CN105358151B

CN105358151B - 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物

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Publication number: CN105358151B
Application number: CN201480035676.2A
Authority: CN
Inventors: 阿迈勒·达卡; 卢克·格林; 加里·卡普; 亚娜·纳拉辛汉; 尼古拉·纳雷什金; 伊曼纽尔·皮纳德; 齐鸿雁; 哈萨内·拉特尼; 妮科尔·里舍; 马拉·威特尔; 马修·沃尔
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG; PTC Therapeutics Inc
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG; PTC Therapeutics Inc
Priority date: 2013-06-25
Filing date: 2014-06-23
Publication date: 2019-04-12
Anticipated expiration: 2034-06-23
Also published as: RU2015154676A3; US10501482B2; EP3013345B1; EP3013345A4; CA2913785C; MX2015017345A; US20180222925A1; US20160145270A1; JP6492071B2; WO2014209841A3; TW201542543A; CN105358151A; BR112015030288A2; MX363456B; BR112015030288B1; EP3013345A2; RU2673542C2; KR102314290B1; KR20160022312A; WO2014209841A2

Abstract

本发明提供式(I)的化合物及其药用盐，其中A、B、X、Y、R¹和R²如本文中所述。此外，本发明涉及式(I)的化合物的制备，包含其的药物组合物及其作为药物的用途。

Description

用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物

技术领域

本发明提供作为SMN2基因剪接调节剂的化合物，其制备，包含其的药物组合物及它们用作用于治疗脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy，SMA)的药物的用途。

特别地，本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐

其中A、B、X、Y、R¹和R²是如本文中所限定的。

背景技术

脊髓性肌萎缩(SMA)以其最广泛的含义描述了以脊髓和脑干中进行性运动神经元损伤为特征的多种遗传性和获得性中枢神经系统(CNS)疾病，其造成肌无力和肌萎缩。SMA最常见的形式是由运动神经元生存(SMN)基因中的突变所引起的，并且表现为影响从婴儿到成年人的广泛严重性(Crawford和Pardo,Neurobiol.Dis.,1996,3:97)。

婴儿SMA是这种神经退行性病症的最严重形式。症状包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、跛行或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、肺或咽喉中分泌物积累、摄食困难和对呼吸道感染敏感度提高。腿部往往比手臂更无力，并且不能达到发育标志，如抬头或坐起。一般地，症状出现得越早，寿命就越短。由于运动神经元细胞恶化，随后不久出现症状。所述疾病的严重形式是致死的，并且所有形式均无已知的治愈。SMA的进程与运动神经元细胞恶化速度以及所造成的无力严重性直接相关。患有严重形式的SMA的婴儿由于支持呼吸的肌肉无力而经常死于呼吸道疾病。患有较轻形式的SMA的儿童存活时间较长，但是他们可能需要广泛的医疗支撑，尤其是那些处于病症谱的更严重末期的患者。SMA病症的临床谱已被分成下列五组。

(a)0型SMA(子宫内SMA)是最严重的疾病形式并且在出生前开始。通常，0型SMA的首次症状是可以首先在妊娠30至36周之间观察到的胎儿运动减少。出生后，这些新生儿很少运动并且吞咽和呼吸困难。

(b)l型SMA(婴儿SMA或韦-霍二氏病(Werdnig-Hoffmann disease))在0至6个月出现症状，该类型的SMA也是非常严重的。患者永远不能实现坐起，并且由于无呼吸支持，死亡通常发生在头2年。

(c)2型SMA(过渡SMA)的发病年龄在7-18个月。患者能够实现无支持坐起，但是无法独立站立或行走。该组的预后很大程度上依赖于呼吸相关的程度。

(d)3型SMA(青少年SMA或库-韦二氏病(Kugelberg-Welander disease))通常在18个月后确诊。3型SMA个体在疾病过程期间在某些时候能够独立行走，但是在青年或成年期间通常会依靠轮椅。

(e)4型SMA(成年发病的SMA)。无力通常在青春期晚期在舌、手或足中开始，然后发展至身体的其他区域。成年SMA的过程更缓慢并且对预期寿命没有或几乎没有影响。

己通过对染色体5q中复杂区域的连锁分析获得SMN基因图谱。在人类中，该区域含有约50万个碱基对(kb)倒转复制，从而导致产生了两种几乎相同的SMN基因拷贝。SMA是由两个染色体上基因(SMN1)的端粒拷贝的失活突变或缺失，从而导致SMN1基因功能丧失所引起的。然而，所有患者保留了基因(SMN2)的着丝粒拷贝，并且SMA患者中SMN2基因的拷贝数通常与疾病严重性负相关；即SMA不太严重的患者具有更多的SMN2拷贝。尽管如此，由于外显子7中翻译沉默的C向T的突变所引起的外显子7的选择性剪接，SMN2不能完全补偿SMN1功能的损失。因此，由SMN2产生的大部分转录物缺乏外显子7(Δ7SMN2)并且编码具有受损的功能并且被快速降解的截短的SMN蛋白。

SMN蛋白被认为在RNA加工和代谢中起作用，其具有良好鉴定的介导被称为snRNP的特定种类的RNA-蛋白质复合物组装的功能。在运动神经元中，SMN可以具有其他功能，然而，它在防止运动神经元选择性退化中的作用尚未得到很好的确认。

在大多数情况下，基于临床症状并且通过至少一个SMN1基因拷贝测试的存在来诊断SMA。然而，在约5％的病例中，SMA是由除SMN1失活之外的基因突变所引起的，这些基因中的一些是己知的而其他的尚未确定。在一些情况下，当SMN1基因测试不可行或者未显示任何异常时，其他测试如肌电描记术(EMG)或肌肉活组织检查可以被指示。

目前，SMA患者的医疗护理限于支持疗法，包含呼吸、营养和康复护理；尚无己知的药物能够解决该疾病的根本病因。目前对SMA的治疗由预防和控制慢性运动单元丧失的继发作用组成。l型SMA中的主要控制问题是肺部问题的预防和早期治疗，这是大部分病例中造成死亡的原因。尽管一些患有SMA的婴儿生长至成年，但是1型SMA患者的预期寿命少于两年。

己开发了几种SMA小鼠模型。具体地，SMNΔ外显子7(Δ7SMN)模型(Le等人,Hum.Mol.Genet.,2005,14:845)携带SMN2基因和Δ7SMN2cDNA的几个拷贝并且再现了l型SMA的多种表型特征。Δ7SMN模型可以用于SMN2表达研究以及运动功能和存活的评价。C/C-等位基因小鼠模型(Jackson Laboratory品系#008714,The Jackson Laboratory,BarHarbor,ME)提供了不太严重的SMA疾病模型，其中小鼠具有低水平的SMN2全长(FL SMN2)mRNA和SMN蛋白。C/C-等位基因小鼠表型具有SMN2基因和经过选择性剪接的混合mSMNl-SMN2基因，但是不具有明显的肌无力。C/C-等位基因小鼠模型用于SMN2表达研究。

由于对SMA的遗传基础和病理生理学的了解增加，己开发了几种治疗策略，但是均尚未在临床中显示成功。

使用病毒递送载体的对SMN1的基因置换和使用分化的SMNl^+/+干细胞的细胞置换己在SMA动物模型中显示出效力。在这些方法可以应用于人之前，需要更多研究以确定安全性和免疫应答和解决在新生儿阶段开始治疗的要求。

利用合成核酸作为治疗剂：(i)靶向SMN2前mRNA中的序列元件并使剪接反应的结果转向产生全长SMN2mRNA的反义寡核苷酸(Passini等人,Sci.Transl.Med.,2011,3:72ra18；以及Hua等人,Nature,2011,478:123)；和(ii)提供在剪接期间替换突变体片段的完全功能性RNA序列并产生全长SMN1mRNA的反式剪接RNA分子(Coady和Lorson,JNeurosci.,2010,30:126)还实现了培养细胞中SMN2的选择性剪接的修正。

正在研究的其他方法包括寻找提高SMN水平、增强残余SMN功能或补偿其损失的药物。氨基糖苷类己显示通过促进异常终止密码予的翻译通读来增强由Δ7SMN2mRNA产生的稳定SMN蛋白的表达，但是其具有较差的中枢神经系统渗透并且在反复剂量施用后是有毒的。化疗剂如阿柔比星(aclarubicin)己显示增加细胞培养物中的SMN蛋白；然而，这些药物的毒性特征阻止在SMA患者中的长期使用。正在临床研究的用于治疗SMA的一些药物包括转录激活剂如组蛋白去乙酰化酶(“HDAC”)抑制剂(例如，丁酸酯、丙戊酸和羟基脲)以及mRNA稳定剂(来自Repligen的mRNA脱帽抑制剂RG3039)，其旨在增加从SMN2基因转录的总RNA的量。然而，HDAC抑制剂或mRNA稳定剂的使用不能解决造成SMA的根本原因，并且在人中可能导致转录和基因表达的全局性提高，这具有潜在的安全性问题。

在一种替代方法中，己选择神经保护剂如奥利索西(Olesoxime)进行研究。这些策略的目标不在于SMN用于治疗SMA，而是进行开发以保护SMN缺陷型运动神经元免于神经退化。

己在国际专利申请WO2009/151546A1中描述了被设计成用于鉴别提高SMN的外显子7在从SMN2基因转录的RNA中包含的化合物的系统以及由此鉴别的某些苯并唑和苯并异唑化合物。己在国际专利申请WO2010/019236A1中描述了被设计成用于鉴别导致核糖体移码为由Δ7SMN2mRNA产生稳定化SMN蛋白的化合物以及由此鉴别的某些异二氢吲哚酮化合物。

尽管对SMA遗传基础和病理生理学了解取得了进展，但仍需要鉴别改变作为最具破坏性的儿童神经学疾病之一的脊髓性肌萎缩的病程的化合物。

发明内容

除非另外限定，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文中所述那些类似或等效的方法和材料可以用于实施或测试本发明，以下描述合适的方法和材料。

本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和参考文献通过引用完整地结合。

除非另外指出，本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。

除非另外指出，本文中的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价表示存在氢。

不管所讨论的术语单独出现还是组合出现，本文中所述的定义都适用。预期的是，本文中所述的定义可被附加以形成化学相关组合，如例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。组合中最后的成员是与分子的其余部分连接的基团。组合中的其他成员以与文字顺序相反的次序附于所述结合基团，例如组合芳基烷基杂环烷基是指被芳基取代的烷基取代的杂环烷基。

术语“部分(moiety)”是指原子或化合的原子团，其通过一个或多个化学键与另一个原子或分子连接，由此形成分子的一部分。例如，式(I)的变量R¹和R²是指通过共价键与式I的核心结构相连的部分。

当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到可能的最高取代数目的范围，即由取代基取代一个氢至由取代基取代所有氢。

术语“任选的”或“任选地”意为随后描述的事件或情况可以但不必需发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和其不发生的情形。

术语“取代基”是指替代母体分子上的氢原子的一个原子或原子团。

术语“取代的”表示指定基团带有一个或多个取代基。在任何基团可以带有多个取代基并且提供多种可能的取代基的情况下，取代基可以独立选择并且不需要是相同的。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指指定的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自可能的取代基的组的取代基取代。当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”意味着从一个取代基到可能的最大取代数，即由取代基取代一个氢至由取代基取代所有氢。

术语“此发明的化合物”和“本发明的化合物”是指如本文中所公开的式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如，药用盐)。

当本发明的化合物是固体时，本领域技术人员理解的是，这些化合物及其溶剂化物和盐可以以不同固体形式(特别是不同晶形)存在，所有这些形式都预期在本发明和指定的分子式的范围内。

术语“药用盐”是指这样的盐，其在生物学或其他方面不是不合需要的。药用盐包括酸和碱加成盐。

术语“药用酸加成盐”是指这样的药用盐，所述药用盐利用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸以及选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类型的有机酸的有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸形成。

特别的本发明的药用盐是利用盐酸形成的盐，产生盐酸盐、二盐酸盐或三盐酸盐。

本文中使用的立体化学定义和约定一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(McGraw-Hill化学术语词典)(1984)McGraw-Hill BookCompany,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。在描述具有旋光性的化合物时，前缀D和L或R和S用于指示分子关于其手性中心的绝对构型。与研究中的手性中心相连的取代基根据Cahn、Ingold和Prelog顺序法则排序。(Cahn等人Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘误表511)。前缀D和L或(+)和(-)被用于指明化合物的平面偏振光的旋转标志，其中(-)或L指示化合物是左旋的。具有前缀(+)或D的化合物是右旋的。

本文中化合物的“碱度”被表示为负的共轭酸的酸度常数的十进制对数(pKa＝-log Ka)。共轭酸的pKa越大，碱越强(pKa+pKb＝14)。在本申请中，如果原子或官能团适于接受质子并且如果计算的其共轭酸的pKa至少是7，更特别地如果计算的其共轭酸的pKa至少是7.8，最特别地如果计算的其共轭酸的pKa至少是8，则所述原子或官能团被标为“碱性”。pKa值通过电脑(in-silico)计算，如F.Milletti等人,J.Chem.Inf.Model(2007)47:2172-2181中所述。

术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换地使用并且是指氟代、氯代、溴代或碘代。卤代的具体实例是氟代和氯代，最特别的是氟代。

术语“烷基”表示1至7个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至4个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至2个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的特别实例是甲基和乙基。

术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别实例是甲氧基和乙氧基。

术语“卤代烷基”表示烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子(特别是氟原子)替代。卤代烷基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。术语“全卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子替代。卤代烷基的特别的实例是三氟甲基。

术语“卤代烷氧基”表示烷氧基，其中所述烷氧基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子(特别是氟原子)替代。卤代烷氧基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子替代。卤代烷氧基的特别的实例是2,2,2-三氟乙氧基。

术语“二环的环体系”表示经由共同的单或双键(环状的(annelated)二环的环体系)，经由三个以上的共同原子的序列(桥连的二环的环体系)或经由单个共同原子(螺二环的环体系)彼此稠合的两个环。二环的环体系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。二环的环体系可以包含选自N、O和S的杂原子。

术语“环烷基”表示3至7个环碳原子的单价饱和单环烃基。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基的特别实例是环丙基。

术语“杂环烷基”表示3至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单环或二环的环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的单价饱和单环环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。单环的饱和杂环烷基的实例有氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环的饱和杂环烷基的实例有8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例有二氢呋喃基，咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的特别实例是饱和的或部分不饱和的单环或二环4至9元杂环烷基，其包含一个或两个环氮原子，其余的环原子是碳。单环的饱和杂环烷基的特别实例是哌啶基和哌嗪基。单环的部分不饱和杂环烷基的特别实例是1,2,3,6-四氢吡啶-4-基。二环的饱和杂环烷基的特别实例是六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基和2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基。杂环烷基最特别的实例是哌嗪基。

术语“位于连接位点的对位”表示环状环体系中原子的位置。如果单环的环与分子主链的其余部分的连接点被命名为1位，则“位于连接位点的对位”表示单环的4元环的3位，单环的5元环的3位或4位，单环的6元环的4位，和单环的7元环的4位或5位。对于二环的环体系，“位于连接位点的对位”表示第二稠合环的环原子(包括桥头原子)。

术语“芳族的”表示芳香性的常规含义，如在文献特别是在IUPAC-Compendium ofChemical Terminology,2nd,A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell ScientificPublications,Oxford(1997)中所定义的。

术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环的单环或二环的环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹啉基。杂芳基的特别实例是包含2或3个选自N或O的杂原子的二环的9元杂芳基。杂芳基更特别的实例是咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基和苯并[d]唑-6-基。最特别的杂芳基是咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基。

术语“亚烷基”表示2至7个碳原子的直链饱和二价烃基或3至7个碳原子的二价支链饱和二价烃基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基、亚戊基、亚己基。亚烷基的特别实例是亚甲基和亚乙基。

术语“保护基”在合成化学中与其通常相关的含义中表示这样的基团，所述基团选择性地封闭多官能团化合物中的反应性位点以致可以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行化学反应。可以在合适的点除去保护基。示例的保护基有氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。

术语“氨基保护基”表示意在保护氨基的基团并且包括苄基、苄基氧基羰基(羰苄氧基、CBZ)、Fmoc(9-芴基甲基氧基羰基)、对甲氧基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基。特别的氨基保护基是叔丁氧基羰基(BOC)。这些基团的另外的实例可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”,第2版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY,1991,第7章；E.Haslam,“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,NY,1973,第5章,以及T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”,John Wiley&Sons,New York,NY,1981。术语“保护的氨基”是指被氨基保护基取代的氨基。

术语“去保护作用”或“去保护”表示这样的过程，通过所述过程在完成选择性反应后除去保护基。去保护试剂包括酸、碱或氢，特别是碳酸钾或碳酸钠、在醇溶液中的氢氧化锂、在甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼。最特别的去保护试剂是盐酸。

术语“活性药物成分”(或“API”)表示药物组合物中具有特别生物学活性的化合物或分子。

术语“药物组合物”是指这样的制剂，所述制剂处于这样的形式以致允许其中包含的活性成分的生物学活性是有效的，并且所述制剂不含对所述组合物的施用对象具有不可接受的毒性的额外成分。

术语“药用”表示可用于制备药物组合物的材料的属性，即通常是安全的，无毒性，并且在生物学和其他方面不是不合需要的，并且可用于兽医以及人类药物用途。

术语“药用赋形剂”表示用于配制药物产品的无治疗活性且无毒性的任何成分，如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。

“药用载体”是指药物组合物中除活性成分以外的成分，其对受试者是无毒的。药用载体包括但不限于，缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。

“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，家养动物(例如，牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类(例如，人和非人灵长类如猴)、兔和啮齿类(例如，小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，个体或受试者是人。在本发明的特别的实施方案中，受试者是患有脊髓性肌萎缩(SMA)的人。在另一个具体的实施方案中，受试者是患有由两个染色体上SMN1基因的失活突变或缺失，从而导致SMNI基因功能丧失引起的SMA的人。

术语“脊髓性肌萎缩”(或SMA)是指由两个染色体上SMN1基因的失活突变或缺失，从而导致SMNI基因功能丧失引起的疾病。

SMA的症状包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、咳嗽无力、跛行或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、呼吸困难、肺或咽喉中分泌物积累、紧握的拳头和汗手、舌头颤动/振动、常常倾向一侧的头部(即使在躺下时)、倾向于弱于臂部的腿部、经常呈“蛙腿”位置的腿部、摄食困难、对呼吸道感染敏感度提高、肠/膀胱无力、低于正常的体重、不能无支撑坐立、不能行走、不能爬行、和张力减退、反射消失、以及与前hom细胞丧失相关的多发性先天性挛缩(关节挛缩)。

术语“治疗脊髓性肌萎缩(SMA)”或“脊髓性肌萎缩(SMA)的治疗”包括以下效果中的一个或多个：(i)减小或改善SMA的严重度；(ii)延迟SMA的发作；(iii)抑制SMA的进展；(iv)减少受试者入院；(v)减小受试者的入院长度；(vi)增加受试者的存活；(vii)提高受试者的生活质量；(viii)减少SMA相关症状的数目；(ix)减小或改善与SMA相关的一种或多种症状的严重度；(x)缩短与SMA相关的症状的持续时间；(xi)防止与SMA相关的症状的复发；(xii)抑制SMA症状的发展或发作；和/或(xiii)抑制与SMA相关的症状的进展。

更特别的，“治疗SMA”表示以下有益效果中的一种或多种：(i)减小肌力损伤；(ii)增加肌力；(iii)减少肌萎缩；(iv)减少运动功能丧失；(v)增加运动神经元；(vii)减少运动神经元损失；(viii)使SMN不足的运动神经元免于退化；(ix)提高运动功能；(x)提高肺功能；和/或(xi)减小肺功能丧失。

详细地，“治疗SMA”导致人类婴儿或人类幼童无辅助坐立或人类婴儿、人类幼童、人类儿童或人类成人无辅助站立、无辅助行走、无辅助奔跑、无辅助呼吸、睡眠期间无辅助翻身(tum)或无辅助吞咽的功能性能力或有助于保持所述功能性能力。

试剂(例如，药物组合物)的“有效量”是指有效实现理想治疗或预防结果所需的剂量和时间长度的量。

术语“预防疾病状态”或“疾病状态的预防”表示使得疾病状态的临床症状在可能暴露于或易患有疾病状态，但是还未经历或显示疾病状态的症状的受试者中不发展。

术语“产生全长SMN2小基因mRNA的EC_1.5x浓度”(或“EC_1.5x小基因”)被定义为有效地使全长SMN2小基因mRNA的量提高至与载体处理的细胞中的水平相比的1.5倍水平的测试化合物的浓度。

术语“SMN蛋白表达的EC_1.5x浓度”(或“EC_1.5x SMN蛋白”)被定义为在SMA患者成纤维细胞中有效地产生与由载体对照产生的量相比的1.5倍量的SMN蛋白的测试化合物的浓度。

具体地，本发明涉及式(I)的化合物，

其中

X是N或CR³；

Y是N或CR⁴；前提是X和Y不都为N；

A是包含两个或三个独立地选自N或O的杂原子的二环的9元杂芳基，其中A可以任选地被一个、两个或三个R⁵取代；

B是饱和的或部分不饱和的单环或二环4至9元杂环烷基，其包含一个或两个环氮原子，其余的环原子是碳，其中B可以任选地被一个、两个或三个R⁶取代；

R¹是氢、卤素、C_1-7-烷基、C_1-7-卤代烷基、C_1-7-烷氧基或C_1-7-卤代烷氧基；

R²是氢、卤素、C_1-7-烷基、C_1-7-卤代烷基、C_1-7-烷氧基或C_1-7-卤代烷氧基；

R³是氢、卤素、C_1-7-烷基、C_1-7-卤代烷基、C_1-7-烷氧基或C_1-7-卤代烷氧基；

R⁴是氢、卤素、C_1-7-烷基、C_1-7-卤代烷基、C_1-7-烷氧基或C_1-7-卤代烷氧基；

各个R⁵独立地选自卤素、氰基、C_1-7-烷基、C_1-7-卤代烷基或C_3-7-环烷基；

各个R⁶独立地选自C_1-7-烷基，或两个R⁶一起形成C_2-7-亚烷基；

及其药用盐。

本发明的特别的实施方案是式(I)的化合物及其药用盐。

此外，要理解的是，涉及如本文中所公开的具体的A、B、X、Y、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵或R⁶的每个实施方案可以与涉及如本文中所公开的另外的A、B、X、Y、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵或R⁶的任何其他实施方案组合。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A选自由以下组成的组：咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和苯并[d]唑基，所述基团可以任选地被一个、两个或三个R⁵取代。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A选自由以下组成的组：咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基和苯并[d]唑-6-基，所述基团可以任选地被一个、两个或三个R⁵取代。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A选自由以下组成的组：被两个C_1-7-烷基取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、被一个或两个C_1-7-烷基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、被一个C_1-7-烷基和一个卤素取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、被一个C_1-7-烷基和一个C_1-7-卤代烷基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、被一个C_1-7-烷基取代的苯并[d]唑-6-基和被一个C_1-7-烷基和一个卤素取代的苯并[d]唑-6-基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A是咪唑并[1,2-a]吡啶基，其可以任选地被一个或两个R⁵取代。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A是被一个C_1-7-烷基和一个卤素取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A选自2-甲基苯并[d]唑-6-基、4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基、6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、2-甲基咪唑并[,2-a]吡啶-6-基、2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基和8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A选自8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基和8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中各个R⁵独立地选自卤素、C_1-7-烷基或C_1-7-卤代烷基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中各个R⁵独立地选自甲基、氟、氯和三氟甲基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A被两个R⁵取代，其中一个R⁵是甲基而另一个R⁵是氟或氯。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中A选自下组：

其中R⁵¹、R⁵²和R⁵³独立地选自以下各项的组：氢、卤素、氰基、C_1-7-烷基、C_1-7-卤代烷基和C_3-7-环烷基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R⁵¹、R⁵²和R⁵³独立地选自以下各项的组：氢、甲基、氟、氯和三氟甲基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R⁵¹选自氢和C_1-7-烷基。

本发明的一个更特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R⁵¹选自氢和C_1-2-烷基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中各个R⁵²独立地选自氢、卤素、氰基、C_1-7-烷基、C_1-7-卤代烷基和C_3-7环烷基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中各个R⁵²独立地选自氢、卤素、氰基、C_1-2-烷基、C_1-2-卤代烷基和环丙基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中各个R⁵²独立地选自氢和氟。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中各个R⁵³独立地选自氢、氯、C_1-7-烷基、C_1-7-卤代烷基和C_3-7环烷基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中各个R⁵³独立地选自氢、氯、C_1-2-烷基、C_1-2-卤代烷基和环丙基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中如本文中所定义的B进一步被表征为一个环氮原子是碱性的。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中如本文中所定义的B进一步被表征为其一个、两个或三个任选的取代基R⁶连接在碱性的环氮原子处和/或与其直接相邻。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中B选自1,2,3,6-四氢吡啶基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、哌嗪基和哌啶基，其中各自可以任选地被一个、两个或三个R⁶取代。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中B选自1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、哌嗪-1-基和哌啶-4-基，其中各自可以任选地被一个、两个或三个R⁶取代。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中B选自1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和哌嗪-1-基，其中各自可以任选地被一个、两个或三个R⁶取代。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中B是任选地被一个、两个或三个R⁶取代的哌嗪-1-基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中B选自哌嗪-1-基、3-甲基-哌嗪-1-基和3,3-二甲基哌嗪-1-基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中各个R⁶是C_1-7烷基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中各个R⁶独立地选自甲基和乙基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中各个R⁶独立地选自甲基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中B选自以下各项的组：

其中R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴独立地选自氢或C_1-7-烷基，或其中R⁶¹、R⁶²和R⁶³中的两个一起形成C_2-7-亚烷基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R⁶¹、R⁶²、R⁶³和R⁶⁴独立地选自氢、甲基和乙基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中X是CR³而Y是CR⁴，或X是N而Y是CR⁴，或X是CR³和Y是N。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中X是CR³而Y是CR⁴。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中X是N而Y是CR⁴。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中X是CR³和Y是N。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R¹是氢、卤素、C_1-7-烷氧基或C_1-7-卤代烷氧基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R¹是氢、氟、甲氧基、乙氧基或三氟乙氧基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R¹是氢。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R²是氢、卤素或C_1-7-烷基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R²是氢、氟或甲基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R²是氢。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R³是氢或卤素。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R³是氢或氟。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R³是氢。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R⁴是氢、卤素或C_1-7-烷氧基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R⁴是氢或卤素。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R⁴是氢、氟、甲氧基、乙氧基或三氟乙氧基。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R⁴是氢或氟。

本发明的特别的式(I)的化合物是选自由以下组成的组的那些：

N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(6,8-二甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

rac-N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

rac-N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

rac-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)烟酰胺；

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)烟酰胺；

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酰胺；

rac-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

rac-2-氟-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺:

rac-N-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

(S)-6-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)烟酰胺；

6-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)烟酰胺；

6-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

(S)-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-6-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基-苯并唑-6-基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺；

rac-N-(4-氟-2-甲基-苯并唑-6-基)-6-(3-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)苯甲酰胺；

(S)-2-氟-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

(S)-2-氟-N-(4-氟-2-甲基-苯并唑-6-基)-4-(S)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-苯甲酰胺；

(R)-2-氟-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯甲酰胺；

(S)-2-氟-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-N-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-2-氟-N-(2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

rac-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

rac-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

2-氟-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-2,3-二氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-2,5-二氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-5-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

rac-3-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

rac-2,6-二氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

(S)-2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

(R)-2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-N-(2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,6-二氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)烟酰胺；

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

4-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

4-乙氧基-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；

2-乙氧基-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；

rac-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基烟酰胺；

rac-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-甲氧基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)烟酰胺；

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺；

2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；

rac-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)烟酰胺；

及其药用盐。

N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)烟酰胺盐酸盐；

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酰胺盐酸盐；

6-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基-苯并唑-6-基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺；

rac-N-(4-氟-2-甲基-苯并唑-6-基)-6-(3-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐；

rac-N-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；

rac-2-氟-N-(2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；

rac-2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；

2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺二盐酸盐；

rac-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺二盐酸盐；

rac-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺二盐酸盐；

2-氟-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐；

rac-2,3-二氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐；

rac-2,5-二氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐；

rac-5-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺盐酸盐；

rac-3-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐；

rac-2,6-二氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐；

(S)-2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐；

(R)-2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐；

rac-N-(2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺盐酸盐；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺二盐酸盐；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺二盐酸盐；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,6-二氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺三盐酸盐；

2-氟-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐；

2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)烟酰胺二盐酸盐；

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶酰胺二盐酸盐；

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)烟酰胺盐酸盐；

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)烟酰胺二盐酸盐；

2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐；

及其药用盐。

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

及其药用盐。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I’)的化合物

其中A、B、R¹、R²、R³和R⁴是如本文中所限定的。

本发明的特别的式(I’)的化合物是选自由以下组成的组的那些：

N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

及其药用盐。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I”)的化合物

其中A、B、R¹、R²和R⁴是如本文中所限定的。

本发明的特别的式(I”)的化合物是选自由以下组成的组的那些：

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

6-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基-苯并唑-6-基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺；

rac-N-(4-氟-2-甲基-苯并唑-6-基)-6-(3-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)烟酰胺；

及其药用盐。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I”’)的化合物

其中A、B、R¹、R²和R³是如本文中所限定的。

本发明的特别的式(I”’)的化合物是选自由以下组成的组的那些：

N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

及其药用盐。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I^a)的化合物

其中B、X、Y、R¹、R²、R⁵¹和R⁵²是如本文中所限定的。

本发明的特别的式(I^a)的化合物是选自由以下组成的组的那些：

N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

及其药用盐。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I^b)的化合物

其中B、X、Y、R¹、R²、R⁵¹、R⁵²和R⁵³是如本文中所限定的。

本发明的特别的式(I^b)的化合物是选自由以下组成的组的那些：

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

2-氟-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)烟酰胺；

及其药用盐。

本发明的一个特别的实施方案涉及式(I^c)的化合物

其中B、X、Y、R¹、R²、R⁵¹和R⁵²是如本文中所限定的。

本发明的特别的式(I^c)的化合物是选自由以下组成的组的那些：

6-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基-苯并唑-6-基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺；

rac-N-(4-氟-2-甲基-苯并唑-6-基)-6-(3-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

及其药用盐。

制备方法

如上所定义的式(I)的化合物及其药用盐遵循本领域中已知的标准方法制备。

在特别的实施方案中，本发明还涉及用于制备如上所定义的式(I)的化合物及其药用盐的方法，所述方法包括：

a)式(II)的化合物与式B-H的化合物在催化剂(例如三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(Pd₂(dba)₃))和配体(例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP))和碱(例如碳酸铯)和溶剂(例如甲苯)存在下的Buchwald-Hartwig胺化反应，

其中式B-H的化合物的氢H与B的环氮原子结合，V是氯或溴，并且A、B、X、Y、R¹和R²是如上所定义的；或

b)式(II)的化合物与式B-H的化合物之间通过在溶剂(例如二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF))中加热(例如T＝120℃-200℃)的亲核芳族置换反应，其中式B-H的化合物的氢H与B的环氮原子结合，如果X是CR³则V是氟或如果X是N则V是氯，并且A、B、X、Y、R¹，R²和R³是如上所定义的；或

c)式(II)的化合物与式PG-B-pinB的化合物在碱(例如K₂CO₃)和催化剂(例如PdCl₂)存在下的Suzuki偶联反应，接着除去PG，其中pinB是与B的环碳原子结合的频哪醇硼烷基(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)，PG是氨基保护基如叔丁氧基羰基(BOC)，V是氟或氯，并且其中A、B、X、Y、R¹和R²是如上所定义的；或

d)式(III)的化合物与式A-NH₂的化合物在叔胺(例如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA))和偶联剂(例如2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲铵(HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU))存在下的酰胺化反应，

任选地接着除去PG，其中PG是任选的氨基保护基如叔丁氧基羰基(PG)，并且其中A、B、X、Y、R¹和R²是如上所定义的。

特别地，式(I)的化合物及其药用盐可以根据本文实施例中所述的方法制备。

药物组合物

另一个实施方案提供包含本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或药用赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物制备此种组合物和药物的方法。

以与良好医学实践相一致的方式对组合物进行配制、用药和给药。关于这点要考虑的因素包括治疗的具体病症、治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病因、药物递送位点、给药方法、给药时间安排和执业医生已知的其他因素。

本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，所述方式包括口服给药、局部给药(包括含服和舌下给药)、直肠给药、阴道给药、透皮给药、肠胃外给药、皮下给药、腹膜内给药、肺内给药、皮内给药、鞘内给药和硬膜外给药和鼻内给药以及(如果需要用于局部治疗)病灶内给药。肠胃外注入包括肌肉内给药、静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药或皮下给药。

本发明的化合物可以以任何方便的施用形式施用，所述形式例如是，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此种组合物可以包含药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂、抗氧化剂及其他活性剂。其还可以包含其他有治疗价值的物质。

典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员已知的，并且被详细地描述于，例如，Ansel H.C.等人,Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Ansel药物剂型和药物递送系统)(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Remington：药学科学和实践)(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C,Handbook ofPharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(2005)Pharmaceutical Press,Chicago。所述制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或有助于药物产品(即，药品)的生产。

本发明的化合物的可施用剂量可以在很大范围内变化并且当然将适合于各具体病例中的个体需要。通常，在口服给药的情况中，约0.01至1000mg/人的通式(I)的化合物的日剂量应当是合适的，但是当需要时也可以超过以上上限。

合适的口服剂型的实例是含有与约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁复合的约100mg至500mg本发明的化合物的片剂。将粉末成分首先混合在一起，然后将其与PVP的溶液混合。可以使用常规设备将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并且压缩成片剂形式。

气溶胶制剂的一个实例可以通过以下方法制备：将例如10至100mg本发明的化合物溶解在合适的缓冲溶液(例如磷酸缓冲液)中，如果需要加入张力调节剂例如盐如氯化钠。可以例如使用0.2μm滤器将所述溶液过滤以除去杂质和污染物。

用途

如上所述，式(I)的化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质并且被发现增强SMN1和/或SMN2的外显子7包含到由SMN1和/或SMN2基因转录的mRNA中，由此增加SMN蛋白在有此需要的人受试者中的表达。

本发明的化合物可以单独地或与其他药物组合地用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病。这些疾病包括但不限于脊髓性肌萎缩(SMA)。

本发明的一个特别的实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所定义的式(I)的化合物或其如上所定义的药用盐和一种或多种药用赋形剂。

本发明的一个特别的实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐和一种或多种药用赋形剂，其用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病，尤其用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)。

本发明的一个特别的实施方案涉及如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质，尤其是用作用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病，尤其是用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)的治疗活性物质。

本发明的一个特别的实施方案涉及如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病，尤其是用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)。

本发明的一个特别的实施方案涉及用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病，尤其是用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)的方法，所述方法包括向受试者施用如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐。

本发明的一个特别的实施方案涉及如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病，尤其是用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)的用途。

本发明的一个特别的实施方案涉及如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由SMN1基因的失活突变或缺失引起的和/或与SMN1基因功能丧失或缺陷相关的疾病，尤其是用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)。此种药物包含如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐。

实施例

通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而以下实施例不应被视为限制本发明的范围。

制备中间体

实施例A.1

制备N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-4-氟苯甲酰胺

在室温向6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-胺三盐酸盐(实施例B.1)(134mg，494μmol)和N-乙基二异丙基胺(320mg，420μl，2.47mmol)在二烷(2.0ml)中的混合物逐滴加入4-氟苯甲酰氯(80mg，60.3μl，494μmol)在二烷(0.5ml)中的的溶液。将混合物搅拌1小时。在真空中除去溶剂。将固体置于水中并将悬浮液搅拌15分钟。将固体过滤并干燥从而提供125mg(89％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e):285.4(M+H+)

类似于实施例A.1，下表的实施例A.2至A.7制备自酰基氯和胺衍生物：

实施例A.8

制备6-氯-N-(2-甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-烟酰胺

在氩气下在室温，向6-氯烟酸(332mg，2.11mmol)在DMF(4ml)中的溶液加入HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐)(1.2g，3.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.4ml，8.42mmol)。搅拌5分钟后，加入2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺盐酸盐(实施例B.2)(530mg，2.11mmol)。将混合物在室温搅拌两天。在真空中除去溶剂。将剩余物置于碳酸氢盐水溶液中。将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物利用在二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化，用由二氯甲烷和甲醇形成的梯度(0至5％)进行洗脱，从而提供标题化合物。

类似于实施例A.8，下表的实施例A.9至A.10制备自酸和胺衍生物：

实施例B.1

制备6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-胺三盐酸盐

a)步骤1：6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯氢溴酸盐

在0℃向3,5-二甲基吡嗪-2-胺(200mg，1.62mmol)在DME(6.00ml)中的溶液加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(380mg，245μl，1.95mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将悬浮液过滤并用二甲氧基乙烷洗涤。将滤液置于乙醇(4ml)中并回流1.5小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并用乙醇洗涤，从而提供323mg(66.3％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e):220.1(M+H+)

b)步骤2：6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸盐酸盐

在氮气下在室温，向6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯氢溴酸盐(300mg，0.999mmol)在乙醇(6ml)和水(3ml)中的溶液加入氢氧化钠2M(1.05ml，2.1mmol)。将反应混合物在90℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温并用1ml HCl溶液(2M)酸化。将所得的悬浮液冷却至0℃，过滤，用冷的二乙醚洗涤并干燥从而提供128mg(56.3％)的标题化合物，为淡褐色固体。MS(m/e)：192.1(M+H+)

c)步骤3：6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯

在氮气下在室温，向6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸盐酸盐(5g，22.0mmol)在叔丁醇(50.9ml)中的悬浮液加入三乙胺(9.17ml，65.9mmol)。搅拌10分钟后，加入叠氮磷酸二苯酯(4.85ml，22.0mmol)。将反应混合物在85℃搅拌过夜。

在真空中除去溶剂。将剩余物置于碳酸氢盐水溶液中。将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗橙色油状物利用在二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化，用由正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度(0至60％)进行洗脱从而提供3.57g(产率：62.0％)的标题化合物，为白色泡沫。MS(m/e)：263.5(M+H+)

d)步骤4：6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-胺三盐酸盐

在氮气下在室温，向6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.57g，13.6mmol)在甲醇(35.7ml)中的黄色溶液逐滴加入氯化氢(34.0ml，136mmol，4M，在二烷中)。将反应混合物过夜。将混合物蒸发从而提供3.66g(99％)的标题化合物，为黄色固体。MS(m/e)：163.2(M+H+)

实施例B.2

制备2-甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基胺盐酸盐

a)步骤1：6-溴-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶

在30ml密封反应器中，将5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(CAS:79456-34-1)(2.5g，10.4mmol)与1-氯丙-2-酮(1.04ml，12.4mmol)在乙腈(25ml)中合并并在130℃加热2天。将反应混合物冷却至室温，用100ml的饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将反应用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗剩余物利用在二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化，用由正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度(0至25％)进行洗脱从而提供1.2g(产率：41.5％)的标题化合物，为粉色固体。

b)步骤2：N-(二苯基亚甲基)-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺

在250mL梨形烧瓶中，将6-溴-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.79g，10.0mmol)，rac 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(binaphtalene)(623mg，1.00mmol)，乙酸钯(II)(224mg，1.00mmol)，碳酸铯(8.14g，25.0mmol)和二苯基亚甲胺(2.48g，2.3ml，13.0mmol)与THF(70ml)合并从而提供橙色悬浮液。将反应混合物加热至70℃并搅拌23h。将反应用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗剩余物利用在二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化，用由正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度(0至25％)进行洗脱从而提供2.33g(产率：61.0％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：380.5(M+H+)。

c)步骤3：2-甲基-8-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基胺盐酸盐

向N-(二苯基亚甲基)-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(2.3g，6.06mmol)在二烷(20ml)中的溶液加入HCl 1N(7.58ml，7.58mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。在真空中除去溶剂。将剩余物在乙腈中研磨。将白色固体过滤，用乙腈洗涤并干燥从而提供1.08g(71％)的预期的化合物，为白色固体。MS(m/e)：216.5(M+H+)

实施例B.3

制备4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-胺盐酸盐

a)步骤1：6-溴-4-氟-2-甲基-苯并唑

向4'-溴-2',6'-二氟乙酰苯胺(4.0g，15.6mmol，CAS：658072-14-1)在N-甲基-2-吡咯烷酮(25ml)中的溶液加入碳酸铯(10.3g，31.6mmol)并将混合物加热至150℃达1h。然后将反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗剩余物利用在二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化，用由正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度(20％至50％)进行洗脱从而提供1.5g(42％)的标题化合物，为淡褐色固体。MS(m/e)：273.1(M+H+MeCN)。

b)步骤2：4-氟-2-甲基苯并[d] 唑-6-胺盐酸盐

类似于针对实施例B.2的合成所述的程序(步骤：2-3)，标题化合物制备自6-溴-4-氟-2-甲基-苯并唑。MS(m/e)：216.5(M+H+)。

实施例B.4

制备8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基胺盐酸盐

类似于针对实施例B.2的合成所述的程序(步骤：1-3)，标题化合物制备自5-溴-3-氟-吡啶-2-基胺(CAS：748812-37-5)。MS(m/e)：166.2(M+H+)。

实施例B.5

制备8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺盐酸盐

类似于针对实施例B.2的合成所述的程序(步骤：1-3)，标题化合物制备自5-溴-3-氯-吡啶-2-基胺(CAS：38185-55-6)。MS(m/e)：182.1(M+H+)。

实施例C.1

制备(S)-2-氟-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯甲酸

a)步骤1：(S)-2-氟-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯甲酸甲酯

将甲苯(1.5ml)加入至4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(200mg，832μmol)和(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(130mg，999μmol)的混合物中。将混合物搅拌直至完全溶解。然后加入碳酸铯(407mg，1.25mmol)。然后加入Pd₂(dba)₃(22.9mg，25.0μmol)和BINAP(46.7mg，74.9μmol)。将反应混合物在110℃剧烈搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温。加入水和乙酸乙酯。分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗的橙色油状物利用在二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化，用由正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度(0至80％)进行洗脱从而提供121mg(产率：52.2％)的标题化合物，为黄色油状物。

MS(m/e)：279.5(M+H+)

b)步骤2：(S)-2-氟-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯甲酸

向(S)-2-氟-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯甲酸甲酯(100mg，359μmol)在四氢呋喃(513μl)，甲醇(256μl)和水(256μl)中的溶液加入一水合氢氧化锂(45.2mg，1.08mmol)。将混合物在室温搅拌6小时。将混合物蒸发。逐滴加入HCl 2N至pH 3-4。加入二氯甲烷并将水层用二氯甲烷萃取3次。将NaOH 5N加入至水相至达到pH 6。蒸发溶液。将剩余物悬浮在二氯甲烷和甲醇中，过滤并蒸发从而提供82mg(86.4％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：265.5(M+H+)

实施例C.2

制备(R)-2-氟-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯甲酸

类似于针对实施例C.1的合成所述的程序(步骤：1-2)，标题化合物制备自4-溴-2-氟苯甲酸酯和(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪。

实施例C.3

制备rac-4-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸

a)步骤1：rac-4-(4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将2,4-二氟苯甲酸乙酯(200mg，1.07mmol)和2-甲基哌嗪(538mg，5.37mmol)在DMA(2ml)中的溶液在微波反应器中加热至100℃达15分钟。加入乙酸乙酯和水。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将该粗物质和三乙胺(131mg，180μl，1.29mmol)在二氯甲烷(2.00ml)中的溶液冷却至0℃。逐滴加入在二氯甲烷(0.5ml)中的二碳酸二叔丁酯(352mg，1.61mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水。分离各层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物利用在硅胶上的急骤柱色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至20)从而提供155mg(34％)的标题化合物，为淡黄色油状物。

b)步骤2：rac-4-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸

类似于针对实施例C.1的合成所述的程序(步骤：2)，标题化合物制备自rac-4-(4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

实施例C.4

制备rac-4-(6-羧基-吡啶-3-基)-2-甲基-哌嗪-1甲酸叔丁酯

将5-氟皮考啉酸(0.47g，3.33mmol)和2-甲基哌嗪N1Boc(1.00g，5.00mmol)在DMA(2.00ml)中的溶液在微波反应器中加热至160℃达1小时。将溶剂在高真空下蒸发。将剩余物置于水中并酸化至pH 3。将水相用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。将粗产物利用在硅胶上的急骤柱色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至20)从而提供1.17g(100％)的标题化合物。

实施例C.5

制备rac-4-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氟苯甲酸

类似于针对实施例C.3的合成所述的程序(步骤：1-2)，标题化合物制备自2,3,4-三氟-苯甲酸乙酯和rac-2-甲基哌嗪。

实施例C.6

制备rac-4-(4-羧基-2,5-二氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于针对实施例C.3的合成所述的程序(步骤：1-2)，标题化合物制备自2,4,5-三氟-苯甲酸甲酯和rac-2-甲基哌嗪。

实施例C.7

制备rac-6-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-氟烟酸

类似于针对实施例C.3的合成所述的程序(步骤：1-2)，标题化合物制备自6-氯-5-氟-烟酸甲酯和rac-2-甲基哌嗪。

实施例C.8

制备rac-5-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-氟皮考啉酸

类似于针对实施例C.3的合成所述的程序(步骤：1-2)，标题化合物制备自3,5-二氟-吡啶-2-甲酸甲酯和rac-2-甲基哌嗪。

实施例C.9

制备rac-4-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯甲酸

类似于针对实施例C.3的合成所述的程序(步骤：1-2)，标题化合物制备自2,4,6-三氟-苯甲酸甲酯和rac-2-甲基哌嗪。

实施例C.10

制备(S)-4-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸

类似于针对实施例C.1的合成所述的程序(步骤：1-2)，标题化合物制备自4-溴-2-氟苯甲酸甲酯和(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

实施例C.11

制备(R)-4-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸

类似于针对实施例C.1的合成所述的程序(步骤：1-2)，标题化合物制备自4-溴-2-氟苯甲酸甲酯和(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

实施例C.12

制备4-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟苯甲酸

a)步骤1：4-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

向4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(94mg，395μmol)在二烷(2ml)中的溶液加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(179.3mg，580μmol)，四-(三苯基膦)钯(22.8mg，19.8μmol，当量：0.05)和磷酸三钾(170.1mg，801μmol)。在惰性气氛下，将混合物在100℃加热18h。将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩。将所得的褐色油状物通过在二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至20)从而提供121mg(91％)的标题化合物，为淡黄色油状物。MS(m/e)：280.4(M+H-56)

b)步骤2：4-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟苯甲酸

类似于针对实施例C.1的合成所述的程序(步骤：2)，标题化合物制备自4-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。

实施例C.13

制备6-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)烟酸

在氮气下在室温，向6-氯烟酸(200mg，1.26mmol)在无水DMF(2.5ml)中的溶液加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(466mg，1.51mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(147mg，126μmol)和无水碳酸钾(521mg，3.77mmol)。将反应混合物用氮气除气10分钟。然后将混合物在125℃在微波下搅拌45min。将混合物用DMF稀释。将水加入至悬浮液并将混合物冷却至0℃。缓慢加入HCl 1N，直至pH3-4。将悬浮液过滤并将固体用水洗涤并且然后用乙酸乙酯洗涤从而提供158mg(41.3％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：305.5(M+H+)

实施例C.14

制备5-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)皮考啉酸

a)步骤1：5-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)皮考啉酸甲酯

在氮气下在室温，向5-溴皮考啉酸甲酯(205mg，930μmol)在DMF(2ml)中的溶液加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(300mg，970μmol)，接着加入碳酸钠2M水溶液(650μl，1.3mmol)。将反应混合物用氩气除气10分钟。最后，加入二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(30.5mg，41.7μmol)，然后将混合物在60℃在微波中搅拌10分钟，然后在70℃搅拌70分钟。将乙酸乙酯和水加入至反应混合物。将两层分离并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。

将粗的褐色油状物利用在二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至20)从而提供202mg(68％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：319.5(M+H-56)

类似于针对实施例C.1的合成所述的程序(步骤：2)，标题化合物制备自5-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)皮考啉酸甲酯。

实施例C.15

制备6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基烟酸

a)步骤1：4-(6-氟-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向2,6-二氟烟酸甲酯(2.0g，11.6mmol，CAS 11767-02-0)和三乙胺(1.6ml，11.6mmol)在DMF(10ml)中的冰冷的溶液逐滴加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.2g，11.6mmol)在DMF(5ml)中的溶液。将反应物在0℃搅拌0.5h，之后将其用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗油状物利用在二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯10至20％)从而提供2.7g(68％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：340.2(M+H)。

b)步骤2：4-(6-甲氧基-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向4-(6-氟-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.40g，1.2mmol)在甲醇(5ml)中的溶液加入叔丁醇钾(0.13g，1.2mmol)并将混合物加热至回流。4h后，将反应用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供0.4g(92％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：352.4(M+H)。

c)步骤3：6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基烟酸

向4-(6-甲氧基-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.38g，1.1mmol)在甲醇(5ml)中的溶液加入6N氢氧化钠(0.36ml，2.2mmol)并将反应加热至80℃达16h。将反应浓缩至干燥，加入5％柠檬酸水溶液并将所得的沉淀通过过滤分离，提供0.31g(86％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：338.3(M+H)。

实施例C.16

制备6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-氟烟酸

向4-(6-氟-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.3mmol)-实施例C.15(步骤1)在叔丁醇(2ml)中的悬浮液加入6N氢氧化钠(0.1ml，0.6mmol)并将混合物加热至100℃达3h。将反应物浓缩至干燥，加入5％柠檬酸水溶液并将所得的沉淀通过过滤分离，提供0.08g(87％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：326.4(M+H)。

实施例C.17

制备6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氟烟酸

a)步骤1：4-(4-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于针对实施例C.1的合成所述的程序(步骤1)，标题化合物制备自2-氯-4-氟吡啶和(哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(m/e)：282.5(M+H)。

b)步骤2：4-(4-氟-5-碘吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向4-(4-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(67mg，0.2mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液加入N-碘-琥珀酰胺(82mg，0.4mmol)并将混合物搅拌24h。然后将反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗的油状物利用在二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至30％)从而提供73mg(75％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：408.5(M+H)。

c)步骤3：6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氟烟酸

在氩气下向4-(4-氟-5-碘吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(63mg，0.2mmol)在四氢呋喃(0.2ml)中的冰冷的悬浮液加入异丙基氯化镁氯化锂复合物(0.13ml，1.3M，在THF中，0.2mmol)。使混合物回到环境温度并搅拌45分钟，之后将二氧化碳鼓泡到反应物中。1h后，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，然后将水层用5％柠檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯再萃取。然后将乙酸乙酯用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供29mg(58％)的标题化合物，为灰白色泡沫。MS(m/e)：326.5(M+H)。

实施例C.18

制备6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-甲氧基烟酸

类似于针对实施例C.17的合成所述的程序(步骤：1-3)，标题化合物制备自2-氯-4-甲氧基吡啶。MS(m/e)：338.6(M+H)。

实施例C.19

制备6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-乙氧基烟酸

类似于针对实施例C.17的合成所述的程序(步骤：1-3)，标题化合物制备自2-氯-4-乙氧基吡啶。MS(m/e)：352.5(M+H)。

实施例C.20

制备6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸

a)步骤1：2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶

向2-氯-4-硝基吡啶(0.5g，3.2mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液加入2,2,2-三氟乙醇(0.25ml，3.5mmol)和叔丁醇钾(0.4g，3.5mmol)。将反应混合物在60℃在密封容器中搅拌过夜。将反应浓缩至干燥，将剩余物重新溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗油状物利用在二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至30％)从而提供0.6g(91％)的标题化合物，为无色液体。MS(m/e)：212.2(M+H)。

b)6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸

类似于针对实施例C.17的合成所述的程序(步骤：1-3)，标题化合物制备自2-氯- 4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶。MS(m/e)：406.6(M+H)。

实施例C.21

制备6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-乙氧基烟酸

类似于针对实施例C.15的合成所述的程序(步骤：1-3)，不同之处在于使用乙醇代替甲醇作为步骤2中的溶剂，提供标题化合物。MS(m/e)：352.5(M+H)。

实施例C.22

制备6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸

类似于针对实施例C.15的合成所述的程序(步骤：1-3)，不同之处在于使用2,2,2-三氟乙醇代替甲醇作为步骤2中的溶剂，提供标题化合物。MS(m/e)：404.7(M-H)。

实施例C.23

制备rac-6-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基烟酸

类似于针对实施例C.15的合成所述的程序(步骤：1-3)，标题化合物制备自rac-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2,6-二氟烟酸甲酯。MS(m/e)：350.5(M-H)。

实施例C.24

制备6-(4-(叔丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基烟酸

类似于针对实施例C.15的合成所述的程序(步骤：1-3)，标题化合物制备自2,2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2,6-二氟烟酸甲酯。MS(m/e)：364.5(M-H)。

实施例C.25

制备rac-6-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基烟酸

类似于针对实施例C.18的合成所述的程序，标题化合物制备自rac-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-氯-4-甲氧基吡啶。MS(m/e)：352.5(M+H)。

实施例描述:

实施例1

制备N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺

在氮气下在室温，向N-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-4-氟苯甲酰胺(实施例A.1)(20mg，70.4μmol)在N,N-二甲基乙酰胺(200μl)中的溶液加入哌嗪(60.6mg，704μmol)。将反应混合物在160℃微波处理90分钟。将混合物冷却至室温。将所得的沉淀过滤，用二乙醚冲洗并干燥从而提供4mg(16.2％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：351.4(M+H+)

类似于实施例1，下表的化合物2至30通过将卤素取代的酰胺衍生物与氨基取代的衍生物在指定温度反应制备：

实施例31

(S)-2-氟-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺

在氮气下在室温，向(S)-2-氟-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯甲酸(实施例C.1)(80mg，303μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(800μl)中的溶液加入HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐)(173mg，454μmol)和N-乙基二异丙基胺(156mg，206μl，1.21mmol)。室温搅拌5分钟后，加入2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺氢溴酸盐(商购的)(69.0mg，303μmol)。将混合物在60℃晃动5.5小时，然后在室温晃动两天。在真空中除去溶剂。将剩余物置于碳酸氢盐的饱和水溶液中。加入乙酸乙酯。将所得的沉淀过滤，用乙酸乙酯冲洗并干燥。将固体在乙酸乙酯中搅拌，过滤，用冷的乙酸乙酯和正己烷冲洗并干燥从而提供11mg(9％)的标题化合物，为淡褐色固体。MS(m/e)：394.6(M+H)

类似于实施例31，下表的化合物32至35制备自酸和胺衍生物：

实施例36

制备N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐

在氮气下在室温，向4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸(商购的)(109mg，357μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.00ml)中的溶液加入HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐)(204mg，536μmol)和N-乙基二异丙基胺(185mg，243μl，1.43mmol)。室温搅拌5分钟后，加入8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基胺盐酸盐(实施例B.4)(72mg，357μmol)。将混合物在室温搅拌21小时，然后在60℃搅拌2小时。在真空中除去溶剂。将剩余物置于碳酸氢盐的饱和水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗油状物用硅胶纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至10％)从而提供78mg的4-(4-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向该化合物(40mg，88.2μmol)在甲醇(400μl)中的悬浮液加入在二烷(221μl，882μmol)中的4M HCl。将淡黄色悬浮液在室温搅拌17小时。将固体过滤，用醚和己烷洗涤并干燥从而提供25mg(72.7％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：354.5(M+H)。

类似于实施例36，下表的化合物37至63制备自酸和胺衍生物，接着用HCl或TFA处理。

实施例64

制备N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺

在氩气下在室温，向6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基烟酸(实施例C.15)(100mg，296μmol)和8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基胺盐酸盐(实施例B.4)(60mg，296μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.00ml)中的溶液加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(114mg，536μmol)和三乙胺(124μl，0.89mmol)。将混合物在55℃搅拌16小时，然后在90℃搅拌3小时。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗油状物用硅胶纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯50至100％)从而提供76mg的4-(5-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。然后将该化合物溶解于在二烷(2ml)中的4M HCl中并将混合物搅拌0.5h。将混合物在真空中蒸发至干燥，将剩余物溶解在饱和碳酸氢钠中并重复地用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩.干燥从而提供39mg(63％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：385.4(M+H)。

类似于实施例64，下表的化合物65至76制备自酸和胺衍生物，接着用HCl处理。

实施例77

制备N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)烟酰胺盐酸盐

a)步骤1：4-(5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-5,6- 二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

在氮气下在室温，向6-氯-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)烟酰胺(实施例A5)(100mg，349μmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1.25ml)、乙醇(625μl)和水(1.25ml)的混合物中的溶液加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(129mg，419μmol)，K2CO3(122mg，875μmol)和PdCl2(Ph3P)2(25.2mg，35.9μmol，当量：0.103)。将反应混合物在油浴中在100℃加热40分钟。冷却至室温后，在减压下除去溶剂。将剩余物溶解在二氯甲烷中并用盐水洗涤。将水相用二氯甲烷萃取三次并将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥从而获得285mg的深褐色固体。将该固体悬浮在乙酸乙酯中，过滤并干燥从而提供86mg(56.9％)的标题化合物，为淡褐色固体。MS(m/e)：434.5(M+H+)。

b)步骤2：N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)烟酰胺盐酸盐

在氮气下在室温，向4-(5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(20mg，46.1μmol)在甲醇(200μl)中的溶液逐滴加入氯化氢(4M，在二烷中)(115μl，461μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得的沉淀过滤，用二乙醚冲洗并干燥从而提供12.6mg(73.8％)的预期的化合物，为灰色固体。MS(m/e)：334.5(M+H+)。

实施例78

制备N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺

a)步骤1：4-(5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶- 1-甲酸叔丁酯

在氮气下在室温，向4-(5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例77，步骤1)(123mg，284μmol)在甲醇(7ml)和四氢呋喃(3.5ml)中的溶液加入活性炭载钯(54.3mg，51.0μmol)。将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。将反应混合物用氩气吹扫，过滤并将溶剂蒸发。将粗油状物利用在二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化，用由正庚烷和乙酸乙酯(0至100％)以及乙酸乙酯和甲醇(0至15％)形成的梯度进行洗脱从而提供86mg(69.6％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：436.6(M+H)

b)步骤2：N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)烟酰胺

向4-(5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(17mg，39.0μmol)在甲醇(170μl)中的悬浮液加入在二烷(97.6μl，390μmol)中的4M HCl。将淡黄色溶液在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发从而提供14mg(87.8％)的标题化合物，为灰色固体。MS(m/e)：336.3(M+H)

c)步骤3：N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺

在氮气下在5-10℃，向N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)烟酰胺(25mg，74.5μmol)在1,2-二氯乙烷(250μl)中的悬浮液加入三乙酰氧基硼氢化钠(26.3mg，112μmol)，之后逐滴加入(用5分钟)甲醛溶液(37％，在水中)(18.1mg，16.6μl，224μmol)。将温度保持在5-10℃并将反应混合物搅拌40分钟。将反应用2N碳酸钠水溶液猝灭。将所得的沉淀在室温搅拌30分钟，过滤，冲洗并干燥从而提供17mg(65.3％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：350.5(M+H+)

实施例79

制备N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)烟酰胺二盐酸盐

在氮气下在室温，向N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)烟酰胺二盐酸盐(实施例62)(30mg，70.7μmol)在甲醇(1.7ml)和四氢呋喃(850μl)中的溶液加入活性炭载钯(20mg，18.8μmol，当量：0.266)。将反应混合物在氢气氛下搅拌4小时。将反应混合物用氩气吹扫，过滤并溶剂蒸发从而提供28mg(92.9％)的标题化合物，为黄色固体。MS(m/e)：354.5(M+H+)。

实施例80

制备N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺

类似于针对实施例78的合成所述的程序(步骤：3)，标题化合物制备自N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)烟酰胺二盐酸盐(实施例79)。MS(m/e)：368.5(M+H+)。

实施例81

制备2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

类似于针对实施例79的合成所述的程序，标题化合物制备自2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺(实施例61)。MS(m/e)：371.5(M+H+)。

实施例82

制备rac-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)烟酰胺

类似于针对实施例78的合成所述的程序(步骤3)，标题化合物制备自rac-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺(实施例12)。MS(m/e)：365.6(M+H+)。

生物学测定

为了更详细地描述并且有助于理解本说明书，提供以下非限制性生物学实施例以更全面地说明说明书的范围并且其不被视为具体地限定其范围。现在已知的或可以之后开发的本说明书的此种变化(其将在本领域技术人员确定的范围内)被认为落在本说明书的和如下文所要求保护的范围内。这些实施例举例说明了本文所述的某些化合物的体外和/体内测试并且证明了所述化合物通过增强SMN2的外显子7包括在由SMN2基因转录的mRNA中来治疗SMA的有用性。式(I)的化合物增强SMN2的外显子7在由SMN2基因转录的mRNA中的包含并且提高了由SMN2基因产生的SMN蛋白的水平，并且因此可以用于治疗有此需要的人受试者中的SMA。这些实施例还举例说明了本文所述的某些化合物的体外和/体内测试并且证明了所述化合物增强SMNI的外显子7在由SMN1基因转录的mRNA中的包含的有用性。因此，式(I)的化合物还增强了SMN1的外显子7在由SMN1基因转录的mRNA中的包含并且提高由SMN1基因产生的SMN蛋白的水平。

实施例D.1

培养细胞中的SMN2小基因mRNA剪接RT-qPCR测定

将基于反转录-定量PCR(RT-qPCR)的测定用于量化含有SMN2外显子7的全长SMN2小基因(本文中被称为术语“FL SMN2mini”)mRNA在稳定转染有所述小基因并用测试化合物处理的HEK293H细胞系中的水平。

制备SMN2-A小基因构建体，如在国际专利申请WO2009/151546A1第145页第[00400]段至第147页第[00412]段中所述(包括其中的图1和图3)。

将稳定转染有SMN2-A小基因构建体的HEK293H细胞(10,000个细胞/孔)接种在96孔平底板中的200μL细胞培养基(DMEM加上10％FBS以及200μg/mL潮霉素)中，并将所述平板立即旋动以保证细胞适当的分散并且甚至形成单层的细胞。允许细胞附着达6小时。将测试化合物在100％DMSO中连续稀释3.16倍以产生7个点的浓度曲线。将测试化合物的溶液(1μL，200x，在DMSO中)添加到各个包含细胞的孔中并将平板在细胞培养箱(37℃，5％CO₂，100％相对湿度)中温育24小时。为每个测试化合物浓度制备2个重复试样。然后将细胞在Cells-To-Ct裂解缓冲液中裂解并将溶解产物存储在-80℃。

使用表1中指示的引物和探针来量化全长SMN2-A小基因和GAPDH mRNA。引物SMN正向A(SEQ ID NO.1)杂交至外显子7中的核苷酸序列(核苷酸22至核苷酸40)，引物SMN反向A(SEQ ID NO.2)杂交至萤火虫荧光素酶的编码序列中的核苷酸序列，SMN探针A(SEQ IDNO.3)杂交至以下中的核苷酸序列：外显子7(核苷酸50至核苷酸54)和外显子8(核苷酸1至核苷酸21)。这三种寡核苷酸的组合只检测SMN1或SMN2小基因(RT-qPCR)而不检测内源的SMN1或SMN2基因。

表1.¹由PTC Therapeutics,Inc.设计的引物和探针；²可商购自LifeTechnologies,Inc.(之前Invitrogen)。

以0.4μM的终浓度使用SMN正向和反向引物。以0.15μM的终浓度使用SMN探针。以0.2μM的终浓度使用GAPDH引物并且以0.15μM的终浓度使用探针。

通过将以下各项组合来制备SMN2-小基因GAPDH混合物(15μL总体积)：7.5μL的2xRT-PCR缓冲液，0.4μL的25x RT-PCR酶混合物，0.75μL的20x GAPDH引物-探针混合物，4.0075μL的水，2μL的10倍稀释的细胞溶解产物，0.06μL的100μM SMN正向引物，0.06μL的100μM SMN反向引物，和0.225μL的100μM SMN探针。

在以下温度进行PCR达指定的时间：步骤1：48℃(15min)；步骤2：95℃(10min)；步骤3：95℃(15sec)；步骤4：60℃(1min)；然后重复步骤3和4达总计40个循环。

各反应混合物包含SMN2-A小基因和GAPDH引物/探针组(多元设计)两者，允许同时测量两种转录物的水平。

使用改进的ΔΔCt方法(如在Livak和Schmittgen,Methods,2001,25:402-8中所述)，由实时PCR数据确定相对于用载体对照处理的细胞的FL SMN2mini mRNA的丰度的增加。扩增效率E计算自单独对于FL SMN2mini和GAPDH的扩增曲线的斜率。然后，FL SMN2mini和GAPDH mRNA的丰度计算为(1+E)^-Ct，其中Ct是各扩增子的阈值。将FL SMN2mini mRNA的丰度相对于GAPDH mRNA丰度进行归一化。然后将来自用测试化合物处理的样品的归一化的FLSMN2mini mRNA丰度除以来自用载体处理的细胞的归一化的FL SMN2mini mRNA丰度，以确定相对于载体对照的FL SMN2mini mRNA的水平。

表2提供了针对全长SMN2小基因mRNA生产的EC_1.5x浓度，其获得自根据以上用于特别的本发明的化合物的程序生成的7点浓度数据。

特别的本发明的化合物显示≤1μM的针对全长SMN2小基因mRNA生产的EC_1.5x浓度。

更特别的本发明的化合物显示≤0.1μM的针对全长SMN2小基因mRNA生产的EC_1.5x浓度。

最特别的本发明的化合物显示≤0.02μM的针对全长SMN2小基因mRNA生产的EC_1.5x浓度。

表2.针对全长SMN2小基因mRNA生产的EC_1.5x浓度。

实施例D.2

培养的细胞中的SMN蛋白测定

将SMN HTRF(均相时间分辨荧光)测定用于量化用测试化合物处理的SMA患者成纤维细胞中的SMN蛋白的水平。

将细胞解冻并在DMEM-10％FBS中培养72小时。将细胞胰蛋白酶化，计数并重悬在DMEM-10％FBS中至25,000个细胞/mL的浓度。将细胞悬浮液以5,000个细胞/孔铺板于96孔微滴定平板中并且温育3至5小时。将测试化合物在100％DMSO中连续稀释3.16倍以生成7个点的浓度曲线。将1μL的测试化合物溶液转移至含细胞的孔中并将细胞在细胞培养箱(37℃，5％C0₂，100％相对湿度)中温育48小时。为每个测试化合物浓度设置三份重复样品。48小时后，将上清自孔中取出并将含有蛋白酶抑制剂的25μL的RIPA裂解缓冲液添加到孔中并在摇动的情况下在室温温育1小时。加入25μL的稀释剂，然后将35μL所得的溶胞产物转移至384孔板，其中每个孔含有5μL的抗体溶液(抗-SMN d2和抗-SMN kryptate在SMN重构缓冲液中的1:100稀释液)。将所述平板离心1分钟以使溶液来到孔的底部，然后在室温温育过夜。在EnVision多标记平板读数计(Perkin-Elmer)上测量平板的各个孔在665nm和620nm的荧光。

通过用在665nm的信号除以在620nm的信号来计算每个样品、空白和载体对照孔的归一化的荧光信号。归一化信号解决了由于溶胞产物的基体效应所致的可能的荧光猝灭。各样品孔的ΔF值(作为百分比值的SMN蛋白丰度的量度)通过以下方式计算：从各样品孔的归一化的荧光减去空白对照孔的归一化的平均荧光，然后用该差值除以空白对照孔的归一化的平均荧光，并将所得的值乘以100。各样品孔的ΔF值表示来自用测试化合物处理的样品的SMN蛋白丰度。将各样品孔的ΔF值除以载体对照孔的ΔF值以计算相对于载体对照的SMN蛋白丰度的倍数增加。表3提供了针对SMN蛋白表达的EC_1.5x浓度，其获得自根据以上用于本发明的特别的化合物的程序生成的7点浓度数据。

特别的本发明的化合物显示≤2μM的针对SMN蛋白表达的EC_1.5x浓度。

更特别的本发明的化合物显示≤0.3μM的针对SMN蛋白表达的EC_1.5x浓度。

最特别的本发明的化合物显示≤0.1μM的针对SMN蛋白表达的EC_1.5x浓度。

表4提供了SMN蛋白的最大倍数增加，其获得自根据以上用于本发明的特别的化合物的程序生成的7点浓度数据。

特别的本发明的化合物显示>1.4的最大倍数增加。

更特别的本发明的化合物显示>1.7的最大倍数增加。

最特别的本发明的化合物显示>1.8的最大倍数增加。

表3.对于SMN蛋白表达的EC_1.5x浓度。

表4.SMN蛋白的最大倍数增加。

Claims

1.式(I)的化合物，

其中

X是N或CR³；

Y是N或CR⁴；前提是X和Y不都为N；

A选自由以下组成的组：咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和苯并[d]唑基，其可以任选地被一个、两个或三个R⁵取代；

B选自1，2，3，6-四氢吡啶基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、哌嗪基和哌啶基，其中各自可以任选地被一个、两个或三个R⁶取代；

各个R⁵独立地选自卤素、C_1-7-烷基或C_1-7-卤代烷基；

各个R⁶为C_1-7-烷基；

及其药用盐。

2.根据权利要求1的化合物，其中A选自由以下组成的组：被两个C_1-7-烷基取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基，被一个或两个C_1-7-烷基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，被一个C_1-7-烷基和一个卤素取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，被一个C_1-7-烷基和一个C_1-7-卤代烷基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，被一个C_1-7-烷基取代的苯并[d]唑-6-基，和被一个C_1-7-烷基和一个卤素取代的苯并[d]唑-6-基。

3.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中A选自2-甲基苯并[d]唑-6-基、4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基、6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、2，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基和8-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基。

4.根据权利要求1的化合物，其中各个R⁵独立地选自甲基、氟、氯和三氟甲基。

5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中B进一步被表征为一个环氮原子是碱性的。

6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中B选自哌嗪-1-基、3-甲基-哌嗪-1-基和3，3-二甲基哌嗪-1-基。

7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中各个R⁶独立地选自甲基和乙基。

8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中X是CR³而Y是CR⁴，或X是N而Y是CR⁴，或X是CR³而Y是N。

9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中X是CR³而Y是CR⁴。

10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中X是N而Y是CR⁴。

11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R¹是氢、卤素、C_1-7-烷氧基或C_1-7-卤代烷氧基。

12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R¹是氢、氟、甲氧基、乙氧基或三氟乙氧基。

13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中R¹是氢。

14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R²是氢、卤素或C_1-7-烷基。

15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中R²是氢、氟或甲基。

16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R²是氢。

17.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其中R³是氢或氟。

18.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其中R³是氢。

19.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其中R⁴是氢、卤素或C_1-7-烷氧基。

20.根据权利要求1至19中任一项的化合物，其中R⁴是氢、氟、甲氧基、乙氧基或三氟乙氧基。

21.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其中R⁴是氢或氟。

22.根据权利要求1至21中任一项的化合物，选自由以下组成的组：

N-(6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-N-(6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(6，8-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

N-(6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-N-(6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

rac-N-(6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

rac-N-(6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

N-(6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

rac-N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)烟酰胺；

N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)烟酰胺；

N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酰胺；

rac-N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

rac-2-氟-N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

rac-N-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

(S)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)烟酰胺；

6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)烟酰胺；

6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

(S)-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基-苯并唑-6-基)-6-哌嗪-1-基-烟酰胺；

rac-N-(4-氟-2-甲基-苯并唑-6-基)-6-(3-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺；

N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)苯甲酰胺；

(S)-2-氟-4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

(S)-2-氟-N-(4-氟-2-甲基-苯并唑-6-基)-4-(S)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-苯甲酰胺；

(R)-2-氟-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯甲酰胺；

(S)-2-氟-4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-N-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

rac-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

rac-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

2-氟-N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-2，3-二氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基、)苯甲酰胺；

rac-2，5-二氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-5-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

rac-3-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

rac-2，6-二氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

(S)-2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

(R)-2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-N-(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-氟-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺；

rac-N-(8-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2，6-二氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(4-氟-2-甲基苯并[d]唑-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺；

2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)烟酰胺；

N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

4-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

4-乙氧基-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺；

2-乙氧基-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺；

rac-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基烟酰胺；

rac-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-甲氧基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；

N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)烟酰胺；

N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)烟酰胺；

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺；

2-氟-N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；

rac-6-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)烟酰胺；

及其药用盐。

23.根据权利要求1至22中任一项的化合物，其选自由以下组成的组：

N-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺；

及其药用盐。

24.用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)的药物组合物，所述药物组合物包含：根据权利要求1至23中任一项的式(I)的化合物或其药用盐，和一种或多种药用赋形剂。

25.根据权利要求1至23中任一项的式(I)的化合物或它们的药用盐，其用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)。

26.根据权利要求1至23中任一项的式(I)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防脊髓性肌萎缩(SMA)。