.24(d,J=9.3Hz,1H),7.11-7.48(m,6H),7.98(t,J=7.5Hz,2H),8.27(s,1H),8.74(s,1H),12.56(br s,1H)；MS(m/z)：545.31(M-H)-。
實例-22 4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}苯甲醯胺
根據實例-17中所述之程序，藉由使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸(中間物-9，0.100g，0.290mmol)、THF(5mL)、二異丙基乙胺(2.0mL)、TBTU(0.193g，0.590mmol)及1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙胺(中間物-13，0.073g，0.350mmol)以得到0.030g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.35(s,4H),7.36(d,J=7.8Hz,2H),7.46-7.70(m,5H),8.01(s,4H),9.30(s,1H),12-13(br s,1H)；MS(m/z)：515.23(M-H)-。
實例-23 5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲氧基-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}苯甲醯胺
根據實例-17中所述之程序，藉由使用5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲酸(中間物-11，0.100g，0.270mmol)、THF(10mL)、二異丙基乙胺(10.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)及1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙胺(中間物-13，0.066g，0.320mmol)以得到0.025g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.23(s,4H),3.94(s,3H),7.26(d,J=9.0Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,3H),7.30-7.48(m,4H),7.99(d,J=9.3Hz,1H),8.05(s,1H),8.96(s,1H),12.51(br s,1H)；MS(m/z)：547.15(M+)。
實例-24 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙基)苯甲醯胺
根據實例-17中所述之程序，藉由使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸(中間物-9，0.100g，0.290mmol)、THF(10mL)、二異丙基乙胺(10.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)及1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙胺(中間物-12，0.035g，0.350mmol)以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.23(s,2H),1.31(s,2H),7.59(d,J=7.2Hz,2H),7.65-7.68(m,4H),7.82(d,J=12.0Hz,2H),7.88-8.02(m,3H),8.77(s,1H),12.60(br s,1H)；MS(m/z)：517.03(M+)。
實例-25 4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲氧基-N-[2-(三氟甲基)苯甲基]苯甲醯胺
根據實例-17中所述之程序，藉由使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸(中間物-15，0.100g，0.270mmol)、THF(5mL)、二異丙基乙胺(1.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)及1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.072g，0.410mmol)以得到0.025g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.96(s,3H),4.70(d,J=4.8Hz,2H),7.45-7.50(m,3H),7.57(t,J=8.4Hz,2H),7.67(t,J=8.7Hz,2H),7.71(d,J=9.3Hz,2H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),8.80(t,1H),12.77(br s,1H)；MS(m/z)：519.43(M-H)-。
實例-26 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙基)苯甲醯胺
根據實例-17中所述之程序，藉由使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸(中間物-15，0.100g，0.270mmol)、THF(5mL)、二異丙基乙胺(2.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)及1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙胺(中間物-12，0.082g，0.410mmol)以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.27-1.31(m,4H),3.90(s,3H),7.47(t,J=8.1Hz,2H),7.54-7.69(m,6H),7.87(t,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),8.61(s,1H)；MS(m/z)：547.15(M+)。
實例-27 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)苯甲醯胺
根據實例-17中所述之程序，藉由使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸(中間物-15，0.100g，0.270mmol)、THF(5mL)、二異丙基乙胺(2.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)及1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙胺(中間物-13，0.066g，0.320mmol)以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.37(s,4H),3.95(s,3H),7.42(d,J=7.8Hz,2H),7.50(t,J=8.7Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,4H),7.73(t,J=12.3Hz,3H),8.85(s,1H),12.50(br s,1H)； MS(m/z)：546.99(M+)。
實例-28 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)苯甲醯胺
根據實例-17中所述之程序，藉由使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸(中間物-9，0.100g，0.30mmol)、THF(5mL)、二異丙基乙胺(2.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)及4-氟-2-三氟甲基苯甲胺(0.089g，0.600mmol)以得到0.025g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 4.63(d,J=4.5Hz,2H),7.48-7.50(m,6H),8.05(s,4H),9.16(t,1H),12.67(br,1H)；MS(m/z)：509.05(M+H)+。
實例-29 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
在氮氣氛圍下向4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醯胺(中間物-17，0.100g，0.301mmol)於無水甲苯(5mL)中之溶液中添加1-溴-4-(三氟甲基)苯(0.101g，0.451mmol)、第三丁醇鈉(0.058g，0.602mmol)、參(二亞環己二烯基丙酮)二鈀(0)(0.005g，0.0006mmol)、4,5雙(二苯膦基)及9,9-二甲基二苯并哌喃(0.005g，0.0009mmol)。使反應物質回流3-4小時。反應物質於水中淬滅且於乙酸乙酯中萃取。濃縮 有機層以得到粗產物，其藉由管柱層析純化以得到0.015g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.40(br s,1H),7.84(t,J=9Hz,1H),7.55(d,1H),7.72-7.75(m,3H),8.02(d,J=8.1Hz,2H),8.11(br s,3H)10.61(br s,1H),12.70(br s,1H)。MS(m/z)：475.18(M-H)-。
實例-30 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在氮氣氛圍下向4-氟-N'-羥基苯甲脒(中間物-18，0.073g，0.47mmol)於無水DMF(3mL)中之溶液中添加4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲腈(中間物-17之步驟-4，0.100g，0.31mmol)及ZnCl2(0.0087g，0.06mmol)。在100℃下加熱反應物質8-10小時。反應物質用水淬滅，於DCM中萃取且經管柱純化以得到0.025g所要產物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 7.02(br s,1H),7.33(t,1H),7.45-7.54(m,2H),7.61(d,1H),7.70(m,1H),7.83(t,1H),8.09-8.17(m,2H),8.26-8.30(m,2H),12.81(br s,1H)。MS(m/z)：452.05[M+H]+。
實例-31 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
向4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯(中間物-9之步驟-2，0.100g，0.28mmol)於無水甲苯中之溶液中添加3-三氟甲基苯胺(0.070g，0.43mmol)，隨後添加三甲基鋁(甲苯中 之2M溶液)(0.5mL)。使反應混合物回流1小時。反應物質於水中淬滅且用稀HCl酸化並於DCM中萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到粗產物，其經管柱純化以得到0.040g所要產物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 7.45-7.54(m,2H),7.59(m,2H),7.72(q,J=6.3Hz,1H),8.05-8.12(m,5H),8.25(s,1H),10.58(br s,1H),12.77(br s,1H)；MS(m/z)：477.08[M+H]+。
實例-32 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
根據實例-31中所述之程序，藉由使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯(中間物-9之步驟-2，0.100g，0.28mmol)、4-氟-3-三氟甲基苯胺(0.077g，0.43mmol)及三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)以得到0.043g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 7.46-7.59(m,3H),7.69(t,J=6.3Hz,1H),8.11(br s,5H),8.26(m,1H),10.59(br s,1H),12.72(br s,1H)；MS(m/z)：495.07[M+H]+。
實例-33 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
根據實例-31中所述之程序，藉由使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-15 之步驟-2，0.100g，0.26mmol)、4-氟-3-三氟甲基苯胺(0.070g，1.5mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)以得到0.030g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 3.94(s,3H),7.50-7.60(m,3H),7.67-7.72(m,2H),7.77-7.82(m,2H),8.01(m,1H),8.26(m,1H),10.38(br s,1H),12.80(br s,1H)；MS(m/z)：525.17[M+H]+。
實例-34 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
根據實例-31中所述之程序，藉由使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯(中間物-9之步驟-2，0.100g，0.28mmol)、2-氟-5-三氟甲基苯胺(0.077g，0.43mmol)及三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)以得到0.050g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 7.48-7.61(m,3H),7.68-7.73(m,2H),8.08-8.12(m,5H),10.41(br s,1H),12.78(br s,1H)；MS(m/z)：493.09[M-H]-。
實例-35 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)苯甲醯胺
根據實例-31中所述之程序，藉由使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯(中間物-9之步驟-2，0.100g，0.28mmol)、2-氟-4-甲基苯胺(0.054g，0.43mmol)及三甲基鋁(甲 苯中之2M溶液)(0.5mL)以得到0.055g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 2.30(s,3H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),7.11(d,J=11.7Hz,1H),7.39-7.48(m,2H),7.51-7.58(d,1H),7.65-7.72(m,1H),8.07(br s,4H),10.04(br s,1H),12.73(br s,1H)；MS(m/z)：439.13[M-H]-。
實例-36
4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
根據實例-31中所述之程序，藉由使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-15之步驟-2，0.100g，0.26mmol)、2-氟-5-三氟甲基苯胺(0.070g，0.39mmol)及三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)以得到0.049g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 4.05(s,3H),7.50(t,J=8.4Hz,1H),7.57-7.70(m,3H),7.72-7.77(m,2H),7.85(s,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),8.67(d,J=6.3Hz,1H),10.38(br s,1H),12.82(br s,1H)；MS(m/z)：525.15[M+H]+。
實例-37 N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醯胺
根據實例-31中所述之程序，藉由使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯(中間物-9之步驟-2，0.100g，0.28mmol)、5-氯-2-甲基苯胺(0.062g，0.43mmol)及三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)以得到0.059g所要產物來製備標題化合物。 1HNMR(DMSO-d 6)：δ 2.23(s,3H),7.23(d,J=6.9Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.53(m,2H),7.59(m,1H),7.71(m,1H),8.10(br s,4H),9.98(br s,1H),12.76(br s,1H)；MS(m/z)：457.18[M]+。
實例-38 N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲醯胺
根據實例-31中所述之程序，藉由使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-15之步驟-2，0.100g，0.26mmol)、5-氯-2-甲基苯胺(0.057g，0.39mmol)及三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)以得到0.057g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 2.32(s,3H),4.05(s,3H),7.13(d,J=9.9Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.49(t,1H),7.59(d,1H),7.61-7.75(m,2H),7.84(s,1H),8.08(d,J=8.7Hz,1H),8.19(s,1H),9.94(br s,1H),12.83(br s,1H)；MS(m/z)：487.11[M]+。
實例-39 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
根據實例-31中所述之程序，藉由使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-15之步驟-2，0.100g，0.26mmol)、2-氟-4-甲基苯胺(0.050g，0.39mmol)及三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)以得到0.047g所要產物來製備標題化 合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 2.30(s,3H),4.03(s,3H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),7.14(d,J=11.7Hz,1H),7.51(t,1H),7.58(d,1H),7.65-7.75(m,2H),7.85(s,1H),8.04-8.10(m,2H),10.07(br s,1H),12.65(br s,1H)；MS(m/z)：469.16[M-H]-。
實例-40 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向4-氯-N'-羥基苯甲脒(中間物-19，0.069g，0.39mmol)於無水甲苯中之溶液中添加氫化鈉(0.016g，0.39mmol)。使反應混合物回流30分鐘，隨後添加4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-15之步驟-2，0.100g，0.26mmol)。使反應混合物回流5-6小時。反應混合物於水中淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到粗產物，其藉由管柱層析加以進一步純化以得到0.015g所要產物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 3.98(s,3H),7.45-7.48(m,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,3H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.95(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),8.18(d,J=8.7Hz,1H),12.90(br s,1H)。MS[M+H]+：499.89。
實例-41 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
藉由在室溫下使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-15之步驟-2，0.100g，0.26 mmol)、N'-羥基-3,5-二甲氧基苯甲脒(中間物-20，0.077g，0.529mmol)、氫化鈉(0.006g，0.39mmol)及無水THF(5.0mL)，按照如對於實例-40所述之程序以得到0.015g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 3.84(s,6H),3.99(s,3H),6.73(s,1H),7.19(s,2H),7.47(t,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.67(t,J=8.7Hz,1H),7.81(d,J=8.1Hz,1H),7.93(s,1H),8.19(d,J=8.7Hz,1H),12.61(br s,1H)；MS(m/z)：523.89[M+]+。
實例-42 4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-21，0.100g，0.25mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.062g，0.38mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)及無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.035g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 3.95(s,3H),7.45(d,J=7.5Hz,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.76-7.68(m,5H),7.82(t,J=8.7Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),8.25(s,1H),10.37(s,1H),12.75(br s,1H)；MS(m/z)：524.96[M+H]+。
實例-43 4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-21，0.100g，0.25mmol)、4-氟-3-(三 氟甲基)苯胺(0.069g，0.38mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)及無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.050g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 4.09(s,3H),7.52(t,J=9.6Hz,1H),7.88-7.68(m,6H),8.25(s,1H),8.25(d,J=6.9Hz,1H),10.37(s,1H),12.74(s,1H)；MS(m/z)：540.91[M]+。
實例-44 4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-21，0.100g，0.25mmol)、2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.069g，0.38mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)及無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.035g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 4.06(s,3H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.77-7.68(m,5H),7.84(s,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),8.67(d,J=6.9Hz,1H),10.38(s,1H),12.79(br s,1H)；MS(m/z)：540.92[M+H]+。
實例-45 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-15之步驟-2，0.100g，0.26mmol)、6-氟苯并[d]噻唑-2-胺(0.067g，0.397mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)及無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.050g 所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 3.99(s,3H),7.32(t,J=7.2Hz,1H),7.51(t,J=9.3Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.68-7.80(m,4H),7.94(t,J=6.3Hz,2H),11.98(s,1H),12.83(br s,1H)；MS(m/z)：512.97[M-H]-。
實例-46 N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-15之步驟-2，0.100g，0.26mmol)、1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.046g，0.34mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)及無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.040g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 4.01(s,3H),7.11(m,2H),7.48-7.76(m,6H),7.81(s,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),11.16(br s,1H),12.28(br s,1H),12.76(br s,1H)；MS(m/z)：478.90[M]+
實例-47 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
藉由在室溫下使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-15之步驟-2，0.100g，0.26mmol)、3-氟-N'-羥基-5-(三氟甲基)苯甲脒(中間物-22，0.088g，0.39mmol)、氫化鈉(0.017g，0.42mmol)及無水THF(5.0mL)，按照如對於實例-40所述之程序以得到0.010g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 4.01(s,3H),7.50(m,1H),7.60(m,1H),7.70(m,1H),7.84(m,1H),7.92(br s,1H),8.02(d,1H),8.18(m,2H),8.25(d,1H),12.95(br s,1H)；MS(m/z)：550.07[M]+。
實例-48 4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-15之步驟-2，0.100g，0.26mmol)、5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.059g，0.34mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)及無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.025g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 3.95(s,3H),7.51(t,J=9.0Hz,1H),7.87-7.76(m,3H),7.78(s,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),12.86(br s,2H)；MS(m/z)：514.90[M]+。
實例-49 1-(4-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯基)-3-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
藉由在室溫下使用4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-21，0.100g，0.25mmol)、4-氯-N'-羥基苯甲脒(中間物-19，0.064g，0.38mmol)、氫化鈉(0.020g，0.50mmol)及無水THF(5.0mL)，按照如對於實例-40所述之程序以得到0.015g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 4.00(s,3H),7.66-7.72(m,5H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),7.89(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),8.22(d, J=9.0Hz,1H),12.82(br s,1H)；MS(m/z)：515.84[M+H]+。
實例-50 3-(2,6-二氯苯基)-1-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
藉由在室溫下使用4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-21，0.100g，0.25mmol)、N'-羥基異丁醯脒(0.077g，0.529mmol)、氫化鈉(0.020g，0.50mmol)及無水THF(5.0mL)，按照如對於實例-40所述之程序以得到0.019g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 1.31(d,J=6.9Hz,6H),3.12(m,1H),3.95(s,3H),7.65-7.78(m,4H),7.56(s,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),12.83(br s,1H)；MS(m/z)：447.96[M+H]+。
實例-51 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
藉由使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯(中間物-9之步驟-2，0.100g，0.28mmol)、4-氯-N'-羥基苯甲脒(中間物-19，0.073g，0.43mmol)、氫化鈉(0.018g，0.43mmol)及無水THF(5.0mL)，按照如對於實例-40所述之程序以得到0.025g所要產物來製備標題化合物。1HNMR(DMSO-d 6)：δ 7.51(t,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.67-7.73(m,3H),8.11(d,J=8.1Hz,2H),8.24-8.29(m,4H),12.85(br s,1H)；MS(m/z)：467.87[M+H]+。
實例-52 4-(3-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺(中間物-26，0.060g，0.11mmol)、環丙羰基氯(0.019g，0.17mmol)、DIPEA(1mL)及THF(5mL)，按照如對於中間物-30之步驟-2所述之程序以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.06(m,2H),1.22(m,2H),3.17(m,1H),3.95(s,3H),4.34(d,J=6.0Hz,2H),7.44-7.84(m,8H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.70(m,1H),10.43(m,1H),12.05(m,1H)；MS(m/z)：584.35(M+H+)。
實例-53 4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-27，0.100g，0.268mmol)、3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(中間物-28，0.065g，0.403mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)及無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.025g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 2.32(s,3H),3.94(s,3H),7.05-7.41(m,3H),7.50(s,2H),7.68-7.88(m,4H),8.11(m,1H),10.27(s,1H),12.53(s,1H)；MS(m/z)：503.10(M+H+)。
實例-54 4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-27，0.100g，0.268mmol)、3-(二氟甲基)苯胺(中間物-29，0.058g，0.40mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)及無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.035g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 2.33(s,3H),3.95(s,3H),7.04(m,1H),7.35(d,1H),7.41(m,1H),7.50(m,3H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),7.77-7.82(m,3H),8.07(s,1H),10.25(s,1H),12.52(br s,1H)；MS(m/z)：485.06(M+H+)。
實例-55 3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(4-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
藉由使用4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-27，0.100g，0.26mmol)、4-氯-N'-羥基苯甲脒(中間物-19，0.069g，0.40mmol)、氫化鈉(0.022g，0.53mmol)及無水THF(5.0mL)，按照如對於實例-40所述之程序以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 2.33(s,3H),4.00(s,3H),7.41(m,1H),7.51(s,2H),7.67(d,J=8.7Hz,2H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.90(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),8.22(d,J=8.7Hz,1H),12.63(s,1H)；MS(m/z)：495.98(M+H+)。
實例-56 4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-27，0.100g，0.268mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.040g，0.403mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)及無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.030g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 2.33(s,3H),3.95(s,3H),7.41-7.59(m,4H),7.68(t,J=6.9Hz,1H),7.75(d,1H),7.77-7.82(m,2H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),8.25(s,1H),10.36(s,1H),12.53(br s,1H)；MS(m/z)：503.17(M+)。
實例-57 N-(4-氯-3-(1-(4-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺
藉由使用4-(3-(2-氯-6-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-30，0.100g，0.21mmol)、4-氯-N'-羥基苯甲脒(中間物-19，0.056g，0.32mmol)、氫化鈉(0.018g，0.43mmol)及無水THF(5.0mL)，按照如對於實例-40所述之程序以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)： δ 1.21(m,2H),1.59(m,2H),3.04(m,1H),3.98(s,3H),4.31(m,2H),7.53(m,2H),7.64(m,3H),7.82(m,1H),7.92(m,1H),8.08(m,2H),8.20(m,1H),8.67(s,1H),12.77(br s,1H)；MS(m/z)：577.07(M+H+)。
實例-58 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲氧基-4-(1,5,6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
藉由使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-15之步驟-2，0.100g，0.26mmol)、N 1,4,5-三甲基苯-1,2-二胺(中間物-31，0.048g，0.32mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)、無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.030g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 2.33(s,3H),2.36(s,3H),3.56(s,3H),3.85(s,3H),7.33(s,1H),7.41(s,1H),7.47-7.59(m,3H),7.66-7.78(m,3H),12.5(br s,1H)；MS(m/z)：478.29(M+H+)。
實例-59 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-((2,5-二氯苯基)乙炔基)-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
根據實例-3中所述之程序，在80℃下使用3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-32，0.050g，0.11mmol)、1,4-二氯-2-乙炔基苯(中間物-23，0.029g，0.16mmol)、TBAF(0.101g，0.33mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.005g，0.04mmol)及DMSO(3.0mL)以得到0.010g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.89(s,3H),7.49-7.56(m,3H),7.59-7.73(m,6H),12.90(br s,1H)；MS(m/z)： 487.95(M+H+)。
實例-60 1-(4-((3-氯-2-氟苯基)乙炔基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
根據實例-3中所述之程序，在80℃下使用3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-32，0.050g，0.11mmol)、1-氯-3-乙炔基-2-氟苯(中間物-24，0.033g，0.22mmol)、TBAF(0.080g，0.30mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.022mmol)及DMSO(3.0ml)以得到0.015g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.89(s,3H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),7.48(t,J=9.0Hz,1H),7.56-7.70(m,7H),12.79(m,1H)；MS(m/z)：470.00(M-H)-。
實例-61 1-(4-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
根據實例-3中所述之程序，在80℃下使用3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-32，0.050g，0.11mmol)、2-氯-1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(中間物-25，0.044g，0.22mmol)、TBAF(0.080g，0.30mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.022mmol)及DMSO(3.0mL)以得到0.012g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.89(s,3H),7.52(t,J=9.0Hz,1H),7.56-7.75(m,6H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),8.02(s,1H),12.78(s,1H)；MS(m/z)：522.00(M+H)+。
實例-62 4-(3-(2-氯-6-氰基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧 基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
向4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺(中間物-34，0.130g，0.211mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加CuCN(0.020g，0.232mmol)且在80℃下加熱反應混合物4-5小時。反應物質用KMnO4水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.015g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.95(s,3H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.59(t,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.80-7.86(m,3H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),8.06-8.12(m,2H),8.25(s,1H),10.38(s,1H),13.00(br s,1H)；MS(m/z)：512.14(M-H)-。
實例-63 4-(3-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(中間物-35，0.050g，0.09mmol)、環丙羰基氯(0.016g，0.14mmol)、DIPEA(2.0mL)及THF(5mL)，按照如對於中間物-30之步驟-2所述之程序以得到0.015g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.67(s,4H),1.59(m,1H),3.92(s,3H),3.32(d,J=4.8Hz,2H),7.03-7.33(m,1H),7.35-7.47(m,3H),7.62-7.68(m,2H),7.76-7.84(m,2H),8.09(m,2H),8.70(m,1H),10.28(s,1H),12.69(brs,1H)；MS(m/z)：586.12(M+H)+。
實例-64 N-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-21，0.100g，0.25mmol)、N-(3-胺基-4-氯苯甲基)環丙烷甲醯胺(中間物-36，0.085g，0.38mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(1ml)及無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.68(d,J=8.1Hz,4H),1.61(m,1H),4.11(s,3H),4.28(d,J=5.4Hz,2H),7.04(d,J=6.9Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.71-7.79(m,4H),7.88(s,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.67(m,1H),10.53(s,1H),12.82(br s,1H)；MS(m/z)：587.96(M+H)+。
實例-65 3-(2,6-二氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
藉由使用4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-21，0.150g，0.30mmol)、4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(0.081g，0.45mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(2mL)、無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.015g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 4.09(s,3H),7.52(s,1H),7.73-7.85(m,5H),8.02-8.15(m,2H),8.48(m,1H),12.79(br s,1H),13.33(br s,1H)；MS(m/z)：520.14(M+H)+。
實例-66 N-(4-氯-3-(1-(4-(環丙烷甲醯胺基)-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺
藉由使用N-(3-(1-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯苯甲基)環丙烷甲醯胺(中間物-37，0.050g，0.120mmol)、環丙羰基氯(0.018g，0.180mmol)、DIPEA(2.0mL)及THF(5mL)，按照如對於中間物-30之步驟-2所述之程序以得到0.015g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.69(s,4H),0.77(s,4H),1.60(m,1H),2.08(m,1H),3.88(s,3H),4.33(d,J=5.4Hz,2H),7.45(m,2H),7.62(s,2H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),8.69(m,1H),9.49(s,1H),12.54(s,1H)；MS(m/z)：482.10(M+H)+。
實例-67 4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)苯甲醯胺
向4-(3-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(4-(甲硫基)苯基)苯甲醯胺(中間物-38，0.070g，0.13mmol)於乙腈：水(3mL：3mL)之混合物中之溶液中添加過硫酸氫鉀(0.053g，0.34mmol)。在室溫下攪拌反應物質24小時。反應物質用水稀釋且用DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.020g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.18(s,3H),3.94(s,3H),7.68-7.76(m,7H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),10.48(s,1H), 12.76(br s,1H)；MS(m/z)：531.14(M+H)+。
實例-68 4-(3-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(中間物-39，0.050g，0.10mmol)、環丙烷羰基氯(0.016g，0.15mmol)、DIPEA(2.0mL)及THF(2mL)，按照如對於中間物-30之步驟-2所述之程序以得到0.015g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.68(d,J=8.7Hz,4H),1.60(m,1H),3.95(s,3H),4.34(d,J=5.4Hz,2H),7.05(m,1H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),7.41-7.55(m,4H),7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),8.07(s,1H),8.72(m,1H),10.33(s,1H)；MS(m/z)：566.29(M-H)-。
實例-69 4-(3-(2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-40，0.040g，0.08mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.020g，0.12mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶 液)(1ml)及無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.015g粗產物來製備標題化合物，其藉由用甲醇：DCM：DEE洗滌加以純化以得到0.015g純產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.42(s,2H),0.54(d,J=5.4Hz,2H),2.20(m,1H),3.96(s,3H),7.45(d,J=7.5Hz,1H),7.61(t,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.80-7.84(m,2H),7.96(s,3H),8.18(m,2H),8.26(s,1H),10.40(s,1H),12.88(br s,1H)；MS(m/z)：606.13(M-H)-。
實例-70 4-(3-(2,6-二氯苯基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2,6-二氯苯基)-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-41，0.040g，0.09mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.010g，0.6mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(1mL)及無水甲苯(5.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序以得到0.015g粗產物來製備標題化合物，其藉由鹼性氧化鋁管柱層析(用0.2%甲醇：DCM溶離)加以純化以得到0.015g純產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.14(t,3H),3.55-3.57(m,2H),3.95(s,3H),7.46(m,1H),7.59(t,1H),7.69-7.81(m,6H),7.94(m,1H),8.25(s,1H),10.38(s,1H)；MS(m/z)：551.11(M+H)+。
實例-71 1-(4-((3-氯-2-氟苯基)乙炔基)苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
藉由使用1-(4-((3-氯-2-氟苯基)乙炔基)苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(實例-12，0.070g，0.15mmol)、無水DMF(3 mL)、NaH(0.010g，0.23mmol)及溴乙烷(0.026g，0.23mmol)，按照如對於中間物-41所述之程序以得到0.030g粗產物來製備標題化合物，其藉由鹼性氧化鋁管柱層析(用0.2%甲醇：DCM溶離)加以純化以得到0.030g純產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.09(t,3H),3.56(m,2H),7.29(t,1H),7.52-7.84(m,7H),8.04(d,J=8.1Hz,2H)；MS(m/z)：470.06(M+H)+。
實例-72 4-(3-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯(中間物-42，0.100g，0.24mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.050g，0.36mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(1mL)及無水甲苯(8.0mL)，按照如對於實例-31所述之程序製備標題化合物。反應物質於水中淬滅，用DCM萃取且濃縮有機層以得到0.010g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.70(s,4H),1.62(m,1H),4.33(d,J=6.3Hz,2H),7.44-7.67(m,4H),8.10-8.26(m,6H),8.68(m,1H),10.53(s,1H),12.68(br s,1H)；MS(m/z)：554.30(M-H)-。
實例-73 4-(3-(2-氯-6-氰基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
藉由使用4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(中間物-43，0.130g，0.21mmol)、DMF(4mL)及CuCN(0.020g，0.23mmol)，按照如對於實例-62所述之程序以得到0.030g粗產物來製備標題化合物，其藉由鹼性氧化鋁管柱層析(用50%甲醇：DCM及幾滴10%氨溶離)加以進一步純化以得到0.030g純產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.94(s,3H),7.52(t,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.81(m,3H),8.05-8.12(m,3H),8.26(s,1H),10.40(s,1H),13.01(br s,1H)；MS(m/z)：532.12(M+H)+。
實例-74 3-(4-((3-氯-2-氟苯基)乙炔基)-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向1-(2,6-二氯苯基)-3-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-45，0.070g，0.15mmol)於DMSO(3.0mL)中之溶液中添加1-氯-3-乙炔基-2-氟苯(中間物-24，0.035g，0.22mmol)、TBAF(0.080g，0.30mmol)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.022mmol)。在80℃下攪拌反應物質5-6小時。反應物質於水中淬滅且用DCM萃取並濃縮。所得產物經矽膠管柱層析(用2.0% EA：DCM溶離)純化以得到0.020g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.92(s,3H),7.29(t,J=8.4Hz,1H),7.48-7.72(m,8H),12-13(br s,1H)；MS(m/z)：488.00(M+)。
實例-75 3-(4-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
根據實例-3中所述之程序，在80℃下使用1-(2,6-二氯苯基)-3-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-45，0.070g，0.15 mmol)、2-氯-1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(中間物-25，0.046g，0.22mmol)、TBAF(0.080g，0.30mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.022mmol)及DMSO(3.0mL)以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.95(s,3H),7.50-7.53(m,2H),7.56-7.79(m,5H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),8.05(s,1H),12.04(s,1H)；MS(m/z)：538.07(M+)。
實例-76 4-(1-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
向4-(1-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-46，0.070g，0.17mmol)於無水甲苯中之溶液中添加3-(三氟甲基)苯胺(0.043g，0.17mmol)，隨後添加三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)。在惰性氛圍下使反應混合物回流1小時。使反應混合物達到室溫且用水淬滅。添加幾滴稀HCl且反應混合物用DCM萃取並濃縮。用管柱層析純化所得產物以得到0.050g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.95(s,3H),7.46(d,J=6.9Hz,1H),7.54-7.65(m,4H),7.72-7.76(m,3H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),8.24(s,1H),10.51(s,1H),12.85(s,1H)；MS(m/z)：523.04(M+)。
實例-77 4-(1-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
藉由使用4-(1-(2,6-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物-46，0.070g，0.17mmol)、4-氟-3-(三 氟甲基)苯胺(0.048g，0.26mmol)、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)(0.5mL)及無水甲苯(5.0mL)，按照如對於中間物-26之步驟-6所述之程序以得到0.040g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 3.95(s,3H),7.49-7.64(m,4H),7.72-7.76(m,3H),7.99(m,1H),8.25(m,1H),10.52(s,1H),12.86(s,1H)；MS(m/z)：541.05(M+)。
實例-78 N-(4-氯-3-(3-(4-((2,5-二氯苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺
根據實例-3中所述之程序，藉由在80℃下使用N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺(中間物-48，0.060g，0.10mmol)、1,4-二氯-2-乙炔基苯(中間物-23，0.026g，0.15mmol)、TBAF(0.064g，0.20mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.064g，0.20mmol)及DMSO(3.0mL)以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.68(m,4H),1.60(m,1H),4.33(d,J=5.7Hz,2H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.57-7.69(m,5H),7.86-7.94(m,2H),8.68(m,1H),12.45(br s,1H)；MS(m/z)：557.05(M+H+)。
實例-79 N-(4-氯-3-(3-(4-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺
根據實例-3中所述之程序，在80℃下使用N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺(中間物-48，0.050g，0.097mmol)、4-氯-1-乙炔基-2-氟苯(中間物-49，0.022 g，0.14mmol)、TBAF(0.061g，0.19mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(催化性)及DMSO(1.0mL)以得到0.025g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.65-0.68(m,4H),1.60(m,1H),4.32(d,J=6.0Hz,2H),7.33-7.52(m,3H),7.55-7.74(m,5H),7.90(m,1H),8.68(m,1H),12.0(br s,1H)。；MS(m/z)：539.0(M+)。
實例-80 N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺
根據實例-3中所述之程序，藉由在80℃下使用N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺(中間物-48，0.050g，0.097mmol)、1-乙炔基-3-(三氟甲基)苯(中間物-50，0.025g，0.14mmol)、TBAF(0.061g，0.19mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(催化性)及DMSO(1.0mL)以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.65-0.70(m,4H),1.60(m,1H),4.31(d,J=6.0Hz,2H),7.28-7.41(m,2H),7.51-7.61(m,4H),7.67-7.97(m,4H),8.68(m,1H),12.0(br s,1H)。；MS(m/z)：555.05(M+H+)。
實例-81 N-(4-氯-3-(3-(4-((3-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺
根據實例-3中所述之程序，在80℃下使用N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺(中間物-48，0.050g，0.097mmol)、1-氯-3-乙炔基-2-氟苯(中間物-24，0.022 g，0.14mmol)、TBAF(0.061g，0.19mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(催化性)及DMSO(1.0mL)以得到0.030g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.69(m,4H),1.60(m,1H),4.33(d,J=5.7Hz,2H),7.30-7.41(m,3H),7.48-7.74(m,5H),7.87-7.93(m,1H),8.69(m,1H),12.40-12.58(br s,1H)；MS(m/z)：539.36(M+)。
實例-82 N-(4-氯-3-(3-(4-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺
根據實例-3中所述之程序，藉由在80℃下使用N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺(中間物-48，0.060g，0.117mmol)、2-氯-1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(中間物-25，0.037g，0.175mmol)、TBAF(0.073g，0.234mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(催化性)及DMSO(1.0mL)以得到0.030g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 0.66-0.69(m,4H),1.60(m,1H),4.33(d,J=6.0Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.62-7.64(m,2H),7.73(d,J=11.4Hz,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),7.92-7.97(m,2H),8.09(s,1H),8.69(m,1H),12.00(br s,1H)；MS(m/z)：589.14(M+)。
實例-83 N-(4-氯-3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺
向2-(3,4-二氯苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-52，0.060g，0.21mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加異氰酸6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基 甲基)苯甲醯酯(中間物-51，0.101g，0.32mmol)於DCM中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物20小時，隨後添加TFA(3mL)且在室溫下再攪拌20小時。反應物質於水中淬滅，用DCM萃取且濃縮以得到粗產物，其藉由管柱層析(用MeOH：DCM溶離)純化以得到0.007g純產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.20(s,9H),4.44(d,J=5.4Hz,2H),6.20(m,1H),7.29(m,1H),7.41-7.49(m,2H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),8.15(s,1H)；MS(m/z)：471.26(M+)。
實例-84 N-(4-氯-2-氟-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
藉由使用2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物 -53，0.060g，0.21mmol)、異氰酸6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯酯(中間物-51，0.101g，0.32mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.025g純產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.19(s,9H),4.40(m,2H),6.22(m,1H),7.26(m,1H),7.35(m,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),8.12(d,J=7.8Hz,2H)；MS(m/z)：471.18(M+H+)。
實例-85 N-(4-氯-3-(1-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺
藉由使用2-(2,4-二氟苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-54，0.060g，0.21mmol)、異氰酸6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯酯(中間 物-51，0.101g，0.32mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.018g純產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.16(s,9H),4.38(d,J=5.4Hz,2H),6.25(m,1H),6.79-6.82(m,1H),6.90-6.96(m,2H),7.20-7.32(m,2H),7.50-7.53(m,1H)；MS(m/z)：437.26(M-H-)。
實例-86 N-(4-氯-2-氟-3-(1-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
藉由使用2-(4-甲氧基苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-55，0.060g，0.21mmol)、異氰酸6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯酯(中間物-51，0.101g，0.32mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.018g純產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.20(s,9H),3.82(s,3H),4.46(d,J=5.8Hz,2H),6.12(m,1H),6.95(d,J=8.9Hz,2H),7.26-7.30(m,1H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.82(d,J=8.9Hz,2H),11.01(br s,1H)；MS(m/z)：433.20(M+H+)。
實例-87 N-(4-氯-2-氟-3-(3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
藉由使用2-(6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-57，0.050g，0.13mmol)、異氰酸2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯酯(中間物-56，0.10g，0.26mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.030g純產物來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 1.20(s,9H),4.48(d,J=5.7Hz,2H),6.13(m,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.41-7.51(m,3H),8.12(t,J=7.9Hz,1H)；MS(m/z)：489.20(M+H+)。
實例-88 N-(4-氯-3-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺
藉由使用2-(6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-57，0.050g，0.13mmol)、異氰酸2-氯-6-氟苯甲醯酯(中間物-8，0.060g，0.26mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.025g純產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.19(s,9H),4.48(m,2H),6.09(m,1H),7.15(t,J=8.4Hz,1H),7.32(t,J=8.2Hz,2H),7.40-7.45(m,2H),10.66(br s,1H)；MS(m/z)：455.21(M+)。
實例-89 N-(4-氯-3-(1-(4-氰基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺
藉由使用2-(4-氰基苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物17之步驟-2，0.060g，0.25mmo1)、異氰酸6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯酯(中間物-51，0.160g，0.51mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.020g純產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.20(s,9H),4.45(d,J=5.9Hz,2H),6.19(m,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),8.19(d,J=8.4 Hz,2H),10.72(br s,1H)；MS(m/z)：426.27(M-H-)。
實例-90 N-(4-氯-3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺
藉由使用2-(6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-57，0.050g，0.13mmol)、異氰酸4-氯-2-氟苯甲醯酯(中間物-58，0.060g，0.26mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.025g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.21(s,9H),4.50(t,J=7.2Hz,2H),6.07(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.44(t,J=8.1Hz,1H),7.93(t,J=8.6Hz,1H)；MS(m/z)：455.08(M+)。
實例-91 N-(4-氯-3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺
藉由使用2-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-48之步驟-7，0.060g，0.17mmol)、異氰酸4-氯-2-氟苯甲醯酯(中間物-58，0.035g，0.71mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.040g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6)：δ 0.67-0.69(m,4H),1.59-1.60(m,1H),4.31(d,J=5.9Hz,2H),7.36(dd,J=6.24Hz,1H),7.45(dd,J=8.5Hz,2H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.83(t,J=8.3Hz,1H),7.64(t,J=6Hz,1H), 12.51(br s,1H)；MS(m/z)：421.08(M+)。
實例-92 N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺
藉由使用2-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-48之步驟-7，0.060g，0.17mmol)、異氰酸2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯酯(中間物-56，0.035g，0.82mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.045g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6)：δ 0.67(m,4H),1.60(m,1H),4.3(d,J=5.9Hz,2H),7.37(d,J=6.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.89(d,J=10.56Hz,1H),8.05(t,J=7.7Hz,1H),8.65(t,J=5.8Hz,1H),12.6(br s,1H)；MS(m/z)：454.98(M+)。
實例-93 N-(4-氯-2-氟-3-(5-側氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
藉由使用2-(6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-57，0.050g，0.13mmol)、異氰酸4-(三氟甲基)苯甲醯酯(中間物-59，0.060g，0.26mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.045g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.12(s,9H),4.30(d,J=4.4Hz,2H),7.41(t,J=8Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),8.0(d,J=8.2Hz,2H),8.17(t,J=5.8Hz,1H),12.9(br s,1H)；MS(m/z)：471.10(M+H+)。
實例-94 N-(4-氯-2-氟-3-(5-側氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
藉由使用2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)肼甲酸第三丁酯(中間物-60，0.050g，0.18mmol)、異氰酸6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯酯(中間物-51，0.120g，0.36mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.012g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.13(s,9H),4.30(d,J=5.6Hz,2H),7.11(br s,1H),7.46(t,J=8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),8.14(m,1H),8.28(d,J=8.8Hz,1H),8.35(dd,J=7.2Hz,1H),8.87(s,1H)；MS(m/z)：472.24(M+H+)。
實例-95 N-(4-氯-2-氟-3-(5-側氧基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
藉由使用2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)肼甲酸第三丁酯(中間物-61，0.050g，0.18mmol)、異氰酸6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯酯(中間物-51，0.120g，0.36mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.013g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.13(s,9H),4.30(d,J=5.6Hz,2H),7.11(br s,1H),7.46(t,J=8Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),8.16(m,1H),8.56(dd,J=6.4Hz,1H),9.30(m,1H)；MS(m/z)：472.26(M+H+)。
實例-96 4-氯-N-環丙基-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯磺醯胺
藉由使用2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-53，0.050g，0.18mmol)、異氰酸2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯甲醯酯(中間物-40之步驟-4，0.108g，0.36mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.050g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO d 6 )：δ 0.40-0.42(m,2H),0.50-0.54(m,2H),2.17-2.21(m,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.92-7.98(m,2H),8.15-8.21(m,4H),12.84(s,1H)；MS(m/z)：457.15(M+H+)。
實例-97 4-氯-3-(1-(4-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N-環丙基苯磺醯胺
藉由使用2-(4-氯苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-62，0.050g，0.20mmol)、異氰酸2-氯-5-(N-環丙基胺磺醯基)苯甲醯酯(中間物-40之步驟-4，0.123g，0.41mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.025g純產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 0.39-0.41(m,2H),0.49-0.52(m,2H),2.17-2.20(m,1H),7.52-7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.91-8.00(m,5H),8.14(m,1H),12.60(br s,1H)；MS(m/z)：425.10(M+)。
實例-98 N-(4-氯-3-(1-(4-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺
藉由使用2-(4-氯苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-62，0.050g，0.20mmol)、異氰酸6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯酯(中間物-51，0.130g，0.41mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.040g純產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.12(s,9H),4.30(d,J=6.0Hz,2H),7.24-7.47(m,2H),7.52(d,J=7.2Hz,2H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),8.16(m,1H),12.10(br s,1H)；MS(m/z)：437.16(M+)。
實例-99 N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據對於實例-83所述之程序，藉由使用2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-53，1.00g，3.63mmol)、異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯(中間物-26之步驟-3，1.30g，4.03mmol)、DCM(20mL)及TFA(5.0mL)以得到0.700g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 4.44-4.46(d,J=6Hz,2H),7.48-7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.68(m,2H),7.84-7.86(d,J=8.8Hz,2H),8.17-8.19(d,J=8.4Hz,2H),10.05(br s,1H),12.69(br s,1H)；MS(m/z)：463.17(M-H-)。
實例-100 N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
向3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-63，0.070g，0.189mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(3mL)且攪拌20分鐘。使反應混合物冷卻至0℃且添加特戊醯氯(0.025g，0.283mmol)並在室溫下攪拌3小時。反應物質於水中淬滅，用DCM：MeOH萃取且濃縮以得到粗產物，其藉由管柱層析(用MeOH：DCM溶離)純化以得到0.030g所要標題產物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.12(s,9H),4.28-4.30(d,J=6Hz,2H),7.39-7.42(d,J=8.Hz,1H),7.59-7.61(d,J=6.4Hz,2H),7.84-7.86(d,J=8.8Hz,2H),8.14-8.19(m,3H),12.59(br s,1H)；MS(m/z)：451.29(M-H-)。
實例-101 (R)-N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺
向3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-63，0.070g，0.189mmol)於無水THF：DMF(4：1mL)中之溶液中添加TBTU(0.182g，0.567mmol)及TEA(3mL)且在氮氣氛圍下攪拌1小時。向反應混合物中添加(R)-(+)四氫-2-糠酸(0.032g，0.283mmol)且在室溫下攪拌18小時。反應物質於水中淬滅，用乙酸乙酯萃取且濃縮以得到粗產物，其藉由管柱層析(用MeOH：DCM溶離)純化以得到0.025g所要標題產物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.23(s,2H),1.74-1.92(m,3H),2.09-2.24,(m,1H),3.75-3.80(m,1H),3.89-3.94(m,1H),4.26-4.37(m,3H),7.43-7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.61-7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.85-7.87(d,J=8.8Hz,2H),8.19-8.21(d,J=8.8Hz,2H),8.50-8.53(m, 1H),12.71(br s,1H)；MS(m/z)：465.55(M-H-)。
實例-102 N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)環丙烷磺醯胺
根據實例-100中所述之程序，藉由使用3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-63，0.070g，0.189mmol)、環丙烷磺醯氯(0.2mL)、DIPEA(3mL)及無水THF(5mL)以得到0.029g純產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 0.86-0.92(m,4H),1.14-1.24(m,1H),4.26-4.28(d,J=6.4Hz,2H),7.57-7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.63-7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.58-7.81(m,1H),7.86-7.88(d,J=8.8Hz,2H),8.19-8.21(d,J=8.4Hz,2H),12.89(br s,1H)；MS(m/z)：471.30(M-H-)。
實例-103 N-(4-氯-3-(1-環己基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺
藉由使用2-(環己基)肼甲酸第三丁酯(中間物-64，0.050g，0.23mmol)、異氰酸6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯酯(中間物-51，0.225g，0.70mmol)、DCM(10mL)及TFA(3mL)，按照如對於實例-83所述之程序以得到0.015g純產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.13(s,9H),1.22-1.23(m,2H),1.30-1.37(m,2H),1.62-1.64(m,2H),1.78-1.81(m,4H),3.90-3.92(m,1H),4.27-4.28(d,J=4.8Hz,2H), 7.37-7.41(t,1H),7.46-7.48(d,1H),8.17(br s,1H)；MS(m/z)：409.36(M+H+)。
實例-104 N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2-氟苯甲醯胺
向3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-63，0.060g，0.162mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(3mL)且攪拌20分鐘。使反應混合物冷卻至0℃且添加2-氟苯甲醯氯(0.038g，0.243mmol)並在室溫下攪拌3小時。反應物質於水中淬滅，用DCM：MeOH萃取且濃縮以得到粗產物，其藉由管柱層析(用MeOH：DCM溶離)純化以得到0.030g純產物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 4.50-4.52(d,J=8Hz,2H),7.25-7.33(m,2H),7.52-7.55(m,2H),7.63-7.65(m,2H),7.72-7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.83-7.86(d,J=11.6Hz,2H),8.17-8.20(d,J=11.6Hz,2H),8.95-8.99(t,1H),12.69(br s,1H)；MS(m/z)：491.17(M+H+)。
實例-105 N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)異噁唑-5-甲醯胺
向3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-63，0.060g，0.162mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(3mL)且攪拌20分鐘。使反應混合物冷卻至0℃且添加異噁唑-5-羰基氯(0.032g，0.243mmol)並在室溫下攪拌3小時。反應 物質於水中淬滅，用DCM：MeOH萃取且濃縮以得到粗產物，其藉由管柱層析(用MeOH：DCM溶離)純化以得到0.030g純產物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 4.50-4.52(d,J=8Hz,2H),7.09-7.10(d,J=2Hz,1H),7.43-7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.53(d,J=10.4Hz,1H),7.59-7.64(d,J=18Hz,1H),7.82-7.85(d,J=8.8Hz,2H),8.17-8.19(d,J=8.4Hz,2H),8.74-8.75(d,J=2Hz,1H),9.58-9.61(t,1H),12.61-12.74(br s,1H)；MS(m/z)：464.11(M+H+)。
實例-106 N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,4-二甲基苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-53，1.00g，3.63mmol)、異氰酸3-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2,6-二甲基苯甲醯酯(中間物-65，1.00g，3.33mmol)、DCM(20mL)、三氟乙酸(5.0mL)以得到0.700g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 2.20(s,3H),2.22(s,3H),4.40(d,J=4.2Hz,2H),7.21(d,J=6.0Hz,1H),7.29(d,J=6.0Hz,1H),7.82(d,J=6.6Hz,1H),8.17(d,J=6.6Hz,1H),9.95(t,J=6.9Hz,1H),12.32(br s,1H)；MS(m/z)：457.26(M-H)-。
實例-107 (R)-N-(2,4-二甲基-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺
向5-(3-(胺基甲基)-2,6-二甲基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯 基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-66，0.050g，0.138mmol)於無水THF：DMF(4mL：1mL)中之溶液中添加TBTU(0.132g，0.414mmol)及TEA(1.0mL)且在氮氣氛圍下攪拌反應物質1小時。向反應物質中添加(R)-(-)-四氫呋喃-2-甲酸(0.024g，0.207mmol)且在室溫下攪拌18小時。在反應完成之後，反應物質於水中淬滅，用乙酸乙酯萃取且濃縮以得到粗產物，其藉由管柱層析(用2%氨於10% MeOH：DCM中之溶液溶離)純化以得到0.017g標題產物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.79(m,3H),1.87(m,3H),2.20(s,6H),3.74-3.79(m,1H),3.88-3.92(m,1H),4.25(d,J=4.5Hz,2H),7.16(d,J=6.0Hz,1H),7.25(d,J=6.0Hz,1H),7.82(d,J=6.6Hz,1H),8.17(d,J=6.3Hz,2H),8.24(t,J=4.8Hz,2H),12.30(br s,1H)；MS(m/z)：461.14(M+H)+。
實例-108 N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,4-二甲基苯甲基)特戊醯胺
向5-(3-(胺基甲基)-2,6-二甲基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-66，0.050g)於無水THF(5mL)中之溶液中添加TEA(3mL)且攪拌反應混合物20分鐘。使反應混合物冷卻至0℃且添加特戊醯氯(0.05g，0.563mmol)並在室溫下攪拌3小時。在反應完成之後，反應物質用水淬滅，用DCM：MeOH萃取。分離有機層、濃縮且藉由管柱層析純化以得到0.012g所要標題產物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.15(s,9H),2.18(s,3H),2.22(s,3H),4.24(d,J=12.6Hz,2H),7.19(d,1H),7.25(d,1H),7.84(d,J=5.7Hz,2H),8.0(t,1H),8.20(d,J=6.4Hz,2H),12.30(br s,1H)；MS(m/z)：447.20(M+H)+。
實例-109 (S)-N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-四氫呋喃-2-甲醯胺
根據實例-107中所述之程序，藉由使用3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-63，0.070g，0.189mmol)、THF：DMF(5mL：1mL)、(S)-(-)四氫呋喃-2-甲酸(0.032g，0.283mmol)、TBTU(0.182g，0.567mmol)及TEA(3.0mL)製備標題化合物。所得粗物質藉由鹼性氧化鋁管柱層析(用2%氨於10.0% MeOH：DCM中之溶液溶離)純化以得到0.010g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.80(m,3H),2.15(m,1H),3.75(m,1H),3.94(m,1H),4.27-4.32(m,3H),7.42(d,1H),7.60(d,2H),7.85(d,J=5.4Hz,2H),8.20(d,J=4.5Hz,2H),8.52(s,1H),12.50(s,1H)；MS(m/z)：467.08(M+H)+。
實例-110 N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-63，0.070g，0.189mmol)、1-甲基-1H-咪唑-2-羰基氯(0.026g，0.283mmol)、無水THF(5mL)、DIPEA(2mL)製備標題化合物。所得粗物質藉由使用含2%氨之20% MeOH：DCM作為移動相之管柱層析加以純化以得到0.020g所要標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 3.50(s,3H),4.41(d,J=18.0Hz,1H),6.99(s,1H),7.43(br,2H),7.67(d,1H),7.78(s,1H),8.28(d,J=4.5Hz,2H), 8.30(s,1H),9.08(t,1H)；MS(m/z)：477.10(M+H)+。
實例-111 N-(4-氯-2-氟-3-(4,5-二氫-3-(4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
向N-(4-氯-2-氟-3-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺(中間物-68，0.050g，0.094mmol)於DMSO(3.0mL)中之溶液中添加3,3-二甲基丁-1-炔(0.011g，0.142mmol)、TBAF(0.074g，0.283mmol)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.020g，0.022mmol)且在80℃下攪拌反應物質5-6小時。在反應完成之後，反應物質用水淬滅且用DCM萃取並濃縮。所得粗產物在矽膠管柱上且用2.0% EA：DCM作為移動相進行管柱層析加以純化以得到0.022g所要標題產物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.09(s,9H),1.25(s,9H),4.31(br s,2H),7.35-7.51(m,4H),7.80(d,J=8.3Hz,2H),8.18-8.20(m,1H)；MS(m/z)：481.14(M-H)-。
實例-112 N-(4-氯-3-(3-(4-(2-環丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺
根據實例-111中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-2-氟-3-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺(中間物-68，0.050g，0.094mmol)、乙炔基環丙烷(0.009g，0.142mmol)、TBAF(0.074g，0.283mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.003g，0.003mmol)及DMSO(3.0mL) 以得到0.018g所要標題產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 0.75(m,2H),0.77-0.91(m,2H),1.36(s,9H),1.53-1.59(m,2H),7.38(t,J=5.9Hz,1H),7.46-7.52(m,3H),8.79(d,J=4.4Hz,2H),8.19(t,J=4.3Hz,1H)；MS(m/z)：467.15(M+H)+。
實例-113 N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-53；0.300g)、異氰酸5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲醯酯(中間物-69，0.300g)、DCM(20mL)、三氟乙酸(5.0mL)以得到0.030g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 4.49(m,2H),7.74-7.77(m,1H),7.78-7.80(m,1H),7.87(d,J=5.1Hz,2H),8.19(d,J=4.2Hz,2H),10.06(m,1H),12.76(s,1H)；MS(m/z)：467.15(M+H)+。
實例-114 N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-70， 0.080g，0.206mmol)、特戊醯氯(0.027g，0.227mmol)、THF(5.0mL)及TEA(0.2mL)以得到0.043g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.13(s,9H),4.31-4.32(m,2H),7.86(d,J=6.5Hz,2H),8.13-8.18(m,3H),12.70(s,1H)；MS(m/z)：471.14(M+H)+。
實例-115 N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺
根據實例-107中所述之程序，藉由使用3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-63，0.100g，0.271mmol)、THF：DMF(5mL：1mL)、3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸(0.053g，0.407mmol)、TBTU(0.261g，0.813mmol)、TEA(2.0mL)製備標題化合物。所得粗物質藉由使用鹼性氧化鋁作為固定相且用2%氨於10.0% MeOH：DCM中之溶液溶離的管柱層析加以純化以得到0.012g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.05(s,6H),3.30(s,2H),4.30(d,J=4.5Hz,1H),4.36(s,1H),7.53(d,J=6.3Hz,1H),7.75(s,1H),8.08(t,J=4.5Hz,1H),8.21(d,J=6.3Hz,2H)；MS(m/z)：469.04(M+H)+。
實例-116 N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用2-(4-氯-3-氟苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-71，0.828g，0.003mmol)、異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯(中間物-26之步驟-3，1.3g，0.043mmol)、DCM(20mL)、三氟乙酸(5.0mL)以得到0.500g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 4.45(d,2H),7.48(d,J=15.0Hz,1H),7.68-7.83(m,3H),7.85(d,1H),7.99(d,J=17.1Hz,1H),10.08(d,J=12.0Hz,1H),12.73(s,1H)。
實例-117 N-(4-氯-3-(4,5-二氫-1-(4,4-二甲基環己基)-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用4,4-二甲基2-環己肼甲酸第三丁酯(中間物-72，0.269g，1.1mmol)、異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯(中間物-26之步驟-2，0.400g，1.2mmol)、DCM(20mL)、三氟乙酸(5.0mL)以得到0.200g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.33(s,6H),1.43-1.91(m,8H),3.86-3.94(m,1H),4.41(d,J=4.5Hz,2H),7.38(d,J=7.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.58(d,J=6.3Hz,1H),10.02-10.04(m,1H),11.95(s,1H)；MS(m/z)：431.17(M+H)+。
實例-118 N-(4-氯-3-(4,5-二氫-1-(4,4-二甲基環己基)-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
向5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(4,4-二甲基環己基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-73，0.070g，0.202mmol)於無水THF(5.0mL)中之溶液中添加DIPEA(2.0mL)及特戊醯氯(0.30g，0.242mmol)且在室溫下攪拌反應物質16小時。在反應完成之後，反應物質用水淬滅且用10% MeOH：DCM萃取。有機層用稀HCl洗滌且濃縮。所得粗物質經鹼性氧化鋁管柱層析(用2.0% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.040g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.44(s,6H),1.47(s,9H),1.81-1.94(m,8H),3.86-3.90(m,1H),4.40(s,2H),7.33(d,J=1.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.50(d,J=2.1Hz,1H),8.16(t,1H),11.93(s,1H)；MS(m/z)：419.21(M+H)+。
實例-119 (R)-N-(4-氯-2-氟-5-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺
根據實例-107中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-70，0.090g，0.233mmol)、THF：DMF(5mL：1mL)、(R)-(-)-四氫呋喃-2-甲酸(0.040g，0.349mmol)、TBTU(0.224g，0.699mmol)及TEA(0.5mL)製備標題化合物。所得粗物質經使用鹼性氧化鋁作為固定相及含2%氨之10.0% MeOH：DCM溶液作為移動相的管柱層析純化以得到0.015g所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.78-1.91(m,2H),2.09-2.15(m,1H),3.74(m, 1H),3.88-3.94(m,1H),4.28(m,1H),4.43(m,2H),7.65(m,2H),7.86(d,J=8.72Hz,2H),8.18(d,J=8.52Hz,2H),8.45(d,J=16.0Hz,1H),12.71(s,1H)。
實例-120 N-(3-(1-第三丁基-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用2-第三丁肼甲酸第三丁酯(中間物-74，0.233g，1.2mmol)、異氰酸2-氯-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲醯酯(中間物-26之步驟-3，0.400g，1.2mmol)、DCM(10mL)、三氟乙酸(5.0mL)以得到0.100g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.52(s,9H),4.42(s,2H),7.39(d,1H),7.41(s,1H),7.58(d,J=2.1Hz,2H),10.0(br s,1H),12.0(br s,1H)；MS(m/z)：377.20(M+H)+。
實例-121 N-(3-(1-第三丁基-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用2-第三丁基-5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-75，0.250g)、特戊醯氯(1.0mL)、DIPEA(2.0mL)及無水THF(5mL)以得到0.180g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.08(s,9H),1.49(s,9H), 4.24(d,J=4.5Hz,2H),7.32(dd,J=4.5Hz,3.6Hz,2H),7.43(s,1H),7.50(s,1H),8.14(d,J=4.5Hz,1H)；MS(m/z)：365.20(M+H)+。
實例-122 N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯胺
向3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯 基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-63，0.250g，0.678mmol)於THF：DMF(5mL：1mL)中之溶液中添加TBTU(0.653g，2.3mmol)、TEA(4.0mL)且在室溫下攪拌反應物質1小時。向反應混合物中添加3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸(0.134g，1.01mmol)且在室溫下繼續攪拌2天。在反應完成之後，反應物質用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離有機層、乾燥且濃縮以獲得粗產物。所得粗物質經鹼性氧化鋁管柱層析(用5.0% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.110g所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.15(s,6H),1.18(s,3H),3.09(t,2H),4.32(d,J=11.4Hz,2H),7.43(dd,J=4.5Hz,3.6Hz,1H),7.45(d,1H),7.86(d,J=5.4Hz,2H),8.15(t,1H),8.20(d,2H),12.50(br s,1H)；MS(m/z)：483.20(M+H)+。
實例-123 N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2- 氯苯基)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-76，0.250g)、特戊醯氯(1.0mL)、DIPEA(2.0mL)、無水THF(5mL)以得到0.110g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.24(s,9H),4.30(d,J=14.7Hz,2H),7.40(dd,J=4.5Hz,3.6Hz,1H),7.43(d,1H),7.60(d,J=5.4Hz,1H),7.74(d,1H),7.98(d,1H),8.18(t,J=15.0Hz,1 1H),12.70(s,1H)；MS(m/z)：437.59(M+H)+。
實例-124 N-(4-氯-2-氟-5-(4,5-二氫-1-(4,4-二甲基環己基)-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用4,4-二甲基2-環己肼甲酸第三丁酯(中間物-72，0.400g)、異氰酸5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲醯酯(中間物-69，0.400g)、DCM(10mL)、三氟乙酸(5.0mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 0.93(s,6H),1.32-1.35(m,2H),1.36-1.46(m,2H),1.59-1.62(m,2H),1.83-1.87(m,2H),3.89(m,1H),4.42(m,2H),7.72(m,2H),10.0(s,1H),12.01(s,1H)；MS(m/z)：449.48(M+H)+。
實例-125 N-(4-氯-2-氟-5-(4,5-二氫-1-(4,4-二甲基環己基)-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4,4-二甲基環己基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-77，0.200g)、特戊醯氯(0.5mL)、TEA(2.0mL)、無水THF(5mL)以得到0.033g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.36(s,6H),1.37(s,9H),1.62(m,2H),1.79(m,1H),1.82(m,2H),1.89(m,2H),3.46-3.94(m,1H),4.28(s,2H),7.47(d,J=7.9Hz,1H),7.59(d,J=9.72Hz,1H),8.15(m,1H),11.95(s,1H)；MS(m/z)：436.55(M+H)+。
實例-126 N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-78，0.120g)、特戊醯氯(0.5mL)、TEA(2.0mL)、無水THF(5mL)以得到0.033g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 1.12(s,9H),4.30(br s,2H),7.53-7.63(m,4H),7.95(d,J=12.8Hz,2H),8.14(s,1H),12.61(s,1H)；MS(m/z)：437.47(M+H)+。
實例-127 N-(4-氯-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-79，0.200g)、特戊醯氯(0.2mL)、TEA(2.0mL)、無水THF(5mL)以得到0.015g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.15(s,9H),3.91(s,3H),4.22(m,2H),7.26(s,1H),7.42(s,1H),7.87(m,2H),7.99(m,1H),8.15(m,2H),12.57(s,1H)；MS(m/z)：483.38(M+H)+。
實例-128 N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-81，0.300g)、特戊醯氯(0.3mL)、TEA(2.0mL)、無水THF(5mL)以得到0.065g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.12(s,9H),4.30(m,2H),7.61-7.69(m,3H),8.16(br s,1H),8.25(br s,2H),12.73(s,1H)；MS(m/z)：489.47(M+H)+。
實例-129 N-(4-氯-2-氟-5-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2- 氯-4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-82，0.300g)、特戊醯氯(0.3mL)、TEA(2.0mL)、無水THF(10mL)以得到0.050g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.12(s,9H),4.31(d,J=6.8Hz,2H),7.63-7.71(m,2H),8.05-8.07(m,1H),8.16(m,1H),8.55(d,J=13.2Hz,1H),9.29(s,1H),12.85(s,1H)；MS(m/z)：472.41(M+H)+。
實例-130 N-(2,4-二氯-5-(3-(4-(2-環丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-111中所述之程序，使用N-(2,4-二氯-5-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺(中間物-84，0.150g，0.028mmol)、乙炔基環丙烷(0.038g，0.56mmol)、TBAF(0.268g，0.85mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(催化性)及DMSO(3.0mL)以得到0.050g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 0.77(m,2H),0.93(m,2H),1.21(s,9H),1.58(m,1H),4.32(d,J=6.3Hz,2H),7.50-7.53(m,3H),7.82-7.91(m,2H),7.95(s,1H),8.21(m,1H)
實例-131 N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2- 氯-4-氟苯基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-86，0.300g)、特戊醯氯(0.3mL)、TEA(2.0mL)、無水THF(10mL)以得到0.083g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 1.13(s,9H),4.30(d,J=6.4Hz,2H),7.53-7.66(s,3H),7.91-8.15(s,3H),12.67(s,1H)；MS(m/z)：455.19(M+H)+。
實例-132 N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)-2-氟苯甲醯胺
使2-氟苯甲酸(0.400g)、亞硫醯氯(20mL)及DMF(催化量)之混合物回流5小時且在減壓下移除過量溶劑以獲得粗產物。將所得粗產物添加至5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-78，0.250g)及DIPEA(1.0mL)於THF(20mL)中之溶液中且攪拌反應物質3小時。在反應完成之後，反應物質用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，濃縮得到0.032g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 4.53(br s,2H),7.29(m,2H),7.70(m,3H),7.78(m,3H),7.95(br s,2H),8.94(br s,1H),12.63(br s,1H)；MS(m/z)：475.39(M+H)+。
實例-133 N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)異丁醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-70，0.100g)、2-甲基丙醯氯(0.1mL)、TEA(0.1mL)、無水THF(5mL)以得到0.028g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 1.01(s,6H),4.32(d,J=7.6Hz,2H),7.67-7.71(m,2H),7.85(d,J=11.2Hz,2H),8.17(d,J=11.6Hz,2H),8.36(m,1H),12.73(s,1H)；MS(m/z)：457.37(M+H)+。
實例-134 N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)-3-氟-2,2-二甲基丙醯胺
步驟-1：-製備N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺
根據實例-107中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-78，0.250g，0.708mmol)、THF：DMF(5mL：1mL)、3-羥基-2,2-二甲基丙酸(0.091g，0.407mmol)、TBTU(0.340g，1.062mmol)、TEA(2.0mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.05(s,6H),2.68(s,2H), 4.32(d,J=8.0Hz,2H),7.53(d,J=12.0Hz,2H),7.64-7.67(m,2H),7.95-7.98(m,2H),8.08(br s,1H)；MS(m/z)：453.27(M+H)+。
步驟-2：-製備N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)-3-氟-2,2-二甲基丙醯胺
在0-5℃下向N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺(0.150g，0.330mmol)於THF(5.0mL)中之溶液中添加DAST(0.079g，0.495mmol)且在室溫下攪拌5-6小時。在反應完成之後，反應物質用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經分離、濃縮且使用鹼性氧化鋁進行管柱層析(用2%氨於10.0% MeOH：DCM中之溶液溶離)來純化所得粗物質以得到0.013g所要產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.13(s,6H),4.32(m,3H),4.46(s,1H),7.55(m,2H),7.69(m,2H),7.94-7.97(m,2H),8.31(s,1H),12.61(s,1H)；MS(m/z)：454.25(M+H)+。
實例-135 N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-88，0.200g)、特戊醯氯(0.5mL)、TEA(2.0mL)、無水THF(5mL)以得到0.074g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.11(s,9H),2.32(s,3H),4.29(d,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=11.6Hz,1H),7.60-7.67(m,1H),7.79(d,J=10.4Hz,1H),7.96(s,1H),8.15(m,1H),12.60(s,1H)；MS(m/z)：451.52(M+H)+。
實例-136 N-(4-氯-5-(3-(4-(2-環丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺
根據實例-111中所述之程序，在80℃下使用N-(4-氯-2-氟-5-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺(中間物-90，0.200g，0.370mmol)、乙炔基環丙烷(0.050g，0.75mmol)、TBAF(0.360g，1.13mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(催化性)及DMSO(3.0mL)以得到0.080g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 0.77(br s,9H),0.92(br s,2H),1.10(s,3H),1.57(m,1H),4.30(d,J=5.4Hz,2H),7.43-7.50(m,3H),7.65(d,J=5.4Hz,2H),7.77(d,J=5.1Hz,2H),12.57 br s,1H)；MS(m/z)：467.36(M+H)+。
實例-137 N-(4-氯-2-氟-5-(4,5-二氫-3-(4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-111中所述之程序，使用N-(4-氯-2-氟-5-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺(中間物-90，0.100g，0.189mmol)、3,3-二甲基丁-1-炔(0.031g，0.378mmol)、TBAF(0.178g，0.567mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(催化性)及DMSO(3.0mL)以得到0.050g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.10(s,9H),1.30(s,9H),4.30(d,J=9.0Hz,2H),7.43-7.50(m,3H),7.65(d,J=9.3Hz,1H),7.78(d,J=8.1Hz,2H),8.14(br s,1H),12.60(br s,1H)；MS(m/z)：483.29(M+H)+。
實例-138 N-(4-氯-3-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-91，0.350g，0.945mmol)、特戊醯氯(0120g，0.945mmol)、DIPEA(2.0mL)、無水THF(10mL)以得到0.080g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.11(s,9H),4.30(d,J=6.3Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.61-7.64(m,2H),8.06(d,J=9.0Hz,1H),8.19(m,1H),8.58(d,J=8.4Hz,1H),9.32(s,1H),12.82(s,1H)；MS(m/z)：454.50(M+H)+。
實例-139 N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-92，0.300g，0.852mmol)、特戊醯氯(0.108g，0.852mmol)、DIPEA(2.0mL)、無水THF(10mL)以得到0.050g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.13(s,9H),4.29(d,J=5.4Hz,2H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.52-7.59(m,3H),7.91-8.18(m,3H),12.65(s,1H)；MS(m/z)：437.23(M+H)+。
實例-140 N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基) 苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-93，0.350g，1.00mmol)、特戊醯氯(0.128g，1.0mmol)、DIPEA(2.0mL)、無水THF(10mL)以得到0.200g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.13(s,9H),2.34(s,3H),4.29(d,J=6.3Hz,2H),7.39-7.47(m,2H),7.58-7.61(m,2H),7.82(d,J=8.7Hz,1H),8.01(s,1H),8.18(t,1H),12.58(s,1H)；MS(m/z)：433.19(M+H)+。
實例-141 N-(4-氯-3-(3-(4-(2-環丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
向N-(4-氯-3-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺(中間物-95，0.100g，0.196mmol)於DMSO(3.0mL)中之溶液中添加乙炔基環丙烷(0.035g，0.530mmol)、TBAF(0.150g，0.574)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(催化性)且在80℃下攪拌反應物質5-6小時。在反應完成之後，反應物質用水淬滅且用DCM萃取並濃縮以得到0.050g所要標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 0.76-。91(m,2H),0.91-0.92(m,2H),1.11(s,9H),1.57(m,1H),4.28(br d,2H),7.31-7.34(br d,1H),7.42(br s,1H),7.47-7.50(br m,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),8.18(s,1H),12.58(s,1H)；MS(m/z)：449.52(M+H)+。
實例-142 N-(4-氯-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-96，0.250g，0.678mmol)、特戊醯氯(0.3mL)、TEA(2.0mL)及無水THF(5mL)以得到0.150g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.13(s,9H),4.30(d,J=6.0Hz,2H),7.41-7.43(m,1H),7.59-7.62(m,3H),7.71-7.76(m,1H),8.19-8.29(m,3H),12.68(s,1H)；MS(m/z)：453.38(M+H)+。
實例-143 N-(4-氯-3-(4,5-二氫-3-(4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)異丁醯胺
根據實例-111中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)異丁醯胺(中間物-98，0.060g，0.120mmol)、3,3-二甲基丁-1-炔(0.014g，0.181mmol)、TBAF(0.094g，0.362mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.003g，0.003mmol)及DMSO(3.0mL)以得到0.015g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 1.03(s,6H),1.30(s,9H),2.50(m,1H),4.27(d,J=5.4Hz,2H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),7.44-7.50(m,3H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.80(d,J=8.1Hz,2H),8.38(m,1H)；MS(m/z)：449.9(M-H)-。
實例-144 N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基) 苯甲基)異丁醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-63，0.250g，0.678mmol)、異丁醯氯(0.108g，1.01mmol)、TEA(2.0mL)及無水THF(5mL)以得到0.350g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.14(d,J=6.6Hz,6H),2.41-2.43(m,1H),4.30(d,J=6.3Hz,2H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.61-7.64(m,2H),7.86(d,J=9.3Hz,2H),8.20(d,J=8.4Hz,2H),8.38(m,1H),12.69(s,1H)；MS(m/z)：43924(M+H)+。
實例-145 N-(4-氯-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用2-(2-氯-5-{[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-94，0.150g，0.420mmol)、異氰酸4-(三氟甲基)苯甲醯酯(中間物-59，0.181g，0.84mmol)、DCM(15mL)及三氟乙酸(3.0mL)以得到0.070g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.13(s,9H),4.29(d,J=5.4Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),8.06(d,J=8.4Hz,2H),8.19(m,1H),12.79(s,1H)；MS(m/z)：456.59(M+H)+。
實例-146 N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1- 基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯酯(中間物-99，2.0g)、2-(2-氯-5-{[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-94，1.0g)、DCM(15mL)及三氟乙酸(3.0mL)以得到0.900g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.12(s,9H),4.29(d,J=5.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.86-8.10(m,3H),8.19(m,1H),12.86(s,1H)；MS(m/z)：471.35(M+H)+。
實例-147 N-(4-氯-3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯酯(中間物-100，2.0g)、2-(2-氯-5-{[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-94，1.0g)、DCM(15mL)及三氟乙酸(3.0mL)以得到0.900g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.12(s,9H),4.29(d,J=5.1Hz,2H),7.36(d,J=9.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),8.10-8.18(m,2H),8.27(s,1H),12.82(s,1H)；MS(m/z)：487.29(M+H)+。
實例-148 N-(4-氯-3-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1- 基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯酯(中間物-101，0.196g，0.84mmol)、2-(2-氯-5-{[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-94，0.150g，0.420mmol)、DCM(15mL)及三氟乙酸(3.0mL)以得到0.090g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.12(s,9H),4.29(d,J=5.7Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.70-7.76(m,1H),8.19-8.23(m,3H),12.76(s,1H)；MS(m/z)：471.32(M+H)+。
實例-149 N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)異丁醯胺
步驟1：-製備N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-碘苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)異丁醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸3-氟-4-碘苯甲醯酯(中間物-102，1.0g)、2-(2-氯-5-{[(2-甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-97，0.800g)、DCM(15mL)及三氟乙酸(3.0mL)以得到 0.900g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.30(s,6H),2.43-2.45(m,1H),4.26(m,2H),7.01(m,1H),7.46-7.49(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.84-7.91(m,1H),8.01-8.06(m,1H),8.22(s,1H),8.36(br s,1H),12.66(m,1H)；MS(m/z)：515.21(M+H)+。
步驟-2：-製備N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)異丁醯胺
根據實例-111中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-碘苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)異丁醯胺(0.080g，0.155mmol)、3,3-二甲基丁-1-炔(0.019g，0.233mmol)、TBAF(0.121g，0.466mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.004g，0.006mmol)及DMSO(3.0mL)以得到0.009g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.02(d,J=6.9Hz,6H),1.31(s,9H),2.39-2.42(m,1H),4.29(d,J=5.7Hz,2H),7.35(d,J=7.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.57-7.67(m,4H),8.37(m,1H),13.0(br s,1H)；MS(m/z)：469.31(M+H)+。
實例-150 N-(4-氯-3-(3-(4-(2-環丙基乙炔基)-3-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)異丁醯胺
根據實例-111中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-碘苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)異丁醯胺(實例-149之步驟1，0.080g，0.155mmol)、乙炔基環丙烷(0.019g，0.233mmol)、TBAF(0.121g，0.466mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.004g，0.006mmol)及DMSO(3.0mL)以得到0.009g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 0.79-0.92(m,2H),1.011(m,2H),1.30(s,6H),1.63(m,1H),2.39(m,1H),4.28(d,J=5.7Hz,2H),7.35(m,1H),7.43(s,1H),7.57-7.67(m,4H),8.37(m,1H)；MS(m/z)：453.24(M+H)+。
實例-151 N-(4-氯-3-(4,5-二氫-5-側氧基-3-(4-((吡咯啶-1-基)甲基)苯基)-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
在0℃下向吡咯啶(0.060g，0.830mmol)於DMF中之冷溶液中添加NaH(0.034g，0.830mmol)且攪拌反應物質1小時。接著在0℃下添加N-(3-(3-(4-(溴甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)-4-氯苯甲基)特戊醯胺(中間物-103，0.200g，0.419)於DMF中之溶液且在5-10℃下繼續攪拌2-3小時。反應物質於冰中淬滅且將pH值調整至6-7並用DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。所得粗產物藉由鹼性氧化鋁管柱層析(用5% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.020g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.23(s,9H),1.79(br s,4H),2.53(br s,4H),3.66(s,2H),4.48(d,J=5.7Hz,2H),6.08(m,1H),7.26-7.54(m,5H),7.79(d,J=7.8Hz,2H)；MS(m/z)：468.51(M+H)+。
實例-152 N-(3-(3-(4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)-4-氯苯甲基)特戊醯胺
在10℃下向2,2,2-三氟乙醇(0.042g，0.410mmol)於THF中之溶液中添加NaH(0.017g，0.041mmol)且在室溫下繼續攪拌1小時。接著將N-(3-(3-(4-(溴甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)-4-氯苯甲基)特戊醯胺(中間物-103，0.100g，0.041mmol)於THF中之溶液及TBAI(0.004 g，0.0012mmol)添加至反應混合物中。使反應物質回流2-3小時。反應物質於冰中淬滅且將pH值調整至6-7並用DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到0.060g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.12(s,9H),4.11-4.17(m,2H),4.28(d,J=5.4Hz,2H),4.71(s,2H),7.28(d,J=9.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.46(d,J=7.8Hz,2H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),8.18(t,1H)；MS(m/z)：497.31(M+H)+。
實例-153 N-(4-氯-3-(4,5-二氫-3-(4-(5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-83中所述之程序，藉由使用異氰酸4-(5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醯酯(中間物-104，0.196g，0.84mmol)、2-(2-氯-5-{[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]甲基}苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-94，0.150g，0.420mmol)、DCM(15mL)及三氟乙酸(3.0mL)以得到0.090g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.06(s,9H),1.35(s,6H),3.25(m,1H),4.27(d,J=5.4Hz,2H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),8.01-8.04(m,2H),8.10-8.17(m,3H),12.73(s,1H)；MS(m/z)：495.39(M+H)+。
實例-154 N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(4-氯-3-甲基苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(中間物-106，0.300g，0.859mmol)、特戊醯氯(0.130g，1.03mmol)、TEA(2.0mL)、無水THF(5mL)以得到0.140g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 1.13(s,9H),2.37(s,3H),4.29(d,J=5.7Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.58(s,2H),7.70(br d,1H),7.91(s,1H),8.20(d,J=6.0Hz,1H),12.56(s,1H)；MS(m/z)：433.38(M+H)+。
藉由使用下表中提及之相應中間物、TEA及THF，按照實例-108中所述之程序製備實例-155至實例-163。
藉由使用下表中提及之相應中間物、氯化雙(三苯膦)鈀(II)、TBAF及DMSO，按照實例-111中所述之程序製備實例-164至實例-171。
藉由使用下表中提及之相應中間物、NaH及DMF，按照中間物-41中所述之程序製備實例-172。
藉由使用下表中提及之相應中間物、TFA及DCM，按照如 實例-83中所述之程序製備實例-173及實例-174。
藉由使用實例-115、DAST及THF，按照如實例-134之步驟-2中所述之程序製備實例-175。
藉由使用下表中提及之所用相應中間物、三甲基鋁(甲苯中之2M溶液)及無水甲苯，按照如對於中間物-26之步驟-6所述之程序製備實例-176至實例-179。
實例-180 N-((6-環丙基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)特戊醯胺
步驟-1：-製備(6-環丙基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯
在帕爾裝置中在氫氣氛圍下在35-40psi壓力下攪拌6-環丙基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-甲腈(0.110g)於乙醇(10mL)中之溶液及BOC酸酐(0.150g)、TEA(1.0mL)、Pd/C(催化量)持續4-5小時。過濾反應物質且濃縮所得濾液以得到0.100g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 0.93-0.98(m,4H),1.36(s,9H), 2.09(m,1H),4.12(d,J=5.7Hz,2H),7.51(m,1H),7.69(s,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),8.43(d,J=7.8Hz,2H)；MS(m/z)：476.13(M+H)+。
步驟-2：-製備N-((6-環丙基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)特戊醯胺
在室溫下攪拌(6-環丙基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(0.100g)於EtOC：HCl(5.0mL)中之溶液6小時。移除過量溶劑且在氮氣氛圍下將DCM(5.0mL)、TEA(0.5mL)及特戊醯氯(0.045g)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應物質4小時。在真空下移除過量溶劑且殘餘物用水稀釋，用EtOAC萃取並濃縮以得到0.020g產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 0.98(m,4H),1.12(s,9H),2.73(m,1H),4.27(d,J=6.0Hz,2H),7.78(s,1H),7.85(d,J=8.7Hz,2H),8.13(t,1H),8.19(d,J=9.3Hz,2H),8.40(s,1H),12.75(s,1H)；MS(m/z)：460.30(M+H)+
實例-181 N-(4-氯-3-(1-(4-(2-環丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
步驟1：-製備N-(4-氯-3-(1-(4-(2-環丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例-111中所述之程序，藉由使用N-(4-氯-3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺 (中間物-126，1.100g，3.88mmol)、乙炔基環丙烷(0.127g，1.93mmol)、TBAF(1.10g，3.88mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.036g，0.051mmol)及DMSO(3.0mL)以得到0.400g所要標題產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 0.95(m,4H),1.56(m,1H),4.44(br s,2H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.42-7.46(m,2H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.65(m,3H),10.12(br s,1H)；MS(m/z)：479.11(M+H)+。
步驟2：-製備5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(4-(2-環丙基乙炔基)-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮
藉由使用N-(4-氯-3-(1-(4-(2-環丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.300g)、KOH(0.300g)、水(2.0mL)、THF(10.0mL)，按照如中間物-106之步驟-2中所述之程序以得到0.200g所要產物來製備標題化合物。MS(m/z)：383.16(M+H)+。
步驟-3：-製備N-(4-氯-3-(1-(4-(2-環丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用5-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-2-(4-(2-環丙基乙炔基)-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(0.100g，0.266mmol)、特戊醯氯(0.040g，0.319mmol)、THF(10.0mL)及TEA(2mL)以得到0.040g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )：δ 0.78(m,2H),0.919(m,2H),1.11(br s,9H),1.56(m,1H),4.28(br d,2H),7.32-7.41(m,3H),7.56(br s,3H),8.16(s,1H),12.46(s,1H)；MS(m/z)：467.22(M+H)+。
實例-182 N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺
向N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(中間物-144，0.075g，0.158mmol)於DCM：乙腈：水(0.2ml：0.2mL：0.3mL)之混合物中之溶液中添加過碘酸鈉(0.050g，0.238mmol)及氯化釕(0.001g，0.003mmol)且在室溫下攪拌反應物質4小時。在反應完成之後，反應物質經矽藻土床過濾且用DCM萃取。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。所得產物經中性氧化鋁管柱層析(用10% MeOH：DCM溶離)純化以得到0.020g所要產物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.30(s,9H),4.31(d,J=6.0Hz,2H),7.55-7.71(m,4H),7.86(d,J=8.7Hz,2H),8.19(d,J=9.0Hz,2H),12.71(s,1H)。MS(m/z)：489.04(M+H)+。
實例-183 6-(二氟甲基)-5-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)菸鹼甲腈
藉由使用異氰酸5-氰基-2-(二氟甲基)菸鹼醯酯(中間物-145，0.900g，4.03mmol)、2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯(中間物-53，1.0g，3.63mmol)、TFA(10mL)、DCM(40mL)，按照如實例-83中所述之程序以得到0.350g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 7.45-7.56(t,J=53.4Hz,1H),7.90(d,J=9.3Hz,2H),8.20(d,J=8.7Hz,2H),8.77(s,1H),9.32(s,1H),13.01(s,1H)；MS(m/z)：382.15(M+H)+。
實例-184 N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)環丁烷甲醯胺
根據實例-108中所述之程序，藉由使用3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-63，0.100g，0.271mmol)、TEA(1.0mL)、DCM(10mL)、環丁烷羰基氯(0.041g，0.352mmol)以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 2.05(m,6H),3.08(m,1H),4.29(m,2H),7.44(m,1H),7.60(m,2H),7.86(m,2H),8.17(m,3H),12.69(s,1H)；MS(m/z)：451.07(M+H)+。
實例-185 N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)環戊烷甲醯胺
根據實例-17中所述之程序，藉由使用3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中間物-63，0.100g，0.271mmol)、TEA(1.0mL)、TBTU(0.261g，0.813mmol)、THF：DMF(10mL)、環戊烷甲酸(0.061g，0.542mmol)以得到0.025g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.50-1.76(m,8H),2.62(s,1H),4.30(d,2H),7.45(m,1H),7.61(m,2H),7.85(d,J=9.6Hz,2H),8.19(d,J=8.1Hz,2H),8.40(m,1H),12.69(s,1H)；MS(m/z)：465.08(M+H)+。
實例-186 N-((6-(二氟甲基)-5-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)特戊醯胺
步驟-1：-製備3-(5-(胺基甲基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
根據中間物-16中所述之程序，藉由使用含6-(二氟甲基)-5-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)菸鹼甲腈(實例-183，0.050g，0.13mmol)、雷尼Ni(催化量)、TEA(0.040g，0.39mmol)之乙醇(20mL)以得到0.50g所要產物來製備標題化合物。
步驟-2：-製備N-((6-(二氟甲基)-5-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)特戊醯胺
藉由使用含3-(5-(胺基甲基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.50g，0.12mmol)、特戊醯氯(0.018g，0.14mmol)、TEA(0.038g，0.37mmol)之DCM(10mL)，按照如實例-108中所述之程序以得到0.010g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.18(s,9H),4.38(s,2H),7.24-7.63(m,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.99(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),8.61(s,1H)；MS(m/z)：470.25(M+H)+。
實例-187 N-((6-(二氟甲基)-5-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)異丁醯胺
藉由使用3-(5-(胺基甲基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(實例-186之步驟-1，0.50g，0.12mmol)、異丁醯氯(0.017g，0.15mmol)、TEA(0.042g，0.41mmol)及DCM(10mL)，按照如實例-108中所述之程序以得到0.015g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.14-1.21(m,6H),2.47(m,1H),4.47(s,2H),7.32-7.54(m,1H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),8.09(br s,1H),8.18(d,J=7.8Hz,2H),8.70(s,1H)；MS(m/z)：456.14(M+H)+。
實例-188 N-((6-(二氟甲基)-5-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)丙烷-2-磺醯胺
藉由使用3-(5-(胺基甲基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(實例-186之步驟-1，0.75g，0.19mmol)、異丙基磺醯氯(0.042g，0.29mmol)、TEA(0.059g，0.58mmol)及DCM(10mL)，按照如實例-108中所述之程序以得到0.012g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.32(s,3H),1.35(s,3H),3.15(m,1H),4.36(s,2H),7.26-7.66(m,3H),8.08-8.11(m,3H),8.65(s,1H)；MS(m/z)：492.08(M+H)+。
實例-189 N-((6-(二氟甲基)-5-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)環丁烷甲醯胺
藉由使用3-(5-(胺基甲基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(實例-186之步驟-1，0.75g，0.19 mmol)、環丁烷羰基氯(0.035g，0.29mmol)、TEA(0.059g，0.58mmol)及DCM(10mL)，按照如實例-108中所述之程序以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 1.89-2.29(m,7H),4.45(s,2H),7.31-7.52(m,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),8.05(s,1H),8.18(d,J=8.4Hz,2H),8.66(s,1H)；MS(m/z)：468.26(M+H)+。
實例-190 N-(4-氯-3-(3-(4-(環丙基乙炔基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
根據實例111中所述之程序，使用N-(4-氯-3-(3-(4-碘苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(中間物-146，0.300g，0.568mmol)、乙炔基環丙烷(0.056g，0.852mmol)、TBAF(0.444g，1.72mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.016g，0.022mmol)及DMSO(3.0mL)以得到0.020g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6)：δ 0.75(m,2H),0.90(m,2H),1.55(m,1H),4.43(d,J=6.0Hz,2H),7.38(d,J=6.6Hz,1H),7.46-7.51(m,3H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),10.06(m,1H),12-13(br s,1H)。MS(m/z)：461.12(M+H)+。
實例-191 N-(4-氯-3-(3-(4-(環丙基乙炔基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺
步驟-1：-製備1-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-3-(4-(環丙基乙炔基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
藉由使用N-(4-氯-3-(3-(4-(環丙基乙炔基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(實例-190，0.100g)、LiOH(0.100g)、水(2.0mL)、THF(10.0mL)，按照如中間物-106之步驟-2中所述之程序以得到0.050g所要產物來製備標題化合物。MS(m/z)：365.83(M+H)+。
步驟-2：-製備N-(4-氯-3-(3-(4-(環丙基乙炔基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺
根據實例-107中所述之程序，藉由使用1-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-3-(4-(環丙基乙炔基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.080g，0.228mmol)、DMF(5mL)、3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸(0.040g，0.342mmol)、BOP(0.151g，0.342mmol)、TEA(2.0mL)以得到0.010g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 0.75(m,2H),0.83(m,2H),1.10(s,6H),1.51(m,1H),3.34(m 2H),4.31(br s,2H),4.85(m,1H),7.37-7.50(m,3H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.77-7.83(m,3H),8.11(br s,1H),12.56(s,1H)；MS(m/z)：465.07(M+H)+。
實例-192 3-氟-N-((6-(二氟甲基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2,2-二甲基丙醯胺
步驟-1：-製備N-((6-(二氟甲基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側 氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺
藉由使用3-(5-(胺基甲基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(實例-186之步驟-1，0.130g，0.33mmol)、DMF(5mL)、3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸(0.060g，0.50mmol)、BOP(0.224g，0.50mmol)、TEA(2.0mL)，按照如實例-107中所述之程序以得到0.070g所要產物來製備標題化合物。MS(m/z)：486.22(M+H)+。
步驟-2：-製備3-氟-N-((6-(二氟甲基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2,2-二甲基丙醯胺
藉由使用N-((6-(二氟甲基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺(0.060g，0.12mmol)、DAST(0.060g，0.37mmol)、DCM(10mL)，按照如實例-134之步驟-2中所述之程序以得到0.005g所要產物來製備標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO d 6 )：δ 0.80(br s,6H),4.22(br s,1H),4.38-4.42(m,3H),7.41-7.66(m,3H),7.95(br s,1H),8.08-8.11(m,2H),8.61(s,1H)；MS(m/z)：488.23(M+H)+。
藥理學活性 篩檢mPGES-1抑制劑之活體外方案：
mPGES-1(微粒體前列腺素E合成酶-1)為一種微粒體酶，其藉由在還原型麩胱甘肽(GSH)存在下進行異構化將內過氧化物受質PGH2(前列腺素H2)轉化成產物PGE2(前列腺素E2)。藉由使用基於抗PGE2抗體之偵測方法評估mPGES-1抑制劑在mPGES-1存在下抑制自PGH2形成PGE2之能力來篩檢mPGES-1抑制劑。藉由在CHO細胞中表現來內部產生重組人類mPGES-1(Ouellet M等人(2002),Protein Expression and Purification 26：489-495)。使用粗微粒體部分，在蛋白質濃度40-60μg/mL 下建立分析。於100%二甲亞碸(DMSO)中製備測試化合物以獲得20mM儲備溶液，接著使用包含0.1M磷酸鉀緩衝劑與2mM EDTA之分析緩衝液稀釋。反應中DMSO之最終濃度為0.5%(v/v)。陰性對照包含除酶之外的所有分析試劑。陽性對照包含在不存在任何抑制劑下之酶反應。在含有2.5mM GSH及mPGES-1酶之分析緩衝液中培育測試化合物10分鐘，隨後在15μM之濃度下添加PGH2，持續1分鐘。藉由添加氯化亞錫(11mg/ml)終止反應且藉由HTRF套組(CisBio)量測PGE2含量(Masse F等人(2005),Journal of Biomolecular Screening 10(6)599-605；Goedken RE等人(2008),Journal of Biomolecular Screening 13(7)：619-625)。
使用在陽性對照中發生之反應之百分比來量度對mPGES-1酶活性之抑制。使用最大酶反應之抑制百分比來繪製濃度反應曲線。藉由使用GraphPad PRISM軟體進行非線性回歸分析自濃度反應曲線計算IC50值。
使用以上分析程序測試所製備之化合物且所得結果在表1中給出。在表中給出所選實例在1.0μM、3.0μM或10.0μM之濃度下之抑制百分比以及IC50(nM)詳情。使用以上分析程序測試所製備之化合物且發現其IC50小於200nM、較佳小於100nM、更佳小於50nM或最佳小於20nM。
表1中闡述一些化合物之IC50(nM)值，其中「A」係指IC50值小於50nM，「B」係指IC50值在50.01nM至100.0nM之範圍內且「C」係指IC50值大於100nM。
使用基於A549細胞之分析來篩檢mPGES-1抑制劑
在A549細胞株中對mPGES-1酶之抑制係監測為對IL-1β誘導之PGE2釋放之抑制。A549細胞在37℃下於5% CO2中維持在含10% FBS及1%青黴素(Penicillin)-鏈黴素(Streptomycin)溶液之DMEM培養基中。在分析之前24小時將細胞於含有1%青黴素-鏈黴素及2% FBS之DMEM中接種在96孔盤中以便在實驗當天獲得每孔約40,000個細胞。以總體積200μL進行分析。將測試化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中以製備2mM儲備溶液，接著使用普通DMEM進行稀釋。反應中DMSO之最終濃度為0.55%(v/v)。用測試化合物處理細胞30分鐘，隨後在10ng/mL之最終濃度下添加IL-1β，持續16-20小時。接著在4℃下在1000rpm下離心各盤10分鐘。收集上清液且藉由添加由CisBio HTRF套組供應之PGE2-D2及抗PGE2穴狀化合物結合物於96孔半區Blackwell EIA/RIA盤中進行分析。分析盤在4-5℃下培育隔夜，隨後在Artemis(K-101)(Japan)HTRF盤讀取器中進行讀取且藉由自標準曲線外推來計算PGE2含量。
濃度反應曲線繪製為在不存在測試拮抗劑下獲得之最大反應之百分比。藉由使用GraphPad PRISM軟體進行非線性回歸分析自濃度反應曲線計算IC50值。

Claims (27)

  1. 一種式(II)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中，X1、X2、X3及X4各自獨立地選自CH及N；L在每次出現時皆獨立地選自-CH2NHC(O)-及-CH2NHS(O)2-；P在每次出現時皆獨立地選自-CH2NHC(O)-及-CH2NHS(O)2-；Q在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、C3-12環烷基、C6-14芳基、3-15員雜環基及5-14員雜芳基；W在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、C3-12環烷基、C6-14芳基、3-15員雜環基及5-14員雜芳基；R1在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C3-6環烷基、5員雜環基C1-8烷基、5員雜芳基、5員雜芳基C1-8烷基及-C≡CR；R2在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷基、C3-6環烷基、5員雜芳基、-C(O)NHR、-NHC(O)R、-S(O)2NHR及-C≡CR；R在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、C3-12環烷基及C6-14芳基；『m』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；『n』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；『s』為在0至1之範圍內、包括0與1兩者之整數；且 『t』為在0至1之範圍內、包括0與1兩者之整數；其限制條件為(i)『s』及『t』不同時為『0』，及(ii)『m』及『n』不同時為『0』。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X1、X2、X3及X4為CH。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1在每次出現時皆獨立地為氰基、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3、(2,2,2-三氟乙氧基)甲基、環丙基、(吡咯啶-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基、(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、3,3-二甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、(2,5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-(三氟甲基)苯基)乙炔基或(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基；且『n』為1或2。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為氰基、Cl、F、CH3、CF3、OCH3、3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基、環丙烷甲醯胺基、3,3-二甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、-CONH-[3-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]或-CONH-[3-(二氟甲基)苯基]；且『m』為1或2。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、環丙基、環丁基、環戊基、2-氟苯基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、(S)-四氫呋喃-2-基、(R)-四氫呋喃-2-基、異噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基；『s』為1；且『t』為0。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中W為異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基或環丙基；『t』為1；且『s』為0。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式(III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中，X1、X2及X3各自獨立地選自CH及N；P係選自-CH2NHC(O)-及-CH2NHS(O)2-；Q係選自C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、C3-12環烷基、C6-14芳基、3-15員雜環基及5-14員雜芳基；R1在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷基及C3-6環烷基；R2在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷基、C3-6環烷基、5員雜芳基、-C(O)NHR、-NHC(O)R、-S(O)2NHR及-C≡CR；R在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、C3-12環烷基及C6-14芳基；『m』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；且『n』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；其限制條件為『m』及『n』不同時為『0』。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中X1、X2及X3為CH。
  9. 如申請專利範圍第7或8項之化合物，其中每個R1獨立地為氰基、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3或環丙基；每個R2係獨立地為氰基、Cl、F、CH3、CF3或OCH3；P係-CH2NHC(O)-； 『m』為1或2；『n』為0、1或2；且Q係異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、環丙基、環丁基、環戊基、2-氟苯基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、(S)-四氫呋喃-2-基、(R)-四氫呋喃-2-基、異噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下列式(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中，L係選自-CH2NHC(O)-及-CH2NHS(O)2-；W係選自C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、C3-12環烷基、C6-14芳基、3-15員雜環基及5-14員雜芳基；R1在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C3-6環烷基、5員雜環基C1-8烷基、5員雜芳基、5員雜芳基C1-8烷基及-C≡CR；R2在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基及鹵C1-8烷基；R在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、C3-12環烷基及C6-14芳基；『m』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；且『n』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；其限制條件為『m』及『n』不同時為『0』。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中，R1在每次出現時皆獨立地為Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3、3,3-二 甲基丁-1-炔基、2-環丙基乙炔基、(2,5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-(三氟甲基)苯基)乙炔基或(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基；R2在每次出現時皆獨立地為Cl、F、CH3.CF3或OCH3；L係-CH2NHC(O)-；『m』為1或2；『n』為0、1或2；且W為異丙基、第三丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基或環丙基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自4-(3-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺；4-(3-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-(環丙烷甲醯胺基)-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺；4-(3-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺；4-(3-(2-氯-5-(環丙烷甲醯胺基甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-((2,5-二氯苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺；N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-((3-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5- 二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺；N-(4-氯-3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-2-氟-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-2-氟-3-(1-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-2-氟-3-(3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-氰基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺；N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)環丙烷甲醯胺；N-(4-氯-2-氟-3-(5-側氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-2-氟-3-(5-側氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-2-氟-3-(5-側氧基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺； N-(4-氯-3-(1-(4-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺；N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；(R)-N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)環丙烷磺醯胺；N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2-氟苯甲醯胺；N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)異噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,4-二甲基苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺；(R)-N-(2,4-二甲基-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,4-二甲基苯甲基)特戊醯胺；(S)-N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-四氫呋喃-2-甲醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(4-氯-2-氟-3-(4,5-二氫-3-(4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-(2-環丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4- 三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺；N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺；(R)-N-(4-氯-2-氟-5-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-2-氟-5-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(2,4-二氯-5-(3-(4-(2-環丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)-2-氟苯甲醯胺；N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)異丁醯胺； N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)-3-氟-2,2-二甲基丙醯胺；N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-5-(3-(4-(2-環丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-2-氟-5-(4,5-二氫-3-(4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-(2-環丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(4,5-二氫-3-(4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)異丁醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)異丁醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三 唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)異丁醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-(2-環丙基乙炔基)-3-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)異丁醯胺；N-(4-氯-3-(4,5-二氫-5-側氧基-3-(4-((吡咯啶-1-基)甲基)苯基)-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(3-(3-(4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)-4-氯苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(4,5-二氫-3-(4-(5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)異丁醯胺；N-(4-氯-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(3-(三氟甲基)-4-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)-2-甲基苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)異丁醯胺；N-(4-氯-3-{5-側氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基}苯甲基)丙烷-2-磺醯胺； N-(4-氯-3-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(3-(4,5-二氫-1-(4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,4-二甲基苯甲基)異丁醯胺；N-(3-(1-(4-(2-環丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,4-二甲基苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-(2-環丙基乙炔基)-3-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-(2-環丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-(2-環丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(3-(1-(4-(2-環丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,4-二甲基苯甲基)-3-氟-2,2-二甲基丙醯胺；N-(3-(1-(3-氟-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,4-二甲基苯甲基)異丁醯胺；N-(4-氯-3-(4,5-二氫-3-(4-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-2-氟-3-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-3-氟-2,2-二甲基丙醯胺；N-((6-環丙基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(1-(4-(2-環丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)特戊醯胺；N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑 -3-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺；N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)環丁烷甲醯胺；N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)環戊烷甲醯胺；N-((6-(二氟甲基)-5-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)特戊醯胺；N-((6-(二氟甲基)-5-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)異丁醯胺；N-((6-(二氟甲基)-5-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)丙烷-2-磺醯胺；N-((6-(二氟甲基)-5-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)環丁烷甲醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-(環丙基乙炔基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺；N-(4-氯-3-(3-(4-(環丙基乙炔基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺；3-氟-N-((6-(二氟甲基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2,2-二甲基丙醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式 或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式 或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式 或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種化合物，其選自3-(5-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；N-(4-氯-3-(5-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺；N-(4-氯-3-(4,5-二氫-3-(4-碘苯基)-5-側氧基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)特戊醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  18. 如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為載劑或稀釋劑。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其用於治療受試者之mPGES-1介導之疾病、病症或症候群。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其用於治療選自由以下組成之群之疾病、病症、症候群或病狀：發炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、發炎性腸病、大腸急躁症、疼痛、發炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發熱、偏頭痛、頭痛、下背痛、纖維肌痛、肌筋膜病症、病毒感染、 流行性感冒、普通感冒、帶狀皰疹、C型肝炎、AIDS、細菌感染、真菌感染、痛經、灼傷、手術或牙科程序、惡性疾病高前列腺素E症候群、經典巴特爾症候群(classic Bartter syndrome)、滑膜炎、動脈粥樣硬化、痛風、關節炎、骨關節炎、青少年關節炎、類風濕性關節炎、青少年發作類風濕性關節炎、風濕熱、關節黏連性脊椎炎、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、全身性紅斑狼瘡、血管炎、胰腺炎、腎炎、滑囊炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、傷口癒合、皮炎、濕疹、牛皮癬、中風、糖尿病、癌症、神經退化性病症(阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化症、自體免疫性疾病、過敏病症、鼻炎、潰瘍、輕度至中度活性潰瘍性結腸炎、家族性腺瘤息肉病、冠心病及類肉瘤病。
  21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其用於治療一疾病、病症、症候群或病狀，其中該疾病、病症、症候群或病狀為疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、類風濕性關節炎疼痛或骨關節炎疼痛。
  22. 一種製備式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法， 其包括：使式(中間物-IIA*)化合物與式(中間物-IIB*)化合物反應以形成式(中間物-IIC*)化合物；及使該式(中間物-IIC*)化合物轉化成式(II)化合物： 其中，X1、X2、X3及X4各自獨立地選自CH及N；L在每次出現時皆獨立地選自-CH2NHC(O)-及-CH2NHS(O)2-；P在每次出現時皆獨立地選自-CH2NHC(O)-及-CH2NHS(O)2-；Q在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、C3-12環烷基、C6-14芳基、3-15員雜環基及5-14員雜芳基；W在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、C3-12環烷基、C6-14芳基、3-15員雜環基及5-14員雜芳基；R1在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷氧基C1-8烷基、鹵C1-8烷基、C3-6環烷基、5員雜環基C1-8烷基、5員雜芳基、5員雜芳基C1-8烷基及-C≡CR；R2在每次出現時皆獨立地選自鹵素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵C1-8烷基、C3-6環烷基、5員雜芳基、-C(O)NHR、-NHC(O)R、-S(O)2NHR及-C≡CR；R在每次出現時皆獨立地選自C1-8烷基、C3-12環烷基及C6-14芳基；PG1表示胺保護基；『m』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；『n』為在0至3之範圍內、包括0與3兩者之整數；『s』為在0至1之範圍內、包括0與1兩者之整數；且 『t』為在0至1之範圍內、包括0與1兩者之整數；其限制條件為(i)『s』及『t』不同時為『0』；及(ii)『m』及『n』不同時為『0』。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中式(中間物-IIA*)異氰酸酯係自相應酸、醯胺或酸鹵化物衍生物獲得。
  24. 如申請專利範圍第22項之方法，其中使式(中間物-IIA*)化合物與式(中間物-IIB*)化合物在DCM、甲苯或EDC(二氯化乙烯)中反應。
  25. 如申請專利範圍第22項之方法，其中中間物-IIC*未經分離。
  26. 如申請專利範圍第22項之方法，其中PG1為第三丁氧羰基。
  27. 如申請專利範圍第22項之方法，其中使用一有機酸使式(中間物-IIC*)化合物轉化成式(II)化合物。
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