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KR20080027191A - 신규한 벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학 조성물 - Google Patents

신규한 벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20080027191A
KR20080027191A KR1020070096227A KR20070096227A KR20080027191A KR 20080027191 A KR20080027191 A KR 20080027191A KR 1020070096227 A KR1020070096227 A KR 1020070096227A KR 20070096227 A KR20070096227 A KR 20070096227A KR 20080027191 A KR20080027191 A KR 20080027191A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethylphenyl
leukotriene
acid
pharmaceutical composition
benzoxazole derivative
Prior art date
Application number
KR1020070096227A
Other languages
English (en)
Inventor
박혜영
이형규
오세량
안경섭
한균희
김주헌
Original Assignee
이화여자대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이화여자대학교 산학협력단 filed Critical 이화여자대학교 산학협력단
Publication of KR20080027191A publication Critical patent/KR20080027191A/ko

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Abstract

본 발명은 5-리폭시게나제 저해 활성을 갖는 신규한 벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 벤즈옥사졸 유도체는 5-리폭시게나제에 대한 저해 활성이 우수하며, 기도과민성의 정도, 사이토카인 IL-4, IL-5, IL-13 농도, 혈청 내 Ova-특이적 IgE, 및 기관지주변부와 혈관주변부의 염증 정도를 현저히 감소시키고, TRAP(+) MNCs의 수를 통계학적으로 유의하게 감소시키며, 골수세포와 골아세포의 공존배양 시스템에서 파골세포형성을 유의하게 저해함으로써, 류코트리엔에 의해 유발되는 질환, 특히 천식 등을 포함한 염증성 질환 또는 골다공증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 {New benzoxazole derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 신규한 벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
류코트리엔은 다수의 생물활성을 가지는 산화된 다불포화 지방산으로, 칼슘작용에 의해 세포막에서 떨어져 나온 아라키돈산(arachidonic acid)으로부터 여러 단계를 거쳐 대사되어, 다양한 생물활성을 나타내는 염증 매개인자 중 한 부류의 물질로서 생합성된다.
우선 첫 단계로서, 아라키돈산으로부터 5-리폭시게나제의 작용에 의하여 불안정한 에폭사이드 중간체인 류코트리엔 A4(LTA4)가 생성되고, 이 LTA4는 두 가지 경로를 거쳐 각각 류코트리엔 B4 및 류코트리엔 C4, D4, E4로 변화한다.
상기 첫번째 경로를 통해 생성되는 류코트리엔 B4(LTB4)는 LTA4의 가수분해효소에 의한 수화에 의하여 생성되는 생활성 화합물이다. 당해 화합물은 다형핵 백혈 구(polymorphonuclear leukocyte) 등의 염증세포에 대하여 화학주성(chemotaxis)을 나타내며 염증세포의 탈과립화(degranulation)와 응집을 야기한다. 또한, 류코트리엔 B4는 혈관 투과성을 증가시켜 부종을 형성시킨다.
상기 두번째 경로를 통해 생성되는 류코트리엔 C4(LTC4), 류코트리엔 D4 (LTD4) 및 류코트리엔 E4(LTE4) 중, LTC4는 LTC4 합성효소에 의하여 LTA4의 에폭사이드에 글루타치온이 첨가되어 생성되고, 이러한 LTC4의 펩티드 부위를 대사성 변화시킴으로써 LTD4 및 LTE4가 생성된다. 이들 세 가지 류코트리엔은 과민증 현상의 저속반응물질(slow reaction substance)의 주요한 성분이며, 긴급한 과민반응에 영향을 끼친다. 이들 화합물은 또한 평활근의 수축을 야기하고 점액 분비를 증가시키며 혈관 투과를 증가시킨다.
이러한 류코트리엔의 생물학적 효과는 천식, 낭포성 섬유화(cystic fibrosis), 만성기관지염, 통풍, 류마티스성 관절염, 기관지염, 알레르기성 비염, 건선 등의 피부질환, 관절염, 염증성 장질환 등에 중요한 역할을 하며, 패혈증, 심근허혈증, 심장과민증, 뇌혈관 경련, 허혈증 등을 포함한 다양한 심폐질환에 관련되는 것으로 알려져 있다.
이 중에서, 천식은 류코트리엔이 중추적인 역할을 한다는 가장 믿을 만한 증거가 있는 질환이므로 대부분의 류코트리엔 연구의 초점이 이 분야에 맞추어지고 있다. 특히, LTC4와 LTD4는 인체 기도에 대해서 매우 강력한 기관지 수축 작용을 나 타내는데, 히스타민보다 1000배 이상 강력한 것으로 알려져 있다. 이들 화합물들은 인체 기도에서 강력하게 점막분비를 촉진하고, 모세혈관 투과성을 증가시킨다. 이러한 결과는 천식환자의 체액에서 류코트리엔이 높은 수준으로 나타나고, 그 함량과 질환의 심각성이 밀접한 상관관계를 나타냄으로써 알 수 있다.
또한, 최근에는 조골세포에서 5-리폭시게나제 대사산물이 생성되며, 이들에 의해 골흡수가 촉진되고, 거대세포종(giant cell tumor)에서 얻어진 간질세포인 C433 세포가 5-리폭시게나제 대사산물들을 생성하여 파골세포수를 증가시키고 활성을 촉진시키며, 골조직 배양시 합성 LTB4를 첨가하면 골흡수가 촉진되고, LTB4도 in vitro, in vivo 모두에서 파골세포 생성을 통하여 골 흡수를 일으킨다고 보고된 바 있다. 따라서 LTB4 수용체에 대하여 길항작용을 나타내는 화합물은 골 조직 대사질환에 영향을 줄 것으로 보고 현재 이들에 대한 다각적인 연구가 진행 중에 있다.
한편, 5-리폭시게나제는 호중구(neutrophils), 호산구(eosinophils), 호염기구(basophils), 단핵구(monocytes), 대식세포(macrophages), 비만세포(mast cells), 그리고 B 림프구(lymphocytes)에 한정되어 분포한다. 반면에, LTA4 가수분해효소, LTC4 합성효소는 좀더 다양한 조직에 널리 분포되어 있다.
그러므로, 5-리폭시게나제 효소의 작용을 선택적으로 저해할 수 있는 약물의 경우, 류코트리엔의 생합성을 초기단계에서 보다 효과적으로 차단하여 류코트리엔에 의해 유발될 수 있는 질환, 특히 천식 등을 포함한 염증성 질환 또는 골다공증의 예방 및 치료에 유용하게 이용할 수 있을 것으로 생각된다.
본 발명과 관련한 최근 연구동향을 살펴보면, a) 5-리폭시게나제의 저해, b) 5-리폭시게나제 활성 단백질(5-lipoxygenase activating protein, FLAP)의 저해, c) 펩티딜 류코트리엔(LTD4) 수용체 길항제(예를 들어, 몬테루카스트(montelukast), 프란루카스트(pranlukast), 자퍼루카스트(zafirlukast)), d) LTB4 수용체 길항제의 개발 등에 많은 노력이 경주되고 있다.
최근 5-리폭시게나제의 저해를 목적으로 한 약물로서 질루톤(zileuton)이 있으며, 그 외에 E6080, A-61443, BW-755c, A-63162, MK-886, MK-591, WY-50,295, ZD5138 등의 물질들이 5-리폭시게나제 저해제로서 개발 과정에 있고 임상시험 중에 있다.
질루톤은 애보트 래보라토리즈(Abbott Laboratories)에서 합성한 약물로서 1997년 7월에 미국식약청(FDA)에 접수되었으며, 5-리폭시게나제 저해능을 가진 천식치료제로서는 최초의 시판약물이다. 또한, E6080은 일본 에이자이사(Eisai Co. Ltd.)가 개발한 선택성이 크고 경구투여 가능한 강력한 5-리폭시게나제의 저해제로서 LTB4, LTC4의 방출을 저해한다.
따라서, 류코트리엔의 생합성을 효과적으로 저해하는 5-리폭시게나제 저해용 치료제는 류코트리엔이 주요한 역할을 하는 천식 등을 포함한 염증성 질환 또는 골다공증의 치료에 보다 효율적일 것으로 생각된다.
이에, 본 발명자들은 대한민국등록특허공보 제 10-0544901호에서 5-리폭시게나제 저해 활성을 갖는 약학적 조성물에 대하여 개발하였다. 본 발명에서는 5-리폭시게나제에 대한 저해 활성이 특히 우수한 신규한 벤즈옥사졸 유도체를 합성하였으며, 상기 화합물이 기도과민성의 정도, 사이토카인 IL-4, IL-5, IL-13 농도, 혈청 내 Ova-특이적 IgE, 및 기관지주변부와 혈관주변부의 염증 정도를 현저히 감소시키고, TRAP(+) MNCs의 수를 통계학적으로 유의하게 감소시키며, 골수세포와 골아세포의 공존배양 시스템에서 파골세포형성을 유의하게 저해하는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 5-리폭시게나제 저해 활성을 갖는 신규한 벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 류코트리엔에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체를 제공한다.
Figure 112007068546628-PAT00001
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 제조할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염을 적당한 은염(예를 들어, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은
1) 유기용매 내에서 2-아미노-4-메틸페놀과 4-에틸페닐 이소시아네이트를 반응시켜 N-(2-히드록시-5-메틸페닐)-N'-(4-에틸페닐)티오우레아 화합물을 제조하는 단계, 및
2) 상기 N-(2-히드록시-5-메틸페닐)-N'-(4-에틸페닐)티오우레아 화합물을 과산화칼륨과 반응시켜 8-메틸-2-[N-(4-에틸페닐)]아미노벤즈옥사졸을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기 반응에서 출발물질로 사용되는 2-아미노-4-메틸페놀은 4-메틸-2-니트로페놀을 Pd/C와 환원반응시켜 제조하거나, 상업적으로 구입하여 사용할 수 있다.
상기 1)단계에서 2-아미노-4-메틸페놀과 4-에틸페닐 이소시아네이트를 유기용매에 용해시킨 후 24시간 정도 반응시키면 N-(2-히드록시-5-메틸페닐)-N'-(4-에틸페닐)티오우레아 화합물이 제조된다.
이때 사용되는 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 에테르 등이 있으며, 메탄올이 가장 바람직하다.
상기 2)단계에서 과산화칼륨은 N-(2-히드록시-5-메틸페닐)-N'-(4-에틸페닐)티오우레아 화합물 1 당량을 기준으로 약 5 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 류코트리엔에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 류코트리엔에 의해 유발되는 질환은 천식, 백일해, 건선, 관절염, 염증성 장질환, 낭포성 섬유화, 만성 기관지염, 알레르기성 비염, 통풍, 류마티스성 관절염, 패혈증, 심근허혈증, 심장과민증, 뇌혈관 경련, 허혈증, 골다공증, 유방암, 췌장암 또는 통증 등을 포함한다.
본 발명에 따른 벤즈옥사졸 유도체는 BMMC(Bone-marrow mast cell)에서 IC50 값이 0.12μM로, 5-리폭시게나제에 대한 저해 활성이 기존의 5-리폭시게나제 저해제에 비해 현저히 우수하다.
또한, 본 발명에 따른 벤즈옥사졸 유도체는 기도과민성의 정도, 사이토카인 IL-4, IL-5, IL-13 농도, 혈청 내 Ova-특이적 IgE, 및 기관지주변부와 혈관주변부의 염증 정도를 현저히 감소시킨다.
또한, 본 발명에 따른 벤즈옥사졸 유도체는 농도가 증가할수록 TRAP(+) MNCs의 수를 통계학적으로 유의하게 감소시키며(대조군에 비해 **p<0.01), 골수세포와 골아세포의 공존배양 시스템에서 파골세포형성(osteoclastogenesis)을 유의하게 저해시킨다.
따라서, 본 발명에 따른 벤즈옥사졸 유도체는 류코트리엔에 의해 유발되는 질환, 특히 천식 등을 포함한 염증성 질환 또는 골다공증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 화학식 1의 벤즈옥사졸 유도체와 함께 류코트리엔에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 약 10~1000 ㎎/㎏ 이고, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 류코트리엔에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 8- 메틸 -2-[N-(4- 에틸페닐 )] 아미노벤즈옥사졸의 제조
1. 2-아미노-4- 메틸페놀
4-메틸-2-니트로페놀에 Pd/C를 촉매로 가한 후 펌프를 이용하여 공기를 완전히 빼낸 후, 메탄올을 주입하여 시약을 녹이고 수소 풍선을 달아 수소로 치환하였다. 5시간 동안 실온에서 강하게 교반한 후 여과하여 Pd/C를 완전히 제거하고 여액 을 감압 농축하여 2-아미노-4-메틸페놀을 얻었다.
2. N-(2-히드록시-5- 메틸페닐 )- N' -(4- 에틸페닐 ) 티오우레아
상기 1에서 제조한 2-아미노-4-메틸페놀 100㎎(0.812mmol)에 4-에틸페닐 이소티오시아네이트 132.6㎎(0.812mmol)을 넣고 메탄올 25㎖를 가하여 완전히 녹인 후 24시간 동안 교반하였다. 시간이 지나면서 생긴 침전을 감압 여과하여 갈색 분말의 N-(2-히드록시-5-메틸페닐)-N'-(4-에틸페닐)티오우레아 100㎎(수율 : 43%)을 얻었다.
1H NMR (Acetone-d6 , 400MHz) δ 1.178(t, J=8.0Hz, 3H), 2.586(q, J=8.0Hz), 6.879(m, 1H), 7.178~7.204(m, 4H), 7,711~7.738(m, 2H)
3. 8- 메틸 -2-[N-(4- 에틸페닐 )] 아미노벤즈옥사졸
상기 2에서 제조한 N-(2-히드록시-5-메틸페닐)-N'-(4-에틸페닐)티오우레아 100㎎(0.35mmol)와 과산화칼륨(potassium peroxide) 123.9㎎(1.75mmol)을 혼합하고, 상기 혼합물에 질소가스 치환 아래 아세토니트릴 5㎖를 넣어준 다음, 강하게 교반하면서 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후 냉각수에 부어 희석시켰다. 디클로로메탄으로 추출하고 MgSO4로 건조시킨 후 용매를 감압 농축시켜 흰색 분말의 8-메틸-2-[N-(4-에틸페닐)]아미노벤즈옥사졸 62.5㎎(수율 : 71%)을 얻었다.
녹는점 : 184~186.2 ℃,
1H NMR (Acetone-d6 , 400MHz) δ 1.364(t, J=6.8Hz, 3H), 2.383(s, 3H), 4.041(q, J=6.8Hz, 2H), 6.895~6.918(m, 1H), 6.933~6.965(m, 2H), 7.199~7.219(m, 2H), 7.722~7.762(m, 2H), 9.210(s, NH),
FABHRMS (m/z): 253.1345 (M++1, C16H17N2O requires 253.1341)
실험예 1 : 5- 리폭시게나제 저해 활성 시험
본 발명에 따른 화학식 1의 벤즈옥사졸 유도체의 5-리폭시게나제 저해 활성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. BMMC ( Bone - marrow mast cell )의 제조
5~6주 정도의 암컷 BALB/c 마우스를 두 마리 준비하여 71% 에탄올로 소독하고 다리뼈를 분리하였다. 25G 바늘을 다리뼈 중앙에 꽂은 후 25㎖ RPMI로 골수를 밀어내고 원심분리(1000rpm, 5mins)를 하여 상등액을 버린 후, RPMI 1640/10% FBS로 배양하였다. 하루 정도 지난 후 관찰하여 계대 배양을 하고 90% 이상 BMMC를 확인한 후, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
2. 류코트리엔 C 4 ( Leukotriene C 4 ) 형성 어세이
3주 이상 지난 BMMC를 50㎖ 펠콘 튜브(falcon tube)에 옮긴 후, 원심분리 (1000rpm, 5min, 4℃)하여 상등액을 버리고 RPMI 1640을 첨가하였다. 50㎕ 상등액 시료와 50㎕ LTC4 AChE 추적자(tracer), 50㎕ LTC4 면역혈청(antiserum)을 웰에 분주하고, 희석 시에는 EIA 완충액(buffer)을 사용하였다. NSB 웰에는 100㎕ EIA 완 충액, 50㎕ LTC4 AChE 추적자, 50㎕ LTC4 면역혈청을 분주하였다. 실온에서 16~20시간 동안 배양한 후, 세척 완충액(wash buffer) 200㎕로 5번 정도 씻어주었다. 각 웰에 엘만 시약(Ellman's reagent) 200㎕를 첨가하고 60분 동안 배양한 후, 405 ㎚에서 플레이트(plate)를 판독하였다.
대한민국등록특허공보 제 10-0544901호의 5-리폭시게나제 저해용 약학적 조성물에서 유효성분으로 사용된 벤즈옥사졸 유도체의 IC50 값을 하기에 기재하였다.
Figure 112007068546628-PAT00002
상기 실험을 수행한 결과, 상기 실시예 1에서 제조한 벤즈옥사졸 유도체의 IC50 값은 0.12μM로, 대한민국등록특허공보 제 10-0544901호에 기재되어 있는 벤즈옥사졸 유도체의 IC50 값보다 7.91~236.4 배 정도 5-리폭시게나제에 대한 저해 활성이 우수함을 확인하였다.
실험예 2 : 천식 저해 효과 측정( in vivo )
1. 천식 유발
6주령의 무균 처리된 건강한 암컷 BALB/c 마우스(Korean Research Institute of Chemistry Technology, Daejeon, Korea)를 라미나 플로우 캐비넷(laminar flow cabinet) 사육하였다. BALB/c 마우스를 3개의 군으로 나누고, 각 군당 6마리씩 할당하였다. 1군은 sham-sensitization plus challenge with phosphate-buffered saline (PBS; ipNeb); 2군은 sensitization plus challenge with OVA (ovalbumin: Sigma A5503; Sigma, St. Louis, MO) (ipNeb); 3군은 sensitization with OVA (ip) plus challenge with OVA (Neb) and samples (po)로 하였다. 첫째 날에 20㎍의 오브알부민 / 4㎎의 보조제 알루미늄 히드록사이드(adjuvant aluminum hydroxide)를 복강 내로 주사하고, 11일째에는 OVA/alum의 복강내 주사와 1% 오브알부민 항원을 분무형태로 20분 동안 노출시켰으며, 21, 22, 23일째에는 1% 오브알부민 항원을 분무형태로 노출시켰다. 25일째에 마지막으로 오브알부민 항원을 분무형태로 노출시켜 염증을 유발하였다. 약물은 21일째부터 25일째까지 매일 구강으로 투여하였다 (50㎎/㎏ 체중/마리). 마지막 오브알부민 항원 챌린지 후 24시간 후에 동물활성을 평가하였다.
2. 기도과민성의 측정
기도과민성의 측정은 마지막 첼린지 24시간 후 모든 마우스들의 움직임이 자유롭고 의식이 있는 상태를 유지하면서 기압체적기록방(brometric plethysmographic chamber) 내에서 실시하였다. 기도과민성의 기저치는 3분 동안의 측정치의 평균을 사용하고, 이 후 메타콜린(methacholine)을 0㎎/㎖의 농도에서 30㎎/㎖까지 점차적으로 높여가면서 각 농도마다 3분씩 흡입시킨 후 5분 동안 각각의 기도과민성의 정도를 측정하였다. 기도과민성의 정도는 각각의 메타콜린을 투여한 후 측정한 enhanced pause (Penh) 값 (PenhMCH)을 생리식염수를 흡입한 후 측정한 Penh 값 (PenhPBS)과 비교하여 증가된 비율로 표시하였다. Penh 값을 산출하는 공식은 하기 수학식 1로 표시된다. 양성대조군으로는 질루톤(zileuton)을 사용하였다.
PenhPBS = [호기시간(expiratory time; Te) / 이완시간(relaxation time; RT)-1] x [최대호기량(peak expiratory flow; PEF) / 최대흡기량(peak inspiratory flow; PIF)]
결과는 표 1에 나타내었다.
메타콜린의 농도 (㎎/㎖)
0 5 10 20 30
음성대조군 0.656 1.376 2.418 2.878 3.277
양성대조군(질루톤) 0.567 1.673 2.344 2.588 2.866
실시예 1 0.383 0.756 1.339 1.863 2.724
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 벤즈옥사졸 유도체의 기도과민성의 정도는 음성대조군과 양성대조군에 비해 현저히 감소하였다.
3. 사이토카인 IL -4, IL -5, IL -13과 혈청내 Ova -특이적 IgE 의 측정
기도과민성을 측정한 다음 24시간 후에 과량의 펜토바비탈(pentobarbital)을 이용하여 마우스를 희생시킨 다음 기관절개술(tracheotomy)을 행하였다. 마우스의 흉곽을 절개하여 기관지를 노출시키고, 기관 상단부를 절개한 후 조심스럽게 도관을 삽입한 후 결찰하였다. 차가운 PBS 0.5㎖를 기관지-폐에 천천히 주입한 후 회수된 기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid; BALF)을 모아서 4℃로 유지하면서 원심분리를 실시하여 상층액은 따로 -70℃에 보관시켰다. 기관지 폐포 세척액의 상층액에서 사이토카인 IL-4, IL-5 (BD Biosciences Pharmingen Inc., San Dieogo, CA, USA), IL-13 (Pierce Endogen, Inc., Woburn, Massachusetts, USA)의 농도를 ELISA 방법으로 정량화 및 검사하였다.
한편, 플라즈마는 기관절개술을 행한 다음 심장천자(cardiac puncture)를 통하여 얻었다. 혈청에서의 Ova-특이적 IgE (BD Biosciences Pharmingen Inc., San Dieogo, CA, USA)의 농도를 ELISA 방법으로 정량화 및 검사하였다.
사이토카인 IL-4, IL-5, IL-13의 측정된 농도를 각각 표 2, 표 3, 표 4에 나타내었다.
사이토카인 IL-4의 농도
IL-4 농도 1 2 3 4 5 평균 표준편차
오브알부민 422.03 476.73 316.4 424.01 470.2 421.872 64.1715
질루톤 274.43 321.74 358.3 266.8 204.9 285.234 58.2696
실시예 1 147.6 234.42 218.2 154.17 237.3 198.34 43.9897
사이토카인 IL-5의 농도
IL-5 농도 1 2 3 4 5 평균 표준편차
오브알부민 248.82 227.21 219.52 215.05 323 246.717 44.5694
질루톤 113.31 161.01 181.44 219.27 214.3 177.864 43.3198
실시예 1 174.05 109.83 112.81 86.353 101.6 116.923 33.5457
사이토카인 IL-13의 농도
IL-13 농도 1 2 3 4 5 평균 표준편차
오브알부민 128.45 123.16 105.09 191.87 165.9 142.89 35.1914
질루톤 124.37 101.3 83.84 85.45 104.3 99.842 16.4802
실시예 1 75.23 48.19 41.873 80.2 76.02 64.303 17.8335
표 2 내지 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 벤즈옥사졸 유도체의 사이토카인 IL-4, IL-5, IL-13 농도가 음성대조군과 양성대조군에 비해 현저히 감소하여, 혈청 내 Ova-특이적 IgE가 감소됨을 알 수 있다.
4. 기관지 및 폐의 조직학적 분석
마우스의 폐와 기관지에 고정액(0.8% 포르말린, 4% 아세트산)을 삽관을 통하여 채운 후 폐실질과 기관지 조직을 채취하여 10% 중성 포름알데하이드 용액에 20~24시간 동안 고정시킨 후 파라핀 포매절편을 제작하였다. 조직학적 검색을 위하여 초박절편기(Leica Microsystems Nussloch GmbH, Nussloch, Germany)를 이용하여 파라핀 포매조직을 4㎛ 두께로 박절한 다음, 탈파라핀 과정을 거친 후 H-E 염색 (hematoxylin; Sigma MHS-16 and eosin, Sigma HT110-1-32) 및 Dako-mounting medium (Dakocytomation; Denmark Carpinteria CA) 염색을 시행하였다.
염증 정도는 기관지주변부와 혈관주변부의 염증 정도를 0~3으로 객관적 점수화하였다. 즉, 염증세포가 관찰되지 않은 경우는 0, 때때로 염증세포의 집락이 관찰되는 경우는 1, 대부분의 기관지 또는 혈관주변부에 얇은 염증세포의 띠 (one to five cells thick)를 형성하는 경우는 2, 대부분의 기관지 또는 혈관주변부에 두터운 염증세포의 띠 (more than five cells thick)를 형성하는 경우는 3으로 점수화 하였으며, 폐 전체의 염증 정도는 기관지와 혈관주변부의 염증 정도에 대한 점수를 평균한 것으로 정의하였다.
결과는 표 5에 나타내었다.
오브알부민 질루톤 실시예 1
평균 2.225 1.835 1.2427
편차 0.224 0.195 0.232
표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 벤즈옥사졸 유도체의 기관지주변부와 혈관주변부의 염증 정도가 현저히 감소됨을 알 수 있다.
실험예 3 : 파골세포 분화 저해 효과
본 발명에 따른 화학식 1의 벤즈옥사졸 유도체가 파골세포의 형성과 분화과정에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 공존배양을 통해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. 시약 및 실험동물
세포배양을 위해 사용된 α-MEM(Minimal essential medium alpha modification) 배지, FBS(fetal bovine serum), 페닐실린, 스트렙토마이신 및 트립신-EDTA는 Gibco-BRL로부터 구입하였다. 파골세포(osteoclast) 연구를 위해, 1,25(OH)2D3, 덱사메타손, TRAP(Tartrate-resistant acid phosphatase) 염색 키트, 및 기타 다른 화학시약은 Sigma-Aldrich로부터 구입하였다. 신생 ICR 마우스는 바이오링크(Biolinks Co. (Korea))로부터 구입하였으며, 6 주령 ddY 마우스는 찰스리버(Charles River Japan Lab (Japan))로부터 구입하였다. 상기 실시예 1에서 제조한 화합물은 DMSO에 용해시키고 배양배지(0.1% 용매 함유)에 희석시켰다.
2. 파골세포 형성 어세이( 공존배양 )
파골세포 형성 지표는 TRAP-양성 다핵 파골세포(positive multinucleated osteoclasts)(TRAP(+) MNCs)를 계산하여 측정하였다. 골수세포(2.5×105 cells/㎠)와 머리덮개뼈(calvaria)-유래 골아세포(4×104 cells/㎠)를 상기 실시예 1에서 제조한 화합물(0.01, 0.1 및 1 ㎍/㎖)과 10% FBS를 함유한 α-MEM과 함께 1,25(OH)2D3 (10-8M) 및 덱사메타손 (10-7M)의 존재 하에 7일 동안 공존배양하였다. 골수세포를 6주령 ddY 마우스의 사지골(femora)로부터 분리하였고, 골아세포를 0.2% 콜라게나제로 순차적인 침지에 의해 신생 ICR 마우스의 머리덮개뼈로부터 분리하였다. 배지는 이틀마다 새로운 배지로 교환하였다. 6일째, 세포를 10% 포름알데히드로 고정시키고 TRAP으로 염색하였다. 6~7 이상 핵을 함유한 TRAP(+) MNCs의 수는 전자현미경 (ZEISS Axiovert 25, 스위스)으로 관찰하여 계산하였다.
TRAP(+) MNCs의 수는 표 6에 나타내었으며, 본 발명의 벤즈옥사졸 유도체가 파골세포 저해 활성에 미치는 영향은 도 1에 나타내었다.
TRAP(+) MNCs의 수 / 웰
1차 시험 2차 시험
대조군 85±4.8 119±3.2
실시예 1 화합물 0.01㎍/㎖ 49±6.7** 78±7.2**
0.1㎍/㎖ 18±1.4** 41±3.1**
1㎍/㎖ 8±0.8** 18±0.6**
표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 벤즈옥사졸 유도체는 농도가 증가할수록 TRAP(+) MNCs의 수를 통계학적으로 유의하게 감소시켰다(대조군에 비해 **p<0.01).
또한 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 벤즈옥사졸 유도체는 0.01, 0.1 및 1 ㎍/㎖ 농도에서 각각 39%, 73% 및 88%의 파골세포 분화 저해 활성을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 벤즈옥사졸 유도체는 골수세포와 골아세포의 공존배양 시스템에서 파골세포형성(osteoclastogenesis)을 유의하게 저해함으로써 우수한 파골세포 분화 저해제임을 알 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1 : 주사액제의 제조
유효성분 10㎎을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 1 g
염화나트륨 0.6 g
아스코르브산 0.1 g
증류수 정량
제제예 2 : 시럽제의 제조
화학식 1의 화합물을 유효성분 2%(중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물, 사카린, 당을 온수 80g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100㎖가 되게 하였다.
상기 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 2 g
사카린 0.8 g
당 25.4 g
글리세린 8.0 g
향미료 0.04 g
에탄올 4.0 g
소르브산 0.4 g
증류수 정량
제제예 3 : 정제의 제조
유효성분 15㎎이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물 250g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 250 g
락토오스 175.9 g
감자전분 180 g
콜로이드성 규산 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분 160 g
활석 50 g
스테아린산 마그네슘 5 g
본 발명에 따른 벤즈옥사졸 유도체는 5-리폭시게나제에 대한 저해 활성이 우수하며, 기도과민성의 정도, 사이토카인 IL-4, IL-5, IL-13 농도, 혈청 내 Ova-특이적 IgE, 및 기관지주변부와 혈관주변부의 염증 정도를 현저히 감소시키고, TRAP(+) MNCs의 수를 통계학적으로 유의하게 감소시키며, 골수세포와 골아세포의 공존배양 시스템에서 파골세포형성을 유의하게 저해함으로써, 류코트리엔에 의해 유발되는 질환, 특히 천식 등을 포함한 염증성 질환 또는 골다공증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 벤즈옥사졸 유도체가 파골세포 저해 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체.
    <화학식 1>
    Figure 112007068546628-PAT00003
  2. 1) 유기용매 내에서 2-아미노-4-메틸페놀과 4-에틸페닐 이소시아네이트를 반응시켜 N-(2-히드록시-5-메틸페닐)-N'-(4-에틸페닐)티오우레아 화합물을 제조하는 단계, 및
    2) 상기 N-(2-히드록시-5-메틸페닐)-N'-(4-에틸페닐)티오우레아 화합물을 과산화칼륨과 반응시켜 8-메틸-2-[N-(4-에틸페닐)]아미노벤즈옥사졸을 제조하는 단계를 포함하여 이루어지는 청구항 1의 벤즈옥사졸 유도체의 제조방법.
  3. 청구항 1의 벤즈옥사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 류코트리엔에 의해 유발되는 질환인 천식, 백일해, 건선, 관절염, 염증성 장질환, 낭포성 섬유화, 만성 기관지염, 알레르기성 비염, 통풍, 류마티스성 관절염, 패혈증, 심근허혈증, 심장과민증, 뇌혈관 경련, 허혈증, 골다공증, 유방암, 췌장암 또는 통증의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 류코트리엔에 의해 유발되는 질환은 천식인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 류코트리엔에 의해 유발되는 질환은 골다공증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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